SVEUČILIŠTE U RIJECI MEDICINSKI FAKULTET INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ DENTALNE MEDICINE MATEA PENAVIĆ

Transcription

1 SVEUČILIŠTE U RIJECI MEDICINSKI FAKULTET INTEGRIRANI PREDDIPLOMSKI I DIPLOMSKI SVEUČILIŠNI STUDIJ DENTALNE MEDICINE MATEA PENAVIĆ FOTODINAMSKA TERAPIJA PARODONTITISA Diplomski rad Rijeka, prosinac 2011.

2 Mentor rada: Prof. dr. sc. Andrija Petar Bošnjak, dr. med. dent., specijalist parodontologije Diplomski rad obranjen je dana u / na pod povjerenstvom u sastavu: Rad sadrži 53 stranice, 9 slika, 3 tablice te 20 literaturnih navoda. Ovaj diplomski rad izrađen je na Zavodu za oralnu medicine i parodontologiju Klinike za dentalnu medicinu Medicinskog fakulteta u Rijeci. 1

3 ZAHVALA Želim se zahvaliti svojoj obitelji na potpunoj potpori i razumijevanju koje su mi pružili tijekom studiranja. Zahvaljujem se svojim kolegma s kojima sam provela svoj studentski život i polagala sve ispite, posebno svojoj B grupi. Veliko hvala mojim prijateljima na potpori, kao i mom dečku i kolegi, Zokiju. U pisanju ovog diplomskog rada pomogli su mi prof. dr. sc. Andrija Petar Bošnjak, dr. med. dent. i dr. sc. Davor Kuiš, dr. med. dent. literaturom i savjetima te im na ovaj način želim zahvaliti. 2

4 SADRŽAJ Popis skraćenica 5 Uvod 6 Svrha diplomskog rada 7 Pregled literature 8 Anatomija parodontalnih tkiva 8 Parodontalne bolesti 17 Parodontitis 22 Liječenje parodontalnih infekcija 25 Terapija parodontitisa 25 Svjetlosne terapije 35 Fotodinamska terapija 36 Fotodinamska terapija u usnoj šupljini 37 Mehanizmi fotodinamske terapije 38 Fotoaktivatori 42 Izvori svjetlosti 45 Nuspojave 47 Klinička primjena 49 Rasprava 53 Zaključak 54 Sažetak 55 Summary 55 Literatura 57 Životopis 59 3

5 POPIS SKRAĆENICA PDL (eng. Periodontal ligament) parodontalni ligament LPS (eng. lipoteichioc acid) lipoteikoična kiselina LTA (eng. lipopolysaccharide) lipopolisaharid PAL (eng. periodontal attachment loss) gubitak pričvrstka DSPR (eng. deep scaling and root planing) struganje i poliranje korjenova MIC (eng. minimum inhibitory concentration) GTR (eng. guided tissue regeneration) tkivno vođena regeneracija PDT (eng. photodynamic therapy) fotodinamska terapija APDT (eng. antimicrobial hotodynamic therapy) antimikrobna fotodinamska terapija PACT (eng. photodynamic antimycobial chemotherapy) fotodinamska antimikrobna kemoterapija MB (eng. methylene blue) metilensko modrilo ALA (eng. animolevulinic acid) aminolevulinična kiselina LED (eng. light emitting diode) svjetlosno emitirajuće diode, LED CAL (clinical attachment loss) gubitak kliničkog pričvrsta 4

6 UVOD Parodontologija je dio dentalne medicine koja se bavi proučavanjem i liječenjem potpornih struktura zuba. Parodontalne bolesti su epidemiološki veoma rasprostranjene, a pažnja im se posvećuje najčešće samo u modernim društvima. Pacijenti često ne dočekaju kraj terapije, budući da ista traje dugo i zahtjeva promjene životnih navika. S obzirom na probleme liječenja, parodontalni znanstvenici žele iskoristiti napredak znanosti i tehnologije u cilju unaprijeđenja liječenja parodontalnih bolesti. Istražuje se djelovanje fotodinamske teapije u parodontalne svrhe nakon brojnih dokaza o uspješnosti liječenja brojnih medicinskih bolesti i stanja. Ovaj diplomski rad je pregled literature na temu fotodinamske terapije parodontitisa u kojem su opisani principi rada, mehanizmi djelovanja, nuspojave i rezultati istraživanja. 5

7 SVRHA DIPLOMSKOG RADA Svrha ovog diplomskog rada je predstavljanje jednog oblika liječenja parodontalne bolesti. Parodontalna bolest, kako je danas poznato, jedna je od dijagnoza koja često ne dočeka kraj liječenja. Niti liječnici, ti pacijenti ne bi je smjeli zanemarivati. Nedvojbena je povezanost parodontalnog zdravlja sa zdravljem cijelog organizma kao uzroka, ali i kao posljedice. Ovaj rad predstavlja fotodinamsku terapiju parodontitisa. Prikazani su nedostaci klasične terapije parodontitisa te razvoj ideje i primjena fotodinamske terapije. Budući da antibiotska terapija u parodontalnoj terapiji nije metoda izbora, odnosno primjena antibiotika ima uske i specifične indikacije, fotodinamska se terapija pokušava uključiti u svakodnevnu praksu liječenja upalnih parodontalnih bolesti kao opravdana i učinkovitija metoda eliminacija parodontalnih patogena. Fotodinamska terapija danas je u sve većoj primjeni zbog smanjenog djelovanja antibiotika. Ista se primjenjuje u medicinskim terapijama mnogih bolesti različitih organskih sustava. Svoju primjenu našla je u liječenju malignih oboljenja, oftamološkim liječenjima, liječenjima koronarnih srčanih bolesti, autoimunih bolesti, leukemije, i drugih. Pregledom literature glavna misao ovog rada je prikaz kliničkih iskustava i rezultata fotodinamske terapije. Naglasak je na in vivo intraoralnim ispitivanjima. Fotodinamska terapija uspoređena je s klasičnim liječenjam parodontitisa.

8 PREGLED LITERATURE ANATOMIJA PARODONTALNIH TKIVA Parodont (peri uokolo, odontos zub) sastoji se od gingive, parodontalnog ligamenta, cementa korijena i alveolarne kosti. Alveolarna kost sastoji se od same alveolarne kosti i alveolarnog nastavka. Alveolarna se kost nastavlja u alveolarni nastavak tvoreći koštanu lamelu lateralno od parodontalnog ligamenta. Ginigva Parodontalni ligament Alveolarna kost Cement korijena Alveolarni nastavak Slika 1. Građa parodonta (Preuzeto iz Lindhe J., Lang N., Karring T., i sur. Klinička parodontologija i dentalna implantologija, 5 izdanje. Zagreb: Naklada Globus; 2010) Parodont služi za pričvršćivanje zuba za koštano tkivo čeljusti i zadržavanje cjelovitosti mastikatorne sluznice usne šupljine. Parodont čini razvoju, biološku i funkcionalnu cjelinu koja s godinama doživljava promjene. Na taj način podliježe morfološkim i funkcionalnim promjenama kao i promjenama u oralnoj okolini.

9 Gingiva Ginigva je površinski dio mastikatorne sluzice koja prekriva alveolarni nastavak i okružuje vrat zuba. Ona je dio oralne sluznice i sastoji se od mastikatorne sluznice (gingiva i tvrdo nepce), specijalizirane sluznice (dorzum jezika) i alveolarne sluznice (preostali dio sluznice). U svom koronarnom dijelu gingiva je koraljnoružičaste boje i završava valovitim slobodnim gingivalnim rubom. Apikalno gingiva prelazi u slobodnu, crveniju alveolarnu mukozu koja prilježe na alveolarni greben. Gingivu i alveolarnu mukozu dijeli uočljiva granica, mukogingivno spojište. Izuzetak je palatinalna sluzica koja nema mukogingivno spojište budući da tvrdo nepce i alveolani nastavak prekriva ista mastikatorna sluznica. Ginigva može biti slobodna (FG) i pričvrsna (AG): cementno caklinsko spojište mukoginigvalno spojište Slika 2. Slobodna i pričvrsna gingiva (Preuzeto iz Lindhe J., Lang N., Karring T., i sur. Klinička parodontologija i dentalna implantologija, 5 izdanje. Zagreb: Naklada Globus; 2010) 8

10 Slobodna gingiva obuhvaća vestibulanu i lingvalnu gingivu oko zuba te interdentalnu gingivu ili interdentalne papile. Vestibulano i lingvalno se proteže od slobodnog gingivnog ruba do mukogingivnog spojišta u aplikalnom smjeru. Koraljnoružičasta je, čvrste konzistancije i površine bez sjaja. Slobodni gingivalni rub je zaobljen tako da stvara malenu invaginaciju između zuba i gingive koja se naziva gingivalni sulkus. Oblik interdentalne gingive određen je kontaktnom točkom između dvaju susjednih zuba, širinom aproksimalnih prostora i oblikom caklinskocementnog spojišta. U frontalnom dijelu zubnog luka interdentalne papile imaju piramidalni oblik, dok su papile kod molara snižene u bukolingvalnom smjeru. Premolarne i molarne interdentalne papile se prilagođavaju kontaktnoj plohi navedenih zuba. Tako se stvara blagi konkavitet ili sedlo koje omeđuje izbočeniji vestibularni i lingvalni/palatinalni dio. Pričvrsna gingiva završava koronalno slobodnom gingivalnom brazdom, a apikalno mukogingivnim spojištem gdje se nastavlja u alveolarnu sluznicu. U slučaju da se slobodna gingivna brazda ne primjećuje, uzima se horizontalna ravnina u razini caklinsko-cementnog spojišta. Spojena je s alveolarnim grebenom i cementnim vlaknima vezivnog tkiva što je čini nepomičnom. Apikalnije od mukogingivnog spojišta nalazi se tamnija, pomična gingiva koja pripada oblažućoj sluzinci. Mikroskopski gledano, slobodna gingiva se sastoji od tri dijela; oralnog epitela, oralnog sulkusnog epitela i spojnog epitela. Granicu oralnog epitela i vezivnog tkiva čini valoviti tijek papila vezivnog tkiva, odvojenih epitelnim grebenima tvz. zupcima pile. 9

11 Slika 3. Građa oralnog epitela u presjeku (Preuzeto iz Lindhe J., Lang N., Karring T., i sur. Klinička parodontologija i dentalna implantologija, 5 izdanje. Zagreb: Naklada Globus; 2010) Parodontalni ligament Parodontalni ligament (eng. Periodontal ligament, PDL) je vezivno tkivo koje ima ulogu spajanja cementa korijena zuba sa alveolarnom kosti. Mekan je, dobro vaskulariziran i u koronalnom smjeru se nastavlja u vezivnu komponentu gingive, laminu propriju, od koje je odijeljen kolagenim vlaknima. Parodontalni ligament nalazi se između korijenova i prave alveolarne kosti (lamine dure). Alveolarna kost okružuje zub i koronarno doseže visinu od 1 mm apikalno od caklinsko-cementnog spojišta. Parodontalni ligament ima oblik pješčanog sata, što znači da je najuži na polovici korijena. Širina mu je u prosjeku 0,25 mm, a varira od 0,2 0,4 mm. Najvažnija funkcija ligamenta je distribucija i prijenos sila žvakanja i ostalih sila koje djeluju na zube i na koštani fundament odnosno alveolarni nastavak i alveolarnu kost. On je odgovoran za pomičnost zuba budući da pomičnost određuju širina, visina i kvaliteta parodontalnog ligamenta. S obzirom 10

12 na smještaj vlakana parodontalnog ligamenta razlikujemo vlakna alveolarnog grebena, horizontalna vlakana, kosa vlakna i apikalna vlakna. Cement korijena Cement korijena je mineralizirano tkivo koje oblaže dentin korijena zuba. Sličan je koštanom tkivu. Nije vaskulariziran niti inerviran pa ne podliježe fiziološkoj pregradnji, a značajan je po stalnom odlaganju tijekom života. Sastoji se od mineraliziranog matriksa u kojem su prisutna kolagena vlakna. Najvažniji sastojak cementa je hidroksiapatit sa 65 % težinskog udjela. On pričvršćuje vlakna parodontnog ligamenta uz korijen i pridonosi procesima popravka nakon oštećenja korijenske površine. Cement može biti: acelularni cement sastavljen od ekstrizičnih vlakana, celularni mješani slojeviti cement te celularni cement sastavljen od intrizičnih vlakana. Razlikuju se po lokalizaciji, funkciji te razmještaju elemenata. Alveolarna kost Koštanu podlogu čine maksila i mandibula čiji alveolarni nastavak podupire zube i tvori zubne alveole. Nastaje u fazi razvoja i erupcije zuba, a resorbira se nakon gubitka istih. Sastoji se od kosti koju stvaraju stanice zubnog folikula te se naziva prava alveolarna kost i od stanica neovisnih o razvoju zuba koja se naziva alveolarna kost. Alveolarna kost je mezenhimnog podrijetla i na smatra se stvarnim dijelom koštanog aparata. Zajedno s cementom korijena i parodontalnim ligamentom, prava alveolarna kost čini pričvrsni aparat sa funkcijom distribucije i 11

13 resorpcije sila mastikacije i drugih sila u usnoj šupljini. Razlikujemo kompaktnu i spužvastu kost. Kompaktna kost čini zubne alveole te druge koštane zidove između kojih prevladava spužvasta kost ili spongioza. Ona ispunjava većinu interdentalnih pregrada oblikujući koštane trabeluke čija je građa uvjetovana genetičkim nasljeđem, a morfologija nasljeđu pridodaje i funkciju. Kompaktna kost ili kompakta se od zidova alveola nastavlja u lingvalnu i bukalnu kortikalnu kost. Kompakta i spongioza se pregrađuju ovisno o funkciji same kosti. Stanice odgovorne za razgradnju nazivaju se osteoklasti, dok su stanice osteoblasti odgovorne za stvaranje nove kosti. Postoje slučajevi kada alveolarna kost ne prekriva cijelu površinu korijena i takva je pojava češća s vestibularne strane zuba. Očituje se kroz dehiscijencije i fenestracije. Dehiscijencije prestavljaju nedostatak alveolarne kosti na koronarnim dijelovima korijena gdje se uočava neprekinuti nedostatak kosti dok je za fenestracije specifičan nedostatak alveolarne kosti u području korijena koje koronalno sadrži koštanu potporu te ima izgled prozora. Ove su pojave čest nalaz kod malpozicioniranih zuba, odnosno kod zuba smještanih van zubnog luka. S obzirom na debljinu kosti češći su kod frotalnih zuba, a rjeđi kod distalnih zuba kod kojih je značajno deblja vestibularna alveolarna kost. Irigacija i inervacija Parodontalna tkiva su i u zdravom stanju obilno prokrvljena i inervirana. To se povezuje s visokom razinom metabolizma ovih stanica kao i mehaničkom ulogom. Opterećenja mastikacije kao i druga opterećenja prenose se na parodontni ligament, alveolarne nastavke te na nestlačivu tkivnu tekućinu koja se pomiče u prostoru parodonta. 12

14 Najvažnije žile alveolarnog nastavka i parodonta su aa. alveolares posteriores et anteriores, aa. infreorbitales te aa. palatinae u gornjoj čečljusti i aa. mandibulares, aa. sublinguales, aa. mentales, aa. buccales i aa. faciales u donjoj čeljusti. Limfne žile najčešće prate krvne žile. Postoje tri puta krvne opskrbe parodonta, parodontalni, alveolarni i mukogingivalni koji međusobno anastomoziraju. Uz rub, osobito ispod spojnog epitela, nalazi se gusti vaskularni sustav, postkapilarni venski pleksus, važan sustav za obranu od infekcija. U oralnom epitelu, vezivno tkivo stvara zupčane usjeke u kojima nalazimo kapilarne petlje. Inervacija gornje i donje čeljust ostvaruje se putem druge i treće grane n. trigeminusa. Parodont je opskrbljen i nocireceptornim i mehanoreceptornim vlaknima. Funkcije inervacije usklađene su s funkcijama pulpe i dentina. Tako je prag podražaja mehanoreceptora na rastezanje i pritisak vrlo nizak dok je nociceptorni podražaj prilično osjetljiv. Usklađene uloge parodontalnih strukura Zdravi parodont doživljava stalnu izgradnju i razgradnju (turnover) svih tkiva, izuzev cementa. Održavanje građe i funkcije različitih tkiva, ravnoteža njihovih volumena i intergiteta te zajedničko djelovanje označava se kao tkivna homeostaza. Tkiva se prilagođavaju funkciji, na mjestima afunkcije i hipofunkcije dolazi do razgradnje dok se izgradnja pojačava na mjesima hiperfunkcije i parafunkcije te adaptacije pri žvakanju. Bolesno stanje nastupa kada je opterećenje tkiva veće od sposobnosti za njegovu reaktivnu adaptaciju. Sposobnost prilagodbe i brzog turnovera igra vrlo važnu ulogu u cijeljenu nakon ozljede ili provedene terapije. 13

15 Keratinizirani epitel intaktne kontinuirane sluznice predstavlja prvu liniju obrane od mehaničkih, termičkih, kemijskih podražaja te infektivnih mikroorganizama. Brzina obnove, uvjetovana citokinima i faktorima rasta epitela važna je za homeostazu. Spojni epitel ima brži turnover od gingivalnog epitela. Dioba stanica u epitelu zbiva se u donjem sloju stratuma basale te stanice migriraju cijelom debljinom epitela do keratiniziranog sloja. U spojnom epitelu se stanice na površini brzo odljušte. Uz pomoć sulkularne tekućine i aktivne migracije granulocita (polimorfonukleara, PMN) ulazeće bakterije sa svojim produktima se brzo odstrane iz gingivalnog sulkusa. Vezivno se gingivalno tkivo, slično epitelu pod utjecajem signalnih molekula, citokina i faktora rasta (trombocitni faktor rasta, i fibroblastični faktor rasta) izmjenjuje tijekom nekoliko dana. Ravnoteža izgradnje i razgradnje se pri patološkim uvjetima može pomaknuti u smjeru izgradnje, no ukoliko su patogeni podražaji znatno jači, prednjačit će razgradnja koja postupno dovodi do tkivnih defekata. Poznati su mehanizmi koji pridonose homeostazi, pojačanoj razgradnji i izgradnji alveolarne kosti. Agensi koji potiču gubitak tkiva kod parodontitisa su bakterijske tvari koji oslobađanjem upalnih citokina, medijatora upale i drugih molekula potiču aktivnost osteoklasta. Djeluju direktno na osteoklaste ili indirektno na preosteoklaste stvarajući pool stanica koje razgrađuju kost. Mogu djelovati i oslabljujuće na osteoblaste. U akutnim fazama parodontitisa pronađena je direktna stimulacija razgradnje kosti posredstvom bakterijskih produkata lipoteikoične kiseline (eng. lipoteichioc acid, LPS), lipopolisaharida (eng. lipopolysaccharide, LTA) i peptidoglikana. 14

16 Cement zuba ne podliježe stalom turnoveru, već se postupno odlaže tijekom života i posljedično zadebljava. Defekti cementa mogu se pronaći nakon traumatskih oštećenja i neprimjerenih ortodontskih sila te idiopatskom razgradnjom. Očituju se lokalnim nalazom i mogu se djelomično nadomjestiti celularnim cementom s intrizičnim vlaknima. 15

17 PARODONTALNE BOLESTI Klasifikacija parodontalnih bolesti (Anon 1999): I. Gingivalne infekcije II. Kronični parodontitis III. Agresivni parodontitis IV. Parodontitis kao manifestacija sistemskih bolesti V. Nekrotizirajuće parodontalne bolesti VI. Apscesi parodonta VII. Parodontitis povezan s endodontskim lezijama VIII. Stečene ili razvojne deformacije i stanja Etiologija parodontitisa U etiologiji parodontitisa spominjemo zubni plak i domaćina. Primarni etiološki faktor kod razvoja parodontitisa su patogeni mikroorganizmi subgingivalnog biofilma. Zubni plak je produkt nakupljanja biofilma subgingivno te supragingivno. U njemu djeluju bakterijske kolonije koje svojim djelovanjem uzrokuju i pospješuju upalu. Parodontalne bolesti jesu infekcije uzrokovane mikroorganizmima koji koloniziraju površinu zuba. Pretpostavlja se da je oko 500 različitih vrsta 16

18 sposobno kolonizirati usnu šupljinu, dok svaka osoba obično ima oko 150 ili više različitih bakterijskih vrsta. Domaćin je svaka pojedina osoba sa svojim genetskim obilježjima, pripadajućim sistemskim bolestima i navikama. Genetski je određna specifična i nespecifična imunološka obrana te opći simptomi i neke bolesti. Navike i stavovi o vlastitom tijelu i osobnoj higijeni, posebno zdravlju usta utječu na stvaranje plaka i imunološki odgovor domaćina. Domaćin je obilježen svojom okolinom u kojoj živi i djeluje, a ista na njega djeluje pozitivno ili negativno. Okolina utječe na tjelesnu i psihičku dobrobit. Negativan stres i psihološki faktori najčešće su posljedica djelovanja socijalne okoline, a psihički stres dokazano utječe na imunološki status. Slika 4: Etiologija parodontitisa međudjelovanje zubnog plaka i domaćina (Preuzeto iz Wolf Herbert F, Rateitschak Plüss Edith M., Rateitschak Klaus H. Parodontologija, stomatološki atlas, 3. izdanje. Jastrebarsko: Naklada Slap, 2009.) 17

19 Modificirajući faktori Mnogi dokazi upućuju na multifaktorsku etiologiju parodontitsa potpomognutu modificirajućim faktorima poput dijabetesa, puberteta, trudnoće, menopauze i pušenja duhana. Navedena stanja traju duži vremenski period te uzrokuju dalekosežne posljedice za domaćina budući da djeluju na njegov fiziološki, vaskularni, upalni odgovor, imunosni sustav te oporavak tkiva. S obzirom na navedeno imaju potencijal promijeniti sklonost bolesti, mikroorganizme plaka, klinički izgled parodontne bolesti, progesiju bolesti kao i odgovor na liječenje. U terapiji parodontitsa ne smijemo zanemaraiti pacijentove modificirajuće faktore koji moraju biti kontrolirani. Postoje prilično jasni dokazi o važnosti glikemičke kontrole u smislu prevencije komplikacija dijabetesa i povezanosti loše kontroliranog dijabetesa i parodontitisa. Gubitak parodontalnog pričvrstka češći je kod umjerene i loše kontroliranog dijabetesa tipa 1 i 2. Kod hormonalnih promjena organizma terapijski izbor su prevencija i redovite kontrole stanja usne šupljine. Pušenje duhana uzrokuje: 1. Veće dubine sondiranja i veći broj dubokih džepova (Bergstom i sur ) 2. Veći gubitak pričvrstka, uključujući veće gingivalne recesije (Haffajee i Socransky 2001.) 3. Veći gubitak alveolarne kosti (Bergstrom i sur ) 4. Veći gubitak zuba (Krall i sur ) 5. Manje izražen gingivitis i manje krvarenje pri sondiranju (Haffajee i Socransky 2001.) 6. Više zuba sa zahvaćenim furkacijama (Mullally i Linden 1996.) 18

20 Patogeneza Patogeni mikroorganizmi primarni su faktor patogene rekacije. Bakterije su u cijelom organizmu stalno prisutne. One mogu biti korisne (komenzalne) i štetne (patogene). Neke bakterije u određenim uvjetima mogu postati patogene te ih nazivamo fakultativno patogenim mikroorganizmima. Kada ih nalazimo u izrazito povećanom broju, govorimo o oportunističkim bakterijama. Bakterije se fizikalnim silama mogu lagano priljubiti na pelikulu zuba, vrlo tanku biološku opnu na caklini koja se razvija nekoliko minuta nakon čišćenja zuba. Na glikoproteinsku pelikulu vežu se S. sanguis i A. viskosus. Sposobnost athezije imaju primarni kolonizatori zubne površine zahvaljujući athezinskim molekulama koje se vežu na receptore pelikule. Streptokoki i aktinomicete, primarni kolonizatori, umnožavaju se stvarajući mikrokolonije. Važnost streptokoka u navedenoj reakciji je sposobnost stvaranja dekstrana, izvanstaničnih polisaharida koji zaštićuju prijanjajuće bakterije. Mikrokolonije su na taj način zaštićeni kompleksi koji omogućuju prijanjanje drugih bakterija, Fusobacteruim nucleatum i Prevotella intermedia. U takvom sustavu, biofilmu, mikrokolonije se grupiraju i međusobno potpomognuto funkcioniraju. Sazrijevanjem plaka u biofilmu se uspostavlja cirkulacija metaboličkim produktima, pridružuju im se i anaerobni organizmi Pseudomonas gingivalis, Capnocytophaga gingivalis te Actinomyces israeli. Plak se primarno počinje stvarati supragingivalno na zubnoj površini. U prvim danima supragingivalnog plaka prevladavaju gram-pozitivni streptokoki i aktinomicete, dok se tijekom nekoliko sljedaćih dana naseljavaju gram-negativni koki te gram-pozitivni i gram-negetivni štapići i filamenti. Bakterije i njihovi metabolički produkti uzrokuju pojačanu eksudaciju i 19

21 migraciju polimorfonuklearnih leukocita u gingivalni sulkus. Polimorfonuklearnom dijapedezom i tijekom sulkularne tekućine spojni epitel postaje rahliji što omogućuje bakterijama lakši prodor u subgingivalno područje. Plak i prve obrambene reakcije tkiva rezultat su manjka higijene usne šupljine. Subgingivalni plak nastaje progresijom plaka apikalno, ispod gingive. Počinje stvaranje džepa koje prati naseljavanje anaerobnih gram-negativnih bakterija. Plak-retencijska mjesta su područja na kojima je, morfološki uvjetovano, otežano održavanje higijene. Prirodni faktori su zubne fisure i žljebovi, zbijenost zuba, furkacije molara, caklinskocementno spojište, izdanci cakline te karijes vratova i zubni kamenac. Jatrogena plak-retentivna mjesta su odstojeće krunice i ispuni. Parodontalno profilaktički izrađeni nadomjesci omogućuju pravilno održavanje higijene dok su odstojeći nadomjeci pogodna mjesta za plak i bakterijsko razmnožavanje. Bakterije u parodontalnim infekcijama djeluju u kompleksima uz pomoć faktora virulencije. Virulenciju ostvaruju pomoću svojih toksina, enzima i sposobnosti invazije. Bakterijski endotoksini pripadaju termostabilnim izrazito toksičnim molekulama odgovornim za upalne procese, vrućicu i šok. Kemijskom formulom pripadaju lipopolisaharidima (LPS). Svaka bakterijska vrsta razlikuje se tipičnim vlastitim LPS-om dok je O-specifičan lanac antigeni površinski dio molekule odgovoran za toksičnost. Enzimi proteaze odgovorni su za reduciran domaćinov imunološki odgovor. 20

22 PARODONTITIS Ova vrsta parodontalne bolesti predstavlja njezin najčešći oblik. Parodontitisi su obitelj srodnih, najčešće kroničnih i nerjetko agresivnih infektivnih bolesti. Većina pacijenata starija od 50 godina ima umjerenu destrukciju parodontnog pričvrska dok manje do 10 % populacije predstavlja skupinu pacijenata sa težim, uznapredovalim stupnjem parodontitisa. Parodontitis se razvija iz neliječenog višemjesečnog gingivitisa. Ipak, prihvaćeno je mišljenje da individualna osjetljivost na gingivitis ovisi o faktorima domaćina povezanog s genetskom podlogom te životnim navikama. Za uspostavljanje dijagnoze parodontitisa trebaju biti prisutni simptomi kao što su promjena boje gingive, njezine teksture i volumena, krvarenje pri sondiranju, povećana dubina džepa zbog smanjene otpornosti mekog marginalnog tkiva na sondiranje, gubitak razine pričvrstka, recesija gingivalnog ruba, gubitak alveolarne kosti, eksponirano račvište korijenova, povećana pomičnost zuba koje može dovesti posljedično do velikog rasklimavanja i ispadanja zuba. Agresivni parodontitis najčešće dijagnosticiramo kod mlađih pacijenata, a u sebi sadrži etičku komponentu, obiteljsku pojavnost i iznenadno dijagnosticiranje. Uočavamo nesrazmjer količine naslaga i destruktivnog stanja alveolarne kosti. Agresivni parodontitis često obuhvaća i posljedica je ginigvitisa te parodontalnih apscesa. Kronični parodontitis najčešće nalazimo kod odraslih, no pojavljivanje kod djece nije isključeno. Težina bolesti se klasificira u blagi, umjereni i teški parodontits na temelju stupnja sondiranja pričvrstka (eng. periodontal attachment loss, PAL). Kod blagog parodontitsa PAL = 1-2 mm, 21

23 umjereni mjeri PAL = 3-4 mm dok kod teškog nalazimo PAL 5 mm. Postoje lokalizirani i generalizirani oblik kroničnog parodontitsa gdje je jasna granica od 30 % zaraženih mjesta između dvaju spomenutih oblika. Količina destrukcije odgovara stupnju oralne higijene pacijenta te lokalnim predisponirajućim fakorima kao što su pušenje cigareta, stres i sistemni faktori rizika. Najznačaji nalaz je subgingivalni kamenac prisutan na svim zaraženim mjestima koji stvara prigodne hrapave površine pogodne za naseljavanje bakterija. Sastav bakterijskog plaka u takvim nišama može se razlikovati među pojedinim pacijentima kao i lokalizaciji plaka. Stupanj i progresija bolesti također su određeni faktorima domaćina. Kronični parodontitis u kliničkoj praksi se najčešće vidi u blagoj do umjerenoj formi, no moguće su brze destrukcije pričvrstka kao i dodatni gubitak tkiva kod neliječenih oblika. Kronični parodontitis je sporo progredirajuća bolest koja u svakoj fazi može egzacerbirati što će uzrokovati dodatni gubitak pričvrska i alveolarne kosti. Kronični parodontitis može akutno egzacerbirati, a takvo se stanje često prepoznaje kod veoma oslabljenog domaćina. Faktori rizika od parodontitisa predstavljaju životne navike te nasljednu komponentu faktora za koje je dokazano da djeluju na početak ili progresiju bolesti. Više nabrojenih faktora vodi prema parodontalnoj bolesti. Neizostavan faktor je dentobakterijski plak koji je progodno mjesto naseljavenja specifičnih i nespecifičnih bakterija uzročnika. Osim o plaku, često se govori o pacijentovoj dobi i sistemnim bolestima koje kumulativno djeluju na lokalni nalaz plaka. Povezanost parodontitisa i pušenja u mnogo je istraživanja dokazana i upućuje na progresiju bolesti uslijed pušenja kao i lošiji odgovor pacijenata na parodntnu terapiju (3). Izloženost stresu kao i negativni osjećaji utječu u modernom životu sve više na zdravlje čovjeka. Pod velikim 22

24 utjecajima stresa stradavaju endokrini i imunosni sustav koji predstavljaju obranu domaćina u mnogim bolestima, tako i parodontalnim bolestima. Povezanost je dokumentirana posebno kod zaraznih bolesti, upalnih stanja te usporenog cijeljenja rana (3). Genetski utjecaj dokazan je u istraživanjima na blizancima. Prisutan je kod parodontitisa dok se ne dokazuje njegov utjecaj na gingivitis. Izolirane upale gingive smatraju se čestom općenitom pojavom. Istraživanja su dokazala da su određeni geni odgovorni za progresivne upale parodontalnih tkiva kao genski i TNFα polimorfizam, hiperreaktivni fenotip monocita te abnormalne promjene fagocita koji oslabljuju kemotaksiju i fagocitozu istih. Etiologija progresivnog parodontitisa Tablica 1. Etiologija progresivnog parodontitsa (Preuzeto iz Wolf Herbert F, Rateitschak Plüss Edith M., Rateitschak Klaus H. Parodontologija, stomatološki atlas,3. Izdanje. Jastrebarsko: Naklada Slap, 2009.) AKTIVNI PROGRESIVNI PARODONTITIS 23

25 LIJEČENJE PARODONTALNIH INFEKCIJA TERAPIJA PARODONTITISA Nakon iscrpne anamneze, detaljnog kliničkog pregleda i uzimanja parodontalnog statusa, uspostavlja se dijagnoza i stupanj bolesti. Liječenje bolesti ovisit će o brojnim faktorima. Terapija se izvodi po pretpostavljenom protokolu. Slika 5, Tijek parodontalne terapije (Preuzeto iz Lindhe J., Lang N., Karring T., i sur. Klinička parodontologija i dentalna implantologija, 5 izdanje. Zagreb: Naklada Globus; 2010.) 24

26 Sistemska faza terapije Sistemska faza ima za cilj zaštititi bolesnika od neželjenih sistemskih reakcija prevencijom mogućih komplikacija. U anamnezi je potrebno saznati sistemske faktore kojima je opterećen organizam. Važni su i lijekovi koje bolesnik uzima budući da mogu utjecati na stanje organizma i odgovor na terapiju. Sistemska faza sastoji se od mjera opreza koje štite zdravlje dentalnog tima kao i bolesnika od infektivnih bolesti, zaštite štetnih sistemskih učinaka rutinske terapije, kontroliranja anksioznosti bolesnika te savjetovanje o prestanku pušenja. Za svakog bolesnika potrebno je izraditi individualni algoritam terapije koji ovisi o sistemskim bolestima koji mogu utjecati na etiologiju parodontalnog stanja, potencijal cijeljenja i sistemski odgovor na terapiju. Inicijalna parodontalna terapija Inicijalna parodontalna terapija (kontrola infekcije) sastoji se od motivacijskog intervjua, mehaničke supragingivalne kontrole plaka, kemijske supragingivalne kontrole plaka te nekiruške terapije. Motivacijski intervju je usmjerena metoda za poboljšanje unutarnje motivacije za promjenu istražujući i rješavajući ambivalenciju usmjerenu pacijentu. (Miller i Rollnick 2002) Ima za cilj savjetovati pacijenta o promjenama ponašanja i načinima održavanja oralne higijene. Terapeut kroz razgovor s pacijentom mora objasniti važnost uvođenja promjena u svakodnevni život koji predstavljaju osnovu za terapijski uspjeh. 25

27 Ravnotežno stanje usne šupljine u terapiji parodontitisa može se postići mehničkom terapijom pri čemu se odstanjuje biofilm. Biofilm prestavlja zatvoren sustav naslaga, bakterija i njihovih produkata u parodontalnom džepu. Ovakva terapija provodi se mehanički, tzv. zatvorenim i otvorenim pristupom te uz pomoć farmakoloških sredstava. Mehanička supragingivalna kontrola plaka je dio terapije koji ima za cilj otkloniti kalcificiran ili nekalcificiran plak sa zuba. Prevencija početka i prevencija napredovanja bolesti imaju zadatak otkloniti naslage i prevenirati gingivitis, inflamatornu promjenu koja vodi prema parodontitisu. Klinički ishod ovisi o vještini i stručnosti terapeuta te vještini i motiviranosti pacijenta u održavanju oralne higijene. Potrebno je smanjiti broj plak-retinirajućih mjesta. Jatrogena mjesta potrebno je ukloniti, a prirodna mjesta što više zaštititi. Vrlo je važno obrazovati pacijente kako će samostano održavati higijenu pomoću sredstava koji su pretpostavljeni za kućno održavanje zubne higijene. Kliničkim parodontolozima prisutnost ili odsutnost plaka je najbolji pokazatelj uspješnosti terapije. Važna je i prirodna sklonost pacijenta koja će biti odgovorna za upalni i imunosni odgovor pacijenta na djelovanje mikroorganizama. Faktori rizika važni su u posterapijskom odgovoru jer uvjetuju način cijeljenja tkiva. Budući da je nemoguće postići potpuno nepostojenje plaka, zadatak parodontalne terapije je opsežno smanjenje ukupnog broja mikroorganizama usne šupljine te uspostavljanje ravnoteže između rezidentnih mikoorganizama i domaćina. Kemijska sredstava koja potpomažu zdravlje oralne šupljine djeluju antiathezivno, antimikrobno, antipatogeno te odstranjivanjem plaka. Zubne paste, tekućine za ispiranje, sprejevi, irigatori i lakovi su kemijska sredstva korištena za uspostavljanje zdravlja usne šupljine. 26

28 Nekiruška terapija ima za cilj eliminirati žive bakterije mikrobnog biofilma i kalcificiranih mikroorganizama biofilma s površine korijena i okolnih mekih tkiva. Ona se provodi ručnom instrumentacijom, zvučnim i ultrazvučnim strugačima te ablativnom terapijom laserom. Struganje i poliranje korjenova (eng. deep scaling and root planing - DSRP) je terapijski postupak uklanjanja plaka i kamenca s površine korijena, a može biti supragingivalno i subgingivalno, ovisno o lokalizaciji. Reevaluacija je ključni korak planiranog liječenja budući da služi procjeni učinkovitosti provedenog liječenja. Procjenjuje se 3. mjeseca nakon porovedbe terapije, koliko je tkivu potrebno za cijeljenje. Mjerenja dubine sondiranja, gnojenja pri sondiranju, krvarenja pri sondiranju, sondiranja pričvrstka te procjene pomičnosti zuba uspoređuju se sa mjerenjima iz parodontološkog statusa pacijenta. Nakon provedene reevaluacije predviđa se ishod i procjenjuje liječenje. Dodatna terapija sastoji se od slijedećih terapijskih postupaka: 1. Parodontalna kirurgija pristupna terapija 2. Liječenje zuba sa zahvaćenim furkacijama 3. Liječenje endodontsko-parodontalnih lezija 4. Liječenje periimplantatnih lezija 5. Antibiotici u parodontalnom liječenju 7. Fotodinamska terapija 27

29 Antibiotici u parodontalnom liječenju Gingivitis i parodontitis su parodontalne bolesti uzrokovane bakterijama što upućuje na terapjiu protumikrobne naravi budući da niti mehaničko otklanjanje plaka niti ispiranje ne mogu eradirati bakterijske rezevoare iz parodontalnog džepa. Antibiotici se u terapiji koriste jer mogu ubiti ili suprimirati rast bakterija. Antibiotici ne uklanjaju kamenac i ostatke bakterija koji su česti nalazi parodontalno kompromitiranog pacijenta niti poboljšavaju cijeljenje već eliminacijom bakterija pospješuju učinkovitost liječenja i cijeljenja. Mogu se primjenjivati sistemski i lokalno, a prije primjene antibiotika potrebno je mikrobiološkim testom ustvrditi na koje je bakterije potrebno djelovati te primjeniti određeni antibiotik. Potrebno ih je ciljano primjenjivati jer parodontalne infekcije uzrokuje veliki broj različitih bakterijskih vrsta te je potrebno pronaći odgovarajući antibiotik za što pravilnije djelovanje istog. Antibiotici bi se trebali primjenjivati samo pod strogim indikacijama i ne mogu kompenzirati prethodno lošu mehaničku terapiju uklanjanja plaka i kamenca. U tablici su navedene karakteristike primjena sistemskih i lokalnih antibiotika. Tablica 2. Sistemsko i lokalno djelovanja antibiotika (Preuzeto iz Wolf Herbert F, Rateitschak Plüss Edith M., Rateitschak Klaus H. Parodontologija, stomatološki atlas, 3. Izdanje. Jastrebarsko: Naklada Slap, 2009.) učinci / primjena Sistemska primjena Lokalna primjena distribucija lijeka Široka distribucija Usko, ogranično područje djelovanja lokalna koncentracija Varijabilne razine u različitim dijelovima Visoka lokalna koncentracija, niske razine tijela lijeka na udaljenim mjestima terapijski potencijal Doseže i udaljene rezervoare patogenih mikroorganizama Bolje lokalno djelovanje na biofilm problemi Sistemske nuspojave Reinfekcija s neliječenih mjesta klinička ograničenja Dobra suradljivost pacijenta Infekcija je organičena na tretirano mjesto dijagnostički problemi Identifikacija patogena, odabir lijeka Distribucija lezija i patogena, identifikacija mjesta za tretiranje 28

30 Problemi antibiotske terapije su povezani s bakterijskom rezistencijom. Spektar djelovanja poznatih antibiotika se smanjuje dok se vrlo rijetko registriraju novi pripravci. Bakterije razvijaju rezistenciju radi prekomjerne uporabe antibiotika prepisanih od strane liječnika, no i zbog primjenje antibiotika u prehrambenim namirnicam te dezinfekcijskim kemikalijama. Uz prirodno postojeću rezistenciju bakterije mogu steći rezistenciju prijenosom plazmida, slučajnim mutacijama te prirodnom selekcijom. Frekvencija pojavljivanja antibiotske rezistencije uspoređivana je u sjevernim i južnim europskim državama, primjerice u Nizozemskoj i Španjolskoj. U Nizozemskoj nalazimo nisku pojavnost bakterijske rezistencije dok je u Španjolskoj zabilježena visoka stopa rezistencije. Amoksicilinska rezistencija je često promatrana u periodontalnim nišama zbog produkcije -laktamaze. Postoje različiti rezulatati istraživanja o rezistenciji Prevotela sp i Fusobacteruim vrsta te vidno različiti rezultati u metronidazolskim rezistencijama. Često je prikazana rezistencija oralnih vrsta izoliranih kod pacijenata na penicilin i doksicilin (5). Nedovoljne koncentracije lijeka zbog ispiranja sulkusne tekućine u parodontalnim nišama mogu biti odgovorne za smanjen odgovor na antibiotsku terapiju. Pojava je često promatrana za amoksicilin, roksitromicin, metronidazol i doksicilin. Alternativno je giraza inhibitor moksifloksacin preporučen protiv Actinobacillus actinomycetemconitans (Aa). Sulkusna koncentracija antibiotika može zaostati ispod minimalne inhibitorne koncentracije (eng. minimal inhibitory concetration, MIC) ciljnih organa. Nadalje, matrica biofilma formira se u ekološkim nišama štiteći bakterije od antibiotskog djelovanja. Razina lijeka u biofilmovima mora biti do 1500 puta veća za uspješan rezulatat usporediv sa uvjetima kulture bujona (6). Ultrazvučni 29

31 scaleri i ručne kirete odstranjenjem plaka eliminiraju veći broj bakterija, no nemaju baktericidan učinak. Problem predstavlajuju parodontopatogeni koji se zadržavaju na mekim tkivima koji svojom migracijom izbjegavaju da ih se odstrani. Svi ovi razlozi stvaraju osnovu za brzu rekolonizaciju površine. Antibiotska terapija osim rezistencije sadrži brojne nuspojave, a česta je kod sistemske primjene. Poznate su gastrointestinalne smetnje, penicilinske alergije, ugradnje tetraciklina u kosti i zube, kinolonske artropatije, glavobolje, vrtoglavice, metalni okus te alkoholna inteolerancija metronidazolom. Problem danas predstavljaju i sve brojniji imunokompromitirani pacijenti (5). Korektivna terapija defekata Nove spoznaje i tehnologije omogućuju korektivne terapijske mogućnosti te predvidivu regeneraciju oštećenih struktura. Ispunjavanje defekata tvrdih tkiva postižu se košću i koštanim nadomjescima, a defekte mekih tkiva vezivnim transplantacijama. Tkivno vođena regeneracija (eng. Guided Tisses Regeneration, GTR) omogućava pravilnu regeneraciju parodontnog tkiva kao i primjena signalnih molekula poput proteina matriksa, faktora rasta i dr (2). Problemi liječenja Neravnomjeran tijek džepa odnosno ostatka spojnog epitela Mirkomorfologija korjenova i furkacija te celularnog cementa Makromorfologija korijenova s uskim furkacijama, fuzijama korjenova, hrapavostima itd. 30

32 Ovakav reljef onemogućava kompletnu eliminaciju biofilma iz retencijskih područja budući da neravnine potpomažu zadržavanje i retenciju. Prirodna površina korijena je hrapava, posebice u području celularnog cementa i furkacija. Na njoj se mogu naći cementikli, caklinske perle, različiti izdanci te lakune što rezultira adherentncijom biofilma. Ciljevi i rezultati liječenja Prvi cilj je potuno izlječenje parodontitisa te regeneracija svih izgubljenih struktura. No, takav se rezultat potpunog izlječenje postiže rijetko. Nove spoznaje o kliničkom napredovanju kreću se u tom smjeru. Zlatni standard terapije danas predstavljaju zatvoreno i otvoreno čišćenje i poliranje kruna i korjenova te postupci obnavljenja defekata poput implantacije nadomjesnih materijala. Budući da cilj potpune regeneracije nije postignut možemo govoriti o uspješnim ili neuspješnim kliničkim slučajevima. S obzirom na široki raspon terapijskih postiguća između dva krajnja rezulata postavlja se ljestvica uspjeha liječenja koja ima za cilj obuhvatiti međustupnjeve terapijskih postignuća. **** potpuna restitucija regeneracija *** cijeljenje džepova reparacija ** zaustavljanje gubitka pričvrstka * eliminacija ili redukcija upale 31

33 Cijeljenje parodontalne rane Cijeljenje parodontalne rane slijedi poznata biološka pravila, ali predstavlja najkompleksnije procese cijeljenja u ljudskom organizmu (McCulloch, 1993.). stanice pet i više vrsta tkiva epitela, gingivalnog i parodontalnog vezivnog tkiva, kosti i cementa trebaju uspostaviti novu vezu s avitalnim čvrstim tkivom korijena. Veliki problem cijeljenju predstavlja otvoreni sustav naseljen mikroorganizmima koji kompliciraju cijeljenje. Temeljni uvjet za uspješno parodontalno cijeljenje je dekontaminirana površina korijena bez biofilma. Faze cijeljenja rane DANI FAZA KRATKOTRAJNE UPALE ugrušak, liza upala epitelizacija FAZA PROLIFERACIJE SREDNJE DUGOG TRAJANJA neovaskularizacija sinteza matriksa organizacija kontrakcija rane FAZA MATURACIJE DUGOG TRAJANJA remodeliranje apoptoza sinteza kolagena Slika 6, Cijeljenje parodontalne rane (Preuzeto iz Wolf Herbert F, Rateitschak Plüss Edith M., Rateitschak Klaus H. Parodontologija, stomatološki atlas, 3. Izdanje. Jastrebarsko: Naklada Slap, 2009.) 32

34 Individulano planiranje Anamneza, klinički pregled i radiološka dijagnostika mogu usmjeriti kliničara ka očekivanom rezutatu terapije no precizniju prognozu može postaviti nakon reevaluacije. Konačan rezultat oblikuju svi navedeni parametri koji utječu na početak i progresiju bolesti. Preporučuje se izraditi testove odgovora domaćina koji govore o procjenama rizika i očekivanom napretku. Posebnu pažnju treba usmjeriti ka pacijentima koji boluju od dijabetesa melitusa, pušačkim navikama pacijenta, održavanju higijene te odgovoru organizma na provedenu terapiju. 33

35 SVJETLOSNE TERAPIJE Korisne i štetne reakcije solarne svjetlosti poznate su stoljećima. Svjetlost se dugo koristi u terapeutske svrhe. Isprva se UV zračenje primjenjivalo za liječenje kožne tuberkuloze i rahitisa. Početkom 20. stoljeća ujedinjene su eksperimentalne činjenice što je omogućilo osnovno shvaćanje i praktičnu primjenu svjetlosnih reakcija (7). Nakon ovih spoznaja postalo je jasno da boja ekscitirana svjetlosnim zrakama dovodi do destruktivne akcije na biosistem. Ova tzv. fotodinamska akcija opisana je kao proces u kojem svjetlost nakon apsorbiranja boje fotoaktivatora inducira staničnu smrt vidljivih organizama. Raab je istražujući ovu reakciju pokazao ubijanje protozoa aktiviranjem akridinom pri radijaciji svijetlom u vidljivom spektru. Kasnija istraživanja Spikesa organičavaju definiciju fotodinamske akcije na fotoreakcije u kojima sudjeluje molekularni kisik i obojeni aktivator foto-oksidacije (4). Danas su fotodinamski efekti korišteni uglavnom u medicinske svrhe za liječenje malignih tumora te kao alternativni izbor umjesto kemoterapije i radioterapije. U brojnim medicinskim područjima za određene indikacije fotodinamske se metode koriste rutinski ili eksperimentalno. Često je korištena u dermatologiji, oftalmologiji, gastroenterologiji, kardiologiji, neonatologiji te u virusno eliminacijskim terapijama (8). Tijekom posljednjeg desetljeća raste broj objavljenih studija koji opisuju ubijanje parodontalnih bakterija fotodinamski. Cilj ovih eksperimentalnih pokazatelja je uvođenje fotodinamske terapije u praktičnu parodontologiju. Aspekti fotobiologije i fototerapije mogu se pronaći u literaturi. 34

36 FOTODINAMSKA TERAPIJA Fotodinamska terapija (eng. photodynamic therapy - PDT) otkivena je slučajno početkom 20. stoljeća kada je primjenjena u medicinske svrhe za svjetlosno inducirane inaktivacije stanica, mikroorganizama i molekula. Fotodinamska terapija bazično uključuje tri netoksična sastojka: vidljivo bezopasno svjetlo, netoksični fotoaktivator i kisik. Osnovana je na principu fotoaktivatora (svjetlosno aktivne supstancije) koja veže ciljne stanice i akivira se svijetlom određene valne duljine. Aktivacijom fotoaktivatora koja slijedi kroz aplikaciju svijetla prigodne valne duljine, nastaju singletni kisik i drugi reaktivni spojevi koji su iznimno toksični za određene stanice i mikroorganizme te njihove produkte (4). Teoretski, niti fotoaktivator niti svijetlo ne mogu samostalno inducirati citotoksički efekt na stanice. Fotoaktivator se generalno primjenjuje u željeno područje toplikalnom aplikacijom, dostavom putem aerosola ili intersticijskim injiciranjem. Svjetlost koja aktivira fotoaktivator mora biti specifične valne duljine relativno visokog inteziteta. Otkrićem i uporabom lasera sa usmjerenom, koherentnom i monokromatskom zrakom ova se terapija prikazuje kao veliki znanstveni iskorak jer je omogućeno usmjeravanje homogene intenzivne svjetlosti sa niskom energijom koja je dovoljna za aktivaciju fotodinamske reakcije (9). PDT se primjenjuje na medicinskom polju sa različitim metama djelovanja. Jedna meta je domaćinsko tkivo sisavaca u terapiji malignih oboljenja. U literaturi je prikazan selektivni afinitet fotoaktivatora za tumorsko vaskularno tkivo koji svjetlosno ekscitiran stvara citotoksički efekt dovodeći do smrti stanice ili destrukcije tkiva apoptozom i nekrozom. PDT je zaslužna za mjerljive promjene u oksigenacijama i protoku krvi kroz tumorsko tkivo tijekom svjetlosnog 35

37 djelovanja. Oštećenjem vaskularne mreže umanjuje se opskrba tkiva kisikom i tvarima potrebnim za funkciniranje (6). Ostale mete o kojima se mnogo raspravlja, mikroorganizmi, važne su u liječenju oralnih lokalnih infekcija te je PDT uvedena u dentalnu medicinu kao važna nova dezinfekcijska terapija. Inaktivacija mikroorganizama pomoću PDT-a se definirala kao antimikrobna fotodinamska terapija (eng. Antimicrobial photodynamic therapy APDT), fotodinamska antimikrobna kemoterapija (eng. Photodynamic antimycobial chemotherapy PACT) i fotodinamska dezinfekcijska i letalna fotoaktivacija. FOTODINAMSKA TERAPIJA U USNOJ ŠUPLJINI Glavna aplikacija fotodinamske terapije u usnoj šupljini je u svrhu liječenja parodontalnih bolesti. Razlozi primjene ove terapije su jednostavnost primjene, brojnost i različitost bakterija, njihova lokalizacija te dostupnost laserskim svjetlosnim zrakama. Fotoaktivator se smješta direkno u parodontalni i periimplantatni džep te tekući agent može lagano prodrijeti do površine korijena i implantata prije ekscitacije. Ona se održava u kratkom vremenskom periodu i omogućava lokalizaciju same reakcije (5). Fotoaktivacijom se uništavanju i visoko rezistentne bolničke vrste i oslabljuju se važni viruletni faktori Gram-negativnih bakterija, endotoksini i proteaze (4). Osim liječenja parodontitisa, liječi se i periimplantitis, provodi se endodontska terapija te se spječava karijesna aktivnost. Spektar parodontalnih patogena koji uzrokuju periimplantitis vrlo je slična poznatom spektru bakterija odgovornih za parodontitis. Ostale infektivne bolesti usne 36

38 šupljine mogu se potencijalno liječiti fotodinamski: karijes, viralne infekcije (Herpes simplex), stomatitisi, gljivične infekcije (Candida sp.), endodontopatije, halitoza (4). MEHANIZMI PDT-a Za razumjevanje fotodinamske terapije važno je shvatiti osnovne fotobiološke principe koji se primjenjuju u mehanizmima svjetlosne terapije. 1. Grothus Draperov zakon Svijetlost koja se koristi mora biti prigodne valne duljine budući da samo apsorbirana svijetlost može poreknuti fotokemijsku reakciju 2. Stark Einstinov zakon Svaka molekula uključena u rekaciju apsorbira jedan kvantum emitirane svjetlosti 3. Bunsen Roscov zakon Fotokemijski efekt je funkcija produkcije intenziteta svjetlosti i vremena ekspozicije (4). AKTIVIRANI FOTOAKTIVATOR reaktivni kisikovi spojevi svjetlost FOTOAKTIVATOR O 2 TOKSIČNI UČINAK NA TUMORSKE STANICE I MIKROORGANIZME Slika 7, Shematski prikaz fotodinamske reakcije u fotodinamskoj terapij (Preuzeto iz Konopka K., Goslinski T. Photodynamic Therapy in Dentistry. Journal of Dental Research (8): ) 37

39 Aktivnost fotodinamske terapije uključuje donošenje svjetlosti primjerene valne duljine za modificiranje molekule fotoaktivatora u pobuđeno singlet stanje koji posljedično prelazi u stabilnije, energetski niže triplet stanje. Interakcije pobuđenog fotoaktivatora i endogenog kisika u ciljnim stanicama ili okolnog tkiva rezultiraju citotoksičnim efektom. Takve interakcije opisuju se dvama putevima. Osnovno stanje fotoaktivatora svjetlost Visoko energetsko triplet stanje fotoaktivatora Organske molekule Molekularni kisik Ionski ili slodobni radikali O2 Reaktivni singletni kisik Reaktivne oksidativne vrste Oksidativno uništenje (smrt stanice) Slika 8, Mehanizam fotodinamske antimikrobne reakcije na molekularnoj razini (Preuzeto iz Tasaki A. A, Aoki A. et al. Application of antimicrobial photodynamic therapy in periodontal and peri-implant diseases. Periodontology 2000., Vol ) Reakcija Tipa I sadrži elektron prijenosnu reakciju oduzimanje ili hidrogen iona između pobuđenog stanja fotoaktivatora i organske podloge molekula stanica koja proizvodi slobodne radikale i radikalne ione. Ove vrste slobodnih radikala su većinom izrazito raktivni i u interakciji sa endogenim molekularnim kisikom stvaraju visoko rekativne oksidne spojeve poput superoksida, hidroksilnih radikala i hidrogen peroksida koji su opasni za intergitet stanične membrane uzrokujući nepopravljiva biološka oštećenja. U II. tipu reakcije fotoaktivator u triplet stanju reagira sa kisikom u dobivanju elektronski pobuđenih i visoko reaktivnih stadija kisika, poznatog kao singlet kisik. Isti može reagirati s velikim brojem bioloških molekula kao rezultat svoje velike kemijske reaktivnosti inducirajući 38

40 oksidativno oštećenje i posljedično letalne ishode bakterijskih stanica uništavanjem stanične membrane i staničnog zida. Mikroorganizmi ubijeni singlet kisikom su virusi, bakterije, protozoe i gljive. Singlet kisik ima kratki životni vijek u biološkim sustavima (< 0,04 ms) i vrlo uski polumjer djelovanja (0,02 µm). Limitirani pomak singlet kisika sa mjesta formiranja kao rezultat kratkog životnog vijeka čini mjesta blizu fotoaktivatora mjestima inicijalnog oštećenja stanica. Tako se reakcija odvija na ograničenom prostoru što ide u prilog lokalnom odgovoru za pažljivo odabrana mjesta djelovanja bez pogađanja udaljenih molekula, stanica i organa (4, 5, 6, 7). PDT ima citotoksični efekt putem fotouništenja subcelularnih organela i molekula. Mitohondiji, lizosomi, stanične membrane i jezgre tumorskih stanica te tumorska vaskularna mreža smatraju se potencijalnim metama djelovanja. Tijekom svjetlosne ekspozicije fotoaktivatori lokalizirani u mitohondijima induciraju apoptozu dok fotoaktivatori u lizosomima i staničnim membranama induciraju nektozu (6). U tumorskom tkivu PDT uzrokuje dokazane promjene koje uključuju stanične, vaskularne i imunološke reakcije. Primarno fotokemijska potošnja kisika uzrokuje hipoksiju koja pritom smanjuje tumorski rast. Detaljniji podaci razlažu ove reakcije po fotoaktivatorima, lokalizaciji i prokrvljenosti tumora i intervalnu osvjetljenja (6). Djelovanje PDT-a na razne vrste bakterija može se podijeliti prema bakterijskim vrstama. Grampozitivne bakterije u parodontalnim bolestima nalazimo u zubnom plaku i karijesu, najčešćim dentalnim patologijama. U PDT-u anionski fotoaktivatori glavni su razarači membrana Grampozitivnih mikoorganizama budući da mogu proći njihovu membranu. Anionski fotoaktivatori se nemaju mogućnost prolaza krzo negativno nabijenu G-negativnu vanjsku membranu. Međutim, 39

41 kationski fotoakivatori mogu vezanjem kationskih polipeptida inakivirati Gram-pozitivne i Gramnegativne mikroorganizme. Slika 9, Mehanizam fotodinamske antimikrobne reakcije na molekularnoj razini ( Preuzeto iz O Riordan K., Akilov O., Hasan T. Potential for photodynamic therapy in the treatment of localized infections. Elsevier, Photodiagnosis and Photodynamic Terapy , ) Istraživanja su pokazala da su Gram-pozitivne bakterije podložnije PDT-u što ne isključuje fotodestrukciju Gram-negativnih bakterija. Pripadna PDT rezistencija može se eliminirati promjenama u strukturi staničnog zida ili promjenama fotoakitivnih boja u prigodnije. Budući da su vrlo dobri rezultati prikazani kod PDT-a na bolničke infekcije MRSA-om i Pseudomonas aeruginosa ne možemo govoriti o pravoj rezistenciji. Slučajevi neuspjeha terapije prepisuju se slabog nakupljanja fotoakivatora u stanicama (4, 7). U literaturi je prikazano da antimikrobna fotodinamska terapija ne ubija samo bakterije već i sprječava učinke endotoksina jer je dokazano da lipopolisaharidi u PDT-u ne stimuliraju produkciju proinflamatornih citokina te PDT može inaktivirati lipopolisaharidne endotoksine povisujući njihovu biološku aktivnost (5). 40

42 FOTOAKTIVATORI Fotoaktivna svojsta poznata su kod više od 400 spojeva, a poznati su kao boje, lijekovi, kozmetika, kemikalije te brojne prirodne tvari. Većina ih se koristi u medicinske svrhe i imaju sljedeće strukture: 1. Tricikličke boje sa različitim središnjim atomom (akridin narančasti, proflavin, metilensko modrilo, fluorescin, eozin, eritrozin, rose bengal) 2. Tetrapiroli (porfirini i njihovi derivati, klorofil, tiloeritin, ftalocijanin) 3. Furokumarini (psoralen i njegovi metoksi derivati, ksantoksin, bergapten) Idealni fotoaktivatori svoju lokalnu toksičnost pokazuju samo tijekom aktivacije osvjetljivanjem. U elementarnom obliku nisu toksični, a odlikuju se fotofizičkim, kemijskim i biološkim karakteristikama. Visoko su selektivni za tumorsko tkivo i dobru topivost u vodi, injekcijskim otopinama i krvnim pripravcima. Eliminiraju se putem kože i epitela u kratkom vremenu nakon aplikacije. Za fotodinamsku terapiju parodontitsa svjetlosno osjetljive boje moraju ispunjavati određene karakteristike. Važna je sposobnost selektivnog vezivanja na bakterije i/ili na plak bez značajnog obojenja mekih tkiva usne šupljine. Obojenja jezika i mukoze ne može se izbjeći uporabom fluorescinskih derivata. Vezivanje predstavlja preduvjet za uništavanje ciljnih stanica svjetlošću, a selektivnost spječava neželjene posljedice. 41

43 Primjerice, konjugirane polizinske klorinske boje vežu se za P. gingivalis i Actinomyces viscosus 1:20 do 1:100 selektivnije nego na stanice sisavaca što povećava baktericidan učinak terapije. Nadalje je važno eliminirati parodontopatogene koji su sposobni kolonizirati meka tkiva epitelnih stanica sa mogućnošću prodiranja u dublje parodontalne strukture, A. actinomycetemcomitans i P. gingivalis. Ovakve se ciljne stanice mogu uništiti PDT-om u cilju sprječavanja rekolonizacije, no potrebno je procjeniti cost benefit zbog mogućnosti uništavanja veće količine tkiva. Specifični toksični učinak na bakterijske stanice zahtjeva selektivnost za prokariotske stanice (11). Dobro svojstvo je velik potencijal proizvodnje singlet kisika u živim stanica. Poveznica između strukturalnog ustroja i efikasnosti postupka zahtjeva posebnu pažnju. Poznato je da su naboj membrane i hidrofobnost važni za određivanje distribucije fotoaktivatora i željene mete. Fotofin je najviše proučavan i klinički najkorišteniji fotoaktivator. Njime je tretirano više od pacijenata sa različitim tipovima malignih oboljenja. Ima ograničenu primjenu u liječenju većih solidnih tumora. Klinčki pokazatelji su izvrsni rezultati. Korišten je kao baktericid. Pouzdanost, lakoća rukovanja, bezbolnost tretmana i netoksičnost predstavljaju glavne prednosti u primjeni fotofrina. Akridini posjeduju antibakterijske akivnosti, a aminoakridini se smatraju učinkovitim fotoaktivatorima. Merocyanin 540 korišten je za inaktivaciju virusnih i leukemičnih stanica. Fluorescinski derivati posjeduju fotodinamsku aktivnost koja ovisi o njihovoj sposobnost dosezanja niskopolarnih mjesta stanične membrane. 42

44 Ftalocijanini apsorbiraju svjetlost u širokom rasponu vidljivog spektra. Uništavaju kapsulirane viruse. Baktericidni su za S. Sanguis u biofilmovima i MRSA-u. Sličnost porfirina i ftalocijanina je pozitivan naboj koji omogućuje najveću antibakterijsku aktivnost zbog stanične distribucije. U potentne fotoaktivatori ubrajamo metilensko modrilo (eng. methylene blue, MB), toludinsko modrilo i akridinski orange. Najčešće su korišteni u antimikrobnoj kermoterapiji terapiji dentalnih paotlogija (6). Metilensko i toludinsko modrilo koriste se kao vitalne boje oralne sluznice. MB je značajan kod dekontaminacije krvnih pripravaka. Njegovi derivati, monometil-mb i dimetil-mb još su ubojitiji o samog metilenskog modrila. Dimetil-MB ima veliki afinitet za nukleinske kiseline, što pridonosti stvaranju singlet kisika. δ-aminolevulinična kiselina (eng. animolevulinic acid, ALA) je prekursor endogenog porfirina koja nastaje zaobilazeći zaustavljeni korak biosinteze. Ipak se u terapijama koristi egzogena ALA. Zahvaljujući topikalnoj primjeni ALA-a i ograničenoj dubini prodiranja uz osvjetljenje od 635 nm, djelovanje se uočava u promjeru od 1 2 mm od površinske apliakcije. PDT se sa ALA-om kao fotoaktivatorom primjenjuje za liječenje premalignih i malignih lezija usne šupljine u dijagnozama karcinoma pločastih stanica i verukoznog oralnog karcinoma. Liječenje tumora glave i vrata u ranim stadijima uz pomoć ovog fotoaktivatora pokazalo se neuspješno. Riboflavin je snažni fotoaktivator koji apsorbira valnu duljinu svjetlosti od 450 nm. Antiviralna i antibakterijska svojstva vidljiva su nakon fotoaktivacije i dobivanja dvaju 43

45 fotoaktivnih produkata, lumirkoma i lumiflavina. Primjenjuje se za dekonataminaciju krvnih pripravaka. Infracrveni fotoakivatori su nova otkića koja omogućuju dublje prodiranje u tkiva jer je omogućena dublja svjetlosna penetracija. Klorofil je aktivator koji apsorbira svjetlost do 683 nm dok derivati baktrioklorofila apsorbiraju svjetlo bliskih UV zraka. Većina ih je sintetizirana iz klorinskih boja, a apsorbiraju svjetlost valnih duljina iznad 700 nm. Indocijaninska zelena je poznata i korištena boja. Ima sposobnost stvaranja singlet kiska kod osvjetljavanja pri 805 nm. Tetraciklini su u parodontalnoj bolesti fotoakivatori koji apsorpcijom blistavih UV zraka od 400 nm proizvode korisni singlet kisik (5, 6). IZVORI SVJETLOSTI Izvor svjetlosti omogućava izlaganje vidljivom svijetlu niske snage i specifične valne duljine. Najčešće korišteni izvori svjetlosti u modernoj medicini su laseri. Koriste se u fotoaktivacijskim terapijama. Razlozi njihove primjene su lakoća rukovanja, mogućnost prijenosa samog uređaja i efektivan učinak na željeno tkivo. Namjenjeni su za više tehnika primjene: površinsku, intersticijsku, intraoperativnu te intrakavitarnu tehniku (6). Fotoni koji su odgovorni za stvaranje energetskih zraka emitiraju koherentnu, neusmjerenu, monokromatsku svjetlost sastavljenu u intenzivnu usmjerenu zraku. Kada je zraka usmjerene u željeno tkivo, može se apsorbirati, reflektirati ili rasuti. U tkivima se 44

46 zraka najčešće apsorbira dok je rasipanje često kod dubokih penetracija u tkivo (10). Producirana svjetlost treba biti uniformna da bi se lakše izračunala doza dopremljene svjetlosti (6). Optička svojstva tkiva utječu na apsorpciju zrake. Parodontalno tkivo je kompleksne građe jer sadrži vodu i minerale, pigmente i tkiva različite gustoće (10). Za fotodinamsku terapiju usne šupljine koristi se apsorbirano svjetlo crvenog dijela spektra. Većina fotoaktivatora su aktivirani crvenim svijetlom valne duljine nm što odgovara dubljini prodora od 0,5 1,5 cm. Dulja akivacija u pravilu označava dublje prodiranje u tkivo. Na taj se način ograničava dubina prodora i određuje veličina efekta. Valna duljina svjetlosti također je važna za dubinu penetracija u tkivo. Povećavanjem valne duljine, zraka će se dublje usmjeravati u tkivo. Transmisija svjetlosti ekspotencijalno se smanjuje povećanjem debljine tkiva, apsorpcijom i raspršivanjem. Vezivanje makromolekularnih strukura može inducirati promjenu crvene svjetlosti u svjetlost maksimalne apsorpcije (4). Fototerapeutski učinak određuju visoki koeficijent fotoaktivatora, njegova koncentracija na ciljnom mjestu i tok energije induciran svjetošću. Doza svjetlosti (J/m 2 ) je proizvod vremena (s) i intenziteta (W/m 2 ), ovisna o korištenim izvorima. U principu, sve se vrste lampi mogu koristiti. Novije emitiraju nižu energiju na specifičnim valnim duljinama sa prednošću manjeg zagrijavanja te se rado koriste u praksi (4). Diodni laseri su financijski prihvatljivi te rade na standardnim mrežnim voltažama. Light emiting diodes (LED) laseri imaju varijabilan spektar, radijaciju i stupanj vidljivog infracrvenog zračenja. Oni su sposobni za dulje emitiranje radijacije, a zahvat je jefitiniji i lakši laserima (12). 45

47 Terapeut ima zadatak procijeniti u kojem će vremenu doći do eliminacije parodotopatogenea, hoće li se terapija ponavljati te hoće li recall posjeti biti češći. Dakle, vrijeme rekolonizacije zuba i gingive, vrlo je važno. NUSPOJAVE Dva su glavna neželjena učinka posljedice fotodinamske terapije, fototoksičnost i fotoalergije (13). Osim navedenih moguće je neslaganje s benignom oralnom florom što može dovesti do velikog umnožavanja pojedinih rezistentnih vrsta. Istraživanja provedena na životinjama su pokazala da se fototoksične reakcije pojave nakon izlaganja na mekim tkivima usne šupljine. Oštećenje tkiva brzo se smanjuje i nestaje u kratkom vremenskom periodu. Neželjeni učinci ove terapije povezani su sa intravenoznim apliciranjem fotoaktivatora koja se očituje kao svjetlosna osjetljivost. Reakcija je brza i može se pojaviti u nekoliko minuta. Nakupljanje fotoaktivatora u stanicama kože dovodi do kožnih opeklina ako je aktivirana dnevnom svjetošću. Zbog toga se ne preporučuje direktan kontakt za sunčevom svjetlošću da ne bi došlo do pojave opeklina, crvenila i oteknuća nekoliko sati do nekoliko dana dok se isti ne eliminira iz organizma (4, 6). 46

48 Tablica 3, Karakteristične razlike neželjenih posljedica, fototokisčnosti i fotoalergije u svjetlosno induciranim reakcijama (Preuzeto iz Meisel P., Kocher T. Photodynamic therapy for periodontal diseases: State of the art. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 79; ) Kliničke karakteristike Fototoksičnost Fotoalergija Reakcija kod prve ekspozicije Da Ne Ovisnost o točnoj dozi Da Ne Učestalost Visoka Niska Klinički simptomi Opekline od sunca Razne Simptomi ograničeni na eksponirana Da Ne mjesta Perzistentne svjetlosne reakcije Ne Da Pojedini pacijenti osjećaju bol nakon tretmana. Sama PDT nije bolna, no nekoliko sati nakon tretmana, pacijenti pate od bolova te im se preporučuje korištenje analgetika. Kod topikalno primjenjene ALA-e, mogu se javiti bolne senzacije tijekom fotoaktiviranja (6). Lokalni prolazni simptomi javljaju se u bliskom tkivu pa pacijent može osjetiti i teškoće pri gutanju, kašalj, otežano disanje, kratak dah i stomačne probleme (6). Uvođenje fotodinamske terapije zahtjeva rješavanje problema poput odobravanja fotoaktivatora kao lijekova za spomenute indikacije, prihvaćanje pacijenata i moguće neželjene kozmetske probleme poput bojenja tkiva. Laseri koji služe kao izvori svjetlosti u parodontalnog fotodinamskoj terapiji još uvijek nemaju dozvolu respektabilnih društava poput United States Food and Drugs Administration, iako je odobrena uporaba lasera za meka tkiva (10). 47

49 KLINIČKA PRIMJENA Kraći klinički postupak, liječenje bez boli i primjene anestezije te sposobnost uništenja bakterija u vrlo kratkom vremenu (< 60 sekundi) prednosti su fotodinamske terapije. S obzirom na prikazane rezultate, PDT se smatra dodatnom parodontalnom terapijom. Kliničar nakon mehaničkog čišćenja i poliranja nanosi fotoaktivaor u područje dentogingivalnog sulkusa te po uputama i preciznim izračunima osvjetljava ciljno područje. slika 10, Transgingivalno osvjetljenje laserom MED 701, vrh sonde postavljen sa vestibularne strane na aproksimalni džep zuba 12, (Preuzeto iz Mettraux G, Hüsler J. Der Einsatz der transgingivalen, antibakteriellen Fotodynamischen Therapie (PDT) zusätzlich zum Scaling und Root Planing, Schweiz Monatsschr Zahnmed (2011)121: 53 60) Mnoge studije su pokazale rezultate u kojima su parodontopatogeni osjetljivi na letalnu fotoaktivaciju te je PDT ocijenjen kao efektivan u eradikaciji raznih mikroorganizama fotoaktivatorima, različitim valnim duljinama i izvorima svjetlosti. Novije studije na kliničkoj i molekularnoj razini preoblikovane su da ocijene efektivnost PDT-a kao primarne metode liječenja i kao dopunsko liječenje uz mehaničko struganje i poliranje korjenova (DSRP) te su uspoređene s konvencionalnim zatvorenim DSRP-om (14). Neki 48