Asthme allergique. Chƣơng 8

Transcription

1 130 Chƣơng 8 Asthme allergique Pr. Anh-Tuan DINH-XUAN Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles Hôpital Cochin, Université Paris-Descartes 75014, Paris anh-tuan.dinh-xuan@cch.aphp.fr Dr. Sy DUONG-QUY Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles Hôpital Cochin, Université Paris-Descartes, 75014, Paris Collège de Médecine de Lam Dong, Da Lat, Viet Nam sy.duong-quy@cch.aphp.fr Dr. Jean-Paul HOMASSON Association Franco-Vietnamienne de Pneumologie 24, Rue Albert Thuret, Chevilly-Larue- CEDEX jphomasson@wanadoo.fr Dr. Thong HUA-HUY Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles Hôpital Cochin, Université Paris-Descartes 75014, Paris huythonghua@yahoo.com Dr. Nhat-Nam LE-DONG Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles Hôpital Cochin, Université Paris-Descartes 75014, Paris ledongnhatnam@yahoo.com

2 131 Hen dị ứng Chương 8-a (TS. DƯƠNG-QÚY Sỹ, ThS. Lê Đông Nhât Nam, ThS. Hứa Huy Thông) Định nghĩa Hen dị ứng (HDƢ) là hen khởi phát khi tiếp xúc với dị nguyên. Cần phải phân biệt với hen cơ địa (thể tạng) là dạng hen kết hợp với các nghiệm pháp da dị ứng dƣơng tính. Dị ứng nguyên trong hen Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân hen thƣờng nhạy cảm với các dị nguyên trong nhà, nơi sinh sống. Đó là những dị nguyên thƣờng xuyên, khác với dị ứng nguyên theo mùa nhƣ là dị nguyên phấn hoa. Ngƣời bị hen cũng thƣờng dị ứng với con mạt nhà, chất tiết của thú nuôi, gián, nấm mốc tƣơng tự nhƣ phấn hoa. Tuy nhiên điều ngƣợc lại không đúng, vì một số ngƣời nhạy cảm với con mạt nhà nhƣng việc tiếp xúc với loại dị nguyên này không phải là yếu tố nguy cơ của bệnh hen. o Vấn đề các dị ứng nguyên trong nhà ở bệnh nhân hen thì ngƣợc lại với bệnh nhân viêm mũi dị ứng : o Bệnh này cũng xảy ra trên cùng cơ địa, thể tạng o Các dị nguyên phấn hoa là nguyên nhân gây viêm mũi dị ứng. - Do vậy thƣờng hay gặp bệnh nhân có yếu tố thể tạng nhạy cảm với các dị ứng nguyên trong nhà, với phấn hoa có sự hiện diện cùng lúc của bệnh viêm mũi - kết mạc dị ứng : o Xảy ra theo mùa o Theo chu kỳ phấn hoa và bệnh hen o Thƣờng tiếp xúc với con mạt nhà. Một trƣờng hợp đặc biệt của hen dị ứng là hen do nghề nghiệp. Nhận biết bệnh hen dị ứng - Yếu tố dị ứng cần phải đƣợc tìm kiếm. - Điều này giúp cho việc dự phòng khi tiếp xúc với các dị ứng nguyên nếu có thể và do vậy việc kiểm soát bệnh hen đƣợc thuận lợi hơn. - Ngoài ra nhận biết đƣợc các yếu tố dị ứng còn giúp cho việc giáo dục trị liệu cho bệnh nhân về mối liên quan giữa hen và các yếu tố môi trƣờng. Điều này cũng giúp cho việc chỉ định phƣơng pháp giải mẫn cảm đặc hiệu.

3 132 Do vậy, đánh giá vai trò của yếu tố dị ứng trong bệnh sinh của hen cũng nhƣ là độ nặng của hen là một quá trình thƣờng xuyên và lâu dài. Hỏi bệnh Cần phải hỏi bệnh thật kỹ lƣỡng, chi tiết, lịch thiệp về : - Tiền sử gia đình có cơ địa dị ứng - Bệnh hen - Viêm kết mạc - Viêm mũi dị ứng - Viêm da thể tạng thƣờng hay gặp (chàm). o Tiền sử bệnh hen xảy ra lúc còn nhỏ, đôi khi ở tuổi còn trẻ cần phải đƣợc hỏi kỹ. o Môi trƣờng sinh sống cũng cần đƣợc tìm hiểu Cần tìm hiểu xem nhà có trải thảm không Các loại đồ vải nhƣ mền trong nhà. Thông thƣờng trong hen dị ứng, triệu chứng thƣờng khởi phát ở cùng một địa điểm : o Phòng ngủ (có mạt nhà, mèo, chó) o Nhà ẩm thấp. Nếu hen do dị ứng mạt nhà thƣờng giảm khi lên độ cao. Triệu chứng có thể có cùng biểu hiện. Cần hỏi bệnh kỹ để loại trừ hen nghề nghiệp. Nghiệm pháp da - Giúp xác định cơ địa. - Nếu âm tính : hen không phải do cơ địa hay còn gọi là hen nội sinh. - Giúp xác định IgE đặc hiệu. (Xem chƣơng tƣơng ứng) Xét nghiệm da với dị ứng nguyên Nghiệm pháp kích thích đặc hiệu - Nguy hiểm - Dùng chẩn đoán hen nghề nghiệp. - Dƣơng tính nếu VEMS giảm > 20 %. Phân biệt : hen nội sinh - Không do cơ địa. - Không do dị ứng. Hen ở trẻ nhủ nhi Định nghĩa - Hen ở trẻ nhủ nhi đƣợc định nghĩa là tất cả biểu hiện khó thở kèm thở rít tối thiểu 3 lần.

4 133 Xảy ra trƣớc 2 tuổi có kèm hay không yếu tố cơ địa - Chẩn đoán hen ở trẻ nhủ nhi là chẩn đoán loại trừ. - Cần phải phân biệt cơn hen với viêm tiểu phế quản xảy ra sau nhiễm siêu vi.

5 134 Ho và bệnh hen Chương 8-b (BS. Jean-Paul HOMASSON) Một cơn ho đơn thuần có thể là lý do khám bệnh. Ho còn liên quan đến các dấu hiệu lâm sàng khác đi kèm theo, do đó cần phải tìm hiểu sâu hơn để có đƣợc chẩn đoán tốt. Ho không phải là chuyện bình thƣờng, mặc dù vẫn thƣờng gặp ở ngƣời hút thuốc lá. Định nghĩa và cơ chế Cơn ho bắt đầu bằng thì hít vào (đôi khi không có), kèm theo thở ra mạnh, co thắt các cơ bụng, cơ lồng ngực và đóng thanh môn nguyên phát. Tiếp theo, việc mở thanh môn chủ động và nhanh làm giải phóng lƣợng khí và các dịch tiết trong đƣờng hô hấp. Lúc đó, tốc độ tống xuất gần bằng với tốc độ âm thanh 250 m/giây. Ho là một hiện tƣợng phản xạ. Các thụ thể ho đƣợc tập trung tại các điểm giải phẫu phân bố thần kinh thực vật : thanh quản, đƣờng hô hấp dƣới, thực quản và các cơ quan nội tạng, ngoài ra các thụ thể này còn tìm thấy ở ống tai ngoài và màng nhĩ. Những thụ thể khác thì đƣợc tập trung ở màng phổi và cơ chế kích thích gián tiếp sẽ giải thích những cơn ho có nguồn gốc từ Tai-Mũi-Họng. Các nguyên nhân chính và các dạng ho Nguyên nhân gây ho thì đa dạng (Bảng 1). Chúng ta có thể phân biệt ho cấp tính và ho mãn tính. Ho cấp tính thƣờng xuất hiện trong các bệnh lý nhiễm trùng và có thể xác định dễ dàng. Ho mãn tính, đƣợc định nghĩa bởi ho kéo dài 3 hoặc 4 tuần không thuyên giảm và không có căn nguyên trƣớc đó, thì thƣờng khó chẩn đoán hơn. Thầy thuốc sẽ phải xem xét đến tình trạng lâm sàng, đặc biệt là tuổi, thói quen hút thuốc lá, tình trạng ô nhiễm trong nghề nghiệp, vì điều đó có khả năng dẫn đến bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính hoặc bệnh lý u bƣớu. Ho mãn tính thƣờng xuyên là hội chứng duy nhất của một căn bệnh mà chúng ta cần phải tìm hiểu, nhƣ hen, bệnh lý trào ngƣợc dạ dày thực quản, hoặc bệnh lý Tai-Mũi-Họng (TMH) ở trẻ nhỏ. Ho và bệnh hen Ho trong bệnh hen là cơn ho mãn tính. Ở ngƣời lớn, bệnh hen là nguyên nhân thứ hai của ho sau nguyên nhân TMH (chảy nƣớc mũi hầu họng sau). Ho có thể là biểu hiện đơn độc của bệnh hen do vậy đƣợc gọi là ho «tƣơng đƣơng với hen». Một số dấu hiệu khác có tính gợi ý hơn nữa khi ho xảy ra trong bối cảnh cơ địa dị ứng (viêm mũi, chàm) và có yếu tố thể tạng gia đình. Chúng ta sẽ tìm hiểu các yếu tố khởi phát hoặc yếu tố thuận lợi, thời tiết, theo mùa, địa dƣ, nhƣng một vài dấu hiệu lâm sàng thì biểu hiện rõ rệt, nhất là ở trẻ nhỏ. Chúng ta nên hỏi bệnh một cách có hệ thống nếu cơn ho xảy ra vào ban đêm, lúc cƣời, lúc gắng sức hay lúc buồn phiền. Chẩn đoán dƣơng tính sẽ dựa trên cuộc điều tra về dị ứng học, nhƣng trên hết là cần dựa vào nghiệm pháp thăm dò chức năng hô hấp với nghiệm pháp gây co thắt phế quản bằng métacholine. Thực vậy, trong nhiều trƣờng hợp, ho đơn thuần không có tiền căn hen, thậm

6 135 chí không có tiền căn dị ứng. Các nghiệm pháp thăm dò chức năng hoàn toàn bình thƣờng và việc chẩn đoán sẽ dựa vào bằng chứng của tăng phản ứng phế quản (co thắt phế quản dƣơng tính sau khi hít các liều tăng dần của métacholine, và hồi phục về giá trị ban đầu sau khi dùng thuốc đồng vận β-2. Nếu không làm nghiệm pháp với métacholine, chúng ta có thể dùng các biện pháp gián tiếp nhƣ loại trừ dị ứng đã biết hoặc dùng các thử nghiệm điều trị : cơn ho biến mất tạm thời sau khi dùng thuốc đồng vận β-2 ; liệu pháp corticoïdes hít trong vài tuần thƣờng xuyên có hiệu quả. Thƣờng thấy ở trẻ nhỏ cơn ho biến mất sau khi dùng montélukast. Trong trƣờng hợp này, chúng ta có thể thử nghiệm với vài ngày điều trị và có thể lập lại nếu cơn ho xuất hiện trở lại. Liên quan giữa bệnh lý do virus, ho và bệnh hen Nhiễm siêu vi gây viêm phế quản và làm cho các thụ thể nguy cơ bị tiếp xúc với các chất kích thích với bất kỳ nguồn gốc n ào. Nhiễm siêu vi làm tăng tính phản ứng phế quản tạm thời, hoặc làm nặng thêm bệnh hen có sẵn. Lúc đó, ho khan là một dấu báo hiệu khởi phát cơn hen, đi kèm với việc giảm lƣu lƣợng đỉnh thở ra. Trong trƣờng hợp này, ho là một tiền triệu chứng tỏ độ nặng của bệnh, và cần điều trị sớm bằng thuốc giãn phế quản. Kết luận Ho và bệnh hen thƣờng xuyên liên quan với nhau. Việc chẩn đoán phân biệt, ngoài tiền sử bệnh và dấu hiệu lâm sàng, sẽ dựa vào hình ảnh X-quang phổi bình thƣờng và tình trạng tăng phản ứng phế quản khi làm nghiệm pháp thăm dò chức năng hô hấp. Việc điều trị cũng là điều trị bệnh hen (thuốc giãn phế quản, corticoïdes hít, thuốc kháng leucotriène). Đừng bao giờ quên rằng bệnh nhân hen có thể có các bệnh lý khác, những bệnh lý này có thể là nguyên nhân của ho mãn tính, và trong một vài trƣờng hợp đó là ngƣời hút thuốc lá.

7 136 Chương 8-c Sinh bệnh học của bệnh hen : vai trò của leucotriènes? (GS.TS. Đinh Xuân Anh Tuấn, ThS. Hứa Huy Thông ThS. Lê Đông Nhật Nam, TS. Dương Qúy Sỹ) Tóm lƣợc Các dẫn chất leucotrienes là những chất trung gian tạo thành từ acide arachidonique, đƣợc giải phóng từ tác động của men phospholipases trên phospholipides màng tế bào. Các tác dụng cận tiết của các chất trung gian này, mà chủ yếu là các leucotrienes B 4, C 4, D 4 và E 4 (viết tắt lần lƣợt là LTB 4, LTC 4, LTD 4 và LTE 4 ), cho thấy chúng có thể gây ra sự tắc nghẽn phế quản trong hen. Thật vậy, LTC 4 và LTD 4 tác động lên 3 thành tố của tắc nghẽn phế quản là cơ trơn, mạch máu và tế bào tiết nhầy, trong khi LTB 4 là một yếu tố hóa hƣớng động mạnh trên bạch cầu đa nhân trung tính và, ít hơn một chút, trên các bạch cầu đa nhân ái toan. Hơn nữa, có sự gia tăng bài tiết trong nƣớc tiểu LTE 4 trong những đợt kịch phát hen hoặc sau khi làm thử nghiệm kích thích phế quản với các kích thích tố khác nhau. Tuy nhiên, sự tăng tổng hợp leucotrienes trong hen không hàm ý có mối liên hệ nhân quả. Điều này có vẻ đúng khi chúng ta xem kết quả của một số nghiên cứu thử nghiệm điều trị với các thuốc đối vận cạnh tranh với LTC 4 và LTD 4 và thuốc ức chế men 5-lipoxygenase (5-LO). Việc điều trị trƣớc với các thuốc ức chế LTC 4 và ức chế 5-LO làm giảm đáp ứng với thử nghiệm gắng sức, thử nghiệm tăng thông khí và với aspirine ở những ngƣời không dung nạp, tƣơng tự với sự đáp ứng sớm và muộn với thử nghiệm kích thích phế quản bằng dị nguyên. Cần phải chờ kết quả của các thử nghiệm điều trị ở mức độ lớn và kéo dài hơn trƣớc khi có thể khẳng định vai trò của các thuốc này trong điều trị hen. Từ khóa: Leucotrienes. Hen. Tăng tính kích thích phế quản. Dẫn nhập Vào năm 1990, một nhóm chuyên gia của Hội Phổi nói tiếng Pháp đã định nghĩa hen là «khó thở từng cơn, thƣờng xuất hiện về đêm, tự hồi phục hoặc do điều trị và gây ra bởi sự tắc nghẽn phế quản thứ phát do các cơ chế miễn dịch hay cơ chế khác. Một đặc trƣng của hội chứng là tính tăng kích thich phế quản với một số chất đồng vận» (1). Năm 1991, trong các khuyến cáo về hen của «Viện Tim, Phổi và Huyết học Quốc gia Hoa kỳ» định nghĩa rằng «hen là một bệnh lý phổi có các đặc tính sau đây: 1) Tắc nghẽn đƣờng dẫn khí có hồi phục (nhƣng không hoàn toàn ở một số bệnh nhân) tự nhiên hoặc do điều trị ; 2) Viêm đƣờng dẫn khí ; 3) Tăng đáp ứng phế quản với một số kích thích tố» (2). Trong hai định nghĩa này, chúng ta thấy có 3 yếu tố chung: 1) sử dụng từ tắc nghẽn phế quản hơn là co thắt phế quản; 2) tính chất hồi phục của sự tắc nghẽn phế quản; 3) không có tính đặc trƣng về cơ chế bệnh sinh. Hơn nữa, có vài sự khác biệt giữa 2 định nghĩa này: 1) trong định nghĩa thứ hai, hen là một bệnh, trong cái đầu tiên lại là một hội chứng, có nghĩa là một nhóm các triệu chứng xảy ra đồng thời ở một số bệnh lý khác; nhƣ vậy vấn đề thực thể của hen đƣợc đặt ra một cách rõ ràng. 2) trong định nghĩa thứ hai đặt ra tình trạng viêm khí đạo, danh từ khá mơ hồ và trong định nghĩa thứ nhất là cơ chế miễn dịch hay cơ chế khác,

8 137 mà điều này lại ít cụ thể hơn nữa. Và sự khó khăn trong định nghĩa hen còn lớn hơn nữa ở các bác sĩ nhi khoa, mà theo họ «hen là một bệnh lý trong đó các ran rít và/hoặc các đợt ho xuất hiện trong một bối cảnh lâm sàng mà hen có thể xảy ra và các bệnh lý khác hiếm gặp hơn đã đƣợc loại trừ» (3). Chúng ta cũng không khỏi ngạc nhiên khi thấy không đề cập đến việc hen là một bệnh lý đa yếu tố có tính chất gia đình trong đó tác dụng của các yếu tố di truyền (4,5) có thể là đa gen (6) và của các yếu tố môi trƣờng có liên quan mật thiết với nhau. Hen và tình trạng viêm phế quản Một tiến bộ có tính chất quyết định trong sự hiểu biết về hen đã xảy ra trong thập kỷ vừa qua. Đó là từ khoảng mƣơi năm nay việc tiến hành nội soi phế quản trong hen đã phát triển, cho phép phân tích dịch rửa phế quản và nhất là sinh thiết phế quản. Nhờ vào sự tiến bộ kỹ thuật này mà hai vấn đề thiết yếu đã đƣợc tìm ra. Đầu tiên là «hen ngay cả trong các thể lành tính, là một bệnh lý viêm mãn tính và kéo dài (của khí đạo), gây ra phần lớn (nếu không muốn nói là tất cả) các triệu chứng và các bất thƣờng về chức năng của đƣờng dẫn khí mà trƣớc đây đã đƣợc mô tả bởi các bác sĩ và các nhà sinh lý học» (7). Điều thứ hai là các tổn thƣơng mô bệnh học rất đặc hiệu và tƣơng tự nhƣ trong hen dị ứng, hen nội sinh và trong hen do tiếp xúc nghề nghiệp với các chất vi phân (7,8). Trong hen ổn định, tính chất đặc hiệu của các sang thƣơng dựa vào sự có mặt của ba loại tế bào: tế bào lympho hoạt hóa, tế bào đa nhân ái toan và tế bào mast ; dựa vào sự tăng sản của các tế bào sợi dạng cơ trơn trong lớp dƣới niêm mạc, là những tế bào chịu trách nhiệm tăng tiết và lắng đọng collagen loại I, III và V làm dày màng đáy của tế bào nền niêm mạc. Đọc giả sẽ tìm thấy trong các tạp chí tổng quan (7,8) hay trong các quyển kỷ yếu hội nghị (9,10) gần đây những chi tiết về các tổn thƣơng mô học và rất nhiều tài liệu tham khảo về đề tài này. Ngƣợc lại với một ý kiến khá phổ biến, các tế bào bạch cầu đa nhân trung tính không vắng mặt trong dịch viêm của phế quản trong bệnh hen. Bạch cầu đa nhân trung tính cũng là một loại tế bào chủ yếu có mặt trong các mẫu sinh thiết thu thập đƣợc trong lúc phản ứng phế quản muộn bằng một kích thích dị nguyên ở phòng thí nghiệm và có nhiều khả năng xảy ra thứ phát sau sự tiếp xúc tự nhiên với một dị nguyên đƣờng thở mà ngƣời bệnh nhạy cảm, nhƣ trong hen kịch phát, với phấn hoa chẳng hạn. Nhƣ vậy trong phế quản của những bệnh nhân hen có nhiều loại tế bào có khả năng tƣơng tác lẫn nhau nhờ vào mạng lƣới các cytokines và có khả năng tác động vào các thành tố của sự tắc nghẽn phế quản. Để minh họa tầm quan trọng của mạng lƣới cytokines, chỉ cần kể ra sự sản xuất từ các tế bào lympho T loại Th2 các cytokines IL-3, 4, 5, 10, 13 và "yếu tố kích thích tủy sinh mô bào/đại thực bào", sự sản xuất IL-4, IL-5, IL-6 và cytokine tiền viêm TNF-α bởi tế bào mast, sự sản xuất cytokine tiền viêm IL-1, IL- 8 và yếu tố kích thích tủy sinh mô bào/đại thực bào (GM-CSF) bởi các tế bào nội mạc cũng nhƣ nhiều cytokines của tế bào sợi (11). Trong khi đó IL-3 thúc đẩy sự trƣởng thành và biệt hóa tế bào mast, GM-CSF và IL-5 có cùng vai trò với bạch cầu đa nhân ái toan, IL-4 là không thể thiếu đƣợc để chuyển các tế bào lympho B sang sản xuất kháng thể IgE. IL-8 là yếu tố hóa hƣớng động của bạch cầu đa nhân trung tính, TNF-α và IL- 1 là các cytokines tiền viêm. Các tế bào gây tổn thƣơng viêm trong hen cũng sản xuất các dẫn chất trung gian cận tiết tác dụng theo chuỗi đến các thành tố của tắc nghẽn phế quản, cơ trơn, mạch máu và các tuyến nhầy phế quản. Quan trọng nhất là các dẫn chất tiết bởi tế bào mast, một số đƣợc tổng hợp trƣớc nhƣ histamine và các proteases chymase và tryptase, một số khác đƣợc tổng hợp mới nhƣ là prostaglandine D 2 và leucotriene C 4 (LTC 4 ). Bạch cầu ái toan sản xuất LTC 4 một loại protein chính có tính kiềm, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF-acéther), bạch cầu đa nhân trung tính sản xuất elastase, leutriene B 4 (LTB 4 ) và tế bào biểu mô sản xuất prostaglandine E 2 và các dẫn chất của acide arachidonique bằng con đƣờng 5-lipoxygénase. Tiến trình giải phóng các dẫn chất này đƣợc hiểu rõ ràng nhất trong chuỗi phản ứng sau khi kích thích phế quản

9 138 bằng dị nguyên. Sự đáp ứng sớm chủ yếu dựa vào sự giải phóng các dẫn chất từ các bạch cầu đa nhân ái toan và một phần từ bạch cầu đa nhân trung tính (7). Một chuỗi những hiện tƣợng tƣơng tự đã đƣợc chứng minh trong hen liên quan đến sự tiếp xúc với các chất vi phân (8,12). Cũng có những luận cứ chắc chắn cho sự giải phóng LTC 4 sau khi uống aspirine trong hen khi có bất dung nạp aspirine (13,14) và trong hen sau gắng sức (15) cho dù sự tham gia của các dẫn chất từ tế bào mast không rõ ràng bằng trong trƣờng hợp kích thích với dị nguyên (16,17). Ngƣời ta đã biết một cách tƣơng đối các chất nào đƣợc bài tiết và trình tự xuất hiện của chúng sau một thử nghiệm kích thích phế quản ; tuy nhiên trong hen ổn định các cơ chế này ít đƣợc biết rõ hơn. Tuy nhiên cũng có những bằng chứng cho thấy có sự giải phóng LTC 4 trong trƣờng hợp này (bài tổng hợp số 18). Bạch cầu đa nhân ái toan trong máu ngoại biên sản xuất LTC 4 rất nhiều sau kích thích phế quản giống nhƣ trong các trƣờng hợp bệnh hen rất nặng (19). Nhƣng khi xem xét sự đa dạng của các tế bào viêm trong hen ổn định, không hoàn toàn hợp lý khi suy diễn rằng một dẫn chất duy nhất, sản xuất bởi một loại tế bào nào đó, có thể chịu trách nhiệm hoàn toàn về sự tắc nghẽn phế quản. Ngƣợc lại, có thể hợp lý hơn khi nghĩ rằng có sự sản xuất, tùy theo tình huống, một hỗn hợp các dẫn chất gây ra và duy trì sự tắc nghẽn phế quản. Tầm quan trọng của hiện tƣợng thâm nhiễm viêm trong việc sinh ra các triệu chứng hen đƣợc chứng minh bằng tác dụng tốt của điều trị với glucocorticoïdes. Điều trị lâu dài có thể làm giảm nhẹ sau vài tuần (20) và biến mất sau nhiều năm (21) các tổn thƣơng mô học đặc hiệu của hen. Hơn nữa, kết quả của các công trình nghiên cứu cho thấy sau vài tuần điều trị bằng glucocorticoïdes sự giảm sản xuất chất GM-CSF của tế bào biểu mô (22) và số lƣợng tế bào thu thập đƣợc trong dịch rửa phế quản, các tế bào mà có chứa các phiên bản gen của IL-4 và IL-5 (23). Ngƣợc lại, khi không điều trị bằng glucocorticoïdes, các tổn thƣơng điển hình của hen kéo dài vì ngƣời ta đã tìm thấy chúng ở các bệnh nhân mắc hen nghề nghiệp ngay cả 3 đến 24 tuần sau khi đã ngừng tiếp xúc với các chất độc hại. Tóm lại, với những kiến thức hiện hành, viêm trong hen khá đặc thù. Trong mọi trƣờng hợp, nó giữ vai trò quan trọng trong tắc nghẽn phế quản và các triệu chứng liên quan đến tắc nghẽn. Nhƣng dù sao đi nữa vẫn còn rất nhiều đƣờng dẫn đến cái mà chúng ta có thể mệnh danh là «con đƣờng viêm chung cuối cùng», mà trong số đó đƣợc biết rõ nhất là đƣờng dẫn của hen kéo dài hay kịch phát. Chúng ta vẫn chƣa có khái niệm rõ về những cơ chế nguyên phát của hen nội tại hay của hen do phản ứng với các chất vi phân mà đóng vai trò làm hapten. Cũng chắc chắn rằng viêm khí đạo không thể giải thích đƣợc tất cả ; một kết luận mà từ đó dẫn tới việc nhận thấy các tổn thƣơng trên phế quản giống nhƣ những tổn thƣơng trong hen lành tính hay ngay cả trong hen mức độ vừa ở những ngƣời có cơ địa dị ứng mà hoàn toàn không có triệu chứng của hen, ngay cả khi các tiêu chuẩn hoạt hóa tế bào lympho đều giảm thiểu trong trƣờng hợp này (25). Các ứng dụng điều trị Vì không nắm bắt đƣợc các cơ chế tế bào và phân tử cơ bản, khoảng 5% đến 10% số ngƣời sống trong những điều kiện môi trƣờng bên trong và ngoài thế giới phƣơng Tây mắc bệnh hen, không có phƣơng thức điều trị nguyên nhân. Tuy nhiên chúng ta có những phƣơng thuốc khá là hiệu quả trên phần lớn các bệnh nhân hen. các biện pháp điều trị này có thể phân thành 2 loại (26): - một là điều trị kiểm soát triệu chứng mà chủ yếu là dùng thuốc đồng vận giao cảm β2 - một đằng khác là điều trị nhằm làm giảm hoặc ngay cả loại trừ các rối loạn miễn dịch và viêm của phế quản: tránh tiếp xúc với những yếu tố môi trƣờng và điều trị chống viêm, mà đầu ngành là corticoïdes, khá hiệu quả trong đa số các trƣờng hợp. Sử dụng bằng đƣờng hít ở liều trung bình, nhất là đối với các thuốc chịu tác dụng của chuyển hóa gan sớm qua chu trình gan-ruột, các thuốc corticoïdes dạng hít không gây tác dụng phụ quan trọng, nhất là ở trẻ em (27). Tuy nhiên, việc sử dụng corticoïdes đƣờng uống và cũng có thể ở những liều hít thật cao cần cho những trƣờng hợp hen nặng khó kiểm soát có thể gây ra nhiều tác dụng phụ của cƣờng vỏ thƣợng thận do điều trị.

10 139 Chính vì điều này mà ngƣời ta tiếp tục nghiên cứu các thuốc điều trị mới cho bệnh hen. Điều chắc chắn rằng không có một chất trung gian duy nhất nào gây ra bệnh hen ; tuy nhiên có thể suy ra rằng một số dẫn chất có tầm quan trọng đặc biệt trong sinh lý bệnh của hen và do đó trở nên mục tiêu chính ƣu tiên cho các thuốc trị hen. Tỉ dụ nhƣ các dẫn chất trung gian sản xuất bởi các tế bào viêm nằm ở cuối đƣờng dẫn viêm và do đó tác động lên các thành tố của sự tắc nghẽn phế quản. Trong số các chất đặc thù này, leucotrienes hiện nay giữ vai trò quan trọng và những bài báo viết về tác dụng của thuốc chống leucotrienes trong hen đang ngày càng gia tăng. Đọc giả quan tâm có thể tìm thấy 3 bài báo mới nhất, thuộc dạng bài tổng quan hơn là nghiên cứu tổng hợp, một dạng phân tích kết quả từ nhiều bài nghiên cứu khác về leucotrienes trong hen và nhiều thƣ mục tham khảo khác (18,28,29). Sulfidopeptides leucotriènes và hen Sinh tổng hợp Leucotrienes là những chất trung gian tổng hợp tức thì từ acide arachidonique đƣợc giải phóng nhờ tác dụng của men phospholipases từ phospholipides màng tế bào. Giai đoạn đầu tiên là chuyển dạng từ acide arachidonique thành acide 5-hydroperoxy-eicosatétraénoïque dƣới tác dụng của men 5-lipoxygenase (5-LO) sau đó thành một chất trung gian không bền, leucotriene A 4 (LTA 4 ), dƣới tác dụng của men 5-LO và một protein hoạt hóa men này, FLAP (five lipoxygenase activating protein). Thủy phân chất LTA 4 bằng men hydrolase của LTA 4 sinh ra leucotriene B 4 trong khi liên kết với glucathion dƣới tác dụng của men LTC 4 synthase sinh ra LTC 4, một chất peptidyl leucotriene. LTC 4 sau đó đƣợc chuyển thành LTD 4 rồi LTE 4 dƣới tác dụng của các men peptidases. Sự tổng hợp leucotrienes phụ thuộc vào sự hiện diện của các men cần thiết (29). Men 5-LO chỉ có trong các tế bào dòng tủy. Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào sinh LTB 4 và LTC 4 trong khi bạch cầu đa nhân ái toan là tế bào duy nhất tổng hợp LTC 4 và bạch cầu đa nhân trung tính chủ yếu sinh LTB 4 (30). Các men LTA 4 hydrolase và LTC 4 synthetase đã đƣợc tìm thấy trong các dịch tiết sinh học và trong nhiều loại tế bào. Điều này cho phép việc sản xuất LTC 4 nhờ vào sự hợp tác giữa các tế bào mà khi chúng hoạt động độc lập với nhau không thể có toàn bộ các men cần thiết, nhƣ các loại tế bào viêm, tế bào nội mạc, tế bào biểu mô của khí đạo (31,32). Nếu tập hợp các dữ liệu sinh hóa và sinh học tế bào của các tổn thƣơng của phế quản ngƣời hen, chúng ta dễ dàng nhận thấy rằng có thể có sự sản xuất quá độ leucotrienes trong hen (xem phần bên dƣới). Hơn nữa, có sự gia tăng tổng hợp LTB 4 trong bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại biên sau một cơn hen do gắng sức (33) và LTC 4 bởi bạch cầu đa nhân ái toan trong máu của các bệnh nhân hen (19). Hoạt tính của men 5-LO của bạch cầu đa nhân trung tính trong máu ngoại biên gia tăng trong hen dị ứng hay hen nội sinh (34). Dƣờng nhƣ không có sự gia tăng sản xuất của LTC 4 do tế bào mast lấy từ dịch rửa phế quản trong hen sau gắng sức (17) và do đại thực bào phế nang ở ngƣời bệnh hen (35). Vả lại, các tế bào đơn nhân lƣu hành trong máu của bệnh nhân hen do bất dung nạp aspirine sinh ra nhiều LTB 4 và LTC 4 hơn là ở những ngƣời bình thƣờng dƣới tác dụng của sự kích thích bằng dung dịch chứa ion canxi (36). Sự kích thích ngoài cơ thể bởi một dị nguyên đặc hiệu của mô phổi hoặc phế quản của bệnh nhân hen dẫn đến sự co thắt phế quản đi kèm với sự giải phóng LTC 4, D 4 và E 4, hiện tƣợng này bị ức chế bởi chất ức chế tổng hợp leucotrienes (37). Tác dụng của leucotrienes trên các thành phần của vách phế quản Nhiều tác dụng cận tiết của leucotrienes cho thấy chúng có vai trò, ít nhất là một phần, trong tắc nghẽn phế quản ở bệnh nhân hen (38). LTB 4 là một yếu tố hóa hƣớng động mạnh đối với bạch cầu đa nhân trung tính và, yếu hơn một chút, đối với bạch cầu đa nhân ái toan (bài tổng quan số 39). Tác dụng hóa hƣớng động của LTE 4 đã đƣợc chứng minh trong cơ thể của bệnh nhân hen; 4 giờ sau khi hít LTE 4 số lƣợng bạch cầu đa nhân ái toan và trung tính gia tăng mạnh trong lớp màng đáy của phế quản trong khi số lƣợng của tế bào lympho và tế bào mast thì không thay đổi (40). Hiện tƣợng này, dù cơ chế không rõ, có thể gây tác dụng

11 140 điều hòa dƣơng tính đối với sự sản xuất leucotrienes tại chỗ, góp phần làm gia tăng số lƣợng tế bào bạch cầu hạt mà bản thân chúng lại gây tăng tiết leucotrienes (40). Leucotrienes tác dụng lên ba thành phần của tắc nghẽn phế quản là tế bào cơ trơn, các mạch máu và các tế bào tuyến tiết nhầy. Các leucotrienes LTC 4, D 4 và E 4 làm tăng tính thấm vi mạch, chủ yếu ở các tĩnh mạch sau mau mạch. Hiện tƣợng này khá phổ biến đã đƣợc tìm thấy trong phế quản của chuột thí nghiệm Cobaye (41-43). Tuy nhiên, vai trò của sự xuất tiết huyết tƣơng trong các đƣờng dẫn khí vẫn còn mơ hồ. Sự xuất tiết huyết tƣơng ra khỏi thành mạch máu là một yếu tố của phản ứng viêm khí đạo và sự dày thành bên trong vòng cơ trơn, là hậu quả của nó, có thể không đủ mạnh để gây tắc nghẽn phế quản, nếu chỉ có một mình nó. Điều này làm củng cố thêm tác dụng của sự co thắt phế quản bởi sự rút ngắn các cơ trơn phế quản (44). Ngƣợc lại, có thể sự xuất tiết huyết tƣơng là một cơ chế phòng vệ góp phần vào việc thanh lọc lớp mô dƣới niêm mạc và lấy đi các dẫn chất trung gian cận tiết có hại (45). Các dẫn chất khác, cũng bị «nghi phạm» trong hen nhƣ histamine và bradykinine, thúc đẩy sự xuất tiết huyết tƣơng và ngoài ra còn gây giãn mạch đối với tuần hoàn khí phế quản (46), trong khi leucotrienes lại có tính chất co mạch (47,48); chúng có thể giữ một vai trò quan trọng hơn cả leucotrienes trong những bất thƣờng của vi tuần hoàn phế quản trong bệnh hen. Thực vậy, một khái niệm sinh lý cổ điển cho rằng sự giãn mạch phía trƣớc thúc đẩy sự thoát huyết tƣơng trong khi sự co mạch làm giảm nó. Các leucotrienes C 4, D 4 và E 4 gây ra sự co thắt cơ trơn phế quản và nhu mô phổi ở ngƣời ở nồng độ hàng trăm lần thấp hơn so với histamine và có độ mạnh gần nhƣ bằng nhau (37,49-51). Tuy nhiên dƣờng nhƣ không có sự khác biệt về khả năng đáp ứng co thắt ngoài cơ thể của cơ trơn phế quản giữa bệnh nhân hen và ngƣời không có bệnh (37,52). Leucotrienes C 4 và D 4 kích thích tiết nhầy ở phế quản ngƣời sau khi lấy ra khỏi cơ thể, tác dụng này gia tăng khi tăng nồng độ của các chất đồng vận và bị loại trừ bởi chất đối vận đặc hiệu (53,54). Hơn nữa, ức chế men 5-LO loại trừ tác dụng kích thích của chất PAF-acéther trên sự bài tiết chất nhầy bởi các mẫu phế quản ngƣời ngoài cơ thể (55). Thụ thể của leucotrienes Gần đây ngƣời ta đã chứng minh đƣợc có 2 loại thụ thể của leucotrienes trong phổi ngƣời (56): một là thụ thể LT-1, gây ra sự co thắt cơ trơn của phế quản ngƣời ngoài cơ thể, một tác dụng bị ức chế bởi các chất đối vận của leucotrienes đã đƣợc biết ; một loại khác gọi là thụ thể LT-2, gây co thắt các tĩnh mạch phổi ngƣời ngoài cơ thể; nhƣng khác với các thụ thể của phế quản, nó đề kháng với các chất đối vận hiện hành (56). Cho đến ngày hôm nay, ngƣời ta vẫn không biết các thụ thể của động mạch phế quản ngƣời thuộc vào loại nào. Ngƣời ta có thể cho rằng các leucotrienes nội sinh chống lại với tác dụng giãn mạch các khí đạo, là một thành tố của hen. Nếu nhƣ các thụ thể của mạch máu khí phế quản là loại LT-1, sự loại bỏ tác dụng co mạch của leucotrienes có thể làm nặng thêm yếu tố mạch máu của tắc nghẽn phế quản; trong khi đó tác dụng phụ này sẽ không xảy ra nếu nhƣ các thụ thể của mạch máu phế quản thuộc loại thứ 2, LT-2. Do đó, chúng ta hy vọng rằng sự phân lập các thụ thể leucotrienes trên mạch máu phế quản ngƣời sẽ đƣợc tiến hành nay mai. Cuối cùng, ngƣời ta vừa chứng minh đƣợc rằng LTD 4 qua một protein tăng trƣởng IGF-1 (insulin-like growth factor-1) kích thích sự tăng sinh của tế bào cơ trơn phế quản của thỏ qua trung gian của sự giảm sản xuất protein liên kết của protein IGF-1 này (IGF binding protein-2 hay IGF BP-2). Nhờ đó mà các leucotrienes vào liệt vào nhóm các dẫn chất thúc đẩy tăng sinh tế bào cơ trơn trong các đƣờng dẫn khí (57). Từ bài viết ngắn này các tác dụng trên tế bào trong phòng thí nghiệm và trên cơ thể sống của bạch cầu, chúng ta có thể suy ra rằng các dẫn chất cận tiết có khả năng thu hút bạch cầu hạt đến thành của đƣờng dẫn khí và gây ra sự co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính thấm của hệ vi mạch máu của phế quản và sự bài tiết chất nhầy phế quản. Điều này ủng hộ cho vai trò của nó trong hen ở ngƣời nhƣng không đủ để minh chứng cho điều đó. Trên thực tế về kiến thức y khoa hiện tại, bằng chứng chỉ có thể đem tới từ nghiên cứu lâm sàng.

12 141 Leucotriènes và hen trong nghiên cứu lâm sàng Những lập luận rút ra từ nghiên cứu lâm sàng và ủng hộ vai trò của leucotrienes trong hen đã đƣợc trình bày một cách rất đầy đủ gần đây (18, 29) và sẽ không đƣợc bàn luận chi tiết ở đây. Những lập luận này là kết quả một phần từ nhận xét của các bệnh nhân hen và phần khác từ các thử nghiệm lâm sàng. Có sự tăng thải trừ LTE 4 trong nƣớc tiểu sau một đáp ứng sớm với kích thích phế quản bằng một kháng nguyên (58-60), sau một cơn hen do gắng sức (61), sau một kích thích phế quản bằng chất PAF-acéther (62) và sau kích thích bằng aspirine đƣờng uống hay qua phế quản ở những ngƣời không dung nạp aspirine (59). Mặc dù một số kết quả không thống nhất (15), dƣờng nhƣ đã khá rõ ràng là phần lớn các thử nghiệm kích thích phế quản gián tiếp đi kèm với sự sản xuất quá mức LTC 4 ; và việc ngƣời ta đã tìm thấy một lƣợng lớn chất này trong dịch rửa phế quản (63-65) cho thấy chúng đƣợc sản xuất trong các đƣờng dẫn khí, ít nhất là một phần và điều này, cho dù có mâu thuẫn trong một số kết quả, xảy ra chủ yếu trong hen sau gắng sức (17). Kết quả của một nghiên cứu gần đây đã khẳng định vai trò của leucotrienes trong hen gắng sức. Nhiều bệnh nhân hen có một giai đoạn «đề kháng» sau một cơn hen gắng sức, khi họ làm tiếp một lần gắng sức thứ hai, giống với lần đầu trong vòng hai giờ sau lần gắng sức đầu tiên, thì phản ứng của phế quản giảm mạnh hoặc thậm chí biến mất. Giai đoạn «đề kháng» cũng xuất hiện ở những bệnh nhân hen sau khi hít LTD 4, đƣợc diễn giải nhƣ là phản ứng phản vệ đối với chất leucotriene này. Giai đoạn «đề kháng» có phản ứng chéo ; đáp ứng phế quản với LTD 4 giảm mạnh sau hen do gắng sức và ngƣợc lại. Trong cả hai trƣờng hợp, sự bảo vệ có đƣợc từ kích thích đầu tiên đối với kích thích lần hai bị giảm đi bởi indométacine. Các kết quả này đƣợc diễn giải rằng sự gắng sức, cũng nhƣ LTD 4, ở bệnh nhân hen gây phóng thích prostaglandines và chất này bảo vệ phế quản chống lại tác dụng sau đó của leucotrienes ngoại sinh hoặc nội sinh (66). Cũng có một lƣợng lớn chất LTE 4 sinh ra trong nƣớc tiểu trong các đợt cấp của hen (58,67) và trong nƣớc tiểu ban đêm của những ngƣời bệnh lên cơn hen trong đêm (68). Vả lại, lƣợng LTE 4 thải ra trong nƣớc tiểu của bệnh nhân hen ổn định, ngoài các cơn hen, thì bằng với lƣợng chất này trong nƣớc tiểu của ngƣời không có bệnh (bình thƣờng) (58,69). Sự tăng sản xuất leucotrienes trong hen không bắt buộc là có mối liên quan nhân quả. Điều này trở nên đúng dựa vào kết quả của các thử nghiệm lâm sàng dùng thuốc đối vận cạnh tranh với LTC 4 và LTD 4 và chất ức chế men 5-LO. Để có một cái nhìn tổng quát về các kết quả công bố từ năm 1990, bạn đọc có thể tham khảo nhiều hơn ở các bảng 1, 2 và 3 trong bài báo của Chung (32). Ngày nay ngƣời ta đã chứng minh rõ ràng là điều trị trƣớc bằng các thuốc đối vận LTC 4 và bằng các thuốc ức chế men 5-LO làm giảm đáp ứng phế quản với gắng sức, với tăng thông khí và với aspirine ở những ngƣời không dung nạp, tƣơng tự đối với phản ứng sớm và muộn với phản ứng dị nguyên (18, 29). Một nghiên cứu đã đƣợc tiến hành với ICI hay zafirlukast về tác dụng điều trị với những liều lập lại trong hen ổn định (70). Đây là một nghiên cứu đa trung tâm, có kiểm soát và bệnh nhân đƣợc bắt thăm để nhận vào 4 nhóm điều trị song song. Các nhóm bệnh nhân có từ 68 đến 70 ngƣời uống hoặc giả dƣợc hoặc zafirlukast với liều 10, 20 hoặc 40 mg trong 6 tuần. Mọi bệnh nhân nghiên cứu đều đƣợc điều trị bằng thuốc đồng vận giao cảm ß 2 đơn thuần hoặc kết hợp với théophylline ; giá trị của thể tích khí thở ra giây đầu (FEV 1 ) trƣớc điều trị trong khoảng từ 40% đến 75% giá trị lý thuyết ƣớc tính ; tất cả đều tăng ít nhất 15% của FEV 1 sau khi hít thuốc đồng vận β 2 giao cảm hoặc có tính tăng kích thích phế quản khi tiếp xúc với méthacholine ; họ đƣợc xếp vào nhóm hen nhẹ hoặc vừa. Nhìn chung, có sự giảm thiểu số lần thức giấc do hen, các triệu chứng hen buổi sáng và trong ngày và cải thiện nhẹ FEV 1. Xem xét các bảng kết quả chính gốc với các giá trị trung bình và khoảng dao động chuẩn của chúng, ngƣời ta nhận thấy có sự khác nhau lớn trong đáp ứng điều trị giữa các bệnh nhân. Rõ ràng là có sự khác nhau lớn trong tác dụng bảo vệ của liều duy nhất thuốc chống leucotriene đối với thử nghiệm kích thích phế quản. Một số ngƣời đƣợc bảo vệ rất rõ, một số chỉ đƣợc bảo vệ một phần và một số khác thì hoàn toàn không đƣợc bảo vệ. Tƣơng tự nhƣ vậy đối với sự kích thích phế quản bằng dị nguyên (xem hình 2 trong bài ref. 71), với hen sau khi tiếp xúc với aspirine (xem hình 1 trong bài ref. 72) và với hen sau gắng

13 142 sức (xem hình 2 trong bài ref. 73 và hình 2 trong bài ref. 74). Các kết quả tƣơng tự cũng đƣợc tìm thấy đối với các thuốc tƣơng tự : zileuton (75) và pranlukast (76). Cho dù vai trò của LTB4 trong hen vẫn chƣa đƣợc chứng minh rõ ràng (77), một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng việc sử dụng một thuốc đối kháng đặc hiệu nhƣ là LY , làm giảm đáng kể sự thâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính trong hen do dị nguyên (78). Tuy nhiên, có sự bất đồng giữa tác dụng chống viêm quan sát đƣợc và sự thiếu cải thiện đáng kể của FEV1 trên những bệnh nhân đƣợc thử nghiệm (78). Về vấn đề dung nạp, trong các nghiên cứu lâm sàng đƣợc tiến hành cho đến nay, các thuốc đối vận leucotrienes gây ra rất ít tác dụng phụ. Các kết quả này cần đƣợc khẳng định bằng việc sử dụng thuốc trên bình diện rộng hơn. Kết luận Tóm lại, leucotrienes chắc chắn giữ một vai trò trong bệnh lý hen. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ là ở một số bệnh nhân hen, các chất cysteinyl leucotrienes là yếu tố chính gây co thắt phế quản trong khi ở một số bệnh nhân khác, không cách nào phân biệt đƣợc họ trên lâm sàng, các dẫn chất trung gian khác sẽ gây ra tắc nghẽn phế quản (nhiều hơn là leucotrienes) (79). Và dựa theo kết quả các thử nghiệm điều trị đã đƣợc công bố hiện nay, điều này gây khó khăn cho việc nhận định vai trò của thuốc đối vận leucotrienes và thuốc ức chế men 5-LO trong điều trị tận gốc hen. Để tiến xa hơn trong lĩnh vực này, có ba khả năng có thể hƣớng tới. Đầu tiên là làm phân tích tổng hợp của nhiều thử nghiệm lâm sàng khi đã có đủ số lƣợng bài đƣợc công bố, để tìm ra các chỉ số cho phép nhận dạng một hay nhiều nhóm bệnh nhân trong đó leucotrienes là dẫn chất trung gian chủ yếu của tắc nghẽn phế quản. Hƣớng thứ hai là mô tả rõ đặc tính của các thụ thể của leucotrienes trên đƣờng dẫn khí ở ngƣời để định ra chính xác vị trí và mật độ của 2 nhóm thụ thể LT-1 và LT-2 mà đã đƣợc biết rõ hiện nay. Hƣớng thứ ba là thử tìm cách giải thích lý do có sự khác biệt về hiệu quả điều trị bởi thuốc đối vận leucotrienes và thuốc ức chế men 5-LO trong hen tự phát hay trong các thử nghiệm kích thích phế quản gián tiếp nhƣ gắng sức hoặc kích thích bằng dị nguyên mà đối tƣợng có nhạy cảm ; hoặc các hiện tƣợng đa kiểu hình của một hoặc nhiều gen «chìa khóa» trong tổng hợp leucotrienes hay các thụ thể của chúng, hoặc một sự khác biệt về sự chuyển hóa thuốc đƣợc thử nghiệm gây ra sự đào thải thuốc nhanh hay chậm hơn thành các chuyển hóa chất tăng hay giảm tác dụng so với thuốc ban đầu. Trong khi chờ đợi kết quả của các nghiên cứu lý giải, chúng ta nên khuyến khích các thử nghiệm lâm sàng trên bình diện rộng và trong thời gian dài để có thể xác định (bằng kinh nghiệm) vị trí của các loại thuốc này trong phác đồ điều trị hen mà hiện nay chủ yếu còn dựa vào sự phối hợp của corticoïdes và thuốc đồng vận giao cảm β-2.

14 143 Tài liệu tham khảo 1. Société de pneumologie de langue française. Rev Mal Respir 1990 ; 7 (Suppl 2) : Rl Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NHLBI-NIH publications 1991 ; 91 : Asthma : a follow up statement from an international paediatric asthma consensus group. Arch Dis Child 1992 ; 67 : Sibbald B, Horn MEC, Brain EA, Gregg : 1. Genetic factors in childhood asthma. Thorax 1980 ; 35 : Edfors-Lubs M : Allergy in 7000 twin pairs. Acta Allergol 1971 ; 26 : Martinez FD, Holberg CJ : Segregation analysis of physician-diagnosed asthma in Hispanic and non-hispanic white families. Clin Exp Allergy 1995 ; 25 ( Suppl 2) : Holgate ST : Asthma : present and future. Eur Respir J 1993 ; 6 : Mapp CE, Saetta M, Maestrelli P, Di Stefano A, Chitano P, Boschetto P, Ciaccia A, Fabbri LM : Mechanisms and pathology of occupational asthma. Eur Respir J 1994 ; 7 : Lee TH : Airway inflammation in asthma. Am Rev Respir Dis 1992 ; 145 (Suppl) : S1- S Persson C, Laitinen L : Epithelial pathology in asthma : a target for drug therapy. Eur Respir Rev 1994 ; 4 : Gauldie J, Jordana M, Cox G, Ohtoshi T, Dolovich J, Denburg J : Fibroblasts and other structural cells in airway inflammation. Am Rev Respir Dis 1992 : 145 (Suppl) : S14- S Chan-Yeung M, Chan H, Tse KS, Salari H, Lam S : Histamine and leukotrienes release in bronchoalveolar fluid during plicatic acid-induced bronchoconstriction. J Allergy Clin lmmunol 1989 ; 84 : Szczeklik A : The cyclooxygenase theory of aspirin-induced asthma. Eur Respir J 1990 ; 3 : Stevenson DD, Lewis RA : Proposed mechanisms of aspirin sensitivity reactions. J Allergy Clin lmmunol 1987 ; 80 : Taylor lk, Wellings R, Taylor GW, Fuller RW : Urinary leukotriene E 4 excretion in exercise-induced asthma. J Appl Physiol 1992 ; 73 : Slepian lk, Mathews KP, McLean JA : Aspirin-sensitive asthma. Chest 1985 ; 87 : Taylor IK. Cysteinyl leukotrienes in asthma : current state of therapeutic evaluation. Thorax 1995 ; 50 : Laviolette M, Ferland C, Comtois JF, Champagne K, Bosse M, Boulet LP : Blood eosinophil leukotriene C 4 production in asthma of different severities. Eur Respir J 1995 ; 8 : Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T : Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroids. Am Rev Respir Dis 1991 ; 143 : Lundgren R, Soderberg M, Horstedt P, Stenling R : Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Respir J 1988 ; 1 :

15 Sousa AR, Poston RN, Lane SJ, Nakhosteen JA, Lee TH : Detection of GM-CSF in asthmatic bronchial epithelium and decrease by inhaled corticosteroids. Am Rev Respir Dis 1993 ; 147 : Robinson D, Hamid Q, Ying S, Bentley A, Assoufi B, Durham S, Kay AB : Prednisolone treatment in asthma is associated with modulation of bronchoalveolar lavage cell interleukin-4, interleukin-5 and interferon-gamma cytokine gene expression. Am Rev Respir Dis 1993 ; 148 : Boulet LP, Boutet M, Laviolette M, Dugas M, Milot J, Leblanc C, Paquette L, Cote J, Cartier A, Malo JL : Airway inflammation after removal from the causal agent in occupational asthma due to high and low molecular weight agents. Eur Respir J 1994 : 7 : Bradley BL, Azzawi M, Jacobson M, Assoufi B, Collins JV, Irani AM, Schwartz LB, Durham SR, Jeffery PK, Kay AB : Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects with asthma : comparison with biopsy specimens from atopic subjects without asthma and normal control subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin lmmunol 1991 ; 88 : British Thoracic Society : Guidelines for the management of asthma. Brit Med J 1993 ; 306 : Pedersen S : Safety aspects of corticosteroids in children. Eur Respir Rev 1994 ; 4 : Dinh-Xuan AT, Peiffer C, Marsac J, Lockhart A : Les sulfidopeptides leucotriènes et l'asthme. Rev Mal Respir 1989 ; 6 : Chung KF : Leukotriene receptor antagonists and biosynthesis inhibitors : potential breakthrough in asthma therapy. Eur Respir J 1995 ; 8 : Lewis RA, Austen KF : The biologically active leukotrienes : biosynthesis, metabolism, receptors, functions and pharmacology. J Clin lnvest 1984 ; 73 : Feinmark SJ, Canon PJ : Endothelial cell leukotriene C 4 synthesis results from intercellular transfer of leukotriene A 4 synthetized by polymorphonuclear leukocytes. J Biol Chem 1986 ; 261 : Bigby TD, Lee DM, Meslier N, Gruenert DC : Leukotriene A 4 hydrolase activity of human airway epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1989 ; 164 : Arm JP, Horton CE, House F, Clark TJ, Spur BW, Lee TH : Enhanced generation of leukotriene B 4 by neutrophils stimulated by unopsonized zymosan and by calcium ionophore after exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1988 ; 138 : Mita H, Yui Y, Taniguchi N : lncreased activity of 5-lipoxygenase in polymorphonuclear leukocytes from asthmatic patients. Life Sci 1985 ; 37 : Balter MS, Eschenbacher WL, Peters-Golden M : Arachidonic acid metabolism in cultured alveolar macrophages from normal atopic, and asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1988 ; 136 : Juergens UR, Christiansen SC, Stevenson DD, Zuraw BL : Inhibition of monocyte leukotriene B 4 production after aspirin desensitization. J Allergy Clin Immunol 1995 ; 96 : Dahlén SE, Hansson G, Hedqvist P, Björk T, Grandström E, Dahlén B : Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicits bronchial contractions that correlates with the release of leukotrienes C 4, D 4 and E 4. Proc Natl Acad Sci USA 1983 ; 80 : Dahlén SE, Kumlin M, Granström E, Hedqvist P : Leukotrienes and other eicosanoids as mediators of airway obstruction. Respiration 1986 ; 50 (Suppl 2) :

16 Epstein FH : Leukotrienes and other products of the 5-lipoxygenase pathway. N Engl J Med 1990 ; 323 : Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T, Vilkka V, Spur BW, Lee TH : Leukotriene E 4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993 ; 341 : Woodward DF, Weichman BM, Gill CA, Wasserman MA : The effect of synthetic leukotrienes on tracheal mucosal permeability. Prostaglandins 1983 ; 25 : Hua XY, Dahlen SE, Lundberg JM, Hedqvist P : Leukotrienes C 4, D 4 and E 4 cause widespread and extensive plasma extravasation in the guinea-pig. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1985 ; 330 : Evans TW, Rogers DF, Aursudkij B, Chung KF, Barnes PJ : Regional and timedependent effects of inflammatory mediators on airway microvascular permeability in the guinea pig. Clin Sci 1989 ; 76 : Mitzner W, Wagner E, Brown RH : Is asthma a vascular disorder? Chest 1995 ; 107 (Suppl 3) : 97S-102S. 45. Persson CGA : Airway epithelium and microcirculation. Eur Respir Rev 1994 ; 4 (Suppl 23) : Wanner A : Circulation of the airway mucosa. J Appl Physiol 1989 ; 67 : Hanna CJ, Bach MK, Paré PD, Schellenberg RR : Slow-reacting substance of anaphylaxis (leukotrienes) contract human airway and pulmonary vascula smooth muscle in vitro. Nature 1981 ; 290 : Ohtaka H, Tsang JY, Foster A, Hogg JC, Schellenberg RR : Comparative effects of leukotrienes on porcine pulmonary circulation in vitro and in vivo. J Appl Physiol 1987 ; 63 ; Dahlén SE, Hedqvist P, Hammarström S, Samuelsson B : Leukotrienes are potent constrictors of human bronchi. Nature 1980 ; 188 : Piper PJ : Leukotrienes : potent mediators of airway constriction. lnt Arch Allergy Appl lmmunol 1985 ; 76 (Suppl) : Chagnon M, Gentile J, Gladu M, Sirois P : The mechanism of action of leukotriene A4, C4 and D4 on human lung parenchyma in vitro. Lung 1985 ; 163 : Drazen JM, Austen KE : Leukotrienes and airway responses. State of the art. Am Rev Respir Dis 1987 ; 136 : Marom Z, Shelhamer JH, Bach MK et al : Slow-reacting substances, leukotrienes C4 and D4 increase the release of mucus from human airways in vitro. Am Rev Respir Dis 1982 ; 126 : Coles SJ, Neill KH, Reid LM, Austen KF, Nü Y, Corey EJ, Lewis RA : Effects of leukotrienes C 4 and D 4 on glycoprotein and lysozyme secretion by human bronchial mucosa. Prostaglandins 1983 ; 25 : Lundgren JD, Kaliner M, Logun C, Shelhamer JH : Platelet activating factor and tracheobronchial respiratory glycoconjugate release in feline and human explants : involvement of lipoxygenase pathway. Agents Actions 1990 ; 30 : Labat C, Ortiz JL, Norel X, Gorenne I, Verley J, Abram TS, Cuthbert NJ, Tudhope SR, Norman P, Gardiner P : A second cysteinyl leukotriene receptor in human lung. J Pharmacol Exp Ther 1992 ; 263 : Cohen P, Noveral JP, Bhala A, Nunn SE, Herrick DJ, Grunstein MM : Leukotriene D 4 facilitates airway smooth muscle cell proliferation via modulation of the IGF axis. Am J Physiol 1995 ; 269 : L151-L Taylor GW, Taylor I, Black P, Maltby NH, Turner N, Fuller RW, Dollery CT : Urinary leukotriene E 4 after antigen challenge and in acute asthma and allergic rhinitis. Lancet 1989 ; 1 :

17 Kumlin M, Dahlen B, Bjorck T, Zetterstrom O, Granstrom E, Dahlen SE : Urinary excretion of leukotriene E 4 and 11-dehydro-thromboxane B 2 in response to bronchial provocations with allergen, aspirin, leukotriene D 4, and histamine in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1992 ; 146 : Manning PJ, Rokach J, Malo JL, Ethier D, Cartier A, Girard Y, Charleson S, O Byrne PM : Urinary leukotriene E 4 levels during early and late asthmatic responses. J Allergy Clin lmmunol 1990 ; 86 : Kikawa Y, Miyanomae T, Inoue Y, Saito M, Nakai A, Shigematsu Y, Hosoi S, Sudo M : Urinary leukotriene E 4 after exercise challenge in children with asthma. J Allergy Clin lmmunol 1992 ; 89 : O'Connor BJ, Uden S, Carty TJ, Eskra JD, Barnes PJ, Chung KF : lnhibitory effect of UK 74505, a potent and specific oral platelet activating factor (PAF) receptor antagonist, on airway and systemic responses to inhaled PAF in humans. Am J Respir Crit Care Med 1994 ; 150 : Pliss LB, Ingenito EP, Ingram RH Jr, Pichurko B : Assessment of bronchoalveolar cell and mediator response to isocapnic hyperpnea in asthma. Am Rev Respir Dis 1990 ; 142 : Wenzel SE, Larsen GL, Johnston K, Voelkel NF, Westcott JY : Elevated levels of leukotriene C 4 in bronchoalveolar lavage fluid from atopic asthmatics after endobronchial allergen challenge. Am Rev Respir Dis 1990 ; 142 : Diaz P, Gonzalez MC, Galleguillos FR, Ancic P, Cromwell O, Shepherd D, Durham SR, Gleich GJ, Kay AB : Leukocytes and mediators in bronchoalevolar lavage during allergen-induced late-phase asthmatic reactions. Am Rev Respir Dis 1989 ; 139 : Manning PJ, Watson RM, O'Byme PM : Exercise-induced refractoriness in asthmatic subjects involves leukotriene and prostaglandin interdependent mechanisms. Am Rev Respir Dis 1993 ; 148 : Drazen JM, O'Brien J, Sparrow D, Weiss ST, Martins MA, Israel E, Fanta CH : Recovery of leukotriene E 4 from the urine of patients with airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1992 ; 146 : Bellia V, Bonanno A, Cibella F, Cuttitta G, Mirabella A, Profita M, Vignola AM, Bonsignore G : Urinary leukotriene E 4 in the assessment of nocturnal asthma. J Allergy Clin Immunol 1996 ; 97 : Westcott JY, Smith HR, Wenzel SE, Larsen GL, Thomas RB, Felsien D, Voelkel NF : Urinary leukotriene E 4 in patients with asthma. Effect of airways reactivity and sodium cromoglycate. Am Rev Respir Dis 1991 ; 143 : Spector SL, Smith L, Glass M : Effects of 6 weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219, a leukotriene D 4 receptor antagonist in subjects with bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994 ; 150 : Dahlén B, Zetterström O, Björck T, Dahlén SE : The leukotriene-antagonist ICI 204,219 inhibits the early airway reaction to cumulative bronchial challenge with allergen in atopic asthmatics. Eur Respir J 1994 ; 7 : l. 72. Christie PE, Smith CM, Lee TH : The potent and selective sulphidopeptide leukotriene antagonist, SK&F , inhibits aspirin-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1991 ; 144 : Finnerty JP, Wood-Baker R, Thomson HW, Holgate ST : Role of leukotrienes in exercise-induced asthma : inhibitory effect of ICI 204,219, a potent leukotriene D 4 inhibitor. Am Rev Respir Dis 1992 ; 145 :

18 Makker HK, Lau LC, Thomson HW, Binks SM, Holgate ST : The protective effect of inhaled leukotriene D 4 receptor antagonist ICI 204,219 against exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1993 ; 147 : Israel E, Cohn J, Dube L, Drazen JM : Effect of treatment with zileuton, a 5- lipoxygenase inhibitor, in patients with asthma. A randomized controlled trial. JAMA 1996 ; 275 : Taki F, Suzuki R, Torii K, Matsumoto S, Taniguchi H, Takagi K : Reduction of the severity of bronchial hyperresponsiveness by the novel leukotriene antagonist 4-oxo-8- [4-(4-phenyl-butoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate. Arzneimittelforschung 1994 ; 44 : Christie PE, Barnes NC : Leukotriene B 4 and asthma. Thorax 1996 ; 51 : Evans DJ, Barnes PJ, Spaethe SM, van Alstyne EL, Mitchell MI, O Connor BJ : Effect of a leukotriene B 4 receptor antagonist, LY 293,111, on allergen induced responses in asthma. Thorax 1996 ; 51 : Drazen JM, lsrael E : Asthma : a solution to the puzzle. Am Rev Respir Dis 1991 ; 144 :

19 148 Chương 8-e Thăm dò chức năng hô hấp trong bệnh hen (ThS. HỨA-HUY Thông, TS. DƯƠNG-QÚY Sỹ) Cho dù việc chẩn đoán hen hen là một chẩn đoán lâm sàng, thăm dò chức năng hô hấp có thể hữu ích trong những trƣờng hợp không điển hình (ho mãn tính, nhất là ho về đêm, hoặc viêm phế quản tái phát ở ngƣời không hút thuốc, ) và trong việc theo dõi bệnh nhân hen để hiệu chỉnh phát đồ điều trị. Phế dung ký và đƣờng cong lƣu lƣợng thể tích cho phép đo đạc khách quan hội chứng tắc nghẽn phế quản, kèm theo thử nghiệm hồi phục bằng thuốc giãn phế quản (thông thƣờng là thuốc đồng vận giao cảm bêta 2). Ở những ngƣời có thể tích khí thở ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1) bình thƣờng và test đáp ứng với thuốc giãn phế quản âm tính, thử nghiệm kích thích phế quản bằng méthacholine đƣợc chỉ định để chẩn đoán tình trạng tăng tính kích thích phế quản không đặc hiệu. Phế dung ký và thử nghiệm thở ra gắng sức (TTKTRG : FEV1 và lƣu lƣợng đỉnh, LLD) Phế dung ký đo các thể tích khí vận hành và lƣu lƣợng khí thở ra tối đa trong một hơi thở ra gắng sức. Phƣơng pháp này cho phép vẽ đƣờng cong lƣu lƣợng - thể tích (Hình 1) và xác định các thông số thƣờng sử dụng nhất trong đánh giá hen nhƣ FEV1, dung tích sống gắng sức (DTSGS), dung tích sống thở chậm (DTSTC), tỷ số FEV1/DTSTC và LLD. Hình 1 : Đƣờng cong lƣu lƣợng - thể tích (LLD : lƣu lƣợng đỉnh ; FEV 50 : thể tích thở ra tối đa ở 50% dung tích sống).

20 149 Thở ra gắng sức đƣợc tiến hành bằng cách cho bệnh nhân hít vào tối đa và thở ra càng nhanh càng tốt trong vòng khoảng 6 giây. Động tác này đƣợc lập lại cho đến khi đạt đƣợc ít nhất 3 giá trị chấp nhận đƣợc (FEV1 có tính lập lại với chỉ số dao động dƣới 5%). FEV1 là tham số có tính lập lại cao nhất, giúp nhận dạng hội chứng tắc nghẽn phế quản (HCTNPQ). HCTNPQ đƣợc chẩn đoán dựa vào tỉ số FEV1/DTS (chọn lựa giá trị cao nhất giữa DTSGS và DTSTC, thông thƣờng là DTSTC) trong khi mức độ nặng của HCTNPQ phụ thuộc trực tiếp vào FEV1 (bảng 1). Theo tài liệu khuyến cáo của Hội Lồng ngực Hoa kỳ và Hội Hô hấp Châu Âu năm 2005, HCTNPQ đƣợc chẩn đoán khi tỉ số FEV1/DTS giảm dƣới giới hạn thấp 5 phần trăm của dân số chuẩn dựa theo tuổi, giới tính, chủng tộc, chiều cao và cân nặng của ngƣời bệnh. Việc sử dụng giá trị ngƣỡng cố định 70% của tỷ số FEV1/DTS có thể bị chỉ trích vì nó thƣờng cao hơn ở ngƣời trẻ và sau đó giảm dần một cách sinh lý khi tuồi gia tăng (Hình 2). Hình 2 : Giá trị bình thƣờng của tỷ số FEV1/DTS theo tuổi (đƣờng nét liền) và ngƣỡng dao động dƣới 5% (đƣờng nét đứt) thu đƣợc từ phƣơng trình hồi qui tuyến tính của Hội Phổi châu Âu ở nam và nữ gốc Âu châu từ 18 đến 70 tuổi (Raffestin_RMR).

21 150 Bảng 1 : Phân độ nặng nhẹ Hội chứng tắc nghẽn phế quản dựa vào thể tích khí thở ra giây đầu tiên (FEV1) (theo tiêu chuẩn của Hội lồng ngực Hoa kỳ và Hội Phổi châu Âu 2005). Hội chứng tắc nghẽn phế quản FEV1 Nhẹ > 70% Vừa 60% - 69% Hơi nặng 50% - 59% Nặng 35% - 49% Rất nặng < 35% Cho dù phế dung ký đo đƣợc FEV1 và tỷ số FEV1/DTS là tiêu chuẩn vàng để đánh giá hen, xét nghiệm này cần dụng cụ chuyên biệt và bệnh nhân phải di chuyển đến phòng mạch bác sĩ hoặc bệnh viện để làm. Đo lƣu lƣợng đỉnh bằng LLD kế là một phƣơng tiện đơn giản, rẻ tiền và dễ sử dụng cho bệnh nhân trong việc theo dõi bệnh hen. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có sự tƣơng quan chặt chẽ giữa FEV1 và LLD, một chỉ số tốt cho biết mức độ tắc nghẽn khí đạo. Tuy nhiên LLD không thể hoàn toàn thay thế cho FEV1 vì có độ lập lại thấp, phụ thuộc nhiều vào sự gắng sức của bệnh nhân và cho xu hƣớng đánh giá thấp đi HCTNKQ so với TTKTRG. Tuy nhiên LLD có thể là một phƣơng tiện tốt để theo dõi bệnh với điều kiện đƣợc tiến hành đúng cách. Trong lần khám bệnh đầu tiên, bệnh nhân phải đƣợc hƣớng dẫn cách đo LLD bằng LLD kế do bác sĩ hoặc y tá có chuyên môn đảm nhiệm. Ngƣời bệnh phải ở trong trạng thái nghỉ ngơi, ngồi hoặc đứng đều đƣợc, đầu giữ thẳng. Sau một hơi hít vào thật sâu và ngừng ngắn (< 2 giây), ngƣời bệnh thở ra mạnh nhất và mím môi thật chặt quanh ống thở miệng. Hơi thở ra không cần phải kéo dài vì LLD chỉ đánh giá phần đầu của thở ra gắng sức. TTKTRG và LLD dùng để đánh giá mức độ nặng (bảng 2) và mức độ kiểm soát bệnh hen. Bảng 2 : Phân độ nặng nhẹ của bệnh hen (Viện sức khỏe quốc gia Hoa kỳ, 1997) Độ Độ 1 : nhẹ từng cơn Đặc tính bệnh trƣớc điều trị Triệu chứng (TC) TC về đêm Chức năng hô hấp <1 lần /tuần hoặc không TC, LLD 2 lần TTKTRG hoặc LLD 80% bình thƣờng giữa cơn, cơn ngắn, /tháng mức độ thay đổi Dao động LLD < 20% Độ 2 : nhẹ kéo dài 1 lần /tuần nhƣ ng < 1 lần /ngày, các cơn có thể ảnh hƣởng đến sinh hoạt > 2 lần/tháng FEV1 hoặc LLD 80% Dao động LLD = 20-30% Độ 3 : vừa kéo dài TC hàng ngày, sử dụng mỗi ngày thuốc đồng vận bêta-2 tác dụng ngắn, 2 lần/tuần và có thể kéo dài nhiều ngày > lần /tuần FEV1 hoặc LLD > 60% et < 80% Dao động LLD > 30% Độ 4 : nặng kéo dài TC liên tục, hoạt động thể chất giới hạn, cơn thƣờng xuyên Thƣờng xuyên FEV1 hoặc LLD 60% Dao động LLD < 20%

22 151 Bảng 3 : Các tiêu chuẩn kiểm soát bệnh hen (GINA 2009) Các tham số Hen kiểm soát tốt (Toàn bộ các tham số) Hen kiểm soát một phần (Một trong các tham số) Hen mất kiểm soát TC ban ngày Không ( 2/tuần) > 2/ tuần Từ 3 trở lên các tham số Giới hạn hoạt động thể chất Không Không của cột «kiểm soát một phần» TC về đêm/thức giấc Không Không Nhu cầu dùng thuốc đồng vận bêta-2 tác dụng ngắn Chức năng hô hấp (FEV1 và LLD) Không ( 2/tuần) Bình thƣờng > 2/ tuần < 80% giá tri lý thuyết hoặc so với giá trị cao nhất trƣớc đó Thử nghiệm hồi phục HCTNKQ Khi đƣờng cong lƣu lƣợng - thể tích cho thấy có HCTNKQ, thử nghiệm dãn phế quản (hay thử nghiệm hồi phục HCTNKQ) có thể tiến hành bằng cách cho bệnh nhân dùng thuốc đồng vận bêta-2 tác dụng ngắn (Ventoline) hoặc thuốc đối kháng phó giao cảm (Bronchodual). Sau đó đo lại cho bệnh nhân đƣờng cong lƣu lƣợng - thể tích sau 15 phút đối với Ventoline hoặc 30 phút đối với Bronchodual. Theo tiêu chuẩn của Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Phổi Châu Âu 2005, đáp ứng phế quản dƣơng tính khi có sự gia tăng FEV1 và/hoặc DTSGS trên 12% và 200mL so với giá trị ban đầu (trƣớc khi dùng thuốc). Sự cải thiện các lƣu lƣợng thở ra tối đa ở các thể tích phổi khác nhau khó có thể dùng để đánh giá vì chúng có độ lập lại tƣơng đối thấp (DEM 25, 50, 75 và 25/75). Tuy nhiên, cần phải nhớ rằng kết quả của thử nghiệm này không hề giúp dự đoán đáp ứng lâm sàng của điều trị bằng thuốc giãn phế quản. Tăng kích thích phế quản không đặc hiệu (TKTPQKDH) TKTPQKDH đặc trƣng trong bệnh hen đƣợc định nghĩa về mặt chức năng nhƣ là sự co thắt phế quản quá mức khi có tiếp xúc với các loại kích thích tố khác nhau. Tăng kích thích phế quản gặp trong các thử nghiệm kích thích phế quản bằng các tác nhân đƣợc (méthacholine hoặc histamine) hay bằng các kích thích tố vật lý (thể dục trên xe đạp, mannitol, không khí khô, ). Trong số các thử nghiệm vừa kể, thử nghiệm bằng méthacholine thƣờng đƣợc sử dụng nhất vì nó đã đƣợc tiêu chuẩn hóa trong việc tiến hành (đơn giản và an toàn) và xử lý kết quả. Độ nhạy và giá trị tiên đoán âm tính của thử nghiệm kích thích phế quản bằng méthacholine khá cao cho phép loại trừ chẩn đoán hen khi kết quả âm tính ở bệnh nhân chƣa điều trị. Do vậy, cần phải chú ý việc ngƣng thuốc giãn phế quản (loại hít hoặc uống) và thuốc đối kháng histamine (anti-h1) đúng thời hạn qui định, tƣơng ứng với thời gian bán hủy của thuốc trong cơ thể (Bảng 4). Các loại thuốc corticoïdes hít làm giảm hoạt tính co thắt phế quản, cho nên khi BN có dùng các loại thuốc này thì về nguyên tắc là không nên làm thử nghiệm với mục đích chẩn đoán, mà chỉ có thể làm để theo dõi hiệu quả điều trị, nhất là trong các phác đồ nghiên cứu. Ngƣợc lại thử nghiệm kích thích phế quản bằng méthacholine có thể dƣơng tính ở những ngƣời hút thuốc, những bệnh nhân bị viêm mũi dị ứng, trào ngƣợc dạ dày-thực quản, viêm

23 152 phế quản mãn tắc nghẽn, bệnh đa màng nhầy, giãn phế quản, suy tim, hoặc sau một đợt nhiễm trùng phế quản-phổi, Bảng 4 : Thời hạn ngƣng thuốc trƣớc thử nghiệm kích thích phế quản bằng méthacholine Thuốc Thuốc hít đồng vận bêta-2 tác dụng ngắn Thuốc hít đồng vận bêta-2 tác dụng dài Thuốc uống đồng vận bêta-2 tác dụng ngắn Thuốc uống đồng vận bêta-2 tác dụng dài Thuốc đối kháng phó giao cảm (itrapropium) Thuốc đối kháng phó giao cảm tác dụng dài (Tiotropium) Théophyllines dạng thông thƣờng Théophyllines tác dụng kéo dài Sodium cromoglicate Necrodomil Thuốc đối kháng histamines Thuốc đối kháng leukotriènes Corticostéroïdes (dạng hit hay uống)* Thuốc ức chế bêta Thời hạn ngƣng thuốc 8 giờ 48 giờ 12 giờ 24 giờ 24 giờ 1 tuần giờ 48 giờ 8 giờ 48 giờ 3 4 ng ày 24 giờ Có thể làm giảm TKTPQKDH Có thể làm tăng TKTPQKDH *Không có khuyến cáo ngƣng thuốc corticoïdes trƣớc khi làm thử nghiệm TKTPQKDH nhƣng cần ghi chú khi trả kết quả xét nghiệm. Bảng 5 : Chống chỉ định của thử nghiệm tăng kích thích phế quản không đặc hiệu (TNTKTPQKDH) Chống chỉ định Tuyệt đối : Tƣơng đối : Nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não gần đây (dƣới 3 tháng). Túi phìn động mạch chủ (nghi ngờ hoặc đã chẩn đoán). Tăng huyết áp không kiểm soát đƣợc (huyết áp tâm thu > 200 mmhg hoặc tâm trƣơng > 100 mmhg). Hen không kiểm soát đƣợc. FEV1 < 50% hay 1 lít. Không có khả năng thực hiện các động tác thở ra gắng sức để đo chức năng hô hấp chuẩn xác. Có thai. Nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên gần đây (< 2 tuần) Dùng thuốc ức chế men cholinesterase (trong điều trị bệnh nhƣợc cơ). FEV1 < 60% hay 1,2 lít. Nguyên tắc thực hiện TNTKTPQKDH : Để bảo đảm an toàn cho bệnh nhân, thử nghiệm phải đƣợc tiến hành ở một trung tâm chuyên khoa, gần Khoa Hồi sức Nội với đội ngũ nhân viên đã đƣợc đào tạo và quen biết làm

24 153 các động tác cấp cứu, có sẵn tủ thuốc đặc trị cơn co thắt phế quản cấp (albuterol, terbutaline, itratropium khí dung, adrénaline, atropine tiêm dƣới da) và oxy. Điều kiện bắt buộc là bác sĩ phải có mặt trƣớc khi làm thử nghiệm. 30 phút) dựa vào Thử nghiệm đƣợc tiến hành bằng cách cho bệnh nhân hít các liều (hoặc nồng độ) thuốc méthacholine tăng dần qua «liều lƣợng kế» khi hít vào tối đa hoặc qua một bình khí dung trong lúc thở bình thƣờng liên tục. Các liều (hoặc nồng độ) thuốc méthacholine đƣợc pha chế ngay trƣớc khi làm thử nghiệm (trong vòng một trong hai phác đồ theo khuyến cáo của Hội lồng ngực Hoa kỳ và Hội Phổi châu Âu 2005 (Bảng 6). Bảng 6 : Hai phƣơng pháp pha chế Méthacholine Méthacholine Dung môi (NaCl 0,9%) Nồng độ Liều gấp đôi, phác đồ thở bình thƣờng (không gắng sức) mỗi 2 phút 100 mg (bột khô) 3 ml dung dịch (dd) 16 mg/ml 3 ml dd 8 mg/ml 3 ml dd 4 mg/ml 3 ml dd 2 mg/ml 3 ml dd 1 mg/ml 3 ml dd 0,5 mg/ml 3 ml dd 0,25 mg/ml 3 ml dd 0,125 mg/ml 3 ml dd 0,0625 mg/ml 6,25 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml Liều gấp bốn, phác đồ thở sâu 5 liều qua «liều lƣợng kế» 100 mg (bột khô) 3 ml dd 16 mg/ml 3 ml dd 4 mg/ml 3 ml dd 1 mg/ml 3 ml dd 0,25 mg/ml 6,25 ml 3 ml 3 ml 3 ml 3 ml 16 mg/ml 8 mg/ml 4 mg/ml 2 mg/ml 1 mg/ml 0,5 mg/ml 0,25 mg/ml 0,125 mg/ml 0,0625 mg/ml 0,031 mg/ml 16 mg/ml 4 mg/ml 1 mg/ml 0,25 mg/ml 0,0625 mg/ml Dù rằng bƣớc cho bệnh nhân hít dung môi (nƣớc muối sinh lý NaCl 0,9%) là tùy chọn, cần nhớ rằng khoảng 1% số bệnh nhân có gia tăng TKTPQKDH với giảm trên 20% FEV1 ngay sau khi hít dung môi. Khoa Chức năng hô hấp (CNHH) của chúng tôi tiến hành một cách hệ thống bƣớc này để định hƣớng cho liều méthacholine sau đó. Sau mỗi bƣớc hít khí dung méthacholine, FEV1 đƣợc đo lại và phần trăm sụt giảm FEV1 đƣợc tính bằng công thức sau : Với : x = FEV1 sau khi hít dung môi ; y = FEV1 sau liều méthacholine Thử nghiệm đƣợc kết luận dƣơng tính khi phần trăm giảm FEV1 bằng hoặc lớn hơn 20% so với giá trị gốc sau hít dung môi. Thử nghiệm âm tính khi liều (hoặc nồng độ) tối đa đạt đƣợc.

25 154 Khi thử nghiệm dƣơng tính hoặc âm tính với độ giảm FEV1 trên 10% hoặc có triệu chứng co thắt phế quản, bệnh nhân đƣợc cho điều trị ngay lập tức bằng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn (Albuterol hoặc Terbutaline) và FEV1 đƣợc đo lại sau đó phút cho đến khi bệnh nhân hồi phục hoàn toàn hoặc ít nhất FEV1 trở lại giảm ít hơn 10% so với giá trị ban đầu. Nồng độ Méthacholine gây giảm đúng 20% FEV1 đƣợc gọi là «nồng độ kích thích 20» (hoặc «liều kích thích 20» nếu dùng đơn vị là µg). «Liều (hay nồng độ) kích thích 20» đƣợc tính dựa vào công thức sau : Với : D 1 : liều ngay trƣớc liều cuối cùng gây giảm FEV1 < 20% ; D 2 : liều cuối cùng gây giảm FEV1 20% ; F 1 : phần trăm giảm FEV1 sau liều D 1 ; F 2 : phần trăm giảm FEV1 sau liều D 2. «Liều (hay nồng độ) kích thích 20» càng thấp, tính kích thích phế quản càng tăng mạnh. Tuy nhiên, nghiên cứu đã chứng minh rằng không có sự tƣơng quan có ý nghĩa giữa mức độ tăng TKTPQKDH và độ nặng của bệnh hen.

26 155 Chương 8-f Đo nồng độ NO trong khi thở ra là chất chỉ điểm của viêm phế quản - phổi (GS.TS. Đinh Xuân Anh Tuấn, ThS. Lê Đông Nhật Nam ThS. Hứa Huy Thông, TS. Dương Qúy Sỹ) Khí monoxyt nitơ (NO) là một dẫn xuất nitơ nội sinh có khắp nơi mà các tính chất sinh học khác nhau của chúng tạo nên một chất trung gian tác động đơn lẽ chung quanh bởi đặc tính dạng protein và vai trò chính yếu của chúng trong nhiều quá trình sinh lý. Những liên quan của NO trong sinh bệnh học về bệnh lý tim mạch, vốn đƣợc biết từ lâu, đã đƣợc mô tả rất nhiều trong những năm gần (1-4). Khí NO đồng thời là một chất trung gian thần kinh cho phép sự dẫn truyền các nơ ron khác nhau ở trung ƣơng cũng nhƣ ngoại biên. Vốn là một peptid mạch máu ruột, NO là một trong những chất trung gian chính của hệ nonadrénergique ức chế noncholinergique (4). Quả thực, do sự hiện diện của điện tử tự do, NO cũng đƣợc xem nhƣ một gốc tự do dẫn xuất của oxy (RLO) mà phản ứng của chúng với các RLO khác, nhu anion superoxide (O2 - ), có thể làm phát sinh các phân tử có khả năng oxy hóa, còn mạnh hơn khả năng của NO, có thể trở nên cực kỳ có hại cho chuyển hóa tế bào. Độc tính tế bào tiềm tàng, có thể gọi nhƣ thế, tạo nên mặt trái của đặc tính ƣu việt sinh học của NO. Hơn nữa, độc tính này làm hạn chế việc sử dụng trong ứng dụng điều trị của NO khi mà hiện nay mới chỉ dành cho tăng áp động mạch phổi nặng ở ngƣời lớn (5), tăng áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh (6), thiếu oxy mô kháng trị trong hội chứng suy ngập hô hấp cấp ở ngƣời lớn và trẻ nhỏ (7). Việc ứng dụng sau đây sẽ thực sự cần thiết dành cho NO nhƣ là một chỉ điểm trong viêm phế quản.. Đặc tính sinh hóa của NO Men tổng hợp NO (NO synthases) NO đƣợc hình thành từ một trong hai nguyên tử Ni tơ tận cùng về mặt hóa học tƣơng ứng của nhóm guanidine trong L-arginine và từ phân tử oxy (O2) (1). Một sản phẩm khác từ sự tổng hợp, hình thành theo phƣơng thức tỷ lƣợng với NO, là L-citrulline. Chất này tạo thành từ L-arginine vốn là chất đầu tiên bị hydroxyd hóa thành N G -hydroxy-l-arginine. Phản ứng sinh tổng hợp NO và L-citrulline xuất phát từ L-arginine và O2 phụ thuộc vào một họ enzyme, NO synthases (NOS). Có ít nhất 3 đồng dạng của chúng mà các ADN hổ trợ clone hóa.một cách hệ thống, 3 loại đồng dạng này đƣợc mã hóa bằng 3 loại gien khác nhau trên các nhiễm sắc thể 7,12 và 17-khác nhau tùy theo chức năng, vị trí tế bào và đặc tính sinh hóa. Các đồng dạng này hiện diện một phần trong tế bào nội mô, phần khác trong các tế bào thần kinh, thuộc về gia đình NOS thể chất. Điều này có nghĩa là những tế bào mà sự biểu hiện của nó- bình thƣờng hiện diện ở trạng thái sinh lý-cho phép sự tổng hợp NO tuần tự với tƣ cách là các chất trung gian tác động chung quanh khi sự giãn cơ trơn mạch máu và yếu tố dẫn truyền thần kinh. Trái lại, đồng dạng đại thực bào thuộc về gia đình NOS có tính cảm ứng, có nghĩa là sự biểu hiện của chúng-bình thƣờng vắng mặt ở trạng thái sinh lý bình thƣờng-chỉ biểu hiện khi trong tình trạng bệnh lý, ví dụ nhƣ sốc nhiễm trùng gây ra từ nội độc tố của vi khuẩn. Mặc dù bình thƣờng có mặt trong tế bào (nội mô hay thần kinh), đồng dạng thể chất của NOS không hoạt động khi không có sự tăng tạm thời canci nội bào

27 156 và hoạt hóa của calmoduline đƣợc tạo ra từ đó. Hoạt động của NOS thể chất thể hiện bằng sự tạo thành lƣợng nhỏ NO trong một giai đoạn ngắn ngủi. Trái lại, sự cảm ứng của gien mã hóa cho NOS cảm ứng (bình thƣờng không có mặt trong tế bào) gây ra sự tổng hợp lần nữa protein này. Một khi protein này hiện diện, nó sẽ trở nên hoạt động liên lục do kết nối gần nhƣ không chuyển hồi với calmoduline. Điều này giải thích sự độc lập tƣơng đối của đồng dạng này khi so với canci nội bào. Hoạt động của NOS cảm ứng đảm bảo cho việc tạo ra rất nhiều (chúng trở nên độc cho tế bào về nồng độ cũng nhƣ bệnh lý) khi so với sự tạo thành một cách sinh lý khí NO qua hoạt động của NOS thể chất. Tuy nhiên, sự phân loại hiện tại liên quan đến NOS thể chất và gây cảm ứng chƣa thích hợp trong các tế bào nhƣ tế bào biểu mô phế quản và mũi, biểu thị một cách tƣơng đối hằng định NOS gây cảm ứng (8,9). Sự biểu lộ về cấu hình của NOS cảm ứng có thể do tình huống đặc biệt khi tế bào này tiếp xúc thƣờng xuyên với không khí ô nhiễm và các chất kích thích tiền viêm có nguồn gốc từ không khí. Có lẽ là biểu hiện của NOS cảm ứng, trong trƣờng hợp này, có lợi trong điều kiện NO cũng là chất tham gia trong việc bảo vệ miễn dịch không đặc hiệu của đƣờng hô hấp (10). Các tế bào ở phổi tổng hợp NO Có nhiều tế bào phổi có thể bộc lộ, hoặc loại này, hoặc loại khác, đôi khi cả hai đồng dạng (loại thể chất và loại cảm ứng ) của NOS (11). Tƣơng tự, sự tổng hợp NO đƣợc biết rõ với các loại tế bào đa dạng nhƣ các đại thực bào, các bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơ trơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô đƣờng hô hấp và các tận cùng của thần kinh (12). Sự bộc lộ của NOS thể chất đã đƣợc chứng minh ở nội mô mạch máu phổi và các tận cùng thần kinh phân bố đến các khí phế quản ở ngƣời. Loại NOS cảm ứng đƣợc tạo ra nhất là từ các tế bào biểu mô, do đó khả năng tổng hợp khí NO của chúng cũng quan trọng lúc có tình trạng viêm của phế quản, dù tình trạng này hoặc là thoáng qua (nhiễm virus đƣờng hô hấp trên) hay thƣờng xuyên (bệnh hen). NO và viêm phế quản NO và các sang thƣơng oxy hóa tế bào Khi có sự hiện diện của O2 -, khí NO, vốn cũng là thành phần gốc, đƣợc chuyển hóa thành anion peroxynitrite, mà độ tính trên tế bào của chất hày là nguyên nhân đƣa đến tăng phản ứng phế quản trên thực nghiệm (13). Tƣơng tự, sự tạo thành quá mức NO từ sự bộc lộ của đồng dạng cảm ứng của NOS từ các tế bào viêm của đƣờng hô hấp có ý nghĩa gấp đôi. Đầu tiên, sự tạo thành quá mức NO ở đƣờng hô hấp có thể đƣợc xem nhƣ một sự phản ánh của tình trạng viêm phế quản. Thứ hai là, NO và các RLO đƣợc tạo thành từ NO, chứa đựng một nguồn tấn công của sự chuyển hóa tế bào bằng các sang chấn oxy hóa chúng. Độc tính cho tế bào của NO phần lớn do sự ức chế các enzyme tác động gây ra hoặc trong quá trình hô hấp ti lạp thể hoặc trong quá trình nhân đôi ADN. Dựa trên các mối quan hệ tồn tại giữa quá trình viêm và gốc NO, do đó dƣờng nhƣ cần thiết định lƣợng sự sản xuất NO trong đƣờng hô hấp ở bệnh nhân có viêm hô hấp cấp và/hoặc mạn tính. Sử dụng khí NO thở ra nhƣ một chất trung gian của viêm phế quản Sự phát hiện NO có nguồn gốc từ phế quản phổi trong hơi thở ra tuy nhiên có thể nhờ vào các dụng cụ đo lƣờng đƣợc sử dụng trên nguyên lý của hóa quang (hình). Ƣu thế lớn của kỹ thuật này là sự cho phép định lƣợng các phần của NO, dƣới dạng khí, trong khoảng từ 1 đến 1 tỷ (ppb) (14-16). Ơ ngƣời bình thƣờng, lƣợng NO đo đƣợc trong hơi thở ra thay đổi giữa 5 và 25 ppb trong quá trình thông khí yên tĩnh với oxy máu bình thƣờng (16,17). Điều này có lẽ do phần nhỏ của khí NO đo đƣợc trong hơi thở ra đến hoặc từ phế nang (17), hoặc đến từ các đƣờng thở nhỏ (16). Tuy nhiên, hiện tại đƣợc xác nhận rằng phần lớn NO thu nhận đƣợc trong khí thở ra đến từ đƣờng hô hấp trên (18,19) và hơn nữa viêm khu trú thƣờng ở vị trí này (20). Có những kết quả phù hợp cho thấy sự tăng và lƣợng NO trong phổi

28 157 bệnh nhân hen (21-24), gợi đến, một phần do sự tác động của NOS cảm ứng trong viêm phế quản ở bệnh nhân hen (25) và đƣợc công nhận, mặt khác sự áp dụng việc đo lƣờng NO trong khí thở ra mặt nhƣ một chất chỉ điểm của tình trạng viêm phế quản. Tồn tại nhiều lý luận ủng hộ mối liên quan mật thiết giữa NO trong khí thở ra và tình trạng viêm của phổi. Thứ nhất là, có một diễn tiến song hành giữa nồng độ NO thở ra và viêm đƣờng hô hấp, nhất là trong quá trình nhiễm virus đƣờng hô hấp trên, NO tăng vào tuyệt đỉnh của bệnh để trở về bình thƣờng cùng sự thoái lui của các triệu chứng (27). Thứ hai là, việc điều trị kháng viêm với glucocorticoid hít làm giảm sự sản xuất quá mức của NO ở bệnh nhân hen nếu so với mức độ tƣơng ứng của nguời lành. (24,28). Sự giảm sản xuất NO tại phổi thấy rõ sau 48 giờ ngay sau khi điều trị bằng cortocoid (29,30) và, hơn nữa với một hiệu quả phụ thuộc liều do nồng độ NO thở ra giảm nhiều hơn ở những bệnh nhân có sử dụng corticoid hít lƣợng nhiều (31). Cuối cùng, sự tăng lƣợng NO trong khí thở ra không đặc hiệu trong hen nhƣng có thể liên quan hơn với tình trạng viêm đƣờng hô hấp và nhu mô phổi nhƣ những trƣờng hợp ngƣời ta tìm thấy những bệnh lý khác nhƣ giãn phế quản (32) và viêm phế nang nhiễm trùng (33) (Bảng). Nông độ của NO trong khí thở ra có thể cũng tăng ở những bệnh nhân xơ gan có hội chứng gan phổi (34), trong quá trình các rối loạn về sự trao đổi khí có thể có một bộ phận liên hệ với sự giãn mạch phổi một cách thích đáng, hậu quả là tăng tạo quá mức ở phổi NO nội sinh. Tƣơng tự, lƣu lƣợng NO đo đƣợc trong khí thở ra thì tăng lên khi các thao tác đƣa đến tình tạng giãn mạch của hệ tuần hoàn khí phế quản nhƣ tập thể dục và tăng thông khí CO2 không đổi trong không khí khô (35), ám chỉ rằng có một sự liên quan của NOS tạo thành trong việc kiểm soát đƣờng kính của các mạch máu phế quản. Tuy vậy, ngay cả khi việc đo lƣờng NO trong khí thở ra là một phƣơng pháp không xâm lấn, đơn giản và có thể thực hiện nhiều lần nhằm đánh giá sự tạo thành của NO bằng bộ phận phế quản phổi, việc định lƣợng này tuy nhiên phản ánh, chỉ với biện pháp này, tất cả hoạt động của NOS tạo thành của tế bào nội mạc mạch máu do nó không liên quan đến lƣợng NO đƣợc phóng thích trong lòng mạch máu vốn nhanh chóng bị bắt lấy bởi hémoglobine lƣu hành trong máu. (36). Phƣơng pháp này hơn nữa cũng không cho phép xác định rõ các nguồn tế bào khác nhau của NO đã đƣợc đo trong khí thở ra. Cuối cùng, cũng nhƣ các bệnh lý viêm của đƣờng hô hấp không bắt buộc có sự kết hợp giữa việc tăng lên về nồng độ của NO trong khí thở ra. Chúng tôi xin kể ra, nhƣ một ví dụ, viêm phế quản mạn tính sau khi hút thuốc lá, (23,37) và bệnh lý nhầy nhớt (xơ nang) mà nồng độ NO trong khí thở ra hoặc là giảm (nghiện thuốc lá mạn tính) hay hơi khác (bệnh nhầy nhớt) khi đối chiếu với các trị số bình thƣờng. Kết luận và viễn cảnh Sự tồn tại các lý do trên lý thuyết và thực hành minh chứng cho việc sử dụng việc đo lƣờng khí NO trong khí thở ra để đánh giá tình trạng viêm của phế quản. Các lý do trên lý thuyết có thể đƣợc tóm tắc nhƣ sau. Đầu tiên, chất đồng dạng cảm ứng của NOS rất nhạy với các kích thích viêm. Hệ quả của điều này là tất cả quá trình viêm ảnh hƣởng đến đƣờng hô hấp đƣa đến sự tăng tạo NO từ các tế bào đích của quá trình viêm. Trái lại, tất cả các tác nhân điều trị có thể làm thoái lui tình trạng viêm phế quản thì có khả năng làm giảm sự tạo thành NO nội sinh từ phổi, bằng cách ức chế hoạt động của NOS cảm ứng. Tác động của glucocorticoïdes, vốn vừa tác dụng đồng thời làm giảm tính trạng viêm của đƣờng hô hấp và tạo thành NO ở phế quản, là một minh chứng rõ (24,28-31). Các lý lẽ trong thực hành về việc áp dụng đo lƣờng khí NO thở ra nhƣ một chất chỉ điểm của tình trạng viêm phế quản là hiển nhiên. Lý do đầu tiên do đặc tính hoàn toàn không xấm lấn của phƣơng pháp này. Lý do thứ hai là do các thao tác thực hiện về hô hấp tƣơng đối đơn

29 158 giản, tiến hành từ chính bệnh nhân với khí thở ra (từ đây khí NO đƣợc định lƣợng) thu đƣợc trong quá trình thông khí bình thƣờng, khi nghỉ ngơi và với thể tích khí lƣu thông.. Tuy nhiên, để vấn đề trên trở nên hợp thức hóa, sự đo lƣờng NO thở ra cũng nhƣ tất cả phƣơng pháp khác vẫn còn đƣơc áp dụng tƣơng đối gần đây cần phải trái qua với thành công chứng minh qua thời gian. Để đạt đƣợc điều đó, chúng ta cần tiến hành các nghiên cứu chứng minh liên quan đến lợi ích của các kết quả, mà hiện tại, chỉ đƣợc ghi nhận qua vài nhóm nghiên cứu trên thế giới. Không chút nghi ngờ một khi đƣợc chấp nhận, xét nghiệm này sẽ có đƣợc một vị trí trong việc thăm dò chức năng hô hấp thƣờng qui và cho phép chúng ta theo dõi diễn tiến của tình trạng viêm phế quản, đồng thời đánh giá công hiệu của các tác nhân điều trị giả định tác động trên hiện tƣợng này.

30 159 Bảng 1: Các điều kiện kết hợp làm thay đổi nồng độ NO trong khí hơi thở Tăng nồng độ khí NO trong hơi thở Bệnh lý viêm đƣờng hô hấp : Bệnh hen ở ngƣời lớn Giãn phế quản Nhiễm virus Viêm mũi dị ứng Bệnh lý viêm nhu mô phổi Viêm phế nang nhiễm trùng Xơ cứng bì toàn thân Hội chứng gan phổi Tập thể dục/tăng thông khí phế nang với thán khí bình thƣờng Giảm nồng độ khí NO trong hơi thở Hút thuốc lá mạn tính Hội chứng Kartagener Tăng áp động mạch phổi Nguyên nhân do dùng thuốc (corticoid, chất tƣơng tự với L-arginine)

31 160 Tài liệu tham khảo 1. Moncada S, Higgs EA. The L-arginine nitric oxide pathway. N Engl J Med, 1993; 329: Nathan CF. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J, 1992; 6: Dinh-Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland CA, et al. Impairment of endotheliumdependent pulmonary-artery relaxation in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med, 1991; 324: Dinh-Xuan AT. Rôles du NO en physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire. Arch Int Physiol Biochim Biophys, 1994; 102: A Pepke-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D, Wallwork J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet, 1991; 338: Rozé JC, Storme L, Zupan V, Morville P, Dinh-Xuan AT, Mercier JC. Echocardiographic investigation of inhaled nitric oxide in newborn babies with severe hypoxaemia. Lancet, 1994; 344: Dinh-Xuan AT, Brunet F, Dhainaut JF. Inhaled nitric oxide: the light and shadow of a therapeutic breakthrough. In: Fink MP, Payen D, Eds. Update in intensive care and emergency medicine. Volume 24. Role of nitric oxide in sepsis and ARDS. Berlin, Springer Verlag, 1995: Guo FH, de Raeve HR, Rice TW, Stuehr DJ, Thunnissen FBJM, Erzurum SC. Continuous nitric oxide synthesis by inducible nitric oxide synthase in normal human airway epithelium in vivo. Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 92: Lundberg JON, Farkas-Szallasi T, Weitzberg E, et al. High nitric oxide production in human paranasal sinuses. Nature Med, 1995; 1: Asano K, Chee CBE, Gaston B, et al. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression, regulation, and activity in human lung epithelial cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91: Kobzik L, Bredt DS, Lowenstein CJ, et al. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization. Am J Respir Cell Mol Biol, 1993; 9: Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease. Thorax, 1993; 48: Sadeghi-Hashjin G, Folkerts G, Henriks PAJ, et al. Peroxynitrite induces airway hyperresponsiveness in guinea pigs in vitro and in vivo. Am J Respir Crit Care Med, 1996; 153: Sato K, Sakamaki T, Sumino H, et al. Rate of nitric oxide release in the lung and factors influencing the concentration of exhaled nitric oxide. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol), 1996; 270: L Robbins RA, Floreani AA, Von Essen SG, et al. Measurement of exhaled nitric oxide by three different techniques. Am J Respir Crit Care Med, 1996; 153: Gustafsson LE, Leone AM, Persson MG, Wiklund NP, Moncada S. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun, 1991; 181,

32 Borland CDR, Cox Y, Higenbottam TW. Measurement of exhaled nitric oxide in man. Thorax, 1993; 48: Lundberg JON, Weitzberg E, Nordvall SL, Kuylenstierna R, Lundberg JM, Alving K. Primarily nasal origin of exhaled nitric oxide and absence in Kartagener's syndrome. Eur Respir J, 1994; 7: Kimberly B, Nejadnik B, Giraud GD, Holden WE. Nasal contribution to exhaled nitric oxide at rest and during breathholding in humans. Am J Respir Crit Care Med, 1996; 153: Martin U, Bryden K, Devoy M, Howarth P. Increased levels of exhaled nitric oxide during nasal and oral breathing in subjects with seasonal rhinitis. J Allergy Clin Immunol, 1996; 97: Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J, 1993; 6, Kharitonov SA, Yates DH, Robbins RA, Logan-Sinclair RB, Shinebourne EA, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet, 1994; 343: Persson MG, Zetterström O, Agrenius V, Ihre E, Gustafsson LE. Single-breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers. Lancet, 1994; 343: Garnier P, Fajac I, Dessanges JF, Dall'Ava-Santucci J, Lockhart A, Dinh-Xuan AT. Exhaled nitric oxide during acute changes of airways calibre in asthma. Eur Respir J, 1996; 9: Hamid Q, Springall DR, Riveros-Moreno V, et al. Induction of nitric oxide synthase in asthma. Lancet, 1993; 342: Barnes PJ, Kharitonov SA. Exhaled nitric oxide : a new lung function test. Thorax, 1996; 51: Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract infections. Eur. Respir. J. 1995; 8: Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med, 1996; 153: Massaro AF, Gaston B, Kita D, Fanta C, Stamler JS, Drazen JM. Expired nitric oxide levels during treatment of acute asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 152: Yates DH, Kharitonov SA, Robbins RA, Thomas PS, Barnes PJ. Effet of a nitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med, 1994; 152: Kharitonov SA, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur Respir J, 1996; 9: Kharitonov SA, Wells AU, O'Connor BJ, et al. Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151: Stewart TE, Valenza F, Ribeiro SP, et al. Increased nitric oxide in exhaled gas as an early marker of lung inflammation in a model of sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 151: Sogni P,Garnier P, Gadano A, et al. Endogenous pulmonary nitric oxide production measured from exhaled air is increased in patients with severe cirrhosis. J Hepatol, 1995; 23:

33 Persson MG, Wiklund NP, Gustafsson LE. Endogenous nitric oxide in single exhalations and the change during exercise. Am Rev Respir Dis, 1993; 148; Dinh-Xuan AT. Rôle du monoxyde d'azote en physiologie respiratoire et dans la physiopathologie des maladies pulmonaires. Rev Mal Respir, 1996; 13: sous presse. 37. Kharitonov SA, Robbins RA, Yates DH, Keatings V, Barnes PJ. Acute and chronic effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med, 1995; 152:

34 163 Chương 8-f Đo NO trong khí thở ra và bệnh hen (ThS. Lê Đông Nhật Nam, TS. Dương Qúy Sỹ) Giới thiệu Bệnh hen đặc trƣng bởi hiện tƣợng viêm đƣờng hô hấp, tăng phản ứng tính đƣờng thở và co thắt cơ trơn phế quản. Đo nồng độ khí NO trong hơi thở là một kỹ thuật thăm dò mới trong bệnh hen cho phép đánh giá khách quan và chính xác mức độ viêm đƣờng hô hấp. Kỹ thuật này bắt đầu đƣợc nghiên cứu từ cuối thập niên 1990 và ngày nay đã trở thành một xét nghiệm phổ biến ở nhiều nơi. Nguồn gốc của NO trong khí thở Phân tử NO nội sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa oxy và 1 nguyên tử nitơ của acide amine L-Arginine, dƣới tác dụng của enzyme tổng hợp NO (NO synthase). Sau khi đƣợc sản xuất trong tế bào, NO hòa tan sẽ khuyếch tán qua lớp mô và đi vào lòng phế quản hoặc phế nang dƣới dạng khí. Lƣợng NO này sẽ hoà nhập vào luồng khí thở ra, đó là nồng độ NO trong khí thở FENO. Có 3 dạng enzyme NOS trong mô phổi, trong đó dạng NOS-1 và NOS-3 luôn tồn tại và sản xuất NO lien tục với số lƣợng ít nên ta gọi là NOS cơ bản (constitutive). Dạng NOS-2 gọi là NOS cảm ứng (inducible), hiện diện trong biểu mô đƣợng hô hấp và một số tế bào viêm. Khi đƣợc kích thích bởi các tín hiệu của phản ứng viêm, NOS-I sản xuất NO với tốc độ chậm hơn nhƣng với số lƣợng lớn. Hoạt động của NOS-I khiến nồng độ NO nội sinh tăng hơn nhiều lần so với mức cơ bản, do đó NO đƣợc xem nhƣ một dấu chỉ của hiện tƣợng viêm của đƣờng hô hấp. Hoạt động của NOS-I bị ức chế bởi corticoid.