ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TOCILIZUMAB (ACTEMRA) Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Transcription

1 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TOCILIZUMAB (ACTEMRA) Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Trần Thị Minh Hoa Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu nhằm bước đầu đánh giá hiệu quả, tính an toàn của Tocilizumab (Artemra) sau 1 tuần điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Kết quả cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê với p <,1 về lâm sàng và tiến triển bệnh ở cả 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau 1 tuần điều trị bằng Artemra như thang điểm đau VAS (giảm từ 7,7 xuống 1,9), chỉ số hoạt động DAS8-CRP (giảm từ 5,5 xuống,1) và các chỉ số viêm khác (tốc độ máu lắng, CRP) đều giảm có ý nghĩa thống kê (p <,1). Không có tác dụng phụ của thuốc được ghi nhận trong thời gian nghiên cứu. Kết luận: Tocilizumab (Artemra) có hiệu quả điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Từ khoá: viêm khớp dạng thấp, Tocilizumab (Artemra) ĐẶT VẤN ĐỀ Tocilizumab(Artemra) là một kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố viêm interleukin- (IL- ) được cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) công nhận chỉ định điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp, viêm khớp thiếu niên tự phát [1]. Interleukin- (IL-) là một trong những cytokin đóng vai trò quan trọng trong quá trình bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) [, 3]. Điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp cần phải phối hợp nhiều biện pháp điều trị nhằm mục đích hạn chế sự tổn thương sụn khớp và màng hoạt dịch. Theo Fleishmann R [] Interleukin- giữ vai trò quan trọng trong quá trình viêm vì IL- là sản phẩm của các tế bào khác nhau có vai trò hoạt hoá và kích thích nguyên bào sợi tăng sinh tạo ra các chất tiêu protein (matrix metalloproteinase) và IL- còn có vai trò kích thích làm tăng các cytokin và các chất tiền viêm khác gây nên tình trạng viêm mạn tính trong các bệnh tự miễn dịch, đặc biệt là bệnh viêm khớp dạng thấp. Vì vậy thuốc tocilizumab (Artemra) ức chế IL- sẽ làm giảm nồng độ cytokin IL-, ức chế quá trình viêm và kiểm soát sự tiến triển của bệnh viêm khớp dạng thấp [, 5]. Hiện nay tocilizumab (Artemra) được đánh giá là một trong những liệu pháp điều trị sinh học tốt, hiệu quả và an toàn trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp đặc biệt là các trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị trước đây đã áp dụng, kể cả các trường hợp điều trị với thuốc có tác dụng sinh học khác [,, 5], tuy nhiên do Actemra là một loại thuốc mới, giá thành thuốc còn cao và phải truyền tĩnh mạch nên việc sử dụng điều trị thuốc này cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ở nước ta còn hạn chế. Chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm mục đích bước đầu đánh giá hiệu quả và an toàn sau 1 tuần điều trị tocilizumab (Artemra) của 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được chẩn đoán và điều trị tại khoa Khớp bệnh viện Bach Mai từ tháng 9 năm 11 đến tháng 1 năm 1. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng 1 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa kỳ (1987) điều trị tại Khớp bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 9/11 đến tháng 1/1. Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân TCNCYH 8 (3) - 1

2 viêm khớp dạng thấp có phối hợp với các tổn thương lao, nhiếm khuẩn nặng, nhiễm nấm. bệnh ác tính. Các bệnh nhân có các xét nghiệm dương tính: Mantoux, HIV, HbsAg đều loại khỏi nghiên cứu này.. Phương pháp: mô tả cắt ngang, tiến cứu có can thiệp điều trị: bệnh nhân đều được khám lâm sàng, xác định thang điểm đau VAS, số khớp sưng, khớp đau, thời gian cứng khớp buổi sáng, chỉ số DAS 8-CRP, các xét nghiệm huyết học, sinh hoá, yếu tố dạng thấp (RF) đều được đánh giá tại các thời điểm truớc khi điều trị (T), sau tuần (T1), 8 tuần (T) và 1 tuần (T3) điều trị. Chụp tim phổi kiểm tra tại thời điểm T và T3. Liệu trình điều trị truyền tĩnh mạch thuốc Actemra mỗi tháng 1 lần với liều 8mg/kg/ tuần. III. KẾT QUẢ 1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Nhóm bệnh nhân nghiên cứu có tuổi trung bình là 3,8 ± 1, tuổi (từ tuổi đến 55 tuổi), trong đó bệnh nhân nữ chiếm đa số 8/1 bệnh nhân (8%), thời gian mắc bệnh trung bình là,8 năm (từ 1 năm đến 9 năm). Có /1 bệnh nhân (%) có tình trạng phụ thuộc corticoid. Các bệnh nhân đều đã được đìều trị ít nhất bằng một loại thuốc cơ bản như cloro quin (9%), methotrexat (7%), salaropyrin (3%), medrol (%) với thời gian sử dụng các thuốc điều trị cơ bản trung bình là,3 ± 1,7 năm.. Hiệu quả của Tocilizumab (Artemra) sau 1 tuần điều trị 1 bệnh nhân VKDT tại các thời điểm T, T1, T và T3.1. Cải thiện thang điểm đau và thời gian cứng khớp buổi sáng ở các thời điểm sau tuần (T1), 8 tuần (T), và 1 tuần (T3) truyền tĩnh mạch Actemra T T1 T T3 T T1 T T3 Hình 1a. Thang điểm VAS Hình 1b. Thời gian cứng khớp buổi sáng Thang điểm đau VAS được cải thiện 7,7 điểm ở thời điểm T và 1,9 điểm ở thời điểm T3 (p <,1). Thời gian cứng khớp buổi sáng được cải thiện rút ngắn dần từ 7,5 phút (T) xuống 33,8 phút (T3) với p <,1... Cải thiện các chỉ số khớp sưng, khớp đau và DAS 8-CRP ở các thời điểm sau tuần (T1), sau 8 tuần (T), và sau 1 tuần (T3) truyền Actemra Có sự cải thiện về số khớp đau, số khớp sưng và chỉ số DAS 8-CRP. Số khớp sưng, khớp đau đều giảm sau các thời điểm nghiên cứu với p <,1, tương tự chỉ số hoạt động bệnh DAS 8-CRP cũng giảm có ý nghĩa thống kê với p <,1 trong quá trình điều trị: 5,5 (T), 3,5 (T1),,5 (T), và,1(t3). TCNCYH 8 (3) - 1 3

3 Số khớp đau Số khớp sưng T T T3 T TO T1 T T3 Hình a. Số khớp đau, khớp sưng Hình b. Chỉ số hoạt động bệnh DAS 8-CRP.3. Cải thiện các chỉ số cận lâm sàng của bệnh nhân ở các thời điểm sau tuần (T1), sau 8 tuần (T), và sau 1 tuần (T3) truyền Actemra Bảng 1. Các chỉ số cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu tại các thời điểm nghiên cứu Các chỉ số cận lâm sàng T T1 T T3 p Tốc độ máu lắng giờ 1 (mm) 7,,5 3, 18, <,1 Nồng độ CRP (mg/dl),5 3,1,5 1, <,1 Yếu tố dạng thấp RF (IU/l) 158, 1, 87,5 55, <,1 Nồng độ hemoglobin (g/l) 1,7 11,3 115, 1,8 >,1 Có sự cải thiện của các chỉ số cận lâm sàng như tốc độ máu lắng, CRP huyết thanh, yếu tố dạng thấp RF đều giảm sau các thời điểm điều trị với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p <,1. Nồng độ hemoglobin bệnh nhân có tăng lên sau 1 tuần điều trị tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p >,1) Bước đầu nhận xét tính an toàn của thuốc Tocilizumab (actemral) sau 1 tuần điều trị ở 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Cả 1 bệnh nhân đều không biểu hiện bất cứ một phản ứng không mong muốn nào của thuốc ngay sau truyền tĩnh mạch Actemra cũng như trong suốt quá trình 1 tuần theo dõi điều trị. Các bệnh nhân cũng không có các biểu hiện nhiễm khuẩn đường hô hấp trên hoặc các nhiễm khuẩn khác. Mặt khác các chỉ số sinh hóa về chức năng gan, thận, chụp tim phổi của cả 1 bệnh nhân đều không thay đổi sau 1 tuần (T3) so với thời điểm (T). IV. BÀN LUẬN Thuốc Tocilizumab (actemra) là một trong các thuốc kháng thể đơn dòng nhân hoá tái tổ hợp kháng thụ thể inteuleukin (IL-) đầu tiên đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng là thuốc điều trị hiệu quả và an toàn bệnh viêm khớp dạng thấp đặc biệt là các bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị như thuốc giảm đau chống viêm, thuốc thay đổi cơ chế sinh bệnh DMADs, thuốc corticosteroid, và thuốc sinh học ức chế yếu tố hoại tử u TNF anpha [1,,, 5, 7]. Trong nghiên cứu này cả 1 bệnh TCNCYH 8 (3) - 1

4 nhân đều có thời gian dài điều trị (từ 1 năm đến,3 năm) bằng các loại thuốc cơ bản trên (tuy nhiên chưa có bệnh nhân nào được điều trị thuốc sinh học ức chế TNF anpha trước đó) nhưng vẫn không kiểm soát được quá trình tiến triển của bệnh, hơn nữa có /1 bệnh nhân có tình trạng phụ thuộc corticoid với liều dùng nhóm thuốc corticoid (medrol) hàng ngày từ - 3mg/ngày. Tuy nhiên chỉ sau 8 tuần điều trị bằng actemra cả bệnh nhân này đã có cải thiện rõ ràng về lâm sàng, xét nghiệm, tình trạng bệnh được kiểm soát, và đã giảm được liều corticoid dùng hàng ngày. Sau 1 tuần điều trị (sau lần truyền) có / bệnh nhân đã cắt được thuốc corticoid. Đặc biệt tình trạng kiểm soát bệnh vẫn được duy trì sau 1 tuần điều trị thể hiện ở các chỉ số lâm sàng; thang điểm đau VAS giảm từ 8,7 điểm trước thời điểm điều trị (T) xuống 1,9 điểm sau 1 tuần điều trị (T3), và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p <,1 (hình 1a). Thời gian cứng khớp buổi sáng của bệnh nhân nghiên cứu trước khi điều trị là 7,5 phút (N), chỉ số này cũng đã giảm rất nhiều sau các thời điểm nghiên cứu 5,3 phút (T1), 55,7 phút (T) và ở thời điểm (T3) chỉ còn 33,8 phút (hình 1b), như vậy thời gian cứng khớp buổi sáng đã giảm xuống dưới 5 phút tức là bệnh nhân đã đạt được mức độ ổn định bệnh, Kết quả này cũng tương tự như nghiên cứu của các tác giả khác [, 5,, 7]. Sự đáp ứng tốt với điều trị thuốc Tocilizumab (actemra) ở 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cũng được khẳng định ở sự cải thiện của các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh: số các khớp đau, số các khớp sưng (hình a) và chỉ số hoạt động bệnh DAS 8-CRP: các bệnh nhân trước thời điểm nghiên cứu (T) đều ở mức độ hoạt động mạnh là 5,5 điểm, tuy nhiên sau 8 tuần điều trị Tocilizumab (actemra), chỉ số DAS 8-CRP đã giảm xuống mức độ hoạt động trung bình,5 điểm và sau 1 tuần xuống ở mức độ ổn định bệnh là,1 điểm (hình b) với p <,1. Tương tự các chỉ số cận lâm sàng (bảng 1) đều cho thấy có sự giảm của các chỉ số viêm (tốc độ máu lắng, nồng độ CRP) (p <,1) chứng tỏ tác dụng ức chế quá trình viêm của thuốc Tocilizumab (actemra) khi ức chế yếu tố IL- là một trong các thành phần trong pha viêm khởi động và duy trì quá trình viêm mạn tính tại màng hoạt dịch khớp của bệnh nhân VKDT [, 7]. Đặc biệt là yếu tố dạng thấp RF của bệnh nhân cũng giảm có ý nghĩa thống kê với p <,1 ở thời điểm trước điều trị (T) là 158, IU/l so với thời điểm sau 1 tuần điều trị (T3) là 55, IU/l. Tuy nhiên. nồng độ hemoglo bin trong máu ngoại vi của bệnh nhân tuy có tăng lên nhưng sự cải thiện này không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p >,1. Kết quả nghiên cứu này khác với các nghiên cứu [, 5,, 8] do thời gian nghiên cứu của chúng tôi ngắn hơn nhiều so với các tác giả khác Theo Nishimoto N [7] nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, với 9% bệnh nhân có yếu tố RF dương tính, chỉ số DAS8 giảm đến 78% ngay sau 8 tuần truyền bằng tocilizumab (Actemra) 8mg/kg/ tuần và % sau tuần điều trị, không có tác dụng phụ của thuốc trong quá trình dùng thuốc và theo dõi tháng ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Nhận xét về tính an toàn của thuốc tocilizu mab (Actemra) trong điều trị 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, chúng tôi không thấy có các phản ứng không mong muốn trong, sau khi truyền thuốc cũng như trong thời gian theo dõi các bệnh nhân sau 1 tuần điều trị như các kết quả nghiên cứu đã công bố như: nhiễm khuẩn, nhiễm vius, phản ứng quá mẫn [5, 7, 8]. Tuy nhiên. để có kết luận về hiệu quả cũng như tính an toàn của thuốc tocilizumab (Actemra) trong điều trị bệnh viêm khớp dạng TCNCYH 8 (3) - 1 5

5 thấp cần phải có số lượng sử dụng thuốc cao hơn và có thời gian theo dõi điều trị dài hơn trong các nghiên cứu tiếp theo. V. KẾT LUẬN Qua theo dõi điều trị 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có yếu tố RF dương tính với 1 tuần đìều trị bằng tocilizumab (Actemra), bước đầu cho thấy tocilizumab (Actemra) có hiệu quả rõ rệt trong cải thiện tình trạng bệnh về các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm, cải thiện chức năng vận động khớp. Thuốc Tocili zumab (actemra) không gây tác dụng phụ sau 1 tuần điều trị ở 1 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trong nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Aarat MP, Larry WM (1). Interleukin- inhibitor for treatment of rheumatoid arthritis: A revew of Tocilizumab therapy. Drug Design Development and Thepapy. : Emery P, Keyston E, Tony HP (8). IL- receptor inhibitor with Tocilizumab improves treatment in patients with rheumatoid arthritis recfactory to anti-tumor necrosis factor biologicls: results from a -weeks multicenters randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 7: Furst DE (8). Update concensus statement on biological of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 7 (3): Fleishmann R, Burgos-Vargas R, Ambs E (9). Tocilizumab inhiitor radiographic progresstion and improves physical function in rheumatoid arthritis patients at years with increasing clinical efficalcy over time. Proccedings of the American College of Rheumatology Annual Science Meerting. 1: Jones G, Sebba, Gu J (1). Comparision of Tocilizumab monotherapy vernus methotrexat monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. The AMBITION study. Ann Rheum Dis. 9: Margolier GR, Strand V (1997). Novel therapeutic agents for treatment of autoimmune diseases. Arthritis Rheum. (): Nishimoto N, Myasaka N, Yamamoto K (9). Long-term safery and efficacy of Tocilizumab, and anti IL- receptor monoclonal antibody in monotherapy in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): Evidence of safety and efficacy in a 5-years extension study. Ann Rheum Dis. 8: Smolen JS, Beaulieu A, Rubber R (8). Effects of interleukin receptor inhibition with Tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): A double-blind placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 371: Summary EFFICACY OF TOCILIZUMAB (ARTEMRA) IN RHEUMATOID ARTHRITIS TREATMENT This study was carried out to determine the Tocilizumab (Artemra) efficacy and safely in rheumatoid arthritis after 1 weeks treated. The result showed that there was improvement of both clinical and disease activity such as VAS (from 7.7 to 1.9), DAS8-CRP (from 5.5 to.1) others inflammation indeck (ESR, CRP) were significantly reduced with (p <.1). No side effects of drug was recognized. In conclusion, Tocilizumab (Artemra) has efficacy in rheumatoid arthritis treatment. Key words: rheumatoid arthritis, Tocilizumab (Artemra) TCNCYH 8 (3) - 1