UČESTALE RESPIRATORNE INFEKCIJE U DJECE

Transcription

1 Paediatr Croat. 2012; 56 (Supl 1): Pregled Review UČESTALE RESPIRATORNE INFEKCIJE U DJECE DORIAN TJEŠIĆ-DRINKOVIĆ 1, JADRANKA KELEČIĆ 2, DRAGO ČALETA 2, DUŠKA TJEŠIĆ-DRINKOVIĆ 1 Učestale respiratorne infekcije u djece predstavljaju vjerojatno najčešću problematiku u svakodnevnom radu pedijatra. Često je pravi izazov razlikovati potencijalno ozbiljnog bolesnika od zdravog djeteta. Obzirom na mnogobrojnost i raznolikost uzroka učestalih respiratornih infekcija uzroci su prikazani u nekoliko grupa na osnovu odabranih zajedničkih poveznica. Tako su iznijete okolnosti koje pogoduju infekcijama kod zdrave djece, osobitosti infekcija u djece s poremećajem imunološkog sustava te u skupini djece s kroničnim bolestima ili anatomskim i strukturalnim poremećajima. Izložene su smjernice dijagnostičkog pristupa, prvenstveno u djece sa sumnjom na deficit imuniteta. Deskriptori: RESPIRATORNE INFEKCIJE, IMUNODEFICIJENCIJA, DJECA Učestale infekcije dišnog puta u djece predstavljaju čest i značajan dijagnostički izazov u radu svakog pedijatra. U rješavanju tog problema susrećemo se s dva pitanja. Prvo treba odlučiti radi li se o zdravom djetetu ili o djetetu koje je ozbiljno bolesno, a zatim, ukoliko se radi o bolesnom djetetu, kako potvrditi ili isključiti dijagnozu s minimumom invazivnih pretraga. Uzroci učestalih respiratornih infekcija kod djece Uzroke učestalih respiratornih infekcija prikazat ćemo u nekoliko grupa. Nijedna podjela u djece nije idealna, a i uzroci u neke djece mogu biti istovremeno smješteni u više grupa ili uzroci tokom odrastanja djeteta mogu biti u različitim grupama. Za ovu priliku uzroke smo grupirali na slijedeći način: Epidemiološki uzroci, obično se radi o "zdravoj" djeci. 1 Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu 2 Klinika za pedijatriju, KBC Zagreb Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. Dorian Tješić-Drinković, dr. med. Klinika za pedijatriju, KBC Zagreb Zagreb, Kišpatićeva 12 dorian.td@post.t-com.hr Poremećaji imunosti, bilo da se radi o pojačanom ili oslabljenom imunološkom odgovoru. Kronične bolesti te prisutne anatomske i strukturne promjene dišnog puta. Epidemiološki uzroci infekcija Epidemiološki uzroci spadaju među najčešće uzroke infekcija i povezani su sa čitavim nizom okolnosti kao što je dob djeteta, broj članova u obitelji, godišnje doba, boravak u kolektivu (vrtić, igraonice, škola, ), izloženosti dimu cigarete, Primjer utjecaja navedenih čimbenika u stvarnom životu predmet je interesa više radova, a ovdje ćemo spomenuti studiju koja je provedena u Clevelandu (Ohio, SAD) godine i koja je obuhvatila djece (1). Studija je pokazala da broj infekcija varira ovisno o dobi, a posebno upada u oči veliki raspon infekcija u zdrave djece u toku godine dana. Primjerice, u dobi od godinu dana zdravo dijete u prosjeku ima 8 infekcija na godinu s rasponom od 1 do 17 infekcija (Tablica 1). U praksi to znači da istovremeno možemo imati zdravo dijete s jednom infekcijom na godinu ali i drugo dijete sa 17 infekcija u godinu dana. Ako pretpostavimo da infekcija u djece traje dana onda ispada da dijete sa 17 infekcija u godinu dana može bolovati oko 34 tjedna. Ta spoznaja je sigurno opterećujuća ne samo za roditelje nego i za svakog liječnika koji se susreće s takvim djetetom. Veličina, odnosno broj članova, u obitelji također utječe na učestalost respiratornih infekcija kao i boravak djeteta u kolektivu (jaslice, vrtići, ) gdje se povećava rizik za infekcije za 2-8 puta (1). Povezanost učestalih infekcija s godišnjim dobom dolazi do izražaja između rujna i ožujka, što je i inače očekivan period češćih infekcija. Pažnju za dubljom evaluacijom uzroka trebale bi pobuditi infekcije koje se javljaju kontinuirano tijekom čitave godine ili one koje se javljaju u ljeto (1). Izloženost djeteta dimu cigareta dodatno povećava rizik za infekcije, i do 8 puta, u odnosu na djecu koja nisu izložena dimu (2, 3). Pušenje ili izlaganje trudnice dimu cigarete tijekom trudnoće smatra se rizikom za učestale opstrukcije dišnih putova u djece rane životne dobi (4). Osim epidemioloških razloga koji pogoduju infekcijama u zdrave djece i fiziološka nezrelost imunološkog sistema u ranoj životnoj dobi, pogotovo kod prijevremeno rođene djece, može 29

2 Tablica 1. Odnos dobi djeteta prema broju infekcija u toku godine dana (1) Table 1 The age of the children in relation to the number of respiratory tract infections per year (1) Dob - god. Age - years predstavljati dodatnu nepoželjnu okolnost. Primjerice, u ranoj dobi, posebno u stanjima ozbiljnih infekcija kao što je sepsa, zalihe neutrofila u koštanoj srži lako se iscrpljuju, a uz to postoji i smanjena kemotaksična aktivnosti te razina i funkcija komplementa. Stvaranje imunoglobulina je također ograničeno kao i ekspresija DC40 liganda koji je važan za funkciju B limfocita. Iako je u zdravog djeteta moguća sinteza IgM, a iza drugog mjeseca starosti i sinteza IgG antitijela na proteine i antigene konjugiranih cjepiva, odgovor na polisaharidne antigene IgG2 subklase kasni i sazrijeva tek između 2-5 godine života, a kod neke djece i kasnije. Najsporije sazrijevaju imunoglobulini klase A, koji mogu kod neke djece tek u adolescentnoj dobi postići normalne vrijednosti (5). Sve navedene činjenice razlog su da i kod zdrave djece problem učestalih infekcija može izazvati uznemirenost okoline djeteta i biti povod odlasku liječniku. Prosječan broj infekcija u godini Average number of infections per year <1 6, , , , , , , , , , , , , , , ,8 2-8 >16 4, Raspon infekcija (min.- max.) Range (min -max) Imunološki razlozi učestalim infekcijama Osim već spomenute fiziološke nezrelosti imunog sistema rane životne dobi postoje i druge imunološke okolnosti koje pogoduju učestalim respiratornim infekcijama. Tako razlikujemo imunološke poremećaje koji su posljedica pojačanog imunološkog odgovora i one koji su posljedica nedostatnog imunološkog odgovora. Obe krajnosti imunološke aktivnosti mogu pogodovati učestalim respiratornim infekcijama. Atopija, tip I imunosnog odgovora po Commbsu i Gellu, predstavlja oblik pojačanog imunološkog odgovora te je prema više opažanja prisutna u skoro trećine bolesnika s učestalim respiratornim smetnjama. Alergijska upala u dišnim putovima pogoduje pojavi sekundarne infekcije pa se tako u djece s atopijskim smetnjama češće razvijaju ponavljajuće i dugotrajnije infekcije gornjeg dišnog puta u spektru od upale nosnih hodnika, sinusa pa do upale uha. Posebno često alergijski rinitis/rinosinuitis je uzrok teškoćama koje se opserviraju kao kronične ili ponavljajuće respiratorne infekcije gornjeg dišnog puta, a da se pravi uzrok smetnji ne prepozna. Slično opažanje vrijedi i za učestale upale uha koje su popraćene potrebom za ugradnjom ventilacijskih cjevčica. Kašalj i smetnje disanja, nekada udružene s jačom ili blažom opstrukcijom dišnih putova često se shvaćaju kao bronhitisi u sklopu virusne infekcije ili upale pluća, a da se ne prepozna da je u podlozi hiperreaktivnost dišnog puta u sklopu atopijske bolesti, astme (4). S druge strane često se neopravdano sumnja na atopiju te se svaki duži kašalj tretira kao varijanta astme (6-8). U prepoznavanju etiologije takvih stanja u praksi može biti korisna procjena terapijskog odgovora na antimikrobne lijekove te na lijekove za astmu i alergijske smetnje. Osim terapijske procjene, ili još bolje prije takve procjene, važno je razmotriti anamnestičke podatke i klinički nalaz koji mogu otkriti atopiju u obitelji, pojavu smetnje uz određene okolnosti kao npr. napor, smijeh, spavanje, klimatske promjene, te izraženije tegobe u određenom godišnjem dobu. U kliničkoj procijeni može pomoći nalaz promjena na koži, prisutnost trljanja i svrbeža nosa i očiju te promijenjena sluznice gornjeg dišnog puta koja je karakterističnog ali ne i specifičnog izgleda za atopiju (6, 9). Imunodeficijencija je relativno rijedak uzrok učestalih respiratornih infekcija u djece ali pomisao da se neće prepoznati stvara osjećaj straha i nesigurnosti ne samo kod roditelja nego i kod liječnika. Broj imunodeficijencija svakim danom raste te je dijagnosticiranje i liječenje tih stanja danas pretežno u domeni eksperta tog područja. Ipak, važno je da pedijatar poznaje osnovna obilježja smanjene imunosti jer je on prvi u situaciji da posumnja na imunodeficijenciju (6, 9). Imunodeficijencije dijelimo u primarne koje su genski uzrokovane ili prirođene bolesti i sekundarne imunodeficijencije koje su stečene tijekom života. Tablica 2. Okolnosti kod kojih treba posumnjati na imunodeficijenciju Table 2 Reasons when immunodeficiency should be suspected Na imunodeficijenciju treba promisliti kod: Immunodeficiency should be suspected when: Teške i ponavljajuće infekcije (dišnog sustava, probavnog sustava, kože, ). Severe and recurrent infections (respiratory tract, gastrointestinal tract, skin,...). Infekcije bez adekvatnog terapijskog odgovora na uobičajenu antimikrobnu terapiju. Antibiotic treatment with no effect. Infekcija uzrokovanih oportunističkim uzročnicima. Infection with opportunistic pathogens. Obiteljske anamneze s nejasnim smrtima u dojenačkoj ili u ranoj životnoj dobi. Positive family history: unexplained death early in life. Primarne imunodeficijencije mogu biti odraz poremećaja nespecifične imunosti kao npr. poremećaj u fagocitnoj funkciji i aktivnosti komplementa, ili poremećaja specifične imunosti, odnosno stečene, koja obuhvaća poremećaj u funkciji B-limfocita (humoralne imunosti) te poremećaj razvoja i funkcije T-limfocita (stanične imunosti). specifična i specifična imunost u životu djeluju udruženo tako da se dopunjuju i pojačavaju ukupnu obranu organizma zajedničkim djelovanjem (10, 11). Sekundarne imunodeficijencije su danas sve prisutnije, zapravo daleko su češće od primarnih, a očituju su kako u području specifične tako i nespecifične imunosti. Javljaju se u sklopu raznih bolesti i stanja kao što su maligne, autoimune, metaboličke i zarazne bolesti, a u nekim zemljama posebno uz HIV infekciju. One su također prisutne nakon transplantacije organa, imunosupresivne terapije, zračenja, opsežnih povreda i u pothranjenosti (6, 9, 10). Danas poznajemo više od 150 primarnih imunodeficijencija od čega su oko tri četvrtine definirane na molekularnoj razini. U praktičkom smislu poremećaje imunog sistema obzirom na njegovu funkciju možemo promatrati u četiri segmenta. Tako razlikujemo grupu poremećaja humoralne imunosti tj. stvaranja antitijela (poremećaj B-limfocita), poremećaj stanične imunosti tj. funkcije i broja T-limfocita, te poremećaj fagocitoze i komplementa. Ta podjela je načelna jer poremećaj kod nekih deficijencija može biti prisutan u više segmenata imunosti. Deficit humoralne imunosti je daleko najčešći i prema nekim navodima čini oko 56-65% svih imunodeficijencija, dok je stanična imunost zastupljena u oko 20%, poremećaj fagocitoze u 10-18%, a najrjeđi je poremećaj komplementa, oko 2% (6, 9-11). Respiratorni sustav je zbog svoje površine i otvorenosti okruženju izložen raznim utjecajima te se na njemu najčešće i najlakše mogu očitovati poremećaji u manjkavosti imunosti. Unatoč tome može se dogoditi da od pojave prvih simptoma do utvrđivanja dijagnoze i početka liječenja prođe i više godina s posljedičnim trajnih promjena na dišnom putu. Da bi se posumnjalo na manjkavosti imunog sistema treba se voditi nekim osnovnim načelima koja olakšavaju prepoznavanje takvih stanja (12). Danas postoji više preporuka koje bi trebale olakšati otkrivanje imunodeficijencija, a pojednostavljeno sve se one mogu sažeti u jednoj rečenici. Svaka teška, ponavljajuća i neuobičajena infekcija, koja je uz to uzrokovana ubikvitarnim uzročnicima, a bez adekvatnog je terapijskog odgovora treba pobuditi sumnju na manjkavost imunosti (Tablica 2) (6, 9, 11). Osim infekcije dišnog puta mogu biti prisutne i infekcije drugih organskih sustava, prvenstveno probavnog trakta i kože. Važno je voditi računa o općem stanju bolesnika kao što su nenapredovanje na težini, poremećaji gastrointestinalnog trakta, prisutnost kožnih manifestacija (npr. ekcemi, petehije, telangiektazije) te o mogućoj autoimunoj bolesti. Kod pojedine djece mogu se naći i oznake nekih sindroma, kao DiGeorge i Downov sindrom, te malformacije srca, lica, neurološke smetnje i druge abnormalnosti (6, 9, 13, 14). Anamnestički podaci su od posebnog značaja kod sumnje na imunodeficijenciju jer mogu ukazati na učestale infekcije i nejasne smrti u obitelji kao i na prisutnosti autoimunih poremećaja. Nasljeđivanje imunološkog poremećaja je najčešće po tipu X- spolnog prenošenja (ali ne isključivo) kao npr. u agamaglobulinemiji te kroničnoj granulomatoznoj bolesti. Autosomalna recesivna nasljeđivanja su rjeđa, kao kod poremećaja komplementa i kod ataksijeteleangiektazije. Obiteljska povezanost može se ponekad uočiti i kod obične varijabilne imunodeficijencije, selektivnog deficita IgA te hiper-ige sindroma. Važno je obratiti pozornost na mogućnost konsagviniteta pogotovo kod autosomalno recesivnih poremećaja, kao učestaliju pojavu u nekim etnički zatvorenim skupinama (npr. ataksija-telagiektazija u Amiša) (14). Dob bolesnika u kojoj se javljaju infekcije može biti od pomoći u razmatranju mogućeg poremećaja imunosti. Pojava infekcije po rođenju i u prvim mjesecima života treba pobuditi pažnju osim na mnoge druge razloge (kongenitalne i perinatalne infekcije, aspiracije, prematuritet, primjena asistirane ventilacije, potreba za uvođenjem katetera, ) i na imunološki deficit. Manjkavost imunosti koje u tom periodu treba razmotriti prvenstveno su kongenitalna neutropenija, teška kombinirana imunodeficijencija, kompletni DiGeorge sindrom, nedostatak leukocitnih adhezijskih molekula te defekt Toll-3 receptora. Sumnju na defekt imunosti treba pobuditi odsutnost sjene timusa na rendgenskoj slici torakalnih organa, odsutnost gnoja na mjestima infekcije uz kasno odbacivanje pupčanog bataljka, hipokalcemija sa ili bez konvulzija te nenapredovanje na tjelesnoj težini (9, 13, 14). Druga polovica prve godine života predstavlja dob u kojoj se gubi zaštita majčinim protutijelima, i to je dob kada se obično otkriva kongenitalni manjak antitijela, a mogući su i poremećaji u drugim segmentima imunosti. Odsutnost limfnog tkiva obično može uputiti 30 31

3 Tablica 3. Infekcije povezane s glavnim skupinama primarnih imunodeficijencija (10) Table 3 Type of infections associated with major categories of primary immunodeficiencies (10) Tablica 4. Sažetak potencijalnih uzroka i pretraga u djece s učestalim respiratornim infekcijama (9) Table 4. Summary of potential causes and investigations in the child with recurrent respiratory infections (9) Uzročnik Pathogen Virusi Virus Bakterije Bacteria Humoralne imunodeficijencije Antibody deficiency Enterovirusi Enteroviruses Strep. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarr., Staph. aureus, N. meningitidis, M. pneumoniae Kombinirane Imunodeficijencije Combined immunodeficiency Svi, te posebno CMV, RSV, EBV, Parainflenza tip 3 All, especially CMV, RSV, EBV, Parainflenza type 3 Kao kod humoralnih ID plus Salmonella typhi, Listeria monocytogenes, crijevne bakterije As for antibody deficiencies and also Salmonella typhi, Listeria monocytogenes, enteric flora Poremećaj fagocitoze Defect phagocytosis Staph. aureus, Ps. aeruginosa, cardia asteroides, Salmonella typhi, Deficijencije kmplemena Complement deficiencies Kao kod humoralnih ID te posebno N. meningitidis As for antibody deficiencies and especially N. meningitidis SUMNJA NA BOLEST ILI POREMEĆAJ Suspected disease or disorder Cistična fibroza Cystic fibrosis Primarna diskinezija cilija Primary ciliary dyskinesia Gastroezofagealni refluks Gastroesophageal reflux POTENCIJALNE PRETRAGE I NALAZI Potential investigations and analyses Znojni test. Određivanje CFTR gena. Određivanje električnog potencijala (sluz. nosa, rektuma. Drugi testovi npr. fekalna elastaza, vitamini,...). Sweat test. CF genotype. Electrical potentials (nasal, rectal biopsy). Supportive tests (eg human fecal elastase-1, vitamins) Testovi probira: nazalni NO, saharinski test. Struktura i funkcija cilija: videomikroskopija, elektronska mikroskopija. Kultura bioptata cilija. Genske analize. Imunohistokemija specifičnih dineinskih proteina. Screening: nasal nitric oxide, saccharine test. Ciliary structure and function: high-speed videomicrosdopy, electron microscopy. Culture of ciliary biopsy. Genetic studies. Immunostaining of specific dynein proteins. ph-metrija i impedance. Manometrija ezofagusa. Ezofagogram s barijem (isključenje anatomskih uzroka kao npr. hijatus henije) ph-metry, impendence, esophageal manometry. Barium swallow (to exclude anatomic causes as hiatus hernia) Mikobakterije Mycobacteria Sve, uključujući i BCG All, including BCG Sve, uključujući i BCG All, including BCG Poremećaj gutanja Incoordinated swallowing Videofloroskopija. Rigidna endoskopija - da se isključi rascjep larinksa. Videofloroscopy. Rigid endoscopy to exclude laryngeal cleft. Gljivice Fungi Protozoe Protozoa Giardia lamblia Candida species, Aspergillus spec., Crypotoccocus neoformans, Histoplasma capsulatum, Pneumocistis jioveci Toxoplasma gondi, Crypotosporidium patrvum Candida species, Aspergillus spec. Aspiracija Aspiration syndromes Strukturalne promjene ezofagusa Structural esophageal disease Strukturalne promjene dišnog puta Structural airway abnormality Makrofazi puni mastima (odsutnost isključuje aspiraciju). Pepsin u bronhoaleveolarnom lavatu (sadržaj želuca). HRCT - nalaz Lipid-laden macrophages (absence probably excludes significant aspiration). BAL pepsin (gastric contents). HRCT scan Prikaz ezofagusa s barijem- diskinezija, ezofagus poput cijevi. Bronhoskopija (nalaz H-fistule). Tube esophagram. Barium swallow. Bronchoscopy (H- type fistula). Bronhoskopija. Endobronhalni ultrazvuk. HRCT - rekonstrukcija bronha. Bronchoscopy. Endobronchial ultrasound. CT reconstruction na agamaglobulinemiju ili na tešku kombiniranu imunodeficijenciju. Nasuprot tome izražena limfadenopatija uz povećanje jetre i slezene može se naći kod drugih poremećaja B limfocita (obična varijabilna imunodeficijencija, deficit IgA). U diferencijalnom razmatranju treba uvijek voditi računa i o drugim razlozima za infekcije u toj dobi kao što su izloženost virusnim infekcijama i dimu cigarete, sklonost atopiji, poremećaj funkcije cilija, nenapredovanje na tjelesnoj težini u sklopu cistične fibroze i dr. Od druge godine pa do školske dobi djeca su izložena čitavom nizu mogućih uzroka o kojima se govori na drugim mjestima u ovom tekstu. Najčešći uzrok je izloženost infekciji u kolektivu, a moguća je i pojava sekundarnih imunodeficijencija kao posljedica poremećaja bubrežnog, probavnog i hematološkog sistema te pojave i liječenja maligne bolesti. U tom periodu od primarnih imunodeficijencija obično se otkrivaju selektivni deficiti imunoglobulina kao deficit IgA te IgG subklasa. Školska dob i adolescencija obično nisu vrijeme kada se počinju javljati učestale respiratorne infekcije. Ako je to slučaj treba posumnjati na manifestaciju obične varijabilne imunodeficijencije. U slučaju pojave bakterijskih meningitisa treba promišljati na poremećaj u funkciji komplementa ili neke druge poremećaje prirođene imunosti, dok infekcije praćene vaskulitisima, artritisima i perzistirajućim temperaturama mogu uputiti na autoimuni poremećaj. Pojedini uzročnici infekcija mogu ukazivati na specifični tip poremećaja imunosti. Tako na primjer ponavljajuće infekcije sinopulmonarnog puta uz izolacije pneumokoka i hemofilusa bude sumnju na poremećaj humoralne imunosti (agamaglobulinemiju) ili defekt komplementa. Izolacija Pneumocystis jiroveci i CMV kao i tvrdokorne i teške kandidijaze bukalne sluznice, jezika i nepca mogu uputiti na tešku kombiniranu imunodeficijenciju ili neki drugi primarni ili sekundarni deficit T-stanica. Sepsa uzrokovana pseudomonasom osim kod teških deficita T i B stanične imunosti česta je i kod poremećaja fagocitoze. Kod kronične granulomatozne bolesti česte su infekcije aspergilusom, kandidom, stafilokokom, pseudomonasom te nokardijom. Ponavljajuće stafilokokne infekcije kože, apscesi, ciste i upale pluća karakteristične su za hiper-ige sindrom (Jobov sindrom), a invazivne infekcije s isseria spec. za poremećaj komplementa tj. defekt komponenti C5-C9 (Tablica 3) (5, 9, 10, 11, 15). Infekcije koje su uzrokovane sojevima iz živih cjepiva kao što su cjepiva protiv ospica, varičela i BCG soja te oralnih cjepiva protiv Rota virusa i Polia također upućuju na prisutnosti primarne imunodeficijencije. Kronične bolesti te promjene u anatomiji i strukturi dišnog puta Idiopatske bronhiektazije Idiopathic bronchiectasis Tuberkuloza Tuberculosis Kardiovaskularne bolesti Cardiovascular diseases Vaskulitisi ili sistem. vezivne bolesti Vasculitis or connective tissue diseases Radi se o osobito velikoj i heterogenoj grupi uzroka koji mogu izazvati respiratorne smetnje odmah po rođenju ali se mogu javiti i kasnije. Smetnje mogu biti diskretne i često se dugo ne moraju povezati sa uzrokom. Od kroničnih bolesti koje se odnose na dišni put, osim ranije spomenutih imunoloških uzroka (atopije i imunodeficijencije) treba prvenstveno navesti cističnu fibrozu i primarnu cilijarnu diskineziju (9, 16). HRCT. Ultrazvuk srca. Isključiti: cističnu fibrozu, cilijarnu diskineziju imunodeficijencije, tuberkulozu, bolesti ezofagusa, poremećaj akta gutanja, aspiracije. HRCT scanning. Echocardiogram. Exclude: cystic fibrosis, primary ciliar dyskinesia, immunodeficiency, tuberculosis, esophageal disease, incoordinated swallowing, reflux, aspiration Dokaz uzročnika iz: lavata želuca, sputuma, urina. PCR na M. tuberculosis. Radiološke pretrage: RTG pluća i CT. Kožni test: PPD. Serološki test: određivanja interferona-γ. Biopsija tkiva. Obtaining an organism from gastric lavate, sputum, urine. PCR for M. tbc. Chest radiography, CT scan. PPD. Serologic test:inf-γ. Organ biopsy. Ultrazvuk srca. Ezofagogram s barijem (vaskularni prsten). CT ili MR rekonstrukcija vaskulature (vaskularni prsten). Echocardiogram. Barium swallow (vascular ring). CT or MR with vascular reconstruction (vascular ring) SE, CRP, RF, ANA, anti-dsdna, ANCA, anti-gbm SE, CRP, RF, ANA, anti-dsdna, ANCA, anti-gbm U druge bolesti te strukturalne i anatomske poremećaje koje se povezuju s učestalim respiratornim smetnjama ubrajaju se gastroenzofagelani refluks, neprepoznat H-tip teraheoezofagealne fistule, sidrom dismotiliteta jednjaka (nakon traheoezofagealne fistule, ahalazija), hijatalna hernija, otežano pražnjenje želuca, laringealni rascjep, povećane adenoidne vegetacije i tonzile. Tu treba pridodati hipotoniju te razna neurološka oštećenja koja uzrokuju slabost ekspiratorne muskulature ili pogoduju aspiracijama kao npr. bulbarna i pseudobulbarna paraliza. Također se tu ubrajaju kardiomiopatije te srčane greške s lijevo desnim šantom i recirkulacijom krvi kroz pluća (9, 13, 17). Za promjene koje su vezane za sam dišni put, plućni parenhim i grudni koš karakteristično je da su radiološki supstrati uvijek na istom mjestu osim ako nisu promjene višestruke ili ako su zahvaćani gornji dišni putovi. Tu se mogu ubrojiti promjene unutar lumena dišnog puta kao što su nabori ili membrane bilo da su stečene ili rjeđe prirođene pojave (moguće su takve promjene i u jednjaku), neprepoznata strana tijela, čepovi sluzi, pendularni tumori i dr. Može se raditi i o promjeni u samoj stjenci dišnog puta tako da se tu mogu ubrojiti: malacije, intramuralni tumori, hrskavični prsten te lokalizirana bronhiektazija (pitanje uzroka?). Promjene izvan stjenke dišnog 32 33

4 puta kao što su vaskularne anomalije, povećani limfni čvorovi (tbc, limfom, ), medijastinalni i drugi tumori pluća, malformacije grudnog koša, povećanje srčanih komora kod desno-lijevog šanta i kardiomiopatije također mogu stvarati respiratorne smetnje (6, 9, 13, 18-20). U ovu skupinu treba ubrojiti i čitav niz drugih raznih uzroka kao što su autoimune bolesti, tuberkuloza, granulomatozne bolesti, jatrogeni postupci, alergijske plućne bolesti te izolirane plućne sindrome (9). Dijagnostičko razmatranje Za ovu priliku osvrnut ćemo se samo na osnovne pretrage kod primarnih imunodeficijencija. Ostali laboratorijski i dijagnostički postupci koji dolaze u obzir kod drugih bolesti i poremećaja zbog opširnosti problematike sumarno su prikazani u Tablici 4. Prije laboratorijskih pretraga i pregleda posebnu važnost imaju anamnestički podaci, klinička slika i dob bolesnika, jer se među tim podacima često nalazi ključ dijagnoze te odabira nužnih pretraga i pregleda. Tablica 5. Pretrage probira za primarne imunodeficijencije (22) Table 5 Screening tests for primary immunodeficiency syndromes (22) PRETRAGA Test Leukociti i diferencijalna krvna slika White cell differential Komplement Complement Elektroforeza proteina Serum electrophoresis Imunoglobulini Immunoglobulins Razina funkcijskih protutijela Titer of antibodies Kožni test Skin test Kod sumnje na primarnu imunodeficijenciju dijagnostički pristupa obično ide u dva koraka. Prvi korak čine pretrage probira za eventualna daljnja pretraživanja. Ako su te prve pretrage negativne daljnje ispitivanje vjerojatno neće biti potrebno. U slučaju pozitivnih nalaza daljnje pretrage imaju za cilj postavljanje konačne dijagnoze, ako je moguće. Pretrage iz drugog koraka nikako ne bi trebalo nikada raditi prije pretraga probira. Pretragama u prvom koraku možemo procijeniti staničnu i humoralnu imunost te funkciju komplementa koja je usko vezana uz humoralnu imunost. Dijagnostički se pristup kod sekundarnih imunodeficijencija ne razlikuje od pristupa kod primarnih deficijencija osim što se tu voditi računa o potencijalnim infekcijama ovisno o razlozima nastanka sekundarne imunodeficijencije. Staničnu imunost najlakše procijenimo uvidom u krvnu sliku i nalazom kožnog testa po tipu kasne preosjetljivosti. Krvna slika je praktički svugdje dostupna, a korisna je u procjeni stanične imunosti jer daje uvid u relativni i još važnije apsolutni broj limfocita, neutrofila, trombocita kao i njihove morfološke osobitosti. Dakako, u interpretaciji tih PROMATRANI PARAMETAR Observed parameters Apsolutan broj: neutrofilnih granulocita, limfocita, trombocita Absolute number: neutrophil lymphocyte, platelets Ukupna hemolitička aktivnost - CH50; razina C3 i C4 Total hemolytic complement assay -CH50; C3 andc4 γ-globulin γ-globulin IgA, IgG, IgM IgA, IgG, IgM Protutijela na krvne grupe, Protutijela na antigene cjepiva Isoagglutinin antibodies, Antibody titer to vaccine antigens Reakcija kasne preosjetljivosti Delayed cutaneous hypersensitivity rezultata mora se voditi računa o dobi djeteta. Za kožno testiranje, testiranje in vivo, obično se koriste antigeni uzročnika bolesti s kojima su djeca tijekom svog života bila u dodiru ili su protiv njih cijepljena. Najčešće se koristi PPD, zatim toksikoid tetanusa te antigeni kandide i mumpsa. Rezultat testiranja očitava se nakon sata, a dobivena kožna reakcija predstavlja anamnestičku reakciju te je odraz memorijske funkcije T-limfocita. Dob bolesnika je važna jer može imati utjecaja na rezultat ispitivanja. Testiranje se ne preporuča kod male djece, pogotovo ne dojenčadi, zbog čestih lažno negativnih nalaza kao posljedice nedovoljne izloženosti djeteta navedenim antigenima ili prisutne anergije koja može biti u svezi s nekim bolestima ili patološkim stanjima (21-23). Među pretrage kojima procjenjujemo humoralnu imunost ubrajamo određivanje elektroforeze serumskih proteina, razine pojedinih klasa imunoglobulina (IgG, IgA, IgM, IgE) u serumu, titra izohemaglutinina, titra specifičnih protutijela i pretrage komplementa. Svaka od tih pretraga može uputiti na mogući poremećaj u jednom od izvršnih segmenta imunološkog sustava (Tablica 5) (22). IZVRŠNI DIO IMUNOLOŠKOG SISTEMA Immune system components granulociti, limfociti (T i B), medijatori neutrophil, lymphocyte (T and B), mediators komplement/humoralni complement/humoral limfociti T lymphocyte T Određivanje ukupnih proteina i elektroforeze serumskih proteina može ukazati na manjak serumskih proteina i imunoglobulina čija se ukupna zastupljenost može procijeniti iz γ-frakcije elektroforeze. Vrijednosti pojedinih klasa imunoglobulina ovise o dobi djeteta ali treba voditi računa i o mogućim drugim okolnostima koje utječu na njihovu sintezu, distribuciju, potrošnju kao i gubitak. Izohemaglutinini krvne grupe (anti-a i anti-b) javljaju se rano u životu, a do treće godine života prisutni su kod većine ljudi osim kod osoba krvne grupe AB. Njihova prisutnost dokazuje sposobnost stvaranja protutijela klase M, a njihov izostanak upućuje na moguću manjkavost humoralne imunosti. Sposobnost imunološkog prepoznavanja i stvaranja protutijela klase G procjenjujemo određivanjem titra specifičnih protutijela na uzročnike protiv kojih su djeca cijepljena: tetanus, difteriju, pertusis, meningokok i pneumokok. Treba voditi računa o dobi jer je odgovor na polisaharidne antigene (pnemokoka i meningokoka) u djece mlađe od 2-3 godine slab. Djeca s agamaglobulinemijom neće stvarati protutijela, dok će djeca s manjkom podrazreda IgG2 imati poteškoća u stvaranju protutijela na polisaharidne antigene u prvim godinama života. Kod djece s prolaznom hipogamaglobulinemijom i deficitom IgA imamo normalni odgovor na primjenu cjepiva. Funkcija komplementa usko je vezna uz humoralnu imunost, a najjednostavnije se procjenjuje određivanjem ukupne hemolitičke aktivnosti (CH50 - engl. total hemolytic complement) koja je pokazatelj aktivnosti klasičnog puta aktivacije komplementa i zajedno s određivanjem komponente C3 i C4 omogućuje prepoznavanje većine mogućih nedostataka komplementa (C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4). Za procjenu alternativnog puta, properdina, koriste se drugi specifični testovi (APH 50 ) (13, 21, 22). Specijalni testovi koji se koriste u procjeni primarnih imunodeficijencija spadaju u domenu imunologa i treba ih raditi tek nakon probirnih nalaza. Glavninu testova samo ćemo nabrojati jer njihovo razmatranje prelazi okvire ovog teksta. Među specijalne testove ubraja se određivanje subpopulacija limfocita, tzv. imunološka fenotipizacija, što se vrši pomoću monoklonskih protutijela za otkrivanje membranskih leukocitnih diferencijacijskih antigena iz sustava CD klasifikacije (prema eng. clusters of differentiation). Na taj se način iz periferne krvi ili koštane srži mogu odrediti ukupni T-limfociti (CD3) i T-limfocitne subpopulacije (CD4 - pomagački limfociti T i CD8 - citotoksički limfociti T) kao i njihov omjer (CD4/CD8), zatim B-limfociti (CD19) i NK stanice (CD16+CD56). Svaki nalaz sniženih vrijednosti subpopulacija limfocita treba uvijek ponoviti i popratiti ispitivanjem njihove funkcionalne sposobnosti. Osim navedenih limfocitnih biljega mogu se određivati i drugi biljezi koji mogu ukazivati na neke druge specifične poremećaje. Od funkcionalnih testova može se određivati proliferacija limfocita in vitro mitogenicima (fitohemaglutini, konkovalin A, korovni mitogen), analiza citokina i imunoglobulima podraženih limfocita, CD40 liganda na limfocitima T (CD154) te citotoksičnost. U procjeni fagocitne funkcije koriste se testovi određivanja adhezijskih molekula i funkcijski testovi kao npr. kemotaksije, adherencije, fagocitoze (sposobnost oksidativnog metabolizma - "respiratorni prasak"), te unutarnje razgradnje mikroorganizma (21, 22). Na kraju treba napomenuti da postoje dodatne mogućnosti za detaljnije ispitivanje imunoloških poremećaja. Većina testova još je u okvirima znanstvene i istraživalačke namjene, a njihovo uključivanje u rutinske laboratorijske pretrage preduvjet je za daljnji razvoj dijagnostike, a time i liječenje imunodeficijencija. Umjesto zaključka Uzroci učestalih infekcija u djece su mnogobrojni, a njihovo prepoznavanje predstavlja značajan dijagnostički problem u svakodnevnoj pedijatrijskoj praksi. Sam deficit imunosti u ukupnosti uzroka predstavlja rjeđi povod za učestale infekcije. Važno je upozoriti da respiratorne smetnje mogu biti uzrokovane i sa više čimbenika istovremeno. Tako treba voditi računa o mogućim nepovoljnim epidemiološkim okolnostima, anatomskim i strukturalnim promjenama dišnog puta, o dobi djeteta te o mogućim drugim kroničnim bolestima i poremećajima. U svakodnevnom životu mnogi se potencijalni čimbenici često preklapaju, a da toga nismo svjesni. Tako primjerice osim alergijske predispozicije smetnjama mogu pogodovati i drugi čimbenici. Ovisno o okolnostima i dobi djeteta pojedini od njih mogu, više ili manje, prevladati i prekrivati druge uzroke koji tek tijekom vremena ili u nekim drugim okolnostima mogu doći do izražaja. U dijagnostičkom pristupu treba se voditi anamnestičkim podacima i kliničkom slikom bolesnika uz racionalizaciju dijagnostičkih i laboratorijskih pretraga. U prosudbi mogućeg imunološkog deficita prvo treba napraviti pretrage probira, a tek u slučaju potrebe provesti daljnje ispitivanje imunosti što je u domeni imunologa. LITERATURA 1. Dingle JH, Badger GF, Jordan WS Jr. Illness in the Home. A Study of 25,000 Illnesses in a Group of Cleveland Families. Cleveland: Western Reserve University Press, Couriel J. Passive smoking and the health of children. Thorax 1994; 49: Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. Parental smoking and childhood asthma: longitudinal and case-control study. Thorax 1998; 53: Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. NEJM 1995; 332: Slatter MA, Gennery AR. Clinical Immunology Review Series: An approach to the patient with recurrent infections in childhood. Clinical and Experimental Immunology, 152: Couriel J. Assessment of the child with recurrent chest Infections. British Medical Bulletin 2002; 61: Tješić-Drinković D, Voskresensky-Baričić T, Kelečić J. Kronični kašalj. u: Votava-Raić A, Marinović B, Dumić M, ur. Pedijatrija danas. specifični simptomi u pedijatrijskoj dijagnostici-odabrana poglavlja. Medicinska Naklada, Zagreb 2004; Verona E, Tješić-Drinković D, Čičak B, Kelečić J, Mihatov Štefanović I, Vrsalović R. Postupnik za kronično liječenje astme u dječjoj dobi. Medix 2008; Bush A. Recurrent Respiratory Infections. Pediatr Clin N Am 2009; 56:

5 Do. Tješić-Drinković i sur. Učestale respiratorne infekcije u djece. Paediatr Croat. 2012; 56 (Supl 1): tarangelo LD. Primary immunodeficiencies. JACI 2010; 125: Dosanjh A. Chronic pediatric pulmonary disease and primary huimoral antibody immune disease. Respiratory Medicine 2011; 105: Subbarayan A, Colarusso G, Hughes SM et al. Clinical features that indentify children with primary immunodeficiency. Pediatrics 2011; 127: Stiehm ER. Approach to the children with recurrent infections. Accessed Dec 19, Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiencies. Ann Allergy Asthma Immunology 2005; 94 (1): Fried Aj, Bonilla FA. Pathogenesis, diagnosis and menagment of primary antibody deficiencies and infections. Clin Microbiol Rev 2009; 22: Tješić-Drinković DO, Tješić-Drinković DU, Kelečić J, Votava-Raić A. Dijagnostika i praćenje bolesnika sa cističnom fibrozom. Pediatr Croat 2008; 52 (1): Jecker P, Orloff LA et al. Gastroesopharyngeal reflux disease, extraesophageal reflux and recurrent chronic rhinosinuitis. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 263: Morton RE, Wheatley R, Minford J. Respiratory tract infections due to direct and reflux aspiration in children with neurodisability. Dev Med Chiled urol 1999; 44: Tješić-Drinković D, Povoljnjak R, Kelečić J, Richter D, Ogrizek E. Pneumonije u djece - analiza trogodišnjeg perioda. 20. Stručni sastanak pedijatara Dalmacije. Knin, Zbornik radova, ; Zubović I, Lah Tomulić K. Respiratorne tegobe uzrokovane prirođenim anomalijama dišnog puta. Paediatr Croat 2007; 51 (1): Oliveira JB, Fleisher TA. Laboratory evaluation of primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: Batinić D. Laboratorijska dijagnostika imunodeficijencijskih sindroma. Paediatr Croat 2005; 49 (1): Majić Milotić D, Popović-Grle S, Katalinić- Janković V, Šimunović A. Usporedba nove i stare dijagnostike latentne tuberkulozne infekcije. Liječ Vjesn 2011; 133: Summary RECURRENT RESPIRATORY INFECTIONS IN CHILDREN Do. Tješić-Drinković, J. Kelečić, D. Čaleta, Du. Tješić-Drinković Recurrent respiratory infections are one of the most common problems in everyday pediatrician s practice. The challenge for the pediatrician is to distinguish between the child with minor problems and the child with serious disease. Etiology of recurrent infections is presented in three distinguished groups: healthy children, children with impaired immunity and children with chronic respiratory diseases or underlying anatomic and structural defects. Diagnostic approach to recurrent infections with emphasis on children with immunological deficiencies is discussed. Descriptors: RESPIRATORY INFECTION, IMMUNODEFICIENCY, CHILDREN Primljeno/Received: Prihvaćeno/Accepted: