Akutni koronarni sindrom (AKS) klinički je skup simptoma

Transcription

1 Smjernice za laboratorijsku dijagnostiku akutnoga koronarnog sindroma dr. sc. Nada Vrkić Klinički zavod za kemiju Medicinskog i Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Odjel za specijalnu medicinsku biokemiju, KB Sestre milosrdnice, Zagreb Krvne analize biokemijskih biljega srčanog oštećenja, uz elektrokardiografiju, predstavljaju najvažniju laboratorijsku metodu za dijagnostiku akutnoga koronarnog sindroma. Biokemijski je laboratorij pozvan i prozvan da pouzdanim analitičkim postupkom i dinamikom uzorkovanja omogući procjenu oštećenja miokarda i osigura odrednice za prognozu. Primjena kardiospecifičnih proteinskih biljega uvelike je izmijenila strategiju u kliničkoj praksi, stupanj prepoznavanja srčane ishemije i procjenu kardiovaskularnog rizika. Najveće zasluge pripadaju srčanim troponinima, koji su visokom kliničkom specifičnošću i osjetljivošću obilježili troponinsku eru u kardiologiji. Preporuke stručnih društava i eksperata za laboratorijsku medicinu dragocjeno su štivo jer prikupljaju i sažimaju ukupna znanja i klinička iskustva onom uređenošću koja olakšava učinkovitu primjenu u kliničkoj praksi Akutni koronarni sindrom (AKS) klinički je skup simptoma heterogene etiologije prouzročenih akutnom ishemijom miokarda. Nije pravilo, ali najčešći je uzrok aterosklerotična bolest koronarnih arterija, praćena erozijom ili rupturom aterosklerotskog plaka koja kulminira nastankom intrakoronarnog ugruška. Nepotpuna okluzija očituje se kao kliničko stanje nestabilne angine, a potpuna kao akutni infarkt miokarda (AIM). 1 U praksi, za kliničara koji je na početku dijagnostičkog postupka, pojam suspektnog ili mogućeg AKS podrazumijeva simptome u skladu s AKS, ali još nedefinirane dijagnoze. Stoga je svrha početne ocjene bolesnika usmjerena u dva pravca: utvrditi vjerojatnost jesu li simptomi povezani s AKS i procijeniti rizik od ponovljenih simptoma koji podrazumijevaju ili smrt ili ponovljenu ishemiju. Brza je dijagnostika i brzi početak specifične terapije središnje načelo svih postupaka u zbrinjavanju AKS. Pojava novih biokemijskih biljega koji odražavaju raznovrsnu patologiju zajedničkog nazivnika akutnih ishemičnih srčanih bolesti ili još šire dijagnostiku simptoma boli u prsištu otvara mogućnosti za neinvazivnu i specifičnu dijagnostiku. Nezaobilazan je udio laboratorijske medicine u ustrojstvu odjela za hitnu medicinu. Primjerice, u SAD-u se 95 milijuna stanovnika godišnje prijavi hitnim odjelima. Udio od 8 mil. iskazuje bol u prsištu, od kojih se 3 mil. isključuje, 2,2 mil. definira kao AIM ili nestabilna angina, a 0,3 mil. završi naglom smrću. NACB (engl. National Academy of Clinical Biochemistry), preciznije skupina eksperata za bolesti koronarnih arterija, utvrđuje na svojim godišnjim konferencijama standarde namijenjene laboratorijskoj praksi i objavljuje ih u izdanjima LMPG (engl. Laboratory Medicine Published Guidelines). Konferencijom dominira nekoliko vrhunskih svjetskih klinika, odnosno njihovih eksperata s kardioloških odjela, laboratorijske medicine, hitnih odjela, kao i Povjerenstvo za standardizaciju biljega srčanog oštećenja Međunarodne federacije za kliničku kemiju i laboratorijsku medicinu (IFCC). Prikupljene egzaktne spoznaje objavljenih istraživanja, dokazi iz medicinske prakse te iskazi iskustava i stavova eksperata objedinjuju se i zajednički objavljuju kao nacrti smjernica na mrežnim stranicama NACB ( U pravilu su ti privremeni nacrti dovoljno dugo u javnoj raspravi da bi se na konferenciji mogli diskutirati, usvojiti ili odbaciti, otvoriti nova pitanja te potom prirediti preporuke primjenjive u praksi. Neke preporuke ne mogu biti stvarni standardi pa se svjesno anticipiraju kao one koje mogu biti prihvaćene u bliskoj budućnosti. Od višestruke su koristi kao edukativno štivo, vodič za primjenu pretraga, a usto su i poticaj za istraživanje onih otvorenih pitanja koja nisu postigla suglasje. 2 Preporuke se svrstavaju u tri kategorije: Preporuke I. reda jednoglasne, postignuto nedvojbeno suglasje; primjena očigledna Preporuke II. reda nepotpuno usuglašene; nedovoljno dokazana svrsishodnost i djelotvornost preporuke ili postupka Preporuke III. reda postojanje i negativnih iskaza o djelotvornosti. Preporuke koje iznosimo u ovom članku primjenjuju se od godine na temelju dokumenta LMPG. No, godine objavljen je obnovljeni dokument, još je na javnoj raspravi i dostupan na web stranicama NACB. 3 Svi su stručnjaci, kliničari i biokemičari, pozvani su na stručni i iskustveni osvrt s molbom da upute primjedbe i prijedloge na adresu NACB. Dok se ne pripreme obnovljene preporuke, donosimo prikaz sadašnjih, uz skraćene komentare, objašnjenja te rasprave i dileme eksperata. Pristup bolesniku s boli u prsištu U TABLICI 1. navedeni su najčešći uzroci boli u prsištu zbog koje bolesnik traži hitnu liječničku pomoć. Utvrđivanje smjernica za kliničku praksu ujednačava dijagnostički pristup i bolničke protokole. Voditelji laboratorija trebaju biti agresivniji u sudjelovanju i poticanju organizacije za provođenje smjernica. Bolničkoj administraciji valja iskazivati dodatne laboratorijske troškove i opravdavati njihovu racionalnost na temelju reduciranih bolničkih troškova za nepotrebna bolnička liječenja. Preporuka 1 a) (I. reda) Djelatnici hitnih ambulanti, kardioloških odjela, bolnička administracija i biokemijski laboratoriji moraju zajednički razvijati ubrzani protokol primjene biokemijskih biljega za prepoznavanje AKS. b) (II. reda) Protokol mora biti primjenjiv u dijagnostici AIM u hitnoj ambulanti kao i na drugim odjelima bolnice gdje su hospitalizirani bolesnici razvili simptome AKS. 122 M E D I X S r P A N j G O D. X I I I B r O j 7 1

2 Medicinska biokemija Najčešće je poznato vrijeme napada u bolesnika s AIM, no znatno je to manje jasno kod nestabilne angine ili drugih srčanih bolesti. Nerijetko bolesnici izvještavaju o višestrukim epizodama nekoliko sati ili dana prije dolaska liječniku. Mnogi pak iskuse tihu ishemiju ili infarkt (nema osjeta boli kod okluzivne epizode). Preporuka 2 (I. reda) Za rutinsku kliničku praksu vrijeme uzorkovanja krvi mora biti navedeno (ključno!) u odnosu na vrijeme dolaska na hitni odjel i, ako je to moguće, u odnosu na iskaz o vremenu napada boli u prsima. Preporuka 3 (II. reda) Za rutinsku dijagnostiku AIM određuju se dva biokemijska biljega: rani biljeg (pouzdano povećanje u krvi 6 sati nakon pojave boli) i konačni biljeg (6-9 sati od napada boli) visoke osjetljivosti i specifičnosti za oštećenje miokarda, koji ostaje povišen nekoliko dana nakon napada. Idealan je biokemijski biljeg onaj koji ima visoku osjetljivost i specifičnost, pojavljuje se rano nakon AIM olakšavajući dijagnostiku, ostaje povišen nekoliko dana, a moguć je brz analitički i laboratorijski postupak. Nema jedinstvenog biljega koji bi zadovoljio sve navedene kriterije, pa se daje prednost multianalitičkom načelu (SLIKA 1). Nužna su najmanje dva biljega zbog nedefiniranog i neujednačenog računanja početka simptoma, te zbog varijabilnog vremena uzimanja krvi. 5 Tablica 1. Najčešći uzroci boli u prsištu Srčani ishemijski sindrom, stabilna angina, nestabilna angina, varijabilna angina, AIM, bolesti zalistaka, prolaps mitralne valvule, stenoza aorte, stenoza subaorte, kardiomiopatija, perikarditis Plućni bronhitis, bronhospazam, empijem, pleuralni izljev, pleuritis, pneumonija, pneumotoraks, plućni edem, disekcija aorte, plućna embolija, plućna hipertenzija Vaskularni disekcija aorte, plućna embolija, plućna hipertenzija Gastrointestinalni ezofagealni spazam, gastroezofagealni refluks, Mallory-Weiss tear, ezofagitis/gastriris, gastrički/duodenalni ulkus, bilijarne kolike Mišićnoskeletalni Mišićna napetost/spazam, cervikalna neuropatija Neurološki Herpes zoster prema Green et al. 4 Slika 1. Vremenski slijed pojavljivanja proteinskih srčanih biljega u krvi Mioglobin: povećan 1-2 sata od početka napada; negativni nalaz isključuje AIM; nespecifičan za miokard, a interferira s nizom kliničkih stanja (bubrežni zastoj, oštećenje skeletne muskulature, traumatske ozljede itd.); dobro razvijen automatizirani analitički postupak za rutinsku hitnu dijagnostiku. CK-MB izoforme: značajke kao za mioglobin. Troponin (Tn): može zadovoljiti uvjet za ranu dijagnostiku, pa i kvalitativna se analiza može opravdati (ispitivanja s kvantitativnim analizama to nisu potvrdila) u hitnim jedinicama za isključenje AIM 6 sati nakon pojave simptoma. Zajednički pojam Tn ovdje se odnosi na kardiospecifične troponine I (TnI) i T (TnT), za razliku od troponina C (TnC), koji nema to svojstvo. Tn je najbolji biljeg za konačnu dijagnozu jer se pojavljuje 4-12 sati nakon akutnog infarkta i ostaje povišen 4-10 dana. Nema interferencije s troponinom iz skeletne muskulature. Sumnja na interferencije u dijaliziranih bolesnika (povišene vrijednosti TnT) pokazala se neopravdanom. Istraživanjima je dokazano da antitijela na TnT ne detektiraju izoforme iz skeletne muskulature u kliničkim stanjima oštećenosti srčanog mišića bez AIM. 7 referentni interval za Tn postavlja se na granici 97,5% rezultata zdrave populacije. roc analiza mora biti temeljna statistička metoda za utvrđivanje granične dijagnostičke vrijednosti za AIM, a posebno za nestabilnu anginu. Preporuka 4 a) (I. reda) U bolesnika s nalazom elektrokardiograma (EKG) koji potvrđuje dijagnozu AIM odmah se započinje postupak liječenja bez određivanja srčanih biljega. Preporuka 4 b) (I. reda) U bolesnika s pozitivnim EKG nalazom biokemijske pretrage primjenjuju se u smanjenoj učestalosti. Dragocjene su međutim za potvrdu dijagnoze, kvalitativnu procjenu veličine infarkta te za otkrivanje komplikacija poput reinfarkta. Pozitivan EKG nalaz dovoljan je za hitnu terapijsku intervenciju pa za intervenciju nije opravdan zahtjev za biokemijskim pretragama, osim da postoji u evidenciji kao dokaz o zadovoljenoj dijagnostičkoj trijadi Svjetske zdravstvene organizacije. No, kontinuirano mjerenje srčanih biljega pridonosi otkrivanju reinfarkta od kojeg je ugroženo 17% bolesnika s AIM. Ako reinfarkt slijedi u vremenu još povišenih srčanih biljega, samo rani biljezi, prethodno normalizirani iza prvog napada, mogu ponovno prepoznati sekundarnu srčanu nekrozu. 8 Preporuka 5 (II. reda) Za dijagnostiku AIM enzimskim i proteinskim biljezima u odsustvu EKG promjena primjenjivati sljedeći ritam uzorkovanja krvi: Prijam 2-4 sata 6-9 sati sata rani biljeg (<6 sati) (+) Kasni biljeg (>6 sati) (+) jedan od prijedloga NACB jest uzimati krv svakodnevno, pohranjivati plazmu u hladnjaku (mioglobin i izoforme CK-MB stabilni su nekoliko dana) i određivanje biljega provoditi retrogradno po potrebi na temelju specifične kliničke dinamike. Međutim, ovakva praksa zahtijeva visoke organizacijske standarde. Normalan nalaz ranog biljega isključuje AIM unutar 6-9 sati od dolaska u hitnu jedinicu. Međutim, samo jedan pozitivni nalaz Tn u nizu, zbog svoje kardiospecifičnosti, otponac je za dijagnostiku AIM i svrstava bolesnika u proces specifične skrbi. 5 Opravdanost niza od 2 do 4 uzorkovanja za određivanje kasnih biljega vrlo je upitna, pogotovo ako je nalaz mioglobina i Tn negativan 2-4 sata nakon primitka. 9 Preuzeto od Alpert et al. 6 vršci: A = CK-MB izoforme i mioglobin nakon AIM; B = srčani troponini nakon AIM; C = CK-MB nakon AIM; D = srčani troponin nakon nestabilne angine; ROC = Receiver Operating Characteristics Preporuka 6 (I. reda) Nepotrebno je određivanje ranog biljega za bolesnike kojima nije provedena trijaža unutar prvih par sati od dolaska u hitnu jedi- M E D I X S P E C I j A L I Z I r A N I M E D I C I N S K I D V O M j E S E č N I K W W W. M E D I X. C O M. H r 123

3 nicu. U tim slučajevima opravdano je odrediti samo konačni biljeg, a učestalost uzimanja krvi treba reducirati. NACB podržava konzervativniji pristup od najmanje tri uzastopna određivanja, zbog nesigurnih podataka o počecima boli. Uzorak krvi nakon 12 do 24 sata ima značajnost u ocjeni rizika kod nestabilnih angina. Preporuka 6 važna je za sve one ustanove koje nemaju razvijen centar za brzo razvrstavanje bolesnika s boli u prsištu. Preporuke za biokemijske biljege AKS Na SLICI 2. objedinjena su patofiziološka zbivanja nakon rupture plaka i potencijalni biokemijski biljezi za svaki razvojni stupanj AKS. Preporuka 1 (II. reda) Za postizanje optimalne interpretacije koncentracije specifičnih biljega u krvi kao što su TnT ili TnI i očitovanje optimalne specifičnosti i osjetljivosti potrebne su dvije granične vrijednosti, dvije razine odluke. jedna, niža vrijednost potvrđuje oštećenje miokarda, i druga, viša, dokazuje opsežnije oštećenje koje se kvalificira kao AIM, kao što ga otprije definirao SZO. Klinička su istraživanja pokazala da se iz populacije s AKS može izdvojiti podskupina s normalnim vrijednostima CK-MB i povišenim koncentracijama Tn koja nije razvila AIM.11 Ta skupina ima visoki kratkoročni rizik za razvoj AIM ili srčane smrti. Zaključno, moguće je prepoznati niski stupanj oštećenja miokarda rukovodeći se specifično i precizno definiranom graničnom koncentracijom Tn. 12 Nužno je postavljanje dvostrukih mjerila u definiranju granične vrijednosti jer bi prihvaćanje jedinstvene granične vrijednosti na nižoj razini svrstalo sve povišene Tn bez pozitivnog EKG nalaza u dijagnozu AIM, što je nerealno. Stoga, dok SZO ne redefinira AIM, najbolji je kriterij dvije, dijagnostički relevantne, granične vrijednosti za Tn (SLIKA 3.). Preporuka 2 (I. reda) Pojava boli u prsištu s vrijednostima Tn između gornje granice referentnog intervala i granične vrijednosti za dijagnozu AIM smatra se oštećenjem miokarda. Takvi se bolesnici moraju primiti u bolnicu i podvrgnuti medicinskim postupcima za smanjenje rizika kojem su izloženi s oštećenjem miokarda. Pojmovi siva zona ili miokardijalno oštećenje minor nisu ispravni i namjerno su izostavljeni. Pojam minor sugerira minorni rizik, a on je suprotno tomu vrlo visok. Povišeni nalaz specifičnog biljega nedvojbeno znači oštećenje. Eksperti predlažu da se klinički entitet AIM zamijeni s AKS, što će opravdati jedinstvenu dijagnostičku graničnu koncentraciju Tn po kojoj slijedi utvrđivanje stupnja oštećenja miokarda, kardiovaskularni rizik, a uz pomoć koncentracije mioglobina i CK-MB otkrivanje mogućeg napada od prije nekoliko dana. 13 Preporuka 3 (I. reda) Definicija SZO-a za dijagnostiku AIM mora se proširiti uvrštavanjem serije biokemijskih biljega, a ne samo enzimskih. Ujedno se naglašava da se AIM ne može isključiti na temelju jednokratnog uzorka krvi, ali patološka vrijednost specifičnog srčanog biljega u samo jednom uzorku ima visoku valjanost za dijagnostiku oštećenja miokarda. Preporuka 4 (III. reda) Za sada nema podataka koji bi opravdali preporuku za određivanje specifičnih srčanih biljega TnT ili TnI u pretraživanju asimptomatskih srčanih bolesnika. Vjerojatnost otkrića tihe ishemije vrlo je mala i ne opravdava troškove programa pretraživanja. Nadalje, nema dokaza da određivanje srčanih biljega može poslužiti kao stres-test koji otkriva bolest koronarnih arterija. Tn je našao dobru primjenu u procjeni uspješnosti trombolitičke terapije, ali kako u svim fazama trombolize mjerene koncentracije biljega nisu proporcionalne stupnju reperfuzije, procjena je potpune reperfuzije nesigurna. Nadalje, Tn prednjači u otkrivanju perioperativnog AIM u onih bolesnika koji su na nekardiološkim kirurškim zahvatima. Za rutinsku pak procjenu veličine infarkta nisu pokazali valjanost. rani biokemijski biljezi AKS koji pokazuju kliničke vrijednosti za procjenu upale, ranog otkrivanja tromba, funkcionalnosti trombocita i otkrivanje reverzibilne ozljede nisu dokazali dovoljnu specifičnost. 14 Zato i nisu našli mjesto u preporukama, ali su predmetom vrlo intenzivnih istraživanja. Ističu se CrP, amiloidni protein A, topljivi fibrin monomeri, P-selektin, agregacija trombocita, glikogenska fosforilaza BB, srčani protein koji veže masne kiseline i karboanhidraza III. Analitičke preporuke za biokemijske biljege AKS Patobiokemijske promjene koje prate okluziju koronarne arterije definirane su i danas su polazište za znanstvena promišljanja. 15 Kronologija događaja koji se stupnjevito pojačavaju, odnosno u čiji Slika 2. Patofiziologija akutnog koronarnog sindroma Ruptura plaka Biljezi upale CRP Intrakoronarni tromb Koagulacijski faktori i proteini Solubilni fibrin i P-selektin Smanjen krvni protok Perfuzijska ili funkcionalna ehokardiografija Ishemija miokarda Rani ishemijski indikatori (glikogen-fosforilaza BB) EKG Nekroza miokarda Biokemijski biljezi (CK-MB, TnT, TnI) EKG Slika 3. Nespecifični srčani biljezi razlikuju AIM od nestabilne angine, dok specifični biljezi na dvije koncentracijske razine razlikuju nestabilnu anginu od AIM, te stabilnu anginu od nestabilne Asimptomatski za AKS Preuzeto iz posterskog ulomka Clinical Laboratory News, Zdravi Bez ozljede Koncentracija Preuzeto od Wu 10 Granična vrijednost specifičnih Stabilna angina Bez ozljede Nestabilna angina Mala ili umjerena ozljeda rastuća Nestablina angina Granična vrijednost nespecifičnih Infarkt miokarda Značajna ozljeda Akutni infarkt miokarda 124 M E D I X S r P A N j G O D. X I I I B r O j 7 1

4 Medicinska biokemija se niz uključuje još po jedna dodatna patološka osobitost ima svoj specifični biljeg po kojemu se prepoznaje svaki stupanj. Oštećenja nastala unutar prvih sekundi i minuta okluzije reverzibilna su. Smanjena oksigenacija i sadržaj energije prisiljava miocite na anaerobnu glikolizu i pojačanu glikogenolizu. Akumuliraju se metaboliti laktat, adenozin i tu počinje složeni proces (na početku reverzibilan) sve do stanične smrti nekroze. Metaboliti oslobođeni iz stanice pojavljuju se u krvi dinamikom koja je rezultanta opsežnosti oštećenja stanice, veličine oslobođenih molekula i načina prelaska u vaskularni prostor (SLIKE 4A i 4B). Slika 4. a) Putovi prijelaza biokemijskih biljega iz tkiva u krvnu struju nakon okluzije koronarne arterije; b) Pojava metabolita u krvi nakon okluzije koronarne arterije A Preporuka 1 (II. reda) Srčani Tn novi je standard koji zamjenjuje CK-MB u dijagnostici AIM i oštećenja miokarda. (I. reda) Određivanje laktat dehidrogenaze (LD) i njezinih izoenzima nema opravdanja dijagnostici srčanih bolesti. Standardizacija TnT usklađena je trećom generacijom metoda za razliku od one za TnI koja je neujednačena među proizvođačima. Predominantni oblik TnI nakon AIM sadrži komplekse TnI-C, TnI-T-C i slobodni TnI.16 Antitijela raznih proizvođača nisu jednako reaktivna na pojedine frakcije pa tu leži uzrok neujednačenosti i različitoj dinamici TnI (TABLICA 2.). Proizvođači reagensa moraju radi postupka standardizacije konzultirati profesionalne organizacije za kliničku kemiju, koje kroz svoja povjerenstva za standardizaciju okupljaju znanstvene eksperte, odlučuju i rukovode standardizacijom utemeljenoj na kliničkoj značajnosti biljega. Navedene značajke otežavaju provođenje harmonizacije rezultata. Ukupnost analitičkih dokaza usporava i laboratorije i liječnike u prihvaćanju prelaska s CK i CK-MB na Tn. NACB je mišljenja da bolnice trebaju početi zamjenu CK-MB. Vrijeme zamjene mora imati prijelazno razdoblje od više mjeseci u kojima će se istovremeno provoditi određivanje CK-MB i troponina. Ako ipak neka ustanova odluči nastaviti s određivanjem enzimskih biljega, NACB preporučuje da to bude CK-MBmasa (izoenzim izmjeren kao proteinska masa, a ne enzimatska aktivnost). Preporuka 2 (II. reda) Laboratorij mora izdati nalaz srčanog biljega unutar jednog sata. Ukupno vrijeme laboratorijskog postupka (engl. turn around time, TAT) definirano je od uzimanja krvi (venepunkcije) do izdanog validiranog nalaza. Terapija u AIM mora početi bez odlaganja (unutar 60 min) neovisno o dospijeću laboratorijskog nalaza. No, određivati srčane biljege ipak ima smisla zbog drugih kliničkih vrijednosti u praćenju bolesti nakon započete terapije. 17 Poželjno vrijeme ukupnog laboratorijskog postupka jest 40 minuta. No, u praksi osim srčanih biljega liječnik istovremeno traži još niz biokemijskih i hematoloških pretraga, što je posve opravdano, ali produljuje laboratorijski postupak na najmanje 1 sat (SLIKA 5.). Važna napomena: rezultat srčanih biljega nije bitan za trombolitičku terapiju, ali je bitan za isključenje AIM. Štoviše, zahtijeva se serijsko određivanje Tn. B Preuzeto od Hearse 15 Tablica 2. Analitički prijeporne točke za prihvaćanje troponina u dijagnostički standard oštećenja miokarda Manjkava standardizacija za TnI Nedefinirana zajednička platforma za standardizaciju pretraga u centralnom laboratoriju i pretraga uz bolesnika (engl. Point of Care Testing, POCT) Slaba analitička korelacija između komercijalnih test-paketa za TnI Varijabilna nepreciznost u analitici srčanih troponina Varijabilnost u izboru epruveta za uzimanje krvi Precizna koncentracija za graničnu dijagnostičku vrijednost nije dokumentirana Mogući lažno pozitivni rezultat zbog prisustva fibrina i antitijela Slika 5. Programi Od vrata do lijeka (engl. Door to drug) i Od uzimanja krvi do nalaza (engl. Arm to report) za zbrinjavanje akutnoga koronarnog sindroma Preporuka 3 (I. reda) Ustanove koje ne mogu konzistentno izdavati nalaze srčanih biljega unutar sat vremena moraju uključiti aparate za POCT. Koncentracija Tn, u smislu dijagnostičke razine odluke, mora biti postavljena na 97,5% gornje granice referentnog intervala, kako bi automatski POCT analizatori mogli sa sigurnošću detektirati i signalizirati povišene vrijednosti, tj. oštećenje miokarda. Kvantitativna analiza izvediva u 30 do 45 min ima apsolutnu prednost pred kvalitativnom analizom, koja omogućuje brže i lakše dostupan rezultat. No, zbog nedostatka ciljanih ispitivanja o usporedbi uspješnosti testiranja kvalitativnim i kvantitativnim metodama, nema preporuke za izbor metode. M E D I X S P E C I j A L I Z I r A N I M E D I C I N S K I D V O M j E S E č N I K W W W. M E D I X. C O M. H r 125

5 Preporuka 4 (I. reda) Osoblje u laboratoriju mora biti uključeno u sve faze rada uz bolesnika: odabir tipa analizatora, edukaciju korisnika, održavanje stroja i spremnosti tima, verifikaciju i profesionalizaciju rukovatelja, pridržavanje dokumenata institucije i medicinske administracije. U ostvarivanju navedenih ciljeva podrazumijeva se i osiguranje kontrole kvalitete. Preporuka 5 (II. reda) Analitički zahtjev u određivanju srčanih biljega jest nepreciznost CV 10% na razini odluke za AIM. Analiza mora trajati <30 min. Metode moraju prije opće primjene imati provjerene podatke o interferirajućim supstancama. Preciznost metode ovisi o biološkoj varijabilnosti. Ona je za mioglobin 5,6%, za CK-MB 9,3%, a za troponin je nepoznata pa je dogovoreno arbitrarnih 10% dok ne bude znanstveno utvrđena. 18 Preporuka 6 (I. reda) Za hitno određivanje koncentracije srčanih biljega preporučena je plazma ili puna krv s antikoagulansom. Naime, mnogi su hospitalizirani srčani bolesnici na heparinskoj terapiji, što u njihovim uzorcima krvi produljuje retrakciju koaguluma za petnaestak minuta, pa i nakon odvajanja seruma. Da bi se skratilo predanalitičko vrijeme, preporučuje se plazma kao uzorak. Odabir uzorka u nekoj ustanovi mora biti trajni dogovor jer rezultati u plazmi i serumu nisu izjednačeni. Potvrđeno je da EDTA oslobađa ternarne i binarne komplekse TnI te smanjuje analitičku dostupnost slobodnog oblika vezujući Ca, koji bi inače stabilizirao kompleks. 19 Koagulacija i retrakcija koaguluma in vitro, a potom centrifugiranja produljuje predanalitičko vrijeme za najmanje 30 minuta. POCT analizatori analiziraju uzorke pune krvi, što znatno skraćuje ukupno vrijeme laboratorijskog postupka. Odstupanje rezultata između seruma i EDTA-plazme mora biti navedeno u napucima proizvođača i treba ih poštivati. Izabrane smjernice iz nacrta dokumenta NACB iz godine za dijagnostiku AKS Biokemijski biljezi nekroze miokarda moraju se odrediti svim bolesnicima sa simptomima AKS. Troponin je biljeg izbora i ako je metoda dostupna, valja ga mjeriti svim bolesnicima sumnjivim na AKS. Srčani je troponin biljeg izbora za dijagnostiku AIM. Enzim CK-MB izražen kao masa prihvatljiva je alternativa u nedostatku Tn. Uzorkovanje krvi provodi se serijski prema protokolu temeljenom na okolnostima u klinici. Za većinu bolesnika prihvatljiva je dinamika: dolazak u bolnicu, 6-9 sati i sata nakon dolaska. Indikacije za nekrozu miokarda: - vršna koncentracija troponina prelazi gornju granicu referentnog intervala (99% interval) najmanje u jednom uzorku u prva 24 sata od prvih simptoma - vršna koncentracija CK-MB prelazi gornju vrijednost referentnog intervala u dva uzastopna uzorka u prva 24 sata od prvih simptoma (vrijednost CK-MB mora se povećavati i smanjivati) - nedostaje li mogućnost određivanja Tn i CK-MB, rukovoditi se ukupnom aktivnošću CK, koja mora biti dvostruko viša od gornje granične vrijednosti referentnog intervala za bolesnike pristigle unutar 6 sati od pojave simptoma, rani biljeg nekroze može se dodatno odrediti uz Tn; najčešće je to mioglobin određivanje CK, AST, β-hidroksibutirilne dehidrogenaze i LD nema opravdanja u dijagnostici AIM bolesnicima s EKG promjenama ne smije se odgađati dijagnoza i liječenje zbog iščekivanja nalaza srčanih biljega ritam uzorkovanja krvi slijedi preporuku za dijagnostiku AIM mjerenje visokoosjetljivog CrP, natrijuretskih peptida BNP i N-terminalnog probnp može biti svrsishodno kao dodatak troponinu, ali nije poznata prednost u terapijskom pristupu odluka o učestalijem ponavljanju troponina (2-4 sata nakon napada) može biti opravdana samo ako je nalaz uvjet za odluku o posebnoj terapiji. 3 Zaključak Nove smjernice, iako još nisu potvrđene konačnim dogovorom eksperata, iznose zajedničku poruku o važnosti objedinjavanja svih ishemijskih stanja u jedinstveni entitet akutni koronarni sindrom u kojem će svi oblici i jačina pojavnosti dobiti jednaku pozornost. Dijagnostička procjena stanja, od onih asimptomatskih s najvećim rizikom pa sve do najžešćeg napada infarkta, temelji se na specifičnim srčanim biljezima, poglavito troponinu, koji mogu prepoznati i najmanju nekrozu miokarda. Bitan analitički uvjet za tako nijansirano zapažanje oštećenja jest da gornja granica referentnog intervala za troponin bude postavljena na razini od 99% vrijednosti zdrave populacije. Ujedno, eksperti preporučuju dodatne, nedovoljno istražene rane biljege, poput BNP i CrP, kao pomoć u procjeni AKS, no za njihovo potpuno prihvaćanje nedostaje kritični broj kliničkih ispitivanja. Očekuje se da će predložene smjernice, koje su otvorene za raspravu i primjedbe od godine, u svom konačnom obliku biti uskoro prihvaćene dopunjene rezultatima najnovijih istraživanja. M L I T E R A T U R A 1. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL et al. The National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999;45: Möckel M, Gerhardt W, Heller G et al. Validation of NACB and IFCC guidelines for the use of cardiac markers for early diagnostics and risk assessment in patients with acute coronary syndrome. Clin Chim Acta 2001;303: The National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in ACS and Heart Failure. Acute Coronary Syndromes. Version DRAFT Green GB, Green SF. Markers of myocardial injury in the evaluation of the emergency department patient with chest pain. U: Wu AHB, ed. Cardiac Markers. Totowa NJ: Humana Press, 1998, p Achar SA, Kundu S, Norcross WA. Diagnostic of acute coronary syndrome. Am Fam Physician 2005;72: Alpert J, Thygesen K, Antman E, Bassand JP. Myocardial infarction redefined a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;36: Haller C, Zehelein J, Remppis A, Müller-Bardorff M, Katus HA. Cardiac troponin T in patients with end-stage renal disease: absence of expression in truncal skeletal muscle. Clin Chem 1998;44: Newby LK, Akpert JS, Ohman EM et al. Changing the diagnosis of acute myocardial infarction: implication for practice and clinical investigations. Am Heart J 2002;144: Panteghini M. Acute coronary syndrome: biochemical strategies in the troponin era. Chest 2002;122: Wu AH. Analytical and clinical evaluation of new diagnostic tests for myocardial damage. Clin Chim Acta 1998;272: Gerhardt W, Katus HA, Ravkilde J, Hamm C et al. S-troponin T in suspected ischemic myocardial injury compared with mass and catalytic concentrations of S-cretine kinase isoenzyme MB. Clin Chem 1991;37: Lindahl B, Diderholm E, Lagerquist B et al. Troponin T 0,1 µg/l is an inappropiate cut-off value for risk stratification in unstable coronary artery disease using the new third generation troponin T assay. Eur Heart J 2000;21 Suppl: Balk EM, Ioannidis JP, Salem D, Chew PW, Lau J. Accuracy of biomarkers to diagnose acute cardiac ischaemia in the emergency department: a meta-analysis. Am Emerg Med 2001;37: Jesse RL, Kukreja R. Rationale for the early clinical application of markers of ischemia in patients with suspected acute coronary syndromes. Cardiovasc Toxicol 2001;1: Hearse DJ. Cellular damage during myocardial ischaemia. Metabolic changes leading to enzyme leakage. In: Hearse DJ, De Leiris J, ed. Enzymes in cardiology. Diagnostic and research. Chichester: Wiley and Sons, 1979: Panteghini M, Gerhardt W, Apple FS et al. Quality specification for cardiac troponin assays. Clin Chem Lab Med 2001;39: Novis DA, Jones BA, Dale JC et al. Biochemical markers of myocardial injury test turaround time: a College of American Pathologists Q-Probes study of 7020 troponin and 4368 creatine kinase-mb determinations in 159 institutions. Arch Pathol Lab Med 2004;128: Ross SM, Fraser CG. Biological variation of cardiac markers: analytical and clinical consideration. Ann Clin Biochem 1998;35: Liao R, Wang CK, Cheung HC. Coupling of calcium to the interaction of troponin I with troponin C from cardiac muscle. Biochemistry 1994;33: M E D I X S r P A N j G O D. X I I I B r O j 7 1