UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CAROL DAVILA DIN BUCUREȘTI

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CAROL DAVILA DIN BUCUREȘTI Facultatea de Medicină Departamentul Clinic 2 - DISCIPLINA FIZIOPATOLOGIE II Institutul Național de Boli Infecțioase Prof. dr. Matei Balș - Academia HIV/SIDA și de boli infectioase - Curs fiziopatologie pentru studenți - anul III An universitar 2016/2017 Prof. univ. dr. Daniela A. ION Șef disciplină

2 Fiziopatologie Definiție Fiziopatologia este o disciplină integrativă, o disciplină de graniţă între învăţământul preclinic şi cel clinic, bazată pe cercetarea fundamentală și clinică, ce prezintă/explică mecanismele responsabile de inițierea și evoluția proceselor patologice/bolilor, pentru stabilirea unor metode adecvate de tratament. Fiziopatologia este fundamentul raționamentului clinic. Termenul fiziopatologie: - fiziologie cuvintele grecesti physis (natură) și logos (studiu) studiul funcțiilor organismelor vii (animale și vegetale) - patologie (cuvântul grecesc pathos - boala): studiul modificărilor funcționale și structurale, la nivel celular și tisular, care duc la apariția bolilor (studiul mecanismelor de producere a bolilor).

3 Fiziopatologie Obiectul fiziopatologiei - studiul reacţiilor organismului de răspuns la acțiunea agenților patogeni (agresori) - studiul mecanismelor de producere a bolilor/proceselor patologice - studiul evoluţiei bolilor - stabilirea unor principii generale de prevenire a bolilor - stabilirea unor principii generale de tratament al bolilor Importanța fiziopatologiei - răspunde la întrebări: - care este cauza unei boli? - care sunt mecanismele responsabile de aparitia bolii dar și de evoluția bolii? - care sunt mecanismele responsabile de apariția simptomelor și semnelor bolii? - înțelegerea cauzei și a mecanismului de aparitie a unei boli permite stabilirea unui tratament eficient Fiziopatologia oferă fundalul teoretic pentru înțelegerea modului în care se poate realiza tratarea eficientă dar și prevenția (prevenirea apariției) unei boli.

4 Fiziopatologie Starea de sănătate: absența bolii și a infirmității clinice, precum și starea de bine completă, de confort fizic, psihic și social. Boala - stare patologică rezultată prin depăşirea echilibrelor homeostazice (starea de normalitate/sănătate este menţinută atât timp cât este menţinută homeostazia) - reprezintă orice alterare în structura/funcția normală a unui organ/sistem al organismului - se manifestă printr-un ansamblu de semne și simptome caracteristice (fenomene obiective şi subiective anormale provocate de cauze endogene sau exogene) - etiologia, patogenia și prognosticul bolii pot să fie cunoscute/necunoscute Etiopatogenie - etiologia bolii: factorii care determină apariția bolii - agenti biologici bacterii, virusuri etc. - agenti fizici traumatisme, arsuri, radiatii etc. - agenti chimici substante toxice, alcool etc. - patogenia bolii (evenimentele celulare și tisulare care apar în momentul contactului inițial cu factorul etiologic și care determină apariția bolii)

5 Fiziopatologie Criterii de clasificare a bolilor Criteriul anatomic: - în raport cu organul lezat: cardiopatii, nefropatii, hepatopatii etc. - în raport cu sistemul afectat: boli ale sistemului nervos, osteo-articular etc. Criteriul semiologic (după gravitate/tipul de evoluție): supraacute, acute, subacute, cronice. Criteriul etiologic: boli traumatice, infecţioase, metabolice etc. Criteriul apariţiei în ontogeneză: - boli ereditare apărute prin modificări ale gameţilor (se transmit în arborele genealogic) - boli congenitale cu debut în perioada embriofetală (după formarea embrionului) - boli dobândite Criteriul ponderii dintre alterările genetice şi cele induse de mediul extern: - boli genetice există anomalii cromozomiale - boli paratipice influența mediului este decisivă - boli multifactoriale - predispoziţia genetică se asociază cu acțiunea factorilor de mediu: (HTA, guta, diabet zaharat etc.)

6 Fiziopatologia insuficienţei cardiace (I)

7 Insuficiența cardiacă Definiţie Insuficienţa cardiacă (IC) este un sindrom clinic în care alterarea funcţiei cardiace este responsabilă de: - incapacitatea cordului de a pompa sânge la nivelul unui debit cardiac (DC) adecvat necesarului metabolic al țesuturilor, cu oxigenare tisulară inadecvată (în repaus și/sau la efort) sau - asigurarea unui DC adecvat în condițiile creșterii presiunii de umplere ventriculară (în repaus și/sau la efort).

8 de la acțiunea factorului etiologic/evenimentului declanșator al IC la remodelarea ventriculară Agentul etiologic / evenimentul declanșator (trigger) al IC: poate acţiona brusc (infarct miocardic acut - IMA) IC acută; poate acţiona lent, progresiv (suprasolicitări hemodinamice ventriculare prin presiune/volum) IC cronică

9 de la acțiunea factorului etiologic/evenimentului declanșator al IC la remodelarea ventriculară Agentul etiologic: - induce alterarea structurală a muşchiului cardiac pierdere de miocite funcţionale alterarea primară a contractilității miocardice - cardiopatie ischemică - cardiomiopatii - miocardite (infecțioase, toxice, alergice etc.) - interferă cu funcția de pompă (funcția miocardului de a genera forţă de contracţie/dc) alterarea secundară a contractilității miocardice - suprasolicitări hemodinamice ventriculare prin presiune/volum - stenoze valvulare - insuficiențe valvulare - hipertensiunea arterială (HTA) - hipertensiunea pulmonară (HTP) - tromboembolismul pulmonar etc.

10 de la acțiunea factorului etiologic/evenimentului declanșator al IC la remodelarea ventriculară Alterările/leziunile cardiace induse de agentul etiologic/evenimentul trigger induc o disfuncție cardiacă intră în acţiune mecanisme adaptative/compensatoare prin care funcţia cardiacă poate să fie păstrată/minimum alterată, pentru o perioadă de timp pacientul este asimptomatic IC încă nu s-a instalat. În evoluția stărilor patologice cardiace, pe măsură ce mecanismele adaptative/compensatoare sunt depășite, apare insuficiența cardiacă pacientul este simptomatic. * Semnele și simptomele caracteristice IC reprezintă expresia clinică a tulburărilor fiziopatologice care definesc IC: - scăderea DC (astenie, oboseală/scăderea capacității de efort, oligurie etc.); - creșterea presiunii de umplere ventriculară, cu stază sanguină pulmonară și/sau sistemică (dispnee, jugulare turgescente, hepatomegalie de stază, edeme gambiere).

11 de la acțiunea factorului etiologic/evenimentului declanșator al IC la remodelarea ventriculară Disfuncția cardiacă poate interesa miocardul sau pericardul, se poate raporta la un ventricul sau la cord în întregime. - Disfuncție miocardiacă - scăderea contracțilității/relaxării miocardice (alterarea fibrelor miocardice) - scăderea complianței miocardice(alterarea proprietăților vâscoelastice ale peretelui ventricular) - Disfuncție ventriculară din cauze pericardice - Disfuncție ce interesează funcția cronotropă Activitatea susţinută a mecanismelor compensatoare (sisteme neuro-hormonale, citokine etc.) induce, în timp, transformări cardiace (remodelare cardiacă) ce determină afectare secundară cardiacă.! În descrierea patogeniei şi a mecanismelor fiziopatologice ale IC, debutul şi evoluția (progresul) bolii apar ca un rezultat al: - alterărilor/leziunilor inițiale cardiace; - remodelării cardiace.

12 - performanța cardiacă - Performanța cardiacă poate fi definită: - la nivel de fibră miocardică, prin capacitatea de a genera tensiune/forță și de a se scurta); - la nivel de pompă cardiacă, prin capacitatea de a dezvolta o presiune endocavitară (intraventriculară) și de a realiza un DC. Performanța cardiacă la nivel de miocard și la nivel de pompă (DC cardiac adecvat) depinde de mai mulți parametri (determinanții funcției cardiace): - presarcină; - postsarcină; - contractilitate și relaxare (ambele fenomene sunt active, consumatoare de energie și dependente de aportul coronarian de oxigen); - frecvența cardiacă.

13 - performanța cardiacă - Studierea determinanților funcției cardiace, a modificărilor acestora în cursul proceselor adaptative/ mecanismelor compensatoare declanșate de alterările/suprasolicitările cardiace, oferă date care permit: - aprecierea funcției cardiace - aprecierea capacității de adaptare a cordului - explicarea mecanismelor fiziopatologice mecanisme responsabile de: - expresia clinică a IC - evoluția IC # Concluziile studierii determinanților funcției cardiace pot fi: - funcție cardiacă normală; - procese adaptative/mecanisme compensatoare eficiente: - în condiții fiziologice (adaptarea la efort) - în situații patologice * apar modificări ale determinanților funcției cardiace dar funcția cardiacă globală este păstrată/minimum alterată (stare compensată a leziunilor IC nu s-a instalat); - procese adaptative/mecanisme compensatoare ineficiente/depășite (stare decompensată a leziunilor IC instalată).

14 - Sarcomerul - Fibrele miocardice conţin benzi de miofibrile dispuse longitudinal, formate din miofilamente de actină (filamente subţiri) și miozină (filamente groase) și organizate în structuri repetitive (sarcomere). Sarcomerul reprezintă unitatea anatomică şi funcţională a contracţiei. Fibra miocardică structură

15 - Sarcomerul - Sarcomerul este delimitat de liniile Z. * Distanţa dintre două linii Z (1,6-2,2 μm) variază în funcţie de gradul de întindere / contracţie a fibrei miocardice. În centrul sarcomerului există banda A * bandă întunecată cu lăţime constantă (1,5 μm), încadrată de Benzile I * benzi clare cu lăţime variabilă, în funcţie de gradul de întindere / contracţie a fibrei miocardice. www. noticiasnaturistas.com

16 - Sarcomerul - La nivelul sarcomerului există două tipuri de miofilamente care se întrepătrund. Filamentele de miozină - filamente groase - fixe - limitate la nivelul benzilor A - lungime fixă (1,5 μm) - situsuri de interacţiune cu actina pe toată suprafaţa, excepţie zona centrală (H) - 0,2 μm Filamentele de actină - filamente subţiri - mobile - se întind de la linia Z, prin banda I, până în banda A - lungime fixă (1μm) - situsuri de interacţiune cu miozina pe toată lungimea www. noticiasnaturistas.com

17 - Sarcomerul - Banda A conține o suprapunere de miofilamente groase (miozină) şi subţiri (actină), între care există punți. Banda I conține numai miofilamente subţiri (actină). În timpul proceselor de contracţie și relaxare lungimea filamentelor de miozină şi actină este constantă, variază doar gradul de suprapunere a acestora. Odată cu activarea contracţiei: - prin interacţiunile realizate la nivelul punţilor, filamentele de actină sunt împinse în banda A; - lăţimea benzii A rămâne constantă în timp ce banda I devine mai subţire, iar distanța dintre liniile Z scade. www. noticiasnaturistas.com

18 - Sarcomerul - Activarea miocitului Transmiterea potențialului de acțiune (PA) induce creșterea concentrației intracitoplasmatice a calciului - [Ca 2+ ] IC interacțiune actină - miozină glisarea miofilamentelor contracția fibrei miocardice În citoplasma miocitelor, sursa de Ca 2+ necesar inițierii contracției este dublă: - extracelulară, din fluidul extracelular (extracellular fluid - ECF); - intracelulară, din reticulul sarcoplasmic (RS). Tubii T (transversali) și reticulul sarcoplasmic (RS) În jurul fiecărui miofibril sunt dispuse cisternele RS, înconjurate de tubii T. RS: organit celular, depozit de Ca 2+ RS eliberează (pentru contracție) și recaptează (pentru relaxare) Ca 2+ Tubii T: - prelungiri ale sarcolemei ce comunică atât cu exteriorul (ECF) cât și cu interiorul (RS); - transmit PA în profunzimea fibrei. Fitzgibbon D. Ch 9. T Tubules [Online].

19 Sarcomerul Proteine contractile și reglatorii # Miozina este o proteină contractilă cu structură complexă, asimetrică, formată din: I) 2 lanțuri grele, MHC (myosin heavy-chains) Fiecare lanț greu are un capăt globular și o porțiune liniară; sunt descrise și 3 domenii (catalitic, pârghie și coadă), diferite structural și funcțional. * Capătul globular 1. domeniul catalitic: - conține situsul de legare pentru ATP (leagă ATP și produșii ADP și P i ) - are funcție de ATP-ază (domeniu catalitic) hidroliza ATP, la ADP și P i este furnizată energia necesară contracției; # Creșterea [Ca 2+ ] IC induce activarea ATP-azei miozinice. - conține situsul de legare pentru actină; Walck-Shannon E, Hardin J: Cell intercalation from top to bottom. Nature Reviews Molecular Cell Biology :

20 Sarcomerul Proteine contractile și reglatorii 2. domeniul pârghie conține două situsuri de atașare pentru lanțurile ușoare (MLC1 și MLC2) * Porțiunea liniară (restul lanțului greu) formează corpul (spiralat) și reprezintă: 3. domeniul coadă, în continuarea capătului globular, formează filamentul gros al sarcomerului. II) 4 lanțuri ușoare (myosine light-chains - MLC) - ELC (essential light chains)/mlc1, rol structural: se află în contact direct cu filamentul de actină poziționează optim capătul globular al miozinei în raport cu filamentul de actină - RLC (regulatory light chains)/mlc2, rol modulator: reglează interacțiunea miozinei cu actina Walck-Shannon E, Hardin J: Cell intercalation from top to bottom. Nature Reviews Molecular Cell Biology : * Există compuși (ex: levosimendan) care induc creșterea afinității pentru Ca 2+ a miofilamentelor creșterea forței de contracție efect inotrop pozitiv.

21 Sarcomerul Proteine contractile și reglatorii # Actina: proteină contractilă, structură globulară, existentă în două forme, G și F. Actina G (globuloasă) polimerizează actina F (filamentoasă) lanțuri de unități repetitive Filamentele subţiri sunt formate din 2 lanţuri de actină F dispuse în α helix și asociate cu proteine reglatoare: - tropomiozina; - complexul troponinic. Actina: - nu prezintă activitate enzimatică intrinsecă; - prezintă situsuri de legare a miozinei; - se poate combina reversibil cu miozina, în prezenţa ATP şi a Ca 2+. * Creșterea [Ca 2+ ] IC activarea ATPazei miozinice Elsevier Ltd. Boron & Boulpaep:Medical Physiology, Updated Edition ATPase-based identified muscle fiber types and myosin heavy chain isoforms

22 Sarcomerul Proteine contractile și reglatorii Filamentele subțiri de actină sunt însoțite de un filament de tropomiozină, proteină pe suprafața căreia se leagă complexul troponinic format din: - Troponina I (TnI), în contact cu actina, inhibă situsul actinei de legare cu miozina inhibă interacțiunea actină-miozină - Troponina C (TnC) leagă Ca 2+ din citoplasma miocitului apar astfel modificări conformaționale ale tropomiozinei eliberarea situs-ului actinei de legare cu miozina este posibilă/are loc interacțiunea actină-miozină scurtarea fibrei miocardice şi/sau dezvoltarea tensiunii - Troponina T (TnT) leagă complexul troponinic de tropomiozină. Elsevier Ltd. Boron & Boulpaep:Medical Physiology, Updated Edition ATPase-based identified muscle fiber types and myosin heavy chain isoforms

23 Sarcomerul Proteine contractile și reglatorii Forța de contracție a fibrei miocardice este direct proporțională cu numărul de punți (de interacțiuni) acto-miozinice care se formează în urma creșterii [Ca 2+ ] IC. Suportul biochimic al activării contracției îl reprezintă hidroliza ATP. În prezenţa ATP, punțile/legăturile dintre actină şi miozină se formează şi se desfac, în funcţie de nivelul Ca 2+ intracitoplasmatic. Ca 2+ este principalul mediator al inotropismului cardiac.

24 Etapele cuplării excitaţie-contracţie 1. Curentul de depolarizare (CD) se răspândeste, prin gap junction, spre celula contractilă. 2. CD trece de-a lungul membranei plasmatice si tubilor T. 3. Canalele de Ca 2+ se deschid, în membrana plasmatică și în RS. Apare un influx lent de Ca 2+, din ECF, prin canale de Ca 2+ tip L. Chapter 13- Cardiac function.2011 Pearson Education Inc. [Online]

25 Etapele cuplării excitaţie-contracţie 4. Ca 2+ induce eliberarea de Ca 2+ (calcium-induced calcium release) de la nivelul RS Rezultatul acestor evenimente este creșterea [Ca 2+ ] IC. * Iniţierea contracției necesită două surse de Ca 2+ : - extracelulară (din ECF) şi - intracelulară (din RS) 5. Ca 2+ se leagă de troponină expunând situsurile de legare cu miozina. Chapter 13- Cardiac function.2011 Pearson Education Inc. [Online] Legarea Ca 2+ la TnC modificări conformaționale tropomiozină deplasarea TnI eliberare situs actină de legare cu miozina are loc interacţiunea actină-miozină.

26 Etapele cuplării excitaţie-contracţie 6. Se formează punti actinămiozină fibra musculară se contractă Capul miozinic interacţionează cu actina, filamentele de actină se deplasează în interior, prin "flectarea" capului miozinei spre centrul sarcomerului, liniile Z se apropie și sarcomerul se scurtează. 7. Ca 2+ este transportat activ în RS și ECF. Rezultatul este scăderea [Ca 2+ ] IC Chapter 13- Cardiac function.2011 Pearson Education Inc. [Online] 8. Tropomiozina blochează situsurile actinei de legare cu miozina fibra musculară se relaxează.

27 Presarcina Presarcina Presarcina reprezintă încărcarea ventriculară existentă la sfârşitul diastolei care determină lungimea de repaus a fibrei miocardice (lungimea sarcomerului înainte de începerea contracției) și tensiunea dezvoltată de întinderea fibrei. Presarcina se corelează cu gradul de suprapunere a miofilamentelor deci cu numărul de interacțiuni actină - miozină realizate în sistola care urmează. Presarcina se corelează cu forța de contracție. Presarcina este un parametru diastolic. Autoreglare heterometrică: reglarea forţei de contracţie a miocardului ventricular prin modificarea lungimii fibrei miocardice (prin modificarea presarcinii) Presarcina reflectă presiunea de umplere ventriculară, respectiv, gradul de distensie ventriculară. * Alungirea mușchiului cardiac se realizează prin: - creșterea presarcinii parametru diastolic; - creșterea postsarcinii parametru sistolic.

28 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) # Relația Lungime (L) Forță (F)/Tensiune (T) la nivelul fibrelor miocardice * Relația L Forță (F) activă (măsurată în timpul contracției - sistolă) Relația între L sarcomerului (presarcina) și F activă dezvoltată de fibra miocardică în cursul contracției * Relația L - Tensiune (T) pasivă (măsurată în repaus - diastolă) Relația între L sarcomerului (presarcina) și T pasivă dezvoltată de întinderea fibrei miocardice în repaus # Mecanismul Frank-Starling la nivel de pompă cardiacă * Relația dintre VTD/VED (presarcina pompei cardiace) și DS exprimă performanța sistolică a cordului Această relație reprezintă relația L -F activă descrisă la nivelul fibrei miocardice, transpusă la nivel de pompă cardiacă * Relația dintre VTD (presarcina pompei cardiace) și presiunea end-diastolică (PED) exprimă performanța diastolică a cordului, respectiv, complianța miocardului ventricular Această relație reprezintă relația L -T pasivă descrisă la nivelul fibrei miocardice, transpusă la nivel de pompă cardiacă

29 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) Relația Lungime (L) Forță (F)/Tensiune (T) la nivelul fibrelor miocardice * Relația L F activă (măsurată în timpul contracției - sistolă) Relația între L sarcomerului (presarcina) la începutul contracției și F activă dezvoltată de fibra miocardică în cursul contracției arată: - la o lungime 1,8-2,2µm F activă este direct proporțională cu presarcina; Relația L (presarcină) F activă și T pasivă - lungimea 2,2µm este optimă F activă este maximă; - pe măsură ce L sarcomerului (presarcina) crește, peste 2,2-2,4µm F activă scade tinde spre 0. # Creșterea lungimii sarcomerului (presarcina) de la 1,8 la 2,2µm rezerva de presarcină

30 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) Această relație arată influenta exercitată de modificarea lungimii iniţiale a sarcomerului (presarcina) asupra capacităţii fibrei miocardiace de a dezvolta F activă și este valabilă atât în condiții fiziologice cât și în condiții patologice (IC). - În condiţii fiziologice, pe măsură ce creşte presarcina, creşte şi performanţa cardiacă (volum bătaie/ds) până la o valoare maximă. Dacă presarcina crește în continuare, DS scade progresiv. - În IC secundară disfuncţiei sistolice (cu scăderea contractilității), pe măsură ce crește presarcina, crește și DS dar în măsură mai mică decât în condiții fiziologice aspectul curbei se păstrează.! În IC sistolică performanţa cardiacă este scăzută, la orice nivel al presarcinii.

31 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) Efectele agenților inotropi asupra curbei lungime - forță activă La orice valoare a lungimii sarcomerului (la orice valoare a presarcinii), forţa de contracție a fibrei miocardice poate fi modificată de factorii inotropi: - acţiunea factorilor inotrop pozitivi (adrenalina, SNVS, ß-agoniști, tonicardiace, inhibitori fosfodiesterază, creșterea Ca2+ etc.) forța de contracție crește curba se deplasează în sus; - acţiunea factorilor inotrop negativi (Ach, SNVPS, ß-blocante, blocante canale Ca, ischemie, acidoză, hiperk) forța de contracție scade curba se deplasează în jos. Astfel, DC poate crește prin: - creșterea VTD/VED, prin mecanism Frank-Starling (adaptarea cardiacă la scăderea DC); - creșterea contractilității miocardice și/sau a frecvenței cardiace (efecte ale stimulării beta-adrenergice).

32 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) * Relația lungime-tensiune pasivă (măsurată în repaus - diastolă) Relația L - T pasivă (măsurată în repaus - diastolă) poate fi explicată prin proprietățile vâsco-elastice ale miocardului (elasticitatea titinei) Titina Filamentele de titină (conectină): - leagă moleculele de miozină de liniile Z rol structural (susţin miozina) - generează elasticitate. Titina prezintă 2 segmente: - un segment de ancorare, inextensibil; - un segment elastic (se alungeşte pe măsură ce creşte lungimea sarcomerului). Adaptat după; Trombitas K, Jan-Ping J, Granzier H: The mechanically active domain of titin in cardiac muscle, 2004

33 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) Elasticitatea titinei explică relaţia între L sarcomerului (presarcina) și T pasivă dezvoltată în fibra miocardică în repaus (în diastolă), conform căreia: - L sarcomerului până la 1,8µm segment elastic pliat T pasivă scăzută miocard compliant (distensibil) * Complianţa ventriculară normală permite păstrarea rezervei de presarcină (la o umplere ventriculară normală, fibrele miocardice se alungesc dar sarcomerul păstrează lungimea - 1,8μm) există rezerve de contractilitate Adaptat după; Trombitas K, Jan-Ping J, Granzier H: The mechanically active domain of titin in cardiac muscle, 2004

34 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) - L sarcomerului crește până la 2,2µm segmentul elastic pliat al titinei se întinde T pasivă crește puțin miocard încă distensibil (miocard compliant) * când L sarcomerului ajunge la 2,2 μm, au fost utilizate rezervele de presarcină forţă de contracţie maximă Adaptat după; Trombitas K, Jan-Ping J, Granzier H: The mechanically active domain of titin in cardiac muscle, 2004

35 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) - L sarcomerului peste 2,2-2,4µm segment elastic mult întins T pasivă crește exponențial miocard rigid! La nivelul fibrei miocardice: - F activă (forța de contracție) este dependentă de interacțiunea actinămiozină; - T pasivă este dependentă de forțele elastice. Adaptat după; Trombitas K, Jan-Ping J, Granzier H: The mechanically active domain of titin in cardiac muscle, 2004

36 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) Particularitățile structurale ale sarcomerului explică relația Lungime-Tensiune/Forță (mecanismul Frank-Starling) 1. L sarcomerului sub 1,8µm: a. există suprapunere dublă a filamentelor de actină F activă scăzută; * Reducerea L sarcomerului (presarcină) sub 1,8 μm induce scăderea forței de contracţie miocardică. b. elasticitatea este păstrată T pasivă scăzută miocard compliant 2. L sarcomerului 2,2µm: a. filamentele de actină și miozină au cea mai mare suprafaţă de interacţiune F activă maximă * L optimă a sarcomerului, la care este generată o forță de contracţie maximă, este 2,2µm. b. elasticitatea este păstrată T pasivă scăzută miocard compliant

37 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) 3. L sarcomerului peste 2,2-2,4µm: a. gradul de suprapunere a filamentelor de actină şi miozină este redus scade numărul de punți F activă scăzută * Creșterea L sarcomerului (presarcină) peste 2,2 μm induce scăderea forţei de contracţie miocardică. b. pierderea elasticității T pasivă crește exponențial miocard rigid

38 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) Mecanismul Frank-Starling la nivel de pompă cardiacă * Relația dintre VTD/VED (presarcina pompei cardiace) și DS # Această relație reprezintă relația L - F activă de la nivel de fibră miocardică, transpusă la nivel de pompă cardiacă. Conform acestei relații care exprimă performanța sistolică a cordului: - în repaus, cordul funcționează cu un VTD de repaus (corespunde unei lungimi a sarcomerului 1,8μm = lungime suboptimală) DC de repaus - creșterea VTD (prin umplere ventriculară suplimentară) crește forța de contracție crește DC DC maxim * Rezerva funcțională cardiacă: între DC de repaus și DC maxim.

39 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) * Relația dintre VTD (presarcina pompei cardiace) și presiunea end-diastolică (PED) # Această relație reprezintă relația L -T pasivă de la nivelul fibrei miocardice, transpusă la nivel de pompă cardiacă. Conform acestei relații care exprimă performanța diastolică a cordului, respectiv complianța miocardului ventricular, în cursul umplerii ventriculare: - la valori ale VTD ce induc alungirea sarcomerelor între 1,8-2,2µ, PED este ușor crescută dar complianța ventriculară este normală; - la valori ale VTD ce induc alungirea sarcomerelor peste 2,2-2,4µ, PED crește exponențial complianța ventriculară scade miocard rigid.

40 Presarcina Mecanismul Frank-Starling (relația Lungime-Tensiune/Forță) Mecanismul Frank-Starling explică: - Creșterea VTD (presarcină) până la o valoare ce corespunde L sarcomerului între 1,8-2,2µ induce creșterea forței de contracție miocardică creșterea DS - Creșterea VTD peste L sarcomerului de 2,2-2,4µ induce: scăderea forței de contracție miocardică scăderea complianței ventriculare (miocard rigid) - Scăderea VTD scăderea forței de contracție miocardică scăderea DS! Există forme de insuficienţă cardiacă prin: - creşterea presarcinii; - scăderea presarcinii - scăderea complianței ventriculare

41 Presarcina VTD (presarcina) depinde de: gradientul de presiune atrio-ventricular sistola atrială; complianţa ventriculară; starea valvelor atrioventriculare starea pericardului/a cavității pericardice durata diastolei ventriculare; volumul rezidual sistolic (VRS); volumul sanguin total distribuţia volumului sanguin contractilitatea VS * în timpul contracţiei, fibrele miocardice se scurtează și acumulează o forţă elastică = forţa de resort intern în diastolă, această forţă se eliberează brusc și produce o forţă de sucţiune a sângelui din atrii este favorizată umplerea ventriculară

42 Presarcina - Gradientul de presiune atrio-ventricular - Gradientul de presiune atrio-ventricular are o valoare de aproximativ mm Hg. # La realizarea acestuia, sistola atrială participă în proporţie de aproximativ 20%. * În condiții normale, dacă sistola atrială este afectată (fibrilaţie atrială, flutter atrial), gradientul de presiune atrio-ventricular nu se modifică semnificativ. # Complianţa/distensibilitatea ventriculară contribuie în proporţie mai mare (aproximativ 75-80%) la realizarea gradientului de presiune atrio-ventricular.

43 Presarcina - Gradientul de presiune atrio-ventricular - * Miocardul ventricular cu complianţă normală Umplerea ventriculară cu un anumit volum de sânge (VTD) se face fără ca presiunea intraventriculară să se modifice semnificativ. * Miocardul ventricular cu complianţă scăzută Cauze: Consecințe: - infarctul miocardic întins (fibroză post-infarct) scade elasticitatea peretelui ventricular - hipertrofiile ventriculare (de tip concentric) crește grosimea peretelui ventricular - creşterea rigidităţii ventriculare (afectare interstițială) - scăderea VTD (presarcina) scăderea forţei de contracţie scăderea DS şi a DC - presiune de umplere ventriculară crescută

44 Presarcina - Durata diastolei ventriculare - Durata diastolei ventriculare VTD depinde de durata fazei izotone a diastolei (timpul efectiv de umplere diastolică). Reducerea duratei diastolei (în tulburări de ritm cu frecvență înaltă) scăderea VTD scăderea forţei de contracţie ventriculară scăderea DS şi a DC. Volumul rezidual sistolic (VRS) În condiţii fiziologice, după sistola ventriculară, în ventricul rămâne o cantitate de sânge neejectat (VRS). Valoarea VRS depinde de: a) contractilitatea miocardului ventricular (cu cât este mai mare, VRS este mai mic); c) postsarcină (cu cât este mai mare, VRS este mai mare).

45 Presarcina - Volumul rezidual sistolic (VRS) - Influența VRS asupra VTD și, implicit, asupra forţei de contracţie a miocardului ventricular # VRS poate influenţa VTD prin efectul pe care îl exercită asupra gradientului de presiune atrio-ventricular - VRS mic: gradient de presiune atrio-ventricular crescut este favorizată umplerea ventriculară VTD crescut forță de contracţie crescută. - VRS mare: gradient de presiune atrio-ventricular mai redus VTD mai scăzut forţă de contracţie mai scăzută # Pe de altă parte, în condiții de întoarcere venoasă normală, un VRS mare poate induce creșterea VTD. La următoarea sistolă, crește forța de contracție ventriculară (prin mecanism Frank-Starling).

46 Presarcina - Volumul sanguin total (VST) - Volumul sanguin total (VST) și distribuţia VST Scăderea VST poate apărea în condiţii de deshidratare, prin: Consecințe: - pierderi de sânge; - pierderi de plasmă; - pierderi hidro-electrolitice. scăderea întoarcerii venoase scăderea presarcinii (VTD) scăderea performanţelor cardiace (scad DS și DC). În condiţiile unui VST normal, presarcina (VTD) este influenţată de distribuţia sângelui între sectoarele intratoracic şi extratoracic, dependentă de: presiunea intrapleurală; presiunea intrapericardică; tonusul venos; activitatea de pompă a muşchilor scheletici.

47 Presarcina - Distribuția volumului sanguin - * Presiunea intrapleurală Presiunea intrapleurală negativă (în timpul inspirului) favorizează întoarcerea venoasă este favorizată umplerea ventriculară VTD crescut. * Creşterea presiunii intrapleurale (pneumotorax) scade întoarcerea venoasă VTD scăzut scad DS și DC * Presiunea intrapericardică Presiunea intrapericardică negativă/valori pozitive mici favorizează întoarcerea venoasă este favorizată umplerea ventriculară VTD crescut. * Creşterea presiunii intrapericardice (tamponada cardiacă) scade întoarcerea venoasă VTD scăzut performanţă cardiacă scăzută

48 Presarcina - Distribuția volumului sanguin - * Tonusul venos Activitatea musculaturii netede din pereţii venelor este influenţată de stimuli umorali şi nervoşi. Venoconstricţie scade volumul sanguin extratoracic şi creşte volumul sanguin intratoracic (şi intraventricular) creşterea VTD și a performanţelor cardiace * Activitatea de pompă a muşchilor scheletici Contracţia muşchilor scheletici (efort fizic) pompează sângele în sistemul venos creşterea întoarcerii venoase, a VTD şi a performanţelor cardiace.

49 Postsarcina Postsarcina # La nivelul fibrei miocardice Postsarcina se reflectă în presiunea intraventriculară (PIV) care alungeşte fibrele miocardice şi se opune scurtării acestora. Postsarcina este forţa/rezistența pe care fibrele miocardice o înving în momentul scurtării (în timpul fazei izotone a sistolei ventriculare). # La nivelul pompei cardiace Postsarcina se reflectă în tensiunea intramiocardică (TIM) sau intraparietală (tensiunea dezvoltată în peretele ventricular în timpul sistolei). Postsarcina reprezintă suma forţelor care se opun ejecţiei sângelui în sistemul arterial, în timpul sistolei ventriculare. Postsarcina este un parametru sistolic (wall stres)

50 Postsarcina TIM variază în funcţie de: - presiunea intraventriculară (PIV); Relaţia Laplace: TIM = (PIV x R) / 2 x GPV - volumul intraventricular, exprimat prin raza (R) a cavităţii ventriculare (o rază mare oferă o suprafaţă mare de acţiune); - grosimea peretelui ventricular (GPV); la nivelul unui perete ventricular gros, există un număr mare de unităţi contractile. - Fibrele miocardice trebuie să dezvolte o forţă contractilă suficient de mare pentru a învinge suma forţelor care se opun ejecţiei sângelui în sistemul arterial, în timpul sistolei ventriculare, dar şi pentru a realiza această ejecţie. - Consumul energetic necesar poate fi asigurat de cantitatea de ATP rezultată din metabolismul aerob al fibrelor miocardice, doar în condiții de perfuzie coronariană adecvată. - Postsarcina este determinantul consumului miocardic de oxigen!

51 Postsarcina * În condiţii fiziologice, în timpul sistolei ventriculare, TIM nu se modifică. TIM = (PIV x R) / 2 x GPV Pe măsură ce PIV creşte, R scade (efect al modificării dimensiunilor cordului), iar GPV creşte este anulat (în mare măsură) efectul creşterii PIV * În condiţii patologice (dilataţie ventriculară, stenoză aortică, HTP etc.), în timpul sistolei ventriculare, TIM creşte efect defavorabil asupra performanţelor cardiace

52 Postsarcina Efectele creșterii TIM: 1. scăderea DS și creșterea VRS 2. deficitul de oxigen: - creşterea travaliului fibrelor miocardice creşterea necesarului de oxigen (acesta nu poate fi in toate cazurile asigurat); - creşterea PIV are efect negativ asupra perfuziei coronariene * structurile vasculare subendocardice sunt comprimate * în cazuri severe, poate scădea şi perfuzia miocardului de lucru.! Creşterea TIM induce un dezechilibru între: - necesarul de oxigen (crescut); - oferta de oxigen prin debitul coronarian (scăzută). * Mecanismul compensator în condițiile creșterii postsarcinii este hipertrofia ventriculară (crește GPV). TIM = (PIV x R) / 2 x GPV

53 Frecvența cardiacă Frecvenţa cardiacă (FC) Între FC și DC există o relație dedirectă proporționalitate (creșterea FC induce creșterea DC). Creșterea DC se poate face prin: DC = DS x FC - creșterea DS: a. prin utilizarea rezervei sistolice a cordului (prin efect inotrop pozitiv) crește forța de contracție crește fracția de ejecție (FE) b. prin utilizarea rezervei diastolice a cordului (mecanism Frank-Starling) crește VTD crește forța de contracție - creșterea frecvenței cardiace - FC

54 Frecvența cardiacă * La nivelul fibrei miocardice, creșterea FC poate induce creșterea forței de contracție (a inotropismului). Acest fenomen (Efectul Bowditch) se explică prin persistența nivelului crescut al [Ca 2+ ] IC. Autoreglare homeometrică: reglarea forței de contracție a miocardului ventricular, independent de L fibrei # În condiții normale, mecanismele de scădere a [Ca 2+ ] IC sunt: - efluxul Ca 2+ din celulă - prin ATP-aze din membrana celulară (PMCA-plasma membrane Ca 2+ -ATP-ase) - prin canalul de schimb Na/Ca, NCX (natrium-calcium exchanger) care expulzează un Ca 2+ la schimb cu 3 Na + * NCX și funcționează cuplat cu Na/K-ATP-aza miocitară (pompează 3 Na + EC și 2 K + IC, pentru fiecare moleculă de ATP consumat). NCX folosește gradientul de Na astfel realizat pentru transportul EC al Ca recaptarea Ca 2+ de către RS, prin pompa de Ca ATP-dependentă = SERCA 2a (sarco-endoplasmic-reticulum-ca 2+ - ATP-aza)

55 Frecvența cardiacă # În condiții de FC crescută, persistența nivelului crescut al [Ca 2+ ] IC se poate explica prin: - scăderea efluxului Ca 2+ deoarece pompele ionice membranare sunt depășite Ex: este depășită capacitatea Na/K-ATP-azei miocitară de a expulza Na +, cu scăderea gradientului de Na și, secundar, a activității NCX (mecanism celular important ce asigură efluxul rapid de Ca 2+ ). - scăderea timpului disponibil pentru recaptarea Ca 2+ IC de către pompa RS (SERCA2a) Efecte ale persistenței nivelului crescut al [Ca 2+ ] IC : - nivelul crescut de Ca 2+ la nivelul miofilamentelor are efect inotrop pozitiv - nivelul crescut al [Ca 2+ ] IC afectează relaxarea miocardică și, implicit, contracția miocardică! Funcționarea corectă a mecanismelor de scădere a [Ca 2+ ] IC are rol, concomitent, în menținerea: - efectului lusitrop (relaxare miocardică, specifică diastolei); - efectului inotrop (contracție miocardică, specifică sistolei).

56 Frecvența cardiacă * La nivelul pompei cardiace - creşterea FC până la bătăi/minut determină creșterea DC - creșterea FC peste 160 bătăi/min induce: - scăderea duratei diastolei scade timpul de umplere ventriculară scade VTD scade DS scade forța de contracție scăderea performanței sistolice! La o FC peste 160 bătăi/min, efectul de creștere a contractilității poate fi limitat de scăderea duratei diastolei, cu scăderea VTD. - alterarea relaxării fibrei miocardice scăderea performanței diastolice! Creşterea frecvenţei cardiace induce creșterea necesarului de oxigen la nivel miocardic.

57 Creșterea DC se poate face prin: 1. creșterea forței de contracție (efect inotrop pozitiv) și a frecvenței cardiace (ex: prin stimulare ß- adrenergică) rezerva funcțională cardiacă se păstrează * ex: creșterea DC în condiții de efort (adaptarea cordului normal la efort); 2. creșterea VTD (mecanism Frank-Starling) rezerva funcțională cardiacă scade * compensarea/adaptarea cordului la scăderea DC poate fi: - eficientă, la un VTD ce corespunde L sarcomerului (pesarcină) până la 2,2µ; - ineficientă, la un VDT mult crescut (sarcomer peste 2,2-2,4µ) ce induce - forță de contracție scăzută; - creștere excesivă VTD creștere exponențială T pasivă miocard rigid. În evoluția IC cronice, odată cu dilatarea ventriculară progresivă, scade rezerva funcțională cardiacă.