Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov)

Transcription

1 Farmako-ekonomický rozbor lieku (na účely kategorizácie liekov) Časť A Údaje o žiadateľovi 1. Žiadateľ (držiteľ registrácie alebo zdravotná poisťovňa): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Janssen-Cilag International N.V. Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Turnhoutseweg 30 Beerse B-2340 Belgicko 2. Splnomocnený zástupca (ak je určený): Meno a priezvisko alebo obchodné meno: Ing. Jiři Šlesinger Adresa (ulica, číslo, PSČ, mesto, štát): Milady Horakové 847/92 Praha 7 Česká Republika 3. Osoba oprávnená konať za žiadateľa: Meno a priezvisko: PharmDr. Anna Šuvadová ová adresa: asuvadov@its.jnj.com 02/ Telefónne číslo (pevná linka, mobil): Časť B Údaje o lieku 1. Kód ŠÚKL-u, názov lieku, lieková forma, cesta podania, veľkosť balenia a sila: 9489B, DARZALEX 20 mg/ml, koncentrát na infúzny roztok, parenterálna cesta podania, con inf 1x20 ml/400 mg (liek.inj.skl.) 9488B DARZALEX 20 mg/ml koncentrát na infúzny roztok, parenterálna cesta podania, con inf 1x5 ml/100 mg (liek.inj.skl.) 2. ATC kód liečiva: L01XC24 3. Liečivo obsiahnuté v lieku: daratumumab Časť C Farmako-ekonomický rozbor lieku 1. Indikácie lieku podľa platného rozhodnutia o registrácii lieku: DARZALEX je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, u ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomudulátor, a ktorí pri poslednej liečbe preukázali progresiu ochorenia. 2. Indikácie lieku, ktoré sú predmetom tohto farmako-ekonomického rozboru: - V prípade potreby sa uvedie aj návrh preskripčného obmedzenia. Hradená liečba sa môže indikovať u dospelých pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali aspoň 2 predchádzajúce línie liečby zahŕňajúce proteazómový inhibítor a imunomudulátor, pri poslednej liečbe preukázali progresiu ochorenia a nie sú vhodní na liečbu režimami obsahujúcimi bortezomib. Liek je hradený od preukázania stavu bez progresie. Progresia sa hodnotí najneskôr do 4 týždňov od začatia liečby a je definovaná podľa kritérií IMWG (International Myeloma Working Group). Liečba sa ukončí, ak po štyroch týždňoch liečby ochorenie progreduje. Hradená liečba sa môže indikovať v Národnom onkologickom ústave, Bratislava, v Onkologickom 1

2 ústave sv. Alžbety s. r. o., na Klinike hematológie a transfúziológie Univerzitnej nemocnice Bratislava - nemocnica sv. Cyrila a Metoda, na klinike hematológie a onkohematológie Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice, na hematologickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D.Roosevelta, Banská Bystrica, v Univerzitnej nemocnici, Martin, vo Fakultnej nemocnici s poliklinikou J. A. Reimana Prešov a v hematologickej ambulancii Fakultnej nemocnice Nitra. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Návrh preskripčného obmedzenia: hematológ alebo klinický onkológ. 3. Epidemiologické údaje: Incidencia a prevalencia choroby v Slovenskej republike: Mnohopočetný myelóm (MM) je hematologické ochorenie, ktoré je charakterizované proliferáciou malígneho klonu plazmatických buniek v kostnej dreni a/alebo extramedulárne. Obyčajne sa vyvíja z asymptomatického premalígneho štádia klonálnej proliferácie plazmatických buniek nazývaného monoklonálna gamapatia nejasného významu (MGUS), pri ktorej sa v krvi alebo moči nachádza abnormálna bielkovina produkovaná plazmatickými bunkami (tzv. monoklonálny proteín alebo M- proteín). Symptomatický MM sa typicky manifestuje orgánovým poškodením (pre ktoré sa používa označenie CRAB), ktorého súčasťou sú lytické kostné lézie, hyperkalcémia, renálne poškodenie a anémia (1) (2). MM tvorí 1% všetkých malígnych nádorov a 10% všetkých malígnych hematologických nádorov. Ochorenie je doposiaľ nevyliečiteľné a prejavy MM sú sprevádzané zníženou kvalitou života (2) (3). Medián veku pri diagnóze je 70 rokov, pričom 36 % diagnostikovaných má menej ako 65 rokov, 37 % je starších ako 75 rokov (4) (5). Medián prežívania sa pohybuje v rozmedzí 3-5 rokov od stanovenia diagnózy u starších pacientov a 4-7 rokov u pacientov mladších (6). V prognóze pacientov je veľká variabilita (5). V posledne publikovaných odhadoch (EUCAN) je incidencia MM a imunoproliferatívnych ochorení za r v rámci Európy 3,8 na obyvateľov (4,7/ pre mužov a 3,1/ pre ženy). Pre SR sa udáva incidencia 284 nových prípadov, z toho 123 mužov a 161 žien (čo predstavuje 4,5 prípadov na pre obe pohlavia; 4,8/ pre mužov a 4,4/ pre ženy). Odhadovaná 5-ročná prevalencia v rámci Európy je 14,3 na obyvateľov; pre Slovensko 12,8 na (Odhadovaná prevalencia MM a imunoproliferatívnych ochorení v r. 2012, údaje štandardizované podľa veku ASR (7)). Posledné oficiálne lokálne štatistické údaje týkajúce sa hematologickým malignít pre SR sú k dispozícii za rok 2009 (Národný onkologický register SR) (8): v SR bolo v roku 2009 zaznamenaných 307 nových prípadov mnohopočetného myelómu (135 mužov a 172 žien). Incidencia mnohopočetného myelómu v SR v roku 2009 bola u mužov 5,1 (3,8) a u žien 6,2 (3,3) prípadov na obyvateľov. V zátvorke uvedené incidencie sú štandardizované na svetovú populáciu priamou metódou (WSR). Mortalita na mnohopočetný myelóm za rok 2009 bola u mužov 2,4 (1,7) a u žien 2,7 (1,3) prípadov na obyvateľov. V zátvorke uvedené hodnoty mortality sú štandardizované na svetovú populáciu priamou metódou (ASMR). Prevalencia mnohopočetného myelómu na Slovensku k ( ) sa v prehľade neudáva. Podľa neskôr publikovaných lokálnych epidemiologických údajov (prierezovej databázovej epidemiologickej štúdie pacientov s MM v SR) bolo v roku 2013 na Slovensku 656 prevalentných prípadov MM, počet novodiagnostikovaných ochorení bol 181. (Údaje boli získané z nemocničných registrov u pacientov so stanovenou diagnózou MM, ktorí boli dispenzarizovaní v 7 najväčších centrách pre diagnostiku a liečbu MM heterogénne pokrývajúcich celú SR (9).) Podľa kvalifikovaného odhadu odborníkov* predpokladáme na Slovenku aktuálne reálnu prevalenciu 900 pacientov s MM, z toho 720 (80 %) liečených pacientov. Z celkového počtu liečených pacientov približne 30 % absolvovalo 3 predchádzajúce línie liečby, alebo sú dvojito refraktérni (t.zn. refraktérni na liek zo skupiny PI a súčasne aj liek zo skupiny IMiD-ov). Na základe vyššie uvedených údajov je podľa aktuálneho odhadu odborníkov na Slovensku*: celkovo 900 pacientov s MM (zodpovedá aktuálnej prevalencii 16,3 prípadov/ obyv., ktorá je v súlade s rastúcim trendom prevalencie v rámci EÚ); 720 liečených pacientov s MM (80 % z celkovej prevalencie); 230 pacientov (približne 32 % z prevalentných pac.) podstúpi 3. a ďalšie línie liečby: o 122 pacientov po absolvovaní 3 línií liečby (t.j. 17 % z liečených pacientov); o 108 pacientov po absolvovaní 4 a viacerých línií liečby (t.j. 15 % z liečených 2

3 pacientov); z tohto počtu pacientov je približne 93 pacientov vhodných na bortezomib (50 % pacientov v 3. línii a 30 % pacientov od 4. línie, čo zodpovedá 61 a 32 pacientom v uvedenom poradí); celkový potenciál pre liečbu daratumumabom sa odhaduje na 137 pacientov (po odrátaní pacientov vhodných na liečbu bortezomibom z populácie pacientov po 3. a viacerých líniách liečby). *údaje zadefinované na základe kvalifikovaného odhadu expertov (Advisory Board s účasťou 8 odborníkovhematológov zastupujúcich 5 hematologických centier zaoberajúcich sa liečbou MM, dňa v Bratislave: - Národný onkologický ústav, Bratislava, - Klinika hematológie a onkohematológie Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice, - Hematologické oddelenie Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D.Roosevelta, Banská Bystrica, - Klinika hematológie a transfuziológie Univerzitnej nemocnice Bratislava- nemocnica sv. Cyrila a Metoda - Univerzitná nemocnica, Martin. Opis cieľovej skupiny pacientov, prípadných podskupín pacientov a ich charakteristika Najnovšie liečebné postupy zamerané na pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom (RR MM) sa spoliehajú na kombinácie viacerých účinných látok. Aj keď s príchodom nových liekov akými sú inhibítory proteazómu (PI) a imunomodulátory (IMiD) došlo v liečbe tejto skupiny pacientov k významnému pokroku, skoro u každého z týchto pacientov nastane nakoniec relaps alebo dôjde k rozvoju rezistencie na liečbu (10). V dôsledku toho ostávajú liečebné možnosti pre populáciu pacientov s RR MM významne limitované. Pacienti u ktorých sa rozvinie relaps po liečbe lenalidomidom (IMiD) alebo bortezomibom (PI) majú obzvlášť nepriaznivú prognózu, s mediánom celkového prežívania iba 7,9 až 9 mesiacov. V populácii pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí absolvovali aspoň 3 línie liečby vrátane PI a IMiD, alebo sú dvojito refraktérni na PI a IMiD je medián prežívania skrátený na 6,7 mesiaca (11) (12). U pacientov refraktérnych na 3 až 4 predchádzajúce línie liečby medián prežívania ďalej klesá na úroveň 5 mesiacov (pozri obrázok 1) (13). Obrázok 1: Celkové prežívanie u pacientov s 3 a viacerými predchádzajúcimi líniami liečby a pacientov refraktérnych na 2 a viac predchádzajúcich línií liečby (13). 3

4 Nové terapeutické modality, ktoré by zabezpečili dlhotrvajúcu odpoveď a zlepšili výsledky liečby, sú teda (obzvlášť pre skupinu pacientov s RR MM) urgentnou nenaplnenou medicínskou potrebou. Existuje taktiež akútna potreba novej liečebnej stratégie, ktorá by zabezpečila cielené ovplyvnenie špecifických molekúl na myelómovej bunke a potenciálne prekonala rezistenciu na liečbu, ktorá je sprostredkovaná mikroprostredím nádoru, ako aj kaskádovitým pôsobením genetickej instability (14). Predpokladaný počet liečených pacientov v roku, v ktorom sa farmako-ekonomický rozbor predkladá: V roku 2016: 0 pacientov, predpoklad zaradenia lieku Darzalex do úhrady od Predpokladaný počet liečených pacientov v nasledujúcich piatich rokoch: Tabuľka 1. Predpokladaný počet liečených pacientov liekom Darzalex Rok Počet pacientov Klinický prínos liečby liekom preukázaný významným upravením merateľných parametrov, ktoré majú vzťah k patogenéze choroby: Darzalex (daratumumab) je prvá plne ľudská monoklonálna protilátka založená na IgG1κ proti antigénu CD38 (15). Glykoproteín CD38 je dôležitým cieľom pri liečbe mnohopočetného myelómu (MM), nakoľko je vo zvýšenej miere exprimovaný na povrchu malígnych buniek mnohopočetného myelómu (16) (17), bez ohľadu na ich medzibunkovú heterogenitu (18) (19). Darzalex (daratumumab) predstavuje prelomovú alternatívu v liečbe MM. Daratumumabu bol udelený FDA štatút prelomovej liečby ( breakthrough designation ), ako jednej z 10 molekúl registrovaných v roku Na základe významných prínosov preukázaných v klinickom skúšaní u pacientov s MM bez dostupných účinných alternatív bol daratumumab ako jedna zo šiestich nových molekúl registrovaný zrýchleným procesom FDA ( accelerated approval ) v roku V r Európska komisia udelila lieku štatút orphan drug v indikácii MM a tento štatút bol udelený aj FDA. Väzbou daratumumabu na antigén CD38 na povrchu malígnych buniek MM dochádza k aktivácii niekoľkých bunkových mechanizmov, ktorých výsledkom je smrť myelómovej bunky (15) (20) (21) (22): 1. Imunitným systémom sprostredkovaná aktivita, ktorá zahŕňa mechanizmy cytotoxicity závislej od komplementu (complement-dependent cytotoxicity; CDC), bunkovej fagocytózy závislej od protilátok (antibody-dependent cellular phagocytosis; ADCP) a bunkovej cytotoxicity závislej od protilátok (antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC); 2. Priamy protinádorový účinok (apoptóza indukovaná po zosieťovaní [ cross-linking ] molekúl daratumumabu sprostredkovanom ich Fc-fragmentom); 3. Imunomodulačný účinok cez inhibíciu enzymatickej aktivity CD38 vedúci k zníženiu imunosupresie. Nenaplnená medicínska potreba Najnovšie liečebné postupy zamerané na pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom (RR MM) sa spoliehajú na kombinácie viacerých účinných látok. Aj keď s príchodom nových liekov akými sú inhibítory proteazómu (PI) a imunomodulátory (IMiD) došlo v liečbe tejto skupiny pacientov k významnému pokroku, skoro u každého z týchto pacientov nastane nakoniec relaps alebo dôjde k rozvoju rezistencie na liečbu (10). V dôsledku toho ostávajú liečebné možnosti pre populáciu pacientov s RR MM významne limitované. Pacienti u ktorých sa rozvinie relaps po liečbe lenalidomidom (IMiD) alebo bortezomibom (PI) majú obzvlášť nepriaznivú prognózu, s mediánom celkového prežívania iba 7,9 až 9 mesiacov. V populácii pacientov vo veku 65 rokov a starších, ktorí absolvovali aspoň 3 línie liečby vrátane PI a IMiD, alebo sú dvojito refraktérni na PI a IMiD je medián prežívania skrátený na 6,7 mesiaca (11), (23). U pacientov refraktérnych na 3 až 4 predchádzajúce línie liečby medián prežívania ďalej klesá na úroveň 5 mesiacov (13). 4

5 Liečebné možnosti pre pacientov, ktorí boli liečení 3 a viacerými líniami, alebo sú dvojito refraktérni na PI a IMiD sú v súčasnosti výrazne obmedzené, v odporúčaniach nie je pre túto populáciu definovaný štandard liečby (24). Pre takto ťažko predliečených alebo dvojito refraktérnych pacientov nie sú aplikovateľné všetky nové alebo v rámci klinického výskumu dostupné možnosti liečby. Po zvážení schválených indikácií, inklúznych kritérií v klinických štúdiách a základných charakteristík tejto skupiny pacientov prichádza do úvahy jedine pomalidomid (v kombinácii s dexametazónom) a karfilzomib v monoterapii (ktorý je však v súčasnosti schválený len v USA). V krajinách, kde nie sú dostupné tieto nové možnosti liečby sa liečba tejto populácie pacientov obmedzuje na opakované použitie PI, IMiD-u a ich kombinačných režimov, alebo liečbu inými látkami zo skupiny chemoterapeutík (ako bendamustín alebo cyklofosfamid). Klinické štúdie s týmito látkami u vysoko refraktérnej populácie však chýbajú. Potreba inovatívnych liekov s novým mechanizmom účinku, ktoré sú účinné pri liečbe pacientov s MM refraktérnych na PI a IMiD teda stále pretrváva. Súhrn klinického prínosu lieku Darzalex (daratumumab): 1. Daratumumab už v monoterapii preukázal prelomový účinok u ťažko predliečených pacientov s RR MM refraktérnych na PI a IMiD bez inej dostupnej liečebnej alternatívy. U pacientov, ktorí reagovali na liečbu, došlo zároveň k redukcii detekovateľných malígnych buniek v kostnej dreni (25). Tabuľka 2. Údaje z klinického skúšania lieku Darzalex GEN501 (25) (daratumumab 16 mg/kg) n=42 SIRIUS (MMY2002) (26) (daratumumab 16 mg/kg) n=106 GEN501 + SIRIUS - zlúčené údaje (27) (daratumumab 16 mg/kg) n=148 Predošlé línie liečby: med. (rozsah) 4 (2-12) 5 (2-14) 5 (2-14) Refrakterita na bortezomib (%) PFS (med.) 5,6 mes. 3,7 mes. 4,0 mes. OS (med.) NR (mfu 10,2 mes.) 74 % (15,2 mes.) 17,5 mes. 64,8 % (12 mes.) 20,1 mes. 56,5 % (18 mes.) 45,0 % (24 mes.) ORR (%) Klinický prínos (%) (ORR + MR) Daratumumab na základe svojho mechanizmu účinku, odlišného od doposiaľ používanej štandardnej liečby MM, moduluje odpoveď imunitného systému na viacerých úrovniach a vedie ku komplexnému a cielenému pôsobeniu proti malígnym bunkám mnohopočetného myelómu a ich následnej smrti (15) (20) (21) (22). Na rozdiel od aktuálne používaných liečebných alternatív (3-kombinácia liekov s použítím PI a IMiD-ov) dochádza už pri monoterapii daratumumabom k cielenému ovplvneniu hneď niekoľkých mechanizmov, ktoré sú kritické v patogenéze MM a nie sú ovplyvnené doterajšími liečebnými postupmi. Uplatňujú sa nasledovné mechanizmy účinku, pričom prvé dva z nižšie uvedených mechanizmov sú špecifické iba pre monoklonálne protilátky: Imunitným systémom sprostredkovaná aktivita zahŕňajúca mechanizmy CDC, ADCP a ADCC; Priamy protinádorový účinok (apoptóza) po zosieťovaní molekúl daratumumabu naviazaných na CD38 malígnej bunky; Imunomodulačný účinok na rozdiel od doterajších terapií, dochádza u daratumumabu k zníženiu imunosupresie špecificky cez inhibíciu enzymatickej aktivity CD Daratumumab má veľmi dobrú tolerabilitu a menežovateľný bezpečnostný profil. Na základe zlúčenej analýzy štúdií GEN501 a SIRIUS (27), do ktorej bolo zaradených 148 ťažko predliečených pacientov s MM liečených daratumumabom v dávke 16 mg/kg v monoterapii boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami vzniknutými počas liečby (s výskytom 20 %) únava (41,9 %), nauzea (29,7 %), anémia (28,4 %), bolesť chrbta (27,0 %), kašeľ (25,7 %), infekcia HCD (21,6 %), trombocytopénia (21,6 %) a neutropénia (20,9 %). 5

6 Z hematologických nežiaducich udalostí stupňa 3 až 4 boli zastúpené anémia (17,6 %, z toho 0 % stupňa 4), trombocytopénia (14,2 %, z toho 5,4 % stupňa 4) a neutropénia (10,1%, z toho 2,7 % stupňa 4). Z nehematologických nežiaducich udalostí stupňa 3 boli zastúpené únava (2 %), bolesť chrbta (2,7 %) a infekcia HCD (0,7 %); nehematologické nežiaduce udalosti stupňa 4 neboli hlásené. Reakcie spojené s infúziou (IRR; infusion-related reaction) boli pozorované u 48 % pacientov a prejavovali sa najmä ťažkosťami spojenými s respiračným systémom (nazálna kongescia, kašeľ, alergická rinitída, podráždenie hrdla adyspnoe). Nerespiračnými prejavmi IRR (s výskytom 5 %) boli zimnica a nauzea. Iba u 4 pacientov (2,7 %) sa vyskytli IRR stupňa 3. Jednalo sa o bronchospazmus (2 pacienti), dyspnoe (1 pacient), hypoxia (1 pacient) a hypertenzia (1 pacient). Väčšina IRR sa objavila počas prvej infúzie (95,8 %) a incidencia klesala počas druhej (7,0 %) a následných (7,0 %) infúzií (u niektorých pacientov sa vyskytla viac ako 1 IRR). Všetky IRR boli bezpečne zvládnuté medikáciou podanou pred a po infúzii, ktorá pozostávala z antihistaminík, kortikosteroidov a paracetamolu. Prerušenie liečby: 4. Daratumumab prináša benefit v miere odpovedí a prežívaní u populácie ťažko predliečených a dvoja viacnásobne refraktérnych pacientov s MM v porovnaní s u nás dostupnými alternatívami liečby. V porovnaní s celkovou mierou odpovede (ORR) 31 % pri monoterapii daratumumabom, boli sledované nižšie miery odpovede u menej závažne predliečených pacientov pri monoterapii lenalidomidom (26 %) (28) a pomalidomidom (18 %) (29). Tabuľka 3. Nepriame porovnanie základných parametrov účinnosti a bezpečnosti daratumumabu v monoterapii s dostupnou/registrovanou liečbou u pacientov s RR MM Populácia * Predošlé línie (med.) Daratumumab v monoterapii (zlúčené údaje z 2 štúdií fázy II) (27) RR MM, 76 % s apoň 4 predpošlými líniami, 87 % dvojito refraktérnych na PI a IMiD. Lenalidomid + dexametazón (MM-007, fáza II) (30) R MM (48%) + RR MM (52%); 78% s aspoň 3 predošlými líniami Lenalidomid v monoterapii (MM-014, fáza II) (28) RR MM, 67% s aspoň 3 predošlými líniami Pomalidomid v monoterapii (MM-002, fáza II) (29) RR MM, 95 % s apoň 3 predošlými líniami, 61 % dvojito refraktérnych na PI a IMiD 5 (2-14) 4 (1-13) 5 (3-12) 5 (1-12) 5 (2-14) n (počet) PFS (med.) OS (med.) Odpoveď ( PR); % Hematolo g. toxicita (st. 3-4) Nehemato log. toxicita 4,0 mes. 20,1 mes. 3,9 mes. (15 mg/d) 7,7 mes. (30 mg/d)) 27 mes. (15 mg/d) 28 mes. (30 mg/d) 4,9 mes. 2,7 mes. 23,2 mes. 13,6 mes. Pomalidomid + dexametazón (MM-003, fáza III) (31) (32) RR MM, zlyhanie aspoň 2 predošlých línií (vrátane bortezomibu a lenalidomidu); 75% dvojito refraktérnych 4,0 mes. (pri FU 15,4 mes.) 13,1 mes. (pri FU 15,4 mes.) 31 % 17 % 26 % 18 % (neuvedené) neutropénia (10%) trombocytopénia (14%) anémia (17,6%) únava (2%) bolesť chrbta (3%) neutropénia (61-69%) trombocytopénia (31-43%) anémia (14-16%) únava (7-9%) neutropénia (60%), trombocytopénia (39%) anémia (20%) pneumónia (12%) únava (12%) neutropénia (48%) trombocytopéni a (22%) anémia (24%) pneumónia (15%) bolesť chrbta neutropénia (48%) trombocytopénia (22%) anémia (33%) pneumónia (13%) bolesť kostí (7%) únava (5%) 6

7 (st. 3-4) NÚ vedúce k úmrtiu infekcia HDC (1%) (14%) únava (11%) hyperkalcémia (10%) dyspnoe (8%) ak. ren.zlyhanie (8%) 3 (2%) - 9 (4%) 9 (8%) 11 (4%) * V porovnaní sa nejedná sa o identické populácie; líšia sa mierou predliečenosti aj zastúpením refraktérnych pacientov. Vysvetlivky: FU (follow-up) doba sledovania NE (not estimable) - neodhadnuteľné ORR (overall response rate) - celková miera odpovede OS (overall survival) - celkové prežívanie PFS (progression-free survival) - prežívanie bez progresie PR (partial response) čiastočná odpoveď R MM relabujúci MM RR MM relabujúci a refraktérny MM 5. Na základe naivného porovnania (t.j. bez korekcie na rozdiely v porovnávaných pacientskych populáciách) výsledkov klinických štúdií a údajov z RWE (Real World Evidence) databáz má daratumumab potenciál predĺžiť dobu celkového prežívania (OS) o mesiacov u pacientov s RR MM v porovnaní so súčasným štandardom liečby (pozri Obrázok 2) (33) (27). Obrázok 2: Naivné porovnanie celkového prežívania pacientov užívajúcich daratumumab vs. súčasný štandard liečby. Register monoklonálych gamapatií (RMG) je projektom Českej myelómovej skupiny, ktorý od apríla 2007 prospektívne monitoruje údaje o chorých s monoklonálnymi gamapatiami (vrátane pacientov s mnohopočetným myelómom). Aktuálne do neho aktívne prispieva 18 hemato-onkologických pracovísk v Českej republike a 5 hemato-onkologickými pracovísk na Slovensku. Ku koncu januára 2016 boli do systému v rámci ČR zadané údaje o 4483 a v rámci SR údaje o 768 pacientoch s MM. V ďalšom uvádzame nepriame porovnanie prežívania ťažko predliečených a refraktérnych pacientov s MM liečených štandardnou alternatívou podľa výberu ošetrujúceho lekára (physician s choice; PC) s porovnateľnou populáciou pacientov liečených daratumumabom v monoterapii v dávke 16 mg/kg, ktoré využíva práve údaje z RMG registra z ČR reflektujúce reálnu klinickú prax (34). Na základe podobnosti populácie pacientov s MM ako aj štandardných postupov pri liečbe MM medzi ČR a SR, je toto porovnanie bližšie reálnej klinickej praxi ako iné údaje získané z dostupných zdrojov v rámci EÚ. 7

8 Napriek ťažko predliečenej skupine (pacienti po 2 a viacerých líniách liečby, ktorí už absolvovali liečbu PI aj IMiD-om) bol pri liečbe daratumumabom dosiahnutý medián PFS 5,6 mes. oproti 4,0 mes. pri štandardnej liečbe. Pri celkovom prežívaní bol pri liečbe daratumumabom dosiahnutý medián OS 20,1 mes. oproti 11,9 mes. pri štandardnej liečbe. Z hľadiska celkového prežívania to prestavuje benefit 8 mes. v prospech liečby daratumumabom v monoterapii pri dávke 16 mg/kg (pozri Obrázok 3). Obrázok 3: Predikcia OS a PFS v kohorte z RMG registra porovnanie kohorty so štandardnou liečbou (PC; physician s choice) s kohortou liečenou daratumumabom v monoterapii v dávke 16 mg/kg. * Ťažko predliečená skupina (pacienti po 2 a viacerých líniách liečby, ktorí už absolvovali liečbu PI aj IMiD-om) 5. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia: - Zvolí sa liek, iná medicínska intervencia alebo ich kombinácia, ktorá je štandardne používaná v podmienkach bežnej terapeutickej praxe, môže byť plne alebo čiastočne nahradená použitím posudzovaného lieku a vo vzťahu k verejnému zdravotnému poisteniu je nákladovo najefektívnejšia. Na mechanizmus účinku liečiv sa neprihliada. Rozdiely v dĺžke liečby a dávkovaní liekov sa zohľadnia primerane. - Porovnanie sa vykoná za jeden liečebný cyklus, ak ide o lieky určené na liečbu akútnych chorôb alebo za jeden mesiac alebo rok liečby, ak ide o lieky určené na liečbu chronických chorôb. Porovnanie odhadovaných nákladov verejného zdravotného poistenia pri použití lieku s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú rovnaké liečivo: s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu liekmi, ktoré obsahujú iné liečivo: 8

9 V zmysle vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku pri výpočte vychádzame z cien liekov platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru Ministerstvu podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného Dávkovanie liekov je v súlade s SPC a/alebo so štandardnými postupmi v liečbe MM. Náklady na podávanie liečiv boli vypočítané na základe výkonov podľa Opatrenia MZ SR č / OAP, Regulácia cien a podmienky regulácie cien zdravotných výkonov, ktorým sa ustanovuje rozsah regulácie cien v oblasti zdravotníctva, príloha č. 4: Zoznam výkonov a Centrálneho registra zmlúv Úradu vlády SR ( Tabuľka 4. Údaje o úhradách liekov podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného (alebo iných dostupných údajov, pokiaľ liek nie je kategorizovaný) pre cielenú liečbu MM Liečivo lenalidomid pomalidomid Liek a balenie Revlimid 21 x 25 mg Imnovid 21 x 4 mg Úhrada za balenie Zdroj údajov o cene 5 500,03 (35) 9763,73 (36) Schéma podávania 25 mg denne v 1., 2., a 3. týždni počas 28- dňového cyklu 4 mg denne v 1., 2., a 3. týždni počas 28- dňového cyklu V tabuľke 5 sa nachádza sumár nákladov jednotlivých režimov používaných v MM. Tabuľka 5. Náklady na lieky v kombinácii s kortikoidmi a základnou chemoterapiou v zmysle RMG registra Týždeň Lenalidomid (+kortikoid) Lenalidomid + cyklofosfamid + kortikoid Lenalidomid + doxorubicín Vážený priemer pre lenalidomidové režimy Pomalidomid Náklady na lieky 1.t t t t Náklady súvisiace s podaním/predpisom liekov 1.t t. 3.t t. Spolu náklady na 1 cyklus 1.t t t t Tabuľka 6. Náklady na liečbu liekom Darzalex Schéma podávania - Jedenkrát za týždeň 1. až 8. týždeň - Každé dva týždne 9. až 24. týždeň - Každé štyri týždne od 25. týždňa do progresie ochorenia Náklady pri jednom podaní 6 411,45 (Darzalex 3 x 2 137,15 ) Náklady súvisiace s podaním lieku Spolu náklady na liek a podanie lieku 33, ,11 s odhadovanými nákladmi na doterajšiu liečbu inými medicínskymi intervenciami: 9

10 6. Typ farmako-ekonomickej analýzy, odôvodnenie jej výberu a výsledky vrátane diskontácie a analýzy citlivosti: analýza minimalizácie nákladov analýza efektívnosti nákladov analýza užitočnosti nákladov - Diskontná sadzba pre náklady verejného zdravotného poistenia aj prínosy spojené s použitím lieku je 5 % ročne. - Analýza citlivosti pozostáva z modelov vychádzajúcich z a) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov, b) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov znížených najmenej o 30 % a c) najpravdepodobnejších hodnôt neurčitých parametrov zvýšených najmenej o 30 %. - Ak predmetom žiadosti o zmenu charakteristík referenčnej skupiny je zrušenie indikačného obmedzenia alebo rozšírenie indikačného obmedzenia, vyžaduje sa analýza minimalizácie nákladov alebo analýza užitočnosti nákladov. VÝBER ANALÝZY Pre účely farmako-ekonomického rozboru bola zvolená analýza užitočnosti nákladov (CUA), ktorá hodnotí nákladovú efektivitu pomocou prírastkových nákladov na 1 QALY, tzn. o kvalitu upraveného roku života. Táto analýza bola doplnená o analýzu efektívnosti nákladov (CEA), nakoľko táto metóda umožňuje merať prínos medicínskej intervencie v prirodzených jednotkách. CEA hodnotila nákladovú efektivitu prostredníctvom vynaložených nákladov na pridaný rok (LY, life year). CIEĽ ANALÝZ Analýzy boli pripravené za účelom splnenia legislatívnych a metodických kritérií v SR pre zaradenie lieku Darzalex do Zoznamu kategorizovaných liekov k Cieľom analýz je preukázanie nákladovej užitočnosti a efektívnosti liečby liekom Darzalex (daratumumab) v porovnaní s najrelevantnejším komparátorom pri liečbe pacientov s MM v zmysle navrhovaných indikačných obmedzení. METODIKA Analýzy boli vypracované v súlade s požiadavkami Zákona MZ SR č. 363/2011 o rozsahu a podmienkach úhrady liekov, zdravotníckych pomôcok a dietetických potravín na základe verejného zdravotného poistenia a o zmene a doplnení niektorých zákonov, Vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku a s Metodickou pomôckou pre vykonávanie farmako-ekonomického rozboru lieku a medicínsko-ekonomického rozboru zdravotníckej pomôcky a dietetickej potraviny k vyhláške Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky č. 422/2011 Z. z. Popis modelu Pre obe analýzy bol použitý rovnaký globálny Markovov model s parametrizovanými krivkami prežívania. Rovnaká štruktúra modelu bola použitá vo farmako-ekonomických analýzach lieku Darzalex v zahraničí. Dĺžka cyklu v modeli bola zvolená na 7 dní, čo rešpektuje liečebné cykly podávania relevantných liečebných režimov. Model zohľadňuje základné zdravotné stavy ochorenia, prínosy a následky liečby a náklady súvisiace s liečbou mnohopočetného myelómu. Model simuluje priebeh ochorenia MM v troch základných zdravotných stavoch: prežívanie bez progresie (PFS), prežívanie po progresii (PPS) a smrť. 10

11 Obrázok 4: Štruktúra farmako-ekonomického modelu lieku Darzalex Celkové prežívanie pacientov na Darzalexe je modelované na základe spojených údajov z registračných štúdií GEN501 a SIRIUS (27). Extrapolácia krivky prežívania je realizovaná pomocou parametrizácie log-normálnym rozdelením. Čas do progresie pacientov na Darzalexe je modelovaný na základe údajov z registračných štúdií GEN501 a SIRIUS (27). Extrapolácia krivky prežívania je realizovaná pomocou parametrizácie log-normálnym rozdelením. Čas po progresii je vypočítaný ako rozdiel medzi celkovým prežívaním a prežívaním do progresie (PPS=OS-PFS). Pacienti zotrvávajú na liečbe do progresie ochorenia. Podiel pacientov, ktorí sú v každom cykle bez progresie a nažive je vypočítaný z parametrizácie kriviek pre PFS a OS. Počet pacientov bol korigovaný používajúc korekciu na pol cyklu. Počet pacientov v zdravotnom stave PFS, PPS a OS u pacientov v porovnávacom ramene je počítaný relatívne voči Darzalexu. Tranzičné pravdepodobnosti progresie a úmrtia zohľadňujú pomer rizík (hazard ratio) pre PFS a OS u komparátora v porovnaní s Darzalexom. Ku každému zdravotnému stavu sú priradené náklady a prínosy (QALY, LY). Výsledné prežívanie, QALY a náklady na liečbu sú výsledkom sumarizácie údajov za jednotlivé cykly v celoživotnom horizonte. Diskontovanie nákladov a prínosov Náklady a prínosy boli na základe požiadaviek Metodickej pomôcky diskontované 5% sadzbou. Časový horizont a perspektíva Nakoľko MM je chronické ochorenie, ktoré pretrváva celoživotne, v modelovaní bol použitý celoživotný časový horizont kvôli zachyteniu dôsledkov ochorenia v zmysle klinických prínosov a nákladov na liečbu. Analýza je vykonaná z perspektívy platcu zdravotnej starostlivosti (zdravotných poisťovní). Populácia pacientov Základné charakteristiky pacientov pochádzajú z klinického skúšania lieku Darzalex, kde bola priemerná hmotnosť 73,9 kg (37) a plocha 1,7 m 2. Porovnávacia liečba (komparátor) Podľa Metodickej pomôcky, časť 4.2. Referenčná liečba/-y je rutinne používaná štandardná liečba/-y v bežnej praxi (zlatý štandard), ktorá by mala byť nahradená novou potenciálne nákladovo efektívnou alternatívou. Ak existuje niekoľko často používaných alternatívnych spôsobov liečby s rovnakou účinnosťou, ako referenčná liečba sa použije najlacnejšia alternatíva. Zdrojom dát pre zastúpenie liečebných režimov v 3. a vyššej línii v podmienkach SR je register Českej myelómovej skupiny (34). Dáta sú obrazom reálnej praxe v krajine s porovnateľnými liečebnými postupmi a porovnateľnou skladbou obyvateľstva. Uvedený register poskytuje veľmi výpovedné údaje, nakoľko zahŕňa aj údaje z 5 hemato-onkologickými pracovísk na Slovensku s 768 pacientami s MM. Najčastejšie používané režimy boli bortezomibové, thalidomidové, lenalidomidové a pomalidové režimy. 11

12 V podmienkach SR nie je liečba pomalidomidom a thalidomidom štandardne hradenou liečbou, nakoľko lieky nie sú zaradené v Zozname kategorizovaných liekov. Pacienti vhodní na bortezomibové režimy sú vylúčené v navrhovanom indikačnom obmedzení lieku Darzalex. Z tohto dôvodu sú relevantným komparátorom režimy obsahujúce lenalidomid. Sumár k metodike analýz CUA a CEA Tabuľka 7. Sumár k metodike analýz CUA a CEA Štruktúra modelu Charakteristika pacientov Populácia Komparátor Časový horizont Perspektíva Markovov model zohľadňujúci základné zdravotné stavy opisujúce priebeh ochorenia MM. Uvedená štruktúra modelu je zaužívaná pri farmakoekonomických modeloch onkologických liekov. Rovnaká štruktúra modelu bola použitá aj v iných európskych podaniach lieku Darzalex za účelom získania úhrady z verejných zdrojov. Základné charakteristiky pacientov pochádzajú z klinického skúšania lieku Darzalex, kde bola priemerná hmotnosť 73,9 kg (37) a plocha 1,7 m 2. Pacienti s MM liečení v 3+ línii liečby v súlade s indikačným obmedzením. Lenalidomid Celoživotný horizont Analýza bola vypracovaná z pohľadu platcu (zdravotných poisťovní), pričom sa brali do úvahy len priame náklady na liečbu. Hodnoty účinnosti v zmysle celkového prežívania a prežívania do progresie boli prevzaté z klinického skúšania GEN501 a SIRIUS (27) lieku Darzalex. Účinnosť Relatívna účinnosť voči komparátorom bola prevzatá z analýzy údajov liečby MM z reálnej klinickej praxe v Čechách a na Slovensku z registra RMG (34). Do úvahy boli zobraté nežiadúce účinky so závažnosťou 3 4. stupňa, ktoré Nežiaduce účinky sa vyskytujú aspoň v 5% prípadov. Hodnoty užitočnosti boli prevzaté z podania pomalidomidu pre NICE (38) Kvalita života a SMC (39) V modeli sú použité reálne lokálne nákladové dáta. Náklady Náklady sú použité podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného Diskontácia 5% na náklady aj výnosy. Analýza senzitivity +/- 30% VSTUPNÉ ÚDAJE Účinnosť liečby Základné údaje o účinnosti lieku Darzalex pochádzajú zo spojených údajov registračných štúdií GEN501 a SIRIUS (27). Išlo o registračné štúdie fázy II bez porovnávacieho ramena. Keďže Darzalex bol vzhľadom na vysokú účinnosť registrovaný na základe výsledkov klinických štúdií fázy II bez porovnávacieho ramena, neexistuje priame porovnanie účinnosti Darzalexu voči komparátorom v rámci randomizovanej klinickej štúdie. Relatívnu účinnosť Darzalexu voči v súčasnosti používaným liečebným modalitám je možné stanoviť len na základe nepriameho porovnania s historickými údajmi o prežívaní pacientov s MM. Zdrojové údaje pre pomer rizík boli prevzaté z nepriameho porovnania pacientov na Darzalexe a historickej kohorty českých a slovenských pacientov z registra RMG Českej myelómovej skupiny (34), ktorá najlepšie vystihuje prežívanie a liečbu pacientov v SR v súčasnosti a predstavuje tak najrelevantnejší zdroj údajov pre porovnanie. Medián času do progresie a celkového prežívania Darzalexu vs štandardná liečba bol 4,0 a 5,6 mesiaca pre PFS a 20,1 mesiaca vs 11,9 mesiaca pre OS. Pomer rizík (HR, hazard ratio) upravený o charakteristiky pacienta (95% interval spoľahlivosti) pre Darzalex v porovnaní s celou kohortou (physician s choice) bol HR OS = 0,35 (0,22-0,56) a HR PFS = 0,79 (0,56-1,12). Uvedené mediány prežívania a pomery rizík sú v porovnaní s celou štandardnou liečbou v 3+ líniách obsiahnutou v registri. V rámci tejto žiadosti je porovnanie s lenalidomidovými režimami, ktoré majú vyššiu účinnosť ako priemerný terapeutický mix (physician s choice). Výsledný pomer rizík je počítaný ako vážený priemer za jednotlivé lenalidomidové režimy (LEN MONO, LEN+CYCL+CORT, LEN+DOX). Pre účely modelovania boli použité HR OS = 0,35 a HR PFS = 1,13 pre porovnanie Darzalex vs lenalidomid. Liečba Darzalexom aj komparátora sa podáva do progresie. Bola uvažovaná 100% adherencia k liečbe. 12

13 Obrázok 5: Pomer rizík pre celkové prežívanie (OS) a prežívanie do progresie podľa liečby pacienta podľa RMG registra Českej myelómovej skupiny (34). Pomery rizík (HR) sú pre porovnanie liečby vs Darzalex. Čím je hodnota HR vyššia (nad 1), tým je terapeutická alternatíva porovnávaná s daratumumabom menej účinná. A) OS Celkové prežívanie B) PFS Prežívanie do progresie 13

14 Tabuľka 8. Prehľad hodnôt pomeru rizík (hazard ratio) pre PFS a OS u komparátorov Komparátor HR PFS HR OS Referencia Lenalidomid 1,13 0,35 RMG register Pomalidomid 0,94 0,35 RMG register Celkovo sú v modeli využívané 3 krivky prežívania PFS, celkové prežívanie a prežívanie po progresii. Tabuľka 9. Popis k zohľadneniu údajov o účinnosti liečby do modelu Zdravotný stav Prežívanie bez progresie (PFS) Celkové prežívanie - OS Prežívanie progresie bez Klinický vstup PFS OS Darzalex Log-normal parametrizácia na individuálnych pacientskych dátach registračných štúdií GEN501 a SIRIUS (27). Log-normal parametrizácia na individuálnych pacientskych dátach registračných štúdií GEN501 a SIRIUS (27). Komparátor PPS PPS=OS-PFS PPS=OS-PFS Odvodená od PFS Darzalexu pomocou pomeru rizík (hazard ratio) pre PFS vs daratumumab podľa porovnania s českým registrom RMG (34) Odvodená od OS Darzalexu pomocou pomeru rizík (hazard ratio) pre OS vs daratumumab podľa porovnania s českým registrom RMG (34) Obrázok 6: Krivky PFS u pacientov s MM použité v modeli podľa liečby pacientov v 3+ línii 14

15 Obrázok 7: Krivky celkového prežívania pacientov s MM použité v modeli podľa liečby pacientov v 3+ línii Navodenie imunomodulačného účinku Darzalexom vedie pri porovnateľnom čase do progresie k významného predĺženiu celkového prežívania pacientov. Priebeh kriviek zodpovedá výsledkom, ktoré boli predikované v rámci RMG registra. Užitočnosť Kvalita života pacientov s MM je založená na výsledkoch klinickej štúdie MM-003 (40), v ktorej sa porovnávala liečba POM+LDD (pomalidomid v kombinácii s nízko-dávkovaným dexametazónom) v porovnaní s HDD (vysoko-dávkovaným dexametazónom) (41). Vzhľadom na to, že prezentovaná publikácia obsahovala len zmeny v kvalite života a nie stredné hodnoty, finálna verzia užitočnosti bola prevzatá z farmako-ekonomického podania pomalidomidu pre NICE (38) a SMC (39), kde sú uvedené detailné údaje. Kvalita života bola 0,65 v čase do progresie a 0,61 v čase po progresii. Vzhľadom na kritiku NICE bola hodnota užitočnosti následne ponížená na hodnotu 0,536 v čase po progresii. Nízke hodnoty kvality života poukazujú na značný dopad ochorenia na život pacienta. Nežiaduce účinky znižujú kvalitu života pacienta. Dekrement užitočnosti NÚ bol počítaný ako vážený priemer výskytu NÚ pre jednotlivé liečby a zníženie užitočnosti pre uvažované NÚ. Zníženie užitočnosti z dôvodu NÚ je minimálne v porovnaní s dopadom primárneho ochorenia a predstavuje redukciu užitočnosti na úrovni -0,0043 pri liečbe Darzalexom, -0,0059 pri liečbe lenalidomidom a -0,0107 pri liečbe pomalidomidom. Tabuľka 10. Vstupné údaje k užitočnosti zdravotných stavov Vstupný údaj k užitočnosti PFS Referencie Užitočnosť v stave bez progresie 0,65 Pomalidomid NICE (38) a SMC podania (39) Užitočnosť počas progresie 0,563 Pomalidomid NICE (38) a SMC podania (39) Tabuľka 11. Vstupné údaje k zníženiu užitočnosti z dôvodu nežiaducich účinkov Liečba Dekrement užitočnosti z dôvodu NÚ Darzalex -0,0043 Lenalidomid -0,0059 Pomalidomid -0,0107 Vstupné údaje o nákladoch na liečbu Analýza bola vypracovaná z pohľadu platcu (zdravotných poisťovní), pričom nákladové údaje modelu reflektujú reálnu klinickú prax v SR a reálne náklady platcov zdravotnej starostlivosti. 15

16 V zmysle vyhlášky MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku pri výpočte vychádzame z cien liekov platných v deň podania farmako-ekonomického rozboru Ministerstvu podľa Zoznamu kategorizovaných liekov platného Dávkovanie liekov je v súlade s SPC a/alebo so štandardnými postupmi pri liečbe MM. Náklady na podávanie liečiv boli vypočítané na základe výkonov podľa Opatrenia MZ SR č / OAP, Regulácia cien a podmienky regulácie cien zdravotných výkonov, ktorým sa ustanovuje rozsah regulácie cien v oblasti zdravotníctva, príloha č. 4: Zoznam výkonov a úhradou bodu za výkony na základe zmlúv poskytovateľov zdravotnej starostlivosti so zdravotnými poisťovňami zverejnenými v Centrálnom registri zmlúv Úradu vlády SR ( Náklady na lieky pri liečbe Darzalexom sú 6 411,45 na jedno podanie. Pri výpočte sa bral do úvahy pacient s priemernou hmotnosťou 73,9 kg. Pri dávkovaní 16mg/kg je priemerná celková dávka na jedno podanie 1 182,4 mg daratumumabu čo zodpovedá 3 baleniam daratumumabu v sile 400mg v celkovej cene 3x 2 137,15 = 6 411,45. Do celkových nákladov boli zohľadnené aj náklady na intravenózne podanie liekov vo výške 33,66, na základe čoho sú celkové náklady na podanie Darzalexu vo výške 6 445,11. V zmysle návrhu indikačného obmedzenia sú z verejných zdrojov hradené len náklady u pacientov bez stavu progresie. Vzhľadom na rozdielnosť dávkovacích schém v jednotlivých týždňoch sú náklady na jednotlivé schémy komparátora rozpísané po jednotlivých týždňoch liečby (Tabuľka 12). Uvedené náklady zohľadňujú náklady na prídavnú liečbu a chemoterapiu v zmysle SPC a/alebo v súlade so štandardnými postupmi pri liečbe MM. Náklady za jednotlivé lenalidomidové schémy boli zohľadnené formou váženého priemeru na základe počtu pacientov z RMG registra. Informatívne dopĺňame aj porovnanie s pomalidomidom v dávkovaní podľa SPC a s úhradou na základe žiadosti o zaradenie lieku (42). Tabuľka 12. Náklady na lieky v kombinácii s kortikoidmi a základnou chemoterapiou v zmysle RMG registra Týždeň v cykle Lenalidomidové režimy náklady na lieky Lenalidomidové režimy náklady zahŕňajúce náklady súvisiace s podaním/predpisom liekov Pomalidomid Pomalidomid náklady zahŕňajúce náklady súvisiace s podaním/predpisom liekov Náklady na zdravotnú starostlivosť pri jednotlivých zdravotných stavoch boli kvantifikované tak, že k spotrebe zdrojov boli pridelené jednotkové náklady na základe výkonov podľa Opatrenia MZ SR č / OAP, Regulácia cien a podmienky regulácie cien zdravotných výkonov, ktorým sa ustanovuje rozsah regulácie cien v oblasti zdravotníctva, príloha č. 4: Zoznam výkonov a nákladov na výkony a hospitalizácie podľa Centrálneho registra zmlúv Úradu vlády SR ( Náklady reflektujú reálnu klinickú prax v SR a reálne náklady platcov zdravotnej starostlivosti a boli validované na hematologických centrách s vysokým podielom liečených pacientov s MM na Slovensku: - Národný onkologický ústav, Bratislava, - Klinika hematológie a onkohematológie Univerzitnej nemocnice L. Pasteura Košice, - Hematologické oddelenie Fakultnej nemocnice s poliklinikou F.D.Roosevelta, Banská Bystrica, - Klinika hematológie a transfuziológie Univerzitnej nemocnice Bratislava- nemocnica sv. Cyrila a Metoda - Univerzitná nemocnica, Martin. Tabuľka 13. Náklady na zdravotnú starostlivosť v jednotlivých zdravotných stavoch (navyše k aktívnej protinádorovej liečbe) na 1 cyklus (PFS a Po progresii) a jednorazové náklady (úmrtie) Zdravotný stav Náklady Obdobie PFS 11,36 1 cyklus (1 týždeň) Po progresii/bsc 14,86 1 cyklus (1 týždeň) Terminálne náklady 1164,90 Jednorazové náklady súvisiace s úmrtím 16

17 Tabuľka 14. Náklady a výskyt nežiaducich účinkov 3. a 4. stupňa Nežiaduci účinok Priemerné náklady na NÚ Neutropénia 239 Anémia Trombocytopénia Pneumónia Hĺbková žilová trombóza 176 Únava 156 Svalová slabosť 84 Celkové náklady na NÚ Skladba nákladov (podiel typu zdravotnej starostlivosti na nákladoch na NÚ v %) náklady na lieky a transfúzie: 87%, výkony a SVaLZy: 13% hospitalizácia: 38%, náklady na lieky a transfúzie: 60%, výkony a SVaLZy: 2% hospitalizácia: 52%, náklady na lieky a transfúzie: 47%, výkony a SVaLZy: 1% hospitalizácia: 76%, náklady na lieky a transfúzie: 13%, výkony a SVaLZy: 12% náklady na lieky: 69%, výkony a SVaLZy: 31% náklady na lieky a dietetiká: 68%, výkony a SVaLZy: 32% náklady na lieky a dietetiká: 47%, výkony a SVaLZy: 53% Výskyt Darzalex ( %) a celkové náklady Výskyt lenalidomid + dexametazón (%) na základe štúdií Weber 2007 & Dimopoulos 2007 a celkové náklady 10,1% 33,4% 17,6% 9,9% 14,2% 12,2% 6,0% 8,5% 8,2% 6,5% 5,7% VÝSLEDKY ANALÝZ Tabuľka 15 zobrazuje výsledky analýzy užitočnosti nákladov pre porovnanie lieku Darzalex s komparátormi používanými v rámci štandardnej liečby u pacientov spĺňajúcich kritériá v zmysle navrhovaného indikačného obmedzenia. Tabuľka 15. Výsledky analýzy užitočnosti a analýzy efektivity nákladov pri liečbe MM liekom Darzalex v porovnaní s liečbou lenalidomidom Darzalex Lenalidomid Rozdiel Celkové prežívanie (roky) 3,12 0,93 2,19 PFS 0,67 0,78-0,11 PPS 2,45 0,15 2,30 QALY (roky) 1,75 0,58 1,17 PFS 0,44 0,51-0,07 PPS 1,31 0,08 1,23 Nežiaduce účinky -0,003-0,005 0,002 Náklady Darzalex Lenalidomid Rozdiel Liečba (PFS) Náklady súvisiace s podaním liekov Iná liečba počas PFS Nežiaduce účinky Liečba po progresii (BSC) Terminálne náklady Náklady spolu ICUR = EUR / 1,17 QALY = EUR/QALY ICER = EUR / 2,19 LY = EUR/LY V porovnaní so súčasnou štandardnou liečbou lenalidomidom bol preukázaný prínos lieku Darzalex 17

18 v celoživotnom časovom horizonte v zmysle pridaných rokov života v štandardizovanej kvalite, ktoré vyplývajú zo štatisticky aj klinicky významného prínosu v predĺžení prežívania. Náklady z verejného zdravotného poistenia na dodatočný prínos vyjadrený v QALY sú voči komparátorom na úrovni pod hornou prahovou hranicou nákladovej efektívnosti ( /QALY) v zmysle zákona č. 363/2011 Z.z. Výsledky analýzy efektívnosti vyjadrené pomocou prínosu v pridaných rokoch života (LY, life years) poukazujú na výrazný prínos v prežívaní pacientov pri liečbe liekom Darzalex v porovnaní s komparátorom. V podmienkach SR nie je liečba pomalidomidom štandardne hradenou liečbou, nakoľko liek nie je zaradený v Zozname kategorizovaných liekov. V individuálnych prípadoch je však liečba hradená a preto informatívne uvádzame výsledky analýzy užitočnosti a analýzy efektivity nákladov v porovnaní s liečbou pomalidomidom. Tabuľka 16. Výsledky analýzy užitočnosti a analýzy efektivity nákladov pri liečbe MM liekom Darzalex v porovnaní s liečbou pomalidomidom. Keďže pomalidomid nie je štandardne hradenou liečbou, výsledky sú uvádzané len informatívne. Darzalex Pomalidomid Rozdiel Celkové prežívanie (roky) 3,12 0,92 2,20 PFS 0,67 0,62 0,05 PPS 2,45 0,31 2,15 QALY (roky) 1,75 0,56 1,19 PFS 0,44 0,40 0,03 PPS 1,31 0,16 1,15 Nežiaduce účinky -0,003-0,007 0,004 Náklady Darzalex Pomalidomid Rozdiel Liečba (PFS) Náklady súvisiace s podaním liekov Iná liečba počas PFS Nežiaduce účinky Liečba po progresii (BSC) Terminálne náklady Náklady spolu ICUR = 4627 EUR / 1,19 QALY = 3895 EUR/QALY ICER = 4627 EUR / 2,2 LY = 2105 EUR/LY V porovnaní s liečbou pomalidomidom bol preukázaný prínos lieku Darzalex v celoživotnom časovom horizonte v zmysle pridaných rokov života v štandardizovanej kvalite, ktoré vyplývajú zo štatisticky aj klinicky významného prínosu v PFS ale aj v predĺžení prežívania. ANALÝZA CITLIVOSTI Vykonala sa analýza citlivosti za účelom skúmania účinku neurčitosti rôznych vstupných údajov v súlade s Vyhláškou MZ SR č. 422/2011 o podrobnostiach farmako-ekonomického rozboru lieku. Kľúčové parametre v modeli sa menili smerom v rozsahu +/- 30% od východiskových hodnôt. Analýza senzitivity je prezentovaná pre porovnanie s lenalidomidovými liečebnými schémami. Tabuľka 17. Výsledky analýzy senzitivity pre CUA Parameter Rozdiel Darzalex Náklady QALY vs. komparátor Darza Lena Darza Lena Náklady QALY ICUR Základný scenár ,75 0, ,

19 dekrement užitočnosti pre PFS dekrement užitočnosti pre PPS cena Darzalex 30% ,68 0, , % ,82 0, , % ,41 0, , % ,09 0, , % ,75 0, , % ,75 0, , diskontná sadzba 0% ,19 0, , HR PFS Darzalex vs. lenalidomid HR OS Darzalex vs. lenalidomid 30% ,75 0, , % ,75 0, , % ,75 0, , % ,75 0, , Pomalidomid naivný pacienti ,73 0, , Darza = Darzalex, Lena = lenalidomidové liečebné schémy Tabuľka 18. Výsledky analýzy senzitivity pre CEA Parameter Rozdiel Darzalex Náklady LY vs. komparátor Darza Lena Darza Lena Náklady LY ICER Základný scenár ,12 0, , dekrement užitočnosti pre PFS dekrement užitočnosti pre PPS cena Darzalex 30% ,12 0, , % ,12 0, , % ,12 0, , % ,12 0, , % ,12 0, , % ,12 0, , diskontná sadzba 0% ,94 0, , HR PFS Darzalex vs. lenalidomid HR OS Darzalex vs. lenalidomid 30% ,12 0, , % ,12 0, , % ,12 1, , % ,12 0, , Pomalidomid naivný pacienti ,92 1, , Darza = Darzalex, Lena = lenalidomidové liečebné schémy Výsledky analýzy užitočnosti nákladov sú najviac citlivé na cenu lieku Darzalex, účinnosť liečby v zmysle času do progresie ovplyvňujúci náklady do progresie a predliečenosť pomalidomidom. ZÁVER V porovnaní so súčasnou štandardnou liečbou bol preukázaný prínos lieku Darzalex v celoživotnom časovom horizonte v zmysle pridaných rokov života v štandardizovanej kvalite ktoré vyplývajú zo štatisticky aj klinicky významného prínosu v predĺžení prežívania. Výsledky CUA pre Darzalex v porovnaní spĺňajú podmienku pre podmienené zaradenie v zmysle zákona č. 363/2011 Z.z. Darzalex prináša nový pohľad na liečbu relabujúceho a refraktérneho mnohopočetného myelómu, nakoľko ide o prvú imunoterapiu cielenú proti CD38 s tolerabilným bezpečnostným profilom a preukázanou vysokou účinnosťou. Liečba Darzalexom vedie k signifikatnému prínosu u pacientov s relabujúcim a refraktérnym MM, ktorí doteraz nemali k dispozícii dostatočne účinnú liečbu signifikantne predlžujúcu prežívanie. 19