Možnosti zlepšenia mobilizácie kmeňových buniek pred autológnou transplantáciou

Transcription

1 Možnosti zlepšenia mobilizácie kmeňových buniek pred autológnou transplantáciou MUDr. Michal Zwiewka Klinika hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UNB, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda, Bratislava Použité skratky atpkb autológna transplantácia periférnych krvotvorných kmeňových buniek CFU koloniformná jednotka (colony forming unit) C + G cyklofosfamid + G-CSF C + G + P cyklofosfamid + G-CSF + plerixafor C + G (+ P) cyklofosfamid + G-CSF s prípadným pridaním plerixaforu formou on demand G + P G-CSF + plerixafor G (+ P) G-CSF s prípadným pridaním plerixaforu formou on demand G-CSF faktor stimulujúci kolónie granulocytov štandardne používaný rastový faktor pri mobilizácii periférnych kmeňových buniek CHT chemoterapia FN febrilná neutropénia KKB krvotvorné kmeňové bunky LVL veľkoobjemová leukaferéza (large volume leukapheresis), tj. spracovaných 3 7 objemov cirkulujúceho objemu krvi pacienta MM mnohopočetný myelóm MKB mezenchýmové kmeňové bunky ML malígny lymfóm PK periférna krv PKB periférne kmeňové bunky PM poor mobilizer RAT rádioterapia Súhrn Zwiewka M. Možnosti zlepšenia mobilizácie kmeňových buniek pred autológnou transplantáciou. Farmakoterapia 2012;2(2): Nedávny prírastok v skupine mobilizačných agensov plerixafor priniesol hlbšie poznanie mechanizmov mobilizácie a vzbudil novú vlnu záujmu o optimalizáciu mobilizačných postupov. Tento článok zhrnuje aktuálne poznatky o mobilizácii kmeňových buniek a pre pacientov s mnohopočetným myelómom a malígnymi lymfómami hľadá z viacerých hľadísk najvhodnejší mobilizačný model. Na základe predstavených štúdií a vo svetle nových možností sa totiž použitie chemoterapeutík iba s cieľom mobilizovať javí už ako neopodstatnené. Odstúpenie od chemomobilizácie je z klinického hľadiska často možným a z farmakoekonomického hľadiska dokonca odporučeným postupom v prospech kombinácie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF) s prípadným pridaním plerixaforu formou od demand. Kľúčové slová plerixafor, chemoterapia, G-CSF, mobilizácia kmeňových buniek, autológna transplantácia Summary Zwiewka M. Possible improvements of stem cell mobilization prior to autologous transplantation. Farmakoterapia 2012;2(2): The recent addition to the group of mobilizing agents plerixafor aided the process of deepening of our knowledge of the mechanisms underlying mobilization and brought a new wave of interest in optimizing mobilization procedures. This article provides a summary of the latest findings regarding stem cell mobilization and proposes the use of the most appropriate mobilization model, considering multiple aspects, for patients with multiple myeloma and malignant lymphomas. Based on the reviewed studies and in view of the new possibilities, it is no more justified to use chemotherapeutics only to mobilize the stem cells. Abandoning chemomobilization is frequently possible from 148

2 farmakoterapeutické postupy the clinical viewpoint, and it is even recommended from the viewpoint of pharmacoeconomics to use the combination of G-CSF with the possible addition of plerixafor, using the latter on demand. Key words plerixafor, chemotherapy, G-CSF, stem cell mobilization, autologous transplantation Úvod Autológna transplantácia periférnych krvotvorných kmeňových buniek (atpkb) je naďalej kľúčová pre dlhodobé prežívanie a kvalitu života pacientov s mnohopočetným myelómom (MM) a niektorými inými malígnymi lymfómami (ML). Nemožnosť vykonať transplantáciu, ak je indikovaná, môže mať preto nepriaznivý dopad na prognózu ochorenia. Krvotvorné kmeňové bunky (KKB), ktoré sa používajú na transplantáciu, sú najčastejšie takzvané periférne kmeňové bunky (PKB), ktoré sa získavajú mobilizáciou z kostnej drene. Mobilizácia je postup zvyšujúci množstvo krvotvorných kmeňových buniek v periférnej krvi (PK). Pod optimálnou mobilizáciou rozumieme takú, kde množstvo CD34+ buniek je > 20/µl PK. Ambíciou je však dosiahnuť maximálne možné hodnoty CD34+ buniek v PK pred separáciou. Toto množstvo sa následne premieta do tzv. výťažnosti produktu, najčastejšie definovanej množstvom CD34+ buniek v prepočte na kilogram hmotnosti pacienta (tabuľka 1). Mobilizačné režimy prešli historicky tromi zásadnými míľnikmi. V roku 1976 Richman a spol. zistili, že vo fáze tabuľka 1 Výťažnosť CD34+ buniek, ktorá je potrebná na jednu atpkb (Podľa 1 4) Optimálne > 5 x 10 6 CD34+ buniek/kg hmotnosti pacienta (menej transfúzií, kratšia neutropénia, nižšie náklady v potransplantačnom období) Všeobecne akceptovaná minimálna výťažnosť je 2 x 10 6 CD34+ buniek/kg hmotnosti pacienta V niektorých centrách (napr. KHaT v Bratislave) je akceptovaná minimálna výťažnosť 1 x 10 6 CD34+ buniek/kg hmotnosti pacienta regenerácie krvotvorby po podaní chemoterapie sa v periférnej krvi objavuje zvýšené množstvo koloniformných jednotiek (CFU). 5 V klinickej praxi sa však chemoterapia (CHT) na mobilizačné účely začala používať až začiatkom 80. rokov minulého storočia. 6 Prototypom a najpoužívanejšou chemomobilizačnou látkou sa stal cyklofosfamid. Ďalším míľnikom bol objav rastových faktorov v roku a následne zistenie, že ich možno využiť ako mobilizačný agens. 8 Doteraz posledným klinicky významným objavom bol objav reverzibilného blokátora CXCR4, pôvodne skúmaného ako liek proti HIV (JM3100, AMD3100, plerixafor) 9 a možnosti jeho využitia v mobilizácii KKB. V rutinne používaných mobilizačných postupoch máme teda tri skupiny mobilizačných agensov (chemoterapiu, rastové faktory a plerixafor), ktoré môžeme kombinovať a snažiť sa tak u pacientov indikovaných na atpkb získať potrebné množstvo PKB. Mechanizmus účinku pri každej z troch spomenutých skupín mobilizačných agensov je čiastočne odlišný, a aj preto umožňuje ich synergické pôsobenie. obrázok 1 Perivaskulárna nika (Podľa 10) 2012;2(2):

3 Charakteristika mikroprostredia kostnej drene Deje, ktoré vedú k mobilizácii KKB, možno objasniť ilustrovaním mikroprostredia kostnej drene. Podľa súčasnej koncepcie existujú v kostnej dreni dva typy tzv. ník (úkrytov) pre KKB. Sú to tzv. perivaskulárne niky (obrázok 1), v ktorých sa nachádzajú aktívne KKB a tie majú za úlohu obnovovať krvotvorný systém. KKB v perivaskulárnych nikách sú v spojení s nestínom, mezenchýmovými kmeňovými bunkami (MKB) a endotelom v sínusoch. MKB aj sínusový endotel exprimujú SDF-1, transmembránový SCF a VCAM-1, ktoré udržiavajú KKB v nikách vďaka adhézii a chemotaxii. Podpornú funkciu tu majú aj makrofágy. β 3 -adrenergný nervový systém tu pôsobí cez zníženie sekrécie SDF-1 na MKB a osteoblastoch ako prirodzený mobilizačný agens s cirkadiánnym rytmom s maximom aktivity v popoludňajších hodinách. Druhým typom sú tzv. endosteálne niky (obrázok 2). V tých sa nachádzajú spiace KKB, ktoré sú v kontakte s nestínom, MKB alebo osteoprogenitormi. Aj na tieto KKB má vplyv aktivácia β 3 -adrenergného nervového systému. Faktor stimulujúci kolónie granulocytov V prípade mobilizácie s použitím G-CSF a chemoterapie sa zdá, že dôležitú úlohu zohrávajú proteázy uvoľňované z granulocytov, ktoré v spolupráci s ďalšími mechanizmami štiepia a inaktivujú VCAM-1, SDF-1, CXCR4, c-kit, a SCF. Napriek tomu úloha proteáz nie je celkom jasná, keďže v prípade myší bez génov kódujúcich niektoré z postulovaných proteáz nebola zaznamenaná zmena v odpovedi na G-CSF. 11 Pri mobilizácii s použitím G-CSF zohrávajú úlohu aj CD68+ CD169+ makrofágy kostnej drene, ktorých obrázok 2 Endosteálna nika (Podľa 10) úloha bola popísaná len nedávno Podanie G-CSF spôsobuje zníženie počtu týchto makrofágov a následné zníženie expresie SDF-1, SCF, a VCAM-1. Ďalším mobilizačným účinkom G-CSF je aktivácia kaskády komplementu 15,16 a trombolýzy. 17 tabuľka 2 Aspekty, ktoré je treba zohľadniť pri optimalizácii mobilizačných postupov Aspekt Najvýhodnejší režim Nevýhodné režimy Farmakoekonomické aspekty 25 Nutnosť hospitalizácie G (+ P) CHT režimy Cena použitých liečiv a postupov G Remobilizácia Režimy s P Režimy s CHT, kde je nutná hospitalizácia Možnosť vzniku komplikácií (sepsa, transfúzie) G (+ P) Režimy s CHT Nepriame náklady (napr. práceneschopnosť) G (+ P) Režimy s CHT Klinické aspekty Efektivita mobilizácie G (+ P) G (bez možnosti pridať plerixafor) Režimy s CHT Náročnosť mobilizácie pre pacienta G (+ P) Režimy s CHT, kde je nutná hospitalizácia Náročnosť mobilizácie pre zdravotnícky personál G (+ P) Režimy s CHT, kde je nutná hospitalizácia Možnosť vzniku komplikácií (sepsa, transfúzie)* G (+ P)* Režimy s CHT* Laboratórne aspekty Náročnosť na kryokonzerváciu** Režimy s CHT** G (+ P)** Etické aspekty Potenciálne ďalšie mobilizácie G (+ P) v 1. línii CHT + G (+ P) v 1. línii G (bez možnosti pridať plerixafor) Skratky pozri zoznam skratiek * pozri aj tabuľku 3 ** v prípade dostupnosti nových aferéznych technológií zberu KKB (Spectra Optia, verzia softvéru 5) je náročnosť na kryokonzerváciu aj pri G (+ P) režimoch únosná

4 tabuľka 3 Riziká pri mobilizácii cyklofosfamidom v rôznych dávkach (Podľa 27,28) Dávka Cy Cyklofosfamid Leukopénia stupňa 3 4 Trombocytopénia stupňa 3 4 MM 1 2 g/m 2 13 % 3 4 g/m 2 54 % 38 % 40 % NHL 1 2 g/m 2 8 % 0 % 8 % 3 4 g/m 2 94 % 54 % 40 % Skratky pozri zoznam skratiek KKB sa mobilizujú vo fáze regenerácie krvotvorby po aplikácii cyklofosfamidu. Po mobilizácii cyklofosfamidom bolo pozorované výrazné zníženie počtu osteoblastov a makrofágov kostnej drene, 18 ktoré destabilizuje prostredie ník a umožňuje mobilizáciu KKB do periférnej krvi. Synergizmus s G-CSF môže byť spôsobený dôslednejším znížením CXCL12, spojeným so zvýšeným počtom KKB vďaka regenerácii krvotvorby. Plerixafor Chemotaxia medzi SDF-1 a jeho receptorom CXCR4 je kľúčová pre udržanie KKB v nikách. Antagonisti CXCR4 alebo analógy SDF-1 preto efektívne mobilizujú KKB. V súčasnosti jediný dostupný liek z tejto skupiny je plerixafor. Samostatne mobilizuje KKB s maximom po 6 9 hodinách od podania Plerixafor sa priamo viaže na CXCR4 a inhibuje tak chemotaxiu. 22,23 Podporuje aj uvoľňovanie SDF-1 z CXCR4+ osteoblastov a endotelu do krvného obehu. 24 Zdá sa, že takto uvoľnený SDF-1 v PK pôsobí ako chemoatraktant a mobilizuje KKB do PK. Na rozdiel od G-CSF plerixafor nevplýva na makrofágy kostnej drene ani na osteoblasty 12 a nepoškodzuje niky KKB. Zhrnutie o štandardných mobilizačných agensoch Napriek tomu, že G-CSF, cyklofosfamid aj plerixafor efektívne mobilizujú KKB, ich vplyv na niky kmeňových FN buniek a metabolizmus kostného tkaniva je rozdielny. Kým G-CSF a cyklofosfamid ovplyvňujú niky kmeňových buniek a obnovu kostného tkaniva, plerixafor pôsobí priamo na kmeňové bunky bez poškodzovania mikroprostredia kosti. Ako mobilizačný liek je tak plerixafor pravdepodobne najbezpečnejší zo spomenutých možností. Štandardne sa však kombinuje s druhým (G + P) alebo s prvým aj druhým postupom (CHT + G + P), kde pôsobí synergicky. Prežitý mobilizačný model V praxi sa v Slovenskej republike stretáváme s tradičným, ale už nie celkom aktuálnym mobilizačným prístupom, v ktorom sa prvolíniovo používa vo väčšine prípadov chemomobilizácia (najčastejšie kombinácia C + G) a v prípade zlyhania sa v druholíniovej mobilizácii uplatňuje schéma G + P. Plerixafor je teda tradične chápaný ako druholíniový mobilizačný liek, rezervovaný pre tzv. proven poor mobilizers (vysvetlenie pozri nižšie). Aktuálny mobilizačný model Aktuálny mobilizačný model vychádza z požiadaviek, aké v súčasnosti na mobilizáciu kladieme. Sú to: 1. odseparovanie dostatočného množstva CD34+ buniek na úspešnú transplantáciu (prípadne viacero transplantácií), a to ideálne 2. počas prvej mobilizácie, 3. s čo najmenším počtom aferéz 4 a s najmenšou možnou záťažou pre pacienta. Vstup plerixaforu do mobilizačných schém umožnil tieto ciele dosahovať vo väčšej miere ako doposiaľ, a to zavedením dvoch základných zmien: 1. nahradením prvolíniovej chemoterapie rastovými faktormi (G-CSF) všade tam, kde je to možné; 2. použitím plerixaforu už v 1. mobilizačnej línii, ak je to potrebné. Toto použitie je možné vďaka redefinovaniu pojmu poor mobilizer (definíciu pozri v tabulke 4). tabuľka 4 Charakteristika tzv. poor mobilizer (Podľa 37) Proven poor mobilizer (zlyhaná predchádzajúca alebo aktuálna mobilizácia) Štandardnou mobilizáciou sa nedarí dosiahnuť koncentráciu CD34+ buniek 20/µl (4. 6. deň pri G-CSF 10 µg/kg, alebo deň po CHT + G-CSF 5 µg/kg) alebo Nazbieraných < 2 x 10 6 CD34+ buniek/kg počas 3 aferéz Predicted poor mobilizer (nutné splniť minimálne jedno veľké, alebo dve malé kritériá) Veľké kritériá Zlyhala predchádzajúca mobilizácia, alebo Predchádzala extenzívna rádioterapia na KD Predchádzala CHT obsahujúca melfalán, fludarabín, alebo iné liečivá potenciálne znižujúce rezervu KD Malé kritériá Pokročilé ochorenie ( 2 línie CHT) Refraktérne ochorenie Extenzívna infiltrácia KD počas mobilizácie Celularita KD < 30 % Vek 65 rokov 152

5 farmakoterapeutické postupy obrázok 3 6 Schémy súčasných mobilizačných postupov s uvedením momentu, kedy je vhodné pridať do mobilizácie plerixafor (pre praktickú aplikáciu najjednoduchšie kritérium na pridanie plerixaforu je farebne označené) (Podľa 33 a 34) Argumenty pre nahradenie prvolíniovej chemoterapie rastovými faktormi Priklonenie sa k prvolíniovému používaniu schémy G (+ P) je vedené zohľadnením viacerých aspektov mobilizácie (tabuľka 2 a 3). Kľúčovými dôvodmi pre postupné odstúpenie od chemomobilizácií sú aj zistenia, že efekt in vivo purgingu chemomobilizácie nemá vplyv na prežívanie pacientov po atpkb, a snaha o purging je opodstatnená iba pri vysokej náloži malígnych buniek v PK, ktorých výsledná koncentrácia v produkte presiahne 4,5 x 10 5 /kg. 32 Na základe zhrnutia viacerých štúdií možno povedať, že u pacienta s MM alebo iným ML je pre prežívanie najdôležitejšia eliminácia reziduálneho ochorenia, a nie malígnych buniek v transplantáte. Je zrejmé, že chemomobilizácia s G-CSF mobilizuje kmeňové bunky lepšie než samotný G-CSF. Napriek tomu je trend mobilizovať primárne s použitím G-CSF veľmi silný. Hlavným dôvodom je možnosť použiť plerixafor u tzv. poor mobilizers preventívne, alebo on demand. Takýto postup nielen niveluje nižšiu mobilizačnú schopnosť G-CSF oproti chemomobilizácii, ale dokonca ju výrazne zlepšuje pre alternatívu G-CSF (+ plerixafor). Ak je takýto postup použitý už v 1. línii, redukuje počet poor mobilizers len na 2 %, 33 a to pri nižších nákladoch na mobilizáciu (ak plerixafor použitý nie je), resp. podobných (ak sa ambulantne použije jedna ampula plerixaforu). 25 Okrem toho takýto prístup znižuje množstvo spotrebovaného G-CSF, 25 pričom je možné zohľadniť všetky požiadavky kladené na súčasnú mobilizáciu (pozri vyššie). Chemoterapeu- 2012;2(2):

6 tický mobilizačný režim je však naďalej odporučený všade tam, kde primárnym cieľom CHT je liečba základného ochorenia. 34 Argumenty pre použitie plerixaforu v 1. línii, ak je to potrebné Štandardná mobilizácia býva u % pacientov poor mobilizers nedostatočná. 35 V prípade použitia plerixaforu v 1. línii preventívne alebo on demand je podľa štúdie Costu a spol. možné znížiť podiel neúspešných mobilizácií na 2 %. 33 Možnosť použiť plerixafor už v 1. línii je v súlade s indikačnými kritériami pre použitie plerixaforu, platnými v EÚ 36 aj vďaka redefinovaniu pojmu poor mobilizer 37 (tabuľka 4). Podľa indikačných kritérií v SPC 36 a definície poor mobilizer 37 môže byť teda plerixafor použitý v prípadoch, uvedených v tabuľke 5. Aktuálny mobilizačný model praktické schémy tabuľka 5 Súčasné možnosti použitia plerixaforu s objasnením terminológie Mobilizačná línia Typ PM Forma použitia 2. línia Proven PM 1. línia Predicted PM Pre-emptive 1. línia Proven PM On demand (boost) Na obrázkoch 3-6 sú predstavené schémy, ktoré rešpektujú všetky zmienené požiadavky kladené na súčasné mobilizačné postupy a predstavujú možnosť praktickej implementácie poznatkov o mobilizácii KKB. Snažia sa zodpovedať aj kľúčovú otázku, kedy je vhodný moment pridať do mobilizácie plerixafor, pričom stavajú na overených schémach veľkých centier 33,34 a odporučeniach českých a slovenských expertov na problematiku mobilizácií (obrázok 3 6). Navrhované mobilizačné prístupy riešia farmakoekonomickú situáciu, to znamená, že primárne používajú najlacnejšiu mobilizačnú schému (G) a uplatňujú on demand použitie plerixaforu už v 1. línii (je jedno, či v CHT + G, alebo G). Riešia takisto klinické a etické požiadavky mobilizačnej chemoterapie, keďže znižujú podiel poor mobilizers na 2 % (prístup MUSC 33 ), uplatňujú in vivo purging tam, kde je potrebný, a umožňujú vyhnúť sa hospitalizácii i potenciálnemu poškodeniu kostnej drene chemoterapiou tam, kde to nie je nevyhnutné. Pri praktickej aplikácii týchto schém je však vhodné pamätať na individuálny prístup k pacientovi a pri výbere optimálnej mobilizačnej stratégie zohľadniť aj ďalšie faktory, ak je to v konkrétnom transplantačnom centre možné (tabuľka 6). tabuľka 6 Individuálne zohľadniteľné rizikové faktory, pravdepodobné mechanizmy vedúce k horšej mobilizácii a navrhované individualizované stratégie, ktoré optimalizujú mobilizáciu a zber PKB (Podľa 10) Rizikový faktor Predpokladaný mechanizmus Mobilizačná stratégia Nízky počet trombocytov a CD34+ Znížené celkové množstvo KKB Režim, ktorý zvyšuje proliferáciu KKB, buniek pred mobilizáciou napr. SCF*, cyklofosfamid Nízka koncentrácia TNF pred mobilizáciou Vyšší vek Základné ochorenie Predchádzajúca RAT na kostnú dreň Predchádzajúca CHT melfalánom fludarabínom intenzívna CHT (napr. hypercvad) Predchádzajúca liečba lenalidomidom *v SR je ancestim (SCF) nedostupný Dysfunkcia ník vrátane odpovede makrofágov na G-CSF Znížený rezervný pool KKB kvôli starnutiu KKB vekom podmienenému zníženému počtu ník, alebo ich funkčnosti vekom podmienenej strate kostného tkaniva, alebo poškodenému kostnému metabolizmu Paraneoplastická dysfunkcia ník Strata ník v dôsledku infiltrácie nádorom Priama toxicita pre KKB Toxicita pre niky ako také Priama toxicita pre KKB Priama toxicita pre KKB, poškodenie ník Intenzívne dávkovanie môže spôsobiť poškodenie ník a KKB prinútené na vstup do bunkového cyklu sa nemusia dobre prihojiť Možný vplyv na motilitu KKB Možná dysregulácia ník kvôli antiangiogénnym účinkom Režim, ktorý obchádza makrofágmi sprostredkovanú mobilizačnú odpoveď, napr. režim s plerixaforom Režim, ktorý zvyšuje proliferáciu KKB, napr. SCF*, cyklofosfamid Pridať plerixafor on demand ako potencovanie odpovede ník na G-CSF Pokračovať v liečbe bisfosfonátmi počas mobilizácie V experimentálnych modeloch liečba PTH Pred zberom odstrániť malígne bunky z KD = najskôr liečba základného ochorenia Mobilizácia PKB do zálohy ešte pred extenzívnym ožiarením Plerixafor on demand Režim, ktorý zvyšuje proliferáciu KKB, napr. SCF*, cyklofosfamid Nepoužívať melfalán, kým nie sú zozbierané PKB Zozbierať PKB pred 4. cyklom fludarabínu U pacientov predliečených fludarabínom alebo u inak silno predliečených pacientov použiť SCF*, alebo preventívne plerixafor Zozbierať PKB pred 4. cyklom liečby Dočasne zastaviť liečbu lenalidomidom počas mobilizácie 154

7 farmakoterapeutické postupy Ak predsa musíme remobilizovať V prípade, že z nejakého dôvodu neboli dodržané vyššie uvedené postupy a remobilizácia je potrebná, treba zohľadniť nasledujúce odporučenia: dodržať časový odstup 4 týždne od predchádzajúcej mobilizácie; 10 preferovať kombináciu G + P, z ktorej má v remobilizácii prospech najvyššie percento pacientov. 38 Záver Vzhľadom na nové mobilizačné možnosti, výskum bunkového zloženia transplantátov a ich vplyvu na prežívanie pacientov, ako aj na aktuálne očakávania kladené na mobilizačné postupy možno konštatovať, že mobilizačná chemoterapia už nezohráva takú významnú úlohu ako pred vstupom plerixaforu do mobilizačných schém. Použitie chemomobilizácie je však naďalej opodstatnené v prípade, ak má takýto režim kuratívny cieľ. Je to najmä u pacientov s refraktérnym alebo relabovaným lymfómom. Mobilizačným štandardom sa v súčasnosti stávajú menej náročné mobilizačné režimy s použitím G-CSF a prípadným pridaním plerixaforu on demand (pozri odsek Aktuál ny mobilizačný model praktické schémy). Na možnosť takéhoto prístupu poukazujú početné klinické štúdie a jednoznačne ho podporujú štúdie farmakoekonomické. Individuálny prístup, zohľadňujúci anamnestické údaje o pacientovi, môže byť dodatočným prínosom pre efektívnu prvolíniovú mobilizáciu. Významná úloha je aj v technickom vybavení a skúsenostiach aferetického pracoviska, ktoré je zodpovedné za samotný odber PKB. Pri nižších vstupných hodnotách CD34+ buniek sa odporúča vykonávať veľkoobjemové leukaferézy. 39 Napriek navrhovaným novým možnostiam mobilizačnej liečby naďalej zostáva skupina poor mobilizers (2 %), u ktorých sa ani pomocou pridania plerixaforu nedarí mobilizovať dostatočné množstvo PKB. Príčinou je pravdepodobne nemožnosť obnoviť vstupne malé množstvo rezervných KKB a ich ník. Pre týchto pacientov sú aktuálne vyvíjané nové postupy a ďalšie skupiny liekov, ktoré im v budúcnosti môžu výrazne pomôcť. Ďakujem doc. MUDr. Martinovi Mistríkovi, PhD., prof. MUDr. Mikulášovi Hrubiškovi, CSc., a MUDr. Jánovi Martinkovi za hodnotné postrehy a pripomienky k článku. Literatura 1 Gertz MA, Ghobrial I, Luc-Harousseau J. Multiple myeloma: biology, standard therapy, and transplant therapy. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15: Autologous stem cell sources, by recipient age [Online]. Available at -Center/SlidesReports/SummarySlides/Documents/Summary Slides_2010-S.ppt. Cit. 8. september 2011]. 3 Schulman KA, Birch R, Zhen B, et al. Effect of CD34+ cell dose on resource utilization in patients after high-dose chemotherapy with peripheral-blood stem-cell support. J Clin Oncol 1999;17: Hrubiško M, Pribulová H, Jánošová O, et al. Kvantitatívna charakteristika transplantátu: netransplantujeme zbytočne veľa buniek? [abstract]. Interná medicína 2011;11[Suppl. 1]:27. 5 Richman CM, Weiner RS, Yankee RA. Increase in circulating stem cells following chemotherapy in man. Blood 1976;47: To LB, Haylock DN, Kimber RJ, et al. High levels of circulating haemopoietic stem cells in very early remission from acute non-lymphoblastic leukaemia and their collection and cryopreservation. Br J Haematol 1984;58: Metcalf D. The granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Science 1985;229: Duhrsen U, Villeval JL, Boyd J, et al. Effects of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on hematopoietic progenitor cells in cancer patients. Blood 1988;72: Clercq E, Yamamoto N, Pauwels R, et al. Highly potent and selective inhibition of Human Immunodeficiency Virus by the Bicyclam Derivative JM3100. Antimicrobial Agents Chemother 1994;38: Bik To L, Lavesque JP, Herbert KE. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly. Blood 2011;118: Levesque JP, Liu F, Simmons PJ, et al. Characterization of hematopoietic progenitor mobilization in protease-deficient mice. Blood 2004;104: Winkler IG, Sims NA, Pettit AR, et al. Bone marrow macrophages maintain hematopoietic stem cell (HSC) niches and their depletion mobilizes HSCs. Blood 2010;116: Chow A, Lucas D, Hidalgo A, et al. Bone Marrow CD169+ macrophages promote the retention of hematopoietic stem and progenitor cells in the mesenchzmal stem cell niche. J Exp Med 2011;208: Christopher MJ, Rao M, Liu F, et al. Expression of the G-CSF receptor in monocytic cells is sufficient to mediate hematopoietic progenitor mobilization by G-CSF in mice. J Exp Med 2011;208: Lee HM, Wu W, Wysoczynski M, et al. Impaired mobilization of hematopoietic stem/progenitor cells in C5-deficient mice supports the pivotal involvement of innate immunity in this process and reveals novel promobilization effects of granulocytes. Leukemia 2009;23: Ratajczak J, Reca R, Kucia M, et al. Mobilization studies in mice deficient in either C3 or C3a receptor (C3aR) reveal a novel role for complement in retention of hematopoietic stem/progenitor cells in bone marrow. Blood 2004;103: Tjwa M, Janssens S, Carmeliet P. Plasmin therapy enhances mobilization of HPCs after GCSF. Blood 2008;112: Winkler IG, Pettit AR, Raggatt LJ, et al. Hematopoietic stem cell mobilizing agents G-CSF, cyclophosphamide or AMD3100 have distinct mechanisms of action on bone marrow HSC niches and bone formation. Leukemia 2012;26: Liles WC, Broxmeyer HE, Rodger E, et al. Mobilization of hematopoietic progenitor cells in healthy volunteers by AMD3100, a CXCR4 antagonist. Blood 2003;102: Broxmeyer HE, Orschell CM, Clapp DW, et al. Rapid mobilization of murine and human hematopoietic stem and progenitor cells with AMD3100, a CXCR4 antagonist. J Exp Med 2005;201: Devine SM, Flomenberg N, Vesole DH, et al. Rapid mobilization of CD34+ cells following administration of the CXCR4 antagonist AMD3100 to patients with multiple myeloma and non Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2004;22: Fricker SP, Anastassov V, Cox J, et al. Characterization of the molecular pharmacology of AMD3100: a specific antagonist of the G-protein coupled chemokine receptor, CXCR4. Biochem Pharmacol 2006;72: Rosenkilde MM, Gerlach L-O, Jakobsen JS, et al. Molecular mechanism of AMD3100 antagonism in the CXCR4 receptor: transfer of binding site to the CXCR3 receptor. J Biol Chem 2004;279: Dar A, Schajnovitz A, Lapid K, et al. Rapid mobilization of hematopoietic progenitors by AMD3100 and catecholamines is mediated by CXCR4-dependent SDF-1 release from Bone marrow stromal cells. Leukemia 2011;25: Zwiewka M, Bielik J, Tomek D, et al. Klinické a farmakoekonomické aspekty mobilizácie kmeňových buniek v prípade autológnych transplantácií kostnej drene pri malígnych lymfómoch a mnohopočetnom myelóme. Farmakoekonom Liek Polit 2011;3. 26 Copland M, Alcorn M, Patton D, et al. Significantly lower cryopreservation volumes for PBSC collections using Spectra Optia(R) version 5 software compared with the MNC setting on COBE(R) Spectra, particularly when using plerixafor for mobilization [abstract 825]. Blood 2010; Hiwase DK, Bollard G, Hiwase S, et al. Intermediate-dose CY and G-CSF more efficiently mobilize adequate numbers of PBSC for tandem autologous PBSC transplantation compared with low-dose CY in patients with multiple myeloma. Cytotherapy 2007;9: Ahn JS, Park S, Im SA, et al. High-dose versus low-dose cyclophosphamide in combination with G-CSF for peripheral blood progenitor cell mobilization. Korean J Intern Med 2005;20: Wang S, Nademanee A, Qian D, et al. Peripheral blood hematopoietic stem cell mobilization and collection efficacy is not an independent prognostic factor for autologous stem cell transplantation. Transfusion 2007;47: Dingli D, Nowakowski GS, Dispenzieri A, et al. Cyclophosphamide mobilization does not improve outcome in patients receiving stem cell transplantation for multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2006;6: Narayanasami U, Kanteti R, Morelli J, et al. Randomized trial of filgrastim versus chemotherapy and filgrastim mobilization of hematopoietic progenitor cells for rescue in autologous transplantation. Blood 2001;98: DiPersio JF, Ho AD, Hanrahan J, et al. Relevance and clinical implications of tumor cell mobilization in the autologous transplant setting. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17: Costa LJ, Miller AN, Alexander ET, et al. Growth factor and patient-adapted use of plerixafor is superior to CY and growth factor for autologous hematopoietic stem cells mobilization. Bone Marrow Transplant 2011;46: Gertz MA. Current status on stem cell mobilization. Br J Haematol 2010;150: Kořístek Z. Komentář ke studii: Účinek plerixaforu v kombinaci s G-CSF ve srovnání s placebem a G-CSF na mobilizaci hematopoetických kmenových buněk před jejich autologní transplantací u pacientů s non-hodgkinským lymfomem. Farmakoterapie 2010;6: [Online]. Available: document_library/epar_-_product_information/human/001030/ WC pdf. Cit. 21 August 2012]. 37 Olivieri A, Marchetti M, Lemoli R, et al. Proposed definition of 'poor mobilizer' in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo. Bone Marrow Transplant 2012;47: Calandra G, McCarty J, McGuirk J, et al. AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD34+ cells from non- Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: compassionate use data. Bone Marrow Transplant 2008;41: Desikan KR, Jagannath S, Siegel D, et al. Collection of more hematopoietic progenitor cells with large volume leukapheresis in patients with multiple myeloma. Leuk Lymphoma 1998;28: ;2(2):