ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR)

Transcription

1 ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR) 31, 1996, l, s NA POMOC PRAXI NALTREXON A LIEČBA ZÁVISLOSTI ODOPlOIDOV Ľ ud stvo má ni ekoik oti sícročné skúsenosti s psychoaktínymi účink a mi ópia, ale jeho moderná história je krátka. Fakt, že ópium obsahuje viac farmakologicky aktívnych látok je známy niekoiko st oro č í. Pri tradičnej príprave ópia na fajčenie sú z neho odstránené nevhodné látky. V roku 1803 nemecký lekárnik Sertiirner izoloval z ópia morfín a odvtedy bolo identifikovaných ďal ších viac ako 20 alkaloidov. V s úča s nosti početná skupina prirodných, polosyntetických a syntetických látok, označovaná ako opioidy, našla uplatnenie v medicíne, ale viaceré látky sa pre vysoký návykový potenciál stali hrozbou pre celú spoločnosť. Psychotropné účinky opioidov súvisia s ich väzbou na supraspinálne neuróny. Opioidy sa viažu len na špecifické (opioidné) receptory. Sú známe štyri typy opioidných receptorov. Každý typ sa odlišuje spektrom účinkov a vplyvom na neurotransmiterové systémy, ktoré príslušné účinky sprostredkujú. (Tab. 1). V posledných troch desaťročiach bolo syntetizovaných niekoľko látok, ktoré sa viažu na opioidné receptory a blokujú účinky opioidov. Sú to levalorfan, buprenomn, nalomn, naloxon a naltrexon (Katzung, 1994). Prvé dva prípravky sú parciálnymi antagonistami. Naloxon a naltrexon sú špecifickými antagonistami opioidov - blokujú psychoaktívne účinky opioidov. V súvislosti so závislosťou od psychoaktívnych látok sa očakáva, že "blokátory" ovplyvnia subjektívne pozitívne účinky (stimulačné, euforizačné, prinášajúce slasť, alebo tlmiace-diskomfort). Antagonisty ópia sú prototypom látok, ktoré blokujú pozitívne posilňovani e. Naloxon aj naltrexon obsadzujú opioidné ffií-receptory a takto bránia pôsobeniu momnu na receptory. Môžu byť nahradené podanim dostatočnej dávky morfínu (heroínu), ale ich afinita k ffií-1>pioidným receptorom je podstatne vyššia (pri naltrexone asi 100- násobne vyššia) ako afinita momnu (Kleber a kol., 1985). Účinok naloxonu trvá krátko: 1-4 hodiny. Naltrexon sa podáva intravenózne, pretože pri perorálnom podaní sa väčšina metabolizuje už pri prvom prechode pečeňou. 45

2 E. KOLmÁŠ / NALTREXON A LIEČBA ZÁVISLOSTI OD OPIOIDOV TabuIka 1. Farmakodynamické charakteristiky opioidov (Hynie; 1995, Katzung, 1995) Väzbové miesta: Analgetické, euforizačné, sedatívne a návykové účinky opioidov súvisia s väzbou na jednotlivé typy receptorov: mi- receptory: supraspinálna analgézia, eufória, návykové vlastnosti, útlm dýchania; kappa-receptory: spinálna analgézia, sedácia, mióza; sigma-receptory: dysforické, halucinogénne účinky ; delta- receptory: pravdepodobne analgetické účinky. Mechanizmus pôsobenia: Euforický, návykový, algotymický efekt: Dopaminergný a noradrenergný systém (aktivácia dopaminergných neurónov ventrálneho tegmenta) Algognostický efekt: substancie P v spinálnych a supraspinálnych neurónoch Inhibícia uvoiňovania Naloxon sa používa pri predávkovaní opioidmi, pri krátkodobých detoxikačných kúrach a ako diagnostický test (na provokovanie abstinenč ných priznakov v nejasných prípadoch). N altrexon je dostatočne účinný aj pri perorálnom podaní a jeho biologický polčas je 10 hodín. Jednorazová dávka 100 mg naltrexonu (p.o.) blokuje účinky heroínu do 48 hodín (Katzung, 1994). Naltrexon sa používa pri závislosti od opioidov na detoxikáciu a tiež na dlhodobú liečbu. Použitie naltrexonu na detoxikačnú liečbu Naltrexon sa používa v krátkych detoxikačných programoch. Slúži na rýchle vyvolanie abstinenčných príznakov, ktoré sa potom tlmia neopioidnými farmakami. Metódu, pri ktorej sa na tlmenie abstinenčných príznakov po podaní naltrexonu používa klonidín, opísali ako prví Charney a kol. (1981, 1982). Použili ju v súbore pacientov závislých od metadonu. Postup sa ukázal byť bezpečný, spoiahlivý a rýchly. U 38 zo 40 (t. j. u 95 %) probandov abstinenčné príznakyodozneli úplne počas 4-5 dní. Kombinovaná liečba naltrexonom a klonidínom výrazne skrátila trvanie abstinenčných príznakov a nezvýšila (v porovnaní s inými metódami) diskomfort pacientov. Poznatok, že naltrexon skracuje trvanie abstinenčných príznakov sa pokúsili využit ďalšie skupiny odborníkov v extrémne krátkych detoxikačných programoch. Loimer a kol. (1990) použili kombináciu methohexiton - naltrexon. Po iniciálnej 100- miligramovej i.v. dávke methohexitonu a 10 mg naltrexonu udržiavali pacienta v celkovej anestéze protrahovaným podávaním 400 mg methohexitonu. Takto 46

3 E. KOLmÁŠ / NALTREXON A LIEČBA ZÁVISWSTI OD OPIOIDOV skrátili obdobie detoxikácie na 48 hodín. Pretože sa vyžadovala intenzívna starostlivosť (intubácia, riadené dýchanie, monitorovanie vitálnych funkcii), ale aj pre riziká vyplývajúce z celkovej anestézy, detoxikačnú schému neskôr upravili a methohexiton nahradili midazolamom (Loimer a kol., 1991). Programy krátkodobej detoxikácie sú účinné u % hospitalizovaných pacientov. Tieto výsledky viedli k úvahám o použití kombinácie naltrexon-kloiúdín u ambulantných pacientov. Kleber a kol. (1987, citovaiú podla Stine akosten, 1992) referovali o úspešnom absolvovaiú 5-dňovej detoxikačnej liečby u 12 zo 14 heroilústov (86 %). V porovnaiú s výsledkami predchádzajúcich prác, v ktorých sa na det 0- xikačnú liečbu použil len klonidín, bola účinnosť kombinovanej liečby viac ako dvojnásobná. Zlé výsledky ambulantnej liečby pri použití samotného klolúdínu (len % pacientov ukončilo detoxikačnú liečbu) sú podmienené pritomno sťou silnej túžby po droge a dostupnosťou tejto drogy. Naltrexon znižuje tieto riziká včasnou blokádou účinkov opiátov (Stine akosten, 1992). Jednou z najvážnejších komplikácií podania antagonistov opioidov u závislých je výrazná sympatoadrenálna reakcia. Vzniká pri rýchlej blokáde účinkov opioidov. Prejavuje sa tachykardiou, vzostupom krvného tlaku a nepokojom. U disponovaných jedincov došlo dokonca k edému piúc a k smrti (Katzung, 1994). Kosten a jeho spolupracovlúci vypracovali novú schému, ktorá minimalizuje riziko aplikácie naltrexonu. PodIa tejto schémy sa naltrexon podáva v jednej dennej dávke 12,5 mg. Zmiernili sa abstinenčné príznaky a 4-dňový d etoxikačný program absolvovalo úspešne 82 % probandov 17-členného súboru. Z abstinenčných príznakov boli pritomné v prvých troch dňoch len psychomotorický nepokoj, svalové bolesti a insomnia. Abstinenčné príznaky sa vyskytli častejšie u pacientov s vyššími hodnotami v škále abstinenčných príznakov pri iniciálnom naloxoilovom teste. Počas 4. dňa sa dávky klonidínu ziúžili a nepozoroval sa návrat abstinenčných príznakov a ani rebound hypertenzia. Na detoxikačný program nadväzovala dlhodobá aplikácia naltrexonu (Stine akosten, 1992). Výsledky štúdie prevýšili očakávania jej organizátorov a boli lepšie ako výsledky detoxikácie za pomoci metadonu (13-46 % úspešnosť). Ešte lepšie výsledky detoxikačnej liečby v ambulantných podmienkach uvádzajú Brewer a kol. (1988). V súbore 56 pacientov použili vyššie iniciálne dávky naltrexonu a klonidínu a ak klonidín nezmiernil v dostatočnej miere abstinenčné príznaky, pridali k nemu diazepam. Detoxikačné obdobie sa skrátilo z troch na dva dlú a z programu vypadol len jeden pacient. Stine akosten (1992) porovnali veikosť dávok naltrexonu a klonidínu v jednotlivých štúdiách a zistili, že pri použití vyšších dávok naltrexonu bolo možné použiť menšiu celkovú dávku klondínu. Pri malých dávkach naltrexonu boli totiž abstinenčné príznaky miernejšie, ale trvali dlhšie, prípadne sa ich intenzita v priebehu liečby viackrát stupňovala. Uvedené práce potvrdzujú bezpečnosť naltrexonu aj pri detoxikačnej liečbe, naltrexon skracuje trvanie abstinenčných príznakov. Skrátenie abstinenčných príznakov je prakticky dôležité, pretože je známe, že heroinisti často opúšťajú liečbu predčasne. Naltrexon pravdepodobne znižuje dávky klonidínu, potrebné na tlmelúe abstinenčných príznakov a skracuje čas potrebný na podávanie klonidínu. Zlúžuje sa teda aj riziko výskytu nežiadúcich účinkov. Napokon aplikácia naltrexonu znižuje riziká spôsobené použitím ilegálnych opioidov počas detoxikačnej liečby. Na použitie naltrexonu v detoxikácii môže priamo nadväzovať jeho dlhodobé podávarue. 47

4 E. KOLmÁŠ / NALTREXON A LIEČBA ZÁVISLOSTI OD OPIOIDOV Naltrexon v dlhodobe) liečbe závislosti Látky, ktoré blokujú pozitívne posilúovarue môžu tlmiť abúzus príslušnej drogy. Dôležitou požiadavkou na dlhodobo užívané lieky je ich akceptovanie pacientom. Pri rozvinutej závislosti vedie k opakovanému užívaruu drogy aj snaha vyhnúť sa abstinenčným príznakom. Naltrexon nezmierúuje abstinenčné príznaky, naopak provokuje ich vznik. Preto môže byť pacientmi odmietaný. Postupy pri dlhodobej liečbe naltrexonom majú ruektoré spoločné zásady. Naltrexon sa zásadne podáva u závislých abstinujúcich, obvykle ako pokračovarue detoxikačnej kúry. Vyžaduje sa aspoú 7 až lo-dúová abstinencia. Obvyklou dennou dávkou je 50 mg (p.o.). Štandardná týždenná dávka naltrexonu je 350 mg. Zriedkavejšie sa naltrexon podáva každý deú (napr. Jepsen, 1990). Najčastejšie sa nalterxon podáva v troch dávkach v priebehu týždúa (napríklad v pondelok a v stredu 100 mg a v piatok 150 mg.). Údaje o účinnosti liečby (merané najčastejšie počtom pacientov, ktorí pri liečbe spolupracovali) sú rôzne a rozdiely medzi jednotlivými štúdiami sú velké. San a kol. (1991) porovnali v dvojitej slepej štúdii v 50-člennom súbore placebo s naltrexonom a pri ročnom sledova ru nezistili významné rozdiely v účinnosti, ale aj v nežiadúcich účinkoch. Kosten a kol. (1991) začali udržovaciu liečbu buprenorfinom a po l mesiaci v skupine 20 pacientov nasadili naltrexon. Len 4 pacienti (20 %) užívali naltrexon viac ako 14 dní. Lopez-Ibor a kol. (1990) v súbore 50 pacientov mali 6,36-mesač nú priemernú dížku zotrvania v naltrexonovej liečbe. pol roka po začatí liečby 46 % pacientov spolupracovalo. Počas liečby naltrexonom pozorovali tiež významné zlúženie užívania kokaínu. Ochoa a kol. (1992) v 2-ročnej štúdii, do ktorej zaradili 365 závislých od heroínu zistili, že priemerná dížka spolupráce bola 198 dní. Po pol roku od začatia liečby neužívalo heroín 52 % pacientov. V súbore 114 pacientov závislých od heroínu, metadonu alebo opioidných farmák (Washton a kol, 1984) 61 % probandov úspešne ukočilo 6-mesačný interval podávarua naltrexonu. Ďalších 20 % pacientov prestalo užívať naltrexon pred uplynutím pol roka, ale neužívalo opioidy. Jepsen (1990) v prehľade vlastných skúseností s dlhodobou liečbou naltrexonom konštatoval, že účinnosť - meraná počtom pacientov, ktori prestávajú spolupracovať - je horšia ako pri podávaní metadonu, ale lepšia ako pri tradičných bezdrogových programoch. Naltrexon je - podla skúseností Jepsena - určený pre skupiny pacientov so silnou motiváciou k abstinencii. Ochoa a kol. (1992) zistili lepšie výsledky udržovacej liečby u pacientov s dobrou pracovnou a sociálnou adaptáciou, podporou zo strany rodiny a u pacientov, ktorí neužívali iné ilegálne drogy. V súbore Washtona a kol. (1994), v ktorom abstinovalo po polroku 81 % pacientov, išlo o ľudí s vyšším vekom (p. vek 30 r.), zamestnaných (podnikatelia, lekári), silne motivovaných pre liečbu. Shufman a kol. (1994) pozorovali nepriamy vzťah medzi množstvom užívaného heroínu a výsledkami naltrexonovej liečby. Kontraindikáciami (Jepsen, 1990) pre použitie naltrexonu sú gravidita a dojčerue a vek nižší ako 18 rokov. Relatívnou kontraindikáciou sú zvýšené hodnoty hepatálnych testov (Jepsen, 1990). 48

5 E. KOLffiÁŠ / NALTREXON A LIEČBA ZÁVISLOSTI OD OPIOIDOV Naloxon má dva typy nažiadúcich účinkov: vedie k zvýšeniu hodnôt hepatálnych testova k zvýšeniu hladín beta endorfinu a kortizolu. Tieto zmeny nemajú žiadne zistiteľné klinické účinky (Kosten a kol., 1986). Salvato a Mason (1994) opísali pacientku u ktorej došlo pri podávalú nalmefenu (5-deoxo-5-metylen-naltrexon) k niekoľkonásobnému zvýšeniu hodnôt ALT a AST. Liečbu neprerušili a hodnoty hepatálnych testov sa postupne normalizovali. Analýza údajov ich viedla k záveru, že zvýšenie hodnôt nebolo spôsobené derivátom naltrexonu. Lopez- Ibor a kol. (1990) pozorovali v ich súbore zvýšenie konzumu alkoholu. Ideálne farmaká, ktoré blokujú efekt iných látok majú spíňaf tieto požiadavky (Kosten akosten, 1991): - sú účinné pri p.o. podávaní; - majú dlhotrvajúci účinok ; - sú medicínsky bez{lečné; - majú zriedkavé NV; - sú akceptované pacientom. Naltrexon je podľa uvedených kritérií takmer ideálnym liekom. Podáva sa perorálne, má dlhotrvajúci efekt - dávka 150 mg blokuje účinky opiátov počas troch dni. Blokáda účinkov opioidov naltrexonom je spoľahlivá pre jeho veľmi silnú afinitu k opioidným receptorom. Je možné, že aplikácia naltrexonu znižuje aj konzum iných drog. Ak dlhodobej liečbe naltrexonom predchádza detoxikačná liečba, alebo ak je naltrexon aplikovaný u abstinujúcich pacientov, nie sú žiadne známe rizika jeho použitia. Nežiadúce účinky naltrexonu sú porovnateiné splacebom. Pozorované zvýšenie hodnôt hepatálnych testov nemusí byť spôsobené samotným naltrexonom. Vážnym problémom je nedostatočné akceptovanie nalterexonu pacientmi. Naltrexon je horšie akceptovaný ako metadon a aj ako parciálny antagonista opioidov - buprenorfin. Pozitívnymi predikčnými znakmi (určujúcimi mieru akceptovania dlhodobej naltrexonovej liečby) sú: - silná motivácia pre liečbu; - dobrá sociálna integrácia, vyššie sociálne postavenie; - existujúca sociálna podpora; - nižšie denné dávky heroínu (iných opioidov); - neužívanie iných ilegálnych drog. Dlhodobá liečba naltrexonom je teda vhodná a ' účinná len u časti pacientov, Platí to však aj pre iné liečebné metódy, O efektívnosti naltrexonu rozhoduje aj komplexnos ť terapeutického programu, Aplikácia naltrexonu nevylučuje možnosť použitia psychoterapie a rehabilitačných programov, Naopak, tieto metódy zvyšujú efekt liečby. Zvláštnou kapitolou, ktorej sa v pritomnej práci nevenujeme, je výber vhodných metód. Nie je jednotný názor na to, ktoré psychoterapeutické metódy sú vhodnou súčasťou komplexného programu (Kosten akosten, 1991). Riešenie tohto problému môže byť témou ďalších štúdií. Nie je uzavreté ani štúdium a vývoj samotného naltrexonu. Existujú deriváty, ktorých efektívnosť sa v súčasnosti skúma (nalmefen), Pripravuje sa depotná forma naltrexonu, od ktorej sa očakáva zlepšenie spolupráce zo strany pacientov (Bigelow a Preston, 1995), 49

6 E. KOLmÁŠ / NALTREXON A LIEČBA ZÁVISLOSTI OD OPIOIDOV Li te ra tú ra Bigelow, G. E. - Preston, K. L.: Opioids. In: Bloom, F. E., Kupfer, D. J.: Psychopharmacology. The fourth generation of progress. Raven Press, New York, 1995, s. l l 744 Brewer, C. - Rezae, H. - Baily, c.: Opioid withdrawal and naltrexone induction in houl's with minimal dropout, using a modification of the naltr e x o ne~ l o nidin e teclmique. Br J Psychiatry, 153, 1988, s Hynie, S.: Psychofal1uakologie v praxi. Galén, Praha, 1995,320 s. Charney, D. S. - Riorclan, C. E. - Kleber, H. D. - Murb/Lrg, M - Braverman, P. - Sternberg, D. E. - Heninger, G. R - Redmond, E. : Clonidine. and naltrexone. A safe, effective, and rapid treatment of abrupt withdrawal from methadone therapy. Arch Gen Psychiatry, 39, 1982, I l, s CJutrney, D. S. - Sternberg, D. E. - Kleber, H. D. - Heninger, G. R - Redenond, D. : The clinical use of clonidine in abrupt withdrawal from methadone. Arch Gen Psychiatry, 38, 1981, ll, s. I l 277 Jepsen, P. w.: Naltrexon. En opioidantagonist til understoettelse afstoffrihed hos afvaennede, tidligere opioidaolaengige. Ugeskr Laeger, 152 (36), 1990, Sept. 3, s Katzung, B. G.: Základni a klinická farmakologie. Lange Medical Publication. Naklad. a vydavat. H & H, Jin očany, 1994, 1072 s. Kleber, H. D. - Kosten, T. R - Gaspari, J. - Topaziltn, M : NontoleJ'ance to the opioid antago nism of naltrexone. Biol Psychiatry, 20, 1985, l, s Kosten, T. R - Kree/t, M. J. - Kleber, H. D.: A prelimi naj'y study of beta endoj'phi n during chronic naltj'exone maitenance t reatment in ex-opiate addicts. Life Sci, 39, 1986, l, s Kosten, T. A - Kosten, T. R : Pharmacological blocking agents for treating substance abuse. J Nerv Ment Dis, 179, 199 1, IO, s Kosten, T. R - Morgan, C. - Kleber, H. D.: Treatment of heroine addicts using buprenol'phine. Am J Drug Alcohol Abuse. 17, 1991,2, s Loimer, N. - Schmid, R. - únz, K. - Presslieh, o. - Griinberger, J.: Acute blocking of naloxone- pl'ecipitated opiate withdrawal symptoms by methohexitate. Br., Psychiatry, 157, 1990, s Loimer, N. - únz, K. - Schmid, R - Presslich, a.: Technique for greatly shol'tening the transition from methadone to naltrexone maintenance of patients addicted to opiates. Am J Psychiatry, 148, 1991, 7, s Lopez-Ibor, J. J. - Perez, J. C. - achoa, E. - Hernandez-Herreros, M : Tratelniento de matenimiento de la dependencia a opiaceos en una clinica de naltrexone. Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines, 18, 1990,5, s aclwa, E. - Arills, F. - SlI1Iwza, J. C. - Lopez-Ibor, J. J.: Tratamiento con naltrexona en dependientes: dos anos y medio de sequilniento. Arch Neurobiol (Madrid) 55, 1992, 5, s Salvato, F. R - Mason, B. J. : Changes in transaminases over the course of a 12-week, double - blind nalmefene trial in a 38-year-old female. Alcohol Clin Exp Res, 18, 1994,5, s. l l 189 San. L. - P01lutrol, G. - Peri, J. M. - alle, J. M - Cami, J.: FoUow-up after a six month maitenance period on naltrexone versus placebo in heroin addicts. Br J Addict, 86, 1991, 8, s Shu(man, E. N. - Porat, S. - Witztum, E. - Gandaw, D. - Bar-Hamburger, R - Ginath, Y.: The effi cacy of naltrexone in preventing reabuse of heroin after detoxification. Biol PsychiatI y, 35, 1994, 12, s Stine, S. M - Kosten, T. R : Use of drug combinations in treatment of opioid withdrawal. J Clin PsychophaTlnacol, 12, 1992,3, s WlIshton, A M. - PoUash, A C. - Gold, M. S.: Naltrexone in addicted business executives and physicians. J Cliu PsyclJiatry, 45, 1984,9, s. 4-6 Doc. MUDr. E. Kolibáš, CSc. 50