Rozhodovanie o liečbe u starších pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou kazuistiky

Transcription

1 48 Pôvodné práce & kazuistiky Rozhodovanie o liečbe u starších pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou kazuistiky MUDr. Iveta Oravcová, PhD. 1, MUDr. Eva Mikušková, PhD. 1, MUDr. Ľudmila Demitrovičová, PhD. 1, MUDr. Vanda Mikudová 1, MUDr. Silvia Cingelová, PhD. 2, doc. MUDr. Ľuboš Drgoňa, CSc. 1, 3 1 Oddelenie onkohematológie II, Klinika onkohematológie LF UK a NOÚ, Bratislava 2 Onkologická klinika, Fakultná nemocnica s poliklinikou Trnava 3 Oddelenie onkohematológie I, Klinika onkohematológie LF UK a NOÚ, Bratislava Cieľ: Prezentovať spôsob rozhodovania o liečbe u starších pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou (AML) v závislosti od klinického stavu a komorbidít. Prípad: V práci uvádzame prípady troch pacientov s AML, iniciálne s viac ako 3 % blastov v kostnej dreni (KD) i periférnej krvi (PK). Záver: Azacitidín (AZA) bol vhodnou liečebnou možnosťou pre troch pacientov, starších ako 6 rokov, s dosiahnutím celkového prežívania, ktoré uvádza literatúra u starších pacientov s AML s iniciálnym množstvom blastov nad 3 %. Kľúčové slová: AML, starší, azacitidín, prežívanie, liečba Decision making about the treatment of older patients with acute myeloblastic leukemia case reports Purpose: To describe the process of decision making about treatment of older patients with acute myeloblastic leukemia (AML) according to clinical condition and comorbidities. Case: We are presenting three cases of AML patients with initially more than 3% blasts in the bone marrow and in the peripheral blood. Conclusion: Azacitidin (AZA) was an optimal treatment option for three patients, older than 6 years, who achieved an overal survival similar to the results reported in the literature for the older patients with AML with initially more than 3% blasts in the bone marrow and in the peripheral blood. Key words: AML, older, azacitidin, survival, treatment Onkológia (Bratisl.), 218;13(1):48-52 Úvod Incidencia akútnej myeloblastovej leukémie, s výnimkou akútnej promyelocytovej leukémie, rastie s vekom. Viac ako polovica chorých má nad 65 rokov a tretina je starších ako 75 rokov (1). Je teda zjavné, že takíto pacienti obyčajne nie sú vhodní na štandardne podávaný klasický indukčný režim 3+7. Päťročné prežívanie pacientov s AML starších ako 65 rokov je 3 % až 8 % oproti 4 % u mladších osôb (1). S rastúcim vekom pribúdajú nepriaznivé cytogenetické prognostické faktory, komorbidity a zhoršuje sa výkonnostný stav. Počet dosiahnutých kompletných remisií je nižší a ich trvanie kratšie (2, 3, 4, 5). Výber liečby u starších pacientov je ovplyvnený klinickým stavom, základnými vlastnosťami ochorenia, pacientovým želaním a sociálnym zázemím, pričom cieľom liečby má byť predĺženie prežívania a zlepšenie kvality života. Máme niekoľko možností: (6) štandardná indukčná liečba, režim 3+7, zložený z antracyklínu a ARA-C (cytozínarabinozid), hypometylačné látky, ARA-C v nízkych dávkach, best supportive care (BSC) s použitím hydroxyurey a/alebo transfúzna liečba, klinické štúdie s novými liekmi. Hypometylačná látka azacitidín má dokázanú signifikantnú aktivitu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom (MDS) (7, 8). U vysokorizikových pacientov s MDS zlepšuje prežívanie v porovnaní s BSC alebo nízkodávkovaným ARA-C. Týka sa to aj pacientov s percentom blastov 2 % 3 % (7, 9). Existuje len málo štúdií, ktoré pri neliečenej alebo refraktérnej AML priniesli signifikantné odpovede na liečbu AZA (1, 11, 12). Údaje, ktoré poukazujú na efektivitu AZA u AML pacientov s viac ako 3 % blastov, sú limitované (13, 14, 15, 16, 17). V práci prezentujeme prípady troch pacientov s AML, iniciálne s viac ako 3 % blastov v kostnej dreni (KD) a popisujeme spôsob iniciálneho rozhodovania o liečbe v závislosti od klinického stavu a komorbidít pacienta. Prípad 1 71-ročný pacient s myelodysplastickým syndrómom (MDS), RAEB II, s prechodom do AML, mal dva mesiace trvajúce recidivujúce infekcie, kolapsový stav, slabosť, hnačky, febrility do 39, C, pre ktoré bol hospitalizovaný v rajóne na internom oddelení, kde bol preliečený antibiotikami. Pri anémii ťažkého stupňa mu boli podané transfúzie erytrocytov, celkovo 7-krát. Mal klinické prejavy anémie, krvácal z ďasien, mal výraznejšie potenie, nechutenstvo, schudol 5 6 kg, jeho výkonnostný stav bol ECOG 1 2 (Eastern Oncology Cooperative Group). Komorbidity pacienta boli: arteriálna hypertenzia ESC/ESH 1. stupňa (European Society of Cardiology/European Society of Hypertension) a stav po septikémii Enterobacter aglomerans a prekonaní pravostrannej bronchopneumónie pred mesiacom a glaukóm. V krvnom obraze (KO) bolo leukocytov (Le) 3,34 x 1 9 /l, hemoglobín Onkológia 218;13(1)

2 Pôvodné práce & kazuistiky 49 Graf 1. Pacient č. 1 hodnoty leukocytov, trombocytov, hemoglobínu, laktátdehydrogenázy a kreatinínu v priebehu liečby azacitidínom Hgb g/l, Le x 1⁹/l, Tr x 1⁹/l, Kr μmol/l Kr μmol/l Hgb g/l Le x 1⁹/l Tr x 1⁹/l LDH μkat/l indukcia Progresia AML (Hgb) 119 g/l, trombocyty (Tr) 143 x 1 9 /l, v nátere PK sme potvrdili 36 % blastov myelomonocytov, v KD 5,5 % blastov myelomonocytov a multilineárne dysplastické zmeny. Výsledky prietokovej cytometrie (FC) ukázali prítomnosť 44 % populácie blastov so znakmi CD15+, 117+, 33+, HLA DR+, 38+, 13+, 56+, 14+, 34-, 11b Konvenčným cytogenetickým vyšetrením sme v KD potvrdili v 2 mitózach normálny karyotyp 46 XY, metóda molekulovej genetiky FISH nepotvrdila prítomnosť sledovaných patologických translokácií a prestavieb génov. Molekulovou analýzou sme dokázali prítomnosť FLT3 ITD (bez určenia alelickej formy) a NPM1. Výsledky trepanobioptického vyšetrenia potvrdili masívnu infiltráciu procesom zo spektra AML s dominujúcou monoblastovou/ monocytovou diferenciáciou v rozsahu najmenej 7 % 8 % v teréne predchádzajúceho MDS. Ostatné patologické nálezy: zvýšené hepatálne testy GMT 1,52 µkat/l, ALT,87 µkat/l, LDH 6,55 µkat/l, feritín 1 19 ng/ml, B2M 5,2 µg/ml, echokardiografické vyšetrenie (ECHOkg) srdca potvrdilo nižšiu ejekčnú frakciu 55 %, diastolickú dysfunkciu ľavej komory (ĽK), insuficienciu aortálnej chlopne a stopovú dilatáciu ľavej predsiene. Pacientovi sme na základe uvedených výsledkov stanovili diagnózu sekundárnej AML s myelodysplastickými zmenami (podľa kritérií European Leukemia Net 217), ktorá je spojená s nepriaznivou prognózou pri sekundárnej AML. Vzhľadom na základnú diagnózu, vek pacienta a komorbidity sme indikovali liečbu AZA v dávke 75 mg/m 2, deň 1 až 7, podávaný subkutánne. Po 1. cykle AZA v rámci kontroly nález hyperleukocytózy 118,17 x 1 9 /l, hyperurikémie, hyperkreatinémie, obraz počínajúcej renálnej insuficiencie. Stav sme hodnotili ako progresiu leukémie, ako urgentný hematoonkologický stav sme pacienta prijali na oddelenie. Z vitálnej indikácie sme začali s podávaním cytoredukcie celkovo 5 g ARA-C i. v. rozdelených v troch dávkach (1 g 2 g 2 g tri dni po sebe) a indikovali sme leukaferézu cestou iného pracoviska. V indukcii sme podali redukované dávky cytostatík vzhľadom na vek: daunorubicín 4 mg i. v. 3 dni, 1 mg cytozínarabinozid 6 dní kontinuálnou intravenóznou infúziou. Napriek cytoredukčnej liečbe hyperleukocytóza druhý deň progredovala, Le 258 x 1 9 /l. Realizovali sme leukaferézu s redukciou blastov a súčasne pacient pokračoval v indukčnej liečbe. V období pancytopénie mal pacient život ohrozujúce komplikácie rozvinula sa septikémia (G-negatívne paličky Escherichia coli, G-pozitívne koky Staphylococcus epidermidis) s cirkulačnou instabilitou, neskôr pravdepodobná pľúcna aspergilóza pri dôkaze aspergilového antigénu,98 z bronchoalveolárnej laváže. Po regenerácii parametrov KO Le 4,26 x 1 9 /l, Hgb 95 g/l, Tr 371 x 1 9 /l pacient nedosiahol v KD kompletnú hematologickú remisiu, zaznamenali sme perzistenciu blastov 29 %, aj pozitivitu FLT3 a NPM1. Následne pokračoval 6 mesiacov ambulantne v liečbe AZA v plnej dávke. Pri 2. cykle AZA sa u pacienta na koži trupu, brucha, hrudníka a stehnách ventrálne aj dorzálne objavil nesvrbiaci, indurovaný, tmavofialový nad povrch okolitej kože dvíhajúci sa exantém kože. Klinicky sme suponovali na základe skúseností, že ide o leukemické infiltráty, ktoré v priebehu liečby ustupovali a pri 5. cykle už kompletne vymizli. Histologizáciu ložísk sme nerealizovali, pacienta sme zbytočne nevystavovali invazívnemu diagnostickému zákroku. Po 6. cykloch pacient dosiahol kompletnú hematologickú remisiu, v cytomorfológii KD bolo 4,5 % blastov, na molekulovej úrovni perzistovala pozitivita FLT3 a NPM1. 35, 3, 25, 2, 15, 1, 5,, Vysvetlivky: Le leukocyty; Tr trombocyty; Hgb hemoglobín; LDH laktátdehydrogenáza; Kr kreatinín Progresia AML LDH μkat/l Podpora erytropoézy a granulopoézy rastovým faktorom bola potrebná len v druhom cykle. Pacient počas liečby AZA od 2. cyklu do progresie nebol 6 mesiacov dependentný od transfúznych derivátov. V termíne 8. cyklu sa objavila u pacienta opäť leukocytóza, trombocytopénia, slabosť a kolapsový stav počas vyšetrenia. Pacienta sme urgentne hospitalizovali, diferenciálne diagnosticky sme vylúčili krvácanie do CNS, kardiálnu a infekčnú príčinu kolapsu. Bol indikovaný na BSC + liečbu hydroxyureou. Po stabilizácii stavu bol prepustený do domácej starostlivosti a v priebehu mesiaca exitoval, t. j. 9 mesiacov od stanovenia diagnózy na našom pracovisku. Hodnoty trombocytov, leukocytov, hemoglobínu, kreatinínu a laktátdehydrogenázy v priebehu celej liečby uvádza graf 1. Prípad 2 65-ročný pacient mal dvojmesačnú anamnézu slabosti a únavy, schudol 14 kg, mal slabšiu chuť do jedla. Objektívne v klinickom náleze boli: obezita, bledosť kože, hepatomegália +7 cm pod pravý rebrový oblúk, edémy predkolení, výkonnostný stav ECOG 2 3. Mal viac pridružených komorbidít: arteriálnu hypertenziu ESC/ ESH 3. stupňa, nedostatočne kontrolovanú, s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ischemickú chorobu srdca, nebolestivú formu, univerzálnu aterosklerózu, diabetes mellitus typ II na diéte a pero ;13(1) Onkológia

3 5 Pôvodné práce & kazuistiky Graf 2. Pacient č. 2 hodnoty leukocytov, trombocytov, hemoglobínu, laktátdehydrogenázy a feritínu v priebehu liečby azacitidínom Le, Neu, LDH, feritín LDH µkat/l Le x 1⁹/l Neu x 1⁹/l Feritin ng/ml/1 Hgb g/l Tr x 1⁹/l chelačná liečba rálnych antidiabetikách, chronickú chorobu obličiek KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 2. štádium, metabolicky neaktívnu hepatopatiu, varixy dolných končatín (DK) a chronickú venóznu insuficienciu žíl DK, BMI (body mass index) 34,46 kg/m 2. Nedodržiaval užívanie liekov. Vysvetlivky: Le leukocyty; Tr trombocyty; Hgb hemoglobín; LDH laktátdehydrogenáza 8.AZA 9.AZA Hgb, Tr Parametre KO boli: Le 33,1 x 1 9 /l, Hgb 18 g/l, Tr 9 x 1 9 /l, v nátere PK bolo prítomných 18 % blastov so znakmi vyzrievania, v KD bolo 34,5 % blastov so znakmi vyzrievania s popísanými dysplastickými črtami granulopoézy a erytropoézy. Výsledky FC ukázali prítomnosť 43 % populácie blastov so znakmi CD 117+, 33+, HLA DR+, 13+, 34-. Konvenčným cytogenetickým vyšetrením sme v kostnej dreni zaznamenali v 2 mitózach nález trizómie chromozómu 21, (47,XY,+21 [2]). Metóda molekulovej genetiky FISH potvrdila prítomnosť trizómie chromozómu 21 a translokácie t(8;21). Molekulovou analýzou RT PCR sme dokázali prítomnosť NPM1 mutácie. V trepanobiopsii sa nachádzala masívna infiltrácia AML v rozsahu najmenej 4 %, ktorá vznikla transformáciou myelodysplastického syndrómu s multilineárnymi dyspláziami. Ostatné patologické nálezy: zvýšené GMT 1,35 µkat/l, bilirubín celkový 2,7 µmol/l, LDH 9,13 µkat/l, kálium 2,9 mmol/l, B2M 5,6 µg/ml. Pri skríningu orgánových funkcií na ECHOkg bol prítomný nález excentrickej hypertrofie ĽK s fokálnou dyskinézou septa, s EF priblližne 65 %, diastolickou dysfunkciou 3. stupňa a prítomným malým perikardiálnym výpotkom. Kardiológ hodnotil podanie antracyklínov ako vysokorizikové vzhľadom na redukované funkčné rezervy srdca. Mal znížený klírens kreatinínu na 24,3ml/min, pri ultrasonografickom vyšetrení abdomenu usadeniny v cholecyste, hepatosplenomegáliu, nefropatiu s cystami obličiek. Pacientovi sme na základe uvedených výsledkov stanovili diagnózu sekundárnej AML s myelodysplastickými zmenami, s nepriaznivou prognózou, z dôvodu vývoja z MDS. Vzhľadom na komorbidity sme indikovali liečbu AZA v dávke 75 mg/m 2, v celkovej dávke 15 mg, deň 1 až 7, podávaný subkutánne. Vzhľadom na známky preťaženia železom (feritín, magnetická rezonancia pečene sideróza ťažkého stupňa), pacient začal po druhom cykle chelačnú liečbu deferasiroxom, ale pre nedodržiavanie užívania lieku sme nedosiahli očakávaný efekt. Pacientovi sme substituovali erymasu prvé tri mesiace liečby, celkovo podaných 25 prípravkov, následne nastala stabilizácia hodnôt a 12 mesiacov nebola potrebná substitúcia červenej krvnej zložky. Podporu erytropoézy sme realizovali podávaním erytropoetínu v dávke raz týždenne, po druhom cykle 2-krát týždenne 3 IU s.c. Po troch mesiacoch liečby sme podávanie erytropoetínu ukončili vzhľadom na hodnoty Hgb nad 11 g/l. Po 6 cykloch AZA realizujeme kontrolné vyšetrenie KD s nálezom 2 % blastov v cytomorfológii, v prietokovej cytometrii 1,3 % pôvodnej patologickej populácie a s nástupom cytogenetickej aj molekulovej remisie. Pacient pokračoval v liečbe, absolvoval celkovo 14 cyklov AZA. Následne došlo k poklesu trombocytov na 76 x 1 9 /l, neutrofilov,46 x 1 9 /l, v PK nález 42 % blastov. Realizovali sme vyšetrenie KD s nálezom u AML, cytomorfologicky 77 % blastov. Výsledky cytogenetického vyšetrenia takisto potvrdili AML so znovuobjavením sa trizómie 21 a pôvodnej NPM1 mutácie a objavením sa trizómie chromozómu 18. Na ďalšiu plánovanú kontrolu a paliatívnu liečbu sa pacient nedostavil, exitoval dva týždne po poslednej kontrole u nás v spádovej nemocnici na geriatrickom oddelení, kde bol hospitalizovaný pre infekčnú komplikáciu. Hodnoty trombocytov, leukocytov, hemoglobínu, feritínu a laktátdehydrogenázy v priebehu celej liečby uvádza graf 2. Prípad 3 65-ročná pacientka, dispenzarizovaná tri roky v rajónovej hematologickej ambulancii pre makrocytovú anémiu s deficitom vitamínu B 12. V ambulancii bol realizovaný terapeutický test na vitamín B 12, kedy postupne došlo k úprave Hgb, Le, feritínu. Absolvovala gastrofibroskopické vyšetrenie s negatívnym nálezom. Pokračovala dispenzarizácia a liečba vitamínom B 12 až do 11/215, keď bol zaznamenaný opäť pokles parametrov KO. Pacientka subjektívne neuvádzala okrem bolestí ďasien žiadne ťažkosti. V klinickom obraze bol nápadný len nález gingivitídy, výkonnostný stav ECOG 1. Bola 6 rokov liečená na arteriálnu hypertenziu ESC/ ESH 3. stupňa, uspokojivo korigovanú. Parametre KO boli: Le 2,12 x 1 9 /l, Hgb 18 g/l, Tr 67 x 1 9 /l, v PK bolo prítomných 12 % blastov bez znakov vyzrievania. V KD bolo 52 % blastov bez znakov vyzrievania, s popísanými dysplastickými črtami granulopoézy a erytropoézy a takmer absentujúcou megakaryopoézou. Výsledky FC ukázali prítomnosť 32 % patologickej populácie prekurzorov so Onkológia 218;13(1)

4 Pôvodné práce & kazuistiky 51 znakmi CD 117+, 33-, HLA DR+, 13+, 34+ cmpo Konvenčným cytogenetickým vyšetrením sme v kostnej dreni zaznamenali v 2 mitózach normálny karyotyp 46,XX. Metóda molekulovej genetiky FISH potvrdila prítomnosť del 7q a molekulovou analýzou RT PCR sme dokázali prítomnosť MLL TD mutácie. V trepanobiopsii dominovala intersticiálna proliferácia myeloblastov v rozsahu najmenej 5 % vznikajúca transformáciou MDS. V biochémii bolo mierne zvýšené LDH 4,13 µkat/l, inak parametre v norme. Pri skríningu na ECHOkg bol prítomný nález diastolickej dysfunkcie I. typu, inak veku primeraný nález. Výkonnostný stav ECOG 1. Keďže pacientka nemala žiadnych súrodencov, príbuzenská transplantácia periférnymi kmeňovými bunkami (PKB) bola z liečebných možností prospektívne vylúčená. Indikáciu na nepríbuzenskú alogénnu transplantáciu PKB ovplyvnil vek pacientky a komplikácie v indukcii a konsolidácii. U pacientky sme na základe uvedených výsledkov stanovili sekundárnu AML s myelodysplastickými zmenami s nepriaznivou prognózou. Vzhľadom na vek a dobrý výkonnostný stav bez významnejších komorbidít sme indikovali štandardnú indukčnú liečbu v zložení daunorubicín + ARA-C (3+7) v redukcii vzhľadom na vek nad 6 rokov. V období pancytopénie sa rozvinuli život ohrozujúce komplikácie: septikémia (vankomycín rezistentný na Enterococcus faecalis), enterokolitída a cholecystitída s nálezom usadenín, so sprievodným ikterom a sekundárnou hepatopatiou. Pacientka dosiahla po indukcii kompletnú hematologickú molekulovú remisiu a pokračovala prvou konsolidačnou liečbou (K1) v zložení HAM v redukcii vzhľadom na vek (vysokodávkovaný cytozínarabinozid s mitoxantrónom). Pancytopénia po K1 bola komplikovaná bakteriémiou so záchytom E.coli (ESBL = extended-spectrum beta-lactamases) a Streptococcus salivarius. Pacientku vzhľadom na vek a závažné komplikácie počas indukcie a K1 indikujeme na pokračovanie v liečbe AZA. Absolvovala celkovo 9 cyklov AZA v období 12 mesiacov so zlou hematologickou toleranciou (počas celého obdobia podávania s nutnosťou redukcie podávanej dávky AZA s podávaním rastových Graf 3. Pacient č. 3 hodnoty leukocytov, neutrofilov, trombocytov, hemoglobínu, laktátdehydrogenázy v priebehu liečby azacitidínom Hgb, Tr indukcia Le x 1⁹/l Neu x 1⁹/l LDH µkat/l cia molekulový faktorov erytropoézy a granulopoézy a trombokoncentrátov pri Tr menej ako 2 x 1 9 /l). Ambulantne sme liečili recidivujúce uroinfekcie spôsobené polyrezistentnými kmeňmi, perirektálny absces, recidivujúcu gingivitídu, čo boli dôvody na odklady v liečbe. Po štyroch cykloch AZA pri vyšetrení kostnej drene zisťujeme molekulový (znovuobjavenie sa MLL TD aberácie) s množstvom blastov 12,5 %. Indikujeme pokračovanie v liečbe AZA, keďže táto liečba prináša lepšie výsledky prežívania ako nízkodávkovaný cytozínarabinozid a komplexná paliatívna starostlivosť u unfit starších pacientov s AML. Po 9 cykloch AZA (t. j. 12 mesiacov od začiatku liečby AZA) došlo k výraznej progresii leukocytózy Le 1,65 x 1 9 /l s nálezom 91 % blastov v PK. Indikovali sme BSC + hydroxyureu a pacientka po troch týždňoch exitovala. Celkovo od stanovenia diagnózy AML po úmrtie prežívala 18 mesiacov, od začiatku liečby AZA 13 mesiacov. Počas liečby AZA pacientka dostala 55 trombokoncentrátov a štyri erytrocytové koncentráty. Hodnoty trombocytov, leukocytov, neutrofilov, hemoglobínu, laktátdehydrogenázy v priebehu celej liečby uvádza graf 3. hematologický Vysvetlivky: Le leukocyty; NEU neutrofily; Tr trombocyty; Hgb hemoglobín; LDH laktátdehydrogenáza infekcia oka 8.AZA 9.AZA Le, Neu, LDH Diskusia V prípade prvého pacienta sme sa pre podávanú liečbu rozhodli vzhľadom na vek, výkonnostný stav a nedávnu septickú komplikáciu. Prognózu AML s črtami myelodysplázie (AML-MRC) určujú najmä sprievodné cytogenetické a molekulové abnormality. Aké sme teda mali možnosti u pacienta s vekom nad 7 rokov, ktorého sme skôr hodnotili ako nevhodného na podávanie intenzívnej chemoterapie? 1. azacitidín, 2. nízkodávkovaný ARA-C, 3. BSC s hydroxyureou. Komplexná paliatívna starostlivosť s hydroxyureou ako prvá línia liečby nebola optimálnou u pacienta, ktorého výkonnostný stav bol ECOG 1 2 a aj keď mal pridružené komorbidity, neboli závažné. Režim nízkodávkovaného ARA-C (LDAC) sa v niektorých krajinách používa častejšie, v niektorých je menej populárny. Na našom pracovisku sa LDAC pri dostupnosti AZA a poznaní výsledkov klinických štúdií indikuje u pacientov nevhodných na intenzívnu indukčnú liečbu len výnimočne. Režim LDAC má na jednej strane nízku toxicitu, pri jeho aplikácii sa dosahuje viac kompletných remisií ako BSC (18 % vs 1 %) a vedie k predĺženiu celkového prežívania (OS) o niekoľko mesiacov. Tento efekt sa však vzťahuje iba na malú skupinu pacientov, ktorí dosiahnu kompletnú remisiu (medián prežívania 19 mesiacov vs 2 mesiace u tých, ktorí nedosiahnu kompletnú remisiu). Navyše pacienti s nepriaznivou cytogenetikou neprofitujú z LDAC a ich OS je stále krátke (medián 5 mesiacov) (18) ;13(1) Onkológia

5 52 Pôvodné práce & kazuistiky Po informácii o liečebných možnostiach sa pacient rozhodol pre liečbu AZA, ktorý ako hypometylačná látka je v súčasnosti veľmi dobrou stratégiou pre starších pacientov AML s komorbiditami. Nedávno bol AZA porovnávaný s konvenčnými prístupmi (BSC, cytoredukcia s hydroxyureou, indukčná liečba ARA-C + antracyklín) v štúdii u starších pacientov s AML s rôznym počtom blastov. Hoci AZA preukázal mierne zlepšenie v mediáne OS (1,4 mesiaca vs 6,5 mesiaca), nebola dosiahnutá štatistická významnosť pre primárny cieľ štúdie, ktorým bolo OS (p =,8) (14). Limitovaný počet štúdií u starších pacientov liečených AZA s blastami nad 3 % uvádza podobný medián OS (od 8 mesiacov do 11 mesiacov) (1, 11, 13, 16). Pacient žil 9 mesiacov od stanovenia diagnózy. Niektoré štúdie pozorovali hematologické zlepšenie (HI = hematologic improvement) definované pomocou International Working Group kritérií (IWG) pre myelodysplastický syndróm (MDS), ktoré predpovedalo dlhšie OS. Signifikantne dlhšie OS dosiahli pacienti s akýmkoľvek HI v porovnaní s pacientmi bez žiadneho HI (12, 17). Náš pacient nebol závislý od podávania krvných derivátov od 2. cyklu AZA 6 mesiacov, až kým nenastala progresia ochorenia. U druhého pacienta bolo rozhodovanie jednoduché aj keď bol mladší, jeho kardiálny a renálny status bol limitujúcim faktorom na podanie štandardnej indukčnej liečby. Liečbu AZA toleroval výborne, bez jedinej infekčnej komplikácie, so 14-mesačným celkovým prežívaním, bez transfúznej dependencie po 2. cykle AZA, t. j. 12 mesiacov. Tretia pacientka bola pri iniciálnom výbornom výkonnostnom stave a minimálnych komorbiditách indikovaná na štandardnú chemoterapiu podľa protokolu 3+7. V indukcii a prvej konsolidácii pacientka v pancytopénii prekonala život ohrozujúce komplikácie, ktoré viedli k rozhodnutiu nepokračovať agresívnou chemoterapiou, ale v snahe predĺžiť celkové prežívanie sme indikovali liečbu AZA. Pacientka žila 18 mesiacov od stanovenia diagnózy, 6 mesiacov nebola transfúzne dependentná (od 2. cyklu AZA, do 5. cyklu AZA), od 6. cyklu bola kvalita života počas 8 mesiacov ovplyvnená dependenciou od podávania trombokoncentrátov a infekciami (uroinfekcie, infekcia mäkkých tkanív tváre, gingivitídy), ktoré sme liečili ambulantne. Záver Kazuistikami poukazujeme na spôsoby rozhodovania a možnostiach liečby u starších pacientov s rôznym iniciálnym výkonnostným stavom a komorbiditami. Samotnú liečbu AZA dvaja pacienti dobre tolerovali, z liečby profitovali zlepšil sa ich výkonnostný stav a mali dobrú kvalitu života, prví dvaja pacienti sa stali po troch mesiacoch nezávislí od transfúznych derivátov, posledná pacientka mala najdlhšie prežívanie, ale najhoršiu kvalitu života pre časté ambulantné kontroly, nutnosť substitúcie trombocytov, infekcie. Pri liečbe azacitidínom je dôležité myslieť na jeho terapeutickú účinnosť epigenetické pôsobenie AZA je závislé od S-fázy bunkového cyklu, každý cyklus terapie môže ovplyvniť iba tú časť malígneho klonu, ktorá vstupuje do S-fázy. Najskôr možno odpoveď hodnotiť po 4 6 mesiacoch liečby, najlepšiu odpoveď možno pozorovať najskôr po 12 cykloch terapie s mediánom 3 3,5 cyklu (19). Preto by liečba nemala byť prerušená predčasne a mala by pokračovať tak dlho, kým odpoveď trvá alebo do klinickej progresie. Literatúra 1. Jonášová A. Azacitidin za hranicemi MDS, použití v terapii starších nemocných s AML. Myelodysplastic syndrome news. 217;5(1): Almeida AM. Acute myeloid leukemia in the older adults. Leuk Res Reports. 216;6: Klepin HD, Balducci L. Acute myelogenous leukemia in older adults. Oncologist. 29;14: Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 26;17(9): Kantarjian H, O Brien S, Cortes J, et al. Results of intesive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: predictive prognostic models for outcome. Cancer. 26;16(5): Ossenkoppele G, Löwenberg B. How I treat the older patient with acute myeloid leukemia. Blood. 215;125(5): Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. International Vidaza High-risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacytidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-albel, phase III study. Lancet Oncol. 29;1(3): Itzykson R, Thépot S, Quesnel B, et al. Groupe Francophone des Myelodysplasies (GFM). Prognostic factors for response and overall survival in 282 patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacytidine. Blood. 211;117(2): Silverman LR, McKenzei DR, Peterson BL. Cancer and Leukemia Group B. Further analysis of trials with azacytidine in patients with myelodysplastic syndrome: studies 8421, 8921 and 9221 by The Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 26;24(24): Maurillo L, Venditti A, Spagnoli A, et al. Azacytidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia: report of 82 patients enrolled in an Italian Compassionate Program. Cancer. 212;118(4): Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 21;28(4): Pleyer L, Burgstaller S, Girschikofski M, et al. Azacitidine in 32 patients with WHO-defined acute myeloid leukemia: results from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT- Study Group. Ann Hematol. 214;93(11): Bories P, Bertoli S, Bérard E, et al. Intensive chemotherapy, azacitidine, or supportive care in older acute myeloid leukemia patients: An analysis from regional heatlhcare network. Am Journal Hematol. 214;89(12):e244-e Ramos F, Thepot S, Pleyer L, et al. Azacitidine frontline therapy for unfit acute myeloid leukemia patients: clinical use and outcome prediction. Leuk Res. 215;39(3): Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 3% blasts. Blood. 215;126(3): Zhentang L, Yiu R, Chuan G, et al. Treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia with azacitidine results in fewer hospitalization days and infective complications but similar survival compared with intensive chemotherapy. Asia- Pacific Journal Clin Oncol. 215;11: Tombak A, Ucar MA, Akdeniz A, et al. The role of azacytidin in the treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia: results of a retrospective study. Turk J Hematol. 216;33(4): Burnett AK,Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 27;19(6): Gore SD. New ways to use DNA methyltransferase inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 211;211: MUDr. Iveta Oravcová, PhD. Oddelenie onkohematológie II Klinika onkohematológie LF UK a NOÚ Klenova 1, Bratislava iveta.oravcova@nou.sk Onkológia 218;13(1)