Hepatocelulárny karcinóm BCLC-C liečený sorafenibom

Transcription

1 kazuistiky/klinická prax Hepatocelulárny karcinóm BCLC-C liečený sorafenibom Doc. MUDr. Ľubomír Skladaný, PhD.; MUDr. Svetlana Adamcová-Selčanová; MUDr. Eva Pritzová* Hepatologické, gastroenterologické a transplantačné oddelenie II. internej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica; *Onkologická klinika SZU, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica Úvod Hepatocelulárny karcinóm (HCC) je najčastejší primárny karcinóm pečene a piaty najčastejší karcinóm vôbec. Jeho incidencia v tzv. západnom svete a zdá sa, že aj na Slovensku narastá najrýchlejšie spomedzi všetkých malignít (obrázok 1). 3,4 Úmrtnosť sa takmer rovná incidencii (case- -fatality ratio), čo vypovedá o strednom prežívaní pacientov s HCC približne jeden rok. 3,4 Vzhľadom na to, že sa HCC v drvivej väčšine prípadov vyskytuje v teréne cirhózy pečene, klasifikácia TNM nepostačovala na dostatočne presnú prognostickú stratifikáciu pacientov. 2 Ako sa ukázalo, nestačila na ňu ani kombinácia klasifikácie TNM so systémom, ktorý posudzuje funkciu pečene bolo potrebné pridať ďalšiu premennú, vypovedajúcu o celkovom výkonnostnom stave pacienta. Až kombinácia týchto troch parametrov, týkajúcich sa nádoru (znakov jeho rozsahu a agresivity TNM), pečene (stupňa postihnutia jej funkcie Childova-Pughova klasifikácia, skóre MELD) a pacienta (jeho výkonnostného stavu skóre ECOG) umožnila takú prognostickú stratifikáciu a klasifikáciu chorých, ktorá sa uplatnila aj v klinickej praxi a stala sa účinným nástrojom obrázok 1 Počet hospitalizácií pre nádor pečene vo FNsP F. D. Roosevelta v Banskej Bystrici na manažment pacientov (obrázok 2). Podľa miesta svojho vzniku je táto klasifikácia známa pod označením BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). 9,15,19 S pomocou kvantifikácie obrázok 2 BCLC prognostická klasifikácia, liečba a prežívanie pacientov s HCC (Podľa 9,15,19) 20

2 kazuistiky/klinická prax vyššie spomenutých premenných rozdeľuje pacientov do piatich prognostických kategórií: BCLC 0, A, B, C a D. 9,11,12,14 V každej kategórii je známy medián prežívania a liečba odporučená medicínou založenou na dôkazoch (obrázok 2). V štádiu BCLC C, ktoré je relevantné ku kazuistike a označuje tzv. pokročilý HCC, bola donedávna prognóza zväčša infaustná a alopatická liečba nemožná medián prežívania bol sotva trištvrte roka, troch rokov sa dožívalo v priemere len 10 % pacientov. Cielená liečba však zvýšila priemerné trojročné prežívanie na 40 %. 13,16,19 Skupina BCLC C je okrem iného následkom nedostatočnej surveillance najpočetnejšia v kohorte 114 pacientov bol HCC diagnostikovaný v tomto štádiu u 43 % (Skladaný Ľ, Adamcová-Selčanová S, podané do tlače). Zatiaľ jediným v praxi používaným zástupcom cielenej liečby je sorafenib. 15,16,20,21 V roku 2007, kedy boli na zasadaní Americkej spoločnosti klinickej onkológie (ASCO) po prvýkrát prezentované výsledky registračnej štúdie s názvom SHARP, bol sorafenib zaradený medzi 6 najvýznamnejších objavov. Tento liek znižuje mortalitu koeficientom (OR) 0,69, predlžuje interval do progresie a pôsobí na HCC všetkých etiológií, preto sa celkom prirodzene stal aj novým referenčným štandardom klinického výskumu (použitie placeba sa stalo neetickým). 15,16 Mechanizmus účinku sorafenibu je mnohoraký, azda najlepšie ho vystihuje označenie inhibítor kináz s mnohými cieľmi (multitargeted). Za najdôležitejšie sa považuje blokovanie proliferácie nádorových buniek cestou kinázy Raf-1 a nádorovej angiogenézy cestou tyrozínkinázy. 20,21 Spomedzi biomarkerov, ktoré boli skúmané ako prediktory účinnosti sorafenibu, sú najlepšie výsledky s c-kit a VEGF. Sorafenib patrí v onkológii medzi lieky s priaznivým bezpečnostným profilom. Najčastejšie nežiaduce účinky sú gastrointestinálne a kožné (tabuľka 1); ich včasná diagnostika a liečba sú doménami onkológie a umožňujú udržanie pacienta v liečbe bez jej predčasného prerušenia. tabuľka 1 Nežiaduce účinky sorafenibu v porovnaní s placebom pri analýze registračnej štúdie SHARP Udalosti (%) Sorafenib (n = 297) Placebo (n = 302) Všetky Stupeň 3 Všetky Stupeň 3 stupne stupne Hnačky Syndróm ruka-noha < 1 (hand-foot) Abdominálna bolesť Chudnutie Anorexia 14 < Nauzea 11 < Vracanie Alopecia Dysfunkcia pečene < 1 < Krvácanie Hypertenzia Hypofosfatémia 11 2 Cieľom tejto práce je poukázať na možnosť predĺženia kvalitného života aj u pacientov, ktorí sú polymorbídni a ich HCC je podľa klasifikácie BCLC v pokročilom štádiu. Popis prípadu Pacientka vo veku 77 rokov, polymorbídna, s cirhózou pečene na podklade nealkoholovej steatohepatitídy (NASH), sa dostala do pozornosti Hepatologického, gastroenterologického a transplantačného oddelenia (HEGITO) v máji 2008 pre ložiskové postihnutie pečene, zistené pomocou abdominálnej ultrasonografie (USG), ktorá bola vykonaná prvýkrát po mnohých rokoch od stanovenia diagnózy cirhózy. Anamnéza Pacientka ako 17-ročná prekonala pleuropneumóniu, ako 29-ročná reumatickú horúčku s nezvratným postihnutím mitrálnej chlopne; v tom období mala recidivujúce embolizácie do arteria pulmonalis. V 58. roku života jej bola na USG diagnostikovaná tuková choroba pečene, neskôr diabetes mellitus (DM) s potrebou inzulinoterapie. Ako 60-ročná bola hospitalizovaná s obličkovou kolikou; pri vyšetrení sa našla trombocytopénia, v rámci jej diferenciálnej diagnostiky hepatosplenomegália: bolo vyslovené podozrenie na cirhózu pečene. Celoživotne trpela recidivujúcimi infekciami dýchacích ciest. V 69. roku života prekonala subakútnu endokarditídu mitrálnej chlopne. O rok neskôr bola pre scintigraficky potvrdenú recidívu embolizácie do arteria pulmonalis nastavená na antikoagulačnú terapiu, ktorá sa predčasne ukončila pre progresiu trombocytopénie a deficit antitrombínu III. V tom istom roku bola u pacientky potvrdená ulcerózna kolitída ľavotyp so stredným stupňom aktivity. Terajšie ochorenie Ako 72-ročná v máji 2008 absolvovala po dvanástich rokoch USG vyšetrenie brucha s nálezom ložiska s veľkosťou 30 mm v ľavom laloku pečene. S týmto nálezom bola odoslaná na vyšetrenie na hepatologickú ambulanciu HEGITO. Bola dohovorená diagnostická hospitalizácia na HEGITO II. internej kliniky SZU FNsP F. D. Roosevelta v Banskej Bystrici s pracovnou diagnózou hepatocelulárny karcinóm (HCC). Fyzikálne vyšetrenie Subjektívne: dýchavica pri námahe, celková slabosť interferujúca s bežnými dennými aktivitami, chôdza s podporou (francúzska barla), tendencia k depresii. Cielenými otázkami sa zistilo, že novo diagnostikovaný HCC nemá žiadne klinické prejavy v subjektívnej sfére. Objektívne: afebrilná, s dyspnoe pri pohybe po ambulancii, bez ikteru, cyanózy, s ojedinelými petechiami hlavne na horných končatinách, s arachnoidálnymi névami na hrudníku, celkovo astenická, obzvlášť zjavná sarkopénia pletencov horných končatín, orientačne neurologicky nízkofrekvenčný tremor rúk, inak v norme. Hlava bez pozoruhodností, jugulárne žily hraničnej náplne v polosede, horný 2013;3(1):

3 ktorá bola zvládnutá konzervatívnou liečbou. Napriek vyššej aktivite pankreatických enzýmov a opakovaným uroinfekciám sa v liečbe sorafenibom pokračovalo až do decembra 2008, kedy bola pre ťažkú trombocytopéniu po siedmich cykloch prerušená. Podľa zobrazovacích metodík sa odpoveď na liečbu hodnotila ako regresia primárneho ložiska (zmenšenie veľkosti), avšak s novými metastatickými ložiskami; výsledné hodnotenie podľa mrecist nebolo možné formulovať jednoznačne. Pokračovalo ambulantné sledovanie a podporná liečba. Pri pravidelnej kontrole v januári 2009 bol u pacientky zachytený prudký vzostup koncentrácie AFP (obrázok 3); nadväzujúce zobrazovacie vyšetrenia preukázali progresiu ochorenia (tabuľka 3). Bol indikovaný ďalší cyklus liečby sorafenibom, ktorý bolo možné začať s odstupom troch mesiacov pre ischemickú cievnu mozgovú príhodu. Liečba teda začala v máji 2009, s ohľadom na anamnézu v zníženej dávke 400 mg/deň. Terapia prebiehala bez mimoriadkazuistiky/klinická prax tabuľka 2 Výsledky pomocných vyšetrení vykonaných u pacientky s podozrením na hepatocelulárny karcinóm Výkonnostný stav (ECOG) CPS MELD AFP USG CT MR (Primovist) 1 B/8 15,4 116 ng/l Solitárna lézia ľavého Záver: HCC Záver: HCC do 35 mm laloka pečene 30 mm Vysvětlivky ECOG Eastern Cooperative Oncology Group; CPS Childovo-Pughovo skóre; MELD Model for End-stage Liver Dissease; AFP α-fetoproteín pól štítnej žľazy hmatný s deglutináciou, perkusia hrudníka v norme, dýchanie vezikulárne, čisté, srdcové ozvy nepravidelné, frekvencia 60/min, systolický šelest III/VI s maximom nad Erbovým bodom; pečeň presahovala rebrový oblúk v inspíriu, s konzistenciou podľa Naegeliho škály III/IV, dolný pól sleziny bol palpovateľný, ascites nebol prítomný; perimaleolárny symetrický edém dolných končatín s jamkovaním (pitting), lýtka voľné. Výsledky pomocných vyšetrení sú v prehľade uvedené v tabuľke 2. Podľa vtedy platných kritérií (EASL Clinical Practice Guidelines 2006) 5,6 bola stanovená diagnóza HCC bez potreby histologického vyšetrenia, pretože sa na nej zhodli dve vopred určené zobrazovacie metodiky. Definitívny záver: HCC ľavého ložiska pečene s veľkosťou 35 mm. Pacientka bola na základe premenných týkajúcich sa funkcie pečene a výkonnostného stavu klasifikovaná do skupiny BCLC C (pokročilý HCC). Multidisciplinárny tím (hepatológ, onkológ, chirurg, rádiológ) považoval pri prognostickej klasifikácii za určujúce komorbiditu a výkonnostný stav; koncentrácia α-fetoproteínu (AFP) diagnózu podporovala a mala aj prognostický význam; indikovaná bola liečba sorafenibom. Priebeh ochorenia počas liečby Od júla 2008 bola pacientka dispenzarizovaná a v mesačných intervaloch kontrolovaná na hepatologickej a onkologickej ambulancii, kde jej bol aplikovaný prvý cyklus 1. línie systémovej terapie sorafenibom v plnej dávke 800 mg/deň. Hneď v úvodných dňoch bola plná terapeutická dávka znížená pre dyspeptický syndróm na 400 mg/deň. Po prvom mesiaci liečby pacientka prekonala biliárnu pankreatitídu, obrázok 3 Vývoj hodnôt α-fetoproteínu pacientky v čase tabuľka 3 Vývoj hodnôt α-fetoproteínu a výsledkov zobrazovacích vyšetrení Čas AFP (ng/l) USG/CT/MR Jún HCC 35 mm, metastázy neprítomné Január Marec 2009 Norma Odpoveď na liečbu nedefinovateľná: regresia primárneho ložiska; metastázy v pečeni November ,58 Odpoveď na liečbu: čiastočná remisia Regresia veľkosti primárneho ložiska (20 x 15 mm) metastázy neprítomné December 2009 Norma Júl 2010 Norma Január 2011 Norma Odpoveď na liečbu: pretrvávanie čiastočnej remisie November ,45 Progresia: zväčšenie primárneho ložiska Jún ,44 Čiastočná remisia: zmenšenie ložiska na 12 mm, ascites December ,05 Stabilizácia ochorenia (čiastočná remisia) 22

4 kazuistiky/klinická prax nych udalostí do mája 2010, kedy došlo k rozvoju akútneho koronárneho syndrómu s potrebou angioplastiky. Po intervencii sa v liečbe sorafenibom pokračovalo. V júli 2010 vznikol symetrický opuch dolných končatín druhého stupňa a ascites; liečba diuretikami neviedla k úplnému vymiznutiu týchto prejavov. Súčasne sa konštatovalo pretrvávanie čiastočnej remisie HCC v zmysle zmenšenia primárneho tumoru a vymiznutia metastáz. Pre tieto príčiny bola liečba sorafenibom prerušená. Ďalšie ambulantné sledovanie neprinieslo zmenu do novembra 2011, kedy bola na základe kontrolného USG vyšetrenia konštatovaná progresia ochorenia zväčšenie primárneho ložiska (tabuľka 3). Po zhodnotení celkového stavu sa pristúpilo k ďalšej liečbe a bol aplikovaný 1. cyklus 2. línie systémovej terapie sorafenibom v zníženej dávke 400 mg/deň. Počas nasledujúcich mesiacov bol klinický stav pacientky stabilizovaný, celkom prebehlo sedem cyklov liečby bez komplikácií. Terapia bola prerušená v auguste 2012 na základe dlhodobej stabilizácie ochorenia v štádiu čiastočnej, ale významnej remisie (tabuľka 3). Pacientka je v roku 2013, takmer 5 rokov od stanovenia diagnózy, v súbežnom sledovaní hepatologickej a onkologickej ambulancie, je v stabilizovanom stave po stránke výkonnostného stavu a funkcie pečene a v zlepšenom po stránke štádia HCC. Diskusia Bez modernej liečby umrie každý rok toľko pacientov s HCC, koľko sa diagnostikuje nových prípadov. Modernou liečbou sa rozumie chirurgická resekcia, transplantácia pečene, lokoregionálna liečba a terapia sorafenibom. Ako kuratívne sa označujú chirurgické postupy a rádiofrekvenčná ablácia HCC, ostatná liečba je paliatívna. Kuratívna liečba je možná len vo včasných BCLC štádiách HCC, preto sa základom správneho manažmentu stal aktívny prístup k diagnostike surveillance HCC. Uvedená kazuistika bola vybratá z niekoľkých dôvodov: vyzdvihnutie významu surveillance HCC; niekoľko poznámok k spôsobu a kvalite surveillance; skutočný význam vyšetrovania AFP; výkonnostný stav a funkcia pečene verzus veľkosť tumoru pri stratifikácii pacientov podľa BCLC; liečba sorafenibom u polymorbídneho pacienta s ohľadom na nežiaduce účinky; možnosť dlhodobého prežívania aj u pacientov s viacerými negatívnymi prognostickými ukazovateľmi. Nádor nebol u pacientky diagnostikovaný v programe surveillance HCC; v tomto programe, ktorého cieľom je zachytenie prípadných nových ložísk vo včasnom štádiu (do priemeru 2 cm), sa u všetkých pacientov odporúča pravidelné USG vyšetrenie pečene. Napriek tomu, že opomenutie tejto stránky vedenia liečby je rozhodne potrebné považovať za rezervu, na prognóze pacientky by včasnejšia diagnostika pravdepodobne nič nezmenila. K tejto domnienke oprávňujú údaje o kvalite surveillance v banskobystrickom regióne: v kohorte Adamcovej-Selčanovej a spol. bola u 114 pacientov diagnóza HCC stanovená za pomoci surveillance len vo štvrtine prípadov, v ešte početnejšej kohorte Badinkovej a spol. presahoval priemer novo zachytených ložísk 4 cm (Adamcová-Selčanová a spol., Badinková a spol., oboje podané do tlače). To poukazuje na nevyhnutnosť osvety a edukácie o mimoriadnej náročnosti USG diagnostiky u pacientov s cirhózou pečene; problémom je odlíšiť regeneračný (cirhotický) uzol od dysplastického alebo nádorového. Stanovenie AFP nie je vhodné pre potreby surveillance HCC, no má naďalej nezastupiteľnú úlohu v prognostickej stratifikácii a sledovaní pacientov. V už spomínanej štúdii Badinkovej a spol. sa preukázalo, že v banskobystrickom regióne je stanovenie AFP najčastejším spôsobom surveillance HCC, čo je v rozpore s platnými odporúčaniami. Naopak, v terapeutickej rozvahe zohráva naďalej významnú úlohu. Primárny tumor bol podľa klasifikácie TNM vhodný aj na resekciu, aj na transplantáciu pečene podľa Milánskych kritérií. Aj bez určujúceho vplyvu BCLC by pacientka bola zaradená do kohorty s vysokým rizikom recidívy ochorenia (po prípadnej kuratívnej liečbe) vzhľadom na pomerne vysokú koncentráciu AFP v momente diagnózy. Navyše, AFP preukázal svoju hodnotu ako ukazovateľ relapsu ochorenia. Podľa klasifikácie TNM by mohla byť pacientka zaradená do ktoréhokoľvek kuratívneho protokolu (resekcia, transplantácia, RFA), pretože priemer nádoru nepresiahol 5 cm a nemal metastázy ani makrovaskulárnu inváziu. Napriek tomu ju protokol BCLC zaradil do skupiny C, t. j. medzi pokročilé HCC, pri ktorých kuratívne liečebné prístupy nie sú možné. U pacientky o tom rozhodli súčasne prítomné prejavy neúplnej kompenzácie pečeňového ochorenia a narušený výkonnostný stav, no postačoval by ktorýkoľvek z týchto ukazateľov osve. V tom tkvie najväčší význam klasifikácie BCLC: aj malý nádor sa u pacientov s podlomenou výkonnosťou (pacienta, alebo pečene) má liečiť ako pokročilé ochorenie. Ďalšou stránkou kazuistiky je, že HCC v pokročilom štádiu sa vďaka sorafenibu vymanil z paradigmy terapeutického nihilizmu. Aj pre chorých v pokročilom štádiu BCLC je k dispozícii liečba, ktorá môže zmeniť prirodzený priebeh ochorenia. Navyše je možné udržať pacienta na liečbe dlhodobo, aj pri vzniknutých nežiaducich účinkoch liečby, a dosiahnuť zmysluplný výsledok. Spomedzi nežiaducich účinkov je potrebné pozastaviť sa nad akútnou pankreatitídou a akútnym koronárnym syndrómom. Príčinná súvislosť medzi liečbou sorafenibom a akútnou pankreatitídou sa považuje za možnú; v čase vzniku prejavov u pacientky však silu tejto spojitosti vyjadrovali tri kazuistiky. 1,7,18 Navyše tu bolo klinické presvedčenie, že ide o pankreatitídu biliárnu. Preto sa táto súvislosť nepovažovala za kontraindikáciu. Druhou závažnou udalosťou bol akútny koronárny syndróm; vzťah so sorafenibom je vzhľadom na jeho cievne zacielenie potenciálne významný incidencia pri liečbe je uvádzaná v 2,6 %, mechanizmus je však nejasný. Mego a spol. referovali o kardiotoxicite pri kombinovanej liečbe, nie v monoterapii, koronárne syndrómy sa nejavili ako významný problém. 17 U pacientky prevažovali štandardné rizikové faktory koronárnej choroby natoľko, že vplyv sorafenibu 24

5 kazuistiky/klinická prax nie je možné považovať za určujúci, čo preukázalo aj ďalšie sledovanie na liečbe. Účinok liečby sa hodnotí podľa kritérií mrecist; podľa odporúčaní skupiny BCLC by mal byť kategorizovaný ako čiastočná remisia, úplná remisia, stabilizácia ochorenia a progresia. Z kazuistiky je zrejmé, že ide o premenlivú cieľovú veličinu, ktorú je potrebné posudzovať v štandardných intervaloch. Záver Je evidentné, že liečba sorafenibom u tejto pacientky sprostredkovala regresiu metastáz v pečeni a významné zmenšenie primárneho ložiska (a normalizáciu AFP); prerušenie liečby následkom nežiaducich účinkov bolo nasledované progresiou, ktorú však reinštitúcia liečby v rovnakej dávke opäť zvrátila. Stabilizácia ochorenia pretrváva dlho po poslednom prerušení liečby. Literatúra 1 Amar S, Wu KJ, Tan WW. Sorafenib-induced pancreatitis. Mayo Clin Proc 2007;82(4):1. 2 American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Handbook. In: Greene F, Page D, Fleming I, et al, eds. TNM classification of malignant tumors. 6 th ed. New York: Springer-Verlag, 2002: Bosch FX, Ribes J, Diaz M, et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1):S Bosch FX, Ribes J, Cleries R, et al. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2005;9: Bruix J, Sherman M, Llovet JM, et al; EASL Panel of Experts on HCC. Clinical management of HCC. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001;35: Bruix J, Sherman M. AASLD practice guideline. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42: Li M, Srinivas S. Acute pancreatitis associated with sorafenib. South Med J 2007;100: Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999;19: Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30: Llovet JM, Vilana R, Bru C, et al. Increased risk of tumor seeding after percutaneous radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma. Hepatology 2001;33: Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359: Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2003;362: Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology 2003;37: Llovet JM, Fuster J, Bruix J. The Barcelona approach: diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2004;10(2 Suppl 1):S Llovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Randomized phase III trial of sorafenib versus placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 2007;25(Suppl 18):LBA1. 16 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al; fir the SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359: Mego M, Reckova M, Obertova J, et al. Increased cardiotoxicity of sorafenib in sunitinib-pretreated patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2007;18: Saadati H, Saif MW. Sorafenib-induced acute pancreatitis. JOP J Pancreas (Online) 2010;11: Sherman M, Bruix J, Porayko M, et al; for the AASLD Practice Guidelines Committee. Screening for hepatocellular carcinoma: the rationale for the American Association for the Study of Liver Diseases recommendations. Hepatology 2012;56: Strumberg D, Richly H, Hilger RA, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY in patients with advanced refractory solid tumors. J Clin Oncol 2005;23: Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/ MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004;64: ;3(1):