HPV-pozitivita ako prediktívny a prognostický marker karcinómu orofaryngu

Transcription

1 HPV-pozitivita ako prediktívny a prognostický marker karcinómu orofaryngu MUDr. Jana Ďurková Oddelenie rádioterapie a klinickej onkológie FN, Nitra Súhrn Ďurková J. HPV-pozitivita ako prediktívny a prognostický marker karcinómu orofaryngu. Farmakoterapia 2016;6(2): Doteraz jednoznačne identifikovanými rizikovými faktormi karcinómov hlavy a krku (HNC) boli fajčenie a nadmerný príjem alkoholu, ktoré zapríčiňujú asi 80 % všetkých nádorových ochorení v tejto oblasti. Pribúda však údajov o náraste incidencie karcinómov orofaryngu zapríčinených ľudským papillomavírusom (HPV human papilloma virus), zatiaľ čo incidencia HPV-negatívnych nádorov klesá. HPV- -pozitívne karcinómy orofaryngu majú rozdielny biologický, epidemiologický aj molekulárny charakter a lepšiu prognózu ako nádory, ktoré sú HPV-negatívne. Mladý vek pacientov s HPV-pozitívnymi nádormi podnecuje viaceré klinické štúdie v deintenzifikácii liečby s cieľom eliminovať jej nežiaduce účinky, bez vplyvu na účinnosť. Dôležité je identifikovať ideálnu skupinu pacientov s HPV-pozitívnymi nádormi, ktorí podstúpia deintenzifikačné režimy, ktoré sú momentálne možné iba v klinických štúdiách, a naopak vyhnúť sa podaniu menej intenzívnej liečby u pacientov s HPV-pozitívnymi nádormi s horšou prognózou. Prebieha viacero štúdií so znížením dávky rádioterapie a chemoterapie, ale rovnako dôležité sú štúdie, ktoré identifikujú biomarkery pre skupinu pacientov s najlepšou prognózou. Kľúčové slová karcinómy orofaryngu, ľudský papillomavírus, liečba, prognostické a prediktívne markery Summary Ďurková J. HPV-pozitivity as a prognostic and predictive marker of oropharyngeal cancer. Farmakoterapia 2016;6(2): Smoking and excessive alcohol intake are clearly identified risk factors for head and neck cancers (HNC) causing about 80% of cancer in this area. Human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer (HPV-OPC) is rapidly increasing in incidence, while the incidence of HPV-negative tumours decreases. HPV-OPC has unique biologic, epidemiologic and molecular characteristics and better prognosis than HPV-negative tumours. Median age of patients with HPV-OPC is lower which spured the initiation of treatment de-intensification trials to decrease the incidence of treatment-related adverse events without compromising the efficacy. It is important to identify the optimal HPV-OPC patient group for treatment deintensification, which is currently possible only in clinical trials, and on the other hand, to avoid undertreatment of poorer-risk patients with HPV-OPC. Many radiotherapy and chemotherapy de-escalation trials are ongoing, but equally important are studies that help to identify biomarkers for a group of patients with the best prognosis. Key words oropharyngeal cancer, human papilloma virus (HPV), treatment, prognostic and predictive markers Úvod Karcinómy hlavy a krku sú šiestym najčastejším malígnym ochorením v celosvetovom meradle. Ročne pribudne na celom svete približne nových prípadov a asi ľudí tomuto ochoreniu podľahne. Viac ako 90 % všetkých prípadov patrí epidermoidnému karcinómu. 1 Typický profil pacienta s malígnym nádorom hlavy a krku sa za posledných 20 rokov zmenil. Toto ochorenie bývalo diagnostikované najmä u starších ľudí holdujúcich alkoholu a fajčeniu. Dnes však pozorujeme narastajúci výskyt orofaryn geálnych karcinómov u pacientov, ktorí sú mladší, v dobrom telesnom stave, s dobrým sociálnym zázemím 120

2 farmakoterapeutické postupy tabuľka 1 Rozdiely medzi pacientmi s karcinómom orofaryngu asociovaným s HPV a neasociovaným s HPV (Podľa 2) HPV-pozitívny HPV-negatívny Anatomická lokalizácia Podnebné mandle, koreň jazyka Všetky oblasti orofaryngu Vek Mladší (< 60 rokov) Starší (> 60 rokov) Socioekonomický stav Vyšší Nižší Rizikové faktory Sexuálne správanie Fajčenie, alkohol Ďalšie rizikové faktory Marihuana, imunosupresia Výživa, ústna hygiena Pohlavie Muži 3 : 1 Muži 3 : 1 Histopatológia Nekeratinizujúci, bazaloidný, nízko diferencovaný Keratinizujúci Genetické charakteristiky Absencia mutácií TP53, pozitivita p16, bez overexpresie EGFR Štádium TNM Včasné T, pokročilé N (cystické metastázy) Rôzne Incidencia Zvyšujúca sa Znižujúca sa Prežívanie Lepšie Horšie Duplicitné nádory Zriedkavé Častejšie Mutácie TP53, negativita p16, overexpresia EGFR, chromozomálne abnormality a postavením, často bez rizikových faktorov ako fajčenie a alkohol. Nádory zapríčinené ľudským papillomavírusom (HPV human papilloma virus) sú diagnostikované preferenčne v orofaryngu, najmä pri karcinóme tonzíl a koreňa jazyka, a predstavujú novú podskupinu nádorov s rozdielnymi biologickými, epidemiologickými a molekulárnymi charakteristikami (tabuľka 1). 2 HPV-pozitívny orofaryngeálny karcinóm (HPV-OPC) je jedným z iba piatich typov zhubnych nádorov, ktorých incidencia vzrástla v USA od roku Nárast výskytu HPV-OPC o 225 % od roku 1988 do roku 2004 je alarmujúci. 4 Ak by sme uvažovali o dvoch najčastejších malignitách, ktorých príčinou je infekcia HPV, musíme konštatovať, že výskyt karcinómu orofaryngu nateraz predstihol výskyt karcinómu krčka maternice. Napriek dostupnosti vysokoúčinných vakcín proti HPV, dlhá latencia ochorenia pred expozíciou znamená, že výskyt HPV-OPC nezačne klesať do roku Táto skutočnosť, spolu s faktom, že väčšina pacientov ochorie asi v piatej dekáde života a ich ochorenie je potenciálne vyliečiteľné, vyžaduje, aby sme vybrali správnu liečbu. V súčasnosti je dobre známe, že HPV-pozitívne karcinómy majú oveľa lepšiu prognózu ako nádory, ktoré sú HPV-negatívne, napriek tomu však neexistuje momentálne doporučenie na menej intenzívnu liečbu. Nový liečebný algoritmus by mal obmedzovať vznik neskorej toxicity podanej liečby. Prebieha viacero štúdií s rádioterapiou a chemoterapiou s cieľom znížiť dávkovú intezitu pri zachovanej účinnosti liečby. Je veľmi dôležité identifikovať ideálnu skupinu HPV- -pozitívnych pacientov, ktorí podstúpia deintenzifikačné režimy, ktoré sú momentálne možné iba v klinických štúdiách, a naopak vyhnúť sa podaniu deintenzifikovanej liečby u HPV-pozitívnych pacientov s horšou prognózou. Testovanie HPV V súčasnej dobe je testovanie HPV DNA a proteínu p16 považované za dôležité pre stanovenie prognózy skvamocelulárnych karcinómov hlavy a krku, najmä karcinómu orofaryngu. Hoci vysokorizikový HPV 16 je izolovaný u 90 % HPV-pozitívnych nádorov hlavy a krku, u malého počtu pacientov boli identifikované aj ostatné genotypy 18, 52, 58 a 61. HPV je DNA vírus spôsobujúci onkogénnu transformáciu hostiteľskej bunky. V orofaryngu preferenčne postihuje retikulárny epitel tonzilárnych krýpt, preto sú zasiahnuté predovšetkým podnebné mandle a mandľa na koreni jazyka. Pri HPV-negatívnom karcinóme môže byť postihnutá ktorákoľvek oblasť orofaryngu, nakoľko je vplyvom fajčenia a alkoholu poškodená povrchová vrstva epitelu. Spoľahlivé testovanie onkogénych typov HPV je dôležité pre dizajn klinických štúdií ako aj overovanie výsledkov v bežnej klinickej praxi. Žiaľ, neexistuje žiadny test, ktorý by predstavoval zlatý štandard pre detekciu HPV high-risk vírusov. Najuniverzálnejším testom je in situ hybridizácia (ISH), použiteľná pre screening všetkých známych HPV high-risk typov (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 a 66) v jednom teste zo štandardného parafínového bločku. Obmedzená dostupnosť tejto metodiky a jej nižšia citlivosť v porovnaní s polymerázovou reťazovou reakciou (PCR) viedli k vyhodnocovaniu proteínu p16 ako náhradného markera prítomnosti HPV v nádorových bunkách. 7,8 Nádorový supresorový gén p16 je zapojený do regulácie bunkového cyklu. Predpokladá sa, že jeho overexpresia je sekundárna a je vyvolaná vírusovými onkoproteínmi E6 a E7. Kým súvislosť medzi expresiou p16 a HPV-pozitivitou je tesná v orofaryngu, overexpresia p16 pri iných typoch nádorov hlavy a krku nemusí súvisieť s infekciou HPV (ako potvrdili niekoľké štúdie pomocou negatívnej PCR). Na potvrdenie infekcie HPV je potrebné pri tkanive mimo orofaryngu vykonať ďalšie testy. 1 Bežný algoritmus odporúča p16 imunohistochémiu (IHC) ako prvý test, pretože jej vysoká citlivosť eliminuje HPV-negatívne prípady z ďalšieho testovania. HPV ISH so špecificitou blízko 100 % môže byť použitá buď súčasne s testom p16, alebo ako druhý test na p16-pozitívne prípa- 2016;6(2):

3 dy. V prípade nesúladu (p16-pozitívne/ish-negatívne) sa používa rozšírený panel 15 ďalších genotypov na objasnenie výsledkov ISH sondy. Pre potvrdenie HPV-pozitivity môžu byť použité aj metódy založené na PCR, čím sa minimalizuje opakované testovanie. 9 HPV a prežívanie Viaceré multicentrické štúdie v Severnej Amerike a Európe priniesli dôkazy o lepšej prognóze pacientov s pozitivitou HPV. Pacienti s karcinómom asociovaným s HPV lepšie odpovedajú na podanú liečbu (rádioterapiu, chirurgickú liečbu, chemorádioterapiu), majú nižšie riziko lokoregionálnej recidívy, ale aj nižší výskyt sekundárneho primárneho karcinómu. ECOG bola prvou prospektívnou štúdiou, ktorá demonštrovala dlhší čas do progresie ochorenia (PFS) aj dlhšie celkové prežívanie (OS) u pacientov s karcinómom orofaryngu a laryngu s pozitivitou HPV. Bolo v nej randomizovaných 105 pacientov v štádiu III a IV, ktorí dostali 2 cykly indukčnej chemoterapie v režime karboplatina + paklitaxel a následne podstúpili rádioterapiu s potenciáciou paklitaxelom 1x týždenne. Prítomnosť onkogénnych HPV bola testovaná s použitím ISH a PCR. Pacienti s pozitivitou HPV lepšie odpovedali na indukčnú chemoterapiu (82 % vs. 55 %; p = 0,01) a chemorádioterapiu (84 % vs. 57 %; p = 0,007). Dvojročné celkové prežívanie bolo u nich signifikantne vyššie (95 % vs. 62 %; p = 0,005). 9,10 Retrospektívna analýza podskupiny pacientov s karcinómom orofaryngu zaradených do štúdie RTOG 0129, v ktorej boli pacienti s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) randomizovaní do ramena so štandardnou frakcionáciou, alebo do ramena s hyperfrakcionáciou, vždy konkomitantne s cisplatinou, preukázala, že pacienti s HPV-pozitívnym orofaryngeálnym karcinómom mali lepšie výsledky ako tí, ktorí mali karcinóm HPV-negatívny. Osemročné celkové prežívanie bolo 70,9 % oproti 30,2 %. Súčasne nebol zaznamenaný žiadny signifikantný rozdiel vo výskyte akútnej a neskorej toxicity stupňa 3 a viac. 11 Priaznivá prognóza pacientov s HPV-pozitívnym orofaryngeálnym karcinómom logicky vedie k otázke, či je možné deintenzifikovať súčasné štandardné terapeutické postupy, nakoľko so sebou prinášajú dlhotrvajúce prejavy toxicity, najmä mukozitídu, dysfágiu, xerostómiu, hypotyreózu a fibrózu. Vzhľadom na to, že HPV-pozitívne OPC sa vyskytujú u pacientov v mladšom a strednom veku, obracia sa v súčasnosti naša pozornosť na alternatívne kuratívne postupy s menšou toxicitou. Predmetom mnohých prebiehajúcich štúdií je možnosť redukcie dávky alebo trvania rádioterapie tabuľka 2 Klinické štúdie u pacientov s lokálne pokročilým HPV-pozitívnym karcinómom orofaryngu (Podľa 9) Štúdia Fáza Počet pacientov Radiation deintensification trial ECOG 1308 (NCT ) Quarterback trial (NCT ) ECOG 3311 (NCT ) Štúdie s deintenzifikáciou chemoterapie ADEPT (NCT ) RTOG 1016 (NCT ) TROG (NCT ) De-ESCALATE (NCT ) NRG-HN002 (NCT ) Zaraďovacie kritériá II 80 HPV-pozitívny OPC (p16 vysoko pozitívny alebo HPV 16 ISH pozitívny) v resekabilnom štádiu IIIA/IIIB a IVA/IVB III 365 HPV-pozitívny OPC/neznámy primárny/ nasofaryngeálny v štádiu III/IV (M0). Vylúčení aktívni fajčiari/exfajčiari s anamnézou > 20 PY II 377 p16-pozitivne OPC v resekabilnom štádiu III 500 Transorálne resekovaný p16-pozitívny OPC (okraje R0) T1 4a, pn pozitívny s ECE III 987 HPV-pozitivní OPC, T1 2 N2a 3, nebo T3 4 a jakékoliv N III 200 HPV-pozitívny OPC v štádiu III (mimo T1 2 N1) alebo IV (mimo T4 N3 alebo M1), ak 10 PY. Ak > 10 PY, iba N0 2a III 304 HPV-pozitívny OPC (T3 N0 až T4 N0, T1 N1 až T4 N3). Mimo N2b, >10 PY II 296 HPV-pozitívny OPC T1 2 N1 2b alebo T3 N0 2b a < 10 PY Liečba IC, pak RT podľa odpovedi (54 alebo Gy) s cetuximabom IC s TPF: pacienti s CR/PR randomizovaní 2 : 1 ku karboplatine s RT (56 vs. 70 Gy) za týždeň. Non-respondéri obdržali štandardnú RT TORS, potom pooperačná liečba podľa miery rizika (observácia/50 vs. 60/66 Gy s platinou 1x týždenne) Pooperačná adjuvantná RT 60 Gy s cisplatinou 1x týždenne alebo bez nej Cetuximab vs. vysokodávkovaná cisplatina súbežne s akcelerovanou IMRT (70 Gy v 6 týždňoch) Cetuximab vs. cisplatina súbežne s rádioterapiou (70 Gy) 1x týždenne Cetuximab vs vysokodávkovaná cisplatina súbezne s RT (70 Gy) Znížená dávka IMRT (60 Gy) s týždennou cisplatinou alebo bez nej Vysvetlivky HPV ľudský papillomavírus; IC indukčná chemoterapia; IMRT rádioterapia s modulovanou intenzitou; ISH in situ hybridizácia; OPC karcinóm orofaryngu; PR čiastočná odpoveď; PY balenia cigariet/rok; RT rádioterapia; RTOG Radiation Therapy Oncology Group; TORS transorálna robotická chirurgia; TPF docetaxel, cisplatina, fluóruracil; TROG Trans Tasman Radiation Oncology Group 122

4 farmakoterapeutické postupy obrázok 1 Stratifikácia rizika pacientov s karcinómom orofaryngu podľa statusu HPV, fajčenia a štádia choroby (Podľa 13) Vysvetlivky OS celkové prežívanie; PY balenia cigariet/rok s cieľom ušetriť pacienta neskorých cievnych komplikácií a ťažkostí s prehĺtaním, prípadne vynechanie cisplatiny k zníženiu akútnej a neskorej renálnej toxicity (tabuľka 2). Hoci HPV-OPC má lepšiu prognózu, u % pacientov pozorujeme recidívu ochorenia, väčšinou počas prvých dvoch rokov po ukončení liečby. Dôležité je poznamenať, že HPV-OPC reagujú priaznivo na salvage (záchrannú) liečbu. Najlepšou možnosťou pre pacientov s rekurentným OPC je podstúpiť chirurgický výkon % pacientov má však v čase diagnózy rekurentného ochorenia vzdialené metastázy. Možnosť skoršej diagnózy rekurencie alebo progresie ochorenia by teda pravdepodobne zlepšila prognózu týchto pacientov. V USA sa uskutočnila prospektívna štúdia, ktorá mala za cieľ zistiť, či pretrvávanie DNA HPV typu 16 (HPV 16) po kuratívnej liečbe stanovené v slinách je prediktorom celkového prežívania alebo rekurencie ochorenia. DNA HPV 16 bola bežne stanovená iniciálne, pred liečbou, pri diagnóze ochorenia (67 z 124 zaradených pacientov [54 %]), ale iba u šiestich pacientov po liečbe (5 %). U piatich z nich bola detegovaná aj iniciálne (perzistujúca orálna DNA HPV 16). Perzistujúca orálna DNA HPV 16 bola asociovaná s kratším časom do progresie aj celkovým prežívaním. U všetkých piatich pacientov s perzistujúcou orálnou infekciou HPV 16 bola zaznamenaná rekurencia ochorenia, u troch pacientov lokálne. V kontraste s týmto faktom iba u deviatich zo 119 (8 %) pacientov bez perzistujúcej orálnej DNA HPV 16 bola zaznamenaná rekurencia ochorenia a iba jeden pacient (11 %) mal lokálnu rekurenciu. Medián času do vzniku rekurencie u pacientov s perzistujúcou infekciou HPV bol 7,0 (3,7 10,9) mesiacov. 12 DNA HPV 16 je bežne detegovaná v slinách pri diagnóze, ale zriedkavo po liečbe HPV-OPC. Tieto dáta naznačujú, že hoci je perzistencia orálnej DNA HPV 16 po liečbe zriedkavá, môže byť asociovaná s horšou prognózou pacienta, zvlášť skoršou lokálnou rekurenciou. Perzistencia HPV DNA by mohla byť nástrojom k skoršej diagnostike rekurencie ochorenia, čím by sa mohli zlepšiť vyhliadky na následnú úspešnejšiu liečbu. Prognostické rizikové skupiny HPV-pozitívnych pacientov V súčasnosti prebieha intenzívny výskum orientovaný na identifikáciu pacientov s pozitivitou HPV, ktorí sú vhodní na menej intenzívnu liečbu so zachovaním kuratívneho potenciálu, aby sme sa vyhli podliečeniu pacientov s horšou prognózou. V roku 2010 bola publikovaná retrospektívna práca Anga a spol., ktorej cieľom bolo identifikovať prognostické faktory najviac ovplyvňujúce prežívanie pacientov s HPV- -pozitívnym OPC liečených chemorádioterapiou v štúdii RTOG Na základe statusu HPV, fajčenia a štádia ochorenia bolo 266 pacientov stratifikovaných na vysoko-, stredne- a nízkorizikovú skupinu, trojročné prežívanie bolo 46 %, 71 %, a 93 % (obrázok 1). 9,13 Ďalšia práca z roku 2013 (O'Sullivan a spol.) retrospektívne analyzovala výsledky 505 pacientov s HPV-OPC liečených buď samotnou rádioterapiou, alebo chemorádioterapiou v rokoch 2001 a HPV-pozitívni pacienti s OPC boli rozdelení do skupiny s nízkym rizikom (T1 3, N0 2c) alebo skupiny s vysokým rizikom (N3 alebo T4) vzniku vzdialených metastáz, 7 % a 24 % do troch rokov. Pacienti s pozitivitou HPV versus s negativitou HPV mali tiež vyššiu trojročnú lokálnu kontrolu (94 % vs. 80 %; p = 0,01) a tiež boli častejšie bez vzniku vzdialených metastáz (90 % vs. 86 %; p = 0,53) (obrázok 2). Z dostupných údajov vyplynulo, že pacienti s pozitivitou HPV a T1 3 N0 2c majú nízke riziko vzniku vzdialených metastáz, ale pacienti podskupiny N2c majú vyššie riziko vzniku vzdialenej recidívy, ak sú liečení samotnou rádioterapiou, a zdá sa teda pre nich menej vhodná deeskalačná liečba s vynechaním chemoterapie. 9, ;6(2):

5 obrázok 2 Klasifikácia rizikových skupín pacientov s karcinómom orofaryngu podľa statusu HPV (Podľa 14) Vysvetlivky LRC lokálna kontrola ochorenia; DC vzdialená kontrola ochorenia HPV a fajčenie Negatívny dopad fajčenia na prognózu pacientov s pozitivitou HPV bol dokázaný viacerými autormi. Maxwell a spol. skúmali vplyv fajčenia na rekurenciu orofaryngeálneho karcinómu u pacientov s pozitivitou HPV, ktorí po absolvovanej chemorádioterapii dosiahli kompletnú remisiu. 102 pacientov s HPV-pozitívnym nádorom bolo klasifikovaných ako nefajčiari, priležitostní fajčiari alebo pravidelní fajčiari. Výsledkom štúdie bolo, že pravidelní fajčiari boli vystavení vyššiemu riziku recidívy ako nefajčiari (HR: 5,2; p = 0,038). V skupine pacientov s HPV-pozitívnym nádorom sa vyskytla recidíva u 35 % fajčiarov v porovnaní so 6 % nefajčiarov. Pri porovnaní nefajčiarov s pozitivitou HPV s pacientmi, ktorí pravidelne fajčili v minulosti, sa ukázal tiež trend k zhoršeniu času do progresie ochorenia (p = 0,064). 15 HPV a cetuximab Na rozdiel od kolorektálneho karcinómu, kde mutácie onkogénov RAS predpovedajú neúspech liečby, v prípade SCCHN nebol doteraz identifikovaný žiadny marker, ktorý by predikoval prínos pridania cetuximabu. Cetuximab je chimérická monoklonálna protilátka typu IgG1 proti receptoru pre epidermálny rastový faktor. V roku 2006 bola táto liečebná alternatíva schválená EMA v liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku v kombinácii s rádioterapiou pri lokálne pokročilom ochorení a v roku 2009 v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny pri opakovanom a/alebo metastatickom ochorení. 16 IMCL-9815 bola registračná štúdia, ktorá preukázala prínos pridania cetuximabu k rádioterapii v zlepšení lokoregionálnej kontroly, v predĺžení OS aj PFS oproti rádio terapii samotnej. 19 Počas päťročného sledovania predstavovalo predĺženie OS 29,3 mesiaca vs. 49,0 mesiacov. 6 Výsledkom štúdie bolo tiež zistenie, že kombinovaná liečba nemá za následok viac nežiaducich účinkov (mukozitídy stupňa 3 a dysfágie) v porovnaní s rádioterapiou samotnou. V retrospektívnej analýze tejto štúdie sa vyhodnotila účinnosť cetuximabu podľa statusu HPV. 18 Tak ako sa očakávalo, prítomnosť proteínu p16 a pozitivita HPV sa ukázali ako prognostické ukazovatele. Pokiaľ ide o prediktívnu úlohu p16 a stavu HPV, konkomitantná liečba cetuximabom + RT v porovnaní so samotnou RT zlepšila lokoregionálnu kontrolu (LRC) a viedla k predĺženiu PFS a OS v podskupine p16-pozitívnych ako aj p16-negatívnych pacientov. Najväčší benefit z liečby mali p16-pozitívni pacienti. Prítomnosť proteínu p16 sa teda ukázala byť silným prognostickým markerom, nemožno ju však považovať za marker predikujúci účinnosť cetuximabu. Vzhľadom na malú početnosť súboru pacientov sú nutné ďalšie štúdie. Valídne dáta by mohla priniesť štúdia RTOG 1016, ktorá už ukončila nábor. Zúčastní sa jej viac ako 800 pacientov s p16-pozitívnym/hpv-pozitívnym OPC, ktorí podstúpia rádioterapiu v kombinácii s cisplatinou, alebo cetuximabom. Výsledky budú veľmi cenné, nakoľko v oboch ramenách sú pacienti s nádormi HPV-pozitívnymi, v mladšom veku, dobre komponovaní, bez silnej expozície tabaku a s menšou záťažou ďalšími ochoreniami. Štúdia by mala zodpovedať otázku, či je rádioterapia v kombinácii s cetuximabom účinnejšia a menej toxická ako rádioterapia v kombinácii s cisplatinou. Aj keď vzhľadom na lepšiu prognózu pacientov s pozitivitou HPV môže trvať niekoľko rokov, kým získame valídne dáta ohľadne progresie ochorenia, prípadne úmrtia pacientov, dáta týkajúce sa akútnej toxicity budú k dispozícii skôr. V súvislosti s výskytom mukozitíd a dysfágie u pacientov s SCCHN liečených kombináciou cetuximab a RT bola retrospektívne analyzovaná Bonnerova štúdia. 17,18 Nebol 124

6 farmakoterapeutické postupy zaznamenaný rozdiel v nástupe a trvaní mukozitíd a dysfágie stupňa 3/4 u pacientov liečených RT + cetuximabom vs. RT samotnou s ohľadom na status p16. V podskupine p16-pozitívnych ako aj p16-negatívnych pacientov nedošlo k zmenám v používaní nutričnej sondy u pacientov liečených RT + cetuximabom vs. RT. S ohľadom na to, že neexistuje žiadny marker, ktorý by predikoval účinnosť inhibítorov EGFR u pacientov so SCCHN, niekoľko nedávnych štúdií si dalo za cieľ verifikovať vzťah medzi statusom HPV a účinnosťou liečby inhibítormi EGFR. Bolo realizovaných 5 štúdií s panitumumabom (SPECTRUM, PARTNER, PRISM, CONCERT-1 a CONCERT-2), ktoré nepreukázali štatisticky významný prínos v liečbe SCCHN. Štúdia SPECTRUM analyzovala stav HPV a proteín p16 ako prediktor odpovede na pridanie panitumumabu k platine a fluórouracilu u pacientov s rekurentným alebo metastatickým SCCHN. Štúdia nedosiahla svoj primárny cieľ, pridanie panitumumabu k chemoterapii neviedlo k zlepšeniu celkového prežívania v neselektovanej populácii pacientov. 20 Hodnotenie statusu HPV v štúdii PARTNER bolo realizované na pomerne malej skupine pacientov s rekurentným a metastatickým SCCHN (19 HPV-pozitívnych, resp. 47 HPV-negatívnych pacientov). Zároveň došlo k zvýšeniu výskytu nežiaducich účinkov stupňa 3 4 u pacientov liečených panitumumabom + docetaxelom/cisplatinou vs. samotnou chemoterapiou (73 % vs 56 %). 21 CONCERT-1 bola štúdia, ktorá analyzovala LRC, PFS a OS u doposiaľ neliečených pacientov s lokálne pokročilým SCCHN. Pridanie panitumumabu k chemoterapii neviedlo v skupine p16-pozitívnych ako ani p16-negatívnych pacientov k štatisticky významnému zlepšeniu ani jedného zo spomínaných parametrov. 22 V štúdii CONCERT-2 boli hodnotené PFS a OS u pacientov s lokálne pokročilým SCCHN. Bolo uskutočnené porovnanie panitumumabu + RT vs. chemorádioterapie (CRT). Pridanie panitumumabu k RT neprinieslo štatisticky významné zlepšenie ani jedného zo spomínaných parametrov v p16 podskupinách. 23 Úlohou štúdie PRISM bolo vyhodnotiť účinnosť panitumumabu v 2. línii monoterapie pacientov (n = 51) s rekurentným alebo metastatickým SCCHN. Použitie panitumumabu neprinieslo štatisticky významné zlepšenie OS a PFS. 24 Tieto výsledky sú však v rozpore s výsledkami retrospektívnej analýzy štúdie EXTREME (Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer), v ktorej pridanie cetuximabu viedlo k zlepšeniu celkového prežívania bez ohľadu na status p16 a HPV, súčasne však bol najväčší prínos v predĺžení OS pozorovaný u pacientov s pozitivitou p Táto skutočnosť však môže byť vysvetlená rozdielnym diazajnom štúdie, rozdielnymi skúšanými liekmi a tiež rozdielnymi metódami, na základe ktorých bol stanovený status p16. Účinnosť cetuximabu bola validovaná niekoľkými štúdiami, rovnocenné štúdie s panitumumabom chýbajú. Hoci cetuximab aj panitumumab sú inhibítory EGFR, sú to rozdielne protilátky s rôznym mechanizmom účinku. Odlišujú sa najmä schopnosťou nasmerovať cytotoxické efektorové bunky imunitného systému na nádorové bunky exprimujúce EGFR (ADCC protilátková bunkami sprostredkovaná cytotoxicita). Táto schopnosť je príznačná pre cetuximab, nie pre panitumumab. Na základe aktuálnych odporúčaní ESMO je cetuximab štandardom liečby v 1. línii ochorenia lokálne pokročilého ako aj rekurentného a/alebo metastatického SCCHN. 26 Záver Vzhľadom na aktuálnu epidemiologickú situáciu karcinómu orofaryngu s pozitivitou HPV vo svete možno očakávať, že po skompletizovaní valídnych dát z klinických štúdií dôjde u tejto skupiny pacientov k zmene v diagnostike a liečbe. Lepšia prognóza pacientov s orofaryngeálnym karcinómom asociovaným s HPV nás núti zamyslieť sa, či je možné deeskaláciou štandardnej liečby dosiahnuť rovnakú, prípadne lepšiu účinnosť. Od menej intenzívnej liečby očakávame elimináciu nežiaducich účinkov u mladých pacientov v dobrom klinickom stave. Klinické štúdie sa orientujú na zníženie radiačnej dávky, redukciu dávky chemoterapie, otvára sa otázka nahradenia platiny cetuximabom a predsunutia minimálne invazívnej chirurgie do liečebného algoritmu. Tieto deintenzifikačné stratégie sú momentálne možné iba v rámci prísne kontrolovaných klinických štúdií. V súčasnosti nemáme dostatok dát pre ich použitie v bežnej klinickej praxi. Literatúra 1 Vigneswaran N, Williams MD. Epidemiological trends in head and neck cancer and aids in diagnosis. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2014;26: Štefanička P. Ľudským papilomavírusom asociovaný karcinóm orofaryngu. Onkológia (Bratisl) 2015;10: Jemal A, Simard EP, Dorell C, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, , featuring the burden and trends in human papillomavirus (HPV)-associated cancers and HPV vaccination coverage levels. J Natl Cancer Inst 2013;105: Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 2011;29: Gillison ML, Chaturvedi AK, Anderson WF, et al. Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2015;33: Wirth LJ. Cetuximab in human papillomavirus positive oropharynx carcinoma. J Clin Oncol 2016;65: Schache AG, Liloglou T, Risk JM, et al. Evaluation of human papilloma virus diagnostic testing in oropharyngeal squamous cell carcinoma: sensitivity, specificity, and prognostic discrimination. Clin Cancer Res 2011;17: Duray A, Descamps G, Arafa M, et al. High incidence of high-risk HPV in benign and malignant lesions of the larynx. Int J Oncol 2011;39: Bhatia A, Burtness B. Human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer: defining risk groups and clinical trials. J Clin Oncol 2016;33: Fakhry C, Westra WH, Li S, et al. Improved survival of patients with human papillomaviruspositive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008;100: Nguyen-Ta PF, Zhang Q, Ang KK, et al. Randomized phase III trial to test accelerated versus standard fractionation in combination with concurrent cisplatin for head and neck carcinomas in the Radiation Therapy Oncology Group 0129 trial: long-term report of efficacy and toxicity. J Clin Oncol 2014;55: Rettig EM, Wentz A, Posner MR, et al. Prognostic implication of persistent human papillomavirus type 16 DNA detection in oral rinses for human papillomavirus related oropharyngeal carcinoma. JAMA Oncol 2015;1: Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and 2016;6(2):

7 survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010;363: O Sullivan B, Huang SH, Siu LL, et al. Deintensification candidate subgroups in human papillomavirus-related oropharyngeal cancer according to minimal risk of distant metastasis. J Clin Oncol 2013;31: Maxwell JH, Kumar B, Feng FY, et al. Tobacco use in human papillomavirus-positive advanced oropharynx cancer patients related to increased risk of distant metastases and tumor recurrence. Clin Cancer Res 2010;16: Erbitux SPC, November Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: Bonner JA, Giralt J, Harari PM, et al. Association of human papillomavirus and p16 status with mucositis and dysphagia for head and neck cancer patients treated with radiotherapy with or without cetuximab: Assessment from a phase 3 registration trial. Eur J Cancer 2016;64: Rosenthal DI, Harari PM, Giralt J, et al. Association of human papillomavirus and p16 status with outcomes in the IMCL-9815 phase III registration trial for patients with locoregionally advanced oropharyngeal squamous cell carcinoma of the head and neck treated with radiotherapy with or without cetuximab. J Clin Oncol 2016;34: Vermorken JB, Stöhlmacher-Williams J, Davidenko I, et al. Cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck (SPECTRUM): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2013;14: Wirth LJ, Dakhil SR, Kornek G, et al. PARTNER: A randomized phase II study of docetaxel/cisplatin (doc/cis) chemotherapy with or without panitumumab (pmab) as first-line treatment for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN). J Clin Oncol 2013;31(Suppl 15): abstract Mesia R, henke M, Fortin A, et al. Chemoradiotherapy with or without panitumumab in patients with unresected, locally advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck (CONCERT-1): a randomised, controlled, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16: Giralt J, Trigo J, Nuyts S, et al. Panitumumab plus radiotherapy versus chemoradiotherapy in patients with unresected, locally advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck (CONCERT-2): a randomised, controlled, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16: Rischin D, Spigel DR, Adkins D, et al. PRISM: Phase 2 trial with panitumumab monotherapy as second-line treatment in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Neck 2015;38: Vermorken JB, Psyrri A, Mesía R, et al. Impact of tumor HPV status on outcome in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck receiving chemotherapy with or without cetuximab: Retrospective analysis of the phase III EXTREME trial. Ann Oncol 2014;25: Grégoire V, Lefebvre JL, Licitra L, et al. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS ESMO ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5): klinické štúdie Treosulfán v liečbe pokročilého karcinómu ovária Treosulfán je alkylačne pôsobiace cytostatikum určené na perorálne alebo intravenózne podanie v liečbe ovariálneho karcinómu. Nedávno publikovaná neintervenčná štúdia sledovala jeho účinnosť a bezpečnosť v súbore 248 žien s týmto nádorom (vekový medián 70 rokov; väčšinovo serózna histológia; pokročilé štádium FIGO III 49 % a FIGO IV 22 %), pričom treosulfán sa podával buď i. v. (5 000 až mg/m 2 1. deň a ďalej 21. alebo 28. deň), alebo p. o. Priaznivá odpoveď na liečbu sa dosiahla u 25,8 % a stabilizácia ochorenia u 28,6 % žien; k progresii došlo u 45,6 % žien. Medián prežívania bez progresie činil 196 dní a celkového prežívania 405 dní. Najčastejším dôvodom pre úpravu dávky bola hematologická toxicita (46 %). K ukončeniu liečby najčastejšie viedla progresia vlastného ochorenia. Literatúra Chekerov R, Kaltenecker G, Reichert D, et al. Treosulfan in the treatment of advanced ovarian cancer results of a German multicenter non-interventional study. Anticancer Res 2015;35: Akalabrutinib pri relabujúcej chronickej lymfocytovej leukémii Brutonova reverzibilná kináza je v liečbe hematologických malignít vďačným cieľom. Jej ireverzibilná inhibícia pomocou ibrutinibu sa síce ukázala ako účinná v liečbe chronickej lymfocytovej leukémie (CLL), avšak ibrutinib súčasne inhibuje aj iné kinázy, čo negatívne ovplyvňuje jeho terapeutický index. Molekula akalabrutinibu je selektívnejšia, a mala by teda byť aj bezpečnejšia. Že tomu tak je, potvrdzujú autori recentnej nekontrolovanej multicentrickej štúdie fázy I II ( mg vo fáze I a 100 mg vo fáze II) u 61 chorých s CLL (31 % z nich malo deléciu 17p13.1 a 75 % malo nezmutované variabilné gény ťažkých reťazcov imunoglobulínu). Vo fáze I sa nezaznamenalo zvyšovanie pravdepodobnosti nežiaducich účinkov úmerne zvyšujúcej sa dávke. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli bolesti hlavy (43 %), hnačka (39 %) a nárast hmotnosti (26 %). Pri mediá ne sledovania 14,3 mesiaca sa celková odpoveď dosiahla u 95 % pacientov (u 85 % išlo o odpoveď parciálnu a u 10 % o odpoveď parciálnu s lymfocytózou); u zvyšných 5 % sa dosiahla stabilizácia ochorenia. U chorých s popísanou deléciou bola celková odpoveď zaznamenaná v 100 %. V rámci sledovania nebol pozorovaný žiadny prípad Richterovej transformácie (CLL veľkobunkový lymfóm) a objavil sa iba jediný prípad progresie CLL. Literatúra Byrd JC, Harrington B, O'Brien S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2016;374: