Bevacizumab v liečbe ovariálneho karcinómu

Transcription

1 Bevacizumab v liečbe ovariálneho karcinómu Doc. MUDr. Lýdia Heľpianska, CSc. 1. onkologická klinika LF UK a OÚSA, Bratislava Súhrn Heľpianska L. Bevacizumab v liečbe ovariálneho karcinómu. Farmakoterapia 2012;2(2): Pri ovariálnom karcinóme je najviac preskúmaným liekom s angiogénnym účinkom bevacizumab. Klinické štúdie fázy II potvrdili účinnosť tohto lieku s početnosťou liečebných odpovedí (ORR) 21 % u predliečených žien s karcinómom ovária. Dve významné randomizované klinické štúdie fázy III GOG 218 a ICON7 potvrdili, že bevacizumab ako prvolíniová liečba signifikantne predlžuje prežitie bez progresie (PFS) v porovnaní so štandardnou chemoterapiou. Štatisticky a klinicky významne znižoval riziko progresie ochorenia o 28 % a 31 %. Toxicita bola prijateľná. Najdôležitejšie štúdie pri relapse senzitívnom k platine sú napríklad OCEANS, COG 213 a ICON6. V štúdii OCEANS bevacizumab predĺžil PFS (8,6 vs. 5,8 mesiaca) a ORR bola 47 % vs. 31 %. Klinická štúdia GOG 213 porovnáva sekundárnu debulkizáciu proti stavu bez operácie a che moterapiu (paklitaxel, karboplatina) s bevacizumabom proti samotnej chemoterapii. Štúdia ICON6 hľadá odpoveď na otázku, či inhibítor receptora pre VEGF cediranib (AZD 2171) zlepšuje prežívanie u pacientok s relapsom senzitívnym k platine. Kombinácia paklitaxel, karboplatina a bevacizumab nasledovaná bevacizumabom je schválená prvolíniová liečba pokročilého ovariálneho karcinómu. Kľúčové slová karcinóm ovária, bevacizumab, chemoterapeutické režimy Summary Heľpianska L. Bevacizumab in the treatment of ovarian cancer. Farmakoterapia 2012;2(2): The most studied antiangiogenic agent used in the therapy of ovarian cancer is bevacizumab. Phase II clinical trials confirmed the efficacy of this agent, with 21% response to treatment in pre-treated patients with ovarian cancer. Two important randomized phase III clinical studies GOG 218 and ICON7 confirmed significant PFS improvement after administration of bevacizumab as first-line therapy compared to standard chemotherapy. The agent is associated with statistically and clinically significant reduction of the risk of disease progression by 28% and 31%. Observed toxicity was acceptable. The most important studies in the setting of platinum-sensitive relapse are OCEANS, COG 213 and ICON6. In the OCEANS trial, bevacizumab was associated with extended PFS (8.6 vs. 5.8 months), with overall treatment response 47% vs. 31%. The ongoing clinical trial GOG 213 compares secondary debulking with the condition without surgery, and chemotherapy (paclitaxel, carboplatin) with bevacizumab against chemotherapy alone. The ICON6 study attempts to find an answer to the question whether cediranib (AZD 2171), a VEGF receptor inhibitor, improves the survival of patients with platinum-sensitive relapse. The combination of paclitaxel, carboplatin, bevacizumab and subsequent bevacizumab has been approved as first-line therapy for advanced ovarian cancer. Key words ovarian cancer, bevacizumab, chemotherapy regimens Úvod Epitelový nádor ovária je šiesty najčastejší malígny nádor u žien a druhá najčastejšia gynekologická malignita; je piatou najčastejšou príčinou smrti u žien na zhubný nádor a najčastejšou príčinou smrti na gynekologický nádor. V Slovenskej republike sa ročne diagnostikuje 523 prípadov ovariálneho karcinómu a každoročne zomrie 272 chorých s týmto nádorom. V čase stanovenia diagnózy má 75 % pacientok pokročilé štádium ochorenia. Päťročné prežívanie závisí od štádia ochorenia. Pri včasných štádiách prežíva viac ako 90 % pacientok v porovnaní s pokročilým štádiom ochorenia, kde prežíva okolo 30 % chorých. 1 Hlavnou príčinou zlej prognózy je asymptomatický priebeh ochorenia vo včasných štádiách. Zhubné nádory vaječníkov tvoria veľmi heterogénnu skupinu nádorov s nekontrolovateľným delením buniek a rýchlym rastom. Najčastejším histologickým typom sú epitelové nádory (90 %), ktoré vznikajú z povrchových epitelových buniek vaječníkov. Neepitelové nádory (germinatívne, stromálne) predstavujú len 10 % všetkých nádorov ovária. Karcinóm ovária patrí medzi chemosenzitívne, ale nie chemokurabilné ochorenia, po štandardnej chemoterapii je okrem prejavov toxicity zvýšené riziko vzniku rezistencie. V súčasnosti je preto reálna potreba nových, relatívne netoxických liečebných postupov zacielených na nádorové bunky. Dôležité je identifikovať ženy s karcinómom ovária, ktoré by mohli mať prospech z týchto liečebných postupov. Priekopníkom a najviac preskúmaným liekom s angiogénnym účinkom je bevacizumab monoklonová protilátka, ktorá sa viaže na vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF), zabráni jeho väzbe na receptory a VEGF tak nie je účinný. Inhibícia angiogenézy bevacizumabom pri jeho dlhodobom podávaní spôsobuje regresiu cievneho zásobenia nádoru, normalizáciu perzistujúcich nádorových ciev a inhibíciu rastu nových ciev. Následkom toho nádorové bunky nemajú svoj vlastný prívod krvi a trpia hypoxiou a nedostatkom živín. Rast nádoru je potom spomalený. Pôvodne bol bevacizumab indikovaný pre liečbu pacientov s karcinómom hrubého čreva a neskôr sa jeho indikácie rozšírili aj na iné solídne nádory, napr. karcinóm pľúc, prsníka, obličiek a ďalšie. Klinické štúdie fázy II potvrdili účinnosť bevacizumabu u žien s rekurentným karcinómom ovária. 2 4 Angiogenéza je komplexný proces, prísne regulovaný faktormi, ktoré môžu angiogenézu podporovať, alebo inhibovať. Kľúčovým mediátorom je VEGF, ktorý je 100

2 nové liečivá/nové indikácie spúšťačom aj pre iné rastové faktory; je produkovaný rôznymi typmi buniek a pôsobí hlavne na cievne endotelové bunky. Pri karcinómoch ovárií zvýšená expresia VEGF súvisí s tvorbou ascitu, progresiou nádoru a zlou prognózou. Za fyziologických okolností má angiogenéza kľúčový význam aj vo folikulárnej a luteálnej fáze ovariálneho cyklu. Pri epitelových nádoroch ovárií znížená expresia VEGF znižuje vaskularizáciu a angiogenézu v nádore a predlžuje celkové prežívanie pacientok. 5 Význam VEGF v angiogenéze VEGF, alebo VEGF-A, je glykoproteín zo skupiny, do ktorej patria aj ďalšie rastové faktory VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D a doštičkový rastový faktor (PDGF). VEGF je schopný naviazať sa na receptory pre VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2), ktoré sa nachádzajú na povrchu endotelových buniek. Každý z receptorov má extracelulárnu doménu, na ktorú sa naviaže VEGF so siedmimi oblasťami podobnými imunoglobulínu ( Ig-like ), ďalej jednoduchú transmembránovú oblasť a intracelulárnu tyrozínkinázovú doménu. Väzbou VEGF na receptor nastáva priama stimulácia angiogenézy, aktivované sú viaceré signálne cesty, čo vedie k proliferácii, migrácii a prežívaniu nezrelých endotelových buniek a zvýšenej priepustnosti ciev. Nádorová angiogenéza Nádorová angiogenéza je výsledkom angiogénneho prepuknutia. Nastáva nerovnováha proangiogénnych a antiangiogénnych faktorov, dôsledkom čoho je stimulácia vzniku ciev. Zvýšená expresia VEGF je spôsobená hypoxiou, uvoľňovaním cytokínov, mechanickým tlakom a zvýšenou aktivitou onkogénov, ktoré sú typické pre zhubný nádor. Najdôležitejším regulátorom expresie VEGF je hypoxia, ktorá aktivuje rast ciev prostredníctvom signálov hypoxiou indukovaných faktorov (HIF). VEGF stimuluje novotvorbu ciev zvyšuje sa prísun kyslíka, ktorý spôsobuje inhibíciu signálov HIF. Zrelé cievy prežívajú a nezrelé cievy regredujú. Nádorovú angiogenézu stimulujú aj ďalšie faktory, ako EGF (epidermový rastový faktor), rastový faktor pre keratinocyty, cytokíny interleukín (IL)-1α a IL-6, tyreoideu stimulujúci hormón (TSH) a angiotenzín II. Zvýšená expresia VEGF je spôsobená aj mutáciou tumor-supresorových génov (napr. p53) a aktiváciou onkogénov (napr. Ras nebo Raf). VEGF stimuluje metastázovanie nádoru (podporuje kontakt nádorových buniek, ktoré prenikajú do ciev, s týmito cievami) a podporuje aj lymfangiogenézu. Primárna liečba karcinómu ovária Štandardným liečebným postupom u pacientok s pokročilým karcinómom ovária je stanovenie rozsahu ochorenia chi tabuľka 1 Porovnanie klinických štúdií fázy III GOG 218 a ICON7 Štúdia GOG 218 ICON7 Dizajn Dvojito slepá, placebom kontrolovaná Otvorená 3 ramená 2 ramená Bevacizumab 15 mesiacov Bevacizumab 12 mesiacov Bevacizumab 5 mg/kg/týždeň Bevacizumab 2,5 mg/kg/týždeň Liečebná schéma 1. rameno PC + placebo placebo 1. rameno placebo 2. rameno PC + bevacizumab placebo 2. rameno placebo + bevacizumab bevacizumab 3. rameno PC + bevacizumab bevacizumab Paklitaxel 175 mg/m 2 /3 hodiny Paklitaxel 175 mg/m 2 /3 hodiny Karboplatina AUC 6, každých 21 dní x 6 cyklov Karboplatina AUC 5 6, každých 21 dní x 6 cyklov Placebo alebo bevacizumab 15 mg/kg od 2. cyklu (5x), udržiavacia liečba placebo, alebo bevacizumab x 15 mesiacov (celkove 22 cyklov), každých 21 dní Bevacizumab 7,5 mg/kg x 12 mesiacov (celkove 18 cyklov), každých 21 dní Primárny sledovaný parameter PFS (RECIST + CA 125) PFS (RECIST) Hodnotenie PFS vyžiadané regulačnými orgánmi Len vzostup CA 125 nehodnotený (cenzurované pri progresii iba podľa CA 125, alebo pri liečbe mimo protokolu) Exploratórne: nezávislé hodnotenie PFS Bez nezávislého hodnotenia Populácia pacientok Pacientky s karcinómom ovária, štádium FIGO III, IV Pacientky s karcinómom ovária, včasné aj pokročilé štádiá Pacientky s makroskopickým rezíduom Pacientky bez makroskopického rezídua Výsledky primárnej analýzy Počet pacientok PFS 10,3 mesiaca vs. 11,2 mesiaca vs. 14,1 mesiaca 17,3 mesiaca vs. 19,8 mesiaca PFS (rizikové pacientky) 10,5 mesiaca vs. 16 mesiacov Celkové prežívanie (rizikové 28,8 mesiaca vs. 36,6 mesiaca pacientky) p < 0,001 < 0,002 Vysvetlivky PC paklitaxel + karboplatina; PFS prežitie bez progresie; RECIST Reponse Evaluation Criteria In Solid Tumors 2012;2(2):

3 tabuľka 2 Prehľad prejavov toxicity pri bevacizumabe (GOG 218) Nežiaduce účinky, stupeň (G) 1. rameno PC + placebo placebo (n = 601) 2. rameno PC + bevacizumab placebo (n = 607) 3. rameno PC + bevacizumab bevacizumab (n = 608) GIT (perforácia, nekróza, fistula, 7 (1,2 %) 17 (2,8 %) 16 (2,5 %) leak z anastomózy), G 2 Hypertenzia, G 2 43 (7,2 %) 100 (16,5 %) 139 (22,9 %) Proteinúria, G 3 4 (0,7 %) 4 (0,7 %) 10 (1,6 %) Bolesť, G (41,7 %) 252 (41,5 %) 286 (47,1 %) Neutropénia 347 (57,7 %) 384 (63,3 %) 385 (63,3 %) Febrilná neutropénia 21 (3,5 %) 30 (4,9 %) 26 (4,3 %) Venózna tromboembólia 35 (5,8 %) 32 (5,3 %) 41 (6,7 %) Artériová tromboembólia 5 (0,8 %) 4 (0,7 %) 4 (0,7 %) Krvácanie do CNS (0,3 %) Krvácanie mimo CNS, G 3 5 (0,8 %) 8 (1,3 %) 13 (2,1 %) Reverzibilný posteriórny leukoencefalopatický syndróm 0 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) Vysvetlivky PC paklitaxel + karboplatina rurgickou cestou (chirurgický staging), cytoredukčná operácia (debulkizácia), ak je možná, a následná chemoterapia. Významným prognostickým faktorom je prítomnosť reziduálnej choroby po primárnej operácii. Dlhšie prežívajú choré, ktoré po operácii nemajú žiadny reziduálny nádor (optimálna debulkizácia). Pooperačne je indikovaná kombinovaná chemoterapia. Závery niekoľkých kľúčových klinických štúdií u pacientok s pokročilým karcinómom ovária GOG 111, 6 OV10, 7 GOG 158, 8 AGO-OVAR3 9 potvrdili, že štandardnou chemoterapiou pokročilého karcinómu ovária je kombinácia paklitaxel 175 mg/m 2 a karboplatina AUC 6 7, podávaná raz za tri týždne. Odporučený počet cyklov je 6. Za posledných 15 rokov nebol pozorovaný žiadny pokrok v primárnej liečbe karcinómu ovária a mortalita poklesla iba minimálne. Na stretnutí ASCO v roku 2010 boli prezentované predbežné výsledky dvoch medzinárodných klinických štúdií fázy III dvojito zaslepenej randomizovanej klinickej štúdie GOG a randomizovanej otvorenej klinickej štúdie ICON Obidve štúdie porovnávali samotnú štandardnú chemoterapiu paklitaxelom a karboplatinou s kombináciou paklitaxel, karboplatina a bevacizumab a s následnou udržiavacou liečbou bevacizumabom (15 vs. 12 mesiacov). Pokračovanie liečby bevacizumabom signifikantne predĺžilo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) v porovnaní so štandardnou chemoterapiou. Celkové prežívanie (OS) pacientok nebolo signifikantne dlhšie. Finálne výsledky budú publikované v roku Porovnanie obidvoch klinických štúdií je uvedené v tabuľke 1. Liečba bola všeobecne dobre znášaná, nežiaduce účinky boli podobné ako v predchádzajúcich klinických štúdiách fázy III s bevacizumabom pri iných ako gynekologických malignitách. Výskyt gastrointestinálnej perforácie a fistúl bol menej ako 3 %, artériová hypertenzia bola vo väčšine prípadov dobre kontrolovateľná. Prehľad prejavov toxicity je uvedený v tabuľke 2. Aký je potenciálny klinický prospech z liečby bevacizumabom pre pacientky s karcinómom ovária? Bevacizumab signifikantne a klinicky významne znížil riziko progresie ochorenia o 28 % (GOG 218) a o 31 % (ICON7). Na otázky, či je výhodné začlenenie bevacizumabu do prvolíniovej liečby u všetkých pacientok s pokročilým karcinómom ovária, je príliš skoro odpovedať, nie je jasné napríklad využitie bevacizumabu v intraperitoneálnej liečbe (t. č. je iniciovaná klinická štúdia) alebo ako neoadjuvantnej liečby pred plánovanou cytoredukčnou operáciou. Sú nezodpovedané otázky, či molekulové vlastnosti nádoru a charakteristiky pacientok majú prediktívnu hodnotu, ani aký je optimálny liečebný režim a počet podaných cyklov. Možným argumentom proti indikácii bevacizumabu do prvolíniovej liečby karcinómu ovária je aj jeho cena. Na druhej strane, povinnosťou onkológov je poskytnúť chorým s pokročilým ovariálnym karcinómom klinicky účinnú a dosiahnuteľnú liečbu. Na podklade údajov získaných z uvedených dvoch veľkých klinických štúdií fázy III bola v EÚ a zároveň aj na Slovensku schválená nová indikácia bevacizumabu (od 2. cyklu liečby) v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou (6 cyklov), po ktorých nasleduje udržiavacia liečba bevacizumabom v dávke 15 mg/kg po dobu 15 mesiacov. V prípade závažnej toxicity alebo progresie ochorenia sa liečba ukončí skôr. Ide o prvolíniovú liečbu pokročilého karcinómu ovária. Klinická štúdia fázy III GOG porovnáva u pacientok s novo diagnostikovaným karcinómom ovária, vajcovodu a s primárnym peritoneálnym nádorom (FIGO II IV, suboptimálna debulkizácia, rezíduum > 1 cm) dva rozdielne režimy, v ktorých je paklitaxel indikovaný v rôznych dávkach. V prvom režime sa podáva paklitaxel v dávke 80 mg/m 2 v 1., 8. a 15. dni, karboplatina AUC 6 v 1. dni a bevacizumab 15 mg/kg v 1. dni. Druhý režim spočíva v podávaní paklitaxelu v dávke 175 mg/m 2 v 1. dni, karboplatiny AUC 6 v 1. dni a bevacizumabu 15 mg/kg v 1. dni. V obidvoch liečebných ramenách je bevacizumab indikovaný ako udržiavacia liečba v 22 cykloch, najlepšie do progresie ochorenia. Výsledky nie sú t. č. k dispozícii. Charakteristickou črtou karcinómu ovária je peritoneálne šírenie, hlavným miestom šírenia je pritom peritoneálna dutina. Intraperitoneálna chemoterapia má teoretické výhody. Sú nimi vyššie koncentrácie cytostatík v peritoneálnej dutine a lepšia penetrácia cytostatík do málo objemových 102

4 obrázok 1 Liečebná stratégia klinickej štúdie GOG 252 (Podľa 16) nádorov, znížená lieková rezistencia, zvýšený expozičný čas a vyššia účinnosť cytostatík. Výhodou je aj nižšia systémová toxicita a lepšia znášanlivosť liečby (zdravé tkanivá, ako napr. kostná dreň, sú pomerne chránené). Tri významné klinické štúdie GOG 104, 17 GOG a GOG porovnávali štandardnú intravenóznu chemoterapiu s intraperitoneálnym podaním cytostatík. Ich výsledky potvrdili účinnosť intraperitoneálnej chemoterapie v porovnaní s intravenóznou u pacientok s karcinómom ovária v III. klinickom štádiu s optimálnou debulkizáciou. V auguste 2006 bola iniciovaná randomizovaná klinická štúdia fázy III GOG s bevacizumabom v kombinácii s intravenóznou chemoterapiou v porovnaní s intraperitoneálnou u pacientok s karcinómom ovária, vajcovodu a primárnym peritoneálnym nádorom v štádiu FIGO II IV s optimálnou (< 1 cm) alebo suboptimálnou debulkizáciou (> 1 cm). Ide o prvolíniovú liečbu. Primárnym cieľom je porovnanie PFS v sledovaných ramenách. Plánované ukončenie štúdie je január 2016 (obrázok 1). Liečba rekurentného karcinómu ovária Po primárnej štandardnej liečbe okolo 75 % pacientok dosiahne kompletnú remisiu ochorenia, ale viac ako % má rekurenciu základného ochorenia. Rekurentný karcinóm ovária je definovaný ako rekurencia aktívnej choroby u pacientok, ktoré odpovedali na úvodnú chemoterapiu obsahujúcu platinu. V % ide o sérologický relaps ovariálneho karcinómu pacientky sú asymptomatické a majú zvýšené sérové koncentrácie CA125. Fyzikálny nález a nálezy vyšetrení zobrazovacími metódami sú negatívne. Menej častý je klinický relaps, môže byť platina-refraktérny (primárna chemoterapia nie je účinná), platina-rezistentný (relaps do 6 mesiacov od ukončenia primárnej liečby s platinou), potenciálne platina-senzitívny (relaps od 6 do 12 mesiacov od ukončenia primárnej liečby ) a platina-senzitívny (relaps po 12 mesiacoch od ukončenia primárnej liečby). Optimálna záchranná liečba je závažným problémom. Existuje niekoľko faktorov, ktoré môžu predpovedať účinnosť tejto liečby. Sú nimi čas relapsu (štádium, priebeh ochorenia), typ relapsu (senzitívny, rezistentný, refraktérny), najlepšia odpoveď na primárnu liečbu a typ primárnej chemoterapie. Nakoniec je to typ záchrannej liečby. Všeobecne: čím je dlhší interval bez príznakov ochorenia, tým je lepšia odpoveď na záchrannú liečbu. Systémová chemoterapia je stále hlavnou liečebnou modalitou pri rekurentnom karcinóme ovária. Medzi účinné cytostatiká 2. a ďalších línií patria platinový derivát (cisplatina, karboplatina), taxány (paklitaxel, docetaxel), topotekán, gemcitabín, p. o. etopozid, pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD), cyklofosfamid, trabektedín a iné. Štandardnou liečbou pri platina-senzitívnom rekurentnom karcinóme ovária je kombinácia paklitaxel a karboplatina alebo gemcitabín a karboplatina. Účinná je aj kombinácia PLD a karboplatina. Staršia štandardná liečba bola monoterapia karboplatinou. Odpoveď na platinový derivát u pacientok s potenciálne platina-senzitívnym relapsom je nižšia. I napriek uvedenej skutočnosti je aj v tejto skupine pacientok indikovaná chemoterapia na báze platiny. Účinná je kombinácia PLD a trabektedín. Kay a spol. 19 prezentovali výsledky randomizovanej klinickej štúdie fázy III u pacientok s rekurentným karcinómom ovária. Porovnávali monoterapiu PLD s kombináciou PLD a trabektedín ako liečbu 2. línie. U pacientok s kombinovanou liečbou bol predĺžený PFS (medián 2,5 mesiaca). Prežívanie bolo signifikantne dlhšie u pacientok s potenciálne platina-senzitívnym relapsom. U pacientok s platina-rezistentným alebo platina-refraktérnym rekurentným karcinómom ovária je preferovaná skôr monoterapia ako kombinovaná liečba. Liečbou voľby nie je platinový režim. Účinné sú viaceré lieky: topotekán, PLD, gemcitabín, paklitaxel v týždňovom režime či p. o. etopozid. Pomerne účinná je aj kombinácia gemcitabín a platinový derivát. Odpoveď na liečbu 2. línie pri platina-rezistentnom rekurentnom karcinóme ovária je veľakrát pod 15 %. Voľba vhodného druholíniového cytostatika je individuálna a závisí najmä od jeho toxického profilu. V súčasnosti je sledovaná aj účinnosť nových cytotoxických látok v kombinácii alebo v monoterapii TLK286, paklitaxel poliglumexu (PPX), patupilónu a iných. Ukazuje sa, že čiastočne účinná je aj cielená, biologická liečba. K nej 104

5 nové liečivá/nové indikácie tabuľka 3 Klinické štúdie fázy II bevacizumab pri rekurentnom karcinóme ovária Klinická štúdia Cannistra a spol. 2 (n = 44) Garcia a spol. 3 (n = 70) Burger a spol. 4 (n = 62) Predchádzajúca liečba 1 línia 0 % 100 % 34 % 2 línie 52 % 0 % 66 % 3 línie 48 % 0 % 0 % Liečebná odpoveď Kompletná remisia 0 % 0 % 4,8 % Parciálna remisia 16 % 24 % 12,9 % Perforácie GIT 11 % 6 % 0 % Artériová trombóza 7 % 4 % 0 % Smrť v súvislosti s liečbou bevacizumabom 7 % 4 % 0 % Liečebná schéma Bevacizumab 15 mg/kg i. v., každé 3 týždne Bevacizumab 10 mg/kg i. v., každé 2 týždne Bevacizumab 15 mg/kg i. v., každé 3 týždne patria inhibítory angiogenézy, inhibítory proti rodine receptorov pre EGF (EGFR, HER2/neu), inhibítory PI3K/AKT, inhibítory apoptotických signálov, inhibítory PARP a iné. Bevacizumab má svoje miesto aj v liečbe rekurentného karcinómu ovária. Liečebná odpoveď na monoterapiu bevacizumabom ako liečbu 2. a 3. línie je 21 %. V tabuľke 3 sú uvedené klinické štúdie fázy II s bevacizumabom pri platina-rezistentnom rekurentnom karcinóme ovária. 2 4 Štúdia AURELIA je prvá multicentrická otvorená klinická štúdia fázy III, ktorá u 361 pacientok s platina-rezistentným relapsom ovariálneho karcinómu porovnáva samotnú chemoterapiu (paklitaxel, topotekán, PLD) proti chemoterapii a bevacizumabu v dávke 15 mg/kg raz za 3 týždne alebo 10 mg/kg raz za 2 týždne až do progresie ochorenia. Dávka bevacizumabu závisela od typu chemoterapie, napr. v kombinácii s topotekánom bola 15 mg/kg. 20 Kombinovaná liečba s bevacizumabom pri platina-rezistentnom karcinóme ovária vykazovala signifikantne lepšiu liečebnú odpoveď (30,9 % vs. 12,6 %) a signifikantne dlhší PFS (6,7 vs. 3,4 mesiaca). Závery klinickej štúdie AURELIA potvrdili prospech cielenej liečby s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou. Zdá sa, že bevacizumab má svoje miesto aj v liečbe pacientok s platina-senzitívnym relapsom karcinómu ovária. Štúdia OCEANS je multicentrická randomizovaná zaslepená klinická štúdia fázy III, ktorá porovnáva kombináciu gemcitabín (1 000 mg/m 2, 1. a 8. deň), karboplatina (AUC 4, 1. deň) a bevacizumab (15 mg/kg, každé 3 týždne) s kombináciou gemcitabín (1 000 mg/m 2, 1. a 8. deň), karboplatina (AUC 4, 1. deň) a placebo (každé 3 týždne), u pacientok s platina-senzitívnym rekurentným karcinómom ovária. Bevacizumab sa podával ako udržiavacia liečba až do progresie ochorenia. Základom pre vznik klinickej štúdie OCEANS 21 bola dokázaná liečebná odpoveď na liečbu 2. a 3. línie bevacizumabom (21 %) a preukázaný fakt, že kombinovaná chemoterapia gemcitabínom a karboplatinou (na rozdiel od monoterapie karboplatinou) predlžuje PFS (8,6 vs. 5,8 mesiaca) a celková liečebná odpoveď je následne 47 % vs. 31 %. Primárna analýza výsledkov štúdie OCEANS potvrdila, že kombinácia gemcitabín a karboplatina s následnou liečbou bevacizumabom dosahuje lepšie klinické výsledky oproti samotnej chemoterapii. Predlžuje PFS (medián: 12,4 vs. 8,4 mesiaca), zlepšuje celkovú liečebnú odpoveď (78 % vs. 57 %) a predlžuje trvanie klinickej odpovede. Toxicita bola v súlade s toxickým profilom bevacizumabu. Kombinácia gemcitabín, karboplatina a bevacizumab by mohla byť považovaná za novú možnosť liečby platina- -senzitívneho karcinómu ovária. Ďalšia randomizovaná klinická štúdia fázy III GOG 213 u pacientok s platina-senzitívnym relapsom porovnáva sekundárnu debulkizáciu proti stavu bez operácie; ďalej porovnáva chemoterapiu paklitaxelom a karboplatinou v kombinácii s bevacizumabom proti samotnej chemoterapii. Klinické štúdie fázy II pri rekurentnom karcinóme potvrdili liečebnú odpoveď (17 %) cediranibu (AZD 2171). Cediranib je inhibítor tyrozínkinázových receptorov VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 a c-kit. Inhibuje signály VEGF, angiogenézu a nádorový rast. Ide o perorálny liek. 22 Na základe záverov uvedených štúdií bola iniciovaná európska klinická štúdia fázy III ICON6, 23 ktorá hľadá odpoveď na otázku, či inhibítor receptora pre VEGF cediranib ako liek 2. línie zlepšuje prežívanie u pacientok s platina-senzitívnym relapsom. V štúdii sú porovnané tri liečebné režimy. Prvým je chemoterapia na báze platiny ± paklitaxel 6 cyklov, raz za 3 týždne, následne placebo, druhým platina ± paklitaxel, cediranib 6 cyklov, raz za 3 týždne, potom 18 mesiacov placebo, tretím platina ± paklitaxel, cediranib 6 cyklov, raz za 3 týždne, potom 18 mesiacov cediranib, alebo do progresie. Výsledky štúdie nie sú t. č. k dispozícii. Záver Viaceré klinické štúdie testovali bevacizumab v kombinácii s rôznymi cytostatikami v rôznych liečebných režimoch u pacientok s primárnym a rekurentným karcinómom ovária. Kombinácia štandardnej liečby kombináciou paklitaxel, karboplatina a bevacizumab a následná liečba bevacizumabom je v súčasnosti schválená štandardná liečba 1. línie u pacientok s pokročilým karcinómom ovária. Bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou dokázal svoju efektivitu aj u pacientok s platina-rezistentným karcinómom ovária. Množstvo nádejných biologických liekov je predmetom ďalších klinických štúdií fázy III, ktoré inhibujú angiogenézu inou cestou ako bevacizumab. Sú nimi AMG 386, BIBF 1120, pazopanib a už spomínaný cediranib. 2012;2(2):

6 Literatúra 1 Kurman RJ, Visvanathan K, Roden R, et al. Early detection and treatment of ovarian cancer: shifting from early stage to minimal volume of disease based on new model of carcinogenesis. Am J Obstet Gynecol 2008;4: Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007;25: Garcia AA, Hirte H, Fleming G, et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian cancer: a trial of the California, Chicago, and Princess Margaret Hospital Phase II Consortia. J Clin Oncol 2008;26: Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2007;25: Peren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A Phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Eng J Med 2011;365: McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334: Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000;92: Ozols RF, Bundy BN, Greer E, et al. Phase III trials of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003;21: du Bois A, Luck HJ, Meier W, et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl):18s(LBA1). 11 Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Abstract Book of the 35 th ESMO Congress 2010;21(Suppl 8):viii307 (978PD). 12 Burger RA, Brady MF, Fleming GF, et al. Phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer: a GOG study. Int J Gynecol Cancer 2010;20(Suppl 2). 13 Perren T, Swart AM, Pfisterer J, et al. Abstract Book of the 35 th ESMO Congress 2010;21(Suppl 8):viii2 (LBA4). 14 Pfisterer J, Perren T, Swart AM, et al. ICON7: A randomised controlled trial of bevacizumab in women with newly diagnosed epithelial ovarian, primary peritoneal or fallopian tube cancer. Int J Gynecol Cancer 2010;20(Suppl 2). 15 Perren T, Swart AM, Pfisterer J, et al. for the ICON7 Investigators. N Engl J Med 2011;365: Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354: Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;335: Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2001;19: Kaye SB, Colombo N, monk BJ, Tjulandin S, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer delys third-line chemotherapy and prolongs the platinum-free interval. Ann Oncol 2011;22: Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. AURELIA: A randomized phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC). J Clin Oncol 2012;30:(Suppl):abstr LBA Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapiy with or without bevacizumab in pacients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. 47 th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 3 7, 2011, Chicago. 22 Wedge SR, Kendrew J. Hennequin LF, et al. AZD2171: a highly potent, orally bioavailable, vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer. Cancer Res 2005;65: Matulonis UA, Berlin S, Ivy P, et al. Cediranib, an oral inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor kinases, is an active drug in recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer. J Clin Oncol 2009;27: klinické štúdie Akútna myeloidná leukémia: nádej skrytá v inhibítoroch metyltransferázy Metylácia DNA je epigenetická zmena sprostredkovaná DNA metyltransferázami (DNMT), ktoré sú v súčasnosti stredom záujmu vo výskume farmakoterapie akútnej myeloidnej leukémie (AML). Ide o enzýmy, ktorých funkčnosť ovplyvňuje aktivitu najrôznejších génov, pričom je v tejto súvislosti diskutovaný predovšetkým vzťah k procesu delenia buniek. Dva známe inhibítory DNMT, 5-azacitidín a decitabín, sú schválené pre liečbu myelodysplastického syndrómu, pričom v poslednom čase boli objavené aj ich pozitívne účinky v liečbe AML. Od novo vyvíjaných ďalších inhibítorov metyltransferázy možno očakávať možnosť podávania namiesto chemoterapie, prípadne pred jej začatím, či ako udržiavacej liečby, alebo dokonca v prípade relapsu po alogénnej transplantácii kostnej drene. Literatúra Thomas X. DNA methyltransferase inhibitors in acute myeloid leukemia: Discovery, design and first therapeutic experiences. Expert Opin Drug Discov 2012 Sep 5. [Epub ahead of print] Mutácie FLT3 ako cieľová štruktúra pre budúcu liečbu AML Mutácie na úrovni tyrozínkinázy FLT3 sú pomerne častými genetickými zmenami zisťovanými pri akútnej myeloidnej leukémii (AML). Sú zodpovedné za urýchlenie proliferácie a potlačenie apoptózy, čo je v konečnom dôsledku sprevádzané aj nepriaznivou prognózou. Sú preto sľubnou cieľovou štruktúrou pre farmakologickú liečbu. Ukázalo sa, že inhibícia tejto tyrozínkinázy významne zvyšuje aktivitu inhibítora histondeacetyláz (HDAC) panobinostatu pri bunkách AML exprimujúcich túto mutáciu. AC220, doteraz najúčinnejší inhibítor HDAC, vykazuje s panobinostatom výrazný synergizmus, a to v nanomolárnych dávkach. Len štvrťhodinová expozícia týmto látkam viedla k viac ako 50% apoptóze po 24 hodinách. Bunky bez uvedenej mutácie zostali touto liečbou neovplyvnené, čo potvrdzuje vysokú špecificitu liečby. Literatúra Pietschmann K, Bolck HA, Buchwald M, et al. Breakdown of the FLT3-ITD/STAT5 axis and synergistic apoptosis induction by the histone deacetylase inhibitor Panobinostat and FLT3-specific inhibitors. Mol Cancer Ther 2012 Aug 31. [Epub ahead of print] 106