Erlotinib v 1. línii liečby nemalobunkového pľúcneho karcinómu

Transcription

1 Erlotinib v 1. línii liečby nemalobunkového pľúcneho karcinómu MUDr. Peter Kasan Oddelenie klinickej onkológie KPaF I SZU a UN, Bratislava Ružinov Súhrn Kasan P. Erlotinib v 1. línii liečby nemalobunkového pľúcneho karcinómu. Farmakoterapia 2011;1(1): Erlotinib je malá molekula s quinazolínovou štruktúrou, schopná inhibovať tyrozínkinázovú doménu intracelulárnej časti EGFR (receptor pre epidermový rastový faktor). Výsledkom je inhibícia signálnej dráhy, ktorá aktivuje proliferáciu a odďaľuje apoptózu nádorovej bunky. V klinickej praxi sa erlotinib etabloval od roku 2007, kedy bol zaregistrovaný pre 2. a vyššiu líniu v liečbe nemalobunkového pľúcneho karcinómu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie s obsahom platiny u pacientov s expresiou EGFR. Na podklade výsledkov klinickej štúdie SATURN je od roku 2010 registrovaný pre použitie v rámci udržiavacej liečby pacientov, ktorí po 4 cykloch štandardnej prvolíniovej chemoterapie mali registrovanú stabilnú chorobu (bez progresie a bez regresie). Aktuálne výsledky štúdie EURTAC poukázali na štatisticky významne lepšie liečebné výsledky v parametri prežívanie bez progresie (PFS), ak bol erlotinib použitý v 1. línii u európskej populácie pacientov s aktivačnými mutáciami EGFR na exóne 19 a 21 v porovnaní so štandardnou chemoterapiou. in the inhibition of the signal pathway involved in proliferation activation and in delaying tumour cell apoptosis. Erlotinib has been established in clinical practice after its approval in 2007 for 2nd-.and higher-line therapy of non-small-cell lung cancer after previous failure of platinum- -based chemotherapy in patients with expressed EGFR. Based on the results of the SATURN clinical trial it was approved in 2010 as a component of maintenance therapy in patients registered to have stable disease (without progression and without regression) after 4 cycles of standard first- -line chemotherapy. Updated results of the EURTAC trial have shown statistically significantly improved outcomes in terms of progression-free survival (PFS) when erlotinib was compared with standard chemotherapy in first-line therapy in European patients with activating EGFR mutations in exons 19 and 21. Key words Non-small-cell lung cancer, chemotherapy, erlotinib (TK inhibitor), maintenance therapy, EGFR mutation, progression-free survival EGFR tyrozínkinázový inhibítor erlotinib V procese vývoja nových molekúl bolo identifikovaných viacero malých molekúl s quinazolínovou alebo pyrimidínovou štruktúrou so schopnosťou prenikať do intracelulárneho priestoru a inhibovať kľúčovú intracelulárnu časť (tyrozínkinázu TK) EGFR receptora, ktorý po aktivácii fosforyláciou spúšťa svoju signálnu dráhu. Pôvodná úvaha, že pridanie malej molekuly k štandardnej chemoterapii zlepší celkové prežívanie pacientov v klinickom štádiu IIIB IV, sa v klinických štú diách III. fázy nepotvrdilo. S erlotinibom boli realizované obrázok 1 EGF receptor nádorovej bunky a mechanizmy, ktoré súvisia s jeho aktiváciou Kľúčové slová Nemalobunkový karcinóm pľúc, chemoterapia, erlotinib (inhibítor TK), udržiavacia liečba, mutácia EGFR, prežívanie bez progresie Summary Kasan P. Erlotinib in 1st line treatment of NSCLC. Farmakoterapia 2011;1(1): Erlotinib is a small molecule with quinazoline structure capable of inhibiting the tyrosine kinase domain in the intracellular part of EGFR (epidermal growth factor receptor). This action results 29

2 nové liečivá/nové indikácie Chemoterapia v prípade pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc poskytuje symptomatickú úľavu a mierne predĺženie prežívania vrátane 2. línie po zlyhaní predchádzajúcej 1. línie chemoterapie s obsahom platiny. Štandardom v 2. línii od roku 2000 sa stal docetaxel, 5 neskôr pemetrexed ako ekvivalent s nižšou toxicitou a preferenciou pri neskvamóznej histológii. 6 Možnosti erlotinibu v 2. a vyššej línii analyzovala klinická štúdia III. fázy BR Erlotinib bol porovnávaný s placebom v skupine pacientov, ktorí zlyhali počas 1. alebo 2. línie chemoterapie. 731 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2 : 1 (erlotinib 150 mg/deň versus placebo), 50 % absolvovalo 1. líniu štandardnej chemoterapie s obsahom platiny, 50 % 2. štandardnú líniu. Účinnosť lieku bola 8,9 % v skupine s erlotinibom oproti < 1% v skupine liečenej placebom (p < 0,001). Medián trvania odpovede bol 7,9 mesiaca v skupine liečenej erlotinibom oproti 3,7 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizika [HR] 0,73, interval spoľahlivosti [CI] 0,58 0,85) (obrázok 2). Efektivita bola vyššia u žien než u mužov 14 % oproti 6 % (p = 0,0065), u pacientov s adenokarcinómom v porovnaní s ostatnými histologickými typmi o 14 % versus 4,1 % (p < 0,0001) a u nefajčiarov v porovnaní s fajčiarmi 25 % versus 4 %; (p < 0,0001). V porovnaní so skupinou s aplikovaným placebom však mali z liečby prospech aj tieto skupiny s nižsou účinnosťou (obrázok 3). Analýza kvality života (QoL), definovaná ako čas do zhoršenia najčastejších závažobrázok 2 Prežívanie v štúdii BR.21 (Podľa 7) ochorenie v 39 %. Medián prežívania dosiahol 8,4 mesiaca a došlo k výraznému ovplyvneniu symptómov ochorenia (slabosť, dýchavica, kašeľ). V klinických sledovaniach II. fázy v 1. línii liečby nemalobunkového karcinómu pľúc bol erlotinib aplikovaný v dávke 150 mg/deň, parciálna remisia bola dosiahnutá v 22,7 % a medián prežívania bol 391 dní. 3 Objektívna odpoveď bola registrovaná častejšie u žien, pacientov s histológiou adenokarcinómu a u nefajčiarov. Objektívna odpoveď však bola registrovaná aj u ostatných histologických typov a bývalých a súčasných fajčiarov. Podobné klinické sledovanie bolo realizované ako II. fáza u pacientov (> 70 rokov) v klinickom štádiu IIIB a IV s nemalobunkovým karcinómom pľúc neliečených chemoterapiou. 4 2 paralelné klinické štúdie, TRIBUTE (karboplatina + paklitaxel ± erlotinib 150 mg) a TALENT (cisplatina + gemcitabín ± erlotinib), 1 ktoré nepotvrdili vyššiu účinnosť a vplyv erlotinibu na predĺženie prežívania pacientov v klinických štádiách IIIB a IV. Príčina zlyhania kombinácie štandardná chemoterapia + erlotinib zostáva nejasná, ako možné vysvetlenie sa uvádza vzájomné antagonistické pôsobenie na deliaci sa kompartment nádorových buniek v tom istom časovom úseku, čím dochádza k vzájomnej eliminácii protinádorového účinku separátnej modality liečby. EGFR receptor Ide o skupinu receptorov (ERBB skupina) tvorenú ErB-1 (EGFR/HER1), Erb-B2 (HER2/neu), ErbB-3 (HER3), ErbB-4 (HER4) s identifikovanými viacerými ligandami špecifickými pre jednotlivý ErbB. ErbB receptory majú spoločnú architektúru extracelulárnej aj intracelulárnej domény. Extracelulárna časť EGFR je väzobným miestom pre ligandy (4 domény), v bunkovej membráne je ukotvená transmembránová časť a intracelulárna doména obsahuje viaceré miesta pre fosforyláciu tyrozínkinázy. 2 Fosforyláciou tyrozínkinázy dochádza k modifikácii enzýmov a molekúl, ktoré sú zodpovedné za spustenie signálnej dráhy. Prvým krokom nevyhnutým pre aktiváciu je potrebná homo- alebo hetero-dimerizácia receptorov medzi ErbB-1, -2, -3, -4, ktoré s naviazaným zodpovedajúcim ligandom (EGF-epidermový rastový faktor) spúšťajú proces fosforylácie tyrozínkinázy, ktorá sa stáva aktívnou a sekundárne aktivuje viaceré aktivujúce inracelulárne substráty a väzobné miesta na signálnej dráhe. 2 Hlavná signálna dráha je spúšťaná k-ras protoonkogénom, ktorý sa prepne do aktívnej úrovne a následne spúšťa dráhu Raf-MAPK (mitogénom aktivovaná proteinkináza) (obrázok 1). Aktivovaná dráha spúšťa transkripčné procesy v jadre s mediáciou viacerých bunkových zmien. Výsledkom je proliferácia, oddialenie apoptózy, reparačné bunkové procesy a zvýšenie motility a adhezivity so zvýšenou schopnosťou uvoľňovať bunky z novej populácie (metastázovanie) s prispením aktivity metaloproteináz. 2 Úloha intenzity expresie zostáva stále nejasná, dôvodom sú kontroverzné výsledky klinických štúdií, v ktorých sa nadmerná expresia nepotvrdila ako jednoznačný prognostický faktor. Mutácie EGFR (exóny 2 7 a 19 21) môžu byť príčinou aktivácie signálnej dráhy a modifikáciou extracelulárnej časti, ktorá vedie k trvalej aktivácii PI3K signálnej dráhy 3 (obrázok 1). Erlotinib klinické štúdie II. fázy Erlotinib má farmakokinetiku závislú od aplikovanej dávky, 24-hodinová aplikácia nevedie k sérovej akumulácii. Erlotinib v dávke 150 mg/24 h bol definovaný ako maximálna tolerovateľná dávka a táto bola stanovená pre klinické štúdie II. fázy s cieľom zadefinovať efektivitu molekuly pri refraktérnom nemalobunkovom karcinóme pľúc. 8 Výsledky štúdií II. fázy boli povzbudivé, bola dosiahnutá kompletná remisia v 4 %, parciálna remisia v 9 % a prolongované stabilné Erlotinib klinické štúdie III. fázy 30

3 obrázok 3 Prediktívne faktory pre erlotinib (Podľa 17) ných symptómov (kašeľ, dýchavica, bolesť), preukázala signifikantné predĺženie času do progresie týchto symptómov: kašeľ 4,9 oproti 3,7 mesiaca (p = 0,04), dýchavica 4,7 oproti 2,9 mesiaca (p = 0,04), bolesť 2,8 oproti 1,9 mesiaca (p = 0,03). V skupine, ktorá užívala erlotinib, sa zlepšili fyzikálne funkcie (31 oproti 19 %, p = 0,01), čo v kontexte hodnotenia kvality života predstavuje skutočný paliatívny benefit erlotinibu v 2. a vyšších líniách. Erlotinib molekulárne prediktívne faktory Mutácie tyrozínkinázovej domény EGFR sú asociované s vyššou odpoveďou na tyrozínkinázové inhibítory EGFR. 8 Približne 90 % mutácií EGFR postihuje malú oblasť génu EGFR, prevažne na exónoch 18 24, ktoré kódujú tyrozínkinázovú doménu. Najčastejšie sú delécie na exóne 19 na kodónoch (45 50 % všetkých somatických mutácií EGFR) a na exóne 21 (35 45 % všetkých somatických mutácií EGFR), ktoré sa v rámci európskej populácie v nemalobunkovom karcinóme pľúc pohybujú v rozmedzí % a v ázijskej populácii %. 9 Somatické mutácie EGFR sú frekventne detekovateľné v subpopulácii pacientov s nemalobunkovým pľúcnym karcinómom s lepším terapeutickým výsledkom s morfológiou adenokarcinómu, u žien a nefajčiarov. Nadmerná expresia génu EGFR je registrovaná v % v neselektovanej populácii pacientov s nemalobunkovým pľúcnym karcinómom. Vysoký počet kópií génu EGFR sa spája s horšou prognózou, 10 resp. žiadnym rozdielom v prežívaní v porovnaní s normálnym počtom génových kópií. 11 Štúdia BR.21 preukázala, že FISH (fluorescent in situ hybridization) pozitívni pacienti randomizovaní do skupiny s placebom mali ľahko znížené prežívanie oproti FISH negatívnym pacientom s placebom. FISH pozitívni pacienti v skupine s erlotinibom mali signifikantne dlhšie prežívanie ako FISH pozitívni pacienti v skupine s placebom s HR: 0,44 (p = 0,01). 20 Vyššie hladiny expresie EGFR stanovené imunohistochemicky (IHC) boli asociované s lepšou odpoveďou a prežívaním v retrospektívnej analýze BR.21 s HR: 0,68 (p = 0,02). Udržiavacia liečba NSCLC s erlotinibom pokračovanie v 1. línii liečby po štandardnej chemoterapii V roku 2009 boli publikované závery klinickej štúdie SATURN, ktorej primárnym cieľom bolo potvrdiť pozitívny vplyv erlotinibu podávaného bezprostredne po štandardnej liečbe chemoterapiou s obsahom platiny v porovnaní s placebom, t. j. v udržiavacej liečbe. Pri analýze výsledkov bolo zaradených 889 pacientov s pomerom randomizácie erlotinib/placebo 1 : 1. Primárnym cieľom bolo potvrdenie predĺženia intervalu bez progresie (PFS) s dôrazom na podskupinu pacientov s EGFR IHC pozitívnymi vzorkami biopsie. Interval bez progresie bol zlepšený s HR pre progresiu 0,62 (p < 0,001) a zlepšeným podielom pacientov v stanovenom časovom horizonte 6 mesiacov (31 % oproti 17 %) (obrázok 4). Pri podskupinovej analýze intervalu bez progresie profitovali z liečby pacienti bez rozdielu pohlavia, morfologického typu, etnicity a statusu fajčenia. Výrazne lepšie výsledky boli dosiahnuté v skupine pacientov s mutovanou formou EGFR s HR 0,1 (p = 0,0185), významnosť tohto výsledku je však diskriminovaná malým počtom analyzovaných pacientov. Parameter celkového prežívania bol priaznivejší v skupine s erlotinibom, HR pre úmrtie 0,81 (p = 0,0088) oproti skupine s placebom. 13 V klinickej štúdii ATLAS bol v udržiavacej liečbe po štandardnej chemoterapii v kombinácii s bevacizumabom podávaný bevacizumab + erlotinib. Randomizovaných obrázok 4 Štúdia SATURN interval bez progresie (PFS) (Podľa 13) 31

4 nové liečivá/nové indikácie obrázok 5 Dizajn klinického sledovania EURTAC bolo 866 pacientov, v oboch ramenách bola medikácia podávaná do progresie. Zlepšenie intervalu do progresie (primárny cieľ) bolo registrované v skupine bevacizumab + erlotinib s HR 0,722 (p = 0,012). Pridanie erlotinibu k bevacizumabu po 4 cykloch bevacizumab + chemoterapia signifikantne zlepšilo interval bez progresie ochorenia, zlepšenie bolo registrované vo všetkých podskupinách (vek, pohlavie, histológia, aktivita fajčenia) a neboli zaznamenané nové alebo zvýšené bezpečnostné riziká. 14 Aktuálne indikácie v liečbe NSCLC pre erlotinib EMA (European Medicines Agency) zaregistrovala erlotinib v roku 2007 pre indikáciu nemalobunkový pľúcny karcinóm s lokálne pokročilou alebo metastatickou chorobou po zlyhaní aspoň jednej línie štandardnej chemoterapie, pričom je potrebné zvážiť faktory ovplyvňujúce dĺžku prežívania pacientov. Za nepriaznivý faktor sa považuje absencia expresie EGFR. 15 Vzhľadom na výsledky klinickej štúdie SATURN v roku 2010 EMA registrovala erlotinib u pacientov, ktorých ochorenie bolo stabilné po 4 cykloch štandardnej chemoterapie s obsahom platiny ako udržiavaciu liečbu v 1. línii liečby. Ďalšie reálne perspektívy erlotinibu v 1. línii liečby NSCLC V júni 2011 na výročnej konferencii ASCO boli zverejnené výsledky klinickej štúdie Erlotinib oproti chemoterapii v liečbe pokročilého nemalobunkového pľúcneho karcinómu u pacientov s pozitívnou mutáciou EGFR: výsledky klinickej štúdie III. fázy (EURTAC). 16 Do štúdie bolo zahrnutých 174 analyzovaných pacientov v klinickom štádiu IIIB/IV s pozitívnou mutáciou na exóne 19 (delécia) alebo na exóne 21 (L858R ) s výkonnostným stavom (PS) 0 2. Pacienti boli randomizovaní do ramena erlotinib 150 mg/deň alebo chemoterapia na báze platiny (cisplatina/karboplatina + gemcitabín alebo cisplatina/karboplatina + docetaxel). Primárnym cieľom bola analýza intervalu prežívania bez progresie ochorenia (PFS), sekundárnym cieľom analýza účinnosti (RR), celkového prežívania (OS) a stanovenie rozdielu bezpečnostných profilov v jednotlivých ramenách (obrázok 5). Išlo o populáciu európskych pacientov, ktorí majú rôzny výskyt mutácií a inú účinnosť TK inhibítorov v porovnaní s ázijskou populáciou, čo predikuje význam použitia erlotinibu v tzv. neázijskej populácii pacientov. Aktivačné mutácie EGFR boli stanovované metodikou PCR a metódou sekvenácie a pri obidvoch metódach museli byť výsledky zhodne pozitívne, čím sa vylúčila možná falošná pozitivita jedného z testov. Pri analýze prežívania bez progresie bol HR výrazne priaznivý v prospech erlotinibu 0,37 (CI: 0,25-0,54) so štatisticky významným rozdielom p < 0,0001, medián prežívania bez progresie bol priaznivejší pre skupinu pacientov liečených erlotinibom 9,5 mesiaca oproti 5,2 mesiaca v skupine liečených chemoterapiou. Pri podskupinovej analýze profitovali z liečby všetky skupiny pacientov (HR 0,37; CI: 0,25 0,54), numericky priaznivejšie boli výsledky v prežívaní bez progresie v skupine pacientov s veľmi dobrým výkonnostným stavom PS 0 (HR 0,26; CI: 0,12 0,59), nefajčiarov (HR 0,24; CI: 0,15 0,39) a s aktivovanou deléciou na exóne 19 (HR 0,30; CI: 0,18 0,50). Objektívny podiel odpovedí (CR + PR) bol v skupine liečených erlotinibom 58 % oproti 15 % v skupine pacientov liečených chemoterapiou. Stabilizácia ochorenia bola registrovaná v 21 % (erlotinib) oproti 51 % (chemoterapia). Celkové prežívanie bolo priaznivejšie pre skupinu liečených erlotinibom s HR 0,8 a CI: 0,47 1,37 (p = 0,417), čo je vysvetľované ďalšou liečbou TK inhibítorom v 2. línii. Bezpečnostný profil bol priaznivejší pre skupinu liečených erlotinibom, nežiaduce účinky stupňa 3/4 boli v 45 % oproti 81 % v skupine liečených chemoterapiou. Záver Erlotinib preukázal účinnosť a schopnosť oddialiť progresiu ochorenia v 2. a 3. línii chemoterapie u pacientov liečených chemoterapiou vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, morfologický typ nádoru, status fajčenia) a následne v udržiavacej liečbe po platinovej kombinácii. Výsledky klinickej štúdie EURTAC sú jedinečné a pozitívne pre európsku populáciu bez rozdielu pohlavia, morfologického typu nádoru a stavu fajčenia oproti výsledkom iných klinických štúdii s TK inhibítorom (ázijská populácia, prevaha žien a nefajčiari alebo sporadickí fajčiari) a pravdepodobne budú podkladom pre zaradenie erlotinibu do 1. línie liečby u pacientov s aktivovanými mutáciami EGFR. 32

5 1 Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23: Dawson JP, Berger MB, Lin CC, et al. Epidermal growth factor receptor dimerization and activation require ligand-induced confor. Mol Cell Biol 2005;25: Giaccone G, Gallegos Ruiz M, Le Chevalier T, et al. Erlotinib for frontline treatment of advanced non-small cell lung cancer: A phase II study. Clin Cancer Res 2006;12: Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI, et al. Phase II clinical trial of chemotherapy-naïve patients 70 years of age treated with erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;25: Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small-Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000;18: Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non- -small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22: Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353: Amador ML, Oppenheimer D, Perea S, et al. An epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism mediates response to epidermal growth factor receptor inhibitors. Cancer Res 2004;64: Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005; 97: Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: Correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 2003;21: Dziadziuszko R, Holm B, Skov B, et al. Epidermal growth factor receptor gene copy number and protein level are not associated with outcome of non-small-cell lung cancer patients treated with chemotherapy. Ann Oncol 2007;18: Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo- -controlled study in advanced non small cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24: Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. SATURN: A double- -blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC ASCO Annual Meeting, abstract Miller VA, O'Connor P, Soh C, et al. A randomized, double- -blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) ASCO Annual Meeting, abstract LBA EMEA. EPAR Tarceva, Rossel R, et al Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. J Clin Oncol 2011 (suppl)29: abstract Clark GM. Prognostic factors versus predictive factors: Examples from a clinical trial of erlotinib. Molecular Oncology 2008;4: klinické štúdie Vplyv folátu na prežitie u detí s akútnou lymfoblastickou leukémiou Antimetabolit methotrexát, látka potlačujúca účinky folátu, je základom liečby detí, u ktorých bola diagnostikovaná akútna lymfoblastická leukémie (ALL). V súčasnosti sa diskutuje o prínose fortifikácie folátom pre účinnosť methotrexátu, a teda i celkovú prognózu pacientov. V rámci retrospektívnej štúdie využívajúcej údaje o mortalite z Kanady, Spojených štátov a niektorých európskych krajín bol zistený klesajúci trend mortality u detí s ALL v rokoch v oboch severoamerických krajinách, kde suplementácia folátom prebiehala, ktorý bol ale rovnaký ako v európskej populácii, kde takáto fortifikácie použitá nebola. Na základe doterajších údajov sa teda nezdá byť preukázané, že by folát akokoľvek ovplyvňoval prognózu detí s ALL. Kennedy DA, Grupp S, Greenberg M, et al. Folate fortification and survival of children with acute lymphoblastic leukemia. Paediatr Drugs 2011 Mar 2. [Epub ahead of print] Cytarabín u akútnej myeloidnej leukémie Cytarabín je dôležité cytostatikum využívané v liečbe akútnej myeloidnej leukémie (AML). Pri podaní vyšších dávok (2 000 až mg/m 2 ) sa síce pozoruje dlhšie prežívanie bez relapsu ochorenia ako pri podávaní konvenčných dávok 100 až 400 mg/m 2, zároveň sa ale zvyšujú aj jeho toxické účinky. Nedávno bola hodnotená jeho účinnosť u novo diagnostikovaných pacientov s AML (n = 431) vo veku rokov, ktorým bolo na úvod podaných 200 mg/m 2 cytarabínu i. v. v 24-hodinovej infúzii a mg/m 2 počas 3 hodín 2x denne v rámci druhého cyklu indukčnej liečby. Pri 5-ročnom sledovaní neboli pozorované žiadne rozdiely v dosiahnutí kompletnej remisie medzi strednou a vysokou dávkou (80 % vs. 82 %), v pravdepodobnosti dosiahnutia relapsu, 5-ročnom prežívaní bez príhod (34 % a 35 %) ani v celkovom prežívaní (40 % vs. 42 %). Cytarabín vo vysokých dávkach tak pre pacientov neznamenal žiadny klinicky významný prospech v žiadnej z podskupín pacientov s rôznou prognózou, ba naopak, bol sprevádzaný vyšším výskytom nežiaducich účinkov. Lowenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2011;364: