Niektoré novinky v liečbe kolorektálneho karcinómu po roku 2010

Transcription

1 Niektoré novinky v liečbe kolorektálneho karcinómu po roku 2010 MUDr. Iveta Andrezálová Vochyanová Klinika klinickej onkológie, Národný onkologický ústav, Bratislava Souhrn Andrezálová Vochyanová I. Niektoré novinky v liečbe kolorektálneho karcinómu po roku Farmakoterapia 2014;4(1): Biologické lieky rozšírili možnosti liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. Bol potvrdiený prínos EGFR pre pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s nemutovanými onkogénmi KRAS a NRAS. Nie sú známe prediktívne biomarkery pre inhibítory angiogenézy bevacizumab a aflibercept v kombinácii s chemoterapiou. Boli prezentované výsledky štúdií, ktoré porovnávali prínos bevacizumabu alebo cetuximabu či panitumumabu k identickej systémovej chemoterapii. Pribudli poznatky s použitím nového lieku regorafenibu. Rozšírili sa prognostické faktory, ktoré by mohli definovať skupinu pacientov s II. štádiom ochorenia, ktorým adjuvantná chemoterapia predĺži prežitie bez recidívy ochorenia. Kľúčové slová kolorektálny karcinóm, cetuximab, bevacizumab, panitumumab, aflibercept, regorafenib Summary Andrezálová Vochyanová I. Selected news in the treatment of colorectal cancer after Farmakoterapia 2014;4(1): Biological agents have extended treatment options for metastatic colorectal cancer. Studies confirmed the role of EGFR in patients with metastatic colorectal cancer with nonmutated oncogenes KRAS and NRAS. No predictive biomarkers are known for the angiogenesis inhibitors bevacizumab and aflibercept in combination in chemotherapy. Results from studies comparing the contribution of bevacizumab or cetuximab or panitumumab to identical systemic chemotherapy were presented. New insights regarding the use of a new agent, regorafenib, were added. The range of prognostic factors has been extended that might define a patient group with stage II disease who experience extended survival without disease recurrence with adjuvant chemotherapy. Key words colorectal cancer, cetuximab, bevacizumab, panitumumab, aflibercept, regorafenib Úvod Biologické lieky rozšírili možnosti liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V rokoch 2012 a 2013 boli publikované výsledky štúdií, ktoré ovplyvnili výber systémovej liečby metastatického kolorektálneho karcinómu, potvrdili prínos inhibítorov epidermového rastového faktora (EGFR) pre pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s nemutovaným, tzv. divokým typom (wild type) onkogénov KRAS a NRAS. Aktívne mutácie onkogénu RAS v tumore sú negatívnym prediktívnym biomarkerom prínosu inhibítorov EGFR pre pacienta. Nie sú známe prediktívne biomarkery pre inhibítory angiogenézy bevacizumab a aflibercept v kombinácii s chemoterapiou. Na svetových fórach ASCO 2013 a ESMO 2013 boli prezentované výsledky štúdií, ktoré porovnávali prínos pridania biologických liekov bevacizumabu alebo cetuximabu či panitumumabu k identickej systémovej chemoterapii. Pribudli poznatky s použitím nového lieku regorafenibu pri refraktérnom metastatickom kolorektálnom karcinóme (CRC). U skupiny pacientov s hepatálnymi metastázami správna kombinácia cytostatík (pre selektovanú skupinu aj pridanie biologickej liečby) zvýši počet R0 resekcií a predĺži prežívanie. Rozšírili sa prognostické faktory (biomarkery), ktoré by mohli definovať skupinu pacientov s II. štádiom ochorenia, ktorým adjuvantná chemoterapia predĺži prežitie bez recidívy ochorenia. Na druhej strane, pridanie bevacizumabu alebo cetuximabu k adjuvantnej chemoterapii nezlepší prežitie pacientov bez recidívy ochorenia. 35

2 farmakoterapeutické postupy Adjuvantná systémová liečba Prežívanie pacientov s včasným kolorektálnym karcinómom (CRC) po kuratívnom chirurgickom výkone je rôzne: 5 rokov prežíva % pacientov s I. štádiom, % s II. štádiom a % s III. štádiom ochorenia. Pacient s včasným štádiom ochorenia je indikovaný na adjuvantnú systémovú chemoterapiu fluoropyrimidínom: buď 5-fluorouracilom + leukovorínom, alebo kapecitabínom. Pacientom s II. štádiom a vysokým rizikom recidívy ochorenia kombináciu fluoropyrimidínu a oxaliplatiny neindikujeme. Počas posledných troch rokov boli publikované výsledky štúdií fázy III, ktoré nepotvrdili, že pridanie bevacizumabu alebo inhibítora EGFR zníži riziko recidívy ochorenia v porovnaní so štandardnou liečbou. Pacienti s II. štádiom karcinómu hrubého čreva sú indikovaní na adjuvantnú systémovú chemoterapiu podľa toho, aké majú riziko recidívy ochorenia. Štandardnou liečbou je 5-fluorouracil + leukovorín alebo kapecitabín. Pacienti liečení adjuvantnou liečbou majú lepšie prežitie v porovnaní s pacientmi, ktorí sú iba sledovaní, avšak absolútny prospech je 3,6 %. Nepriaznivé prognostické faktory, ktoré zvyšujú riziko recidívy ochorenia, sú veľkosť primárneho tumoru (T4), perforácia a obštrukcia tumoru a vyšetrenie nedostatočného počtu lymfatických uzlín (LU < 12). Diskutuje sa o význame lymfovaskulárnej a/alebo perineurálnej invázie a vyššom gradingu tumoru. Tieto faktory sú prognostické, avšak nemajú prediktívny význam, pretože neurčujú citlivosť nádorovej bunky na 5-fluorouracil. Dôležitým faktorom je vek pacienta, pretože pacientom starším než 70 rokov adjuvantná liečba nezníži riziko recidívy ochorenia a nepredĺži ich celkové prežitie. Pacienti s II. štádiom ochorenia, ktorí majú MMR (mismatch repair deficiency)/msi (microsatellite instability) adenokarcinóm hrubého čreva, majú výbornú prognózu po kuratívnom operačnom výkone a nie sú indikovaní na adjuvantnú chemoterapiu pre otázny prínos 5-fluorouracilu. 1 Pridanie oxaliplatiny k fluoropyrimidínu do adjuvantnej chemoterapie pre pacientov s II. štádiom ochorenia neprinieslo očakávaný prínos v prežívaní bez recidívy, okrem prísne selektovanej skupiny. V roku 2004 boli publikovali kľúčové výsledky analýzy štúdie MOSAIC, ktoré potvrdili prínos oxaliplatiny v kombinácii s fluorouracilom a leukovorínom (FOLFOX4) v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva v III. štádiu u prísne selektovanej skupiny pacientov s II. štádiom ochorenia po kuratívnom chirurgickom výkone. 2 Podobné výsledky priniesli štúdie NSABP C-07 a XELOX-A, v ktorých pridanie oxaliplatiny k fluoropyrimidínom, ako sú 5-fluorouracil (5-FU) v kombinácii s leukovorínom alebo kapecitabín, v porovnaní so samotným fluoropyrimidínom 5-FU s lekovorínom, znížilo riziko recidívy ochorenia. Podanie kombinačnej liečby je štandardný postup u pacienta s III. štádiom ochorenia. Najvážnejším problémom kombinačnej liečby sa stala kumulatívna neurotoxicita oxaliplatiny, ktorá sa vyskytuje až u 15 % pacientov. Kapecitabín je alternatívou adjuvantnej liečby pre pacienta s III. štádiom ochorenia, ak má malý rozsah primárneho tumoru (T1, T2), malý počet postihnutých lymfatických uzlín (N1) alebo kontraindikáciu pre kombinačnú liečbu, ako je vek alebo závažná komorbidita. Na druhej strane, pridanie irinotekánu k fluoropyrimidínu neprinieslo zníženie rizika recidívy ochorenia. Výsledky viacerých štúdií boli sklamaním, pretože ani bevacizumab, ani cetuximab či panitumumab s chemoterapiou neznížili riziko recidívy u tejto skupiny pacientov. V štúdii CO-8 bevacizumab nezlepšil 3-ročné prežitie bez recidívy ochorenia. 3 Po publikovaní výsledkov štúdie AVANT, v ktorej bolo v skupine pacientov liečených bevacizumabom + FOLFOX4 alebo XELOX v porovnaní so skupinou liečenou samotnou chemoterapiou viac úmrtí a recidív, 4 boli predčasne ukončené dve štúdie ECOG E 5202 a QUASAR 2. Príčina zlyhania bevacizumabu v adjuvantnej liečbe nie je úplne jasná, môže sa na nej podieľať rozdiel v mikrovaskulárnom prostredí pri včasnom a metastatickom ochorení. Pilotné štúdie fázy III s použitím monoklonovej protilátky cetuximabu v kombinácii s oxaliplatinou a fluoropyrimidínom NCCTG NO147 a PETACC-8 nemali prínos pre pacientov s adenokarcinómom v III. štádiu s nemutovaným (wild type) génom KRAS. Na zlyhaní cetuximabu sa mohli podieľať menšie dávky cytostatík, ktoré boli znížené pre vysoký podiel toxicity cetuximabu v kombinácii s cytostatikami, alebo aj iné signálne dráhy EGFR mikrometastáz pri skorom CRC. 5 Mutácie protoonkogénu RAS a inhibítory EGFR v 1. línii systémovej liečby Proteínový produkt protoonkogénu RAS (rat sarcoma), ktorý je lokalizovaný na vnútornej strane bunkovej membrány, je centrálnym prenášačom downstream signálu receptora pre epidermový rastový faktor. Aktivácia protoonkogénu RAS prostredníctvom EGFR stimuluje proliferáciu, migráciu a prežívanie nádorových buniek a produkciu proangiogénnych faktorov. Mutácie génov RAS v niektorých ich častiach na exónoch 2, 3 a 4 spôsobujú aktiváciu proteínov RAS nezávislú od signálu EGFR. Monoklonové protilátky, ktoré blokujú ligandom indukovanú tyrozínkinázovú aktivitu EGFR, sú cetuximab a panitumumab. Prvá práca, ktorá potvrdila negatívny prediktívny význam mutácie génu KRAS na liečebnú odpoveď na inhibítor receptora EGF cetuximab a zlepšenie prežitia pacientov s nemutovaným KRAS, bola práca Kerapetisa a spol. v roku Mutácia protoonkogénu KRAS je negatívnym prediktívnym faktorom účinku cetuximabu alebo panitumumabu vo všetkých líniách liečby, ak sa použijú v monoterapii, v kombinácii s irinotekánom alebo oxaliplatinou s fluoropyrimidínom. Kolorektálny karcinóm je molekulovo heterogénny. Mutáciu KRAS má % kolorektálnych karcinómov. Okrem protoonkogénu KRAS má kolorektálny karcinóm niekoľko ďalších významných onkogénových alternácií. Niektoré mutácie, napríklad BRAF a NRAS, sú spojené so skupinou protoonkogénu KRAS. Na druhej strane, protoonkogén 36

3 PIK3CA je nezávislý od génov RAS. Mutácie BRAF, NRAS a PIK3CA sa vyskytujú pri 8 %, 4 % a 15 % kolorektálnych karcinómov. Výsledky klinických štúdií, v ktorých boli pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečení inhibítormi EGFR a chemoterapiou, boli výrazne rozdielne. Nie vždy potvrdili prínos týchto liekov. Štúdia CRYSTAL bola štúdia fázy III, ktorá porovnala pridanie cetuximabu k FOLFIRI. V skupine pacientov s CRC s nemutovaným KRAS cetuximab zlepšil liečebnú odpoveď (57,3 % vs. 39,7 %), prežitie bez progresie ochorenia (HR: 0,69) a celkové prežitie (HR: 0,79). Pacienti s nemutovaným KRAS a mutáciou BRAF mali horšiu prognózu, prežívali kratšie, ak boli liečení chemoterapiou, avšak dlhšie po pridaní cetuximabu k chemoterapii (medián OS 14,1 mesiaca vs. 10,3 mesiaca). 7 Štúdia NORDIC nepotvrdila, že cetuximab v kombinácii s oxaliplatinou a 5-fluorouracilom predĺži prežitie bez progresie ochorenia a celkové prežitie pacientov v porovnaní so samotnou chemoterapiou. 8 Je zrejmé, že prínos inhibítorov EGFR je pre pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinóm obmedzený na tumory s divokým typom protoonkogénu KRAS, ktorý exprimuje % tumorov. Výsledky viacerých štúdií fázy III ovplyvnili liečebný postup u pacientov s CRC s nemutovaným KRAS. Prevalencia týchto mutácií v jednotlivých štúdiách je rozdielna. Rozdiely vo výsledkoch štúdií sú podmienené viacerými faktormi: prevalencia nemutovaného onkogénu KRAS v jednotlivých štúdiách; ďalšie mutácie onkogénov KRAS a NRAS zrejme ovplyvňujú senzitivitu EGFR; dôležitým faktorom je použité cytostatikum; ďalším dôležitým faktorom je toxicita kombinácie inhibítora EGFR a cytostatika, pre ktorú je dávka cytostatika znížená. Inhibítor EGFR s irinotekánom predlžuje čas do progresie ochorenia a celkové prežitie, na rozdiel od cetuximabu s irinotekánom alebo 5-fluorouracilu s leukovorínom podávaným ako bolus. Pacienti liečení cetuximabom s kapecitabínom majú viac nežiaducich účinkov, najmä hnačky, pre ktoré je potrebné znižovať dávky cytostatika. Napríklad v štúdii COIN malo asi 30 % pacientov liečených cetuximabom a kapecitabínom diarrhoe 3. a 4. stupňa. 9 Preto mohli mať kratšie prežívanie pre menšiu intenzitu chemoterapie. Synergický účinok kombinácie inhibítora EGFR a infúzneho 5-FU alebo irinotekánu je zrejmý V štúdii fázy III PRIME bol FOLFOX4 + panitumumab porovnaný s FOLFOX4 + placebom pri metastatickom CRC podľa mutačného stavu RAS alebo BRAF v prospektívnoretrospektívnej analýze. Stav protoonkogénu RAS bol vyšetrený u 90 % pacientov. Zo skupiny 512 pacientov malo 48 % nemutovaným RAS. Pacienti bez mutácie RAS prežívali o 5,8 mesiaca dlhšie, ak dostali FOLFOX4 + panitumumab, v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení samotným FOLFOX4 (26,0 mesiacov vs. 20,2 mesiaca; p = 0,004). Analýza štúdie potvrdila, ako je už známe, že mutácia BRAF nie je prediktívnym faktorom pre účinok inhibítorov EGFR. Ďalším dôležitým poznatkom zo štúdie bolo, že pacienti s CRC s mutovaným RAS prežívali kratšie, ak boli liečení panitumumabom a chemoterapiou (aktualizované výsledky: 15,5 mesiaca vs. 18,7 mesiaca; p = 0,04). 10 Význam vyšetrenia stavu protoonkogénu RAS pri CRC pri výbere inhibítora potvrdili výsledky nemeckej štúdie fázy III FIRE-3. obrázok 1 Odporúčania ESMO (European Society of Medical Oncology) pre liečbu neresekovateľného metastatického kolorektálneho karcinómu (Podľa 22) Vysvetlivky PAN panitumumab; CET cetuximab; 5-FU 5-fluorouracil; OX oxaliplatina; BEV bevacizumab; IRI irinotekán; a nemutovaný KRAS; b bevacizumab + 5-FU sa neodporúčas použiť v 3. línii liečby, ak bol použitý v 1. aj 2. línii liečby 37

4 farmakoterapeutické postupy tabuľka 1 Výsledky štúdií fázy III liečby metastatického kolorektálneho karcinómu a 1. línia liečby + biologiká (Podľa 5) Štúdia Počet pacientov Liečebná odpoveď Čas do progresie Medián prežitia Komentár Bevacizumab + IFL vs. IFL % 10,6 mes. 20,3 mes. Signifikantný, + RR, + PFS a +OS 35 % 6,2 mes. 15,6 mes. Bevacizumab + oxaliplatinový režim % 9,4 mes. 21,3 mes. RR, + PFS, OS vs. oxaliplatinový režim (NO16966) 38 % 8,0 mes. 19,9 mes. Cetuximab + FOLFIRI vs. FOLFIRI 666 wt KRAS 57 % 9,9 mes. 23,5 mes. +PFS, +OS, +RR wt KRAS (CRYSTAL) 40 % 8,4 mes. 20,0 mes. Panitumumab + FOLFOX vs. FOLFOX 656 wt KRAS 57 % 10,0 mes. 23,9 mes. +PFS, + RR, OS wt KRAS (PRIME) (FOLFIRI v 2. línii) 48 % 8,6 mes. 19,7 mes. Cetuximab + FLOX vs. FLOX 303 wt KRAS 46 % 7,9 mes. 20,1 mes. RR, PFS, OS wt KRAS (NORDIC) 47 % 8,7 mes. 22,0 mes. Cetuximab + OXALI CT ,6 mes. 17,0mes. +RR, PFS, OS wt KRAS vs. OXALI CT (COIN) 57 8,6 mes. 17,9 mes. Bevacizumab + cetuximab + XELOX ,7 % 9,4 mes. 19,4 mes. Kombinačná liečba MoAb vs. bevacizumab + XELOX 50 % 10,7 mes. 20,3 mes. bevacizumab + cetuximab je (CAIRO2) horšia ako bevacizumab Cetuximab + FOLFIRI % 10,0 mes. 28,7 mes. Bevacizumab + FOLFIRI (FIRE-3) % 10,3 mes. 25,0 mes. Vysvetlivky MoAb monoklonové protilátky; wt nemutovaný (wild type); RR podiel odpovedí (response rate); PFS prežitie bez progresie (progression-free survival); OS celkové prežitie (overall survival) V štúdii pacienti s metastatickým CRC s nemutovaným RAS dostávali cetuximab + FOLFIRI vs. bevacizumab s FOLFIRI. Štúdia bola prezentovaná na stretnutiach ASCO 2013 a ESMO Na kongrese ESMO 2013 autori prezentovali analýzu stavu RAS u pacientov zaradených do štúdie. V štúdii mali všetci pacienti nemutovaný KRAS, avšak protoonkogén RAS nebol mutovaný v 84 % tumorov. Až 16 % tumorov malo mutácie RAS mimo exónu 2. Pacienti liečení cetuximabom + FOLFIRI s wild type RAS prežívali o 7,5 mesiaca dlhšie v porovnaní s pacientmi liečenými bevacizumabom + FOLFIRI (33,1 mesiaca vs. 25,6 mesiaca; p = 0,011). Pôvodný rozdiel sa predĺžil z 3,5 mesiaca na 7,5 mesiaca. 11,12 Napriek zaujímavým výsledkom je potrebné počkať na výsledky štúdie GALGB Či pridanie inhibítora EGFR skráti celkové prežívanie, čas do progresie ochorenia a liečebnú odpoveď u pacienta s CRC s mutáciou génov RAS, na to sú potrebné ďalšie prospektívne klinické štúdie. Pridanie inhibítorov EGFR v prvej línii k chemoterapii pre všetkých pacientov je diskutabilné. Pre podanie inhibítorov EGFR v liečbe metastatického CRC je nevyhnutné vyšetrenie stavu onkogénu RAS. Nová stratégia v 1. línii systémovej liečby kolorektálneho karcinómu V minulosti boli pacienti s metastatickým ochorením liečení do progresie ochorenia alebo život ohrozujúcich prejavov toxicity 1. líniou chemoterapie. Po progresii ochorenia sa zmenila chemoterapia na 2. líniu a následne ďalšie línie systémovej liečby. Pre väčšiu skupinu pacientov s progresiou na 1. línii systémovej liečby je vhodná kontinuálna liečba a zmena systémovej chemoterapie z oxaliplatiny + fluoropyrimidínu na irinotekán + fluoropyrimidín, a vice versa. Voľba prvého a druhého režimu a naopak sú rovnocenné. Použitie režimu v 2. línií má menšiu liečebnú odpoveď a čas do progresie ochorenia je kratší než pri použití identického režimu v 1. línii. 13 Prehľad klinických štúdií prvolíniovej systémovej liečby metastatického kolorektálneho karcinómu uvádza tabuľka 1. Túto tradičnú stratégiu liečby do progresie ochorenia alebo život ohrozujúcej toxicity zmenila najmä kumulatívna neurotoxicita oxaliplatiny. V roku 2006 Tournigand a spol. publikovali výsledky randomizovanej štúdie GERCOR OPTIMOX I a v roku 2009 Chibaudel výsledky štúdie GERCOR OPTIMOX II. Potvrdili, že pri použití oxaliplatiny s fluoropyrimidínom je možné u pacienta odpovedajúceho na kombinovanú chemoterapiu po troch mesiacoch liečbu oxaliplatinou prerušiť a pokračovať v udržiavacej liečbe fluoropyrimidínom s biologikom alebo bez biologika. Oxaliplatinu s fluoropyrimidínom je možné znovu použiť pri progresii ochorenia. Inou možnosťou je skupinu pacientov odpovedajúcich na liečbu sledovať po úplnom prerušení systémovej liečby a vrátiť sa k iniciálnej kombinácii pri progresii ochorenia. Treťou možnosťou je vopred plánovať intermitentné podávanie chemoterapie. Cieľom stratégie intermitentného podávania chemoterapie (stop-and-go) alebo udržiavacej liečby jedným cytostatikom či biologikom je znížiť toxicitu bez straty účinnosti systémovej liečby. Túto možnosť podporuje publikácia Labianca a kolektívu autorov talianskej štúdie GISCAD v roku 2011, 14 štúdie COIN v roku a štúdie NORDIC-VII v roku V štúdii COIN dostávali pacienti kontinuálne alebo intermi- 38

5 tentne chemoterapiu s cetuximabom alebo chemoterapiu bez cetuximabu (FOLFOX alebo XELOX). Cetuximab po pridaní k chemoterapii, bez ohľadu na spôsob jej podávania (kontinuálne alebo intermitentne), nemal vplyv na prežitie bez progresie (PFS) ani na celkové prežitie pacientov. V štúdii NORDIC-VII pacienti s metastatickým CRC dostávali 5-fluorouracil + leukovorín + oxaliplatinu (FLOX) + cetuximab, samotný FLOX, alebo intermitentne FLOX + cetuximab. Prežitie bez progresie ochorenia (PFS 7,9 mesiaca vs. 8,3 mesiaca vs. 7,3 mesiaca) a celkové prežitie pacientov bolo tiež temer identické (20,4 mesiaca vs. 19,7 mesiaca vs. 20,3 mesiaca). Udržiavacia liečba s kapecitabínom + bevacizumabom vs. observácia po indukčnej liečbe kombinovanou chemoterapiou kapecitabín + oxaliplatina + bevacizumab (CAPOX-B) pri metastatickom CRC bola predmetom štúdie fázy III CAIRO-3 skupiny holandských autorov (DCCG). V tejto štúdii podávanie 6 cyklov CAPOX-B s následnou observáciou do progresie bolo porovnávané s identickým počtom cyklov CAPOX-B a udržiavacou liečbou bevacizumabom + kapecitabínom. Po progresii ochorenia sa pacienti mali opäť liečiť kombinovanou chemoterapiou (CAPOX-B). Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť čas do progresie ochorenia a celkové prežitie pacientov. Na štúdii sa zúčastnilo 558 pacientov, z ktorých 72 % observovaných pacientov dostalo opäť bevacizumab s kombináciou CAPOX, na rozdiel od skupiny pacientov na udržiavacej liečbe, z ktorých bevacizumab a CAPOX dostalo 44 %. Udržiavacia liečba predĺžila prežitie pacientov o 3,4 mesiaca (4,1 mesiaca vs.7,4 mesiaca; HR: 0,44) a celkové prežitie o 3,8 mesiaca (17,9 mesiaca vs. 21,7 mesiaca; HR: 0,77). Výsledok potvrdil, že udržiavacia liečba je vhodnejšia než intermitentné podávanie systémovej liečby. 15 Uvedená stratégia je vhodná len pre selektovanú skupinu pacientov s pomaly progredujúcim ochorením. Liekom voľby na udržiavanie je cytostatikum, najmä fluoropyrimidín, cytostatikum s bevacizumabom alebo biologikum. Diskutabilné je pridanie cetuximabu k cytostatiku u pacientov s CRC s mutovaným RAS. Protipólom uvedenej stratégie liečby je výber troch cytostatík (FOLFOXIRI), alebo trojkombinácia cytostatík + biologika. Táto stratégia je indikovaná pre pacientov s agresívnym, rýchlo progredujúcim ochorením alebo pre pacientov vhodných pre kuratívny operačný výkon s metastázami v pečeni ako jediným prejavom postihnutia ochorením. Trojkombinácia cytostatík v prvej línii liečby metastatického CRC predĺži prežitie pacientov na uvedenej liečbe v porovnaní s dvojkombináciou cytostatík len marginálne. Režim FOLFOXIRI signifikantne zvýšil liečebnú odpoveď, resekcie metastáz s negatívnymi resekčnými líniami (R0) v pečeni, prežitie bez progresie a celkové prežitie v porovnaní s FOLFIRI v jednej štúdii. 16 Na druhej strane, v inej štúdii schéma FOLFOXIRI nebola lepšia než FOLFIRI. 17 Dvojkombinácia cytostatík s bevacizumabom je jednou zo štandardných možností systémovej liečby metastatického CRC v 1. línii. Aktuálne diskutovanou je štúdia TRIBE, v ktorej skupina autorov na čele s Loupakisom porovnala FOLFOXIRI + bevacizumab a FOLFIRI + bevacizumab v 1. línii u 508 pacientov s metastatickým CRC: Pacienti dostávali 12 cyklov kombinačnej liečby a následne bevacizumab s 5-fluorouracilom ako udržiavaciu liečbu. Trojkombinácia cytostatík s bevacizumabom predĺžila čas do progresie v porovnaní s FOLFIRI a bevacizumabom (11,9 mesiaca vs. 9,5 mesiaca; HR: 0,72; p = 0,001). Viac pacientov odpovedalo na liečbu (RR: 64 % vs. 53 %; p = 0,015). Pacienti liečení režimom FOLFOXIRI + bevacizumabom mali vyššiu toxicitu, najmä stomatitídy, neutropénie, neurotoxicitu a hnačku. Na druhej strane prežívanie pacientov nebolo rozdielne (OS: 31 mesiacov vs. 25,8 mesiaca; HR: 0,79; p = 0,054). 18 Nové lieky po 2. línii systémovej liečby pre refraktérny kolorektálny karcinóm Inhibítory EGFR cetuximab a panitumumab sú účinné u pacientov s metastatickým CRC s nemutovaným KRAS v ďalších líniách liečby u pacientov už liečených monoklonovou protilátkou, ako aj tých, ktorí ešte nedostali inhibítor obrázok 2 Celkové prežívanie pacientov s refraktérnym kolorektálnym karcinómom liečených regorafenibom výsledky štúdie CORRECT (Podľa 19) 39

6 farmakoterapeutické postupy tabuľka 2 Prehľad štúdií fázy III v 2. a ďalších líniách systémovej liečby karcinómu hrubého čreva a konečníka Štúdia 2. línia Bevacizumab + FOLFIRI/OXALI CT vs. FOLFIRI/OXALI CT (TML 18147) Bevacizumab + FOLFOX vs. FOLFOX (E 3200) Cetuximab + irinotekán vs. irinotekán (EPIC) Panitumumab + FOLFIRI vs. FOLFIRI (štúdia ) Aflibercept + FOLFIRI vs. FOLFIRI (VELOUR) 3. línia Inhibítor EGFR + irinotekán vs. irinotekán (BOND) Regorafenib vs. placebo (CORRECT) Počet pacientov Predchádzajúca liečba bevacizumabom Čas do progresie Medián prežitia Štatistický údaj % 100 % 5,9 mes. 4,1 mes. 11,2 mes. 9,8 mes. OS HR: 0,81; p = 0, % 7,3 mes. 10,8 mes. OS 0 % 4,7 mes. 12,9 mes. HR: 0, NA 4,2 mes. 10,7 mes PFS NA 2,6 mes. 10 mes. HR: 0, % 5,6 mes. 14 mes. HR: 0,73; 20 % 3,9 mes. 12 mes. p = 0, ,4 % 6,9 mes. 13,5 mes. OS 30,5 % 4,67 mes. 12 mes. HR: 0, NA 4,1 mes. 8,6 mes. OS HR: 0,54; NA 1,5 mes. 6,9 mes. p < 0, % 1,9 mes. 6,4 mes. OS HR: 0,77; 100 % 1,7 mes. 5,0 mes. p = 0,005 EGFR v predchádzajúcich líniách. Tieto lieky dokonca predĺžia prežívanie pacientov. V súčasnosti pribúda pacientov s dobrým výkonnostným stavom, avšak refraktérnym CRC po dvoch líniách systémovej chemoterapie a/alebo biologickej liečby. Regorafenib je perorálny multikinázový inhibítor s pôsobením na angiogénne, stromálne a onkogénne kinázy. Štúdia CORRECT prináša dôkaz o jeho účinnosti u pacientov, ktorých metastatický CRC progredoval po štandardnej liečbe po troch mesiacoch od podania predošlej systémovej terapie. 19 Do štúdie bolo zaradených 760 pacientov, ktorí užívali regorafenib 160 mg p. o. 3 týždne s následnou 1-týždňovou prestávkou, alebo placebo. Regorafenib predĺžil celkové prežitie (OS: 6,4 mesiaca vs. 5,0 mesiaca; HR: 0,77; p = 0,005), prežitie bez progresie (PFS 1,9 mesiaca vs. 1,7 mesiaca; HR: 0,49; p < 0,000001) (obrázok 2). Uvedená klinická štúdia potvrdila zlepšenie celkového prežitia a prežitia bez progresie a liečebnej odpovede v porovnaní s placebom a najlepšou podpornou liečbou. Najčastejšími prejavmi toxicity boli asténia a hnačka. Výhodou regorafenibu je, že je účinný bez ohľadu na génový profil kolorektálneho karcinómu. Liek je vhodný pre pacientov s refraktérnym ochorením. Nové cytostatikum je fluoropyrimidín TAS-102 trifluridín + tipiracil. V štúdii fázy II bolo randomizovaných 169 pacientov s chemorefraktérnym metastatickým CRC predliečených aspoň dvoma líniami chemoterapie. Pacienti boli liečení s TAS-102 v dávke 70 mg/m 2 à 28 dní, alebo placebom. Hlavným cieľom štúdie bolo porovnať celkové prežitie pacientov (OS). Pacienti liečení s TAS-102 prežívali 9,0 mesiaca a s placebom 6,8 mesiaca. 20 V júli 2012 bola otvorená klinická štúdia RECOURCE fázy III, ktorá posúdi účinok TAS-102 u pacientov s refraktérnym metastatickým kolorektálnym karcinómom. Ďalším liekom je brivanib, perorálny tyrozínkinázový inhibítor FGF (fibroblastového rastového faktora) a VEGF (vaskulárneho endotelového rastového faktora). Zvyšuje liečebnú odpoveď (13,6 % vs. 7,2 %; p = 0,0004) a preži- obrázok 3 Celkové prežitie pacientov liečených kombináciou FOLFIRI + cetuximab alebo FOLFIRI + bevacizumab výsledky štúdie FIRE-3 (Podľa 11) FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI + bevacizumab Príhody Medián 95% CI 158/297 28,7 mes. 24,0 36,6 (53,2 %) 185/295 25,0 mes. 22,7 27,6 (62,7 %) 40

7 tie bez progresie PFS (5,0 mesiaca vs. 3,4 mesiaca; HR: 0,72; p = 0,0001) v porovnaní s placebom v kombinácii s cetuximabom pri refraktérnom CRC s nemutovaným KRAS. Na druhej strane, liek nepredĺži celkové prežitie pacientov. 21 Záver Poznatky o adjuvantnej liečbe III. štádia kolorektálneho karcinómu sa rozširujú. Avšak výsledky klinických štúdií nepotvrdili prínos biologík v kombinácii so systémovou chemoterapiou. Problematické je používanie kombinácie oxaliplatina+ fluoropyrimidín v skupine pacientov s III. štádiom ochorenia, pretože kombinačná liečba má malý absolútny prínos pre pacienta za cenu dlhodobej kumulatívnej toxicity. Jednou z ciest, ako predísť kumulatívnej toxicite, je použiť kratšiu adjuvantnú liečbu oxalipatinou a fluoropyrimidínom. Na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu sa používa monoterapia cytostatikom, dvojkombinácie cytostatík a kombinačná chemoterapia dvoma alebo tromi cytostatikami. Kombinačná systémová liečba zahŕňa použitie biologickej liečby s chemoterapiou. Sú to inhibítory angiogenézy bevacizumab a v druhej línii aflibercept, inhibítory epidermového rastového faktora EGFR cetuximab a panitumumab pri kolorektálnom karcinóme s nemutovaným RAS. Biologické lieky by sa mali použiť u pacientov, ktorým prinesú maximálny účinok. Cytostatiká by sa mali vyberať tak, aby minimalizovali zlyhanie liečby a rezistenciu ochorenia pri čo najnižšej toxicite. Bevacizumab vzhľadom na predĺženie času do progresie a celkového prežitia bez ohľadu na líniu systémovej liečby by mohol byť použitý v skorších líniách kombinačnej liečby. Na druhej strane, predĺženie prežívania pri použití cetuximabu a panitumumabu pri refraktérnom ochorení s nemutovaným RAS má význam aj v neskorších líniách. V prísne selektovanej skupine pacientov s nemutovaným RAS je možné použiť inhibítor EGFR v kombinácii s cytostatikami aj v 1. línii systémovej liečby. Svoje miesto v 2. línii má aflibercept a v prípade refraktérneho ochorenia regorafenib. Oba lieky štatisticky signifikantne predlžujú prežitie pacienta. Postup s použitím všetkých dostupných liekov je optimálnou stratégiou liečby pre väčšinu pacientov. 5 V článku nie sú uvedené ďalšie témy týkajúce sa perioperačnej a konverznej liečby CRC, 2. línie systémovej liečby ako aj prístupu k neoadjuvantnej liečbe rektálneho karcinómu, ktoré sú predmetom ďalších štúdií, výsledky ktorých v budúcnosti ovplyvnia stratégiu liečby kolorektálneho karcinómu. Literatúra 1 Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil- -based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28: Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and levcovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;27: (2009). 3 Allegra CJ, Yothers G, O.Connell MJ, et al. Bevacizumab in stage II III colon cancer: 5-year update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-08 trial. J Clin Oncol 2013;31: de Gramont, Van Cutsem E, Schmoll HJ, et al. Bevacizumab plus oxaliplatina-based chemotherapy as adjuvant treatment for colon cancer (AVANT). Lancet Oncol 2012;13: Price TJ, Segelov E, Burge M, et al. Current opinion on optimal treatment for colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2013;13: Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008;359: Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360: Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III trial of cetuximab with continuous or intermittent fluorouracil, leucovorin and oxaliplatina ( Nordic FLOX) versus FLOX alone in first line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-VII study. J Clin Oncol 2012;30: Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: Results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 2011;377: Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab FOLFOX4 treatment as RAS mutation in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369: Heinemann V, Von Weikerstthal LV, Decker T, et al. Randomized comparision of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306(FIRE). J Clin Oncol 2013; 31(Suppl):Abstract LBA Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3. European Cancer Congress Abstract E Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22: Labianca R, Sobrero A, Isa L, et al. Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial. Ann Oncol 2011;22: Koopman M, Simkens L, ten Tije A, et al. Maintenance treatment with capecitabine + bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy + bevacizumab in metastatic colorectal cancer Phase 3 CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). ASCO 2013:Abstract Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatina, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25: Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer 2006;94: Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) versus FOLFIRI plus bev as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of the phase III randomized TRIBE trial. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl 34):Abstract Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381: Yoshino T, Mizunuma N, Yamazaki K, et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13: Siu LL, Shapiro JD, Jonker DJ, et al. Phase III randomized trial of cetuximab (CET) plus brivanib alaninate (BRIV) or placebo in patients (pts) with metastatic (MET) chemotherapy refractory K-RAS wild type (WT) colorectal carcinoma (CRC): The NCIC Clinical Trials Group and AGITG CO.20 trial. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 4):Abstract Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23: