APÞVALGINIAI STRAIPSNIAI

Transcription

1 APÞVALGINIAI STRAIPSNIAI 211 Wiskott-Aldrich sindromas: diagnozavimo bei gydymo galimybës Kauno medicinos universiteto Pulmonologijos ir imunologijos klinika Raktaþodþiai: Wiskott-Aldrich sindromas, atopinis dermatitas, trombocitopenija, imunodeficitas. Santrauka. Wiskott-Aldrich sindromas tai ágimtas imunodeficitas, paveldimas recesyviniu su X chromosoma susijusiu bûdu, pasireiðkiantis daþnomis infekcijomis, trombocitopenija bei maþais trombocitais, atopiniu dermatitu ir padidëjusia rizika sirgti autoimuninëmis bei piktybinëmis ligomis. Ðiame straipsnyje nagrinëjami aktualûs Wiskott-Aldrich sindromo diagnozavimo ir gydymo klausimai. Wiskott-Aldrich sindromo diagnozavimo sunkumø kyla dël klinikiniø simptomø ávairovës, kurià sukelia geno, atsakingo uþ ðià ligà, mutacijos skirtingose jo srityse. Pastarøjø 15 metø tyrinëjimai parodë, kad Wiskott-Aldrich sindromo gydymui naudojamas kaulø èiulpø ar kamieniniø làsteliø ið bambos venos persodinimas prailgino serganèiøjø iðgyvenamumà nuo 6,5 iki 15 metø. Tuo tarpu plaèiai naudojama splenektomija, pakaitinë terapija imunoglobulinais arba profilaktika antibiotikais neturëjo átakos iðgyvenamumui, nesumaþino mirtingumo nuo infekcijø ir piktybiniø ligø. Wiskott-Aldrich sindromo gydymo ateitis genø terapija, kuri koreguoja paèià ligos prieþastá, todël ir ámanomas visiðkas ligoniø pasveikimas. Wiskott-Aldrich sindromas (WAS) tai su X chromosoma susijæs recesyviniu bûdu paveldimas miðrus imunodeficitas, pasireiðkiantis daþnomis infekcijomis, atopiniu dermatitu ir trombocitopenija (2, 29). Ðá sindromà pirmasis apraðë vokieèiø mokslininkas A. Wiskott 1937 metais, tuo metu ávardijæs rastus pakitimus kaip Verlhofo ligà (1) m. olandø mokslininkas R. A. Aldrich apraðë keletà pacientø, kuriems diagnozavo trombocitopenijà, egzemà ir kraujingà viduriavimà (2) metais JAV mokslininkai (K. E. Sullivan ir kt.) atliko tyrimà ir iðtyrë 154 serganèius ligonius. Tyrimo duomenimis, tik 30 proc. tirtøjø nustatyta visø bûdingø simptomø (daþnos infekcijos, maþas trombocitø skaièius ir tûris, atopinis dermatitas). Kitiems 84 proc. tirtøjø nustatyta tik su trombocitopenija susijusiø klinikiniø simptomø, 20 proc. tik laboratoriniø kraujo tyrimø pokyèiø, 5 proc. liga pasireiðkë infekcijomis (3). Epidemiologija Tai gana reta liga. JAV ir Ðveicarijoje ji nustatoma 4 ið 1 milijono vyriðkos lyties naujagimiø (22, 23), Ðvedijoje 1 ið 300 tûkstanèiø naujagimiø (30), Prancûzijoje 1 ið 500 tûkstanèiø naujagimiø (30), Vokietijoje 1 ið 25 tûkstanèiø vyriðkos lyties gyventojø (30). Ðis sindromas daþniausiai diagnozuojamas berniukams arba vyrams, kadangi paveldimas recesyviniu su X chromosoma susijusiu bûdu. Didþiosios Britanijos mokslininkai L. J. Thomson, R. A. Lalloz ir M. Layton árodë, kad galimos ir spontaninës mutacijos gametogenezës eigoje (13), todël santykinai ðia liga gali sirgti ir mergaitës. Medicinos literatûroje apraðytas vienas WAS atvejis, diagnozuotas aðtuoneriø metø mergaitei, kuomet WAS genas rastas ið tëvo paveldëtoje X chromosomoje, o ið motinos paveldëta X chromosoma buvo inaktyvuota (16). Ðia liga vienodai daþnai serga skirtingø rasiø þmonës (29). WAS daþniausiai diagnozuojamas pacientams iki dvejø metø, mirðta nuo jo daþniausiai 8 metø vaikai (3). Patofiziologija WAS prieþastis geno mutacija X chromosomos Adresas susiraðinëjimui: A. Krisiukënienë, KMU Pulmonologijos ir imunologijos klinika, Eiveniø 4, 3007 Kaunas El. paðtas: algirda@takas.lt

2 212 trumpajame petyje (12). Ðis genas nustatytas 1994 metais pozicinio klonavimo bûdu, o jo koduojamas 68 kd baltymas buvo pavadintas WAS baltymu (WASp) (4). WASp genas turi 12 egzonø, apimanèiø 9 kb genomo DNR ir lokalizuojasi Xp11.23 p WASp turi keletà unikaliø srièiø: WASp-homologo 1/ plekstrino homologo sritá (WH1/PH), guanozino trifosfatazæ sudaranèià sritá (GBD), prolinu turtingà regionà, velprolino homologo sritá (V), kofilino homologo sritá (C) ir rûgðties regionà (A) (30). Kiekvienai ið ðiø grupiø tenka unikalus vaidmuo, dël to WASp svarbus signalo làstelës viduje sklidimui ir làstelës skeleto reorganizacijai (5). Áprastu ligos atveju WASp neprodukuojamas, kitais atvejais randamas nedidelis jo kiekis. Mutavæs baltymas sukelia làstelës pavirðiaus pakitimø, dël to sutrinka fagocitozë bei imuniniø làsteliø migracija (6). Pakitæs WASp sutrikdo làstelës apoptozës kaskadà, dël to pagreitëja T limfocitø þûtis; defektyviai pakeièia trombocitø struktûrà ir jø dalijimàsi (8 10). Klinika Áprastu atveju WAS kliniðkai pasireiðkia: kraujavimo poþymiais, atopiniu dermatitu, pasikartojanèiais infekciniais susirgimais, polinkiu sirgti autoimuninëmis bei piktybinëmis ligomis. Kraujavimø prieþastis maþas trombocitø skaièius bei tûris. K. E. Sullivan ir kt., atlikæ tyrimà, 78 proc. pacientø rado purpurà ar petechijø, 28 proc. diagnozuotas pavojingas kraujavimas ið virðkinimo trakto (melena ar vëmimas krauju), 16 proc. tirtøjø kraujavimas ið nosies ir 2 proc. nustatytas intrakranijinis kraujavimas (3). Atopinis dermatitas jau naujagimiams pasireiðkia vystykliniu bërimu, vyresniems vaikams bërimas iðryðkëja alkûniø srityje, ties rieðais, kaklo srityje ir pakinkliuose. Ðis dermatitas gali bûti labai sunkus, atsparus gydymui, lydimas ákyraus nieþulio bei dirginimo. Paþeistuose odos plotuose daþnai atsiranda antrinë infekcija, sukelta bakterijø, Herpes simplex viruso arba Molluscum contagiosum (30). K. E. Sullivan ir kt., atlikæ tyrimà, 81 proc. pacientø diagnozavo egzemà (3). Árodyta, kad egzemos pasireiðkimo daþnis tarp serganèiøjø gali didëti priklausomai nuo jø amþiaus. Taip pat ðiems pacientams daþnos alerginës ligos: bronchø astma, alergija maistui arba vaistams, polinozë. Kadangi WAS metu paþeidþiama ir imuninë sistema, todël daþnos pasikartojanèios infekcinës ligos. Pacientams diagnozuojami pasikartojantys bakteriniai vidurinës ausies uþdegimai, sinusitai, taip pat diagnozuojamas meningitas, pneumonija bei sepsis (3). 9 proc. pacientø pneumonijos sukëlëjas Pneumocystis Carinii. Sunkios bûna virusinës infekcijos, ið kuriø 12 proc. sukelia Herpes simplex virusas. Vëjaraupiai daþnai pasireiðkia sisteminëmis komplikacijomis. Reliatyviai retos grybelinës infekcijos jø pasitaiko 12 proc. serganèiøjø tai daþniausiai Candida grybelio sukeltos ligos (3). Imunodeficito pirmieji klinikiniai poþymiai iðryðkëja nuo ðeðtojo gyvenimo mënesio, kuomet kûdikio organizme iðnyksta antikûnai, gauti ið motinos. Maþdaug 40 proc. serganèiøjø WAS pasireiðkia autoimuninës ligos, kuriø tikimybë didëja su amþiumi (17). Daþniausiai kliniðkai jos pasireiðkia kaip karðèiavimo epizodai su nauju iðbërimu, sànariø skausmu bei patinimu, kartais dar labiau sumaþëja trombocitø skaièius. Ðie epizodai gali trukti keletà dienø ir daþnëti su amþiumi. Taip pat neretai nustatoma hemolizinë anemija, Henoch-Shönlein purpura, uþdegiminës þarnyno ligos ir IgA nefropatija. Vaikams, ypaè paaugliams, sergantiems WAS, yra padidëjusi rizika susirgti piktybinëmis ligomis, ypaè limforetikulinës sistemos navikais (30). K. E. Sullivan ir bendraautoriø atlikto tyrimo duomenimis, piktybinës ligos buvo diagnozuotos 13 proc. visø tirtøjø. Ligoniø, kuriems diagnozuotos piktybinës ligos, amþiaus vidurkis buvo 9,5 metø (3). Diagnozavimas WAS daþnai diagnozuojamas pavëluotai arba apskritai nediagnozuojamas, nes tai retas sindromas, be to, klinikiniai simptomai ne visada bûna tokie aiðkûs kaip áprastos formos atveju. Diagnozavimo etapai: Anamnezë: ðeimos, gyvenimo: paveldimumas, anksèiau pasireiðkæ ligos simptomai. Apþiûra: vaiko fizinë raida, pokyèiai odoje, imuniniø organø bûklë (30). Laboratoriniai tyrimo metodai: periferinio kraujo tyrimas, imunograma, tëkmës citometrija. Periferinio kraujo tyrimu nustatoma trombocitopenija, kartais limfopenija; sutrumpëjæs trombocitø gyvavimo laikas dël sutrikusios jø morfologijos bei agregacijos: sumaþëjusiø specifiniø α-granuliø bei citoplazmos organeliø skaièiaus. Trombocitopenijà gali sunkinti neefektyvi trombocitopoezë kaulø èiulpuose (6). Manoma, kad megakariocitø brendimas ir mikrovezikuliø formavimasis sutrinka dël mutavusio WASp sàveikos su aktino filamentais (31), nors kiti autoriai tai paneigia (32). Limfopenija dël sumaþëjusio T

3 Wiskott-Aldrich sindromas: diagnozavimo bei gydymo galimybës 213 limfocitø skaièiaus iðryðkëja daþniausiai 6 8-aisiais gyvenimo metais (30). Kokybiðkai ir kiekybiðkai ávertinant imuninës sistemos làsteles, informatyvi yra tëkmës citometrija (30). Ðio tyrimo metu nustatomas sumaþëjæs T limfocitø skaièius, esant normaliam B limfocitø skaièiui. Sutrikusi T limfocitø funkcija pasireiðkia imobilizuotais anti-cd3 monokloniniais antikûnais, susilpnëjusiu atsaku á mitogenus, silpnesne proliferacija á alogenines làsteles, susilpnëjusia IL-2 sekrecija (6, 10). Tiriant humoraliná imunitetà, nustatomas sumaþëjæs IgM kiekis, padidëjæs IgA ir IgE bei normalus IgG ir jo poklasiø kiekis (7, 13, 30). Dël sutrikusios T ir B làsteliø sàveikos aptinkamas nuolat maþas izohemagliutininø titras bei sumaþëjæs antikûnø atsakas á polisacharidø bei daugelio baltymø antigenus (6, 17). Kai kuriø autoriø duomenimis, tiriant humoralinio imuniteto funkcijà, tikslinga stebëti antikûnø titro pokyèius prieð ir po imunizacijos (33). Làstelinio imuniteto funkcijai tirti rekomenduojamas odos testas su Candida, Trichophyton, kiaulytës bei stabligës toksino antigenais (7). Genetiniai tyrimo metodai. Galimi tiesioginiai ir netiesioginiai tyrimo metodai. Tiriant tiesioginiais tyrimo metodais, DNR iðskiriama ið tiriamojo kraujo, vëliau ji dauginama polimerazës grandininës reakcijos (PCR polymerase chain reaction) metodu panaudojant oligonukleotidø pradmenis, vykdoma viengrandës DNR konformacijø polimorfizmo (SSCP) analizë bei DNR sekvenavimas. Nustatomi visi 12-ka WASp egzonø ir analizuojami atskiri jø lokusai daþniausiai naudojant elektroforezæ 8 proc. denatûruotame poliakrilamido gelyje (12). Tiriant netiesioginiu tyrimo metodu, atliekama haplotipo analizë. Ðie tyrimai svarbûs sindromui diagnozuoti, neðiotojams nustatyti bei prenatalinei diagnostikai, kai vaisiaus DNR iðskiriama ið amniono skysèio (amniocentezë atliekama àjà nëðtumo savaitæ) arba choriono gaureliø (biopsija atliekama àjà nëðtumo savaitæ) (20). Kai kuriø autoriø duomenimis, ðiuos tyrimus rekomenduojama atlikti (20): naujagimiams, sergantiems atopiniu dermatitu ir turintiems kraujavimo poþymiø; paaugliams, kuriems nustatytas sunkus imunodeficitas; pacientams, kuriems diagnozuota izoliuota trombocitopenija; nustatant neðiotojus ðeimose, kurioms yra rizika susirgti WAS; prenatalinei diagnostikai. Taèiau pastaraisiais metais vyrauja nuomonë, kad ðie metodai yra tikslingiausi neðiotojams nustatyti, prenatalinei diagnostikai ir neaiðkiais atvejais, kuomet átariamas WAS. Klasikiniu WAS atveju diagnozei patvirtinti pakanka klinikiniø simptomø ir bûdingø laboratoriniø bei imunologiniø tyrimø rodmenø (14, 18, 29, 30). Tobulinant laboratorinës diagnostikos metodologijà, naujausiais duomenimis, intralàstelinës WASp ekspresijos nustatymas tëkmës citometru prilygsta genetiniams tyrimams (11). Ateityje, kaip WAS ankstyvojo diagnozavimo metodas, turëtø bûti ir preimplantacinis genetinis diagnozavimas (PGD), kuomet nustatomos chromosomø anomalijos oocituose ar embrione (28). Gydymas Ligoniø, serganèiø WAS, pagrindiniai gydymo principai: Aktyvi ir ádëmi ðeimos gydytojo arba pediatro prieþiûra dël kraujavimo, infekcijos ar piktybinës ligos galimybës. Greitas ir tinkamas infekcijos arba kraujavimo gydymas. Kaulø èiulpø persodinimas. Svarbus ligoniø bei jø ðeimos nariø mokymas. Infekcijai gydyti vaistà bûtina parinkti pagal sukëlëjo rûðá ir jo jautrumà medikamentams. Jei fiksuojamos daþnos bakterinës infekcijos, o B limfocitai negeba gaminti funkciðkai aktyviø imunoglobulinø, rekomenduojama skirti intraveninio imunoglobulino 400 mg/kg/d, 2 5 dienas arba 1 g/kg/d, 1 2 dienas (33). Prasidëjus kraujavimui, ligoniams rekomenduojama skirti trombocitø transfuzijas, simptominæ pohemoraginæ anemijà koreguoti eritrocitø masës transfuzijomis. Rekomenduojama, kad trombocitai ir kiti kraujo komponentai, kuriø sudëtyje gali bûti leukocitø, prieð laðinant bûtø apðvitinti. Be to, donorai negali bûti uþsikrëtæ citomegalo virusu (30). Trombocitopenijos korekcijai rekomenduojama kortikosteroidø, pvz., geriamojo prednizolono 1 2 mg/kg/d, arba metilprednizolono mg/kg/d, á venà. Trombocitopenijos korekcijai anksèiau paprastai buvo skiriama splenektomija, taèiau ðiuo metu ji medicinos literatûroje minima tik kaip istorinis gydymo metodas, nes trombocitø funkcija iðlieka bloga, padidëja infekcijø rizika (29, 30, 33). Atopiniam dermatitui gydyti vartojami vietinio veikimo steroidø tepalai. Bûtina gera odos prieþiûra ir drëkinimas. Visi minëti gydymo bûdai yra tik palaikomoji ar simptominë terapija, gerinanti ðiø ligoniø gyvenimo kokybæ, turinti maþai átakos jø iðgyvenamumui. O

4 214 kaulø èiulpø persodinimas vienintelis kol kas prieinamas gydymo metodas ligoniams, sergantiems WAS (30). Geriausiø gydymo rezultatø pasiekta atlikus izogeniná kaulø èiulpø persodinimà (35), po kurio penkeriø metø iðgyvenamumas nustatytas 87 proc. pacientø, ûminë,,transplantato prieð ðeimininkà reakcija 16 proc., lëtinë atmetimo reakcija 9 proc. Praëjus deðimèiai metø po atlikto persodinimo ir pakartotinai iðtyrus, 75 proc. pacientø buvo ávertinti kaip pasveikæ (30). Tikimybë rasti identiðkà donorà tik proc. pacientø, kitais atvejais, atliekant persodinimo operacijà, svarbu atkreipti dëmesá á paciento amþiø. Retrospektyviøjø tyrimø duomenimis, geriausiø rezultatø pasiekta tuomet, kai recipientas buvo jaunesnis negu penkeriø metø (30). Tobulëjant prenatalinei diagnostikai, rekomenduojama atlikti kaulø èiulpø persodinimà vaisiui per pirmuosius tris nëðtumo mënesius (23). Ðio metodo privalumas yra tai, kad dël vaisiaus imuninës sistemos nesubrendimo yra maþa atmetimo reakcijos tikimybë. Taèiau iðlieka didelis vaisiaus netekimo bei infekcijø pavojus. Todël, prieð pasirenkant ðá metodà, reikëtø ávertinti naudà ir rizikà, juo labiau, kad rezultatai, lyginant su persodinimo operacija, atlikta vaikui iki penkeriø metø, statistiðkai reikðmingai nesiskiria (23). Viena ið alternatyvø kaulø èiulpø persodinimui pastaraisiais metais rekomenduotina kamieniniø làsteliø, gautø ið virkðtelës kraujo, transplantacija (24, 26). Ðio metodo privalumai (26): Tai pigesnis ir paprastesnis kamieniniø làsteliø persodinimo bûdas. Maþesnë,,transplantato prieð ðeimininkà reakcijos tikimybë. Maþesnë infekcijos tikimybë. Lengviau rasti tinkamà donorà. Trûkumai (26): Persodinimas sëkmingas pacientams, sveriantiems maþiau kaip 30 kg, nes ið bambos venos gaunama vidutiniðkai apie 80 ml kraujo, kuriame yra maþesnis kamieniniø làsteliø kiekis negu kaulø èiulpuose. Galimybë perduoti genetiðkai paveldimas ligas. Galimas vienkartinis tokio kraujo paëmimas. Operacija trunka ilgiau negu kaulø èiulpø persodinimas. Didelis dëmesys ir susidomëjimas, gydant ðià ligà, siejamas su genø terapija (25). Ðio gydymo esmë pakeisti nefunkcionuojantá genà arba koreguoti mutacijà áterpiant á làstelæ reikalingà genà virusiniais ar nevirusiniais vektoriais. Dabar kaip virusiniai vektoriai naudojami adenovirusai, retrovirusai ir lentivirusai. Jie savo DNR integruoja á ðeimininko chromosomà, o ðiai dalijantis, kartu dalijasi ir integruotoji DNR. Kaip nevirusiniai vektoriai naudojami histonai, katijoniniai dentromerai, katijoninës liposomos. Taèiau jie kol kas maþiau efektyvûs negu virusiniai. Pati geno pakeitimo procedûra vyksta in vitro, kuomet ið kraujo ar kaulø èiulpø paimtose kamieninëse làstelëse pakeièiamas mus dominantis genas ir ðios làstelës vël gràþinamos á organizmà (25). Iki ðiol þinomi tik keturi sëkmingos genø terapijos atvejai, atlikti ligoniams, turintiems ágimtà imunodeficità, todël sunku spræsti apie ðio metodo saugumà bei efektyvumà. Dabar jau atliekami moksliniai tyrinëjimai tobulinant genø terapijà ir neabejojama, kad ji taps svarbiausiu gydymo metodu ligoniams, sergantiems genetinëmis ir paveldimomis ligomis. Klinikinis atvejis Ligonis S. M., gimæs , paguldytas á Kauno medicinos universiteto klinikø Vaikø intensyviosios terapijos skyriø. Skundësi viso kûno pûsleliniu bërimu, karðèiavimu iki 40 C temperatûros, pykinimu, vëmimu, protarpiais trinkanèia sàmone. Anamnezë. Pirmas ir vienintelis vaikas ðeimoje, gimë iðneðiotas, 3000 g svorio. Daryta cezario operacija dël sëdyninës pirmeigos. Motinos pienu maitintas iki keturiø mënesiø. Pradëjus maitinti miðiniais, iðbërë odà, vëliau diagnozuotas atopinis dermatitas. Daþnai kartojosi kaklo limfadenitai m. birþelio mën. atlikta incizija dël supûliavusio limfmazgio. Nuo dvejø mënesiø amþiaus ant kûno iðryðkëjo smulkus hemoraginis iðbërimas; periferiniame kraujyje radus trombocitopenijà, diagnozuota idiopatinë trombocitopeninë purpura. Nuo to laiko pacientas nuolat stebimas hematologø, ne kartà gydytas stacionare, trombocitø skaièius koreguotas prednizolonu, vinkristinu, imunoglobulinu, taèiau be þymesnio poveikio. Pusmetis iki hospitalizavimo buvo svarstyta apie galimà imunodeficità. Ðákart susirgo staiga, kuomet ant kûno atsirado pûslelinis iðbërimas, po trijø parø sukarðèiavo iki 39 C temperatûros, prasidëjo haliucinacijos, pykino, vëmë. Greitosios medicinos pagalbos atveþtas á Kauno klinikinæ infekcinæ ligoninæ labai sunkios bûklës. Ten diagnozuota: vëjaraupiai, abiejø pusiø pneumonija, ARDS, sepsis (kraujo pasëlyje iðaugo Streptococcus pneumoniae). Tolesniam gydymui perkeltas á Kauno medicinos universiteto klinikas. Objektyviai. Bûklë labai sunki, ant viso kûno pûslelinis iðbërimas, petechijos, galûnëse hematomos. Periferiniai limfmazgiai nedideli. Lieþuvis sausas, matomos baltos apnaðos. Deðinë plaðtaka neþymiai patinusi. Plauèiuose alsavimas vezikulinis, abiejose pusëse iðklausomi smulkûs drëgni krepituojantys karkalai. KD 36 k/min. Ðirdies tonai aiðkûs ritmiðki. ÐSD

5 Wiskott-Aldrich sindromas: diagnozavimo bei gydymo galimybës k/min. AKS 80/44 mmhg. Pilvas palpuojant minkðtas, bet jautrus visame plote. Apèiuopiamos padidëjusios kepenys, iðlendanèios 2 cm ið po deðiniojo ðonkauliø lanko. Bluþnis nepadidëjusi. Tyrimai. Periferinio kraujo tyrimas: leuk. 19, /l, neut. 75 proc., limf. 16,8 proc., mon. 4,3 proc., eoz. 1,7 proc., eritr. 4, /l, Hb 64 g/l, MCV 72,6 fl, MCH 24,5 pg, MCHC 338, tromb /l, CRB 335 g/l. Biocheminiai kraujo tyrimai bei ðlapimo tyrimai be pakitimø. IgG 12,27 g/l (norma 6 20 g/l), IgA 4,585 g/l (norma 0,6 5 g/l), IgM 0,55 g/l (norma 0,5 3,2 g/l), IgE 466 IU/ml (norma iki 100 IU/ml). Imunograma: CD3 74 proc. (norma proc.), CD4 24 proc. (norma proc.), CD8 50 proc. (norma proc.), CD 19,21 15 proc. (norma 6 19 proc.), CD 16/56 4 proc. (norma 5 20 proc.), CD4/CD8 0,48 (norma >1). Fagocitozës indeksas 23 proc. (norma >60 proc.). Kartotas kraujo pasëlis. Jame bakterijos neiðaugo. Pasëlyje ið trachëjos gausiai iðaugo E. coli, jautri cefuroksimui, ceftazidimui, cefotaksimui, imipenemui, amikacinui. Plauèiø rentgenograma. Plauèiø oringumas abipus sumaþëjæs dël intersticiniø pakitimø bei matomø þidiniø. Vietomis matomi oringø bronchø ðeðëliai, ðaknys sunkiai áþiûrimos. Ðirdis, diafragma, pleuros sinusai be pakitimø. Diagnozë. Wiskott-Aldrich sindromas. Varicella complicata: sepsis (Streptococcus pneumoniae). Pneumonia bilateralis. Insuff. Cardiopulmonalis. ARDS. Gydymas. Ligoniui devynias paras skirtas dirbtinis plauèiø ventiliavimas, infuzoterapija, hipotenzijos korekcijai dopamino, penicilino i/v, oksacilino i/v, gentamicino i/v (ið viso 10 dienø). Vëliau pagal pasëlio rodmenis gydymas antibiotikais pakeistas á cefuroksimà 600 mg tris kartus per dienà, i/v anemijos korekcijai laðinta O(Rh+) eritrocitø masës, atsikosëjimui gerinti acetilcisteino 200 mg du kartus per dienà, limfozilio 7 mg tris kartus per dienà (1,5 mën.), kineziterapija, vibracinis krûtinës làstos masaþas. Ligonis stacionare gydytas 26 paras. Iðraðant namo jis nekarðèiavo, nekosëjo, odoje liko daug randeliø ir hiperpigmentacija po vëjaraupiø bërimo, petechijos iðnyko, kojose hematomos nyko. Plauèiuose: alsavimas vezikulinis, abiejose pusëse iðklausomi pavieniai drëgni karkalai, KD 24 k/min. Namie rekomenduota tæsti kineziterapijà ir vibraciná krûtinës làstos masaþà, taip pat rekomenduota imunologo bei genetiko konsultacija. Ligonis nuolat buvo stebimas klinikinio imunologo, skiriama ávairiø imuninæ sistemà stimuliuojanèiø vaistø, gydymas izoprinozinu. Taèiau praëjus trims mënesiams po stacionarinio gydymo, berniukas vël hospitalizuotas á Kauno medicinos universiteto klinikø Vaikø intensyviosios terapijos skyriø, kur buvo diagnozuotas ûminis pielonefritas bei urosepsis (kraujo pasëlyje iðaugo E. coli). Gydymui skirta meropenemo 21 dienà, amikacino, ðeðias dienas, nors tyrimuose IgG 16,98 g/l, bet dël ypaè sunkios bûklës gydymui skirta i/v imunoglobulino 200 mg/kg tris dienas. Ðá kartà stacionare gydytas 38 paras. Paskutinë imunograma: CD3 98 proc., CD4 8 proc., CD8 90 proc., CD19 2 proc., CD 16,56 5 proc., CD4/CD8 0,09. Fagocitozës indeksas 51 proc. Apibendrinimas Wiskott-Aldrich sindromas daþniausiai pasireiðkia su trombocitopenija susijusiais simptomais bei atopija. Taèiau ði liga yra gana reta, todël neretai klaidingai diagnozuojama idiopatinë trombocitopeninë purpura. Ir tik kartojantis infekcijoms, kurios komplikuojasi gyvybei pavojingomis bûklëmis, apsvarstomas galimas imunodeficitas ir atliekami imunologiniai tyrimai. Bet, kaip buvo anksèiau minëta, labai svarbu ðá sindromà diagnozuoti kuo anksèiau, kad bûtø galima paruoðti ligoná sëkmingam kaulø èiulpø persodinimui. Kaip rodo statistika, daþniausios mirties prieþastys tarp serganèiøjø WAS, kuriems nebuvo atliktas kaulø èiulpø persodinimas, yra infekcijos (44 proc.), kraujavimas (23 proc.), piktybinës ligos (26 proc.) (30). Wiskott-Aldrich syndrome: the possibilities for diagnosis and treatment Clinic of Pulmonology and Immunology, Kaunas University of Medicine, Lithuania Key words: Wiskott-Aldrich syndrome, eczema, thrombocytopenia, immunodeficiency syndrome. Summary. Wiskott-Aldrich syndrome is congenital X-linked immunodeficiency characterized by frequent infections, thrombocytopenia with small platelets, eczema and increased risk of autoimmune disorders and malignancies. This article is review of Wiskott-Aldrich syndrome actual diagnostics and treatment problems.

6 216 Diagnostics problems exist due to clinical heterogenity of this syndrome, which is caused by mutations of the responsible gene. Recent 15-year studies showed, that bone marrow transplantations or use of cord blood as a source of stem cells prolonged median survival from 6.5 to 11 years. However, widespread use of splenectomy, intravenous immune globulin and prophylactic antibiotics did not change survival or appearance of infections, bleeding and autoimmune diseases. An attractive option for Wiskott-Aldrich syndrome is gene therapy, whitch leads to complete cure. Correspondence to A. Krisiukënienë, Clinic of Pulmonology and Immunology, Kaunas University of Medicine, Eiveniø 4, 3007 Kaunas, Lithuania. algirda@takas.lt Straipsnis gautas , priimtas Received 18 February 2003, accepted 14 March 2003 Literatûra 1. Wiskott A. Familiärer, angeborener Morbus Werlhofii. Monatsschritt Kinderheilkd 1937;68: Aldrich RA, Steinberg AG, Campbell DC. Pedigree demonstrating a sex linked recessive condition characterized by draining ears, eczematoid dermatitis and bloody diarrhea. J Pediatrics 1954;13: Sullivan KE, Mullen CA, Blease RM, Winkelstein JA. A multi-institutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatrics 1994;125: Derry JMJ, Ochs HD, Francke U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Published erratum appears in Cell 1994;79: following Machesky LM, Insall RH. Scar1 and related Wiskott-Aldrich syndrome protein WASP regulate the actin cytoskeleton through the Arp 2/3 complex. Curr Biol 1998;8: Ochs HD, Slichter SJ, Harker LA. The Wiskott-Aldrich syndrome: Studies of lymphocytes, granulocytes and platelets. J Blood 1980;55: Cooper MD, Chase HP, Lowman JT. Wiskott-Aldrich syndrome. An immunologic deficiency disease involving the afferent limb of immunity. Am J Med 1968;44: Rawlings SL, Crooks GM, Bockstoce D. Spontaneous apoptosis in lymphocytes from patients with Wiskott-Aldrich syndrome: correlation of accelerated cell death and attenuated Bcl-2 expression. J Blood 1999;94: Dustin ML, Cooper JA. The immunological synapse and the actin cytoskeleton: molecular hardware for T cell signaling. Nature Immunology 2000;1: Rengan R, Ochs HD, Sweet LI. Actin cytoskeletal function is spared, but apoptosis is increased in WAS patient hematopoietic cells. J Blood 2000;95: Yamada M, Uhtsu M, Kobayashi I. Flow cytometric analysis of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) protein in lymphocytes from WAS patients and their familial carriers. J Blood 1999;93: Thomson LJ, Lalloz MRA, Layton DM. Unique and recurrent WAS gene mutations in Wiskott-Aldrich syndrome and X- linked thrombocytopenia. Blood cells, Molecules and disease 1999;25: Capsoni F, Acerbi L, Banora G, Perletti L, Ongari AM, Vanoli M, Zanussi C. Phagocyte function and immunological findings in a Wiskott-Aldrich syndrome longterm survivor. J Lab Clin Immun 1986;19: Fearon ER, Kohn DB, Winkelstein JA, Vogelstein B, Blease RM. Carrier detection in the Wiskott-Aldrich syndrome. J Blood 1988;72: Lutskiy MF, Sasahara Y, Kenney DM, Rosen FS, Remold- O Donnell E. Wiskott-Aldrich syndrome in a female. J Blood 2002;100: Akman IO, Ostrov BE, Neudorf S. Autoimmune manifestations of the Wiskott-Aldrich syndrome. Semin Arthritis Rheum 1998;27: Haddad E, Zugaza JL, Louache F, et al. The interaction between Cdc42 and WASP is required for SDF-1-induced T- lymphocyte chemotaxis. J Blood 2001;97: Winkelstein JA, Fearon E. Carrier detection of the X-linked primary immunodeficiency disease using X-chromosome inactyvation analysis. J Allergy Clin Immunol 1990;85: Corach L, Shafer B, Blaese RM. Platelet-associated immunoglobulin, platelet size and the effect of splenectomy in the Wiskott-Aldrich syndrome. J Blood 1985;65: Giliani S, Fiorini M, Mella P, Candotti F, et al. Prenatal molecular diagnosis of Wiskott-Aldrich syndrome by direct mutation analysis. Prenatal Diagnosis 1999;19: Rysel O, Morell A, Hitzig WH. Primary immunodeficiencies in Switzerland: first report of the national registry in adults and children. J Clin Immunol 1988;2: Perry GS, Spector BD, Schuman LM, et al. The Wiskott- Aldrich syndrome in the United States and Canada ( ). J Pediatr 1980;97: Bielorai B, Golan H, Rechavi G, Toren A. Stem-cell transplantation for primary immunodeficiencies. IMAJ 2002;4: Die Stammzelle aus der Nabelschnur-Gewinnung, Verarbeitung, Lagerung, Verwendung. J Speculum 2001;1: Beutler E. Gene therapy. ASBMT 1999;1: Fischer A, Hacein-Bey S, et al. Gene therapy for human severe combined immunodeficiencies. IMAJ 2002;4: Maureen M, Kwankam Y, Hailey D, Jacobs Ph. Cord blood transplantation. Technology Assessment Report; 1998, December th annual meeting on preimplantation genetic diagnosis. Scientific Summary; Hans D, Ochs H. The Wiskott-Aldrich syndrome. IMAJ 2002; 4: Shigeaki D, Ochs H. Wiskott-Aldrich syndrome. Current Allergy and Asthma Reports 2001;1: Miki H, Nonoyama S, Zhu Q. Tyrosine kinase signaling regulates Wiskott-Aldrich syndrome protein function, which is essential for megakaryocyte differentiation. Cell Growth Differ 1997;8: Haddad E, Cramer E, Riviere C. The thrombocytopenia of Wiskott-Aldrich syndrome is not related to a defect in proplatelet formation. J Blood 1999;94: Dibbern DA, et al. Wiskott-Aldrich syndrome. emedicine online, last updated 2002, September. 34. Parkman R, Kenney DM, Remold-O Donnell E, Perrine S, Rosen F. Surface protein abnormalities in lymphocytes and platelets from patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet 1981;II: