{edocs}pdf/2011_farmaceuticky-obzor-03-pazopanib.pdf,800,1280{/edocs}

Transcription

1 Článok Pazopanib v PDF (načítanie môže chvíľu trvať). Trvanie testu do 6. júna 2011 {edocs}pdf/2011_farmaceuticky-obzor-03-pazopanib.pdf,800,1280{/edocs} - Juraj SÝKORA - Pazopanib nový inhibítor tyrozínkinázy na liečbu karcinómu obličky - Farm Obz, 80, 2011, č. 3, s Súhrn Pazopanib je inhibítor tyrozínkinázy na receptoroch pre rastový faktor cievneho endotelu (VEGF), pre doštičkový rastový faktor (PDGF) a receptoru pre faktor kmeňových buniek (c-kit). Jeho protinádorová aktivita je založená predovšetkým na prerušení signálnej cesty pre neoangiogenézu. Pazopanib je indikovaný v prvej línii na liečbu pokročilého karcinómu z obličkových buniek a na liečbu pacientov s pokročilým ochorením po predchádzajúcej liečbe cytokínmi. Podáva sa perorálne v dávke 800 mg raz denne, a to aspoň hodinu pred alebo dve hodiny po jedle. Kľúčové slová: pazopanib inhibítor tyrozínkinázy karcinóm obličky - Juraj SÝKORA - Pazopanib a new receptor kinase inhibitor for the treatment carcinoma of the kidney - Farm Obz, 80, 2011, č. 3, s Summary Pazopanib is an orally administered, potent multi-target tyrosine kinase inhibitor (TKI) of vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) -1, -2, and -3, platelet-derived growth factor receptors (PDGFR) -? and -?, and stem cell factor receptor (c-kit). The primary mechanism of action of pazopanib in RCC is through its antiangiogenic properties via inhibition of the intracellular tyrosine kinase of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor. Pazopanib is indicated for the first line treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) and for patients who have received prior cytokine therapy for advanced disease. The recommended dose of pazopanib is 800 mg once daily. Pazopanib should be administered at least 1 hour 1 / 14

2 before or 2 hours after a meal. Key words: pazopanib tyrosine-kinase inhinbitor renal cell carcinoma Nádory obličky dospelého veku (1) Nádory obličiek predstavujú približne 2 % zo všetkých nádorov. Na Slovensku sa v roku 2005 diagnostikovalo 484 prípadov zhubných nádrov obličky u mužov (incidencia štandardizovaná priamou metódou na na svetovú štandardnú populáciu -WSR je 14,6/ mužov) a 299 u žien (incidencia 7,0/ žien). Celosvetové prvenstvo drží v posledných rokoch Česká republika (incidencia v roku 2005 bola 22,6/ mužov a 9,8/ žien). Karcinóm z renálnych (obličkových) buniek (Renal cell carcinoma RCC) patrí medzi najčastejšie sa vyskytujúci zhubný nádor obličky (90 % všetkých nádorov obličky). V skupine nádorov z obličkových buniek (RCC) tvorí svetlobunkový karcinóm obličky približne 75 % všetkých karcinómov obličiek. Typický je mikroskopický obraz, ktorý tvoria veľké svetlé bunky podobné rastlinným bunkám (preto karcinóm zo svetlých buniek). Svetlý vzhľad cytoplazmy spôsobuje veľký obsah lipidov a glykogénu v bunkách. Medzi ďalšie nádory z obličkových buniek patria napr. papilárny karcinóm obličky (tvorí 10 % karcinómov obličiek), chromofóbny karcinóm obličky (tvorí 5 % karcinómov obličiek), karcinóm zo zberných kanálikov (Bellini) (tvorí 1 % nádorov obličiek). Wilmsov nádor je typickým a zároveň najčastejším nádorom obličky u detí, ktorý sa ojedinele môže vyskytnúť aj u adolescentov a mladých dospelých jedincov. Wilmsov nádor tvorí 6 % detských malignít. Súčasná liečba môže vyliečiť viac ako 85 % chorých s Wilmsovým nádorom. Pri hereditárnych formách vzniká RCC na základe chromozómových mutácií. Definitívne potvrdeným najvýznamnejším rizikovým faktorom pre vznik RCC je fajčenie. Z ďalších faktorov sa uvádzajú obezita a antihypertenzíva. Zo všetkých chorých na RCC prežíva 5 rokov 62 % pacientov, čo stavia RCC do pozície urologickej malignity s najhoršou prognózou. Pri vzdialených metastázach je päťročné prežívanie menej ako u 10 % pacientov. Liečebné postupy pri RCC dospelých závisia od štádia choroby. Vyliečenie RCC prichádza do úvahy iba v prípade chirurgického odstránenia primárneho nádoru a všetkých nádorových 2 / 14

3 depozitov, lebo kuratívne onkologické metódy liečby metastatického RCC (mrcc) zatiaľ nie sú k dispozícii. Chirurgická liečba má významnú úlohu aj pri metastatickom RCC. Systémová liečba mrcc je určená pre paliatívnu liečbu neresekovateľných metastáz po nefrektómii a jej prvoradým cieľom je predĺženie prežívania, resp. stabilizácia ochorenia. Nádorová nefrektómia je indikovaná vždy, ak sa počíta s adjuvantnou (po operácii) onkologickou liečbou. Imunoterapia parenterálne podávanými cytokínmi interferónom alfa (IFN-?) a interleukínom 2 (IL-2) bola zavedená do liečby mrcc začiatkom 90. rokov minulého storočia. Novú modalitu systémovej liečby svetlobunkového karcinómu predstavujú inhibítory angiogenézy. Liečba vychádza z poznatkov o klúčovej úlohe hypoxiou indukovanej dráhy na angiogenézu, proliferáciu a metastázovanie RCC. V prípade hypoxie sa akumuluje a následne iniciuje produkcia látok podporujúcich rast a prežitie buniek. Ide najmä o vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF), rastový faktor odvodený od krvných doštičiek (trombocytov) (PDGF). Sunitinib je orálny inhibítor tyrozínkinázy s antiangiogénnym účinkom na nádor so súčasnou selektívnou inhibíciou PDGFR, VEGFR, c-kit, FLT-3. Sorafenib je ďalší orálny multikinázový inhibítor angiogenézy pôso biaci cez inhibíciu c-raf, VEGF, PDGFR, c-kit a FLT-3. Na liečbu mrcc sa používa aj kombinácia monoklonovej protilátky bevacizumabu s IFN-?. Ďalšímy látkami na systémovú liečbu sú parenterálne podávaný temsirolimus (špecifický inhibítor mtor mamalian target of rapamycin cieľ rapamycínu u cicavcov) a perorálne podávaný everolimus (serín-treonín-kinázový inhibítor mtor) (1). Najnovšou látkou určenou na liečbu RCC je pazopanib. Cielená liečba v onkológii Cielenou liečbou sa rozumejú terapeutické zásahy, ktoré zabránia transformácii normálnej bunky na bunku nádorovú. Cielená liečba môže pôsobiť rôznymi mechanizmami. Môže ísť o blokádu tzv. rastových faktorov alebo cytokínov, ktoré po väzbe na špecifický membránový receptor spustia kaskádu vnútrobunkových pochodov označovaných ako transdukčná kaskáda (napr. bevacizumab), ďalej môže ísť o blokádu väzby rastového faktora na príslušný receptor (trastuzumab, cetuximab), prípadne sa môže jednať o blokádu intracelulárnej domény receptora alebo o blokádu niektorej z fáz transdukčnej kaskády (imatinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib, lapatinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib). Na cielen liečbu sa obyčajne používajú nízkomolekulové liečivá (pôsobiace inhibíciou tytozínkináz) alebo monoklonové protilátky (2). Blokáda prenosu signálov z bunkových receptorov do jadra buniek významne ovplyvňuje transkripciu. Tieto transdukčné signály je možné blokovať na úrovni proteínkináz (predovšetkým tyrozínkináz) ich inhibítormi. Inhibícia tyrozínkináz bráni fosforylácii tyrozínu nachádzajúceho sa v bielkovinách, ktoré hrajú zásadnú úlohu v aktivácii vyššie uvedených signálnych dráh. Nefosforylovaný tyrozín v bielkovine mení jej konformáciu a bielkovina nemôže interagovať s príslušnými efektormi, čo vo svojom dôsledku vedie k selektívnej inhibícii proliferácie a 3 / 14

4 diferenciácie nádorových buniek a k ich apoptóze. Medzi kompetitívne inhibítory proteinkináz patria selektívne inhibítory tyrozínkináz, napr. imatinib, erlotinib a tzv. multiproeínkinázové inhibítory, napr. dasatinib, labatinib, nilotinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, ktoré okrem tyrozínkináz inhibujú aj ďalšie proteínkinázy (3). Pazopanib Mechanizmus účinku Pazopanib je perorálne podávaný, silne účinný inhibítor tyrozínkinázy (TKI), ktorý pôsobí na viacerých cieľových miestach, a to na receptoroch pre vaskulárny endotelový rastový faktor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR-1, -2, -3), ako inhibítor receptoru pre dostičkový rastový faktor (platelet derived growth factor receptor, PDGFR-? a -?) a receptora pre faktor kmeňových buniek (stem cell factor, SCF, c-kit). V predklinických hodnoteniach na bunkových kultúrach inhiboval pazopanib v závislosti od dávky ligandom indukovanú autofosforyláciu receptorov VEGFR-2, c-kit a PDGFR-?. V podmienkach in vivo inhiboval pazopanib VEGF-indukovanú fosforyláciu receptora 2 pre VEGF v myších pľúcach, angiogenézu pri rôznych zvieracích modeloch a rast xenograftov viacerých typov ľudských nádorov u myší (4, 5, 6, 7, 8, 9) Štúktúra a chemický názov podľa IUPAC Obr. 1. Pazopanib, 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)metylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-metylbenzénsulfónamid (7, 10) Terapeutické indikácie Pazopanib je indikovaný ako liečba prvej línie pokročilého karcinómu z obličkových buniek (renal cell carcinoma, RCC) a pre pacientov s pokročilým ochorením po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (4, 5). Použitie a úhrada z verejného zdravotného poistenia v Slovenskej republike 4 / 14

5 Pazopanib, ATC kód: L01XE11 je v Slovenskej republike na základe európskej registrácie zo dňa dostupný v prípravkoch Votrient tbl flm (filmom obalená tableta) 30 x 200 mg, Votrient tbl flm 90 x 200 mg, Votrient tbl flm 30 x 400 mg a Votrient tbl flm 60 x 400 mg. Držiteľom rozhodnutia o registrácii je Glaxo Group Ltd., Veľká Británia. Každá filmom obalená tableta obsahuje pazopanib vo forme hydrochloridu. Z verejného zdravotného poistenia sú v Slovenskej republike hradené prípravky Votrient tbl flm 90 x 200 mg a Votrient tbl flm 30 x 400 mg. Podľa Opatrenia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky, ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia sa s účinnosťou od môžu prípravky Votrient tbl flm 90 x 200 mg (kód ŠÚKL 20582) a Votrient tbl flm 30 x 400 mg (kód ŠÚKL 20584), predpisovať len podľa určeného indikačného a preskripčného odmedzenia (11, 12). Hradená liečba sa môže indikovať a) ako 1. línia v liečbe inoperabilného lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu z renálnych buniek, b) ako 2. línia v liečbe inoperabilného lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu z renálnych buniek po zlyhaní liečby cytokínmi. Hradená liečba sa môže indikovať v Národnom onkologickom ústave, Bratislava, v Onkologickom ústave sv. Alžbety s. r. o., Bratislava, vo Východoslovenskom onkologickom ústave, a. s. Košice a na onkologickom oddelení Fakultnej nemocnice s poliklinikou F. D. Roosevelta, Banská Bystrica. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu schváleniu revíznym lekárom na základe predloženého protokolu o začatí a kontrole liečby podľa vzoru č. 1 v časti J Vzory protokolov o začatí a kontrole liečby. Liek môžu predpisovať len odborní lekári, ktorí poskytujú zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore klinická onkológia alebo v špecializačnom odbore radiačná onkológia (ONK). 5 / 14

6 Prípravok Votrient tbl flm 90 x 200 mg, kód ŠÚKL 20582, je v spôsobe úhrady lieku I (lieky plne uhrádzané na základe verejného zdravotného poistenia). Maximálna úhrada zdravotnou poisťovňou za jedno balenie lieku prípravok Votrient tbl flm 90 x 200 mg je 2 682,76 EUR. Maximálna cena od výrobcu alebo dovozcu je 2 291,93 EUR (11). Prípravok Votrient tbl flm 30 x 400 mg, kód ŠÚKL 20584, je v spôsobe úhrady lieku I (lieky plne uhrádzané na základe verejného zdravotného poistenia). Maximálna úhrada zdravotnou poisťovňou za jedno balenie lieku prípravok Votrient tbl flm 30 x 400 mg je 1 788,50 EUR. Maximálna cena od výrobcu alebo dovozcu je 1 524,98 EUR (11). Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť pazopanibu pri RCC sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii. Pacientom (N = 435) s lokálne pokročilým a/alebo metastatickým RCC bola náhodne pridelená liečba pazopanibom v dávke 800 mg jedenkrát denne, alebo liečba placebom. Primárny cieľ štúdie bol vyhodnotiť a porovnať dve liečebné skupiny s ohľadom na prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) a hlavným sekundárnym cieľom bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). Ďalšie ciele boli vyhodnotiť celkový výskyt odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu. Z celkového počtu 435 pacientov bolo v tejto štúdii 233 pacientov bez predchádzajúcej liečby a 202 podstupovalo druhú líniu liečby po absolvovaní jednej predchádzajúcej liečby založenej na IL-2 alebo INF?. Výkonnostný stav (ECOG) bol v skupine s pazopanibom a v skupine s placebom podobný (ECOG 0: 42 % oproti 41 %, ECOG 1: 58 % oproti 59 %). Väčšina pacientov mala buď priaznivé (39 %), alebo intermediárne (54 %) prognostické faktory podľa MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Mot -zerových kritérií. Všetci pacienti mali histologicky potvrdený svetlobunkový karcinóm alebo prevažne svetlobunkový karcinóm. Približne polovica všetkých pacientov mala ochorením postihnuté 3 alebo viacej orgánov a väčšina pacientov mala pred začatím liečby metastázy ochorenia lokalizované v pľúcach (74 %) a/alebo v lymfatických uzlinách (54 %). 6 / 14

7 V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov bez predchádzajúcej liečby a pacientov po predchádzajúcej liečbe cytokínmi (53 % a 47 % v skupine s pazopanibom, 54 % a 46 % v skupine s placebom). V podskupine po predchádzajúcej liečbe cytokínmi väčšina pacientov (75 %) podstúpila liečbu založenú na interferóne. V oboch liečebných skupinách bolo podobné percento pacientov, ktorí v predchádzajúcom období podstúpili nefrektómiu (89 % v skupine s pazopanibom a 88 % v skupine s placebom) a/alebo rádioterapiu (22 % v skupine s pazopanibom a 15 % v skupine s placebom). Primárna analýza primárneho cieľa PFS je založená na hodnotení ochorenia prostredníctvom nezávislej rádiologickej analýzy v celej sledovanej populácii (pacienti bez predchádzajúcej liečby a pacienti po predchádzajúcej liečbe cytokínmi). U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol podľa nezávislej analýzy medián času do odpovede na liečbu 11,9 týždňa a medián trvania odpovede na liečbu bol 58,7 týždňa. Medzi liečebnými skupinami sa nezistili žiadne štatistické rozdiely pri hodnotení celkovej kvality života s použitím dotazníkov EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13). Pacienti liečení pazopanibom žili dlhšie bez progresie ochorenia: medián prežívania bez progresie (PFS progression-free survival) u celej sledovanej populácie (N = 435) bol v skupine pazopanibu signifikatne dlhší (9,2 mesiacov) ako v skupine pacientov s placebom (4,2 mesiacov). Analýza podskupiny nepredliečených pacientov (N = 233) ukázala, že títo pacienti profitovali z liečby pazopanibom viacej (PFS bol 11,1 mesiacov) ako pacienti predliečení IL-2 alebo INF? (PFS bol 2,8 mesiacov). V podskupine pacientov (N = 202) s predchádzajúcou liečbou cytokínmi (IL-2 alebo INF?) bol PFS 7,4 mesiacov u pacientov liečených pazopanibom a u pacientov s placebom 4,2 mesiacov. Liečebná odpoveď sa dosiahla u 30 % pacientov (v skupine s placebom 3 %). U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol podľa nezávislej analýzy medián času do odpovede na liečbu 11,9 týždňa a medián trvania odpovede na liečbu bol 58,7 týždňa (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13). Medián celkového prežívania mal v skupine liečenej pazopanibom pozitívny trend 21,1 mesiacov v porovaní s 18,7 mesiacmi v placebovej skupine, aj keď klinický význam nebol jednoznačný (6). 7 / 14

8 V štúdii fázy II s 225 pacientmi s lokálne recidivujúcim alebo metastatickým svetlobunkovým karcinómom obličky sa podľa nezávislej analýzy vyskytla objektívna odpoveď na liečbu u 35 % pacientov a medián trvania odpovede na liečbu bol 68 týždňov (7). Medián PFS bol 11,9 mesiaca (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13). Farmakokinetika (4, 5, 6, 7, 8) Absorpcia Po perorálnom podaní jednorazovej 800 mg dávky pazopanibu pacientom so solídnymi nádormi sa maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) v hodnote približne 19 ± 13?g/ml dosiahla v priemere po 3,5 hodinách (rozmedzie 1,0 11,9 hodiny). Distribúcia Väzba pazopanibu na ľudské plazmatické bielkoviny in vivo bola viac než 99 % bez závislosti od koncentrácie v rozmedzí ?g/ml. Metabolizmus Metabolizmus pazopanibu je sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8. Eliminácia Pazopanib sa vylučuje pomaly s priemerným polčasom 30,9 hodín po podaní odporúčanej 800 mg dávky. Vylučuje sa hlavne stolicou, pričom vylučovanie obličkami predstavuje < 4 % podanej dávky. Dávkovanie, spôsob a dĺžka podávania (4, 5, 6, 7, 8) Dávkovanie Dospelí Odporúčaná dávka pazopanibu je 800 mg jedenkrát denne. Úprava dávky Dávka sa má upravovať postupným zvyšovaním o 200 mg, a to na základe individuálnej znášanlivosti liečby, aby bolo možné zvládnuť nežiaduce reakcie. Dávka pazopanibu nemá prekročiť 800 mg. 8 / 14

9 Pediatrická populácia Pazopanib sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti. Starší pacienti K dispozícii sú obmedzené údaje o použití pazopanibu u pacientov vo veku 65 rokov a starších. V štúdiách RCC s pazopanibom sa medzi jedincami vo veku aspoň 65 rokov a mladšími jedincami nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti pazopanibu. V klinickej praxi sa medzi staršími a mladšími pacientami nezistili rozdiely v odpovedi na liečbu, ale u niektorých starších jedincov sa nedá vylúčiť vyššia citlivosť na liek. Porucha funkcie obličiek Porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku pazopanibu, keďže obličkami sa vylučuje malé množstvo pazopanibu a jeho metabolitov. U pacientov s klírensom kreatinínu nad 30 ml/min. preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s klírensom kreatinínu pod 30 ml/min. sa odporúča opatrnosť, keďže v tejto skupine pacientov nie sú skúsenosti s podávaním pazopanibu. Porucha funkcie pečene Nie sú k dispozícii dostatočné údaje od pacientov s miernou poruchou funkcie pečene umožňujúce uviesť odporúčania k dávkovaniu, avšak pre pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížená dávka pazopanibu 200 mg jedenkrát denne. Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Spôsob podania Podanie pazopanibu s jedlom s vysokým alebo nízkym obsahom tuku viedlo k približne 2-násobnému zvýšeniu hodnôt AUC a Cmax. Pazopanib sa užíva bez jedla, a to aspoň hodinu pred alebo dve hodiny po jedle. Filmom obalené tablety Votrientu sa užívajú celé spolu s vodou a nesmú sa lámať ani drviť. Kontraindikácie (4, 5, 6, 7, 8) 9 / 14

10 Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Ťažká porucha funkcie pečene. Nežiaduce účinky (4, 5, 6, 7, 8) V klinických štúdiách sa ako najvýznamnejšie závažné nežiaduce reakcie zistili: tranzitórny ischemický atak, ischemická cievna mozgová príhoda, ischémia myokardu, srdcová dysfunkcia, gastrointestinálna perforácia a fistula, predĺženie QT intervalu, pľúcne, gastrointestinálne a cerebrálne krvácanie, pričom všetky tieto nežiaduce reakcie boli hlásené u < 1 % liečených pacientov. Smrteľné prípady s možnou súvislosťou s liečbou pazopanibom zahŕňali gastrointestinálne krvácanie, pľúc ne krvácanie/hemoptýzu, poruchu funkcie pečene, perforáciu čreva a ischemickú cievnu mozgovú príhodu. Veľmi časté nežiaduce účinky (frekvencia? 1/10) akéhokoľvek stupňa závažnosti zahŕňali: znížená chuť do jedla, dysgeuzia (porucha chuti), hypertenzia, hnačka, nauzea, vracanie, bolesť brucha, zmena farby vlasov, únava, zvýšená hladina alanínaminotransferáz, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy. Časté nežiaduce účinky (frekvencia? 1/100 až < 1/10) akéhokoľvek stupňa závažnosti zahŕňali: trombocytopénia, neutropénia, leukopénia, hypotyreóza, bolesť hlavy, závraty, letargia, parestézia, návaly tepla, epistaxa, dysfónia (porucha hlasu), dyspepsia, stomatitída, flatulencia, abdominálna distenzia (roztiahnutie), porucha funkcie pečene, hyperbilirubinémia, vyrážka, alopécia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (porucha citlivosti na dlaniach a chodidlách), hypopigmentácia kože, erytém, pruritus, depigmentácia kože, suchosť kože, hyperhidróza (nadmerné potenie), myalgia, svalové kŕče, proteinúria, asténia (telesná slabosť), zápal slizníc, edém, bolesť na hrudníku, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina bilirubínu v krvi, znížený počet bielych krviniek, zvýšená hladina lipázy, zvýšený krvný tlak, zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina pečeňových enzýmov. Interakcie (4, 5, 6, 7, 8) Oxidačný metabolizmus pazopanibu v mikrozómoch ľudskej pečene je sprostredkovaný hlavne CYP3A4, pričom v menšej miere sa na ňom podieľajú CYP1A2 a CYP2C8. Pazopanib je substrát CYP3A4, P-gly ko proteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). 10 / 14

11 Inhibítory CYP3A4 a induktory CYP3A4 možu ovplivniť metabolizmus pazopanibu. Súbežné podávanie pazopanibu so silnými inhibítormi enzýmov z rodiny CYP3A4 (napr. s ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromycínom, atazanavirom, indinavirom, nefazodónom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, telitromycínom, vorikonazolom) môže zvýšiť koncentrácie pazopanibu. Grapefruitová šťava obsahuje inhibítor CYP3A4 a taktiež môže zvyšovať plazmatické koncentrácie pazopanibu. Súbežné podanie pazopanibu s inhibítorom CYP3A4, P-gp a BCRP, akým je lapatinib, vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií pazopanibu. Súbežné podanie silných inhibítorov P-gp alebo BCRP môže pozmeniť aj expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do centrálneho nervového systému (CNS). Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4, P-gp alebo BCRP, alebo sa odporúča výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom inhibície CYP3A4, P-gp alebo BCRP. Induktory CYP3A4, ako napríklad rifampicín, môžu znižovať plazmatické koncentrácie pazopanibu. Súbežné podanie pazopanibu so silnými induktormi P-gp alebo BCRP môže pozmeniť expozíciu pazopanibom a jeho distribúciu, vrátane distribúcie do CNS. Pri súbežnom podávaní pazopanibu so substrátmi uridíndifosfát glukuronozyltransferázy 1A1(UGT1A1) (napr. s irinotekánom) je potrebná opatrnosť, keďže pazopanib je inhibítor UGT1A1. Odporúča sa výber alternatívneho, súbežné podávaného lieku s nulovým alebo minimálnym potenciálom indukcie enzýmov alebo transportných proteínov. Účinky pazopanibu na iné lieky In vitro štúdie s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že pazopanib inhibuje enzýmy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Potenciálna indukcia ľudského CYP3A4 sa preukázala v in vitro teste ľudského PXR. Štúdie klinickej farmakológie, s použitím pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát denne preukázali, že pazopanib nemá u onkologických pacientov klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kofeínu (skúšobný substrát CYP1A2), warfarínu (skúšobný substrát CYP2C9) alebo omeprazolu (skúšobný substrát CYP2C19). Podanie pazopanibu viedlo k približne 30% zvýšeniu priemerných hodnôt AUC a Cmax midazolamu (skúšobný substrát CYP3A4) a k 33 64% zvýšeniu pomeru koncentrácií dextrometrofanu k dextrofanu v moči po perorálnom podaní dextrometorfanu (skúšobný substrát CYP2D6). Súbežné podanie pazopanibu v dávke 800 mg jedenkrát denne a paklitaxelu v dávke 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) raz týždenne viedlo k priemerne 25% zvýšeniu AUC a 31% zvýšeniu Cmax paklitaxelu. Na základe in vitro hodnôt IC50 a in vivo hodnôt plazmatickej Cmax môžu metabolity pazopanibu, GSK a GSK , prispievať k čistému inhibičnému účinku pazopanibu 11 / 14

12 voči BCRP. Okrem toho nemožno vylúčiť inhibíciu BCRP a P-gp pazopanibom v gastrointestinálnom trakte. Pri súbežnom podávaní pazopanibu s inými perorálnymi substrátmi BCRP a P-gp je potrebná opatrnosť. V in vitro podmienkach pazopanib inhiboval ľudský transportný polypeptid organických aniónov (OATP1B1). Nie je možné vylúčiť, že pazopanib ovplyvní farmakokinetiku substrátov OATP1B1 (napr. rosuvastatínu). Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní (4, 5, 6, 7, 8) Účinky na pečeň Pacientom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má pazopanib podávať opatrne a za dôkladného sledovania. Pre pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča znížená dávka pazopanibu 200 mg jedenkrát denne. Pazopanib je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. V klinických štúdiách s pazopanibom bolo pozorované zvýšenie hodnôt sérových transamináz (ALT, AST) a bilirubínu. Hodnoty sérových transamináz treba skontrolovať pred začatím liečby pazopanibom a aspoň raz za 4 týždne počas prvých 4 mesiacov liečby a keď je to klinicky indikované. V pravidelnom kontrolovaní sa má pokračovať aj po uplynutí tejto časovej doby. Hypertenzia V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady hypertenzie, vrátane novodiagnostikovaných epizód zvýšeného krvného tlaku (hypertenzná kríza). Pred začatím liečby pazopanibom má byť krvný tlak dostatočne kontrolovaný. Pacientov treba sledovať kvôli prípadnej hypertenzii a v prípade potreby liečiť štandardným antihypertenzívom. Ak hypertenzia pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe, dávka pazopanibu sa môže znížiť. Liečba s pazopanibom sa má prerušiť, ak sú dokázané pretrvávajúce zvýšené hodnoty krvného tlaku (140/90 mm Hg) alebo ak je arteriálna hypertenzia závažná a pretrváva aj napriek antihypertenznej liečbe a zníženej dávke pazopanibu. V prípade, že sa podarí kontrolovať hypertenziu, možno opätovne začať s liečbou pazopanibom. Predĺženie QT intervalu a Torsade de Pointes V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady predĺženia QT intervalu a Torsade de Pointes. Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí majú v anamnéze predĺženie QT intervalu, u pacientov užívajúcich antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré môžu predlžovať QT interval a u pacientov so závažným, už jestvujúcim srdcovým ochorením. Pri používaní pazopanibu sa odporúča pred liečbou a potom v pravidelných intervaloch kontrolovať elektrokardiogram a udržiavať hodnoty elektrolytov (napr. vápnika, horčíka, draslíka) v referenčnom rozpätí. Arteriálne trombotické príhody V klinických štúdiách s pazopanibom sa pozorovali prípady infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody a tranzitórneho ischemického ataku. Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku ktorejkoľvek z týchto príhod. Krvácavé príhody V klinických štúdiách s pazopanibom boli hlásené krvácavé príhody. Pazopanib sa neodporúča 12 / 14

13 pre pacientov, ktorí v predchádzajúcich 6 mesiacoch prekonali hemoptýzu, cerebrálne alebo klinicky významné gastrointestinálne (GI) krvácanie. Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov s významným rizikom krvácania. Gastrointestinálne perforácie a fistula V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady GI perforácie alebo fistuly. Pazopanib sa má používať opatrne u pacientov s rizikom vzniku GI perforácie alebo fistuly (píšťala, abnormálny kanálik). Hojenie rán Keďže inhibítory cievneho endotelového rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) môžu narušiť hojenie rán, liečba pazopanibom sa má prerušiť aspoň 7 dní pred plánovaným chirurgickým zákrokom. Liečba pazopanibom sa má ukončiť u pacientov s dehiscenciou rany (rozstup okrajov rany). Hypotyreóza V klinických štúdiách s pazopanibom sa vyskytli prípady hypotyreózy.všetci pacienti majú byť počas liečby pazopanibom pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dysfunkcie štítnej žľazy. Proteinúria V klinických štúdiách s pazopanibom bola hlásená proteinúria. Odporúča sa vykonať vyšetrenie moču pred liečbou a v pravidelných intervaloch počas liečby a pacientov treba sledovať kvôli zhoršujúcej sa proteinúrii. Liečba pazopanibom sa má ukončiť, ak u pacienta vznikne proteinúria 4. stupňa. Fertilita, gravidita, laktácia (4, 5, 6, 7, 8) Fertilita a gravidita Štúdie na zvieratách preukázali, že samčia a samičia fertilita môže byť ovplyvnená liečbou pazopanibom. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Pazopanib bol preukázateľne embryotoxický a teratogénny. Pazopanib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu pazopanibom. Ak sa pazopanib používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby pazopanibom, pacientku treba oboznámiť s možným rizikom pre plod. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby pazopanibom používali účinnú antikoncepciu a aby sa vyhli otehotneniu. Laktácia Bezpečnosť používania pazopanibu počas laktácie nebola stanovená. Nie je známe, či sa pazopanib vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú žiadne údaje o vylučovaní pazopanibu do mlieka u zvierat. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má počas liečby pazopanibom ukončiť. LITERATÚRA 1. VALANSKÝ, L., KAISEROVÁ, E., ONDRUŠ, D., ONDRUŠOVÁ, M., GALBAVÝ, Š.: Kapitola 49. Zhubné nádory obličky a horných močových ciest. In Jurga, Ľ. a kol.: Klinická a radiačná onkológia, Druhý diel. Osveta, Martin 2010, ISBN , s / 14

14 2. KLENER, P.: 8.2. Léčiva určená pro cílenou protinádorovou terapii. Kapitola 8. Léčiva používaná k terapii nádorových nemocí. S In Suchopár, J. a kol., Remedia compendium, 4. vydanie, ISBN , Panax Co, spol. s r.o., Praha, 2009, 946 s. 3. KLENER, P.: Inhibitory transdukčních signalů. Kapitola 8. Léčiva používaná k terapii nádorových nemocí. S In Suchopár, J. a kol., Remedia compendium, 4. vydanie, ISBN Panax Co, spol. s r.o., Praha, 2009,, 946 s. 4. Votrient. Súhrn charakteristických vlastností lieku. Dostupné na /WC pdf dňa Votrient. Summary of Product Characteristics. Dostupné na /WC pdf dňa Pazopanib. In Neue Arzneimittel, ISSN: X, Vol. 57, No. 11, Oktober 2010, S ZEMANOVÁ, M.: Pazopanib. Remedia, ročník 20, č. 6, 2010, s KEISNER, S. V., SHAH, S. R. Pazopanib. The Newest Tyrosine Kinase Inhibitor for the Treatment of Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma. Drugs. Vol. 71, No. 6, 2011, p SCHUTZ, F.A. B. et al. Pazopanib: Clinical development of a potent anti-angiogenic drug. Crit Rev Oncol/Hematol (2010), doi: /j.critrevonc Pazopanib. Dostupné na structure.svg dňa Opatrenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky z 24. marca 2011 č. OPL0111-S01647-OL-2011, ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia k Časť A. Zoznam liekov. Dostupné na civ-a-liekov-plne-uhradzanych-alebo-ciastocne-uhradzanych-na-zaklade-verejneho-zdravotneho -poistenia-k dňa Opatrenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky z 24. marca 2011 č. OPL0111-S01647-OL-2011, ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia k Časť B. Indikačné obmedzenia. Dostupné na civ-a-liekov-plne-uhradzanych-alebo-ciastocne-uhradzanych-na-zaklade-verejneho-zdravotneho -poistenia-k dňa STERNBERG, C. N. et al.: Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Ran domized Phase III Trial. J Clin Oncol, Vol. 28, 2010, p / 14