PATOGENEZA I KLINICKA SLIKA BVDV INFEKCIJE

Transcription

1 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE Petrovic T., Lazic S., Ðuricic Bosiljka, Miloševic B. PATOGENEZA I KLINICKA SLIKA BVDV INFEKCIJE Kratak sadržaj Bovina virusna dijareja / bolest sluznica (BVD/MD) je virusno oboljenje goveda koje je znacajno rašireno u celom svetu. U razvijenim zemljama, procenat serološki pozitivnih životinja se krece izmedu 60-90%.. Uzrocnik bolesti je jedan od najmanjih RNA virusa, svrstan u rod Pestivirus i familiju Flaviviridae. Shodno promenama koje izaziva na kulturi celija, virus se javlja u dva biotipa: nacitopatogenom (psr) i citopatogenom (sr). Do sada je poznato da se BVD virus javlja u dva genotipa: BVDV-I i BVDV-II. Najcajniji izvor infekcije su perzistentno inficirana (PI) i bolesna goveda, a mogu biti i druge prijemcive vrste. Infekcija BVD virusom, osim kod goveda, javlja se kod ovaca, svinja, koza i divljih preživara. Ekonomski gubit ci prouzrokovani BVDV infekcijom mogu se ispoljavati u zapatu goveda i nekoliko godina nakon infekcije, pri cemu se BVDV infek-cija smatra trecom bolesti po znacaju u govedarstvu odmah iza kuge goveda i slinavke i šapa. Patogeneza BVDV infekcije pokazuje karakteristike koje nisu uocene kod drugi h infektivnih oboljenja. U slucaju intrauterine infekcije ploda do 125. dana gestacije, usled nerazvijenosti njegovog imunološkog sis-tema, doci he do prepoznavanja virusnog antigena kao sopstvenog antigena, odnosno imunotolerancije i perzis -tentne infekcije. Samim tim, virusna perzistencija u postnatalnom životu je povezana sa specificnom imuno-tolerancijom, pri cemu se ne stvaraju specificna antitela, dok je virus konsgantno prisutan u krvi do kraja života (Bronwlie i cap. 1984). Neko vreme nakon rodenja takve PI jedinke, najcešce u uzrastu izmedu 6 i 24 mese-ci može se dogoditi superinfekcija ovako viremicne životinje sr biotipom BVD virusa sa posledicnim razvojem klinicke forme bolesti sluznica i brzim uginucem životinje (Bronwlie, 1991). Kada se jednom pojave klinicki znaci, oporavak je redak (Brownlie i cap. 1985). U tom slucaju neograniceno razmnožavanje virusa dovo-di do uginuca životinje dve do tri nedelje nakon infekcije. Infekcija goveda BVD virusom ima kompleksan skup klinickih manifestacija, koje zavise od soja virusa, imunološkog statusa životinje i prisustva ili odsustva koinfektivnih mikroorganizama (Struggs i cap. 1995). Klinicke manifestacije BVDV infekcije ukljucuju: subklinicku infekciju, govedu virusnu dijareju, imuno-supresiju, probleme upornog povadanja, abortuse i mumifikacije, urodene deformitete, imunotoleranciju i perzistentnu infekciju, akutnu i hronicnu bolest sluznica (Baker, 1987). Bolest sluznica se javlja samo kod imunotolerantnih, PI životinja i najcešce je manje od 5% zapata zahvaceno klinickim simptomima. Oboljenje se karakteriše teškim klinickim znacima, malim morbiditetom i visokim mortalitetom. Akutnu bolest sluznica karakteriše: febra (40,5 do 41 S), depresija, slabost i anoreksija, ubrzan srcani rad i disanje, opadanje mlecnosti. Sa napredovanjem oboljenja javlja se dehidratacija i posledicna acidoza (Baker, 1987). Bolest sluznica je uvek letalna. Kljucne reci: BVDV, patogeneza, klinicka slika bolesti Petrovic T., Lazic S., Djuricic Bosiljka, Milosevic B." PATHOGENESIS AND CLINICAL PICTURE OF BDVD INFECTION Summary Bovine virus diarrhoea/mucosal disease is virus disease of cattle that is spread world wide. In developed countries the percentage of sero-positive animals ranges from 60-90%. mr Tamaš Petrovic, istraživac, Naucni institut za veterinarstvo «Novi Sad», Rumenacki put 6, Novi Sad dr Sava Lazic, naucni saradnik, Naucni institut za veterinarstvo «Novi Sad», Rumenacki put 6, Novi Sad prof dr Bosiljka Ðuri cic, redovni profesor, Fakultet veterinarske medicine, Bul. JNA 18 Beograd mr Baratislav Miloševic, Naucni institut za veterinarstvo Srbije, Vojvode Toze, Beograd Mr Tamas Petrovic, researcher, Scientific Veterinary Institute "Novi Sad", Rumenacki put 6, Novi Sad. Dr Sava Lazic, scientist, Scientific Veterinary Institute "Novi Sad", Rumenacki put 6, Novi Sad. Prof. Dr Bosiljka Djuricic, full professor, Faculty for Veterinary Medicine, Bui. JA 18, Belgrade mr Bratislav Milosevic, Scientific Veterinary Institute of Serbia, Vojvode Toze, Belgrad

2 22 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - The causative agent of the disease is one of the smallest RNA virus, classified in a genus of Pestivirus, family Flaviviridae. According to the changes in cell culture, the virus appears in two biotypes: noncytopathogenic (ncp) and cytopathogenic (cp). So far it is known that BVD virus appears in two genotypes: BVDV-I and BVDV-II. The most important source of infection are persistently infected (PI) and sick animals, but there can be other susceptible species. Infection with BVD virus, besides in cattle, appears in sheep, pigs, goats and other ruminants. Economic losses caused by BVDV infection may be present in the breeding stock even several years after infection, and BVDV infection is considered the third disease according to its importance in cattle raising, immediately after cattle plague and foot-and-mouth disease. Pathogenesis of BVDV infection shows characteristics that are not noticed in other infective diseases. In the case of intrauterine infection of embryo until 125th day of gestation, due to insufficient development of immunosystem, the virus antigen will be recognized as own antigen, i.e. immunotolerance will occur and persistent infection will appear. Therefore, virus persistence in postnatal life is coupled with specific immunotolerance, whereby specific antibodies do not appear and the virus is constantly present in blood until the end of life. Certain time after birth, most often in the age 6 to24 months, such PI animals may be infected by cp biotype of BVD virus with consequent development of clinical form of the mucosal disease and fast death of the animal. Once the clinical signs appear, recovery is rare. In that case unlimited multiplication of the virus causes death of the animal in two to three weeks after infection. Infection of cattle by BVD virus has a complex group of clinical manifestation that depend on the virus strain, immunological status of the animal, presence or absence of coinfective microorganisms. Clinical manifestation of BVDV infection include: subclinical infection, bovine virus diarrhea, immunosuppression, early embryo mortality, abortion and mumification, congenital abnormality, immunotolerance, persistent infection, acute and chronic disease of mucous. The mucosal disease appears only in immunotolerant, PI animals. Clinical symptoms of mucosal disease is present in less than 5% of the herd. The disease is followed by heavy clinical signs, low morbidity and high mortality. Acute mucosal disease is characterized by fever (40.5 to 41 C), depression, weakness and anorexia, tachycardia and tahypnoa, reduced milk yield. With the development of the disease, dehydration and acidosis appear. Mucosal disease is always lethal. Key words: BVDV, pathogenesis, clinical signs of the disease Uvod Bovina virusna dijareja / bolest sluznica (BVD/MD) je virusno oboljenje goveda ko je je zna-cajno raišreno u celom svetu, a postaje i sve znacaj-nije obolje nje za naše stocarstvo. U razvijenim zemljama, procenat serolo ški pozitivnih životi-nja se krece izmedu 60-90%. Ova virusna infekcija predstavlja stalnu nepoznanicu kako za veterinare klinicare, tako i naucne radnike i ako je prošlo više decenija od prvog opisa oboljenja od strane Olafsona i saradnika godine. Uzrocnik bolesti je jedan od najmanjih RNA virusa, svrstan u rod Pestivirus i familiju Flaviviridae. Shodno promenama ko je izaziva na kulturi celija, virus se javlja u dva biotipa: nacitopatogenom (psr) i citopatogenom (sr). Do sada je poznato da se BVD virus javlja u dva genotipa: BVDV-I i BVDV-II. Genotip II BVD virusa je dijagnostikovan krajem 80-tih i pocetkom 90-tih godina kao uzro cnik težih klinickih simptoma sa izraženim krvare njima i vecim mortalitetom in ficiranih životinja u od-nosu na one koje izazivaju sojevi BVDV I genotipa. Najcajniji izvor infekcije su perzistentno inficirana i bolesna goveda, a mogu biti i druge prijemcive vrste. Infekcija BVD virusom, osim kod goveda, javlja se kod ovaca, svinja, koza i divljih preživara. Infekcija ljudi BVD virusom je pove-zana sa malformacijama novorodencadi, pre svega u vidu mikroencefalije, kao i neobjašnjenim pro -livima kod dece. Najvece štete koje BVDV infekcija nanosi govedarstvu su direktne posledice transplacentarne infekcije, kao rezultat fetalnih uginuca, kongenitalnih malformacija, neonatalnog i postnatal-nog mortaliteta ukljucujuci i bolest sluznica, slab rast i performanse preživelih životinja (Poeder i Harkness, 1986). Ekonomski gubitci pro uzrokovani BVDV infekcijom mogu se ispoljavati u zapatu goveda i nekoliko godina nakon infekcije. Naime, BVDV infekcija se smatra trecom bolesti po ekonomskom znacaju u govedarstvu odmah iza kuge goveda i slinavke i šapa. S obzirom na znacaj, poznavanje patogeneze i klinicke slike bolesti je neophodno za razumevanje celokupnog problema. Klinicka slika Bolest sluznica je prvi put prijavljena kao prepoznatljiv klinicki sindrom od strane Ramsey-a i Chivers-a 1953 godine. Pre toga, Olafson i saradnici su godine prijavili pojavu gastroenteritisa sa prolivom, od kojeg su neka goveda uginula sa lezijama na sluznicama (Brownlie 1990). Prvo opisana kao epizootija, a danas u mnogim zemljama kao enzootija, BVDV infekcija je cesto inaparentna, nedijagnostikovana ili pogrešno dijagnostikovana bolest (Kahrs, 1973). Infekcija goveda BVD virusom ima kompleksan skup klinickih manifestacija, koje zavise od soja virusa, imunološkog statusa životinje i prisustva ili odsustva koinfektivnih mikroorganizama (Struggs i cap. 1995). Klinicke manifestacije

3 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - 23 BVDV infekcije ukljucuju: subklinicku infekci-ju, govedu virusnu dijareju, imunosupresiju, prob-leme upornog povadanja, abortuse i mumifikacije, urodene deformitete, imunotoleranciju i perzis - tentnu in fekciju, akutnu i hronicnu bolest sluzni-ca (Baker, 1987). Najveci broj, odnosno 70 do 90%, infekcija odraslih prijemcivih životinja su subklinicke. Životinje pri takvoj infekciji mogu is -poljiti inapetencu, blagi porast telesne tempera-ture i leukopeniju, koje su pracene naknadnim stva-ranjem neutraliza cionih antitela (McClurkin i cap. 1985; Baker, 1987). Ovo objašnjava razliku iz-medu visoke seroprevalence u-populaciji goveda i relativno retko ispoljavanje klinickih znakova bolesti, koje na terenu najcešce produ neopaženo (Roeder i Harkness, 1986). Takode, akutna infekci-ja može uzrokovati ili ucestvovati u nastajanju razlicitih problema, ukljucujuci oboljenja repro-duktivnog, respiratornog i digestivnog sistema (Paton i cap. 1999). Akutna infekcija se narocito javlja kod mlacih životinja i klinicki može pro-ci sa prolivom ili inaparentno (OIE Manual, 1992). Inkubacioni period traje 5 do 7 dana i pra -cen je pojavom prolazne groznice, leukopenije i vi-remije do 15 dana nakon infekcije. Klinicki znaci ukljucuju blagu depresiju, inapetencu, okulonazal-ni is cedak i povremeno, oralne lezije u vidu erozi-ja ili ulceracija. Kod krava dolazi do opadanja pro -dukcije mleka (Baker, 1987). Iako BVDV dovodi najcešce do subklinickih infekcija, uvek postoji mogucnost za razvoj težih obolje nja usled imunosupresivnog dejstva virusa. Na ovaj nacin virus može potencirati patogeni efekat koinfektivnih mikroorganizama (Pi-3, IBR, kopoha i rota virusne in fekcije, salmonelo -ze, pastereloze, kokcidioze), samim tim, virus predstavlja i znacajan patogen respiratornog trak-ta. Da li he imunosupresija izazvati razvoj nekog oboljenja zavisi od kompleksa interakcije izmedu organizma, sredine i infektivnog agensa. Oko 85% BVD virusom inficiranih životinja je i bakteriemicno, što potvrduje imunosupresivni efekat virusa (Baker, 1987). Bovina virusna dijareja je rezultat akutne in - fekcije seronegativne imunokompetentne životi-nje i najcešce se javlja kod goveda u starosnoj dobi izmedu 6 meseci i 2 godine. Proliv se može javiti u stadu sa visokim morbiditetom ali sa malim ili nikakvim mortalitetom (Baker, 1987). Do dve nedelje starosti, BVDV infekcija igra manju ulogu u etiologiji proliva teladi (Frey i cap. 1985) iako se može javiti enteritis ko ji je ponekad fatalan (Baker, 1987). Moguce je da u ovoj starosnoj dobi ži-votinja BVDVimcpeKUHJa prolazi u klinickoj sli-ci bez proliva (Frey i cap. 1985). Virus BVD-a mo-že imati znacajnu ulogu u neonatalnom oboljenju teladi zbog supresivnog efekta virusa na imuno-loški sistem teleta (Baker, 1987). Prema tome u slucajevima neonatalnih oboljenja, BVDV infek- ciju treba uzeti u obzir i pored toga što proliv možda nije prisutan (Frey i cap. 1985). U zapatu sa BVDV infekcijom, nivo koncepcije je smanjen sa 78,6% kod imunih, na 22,2% kod inficiranih krava (Bronwlie, 1991). Fredriksen i cap. (1998) navode rad Niskanen-a i cap. iz godine, u kojem su ustanovili povecanje intervala teljenja u stadima sa PI životinjama, kao i vezu izmedu sko rašnje BVDV infekcije i broja krava sa retenci-jom placente i estrus stimulirajucim tretmanom. Sperma inficiranih bikova je najcešce lošeg kvaliteta karakterišuci se smanjenom pokretlji-vošcu i morfološkim abnormalnostima sperma-tozoida. Takva sperma predstavlja izvor infekcije za seronegativne krave, ko je osemenjene inficiran-im semenom najcešce ne koncipiraju, dok ne razvi-ju imunolo ški odgovor na virus. Virus BVD-a prolazi placentu i uzroku je sterilnost i embrionalno ili fetalno uginuce (Paton i cap. 1999). Moguci is hod transplacentarne, odnos-no fetalne infekcije ukljucuje fetalnu resorp ci-ju, abortus, mumifikaciju, kongenitalne malfor-macije, rocgnje slabog i nesrazmernog teleta, ro-denje perzistentno inficiranog teleta i rodenje normalnog teleta (Baker, 1987; OIE Manual, 1992). Ha abortiranim fetusima se cesto uocava subku -tani edem, kongenitalne abnormalnosti u vidu retardacija u rastu ili defekti CNS-a, skeletni de-fekti kao što je arthrogiyposis (OIE Manual, 1992). Ukoliko su oštecenja fetusa usled BVDV infek-cije velika, nastaje uginuce fetusa i abortus, uko -liko fetus preživi, ono se kao tele može roditi sa razlicitim kongenitalnim abnormalitetima. Teratogeni efekti ukljucuju: mikroencefaliju, hipoplaziju malog mozga, hidranencefalus, hidrocefalus, defektnu mijelinizaciju kicmene moždi-ne, kataraktu, degenera ciju retine, neuritis ocnog nerva, mikroftalmiju, aplaziju timusa, hipotri-hozu, alopeciju, bra hignaciju, retardaciju u rastu i plucnu hipoplaziju (slika 1). Slaba i nesrazmerna Slika 1. Brahignaiija kod šeleša u organizmu

4 24 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - telad Hacrajy usled retardacije u rastu kao posledi-ce BVDV infekcije u bilo kom periodu fetalnog razvoja. Normalna i seropozitivna telad se ra daju nakon infekcije u zadnjoj fazi fetalnog razvoja, nakon uspostavljanja njegove imunološke kompetencije (Baker, 1987). Infekcija neimunih goveda nekim izolatima BVD virusa je pracena klinickom slikom ko ju karakteriše trombocitopenija (Walz i cap. 1999). Krajem 80-tih godina je primeceno povecanje hemoragija kod mladih teladi kod kojih je ustanovljena BVDV infekcija (Corapi i cap. 1990; Dubovi, 1990). Trombocitopenicni sindrom je do sada povezan samo sa infekcijom BVD virusima genotipa II i potvrden je kako kod teladi tako i kod odraslih životinja (Walz i cap. 1999). U slucajevima ove, takozvane "virulentne BVDV infekcije", može se javi-ti znacajan mortalitetom kako kod mladih, tako i kod odraslih životinja (Paton i cap. 1999). Kod ve-cine teško obolelih životinja se mogu ustanoviti mnogobrojna krvarenja i najcešce krvav proliv (Dubovi, 1990). U klinickoj slici mogu da se jave i groznica (42 S) anemija, melena, dehidratacija, malaksalost, laminitis i respiratorni poremecaji. Pad broja trombocita je uocen izmedu 4 i 8 dana posle infekcije (Struggs i cap. 1995). Patomorfo-loški nalaz ukazu je na multipna krvarenja po ce-lom telu. Klinicki znaci spontanih krvarenja su se javljali, u više ispitivanja, pri razlicitom broju trombocita. U jednom eksperimenti su se javili kod bro ja trombocita ispod 20000/1. Ali su se krvare nja javljala i pri broju trombocita izmedu i 50000/1 (Walz i cap. 1999). He postoje patognomonicna oštecenja kod PI teladi (OIE Manual, 1992). Klinicki znaci u mnogome variraju i krecu se od prividno normalne i zdrave životinje do potpuno slabog teleta sa nemogucnoš-cu stajanja i sisanja. Ovakva telad mogu ispoljavati znake oštecenja CNS-a y vidu tremora muskulature i nekordinacije pokreta, pri cemu cesto uginjavaju prvog dana života (sindrom slabe teladi) (Bronwlie, 1990; OIE Manual, 1992). Perzistentno inficirana telad imaju 50% stepen smrtnosti u prvoj godini života. Bolest sluznica predstavlja sporadicnu formu BVDV infekcije kod goveda, najcešce u uzrastu izmedu 6 meseci i 2 godine života. Bolest sluznica se javlja samo kod imunotolerantnih, PI životinja i najcešce je manje od 5% zapata za hvaceno klinickim simptomima. Obolje nje se karakteriše teškim klinickim znacima, malim morbiditetom i viso-kim - mortalitetom. Akutnu bolest sluznica karak-teriše: febra (40,5 do 41 S), depresija, slabost i anoreksija, ubrzan srcani rad i disanje, opadanje mlecnosti. Sa napredovanjem obolje nja javlja se dehidratacija i posledicna acidoza (Baker, 1987). Bolest sluznica je uvek letalna. Njeno ispoljavanje može biti veoma brzo, tako da je prvi znak bolesti potpuna nemoc ili uginuce životinje. Medutim, najcešce se javlja period anoreksije od nekoliko dana, otežano kretanje ili nemogucnost kretanja i znaci abdominalnog bola (OIE manual, 1992). Pažljivim ispitivanjem se mogu ustanoviti erozivne lezije na usnama, gingivalnim marginama, jeziku, dentalnoj ploci, komisurama usta i zadnjem delu tvrdog nepca, uz pojacanu salivaciju i lakrimaciju (Baker, 1987; OIE Manual, 1992). Lezije se mogu stap-ati i formirati velika podrucja nekroze u usnoj duplji. Erozije mogu nastati na spoljnom delu i unu-tar nozdrva, kao i na vulvi i papilama vimena. Oralne lezije prati hipersalivacija koja je utvrde-na u 75 do 80% slucajeva. Cesto se javlja mukopuru -lentan nosni is cedak, a povremeno suze nje i kor-nealni edem. U toku bolesti se može pojaviti lami-nitis, koronitis i otežano kretanje koje je poveza -no i sa erozivnim lezijama i nekrozom kože u in-terdigitalnom prostoru (Baker, 1987). Profuzan vodenast proliv se najcešce razvija 2 do 3 dana na-kon pojave klinickih simptoma. Izmet, neprijat-nog mirisa, može sadržati razlicite kolicine sveže krvi ili ugrušaka, kao i fibrinozne naslage (Baker, 1987; Wilhelmsen i cap. 1991). Preživanje je smanjeno, a može se javiti nadun. U pocetku bolesti može biti prisutna teška leukopenija, neutrope-nija i trombocitopenija. Ceste su sekundarne bak-terijske infekcije. Smrt može nastupiti u akutnoj fazi bolesti ali se najcešce javlja od 3 do 10 dana nakon pojave klinickih znakova. Mali procenat životinja sa bolešcu sluznica ne ugine u oceki-vanom vremenu, vec postaju hronicno obolele (hro-nicna bolest sluznica) (Baker, 1987). Bolest sluz-nica i hronicna BVDV infekcija se razlikuju na osnovu klinickih znakova i dužine trajanja boles -ti (Wilhelmsen i cap. 1991). Hronicno oboljenje se karakteriše inapetencom, gubitkom težine i pro-gresivnim mršavljenjem. Proliv može biti konti-nuiran ili intermitentan. Javlja se hronican nadun, kao i nosni i stalni ocni iscedak (Baker, 1987; Wilhelmsen i cap. 1991). Mogu se pojaviti, narocito na vratu, podru cja alopecije i hiperkeratinizaci-je. U ustima i koži se javljaju hronicne erozivne lezije. Na koži se te promene javljaju u perinealnoj regiji, prepucijalnom otvoru, vulvi, koži oko ro -gova, oko rudimentiranog prsta i interdigitalnih prostora. Nemogucnost zarastanja kožnih lezija predstavlja znacajan nalaz kod hronicne bolesti sluznica. Može se razviti laminitis i interdigi-talna nekroza sa deformacijom papaka. Veoma su ceste sekundarne bakterijske infekcije. Javlja se hronicna pancitopenija koja se karakteriše ane-mijom, leukopenijom, neutropenijom i limfopeni-jom (Baker, 1987). Životinje sa hronicnom bolešcu sluznica mogu preživeti i do 18 meseci i obavezno završavaju letalno (Baker, 1987; Wilhelmsen i cap. 1991).

5 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - 25 Patogeneza bolesti Patogeneza BVDV infekcije je dugo vremena bila neproucena. Objašnjena je tek u skorašnjem periodu (Bronwlie i cap. 1984; Bolin i cap ), i pokazu je karakteristike koje nisu uocene kod dru-gih infektivnih oboljenja. U slucaju intrauterine infekcije ploda do 125. dana gestacije, usled nerazvijenosti njegovog imunološkog sistema, doci ce do prepoznavanja virusnog antigena kao sopstvenog antigena, odnosno razvoj imunotolerancije i perzistentne infekcije. Samim tim, virusna perzistencija u postnatalnom životu je povezana sa specificnom imunotoleran-cijom, pri cemu se ne stvaraju specificna antitela, dok je virus konstantno prisutan u krvi do kraja života (Bronwlie i cap. 1984). Jedino te perzistent-no inficirane (PI) jedinke kasnije obole od boles-ti sluznica (Malmquist 1968). Patogeneza akutne in fekcije nije jasno objašnjena. Najverovatnije je inicijalna infekcija pre -ko oro-nazalne sluzokože. Virus se prvo replikuje u nosnoj sluzokoži i tonzilama u visokom titru. Zatkm se širi do regionalnih limfnih cvorova, a odatle se diseminira po celom organizmu (s hema 1). INTESTINAL MUCOSA a :p 8VOV TDNSIL Shema l. Ulazak i išrenje virusa Titar virusa je najveci u tonzilama, timusu i ileumu, a nizak u belim krvnim celijama (Bronwlie, 1991). Nakon in vitro" infekcije belih krvnih ce-lija titar virusa je takode nizak, za razliku od epi-telnih celija u kojima je visok. Prema tome, Bruschke i saradnici (1998) smatraju da bele krvne celije možda nisu tako znacajne za replikaciju BVD virusa kao druge celije, vec imaju ulogu u ši-renju virusa kroz organizam. Na osnovu svojih re-zultata Iqbal i saradnici (2000) pretpostavljaju da se vezivanje E(rns) virusa za celiju vrši preko in - terakcije sa glikozaminoglikanima i da se BVDV može inicijalno vezivati za celije preko ove interakcije. Virus BVD-a izolovan iz akutnih slucaje-va bolesti je necitopatogen, ilustrujuci time da je on biotip virusa ko ji normalno cirkuliše u popu-laciji goveda. Karakteristika akutne infekcije je ofanicena pojava virusa kako u krvi, tako i u nos-nom sekretu tokom prvih 3-10 dana nakon infekci-je, pri cemu se javlja spori i prolongirani porast titra specificnih antitela u roku od 10 do 12 nede-lja posle infekcije (Bronwlie, 1991). Virus BVD-a ima afinitet prema celijama imunološkog sistema. Razliciti imunološki para-metri ukazuju da postnatalna infekcija goveda, pa cak i vakcinacija atenuiranim vakcinama, dovodi do prolazne imunosupresije (Moennig, 1990). Za pestiviruse je utvrdeno da delu ju na celijsku proliferaciju i eksperimentalno inficirane celije su postale sposobne za produkciju solubilnih fakto-ra koji oštecuju imunološki sistem (Nettleton i Entrican, 1995). Limfociti i monociti su posebno osetljivi na BVDV infekciju. Tokom akutne infekcije dolazi do opadanja bro ja B limfocita i smanjenja odgovora T limfocita na mitogene. Gove-da pezistentno inficirana ncp BVD virusom imaju promenjenu limfocitnu funkciju, a neutrofili imaju znacajno smanjenu sposobnost ingestije bakte-rije Staphylococcus aureus. Veruje se da su oštecenja bubrežnih glomerula kod PI životinja imunološ-kog porekla (Grotelueschan i Mortimer 1988). Utvrdeno je da je kod PI životinja, 4,4% krvnih limfocita, od cega 5,4% T limfocita i 2,1% B limfocita, inficirano virusom (Bronwlie, 1991). Mešane BVDV infekcije sa IBR virusom, BRS virusom ili sa Pasteurella spp., dovode do mnogo težeg obolje nja nego što oni prouzrokuju pojedinacno. Posebno je interesantno da su to sve respira-torne infekcije, pa se BVDV iz tih razloga svrstava u uzrocnike kompleksa respiratornog oboljenja teladi. Mešana infekcija BVDV ca crevnim pato-genima, kao što su rotavirus i koronavirus ili Sallmonela spp., takode dovodi do teških oštecenja i poremecaja funkcije digestivnog trakta. Osnova patogeneze mešanih infekcija je imunosupresija, nastala na osnovu prolazne leukopenije i verovatno neutrofilne disfunkcije, koja prati akutnu BVDV infekciju (Bronwlie, 1991). Malmquist (1968) spominje nalaz Diderholma i Dintera da infekcija kultura celija BVD virusom vrši supresiju produkcije interferona. Tako da ako je u pitanju mešana virusna infekcija, usled supresije interferona, može se javiti patogeno dejstvo cak i benignih vi-rusa. Takode, postoji pretpostavka da BVDV stimuliše oslobadanje prostaglandina iz mononuklear-nih celija krvi, a oni vrše depresiju limfocitne blastogeneze. 1shod fetalne infekcije zavisi od toga da li je nastala u prvoj trecini (do dana), u drugoj trecini (do oko dana) ili u trecoj trecini graviditeta. Bronwlie (1991) istice mogucnost da u prvih 30 dana gestacije postoji ogranicena transplacentarna infekcija, jer je kontakt izmedu ma-

6 26 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - ternalnog epitelijuma i fetalnih trofoblasta nedovoljno blizak za vertikalno prenošenje. Vreme prelaska virusa sa majke na plod zavisi od soja virusa, vrste domacina i individualnih razlika. Ob-zirom da je vaskularni endotel utvrdeno predilek-ciono mesto za BVDV, replikacija virusa u ovom celijama može dovesti do vaskularnog oštecenja olakšavajuci širenje virusa preko placente (Fridriksen i cap. 1999). Prema ovim rezultatima, infekcija fetusa nastaje preko vaskularnog siste-ma, a ne preko lokalnog širenja sa celije na celiju, što potvrduje rani nalaz BVDV y fetalnoj jetri i plucima bez istovremenog nalaza u placenti. Sve su indikacije da je transmisija virusa brza i da fetus biva inficiran u veoma kratkom vremenskom in-tervalu nakon infekcije majke (Roeder i cap. 1986/a). Gnfekcija tokom prva dva trimestra može rezultirati abortusom. Nije dovoljno jasno da li fe-talna smrt i abortus nastaju direktno usled virus -ne infekcije fetusa ili su rezultat oštecenja ma-ternalne placente koja ometa vaskularno snabde-vanje i ishranu fetusa (Fridriksen i cap. 1999). Obzi-rom da je u prirodi, pre svega, prisutan necitopato-geni (psr) soj BVDV, cesto ne dolazi do težeg oš-tecenja fetusa. Kao posledica toga, jedan od rezul-tata infekcije fetusa u prvoj trecini graviditeta je i viremija koja pezistira tokom celog života bu-duce jedinke (Malmquiost, 1968; Bronwlie i cap. 1985; Bronwlie, 1991). Životinje koje su nosioci virusa ali istovremeno ne stvaraju specificna antitela, se karakterišu kao perzistentno inficirana (PI) BVD virusom (McClurkin i cap. 1983). I pored toga, PI životinje se cesto radaju klinicki normalne i odrastaju zahvaljujuci necitopatogenosti perzis-tentnog virusa, koji se kontinuirano replikuje u njihovim tkivima i izlucuje u spoljnu sredinu to-kom celog života (Deregt i Loewen, 1995). Opti-malno vreme za nastanak perzistentne viremije za-visi od zrelosti fetalnog imunološkog sistema (Moennig, 1990). Fridriksen i cap. (1999) isticu da kod goveda, perzistentna infekcija sa BVDV-cne-cificnom imunotolerancijom može nastati kada je prijemciva majka inficirana od 30-tog dana gra-viditeta pa sve do 120 dana gestacije. Osnova perzi-stencije virusa je rezultat nedovoljne kompeten-cija fetalnog imunološkog sistema, pre dana starosti fetusa, da prepozna BVDV kao st-rani antigen. Samim tim organizam prihvata virus kao sopstveno tkivo, odnosno nastaje imunotoler-ancija, koja upravo dozvoljava perzistiranje BVD virusa u krvi i tkivima tokom celog života jedin-ke (Bronwlie i sar. 1984). Kasnije kada se imunološ-ki sistem u potpunosti razvije nije u mogucnosti da razlikuje virusni od svojih sopstvenih antigena. Neophodno je napomenuti da, obzirom na sve reg-istrovane terenske i eksperimentalne slucajeve, ne postoje dokazi za perzistenciju citopatogenog biotipa vec samo necitopatogenog biotipa BVD virusa (Bronwlie, 1991). U slucaju infekcije fetusa sr BVD virusom dolazi do abortusa, kongenitalnih deformiteta i radanja mrtvih teladi (Bronwlie, 1991). Necitopatogeni BVD virus, sa sposobnoš-cu da izazove perzistentnu infekciju, je dominan-tan biotip virusa koji egzistira u prirodi" (Bolin i Ridpath, 1996). Za razliku od njega, sr biotip virusa i pored sposobnosti da prode placentu i infi-cira fetus, ne izaziva perzistentnu infekciju, a samim tim ne poseduje mehanizam održavanja svog prisustva u zapatu" (McClurkin i cap. 1985). Gzmedu 100 i 150 dana gestacije fetus stice sposobnost imunološkog odgovora, te je BVDV infekcija tokom ovog perioda povezana sa upalnim procesima i oštecenjima fetusa (Nettleton i Entrican, 1995). Najcešce lezije nadene kod preživara su one locirane y CNS-y (Trautwein i cap. 1985). 1nfekcija fetusa nakon 150 dana gestacije nailazi na kompletno razvijen imunološki odgovor fetusa i eliminaciju virusa. Retko se mogu javiti retardacije u rastu i takve jedinke ubrzo uginjavaju. Fetusi inficirani u ovom periodu razvoja se radaju sero-loški pozitivni a virusološki negativni (Nettleton i Entrican, 1995). Kod životinja koje su perzistentno inficirane sa manje sigurnosti se može govoriti o patogenezi i vremenu infekcije fetusa, obzirom da je virus prisutan kod PI majke tokom celog graviditeta i da su sva tkiva, ukljucujuci i uterus, konstantno infi-cirana. Vertikalna transmisija je no autorima mo-guca preko jajne celije, matericnih sekreta i trans-placentarno. Perzistentno inficirana ženska grla obavezno inficiraju svoje fetuse, koji iz tog razloga postaju nove PI jedinke sposobne da ponove taj ciklus kroz nekoliko gestacija i generacija (Roeder i Harkness, 1986). Posledice fetalne in-fekcije ukljucujuci dugoživece perzistentno in-ficirane životinje, kao i naknadni razvoj "fatal-ne" bolesti sluznica, su jedinstvene za BVDV in-fekciju (Hans Houe, 1999). Patogeneza druge forme BVD bolesti - bolesti sluznica (Mucosal disease-md) je objašnjena tek eksperimentalnim radovima Brownlie i cap i Bolina i cap godine. Hipoteza nastanka boles-ti sluznica bi no Brownlie-u i cap. (1984) bila sle-deca: Životinja, serološki negativna na BVDV, ce inficira u prvoj trecini graviditeta (do dana) psr biotipom virusa. Virus nakon toga preko placente inficira plod, pri cemu može dovesti do radanja perzistentno inficiranog i imunotoler-antnog teleta. Neko vreme nakon rodenja, najcešce u uzrastu životinje izmedu 6 i 24 meseci može se dogoditi superinfekcija ovako viremicne životi-nje sr biotipom BVD virusa sa posledicnim razvo-jem klinicke forme bolesti sluznica i brzim uginucem životinje (Bronwlie, 1991). Kada se jednom pojave klinicki znaci, oporavak je redak (Brownlie

7 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - 27 i cap. 1985). U tom slucaju neograniceno razmnožavanje virusa dovodi do uginuca životinje dve do tri nedelje nakon infekcije. U svim ispitivanjima terenskih materijala, sr virus je bio izolovan samo u slucajevima bolesti sluznica i to zajedno sa psr virusom (Clarke i cap. 1985). Obzirom da je imunotolerancija na prisutni psr virus strogo specificna, sr virus koji uzrokuje superinfekciju mora biti isti, odnosno podudaran u antigenim osobinama, da bi došlo do razvoja letalnog oboljenja (Bronwlie i sar. 1985). Kod naknadne superinfekcije, homologni sr virus nije prepoznat kao stran za organizam i umnožava se u njemu neome-tan od imunološkog sistema. Imunotolerancija, koja dozvoljava psr virusu d% perzistira, takoce onemogucava prepoznavanje sr biotipa prilikom superinfekcije. U terenskim uslovima je verovat-nije da je bolest indukovana sr virusom nastalim spontanom mutacijom endogenog ncp BVD virusa, nego superinfekcijom sa egzogenim sr BVDV biotipom (Moennig, 1990). Danas se pouzdano zna da sr virus nastaje promenama na molekularnom nivou, kao što je mutacija, perzistira juceg psr virusa (Meyers i Thiel, 1996). Ha ovaj nacin nastala bolest sluznica predstavlja tzv. "ranu bolest sluznica". Iako superinfekcija PI jedinke sa heterologn-im sr virusom dovodi do prepoznavanja tog virusa, odnosno pojave specificnih antitela u cirkulaci-ji i uklanjanja virusa iz organizma, u nekim slucaje-vima se može kasnije razviti oboljenje koje se ka-rakteriše oštecenjem sluznica (Bronwlie i cap 1987). Inkubacioni period varira izmedu 98 i 138 dana nakon cega dolazi do pojave sr virusa (Brownlie i cap ). Fritzemeier i cap. (1997) na osnovu opi-sanih antigenskih i genetskih analiza zakljucuju da superinfekcija PI teladi sr BVD virusom može indukovati bolest sluznica pomocu barem dva patogena mehanizma. U prvom slucaju je u pitanju homologni sr BVDV koji uzrokuje ranu pojavu bolesti sluznica, koja izbija nakon kratkog inkubacionog perioda od 2 do 3 nedelje nakon infekcije i živo-tinja podleže infekciji. U drugi patogeni meha-nizam je ukljucena rekombinacija perzistirajuceg psr i superinficirajuceg sr virusa, pri cemu je inkubacioni period prolongiran na nekoliko meseci, odnosno javlja se kasna ili odložena bolest sluznica (shema 2). Ustanovljeni patogeni uzrocnik bolesti u tom slucaju nije identican sa virusom koji uzrokuje superinfekciju. Brownlie i saradnici (1987) smatraju da je hronicno oboljenje, u trajanju od nekoliko nedelja sa progresivnim gubitkom težine i cestim prolivom, rezultat su-perinfekcije PI životinje sa delimicno homologn-im sr BVDV izolatom, ko ji je samo parcijalno pre-poznat od strane imunološkog sistema i ko ji iz tog razloga nije eliminisan iz organizma. Iako u slucajevima kasne bolesti sluznica dolazi do stvaranja neutralizacionih antitela, evidentno je da klirens sr superinficirajuceg virusa nije kom- Shema 2. Pašogeneza bolesši sluzniš HOMOLOGNIHETEROLOGNI bol«st sluznica **= = necltop^togen soj vlnjsa c citopatojen soj vlruea!mun< -odoovor PARCIJALNO HOMOLOGNI inkubaclja dana 'hroniino oboljenje dana pletan (Fritzemeier i cap. 1997). Isti autor smatra da se preostali sr BVD virus u inficiranim celi-jama može rekombinovati sa psr perzistentnim virusom, pri cemu nastaje nova sr subpopulacija. Neodgovarajuce rekombinacije ce biti prepoznate i odstranjene od strane imunološkog sistema, sve dok se ne stvori subpopulacija koja je imunološki veoma slicna ili skoro identicna perzistirajucem psr virusu i koja he shodno tome izbeci imuno-loški odgovor. Ova subpopulacija he ce umnožiti i izazvati bolest sluznica (Fritzemeier i cap. 1997). Prema tome, za hronicnu BVDV infekciju je ka-rakteristicno ne samo da su životinje kontinuira-no inficirane virusom, vec i da su životinje kli-nicki bolesne tokom dugog perioda. Bolest može trajati nekoliko nedelja ili meseci, pri cemu ži-votinje ugibaju (Brownlie i cap. 1987). Prema tome, rana i kasna bolest sluznica ce y osnovi razlikuju u vremenu potrebnom za izbijanje klinickih znako-va nakon superinfekcije. Na podrucju Srbije i Crne Gore ce y proteklih nekoliko godina intenzivnije vrše ispitivanja prisustva i raširenosti BVDV infekcije (Kurcu-bic, 1993; Petrovic T. i cap. 2001; Petrovic T, 2002; Petrovic T i cap. 2002; Petrovic M i cap. 2002; Molnar T. i cap. 2003; Miloševic B., 2003; Bojanic Mirjana, 2003.). Naime veci bro j autora je ustanovio pris ustvo specificnih antitela za BVD virus kod goveda u zapatima na celom podrucju države. Izolacija i determinacija BVD virusa na podrucju države je potvrcena godine od strane refe-

8 28 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - rentne laboratorije Veterinary Laboratories Agency, Weybridge, Velika Britanija i u virusološkoj laboratoriji Institute za mikrobiologijo in parazitologijo pri Veterinarskom fakultetu u Ljubljani (Petrovic i cap ). Istovremeno se, na inicijativu veterinarske službe, poceo sprovodi-ti program suzbijanja i iskorenjivanja ove infek-cije na jednoj vecoj farmi goveda na podrucju Vojvo-dine. Obzirom na veliki zdravstveni i ekonomski znacaj ove infekcije, trenutno se ulažu napori u dalja istraživanja raširenosti i determinacije virusnih izolata, usavršavanje dijagnostickih me-toda, aktuelizaciju problema i globalnu kontrolu BVDV infekcije. Literatura 1) Baker J.C. (1987). - A review; JAVMA, vol. 190, No. 11, ) Bojanic Mirjana, Božaric Lidija, Pejovic N. (2003) - «5 Jugoslovenski Epizootiološki Dani», Palic, Subotica, 3-5. aprila 2003., Zbornik referata i kratkih sadržaja, str ) Bolin S.R., McClurkin A.W., Cutlip R.C., Coria M.F. (1985) -Am J. Vet. Res., Vol 46, No 3, ) Bolin S.R., Ridpath J.F. (1996) - Vet. Med. 91, ) Bronwlie J., Clarke M.C., Howard C.J. (1984) - Veterinary Record 114, ) Bronwlie J., Clarke M.C., Howard CJ. (1985) - Proc. EEC Conference on Pestivirus Infections of Ruminants, Brussels, ) Brownlie J., Clarke M.C., Howard C.J., Pocock D.H. (1987) -Ann Resh Vet ) Bronwlie J. (1990) -Veterinary Microbiology 23, ) Brownlie J. (1991).-Office International des Epizootics, 59th General Session. 10) Bruschke C.J., Weerdmeester K., Van Oirschot J.T., Van Rijn P.A. (1998) -Vet. Microbiology 64 (1), ) Clarke M.C., Bronwlie J., Howard CJ. (1985) - Proc. EEC Conference on Pestivirus Infections of Ruminants, Brussels, ) Corapi W.V., Elliott R.D., French T.W., Arthur D.G., Bezek D.M., Dubovi E.J. (1990) - JAVMA, Vol. 196, No 4, ) Deregt D., Loewen K.G. (1995) -Can. Vet. J. Vol. 36, ) Dubovi EJ. (1990) -Simposium of the European Society for Veterinary Virology, Ruminant Pestiviruses Infections: Virology, Pathogenesis and Perspectives of Prophylaxis, Hanover, Germany. 15) Fredriksen B., Odegaard S.A., Loken T. (1998) - Acta Vet. Scand. 39, ) Fredriksen B., Press C.M., Sandvik T., Odegaard S.A., Loken T. (1999) -Vet. Pathol. 36 (4),

9 17) Frey H.R., Liess B., Peters W, Roming L., Lehmann B. (1985) -Proc. EEC Conference on Pestivirus Infections of Ruminants, Brussels, ) Fritzemeier J., Haas L., Liebler E., Moennig V. Greiser-Wilke 1. (1997) -Arch. Virol. 142, ) Grotelueschen D.M., Mortimer R.G. (1988) - The bovine practitioner No 23, ) Houe H. (1999) -Veterinary Mikrobiology 64, ) Iqbal M., Flick-Smith H., McCauley J.W. (2000) -J. Gen. Virol. 81 Pt 2, ) Kahrs R.F. (1973) -J.A.V.M.A., vol. 163, No 7, ) Kurcubic V. (1993) -Magistarski rad, Veterinarski fakultet univerziteta u Beogradu, Katedra za Mikrobiologiju, Beograd. 24) Nagai M, Ito T, Sugita S et al. (2001) -Arch Virol 146: ) Malmquist W.A. (1968) -J.A.V.M.A., Vol 152, No 6, ) McClurkin A.W., Littledike E.T., Cutlip R.C., Frank G.H., Coria M.F., Bolin S.R. (1983) - Can. J. Comp. Med. 48, ) McClurkin A.W., Bolin S.R., Coria M.F. (1985) - JAVMA, Vol. 186, No 6, ) Meyers G., Thiel H.J. (1996) -Advances in virus re search, Vol. 47, ) Milosevic B. (2003) -Magistarski rad, Fakultet veterinarske medicine, Beograd. 30) Moennig V. (1990) -Veterinary Microbiology 23, ) Nettleton P.P., Entrican G. (1995). -British Veteri nary Journal, 151,6, ) Molnar T., Kiškarolj F, Molnar Olga (2003) - «5 Jugoslovenski Epizootiološki Dani», Palic, Subotica, aprila 2003., Zbornik referata i kratkih sadržaja, str ) OIE Manual off Epizootic (1992) -Bovine virus diarrhoea, ) Paton D.J., Sharp G., Ibata G. (1999) - Veterinary Microbiology 64, ) Petrovic M.M., Ðuricic Bosiljka, Ignjatovic R., Stojanovic G., Petreski I. (2002) -Simpozijum «IV Jugoslovenski Epizootiološki Dani», Mataruška Banja, 3-6 aprila 2002., Zbornik referata i kratkih r -^adržaja, str (36)Petrovic T., Lazic S., Savic-Jevdenic Sara, V_>Lupulovic Diana, Velhner Maja (2001) -»III Jugoslovenski epizootiološki dani«kladovo, april 2001., Zbornik referata i kratkih sadržaja, str ) Petrovic T., Lazic S., Ðuricic Bosiljka (2002) -»14 Savetovanje veterinara Srbije«Zlatibor, sep-tembar 2002., Zbornik radova i kratkih sadržaja, str. 299.

10 VETERINARSKI ŽURNAL REPUBLIKE SRPSKE - 38) Petrovic T. (2002) -Magistarska teza, Fakultet veterinarske medicine, Univerzitet u Beogradu, Katedra za zarazne bolesti životinja i bolesti pcela. 39) Roeder P.L., Harkness J.W. (1986) - Veterinary Record 118, ) Roeder P.L., Jeffrey ML, Cranwell M.P. (1986/a) - Veterinary Record 118, ) Struggs D.W., Fleming S.A., Maslin W.R., Groce A.W (1995) -J. Vet. Diagn. Invest. 7, ) Trautwein G., Hewicker M., Liess B., Orban S., Peters W. (1985) -Proc. EEC Conference on Pestivirus Infections of Ruminants, Brussels, ) Walz P.H., Steficek B.A., Baker J,C, Kaiser L., Bell T.G. (1999) -Am. J. Vet. Res. 60, No 11, ) Wilhelmsen C.L., Bolin S.R., Ridpath JF., Cheville N.F., Kluge J.P. (1991) -Am. J. Vet. Res., Vol. 52, No 2,