Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Transcription

1 Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

2 Regulatorni zahtevi u oblasti odstupanja od kvaliteta (defekt kvaliteta) Svjetlana Mihaljica Koordinator poslova u NKL Kragujevac, godine

3 Sadržaj Sumnja na odstupanje od kvaliteta leka- definicija Regulatorni propisi za odstupanja od kvaliteta (QD) Uloga proizvođača/ MAH Poglavlje 8 GMP- Žalbe, QD, Povlačenje serija leka Povlačenje serija Klasifikacija, nivo povlačenja, RAN... Akcije koje slede... Kontrola kvaliteta leka- reanaliza, prepakiranje, Alert za lek... Učesnici u otkrivanju i istrazi defekta kvaliteta ALIMS u službi praćenja i procene QD Postupak prijave i vođenja postupka QD (inicijalni izveštaj, izveštaj o riziku, mere upravljanja rizicima) Primeri Zaključak

4 Sumnja na odstupanje od kvaliteta leka Lek za koji postoji sumnja da odstupa od kvaliteta Suspected defective medicine Lek za koji postoji izveštaj u kome se navodi da kvalitet leka nije odgovarajući, odnosno nije onog kvaliteta koji je definisan dozvolom za lek. 1.Hemijska kroskontaminacija 2.Mikrobiološka kroskontaminacija 3.Mehanička onečišćenja (prisustvo čestica) 4.Odstupanja od dozvole za lek (MA) 5.Rezultati stabilnosti leka sa OOT i OOS 6.OOS dobijeni od strane NKL, OMCL 7.FDA Warning Letter 8.Neusaglašenost sa GMP 9.Suspenzija ili povlačenje CEP-a 10.Farmakovigilanca 11...

5 Regulatorni propisi (I) Osnova GMP zahtevi Direktiva 2001/83/EC, član 47, Direktiva 2003/94/EC, za humane lekove Direktiva 2001/82/EC, član 51, Direktiva 91/412/EEC, za veterinarske lekove Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima, član 112 ("Sl.glasnik RS" br. 30/2010 i 107/2012) Zadatak proizvođača (član 13(1), Direktiva 2003/94) In the case of medicinal products, the manufacturer shall implement a system for recording and reviewing complaints together with an effective system for recalling, promptly and at any time, medicinal products in the distribution network. Any complaint concerning a defect shall be recorded and investigated by the manufacturer. The manufacturer shall inform the competent authority of any defect that could result in a recall or abnormal restriction on supply... Prijava sumnje na odstupanje od kvaliteta Pravilnik o načinu kontrole kvaliteta lekova i medic. sredstava, čl. 36 i 38 (lažni lek) ("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013)

6 Regulatorni propisi (II) EU- EudraLex Vol. 4, smernice za GMP Part I (gotov proizvod) Chapter 8: Complaints, Quality Defects and Product Recalls (rev. avgust god.) principi upravljanja rizicima kvaliteta... Principi Zaposleni i organizacija Postupak za rukovanje i istragu žalbi uključujući moguća odstupanja od kvaliteta Istrage i donošenje odluke Analiza porekla uzroka QD i CAPA Povlačenje proizvoda i druge moguće akcije koje umanjuju rizik

7 Regulatorni propisi (III) Aktivne supstance koje se koriste kao polazni materijali (API) EU- EudraLex Vol. 4 Part II, Section 15- Complaints and Recalls Lekovi u fazi kliničkih ispitivanja (IMP-s) Direktiva 2003/94/EC, čl. 13- Complaints and product recall U saradnji sa sponzorom proizvođač implementira sistem za evidentiranje i praćenje žalbi i povlačenja Sistem za identifikaciju svih mesta kliničkog ispitivanja Sistem za obaveštavanje nadležnih institucija NOVO Saplement Direktive 2001/83/EC: Direktiva 2017/1572, čl. 13 Saplement Regulation (EU) No 536/2014: REGULATION (EU) 2017/1569, čl. 14

8 Zaposleni i organizacija Uloga proizvođača/ MAH (I) Poglavlje 8 GMP- Žalbe, QD, Povlačenje serija leka Iskustvo i edukacija zaposlenih u ovoj oblasti Uloga QP (Annex 16, rev. oktobar 2015) Interdisciplinarni timovi uključuje zaposlene koji su odgovarajuće edukovani u oblasti upravljanja kvalitetom Postupak za rukovanje i istragu žalbi uključujući mogući QD Pisane procedure (da li je QD ili drugi problem?) Da li se sumnje na QD odnosi na falsifikovani lek? Upućuje na istragu, donošenje odluke i obaveštavanje nadležnih institucija Veza sa neželjenim reakcijama na lek Žalbe, izveštaji se dokumentuju!

9 Uloga proizvođača/ MAH (II) Poglavlje 8 GMP- Žalbe, QD, Povlačenje serija leka Istraga i donošenje odluke Zasniva se na principima upravljanja rizicima kvaliteta! Odluke: Povlačenje ili moguće akcije koje umanjuju rizik! Analiza porekla uzroka i CAPA Ljudska greška, procesne, proceduralne ili sistemske greške Procena CAPA Povlačenje proizvoda i druge moguće akcije koje umanjuju rizik Razmotreno i diskutovano sa nadležnim institucijama!

10 Povlačenje serije/a leka (I) Povlačenje serije leka Batch recall Akcija povlačenja serije iz distribucionog lanca i od korisnika. Povlačenje serije može biti parcijalno onda kada je serija povučena samo kod određenih distributera ili korisnika. član 117 Direktiva 2001/83/EC član 135 Zakon o lekovima... (a) the medicinal product is harmful under normal conditions of use; or (b) it lacks therapeutic efficacy; or (c) the risk-benefit balance is not favourable under the authorised conditions of use; or (d) its qualitative and quantitative composition is not as declared; or (e) the controls on the medicinal product and/or on the ingredients and the controls at an intermediate stage of the manufacturing process have not been carried out or if some other requirement or obligation relating to the grant of the manufacturing authorisation has not been fulfilled.

11 Povlačenje serije/a leka (II) ND dobrovoljno donosi odluku o povlačenju serija leka iz prometa! ALIMS predlaže nadležnoj inspekciji povlačenje Sertifikat analize sa crvenom linijom izdat od strane ALIMS član 44. Pravilnika o načinu kontrole kvaliteta... ("Sl.glasnik RS" br. 64/2011 i 63/2013) ALIMS obaveštava nadležnu inspekciju Neslaganje sa odlukom ND/proizvođača ALIMS pokreće postupak sumnje na QD Sertifikat analize sa žutom/crvenom linijom Informacija koja se dovodi u vezu sa mogućom sumnjom na QD Ako postoji odluka o povlačenju donose se i sledeće odluke: Koji je nivo rizika? (Klasifikacija povlačenja) Na kom nivou se obavlja povlačenje? Treba li akcija povlačenja od strane ND biti potpomognuta Alertom za lek?

12 Klasifikacija povlačenja serija za lekove koji odstupaju od standarda kvaliteta Klasa 1 defekti koji mogu ugroziti život ili bi mogli prouzrokovati ozbiljan rizik po zdravlje Primeri: Pogrešno obeležavanja leka (obeležavanje i stvarni sadržaji leka ukazuju na različite proizvode). Lek je odgovarajući, ali je pogrešna jačina, postoje ozbiljne posledice po zdravlje ljudi. Mikrobiološka kontaminacija sterilnog injekcionog ili oftalmološkog leka... Klasa 2 defekti koji bi mogli prouzrokovati bolest ili izostanak lečenja, ali nisu klasa 1 Primeri: Nedostaci obeležavanja, npr. pogrešan ili ispušten tekst ili oznake. Nedostatak ili nekorektna informacija za korisnika (uputstva za lek ili dodaci). Mikrobiološka kontaminacija ne-injekcionog ili ne-oftalmoloskog sterilnog leka sa posledicama po zdravlje ljudi. Hemijska/fizička kontaminacija (značajne nečistoće, kros-kontaminacija, čestice)... Klasa 3 defekti ne mogu prouzrokovati značajnu ugrženost po zdravlje Primeri: Greška u pakovanju, npr. pogrešan ili izostavljen serijski broj ili rok upotrebe. Pogrešan zatvarač Kontaminacija...

13 Na kom nivou se obavlja povlačenje? (nivo distributera, apoteka, zdravstvenih ustanova ili nivo pacijenata) zavisi od: samog rizika, značaja vremena koje je proteklo od prve distribucije serije i vrste leka Povlačenje Klase 1 na nivou pacijenta Da li postoji alternativni lek? Mora se sprovesti procena krajnjeg rizika za pacijenta! ND obaveštava javnost o povlačenju serije leka preko medija! Povlačenja Klase 2 ili 3 na nivou veleprodaje, zdravstvenih ustanova Nivo rizika dovoljno nizak na nivou veleprodaje Može postojati veliki rizik za pacijente u odnosu na značaj kontinuiranog lečenja!

14 Akcije koje slede... Da li povlačenje zahteva hitno upozorenje (RAN)? Sistem za brzo uzbunjivanje unutar EU (Rapid Alert System) Hitno upozorenje - Rapid Alert Notification Hitno obaveštenje jednog regulatornog tela drugom regulatornom telu da je serija koja je bila povučena u zemlji prouzrokovala Rapid alert. Odluka o leku (nema akcija, prepakiranje, reanaliza, uništavanje...) Sprovođenje CAPA

15 Kontrola kvaliteta leka za koji se sumnja... Ko obavlja kontrolu kvaliteta leka za koji se sumnja o QD? proizvođač obzirom da ima odgovarajuću opremu, metode i referentne standarde ugovorna laboratorija ALIMS (NKL), u dogovoru ili po nalogu inspekcije MZ Srbije (kontrola kvaliteta uzorka - vanredna kontrola) Uzorci Moraju se sačuvati i zaštititi. Inspekcija MZ uzorkuje i dostavlja ALIMS-u na ispitivanje. Može se koristiti i materijal koji je u vezi sa QD date serije leka.

16 Alert za lek Alert za lek - Povlačenje Odgovornost je na nosiocu dozvole: da obezbedi da se povlačenje izvede efikasno na odgovarajućem nivou distribucionog lanca Alert za lek - Upozorenja za upotrebu ne postoji ugroženost pacijenta ili nema ozbiljnog odstupanja manja odstupanja u pakovanju ili nekom drugom odštampanom materijalu, zbog interesa snabdevanja tržišta lek ne može biti povučen (član 156. Zakona o lekovima...) Alert za lek: se izdaje, uz saglasnost ALIMS-a koji je potpisan i overen od ND daje se savet zdravstvenim radnicima

17 Alert za lek Spisak lekova za upotrebu u humanoj medicini za koje postoji odstupanje od standarda kvaliteta ALERTI ZA LEK Хумани лекови > Одступање од стандарда квалитета у хуманој медицини СПИСАК ЛЕКОВА ЗА УПОТРЕБУ У ХУМАНОЈ МЕДИЦИНИ ЗА КОЈЕ ПОСТОЈИ ОДСТУПАЊЕ ОД СТАНДАРДА КВАЛИТЕТА ЛЕКА

18 Učesnici u otkrivanju i istrazi defekta kvaliteta Javnost/Pacijenti Zdravstveni radnici sa odgovarajućom kvalifikacijom i iskustvom sprovode prvu istragu odlučuju o odgovarajućoj klasifikaciji incidentu i pokretanju postupka; razlikuju defekt kvaliteta, greške i neželjene reakcije na lek Farmaceutska industrija / MAH ALIMS Inspekcija Ministarstva zdravlja

19 ALIMS u službi praćenja i procene defekta kvaliteta Uloga ALIMS-a: da smanji štetne posledice po pacijenta od lekova koji se nalaze u distribucionom lancu, a koji odstupaju od standarda kvaliteta, obezbedi hitnu procenu i sistem komunikacije između proizvođača, drugih regulatornih tela, inspekcije MZ Srbije i korisnika.

20 ALIMS u službi praćenja i procene defekta kvaliteta Zadatak ALIMS-a je da: dobija i procenjuje izveštaje za lek za koji postoji sumnja o QD savetuje i prati neophodne aktivnosti od strane datog nosioca dozvole razgovara sa svim relevantnim stranama o sprovođenju potrebnih aktivnosti predlaže nadležnoj inspekciji povlačenje... NKL sprovodi kontrolu kvaliteta leka za koji postoji sumnja da odstupa, ako je to potrebno

21 Postupak prijave i vođenja postupka QD Ako postoji sumnja na QD, postavljaju se dodatna pitanja: Da li se lek čuvao ispravno? Da li je lek bio korišćen prema uputstvu lekara i farmaceuta? Da li je postupak pripreme leka ispravno izveden (npr. da li se koristio ispravan rastvarač/diluent)? Ako je proizvod korišćen sa medicinskim sredstvom, da li je medicinsko sredstvo moglo da prouzrokuje incident?

22 Inicijalni izveštaj za ALIMS uključuje: Osnovne informacije o QD ili sumnji na QD (npr. proizvodni proces i/ili uputstvo); Istorija incidenta (kada se dogodio i/ili kada je opažen incident); Mogući glavni uzrok odstupanja; Opis preventivnih i korektivnih akcija (CAPA); Pregled prijavljenih žalbi za slična odstupanja; Pregled svih izveštaja proizvodnje, pakovanja, ispitivanja, distribucije o nepravilnostima koji su u vezi sa serijom, a mogu objasniti sumnju na QD; Ispitivanje, retestiranje preostalih uzoraka, ako je potrebno; Mišljenje o robi koja je pod kontrolom proizvođača; Podaci o distribuciji pogođenih serija leka; Predlog nivoa povlačenja serije leka ako je to potrebno; Procena klasifikacije QD; Povlačenje se odnosi na sva pakovanja ili na deo pakovanja; Pregled zaključaka.

23 Dodatna razmatranja i dopuna izveštaja Leka nema na zalihi ( out-of stock ) Odsustvo alternativnog leka. Prekid terapije u odnosu na kliničku efikasnost. Dopuna izveštaja za ALIMS uključuje: Izveštaj o riziku koji je u vezi sa sumnjom na QD Objasniti uticaj na bezbednost i/ili efikasnost leka koji se razmatra. Proceniti rizik! Procena se zasniva se na principima upravljanja rizicima kvaliteta. Podatke koji nisu bili dostupni u inicijalnom izveštaju. Informacija o bilo kakvoj promeni ili dodatnoj informaciji se dostavlja bez odlaganja.

24 Postupak upravljanja rizicima kvaliteta (ICH Q9) Quality Risk Management Process (QRMP) Procena rizika Iniciranje QRMP Kontrola rizika Analiza PPrizika Procena rizika Umanjenje rizika Prihvatanje rizika Procena odstupanja CAPA Pregled rizika Ishod/ Rezultati QRMP Pregled događaja Nema RA Opasnost nije iden RA je prihvaćena CAPA odobrene

25 Mere upravljanja rizicima kvaliteta Povlačenje serija Karantin preostale robe kod proizvođača Nastavak GMP inspekcije Dalja istraga i sprovođenje akcija Distribucija upozorenja - Alerta za lek, Pismo zdravstvenim radnicima Ispitivanje leka od strane NKL ili druge članice OMCL mreže Saradnja sa EU Medicines Network i/ili internacionalnim telima Saopštenja za javnost...

26 Primer 1. Amoksicilin, Klavulanska kiselina, film tablete 875mg + 125mg QD: Oštećenje Al kese (intermedijerno pakovanje) Glavni uzrok QD: Nepravilno pozicioniranje kalupa Klasa 3 Procena rizika sa aspekta efikasnosti: manja efikasnost zbog smanjenja sadržaja klav.kis. posle 1. godine roka upotrebe leka CAPA Povlačenje: Nivo veleprodaje i zdravstvenih ustanova Alert za lek

27 Primer 2. Neomicin-sulfat, Polimiksin B sulfat, Nistatin, vaginalne meke kapsule (100000i.j i.j i.j.) QD: moguća kroskontaminacija drugim proizvodom Glavni uzrok QD: zaostale kapsule u proizvodnom pogonu Klasa 2 Suspenzija proizvodne dozvole 100% vizuelni pregled za serije koje su u karantinu CAPA Povlačenje: Nivo veleprodaje i zdravstvenih ustanova Alert za lek

28 Pregled prijavljenih odstupanja od kvaliteta Godišnji pregled prijava 2014: : : : 42 (do danas) U prometu povlačenja Povlačenje Promet OOS GMP Proizvodnja Pakovanje GMP Proizvodnja Pakovanje Ostalo OOS GMP Proizvodnja Pakovanje GMP Proizvodnja Pakovanje Ostalo

29 Zaključak Značaj implementacije evropskih regulatornih propisa za QD Ciljevi implementacije: otkrivanje QD i praćenje kvaliteta leka u prometu otklanjanje uzroka QD i CAPA briga o javnom zdravlju ljudi i životinja Dalje aktivnosti: Uspostavljanje i jačanje sistema za sprovođenje postupka QD Izrada Pravilnika o povlačenju, uputstva za korisnika...

30 HVALA NA PAŽNJI! PITANJA?

31 Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije hygia@alims.gov.rs