Obeležavanje galenskih i magistralnih lekova nacionalni i međunarodni propisi i praksa

Transcription

1 Arh.farm. 2014;64: Stručni rad/professional paper Obeležavanje galenskih i magistralnih lekova nacionalni i međunarodni propisi i praksa Gordana Vuleta 1, Marija Dabović 2, Ljiljana Đekić 1* 1 Univerzitet u Beogradu Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku tehnologiju i kozmetologiju, Vojvode Stepe 450, Beograd, Srbija 2 Apoteka Čačak, Gradsko šetalište 6, Čačak, Srbija Kratak sadržaj Izrada galenskih i magistralnih lekova, kao jednog vida farmaceutske delatnosti, delimično je regulisana zakonskim/podzakonskim propisima i odgovarajućim standardima. U Republici Srbiji izrada i promet galenskih lekova odvija se u skladu sa Zakonom o zdravstvenoj zaštiti (Sl. glas. RS 107/2005, 72/2009, 88/2010, 99/2010 i 57/2011), Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije (Sl. glas. RS 30/20120 i 107/2012) i pravilnicima koji su usvojeni u skladu sa ovim propisima, dok se pitanje izrade magistralnih lekova tek spominje samo u nekim članovima zakona. Obeležavanje galenskih lekova u Srbiji je regulisano odgovarajućim pravilnicima, što nije slučaj sa obeležavanjem magistralnih lekova. U SAD je obeležavanje magistralnih lekova definisano u određenim poglavljima/monografijama USP, državnih/saveznih zakona, vodiča za dobru praksu u izradi magistralnih lekova, a na sličan način je regulisano i u zemljama EU zakonskim propisima, dodacima farmakopeja, odgovarajućim vodičima, kao i Rezolucijom CM/ResAP(2011)1. Obeležavanje lekova je suštinsko za bezbednost pacijenta. Signatura na leku omogućava njegovu identifikaciju i ukazuje pacijentu na koji način da taj lek koristi i koliki je njegov rok upotrebe. Pravilno obeležavanje magistralnih lekova je naročito važno za prihvatanje preparata od strane pacijenta i može imati značajan uticaj na njihovu bezbednu primenu i adherencu. Predlog za obeležavanje magistralnih lekova treba da potekne iz Farmaceutske komore Srbije i bude upućen Republičkoj stručnoj komisiji za farmaciju koja bi ga razmotrila i prosledila Ministarstvu zdravlja Republike Srbije. Ključne reči: magistralni lekovi, galenski lekovi/preparati, obeležavanje lekova, propisi 403

2 1. Uvod Za zdravstveni sistem svake zemlje je od velikog značaja da se izradom magistralnih ili galenskih lekova/preparata reši problem nestašica, kada je to moguće, obezbede potrebni lekovi za bolesnike, koji se iz različitih razloga ne mogu proizvoditi u farmaceutskoj industriji ili zadovolje specifične individualne potrebe pacijenata koje ne mogu biti podmirene upotrebom registrovanih lekova koji su dostupni na tržištu (1, 2). Izrada magistralnih i galenskih lekova predstavlja važan segment farmaceutske zdravstvene delatnosti u mnogim zemljama (3-5). Uporedo sa porastom značaja izrade magistralnih i galenskih lekova rasla je i potreba za sistemskim uređivanjem ovog vida farmaceutske delatnosti kroz zakonske i podzakonske propise, kao i za razvojem i harmonizacijom odgovarajućih standarda koji se odnose na obezbeđenje njihovog kvaliteta i bezbednosti. Prilikom izrade ovakvih lekova farmaceut je dužan da posebnu pažnju posveti aspektu njihovog obeležavanja. U radu je dat pregled zakonskih i podzakonskih odredbi i podataka iz stručne literature koji se odnose na obeležavanje galenskih i magistralnih lekova u Republici Srbiji, zemljama u okruženju, Evropskoj uniji (EU) i Sjedinjenim Američkim Državama (SAD). 2. Obeležavanje galenskih lekova Prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije (6), galenski lek je lek izrađen na osnovu važećih farmakopeja ili magistralnih formula u galenskoj laboratoriji apoteke, u malim serijama (najviše do 300 gotovih pojedinačnih pakovanja po seriji) i namenjen je za pacijente apoteke, odnosno druge zdravstvene ustanove, odnosno za drugi oblik zdravstvene službe kada ne postoji ili nije dostupan lek za koji je izdata dozvola za lek. Pravilnikom o galenskim lekovima koji se upotrebljavaju u humanoj medicini (7) propisan je spisak od 418 galenskih lekova koji se izrađuju u skladu sa monografijama Magistralnih formula 2008 (MF 2008), Formula magistrales et reagentia 1979 (FM 1979), Pharmacopoea Jugoslavica editio quarta (Ph. Jug. IV), Deutscher Arzneimitel Codex (DAC) i Pharmacopoea Helvetica editio VI (Ph. Helv. VI) (8). Uslovi u pogledu prostora, opreme, kadra, kao i drugi uslovi za izradu galenskih lekova i Dobra praksa u izradi galenskih lekova propisani su Pravilnikom o uslovima za izradu galenskih lekova (9). Obeležavanje galenskih lekova u Republici Srbiji je zakonski regulisano. U Pravilniku o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek (10) nalaze se detaljni zahtevi za obeležavanje spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka i sadržaju uputstva za lek. Zahtevi za obeležavanje galenskih lekova, shodno ovom pravilniku, istovetni su zahtevima za obeležavanje registrovanih lekova, osim što se kod galenskih lekova ne navode: naziv i 404

3 adresa nosioca dozvole za lek, broj i datum izdavanja dozvole za lek, anatomskoterapijska-hemijska klasifikacija (ATC) i EAN kod. Zemlje regiona su takođe regulisale obeležavanje ove vrste lekova odgovarajućim pravilnicima. U Sloveniji se primenjuju odredbe Pravilnika o obeležavanju magistralnih lekova i obeležavanju i uputstvu za upotrebu galenskih lekova (11) za: 1. obeležavanje spoljnjeg pakovanja, odnosno unutrašnjeg ukoliko lek nema spoljnje pakovanje, koje obuhvata: - ime i farmaceutski oblik galenskog leka, - naznaku galenski lek, - sadržaj leka izražen u jedinicama mase, zapremine ili doziranja, - kvantitativni sastav aktivnih supstanci i kvalitativni sastav pomoćnih supstanci, - područje primene, - način primene i doziranje, - upozorenje Čuvati van domašaja dece i, ukoliko je potrebno, ostala upozorenja, - serijski broj, - rok upotrebe, - naziv i adresu galenske laboratorije, - način izdavanja, - posebne mere opreza pri odlaganju neiskorišćenog leka, - za lekove koji ispunjavaju definiciju tradicionalnih biljnih lekova navodi se da je to tradicionalni biljni lek čije je područje primene zasnovanao na dugogodišnjem iskustvu, a da korisnik treba da se javi svom lekaru ili farmaceutu ukoliko ne dođe do poboljšanja znakova bolesti ili se jave neželjeni efekti koji nisu navedeni u uputstvu za lek, - ako je uz lek priloženo uputstvo, istaći upozorenje Pre primene leka pročitati uputstvo za lek ; 2. obeležavanje unutrašnjeg pakovanja leka (koji ima i spoljnje pakovanje), pri čemu se navodi: - naziv galenskog leka, - naziv galenske laboratorije, - rok upotrebe, - serijski broj, - sadržaj leka izražen u jedinicama mase, zapremine ili doziranja. 405

4 Osim toga, galenski lekovi moraju imati uputstvo za lek u kome se navode: osnovni podaci o leku, terapijske indikacije, podaci koji se moraju pročitati pre upotrebe leka, podaci koji su neophodni za pravilnu upotrebu leka, podaci o neželjenim reakcijama na lek, ostali podaci (12). U Hrvatskoj, na snazi su Pravilnik o mjerilima za razvrstavanje lijekova te o propisivanju i izdavanju lijekova na recept (13) i Formulae Magistrales Croaticae (14) u kojima se navode sledeći zahtevi za obeležavanje galenskih lekova: - naziv i adresa apoteke u kojoj je izrađen galenski lek, - naziv ili sadržaj galenskog leka, - propis kojem odgovara galenski lek, - način upotrebe, - količina galenskog leka, - broj pod kojim je lek upisan u Laboratorijski dnevnik/kontrolni broj, - datum izrade i rok upotrebe, - paraf osobe koja je izradila galenski lek, - način čuvanja galenskog leka. Sličan je i način obeležavanja galenskih lekova u Republici Srpskoj koji je regulisan Pravilnikom o izmenama i dopunama pravilnika o smjernicama dobre proizvođačke prakse u izradi galenskih preparata (15). Signatura treba da bude na vidnom mestu i sadrži: - naziv galenske laboratorije, - naziv preparata, - doziranje, - sastav preparata i sadržaj aktivne supstance u preparatu, - oznaku količine galenskog preparata, - broj serije, - datum izrade i rok upotrebe, - potpis lica odgovornog za izradu galenskog leka. Takođe, navodi se da signiranje galenskih lekova treba vršiti odmah nakon punjenja i zatvaranja, kako bi se izbegle greške. U važećem dodatku Nemačke farmakopeje DAC/NRF 2013 (16), kao i prethodnim izdanjima (DAC/NRF 2007), nalaze se brojni korisni podaci i monografije za galenske preparate u različitim farmaceutskim oblicima za različite puteve primene. U monografiji svakog farmaceutskog preparata oficinalnog prema DAC/NRF 2013, navodi se način njegovog obeležavanja, koji je jedinstven za dati preparat. Na signaturi mogu da se navode: 406

5 - naziv preparata i odgovarajući broj NRF monografije, - informacije koje zahteva Uredba o radu apoteka (17) (odeljak 14 ove uredbe - 14 ApBetrO se odnosi na obeležavanje lekova i sadrži zahteve u pogledu navođenja: naziva i adrese apoteke; naziva preparata, njegove jačine i količine; uputstva za upotrebu leka; sastava preparata; datuma izrade; roka upotrebe (dan, mesec i godina) i ako je potrebno, roka upotrebe nakon otvaranja preparata; informacije o posebnim uslovima čuvanja ili načinu odlaganja neupotrebljenog leka, kada je to potrebno; ime pacijenta), - ukoliko je preparat konzervisan ime dodatog konzervansa, - ukoliko je preparat stabilisan ime dodatog sredstva za stabilizaciju, - različite napomene, npr. Pre upotrebe promućkati, Paziti da preparat ne dođe u kontakt sa oštećenom kožom, sluzokožom ili očima. Na simpozijumu Evropska saradnja i sinergija u standardima kvaliteta izvan Evropske farmakopeje, održanom godine u Strazburu, pod okriljem Evropskog direktorata za kvalitet lekova i zdravstvenu zaštitu (European Directorate for Quality of Medicines & Healthcare, EDQM) pokrenuta je inicijativa za razvoj i harmonizaciju standarda za obezbeđenje kvaliteta i bezbednosti lekova koji se izrađuju u evropskim apotekama. Na skupu su izneta iskustva o izradi lekova u Velikoj Britaniji, Italiji, Belgiji, Nemačkoj i Francuskoj. EDQM je godine organizovao stručnu radionicu na temu Promovisanje standarda za obezbeđenje kvaliteta i bezbednosti lekova koji se izrađuju u apotekama za potrebe pacijenata, na kojoj je zaključeno da je neophodno definisati standarde za ovu grupu lekova u cilju poboljšanja njihovog kvaliteta, terapijske efikasnosti i bezbednosti (18). Na osnovu zaključaka sa pomenutih stručnih skupova pripremljena je Rezolucija CM/ResAP(2011)1 o zahtevima za obezbeđenje kvaliteta i bezbednosti lekova izrađenih u apotekama za specijalne potrebe pacijenata (Resolution CM/ResAP(2011)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients) (4) i usvojena od strane Komiteta ministara Saveta Evrope na zasedanju održanom 19. januara godine. Komitet ministara je sačinjen od članova zemalja potpisnica Konvencije o izradi Evropske farmakopeje, a Srbija je potpisnica pomenute konvencije. U Rezoluciji se podvlači primena, gde je to moguće, međunarodnih standarda, kao što su standardi razvijeni od strane Svetske zdravstvene organizacije (SZO), i PIC/S Smernica Dobre prakse u izradi lekova u zdravstvenim ustanovama (PIC/S PE 010-3) (19), pri čemu se ističe da: - izrada lekova nije usaglašena širom Evrope i da to spada pod nadležnost država potpisnica Konvencije o elaboraciji Evropske farmakopeje; - lekovi koji se izrađuju u apoteci moraju ispunjavati zahteve za bezbednost pacijenata i postizanje terapijskog cilja, kao i posebne zahteve koji se odnose 407

6 na kvalitet, bezbednost i efikasnost, a da im nije potrebna dozvola za stavljanje leka u promet; - u cilju izbegavanja razlika u kvalitetu i bezbednosti farmaceutskih preparata izrađenih u apotekama i onih proizvedenih u industriji, preporučuje se da vlade država potpisnica Konvencije o izradi Evropske farmakopeje, prilagode svoje propise principima postavljenim ovom rezolucijom u pogledu: efikasnosti magistralnih preparata i odgovornosti zdravstvenih radnika; postupka izrade; dokumentacije o izrađenom leku; registracije; obeležavanja; usklađenosti sa farmakopejskim zahtevima; rekonstitucije lekova u zdravstvenim ustanovama; akreditacije apoteka; transparentnosti i bezbednosti; racionalne upotrebe; nadzora; komunikacije i informisanja pacijenata; distribucije farmaceutskih preparata. Osim magistralnih lekova, koji se prema ovoj Rezoluciji nazivaju preparati izrađeni ex tempore, navode se i stock preparations koji bi odgovarali galenskim lekovima (4). Prema ovom dokumentu, pravilno obeležavanje lekova izrađenih u apotekama i bolničkim apotekama (galenskih i magistralnih lekova) je od suštinskog značaja za bezbednost pacijenta i podrazumeva navođenje: - naziva, adrese i telefonskog broja apoteke koja izdaje lek; - naziva i adrese apoteke u kojoj je izrađen lek; - imena preparata, ako je primenljivo; - potpunog kvalitativnog sastava i količine aktivnih supstanci; - serijskog broja, ako je primenljivo; - datuma isteka roka upotrebe i informacija o ograničenjima upotrebe; - specijalnih uslova čuvanja i predostrožnosti pri rukovanju; - uputstva za upotrebu, upozorenja i predostrožnosti; - puta primene. 3. Obeležavanje magistralnih lekova Magistralni lekovi se definišu kao lekovi izrađeni u apoteci po receptu (formuli) za određenog pacijenta, odnosno korisnika (2) Obeležavanje magistralnih lekova u Srbiji Obeležavanje magistralnih lekova (izgled i sadržaj signature) u Srbiji nije propisano zakonom/pravilnicima iz oblasti lekova. Nasuprot praksi u drugim zemljama, u apotekarskoj praksi Srbije još uvek se koristi stari način obeležavanja/signiranja magistralnih lekova koji podrazumeva upotrebu signatura crvene boje kod preparata za spoljašnju upotrebu i signatura bele boje na preparatima za oralnu upotrebu. Obično je na signaturi odštampan naziv i adresa apoteke, a farmaceut navodi način upotrebe, 408

7 datum izrade i svoje inicijale. Osim navedenog, na signaturi se mogu navesti i druge informacije značajne za pacijenta (npr. Pre upotrebe promućkati, rok upotrebe preparata, naziv upotrebljenog konzervansa, uslovi čuvanja). Generalno, u praksi, na signaturama se navodi jako malo informacija, uglavnom nedovoljno za pacijenta i neusaglašeno sa međunarodnim stručnim propisima (20, 21). Dobra apotekarska praksa (DAP), dokument koji je pripremila radna grupa u Farmaceutskoj komori Srbije, a koji za sada nije odobrilo Ministarstvo zdravlja Srbije, navodi da je izrada magistralnih lekova jedna od osnovnih aktivnosti farmaceuta u okviru uloge 1 (Izrada, nabavka, skladištenje, čuvanje, distribucija, administriranje, izdavanje lekova i medicinskih sredstava, odlaganje farmaceutskog otpada, vođenje evidencija u vezi sa izdavanjem lekova i medicinskih sredstava) (22). Odeljak X ovog dokumenta odnosi se na standarde za izradu i izdavanje magistralnih lekova u okviru kog se nalaze i preporuke za obeležavanje ove grupe lekova. Signiranje preparata treba da bude na srpskom jeziku u skladu sa važećim zakonskim propisima iz ove oblasti. Kod lekova namenjenih za spoljašnju upotrebu mora postojati naznaka Za spoljašnju upotrebu. Obavezno je na signaturi čitko napisati: - kratko uputstvo za upotrebu leka; - datum izrade; - potpis farmaceuta koji je izradio lek; - rok upotrebe (ukoliko je definisan u stručnim propisima); - broj pod kojim je recept zaveden u evidenciji izrađenih magistralnih lekova (obezbeđivanje sledljivosti magistralnog leka); - način čuvanja leka (kada postoje posebni zahtevi za čuvanje leka). Ukoliko je potrebno, treba obezbediti pomoćnu signaturu koja daje dodatna uputstva ili upozorenja. U bolničkoj apoteci signiranje magistralnih lekova je na latinskom jeziku i bez uputstva, jer izrađeni lek ne ide u ruke pacijentu već zdravstvenom radniku. Ako je potrebno dati detaljnije uputstvo pacijentu o upotrebi leka. Dužnost farmaceuta je da to uputstvo napiše na posebnom papiru i overi pečatom i potpisom. Tokom izdavanja magistralnog leka, pacijentu se skreće pažnja na način i dužinu korišćenja leka, način čuvanja, rok upotrebe (neotvorenog) leka i rok upotrebe leka od otvaranja (posebno važno kod lekova izrađenih pod aseptičnim uslovima), što bi trebalo da bude napisano i na signaturi leka (21). Ovaj dokument bi krajem godine morao biti detaljno pregledan i po potrebi izmenjen, s obzirom da je pisan pre nekoliko godina, a u međuvremenu je došlo do određenih izmena i dopuna zakonskih i stručnih propisa u Srbiji i zemljama EU (8). Signatura magistralnog leka treba da pruži informacije o: 409

8 - sadržaju kontejnera (unutrašnjeg pakovanja/ ambalaže); - načinu primene preparata; - načinu čuvanja preparata i koliki je/do kog datuma je rok upotrebe neotvorenog i otvorenog leka (rok upotrebe posle prve upotrebe); - merama opreza i upozorenjima kojih pacijenti treba da budu svesni; - apoteci u kojoj je izrađen lek i gde pacijent može da se obrati za bilo koje informacije o leku. Osim toga, signatura mora biti postavljena na odgovarajućem mestu na ambalaži magistralnog leka i mora sadržavati jasne, tačne i precizne informacije, napisane da ih pacijent lako razume. S obzirom na značaj pravilnog obeležavanja magistralnih lekova koje je naročito važno za prihvatanje preparata od strane pacijenta, pri čemu signatura predstavlja trajni podsetnik na ključne činjenice koje pacijent treba da zna, trebalo bi što pre preduzeti odgovarajuće mere za uređivanje ovog dela farmaceutske prakse u Srbiji Obeležavanje magistralnih lekova u različitim zemljama U Republici Hrvatskoj i Republici Sloveniji obeležavanje magistralnih lekova je regulisano, a zahtevi odgovarajućih pravilnika (11-14) su dosta slični i odnose se na navođenje: - imena i adrese apoteke u kojoj je izrađen magistralni lek, - imena pacijenta, - naziva ili sastava magistralnog leka, - farmaceutskog oblika i količine magistralnog leka, - načina upotrebe, - upozorenja Čuvati van domašaja dece i drugih upozorenja, kao što su: Otrov!, Sterilno, Pre upotrebe promućkati, Čuvati na hladnom mestu, - broja pod kojim je lek upisan u Laboratorijski dnevnik/evidencioni broj, - datuma izrade, - roka upotrebe, - potpisa farmaceuta koji je izradio magistralni lek. U Hrvatskoj se koriste signature bele (preparati za oralnu upotrebu) i crvene boje (preparati za spoljašnju primenu), a u Sloveniji: bele signature sa crvenim okvirom (crna slova) za preparate koji se primenjuju na koži i sluzokoži; bele signature (crna slova) za sve ostale preparate; crne signature (bela slova) za otrove i fluorescentno zelene signature (crna slova) za sva ostala upozorenja (11, 13). 410

9 U zemljama EU kao i u SAD, zahtevi za obeležavanje magistralnih lekova se nalaze u odgovarajućim zakonskim i stručnim propisima. Tema V kongresa Italijanskog društva farmaceuta koji izrađuju magistralne lekove, održanog u aprilu godine u Rimu, bila je Dokument o stavu (Position paper) o proceni rizika magistralnih lekova. Ovaj dokument daje konkretna uputstva za farmaceute prilikom odlučivanja kada je magistralni lek indikovan za određenog pacijenta i kako sprovesti tu odluku. Takođe, dokument ističe neophodnost evoluiranja u pogledu izrade magistralnih lekova i uloge farmaceuta koji ih izrađuju, u skladu sa odgovarajućim smernicama evropskog zakonodavstva. Opšte je mišljenje da postoje situacije u kojima se ne može bez magistralnog leka, gde pacijent dobija posebno prilagođen lek. Ključni činioci koji dovode do odluke da li izraditi određeni magistralni lek ili ne su procena dodatne vrednosti (magistralnog leka u odnosu na gotove lekove) i procena potencijalnih rizika (koji pre svega zavise od farmaceutskog oblika i složenosti postupka izrade) (23). Dokument o stavu farmaceutu daje empirijski zasnovan model koji mu pomaže u donošenju odluke i pruža mu vodič u odabiru standarda dobre prakse u izradi lekova. Sadrži tzv. stablo odlučivanja i kompjutersku matricu pomoću kojih se postiže visoka ujednačenost, ponovljivost, sigurnost, ali i eventualna zaštita samog farmaceuta (23). U sedmom dodatku Evropske farmakopeje 7.0 (Ph. Eur. 7.7) (24) koji je stupio na snagu godine, nalazi se monografija Farmaceutski preparati koji se definišu kao lekovi koji sadrže aktivne supstance, mogu da sadrže pomoćne supstance (ekscipijense), u farmaceutskom obliku koji je pogodan za primenu, kada je neophodno, nakon rekonstitucije, i u pogodnom i na odgovarajući način obeleženom pakovanju. Razlikuju se dve grupe farmaceutskih preparata: farmaceutski preparati za koje se izdaje dozvola od strane kompetentnog regulatornog tela i farmaceutski preparati za koje se ne izdaje dozvola i izrađuju se zbog specifičnih potreba pacijenata, u skladu sa odgovarajućim propisima (3, 23). Farmaceutski preparati za koje se ne izdaje dozvola dele se u dve kategorije: - farmaceutski preparati koji se izrađuju za pacijenta ili grupu pacijenata i izdaju se neposredno nakon izrade (extemporaneous preparations) što odgovara kategoriji magistralnih preparata; - farmaceutski preparati koji se izrađuju unapred i čuvaju dok ne stigne zahtev za njihovo izdavanje (stock preparations) - odgovarali bi galenskim lekovima. U Ph. Eur. 7.0 u monografijama za određene farmaceutske oblike nalaze se zahtevi za njihovo obeležavanje, dati u Tabeli I (25). 411

10 Tabela I Zahtevi za obeležavanje određenih farmaceutskih oblika koje propisuje Ph. Eur. 7.0 (25) Table I Drug labelling requirements in accordance with Ph. Eur. 7.0 (25) Farmaceutski preparat/farmaceutski oblik Na signaturi se navodi: Kapsule - konzervans, ukoliko je prisutan - naziv upotrebljenog konzervansa - kod preparata koji ispunjava zahteve za sterilnost, obeležava se da je sterilan Preparati za uši - kod višedoznih preparata, rok upotrebe posle otvaranja; ako nije drugačije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude duži od 4 nedelje Preparati za oči - naziv dodatog konzervansa Kapi za oči - kod višedoznih preparata, rok upotrebe posle otvaranja; ako nije drugačije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude duži od 4 nedelje - kod jednodoznih preparata, da sadržaj može da bude upotrebljen samo jedanput Losioni za oči - kod višedoznih preparata, rok upotrebe posle otvaranja; ako nije drugačije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude duži od 4 nedelje Polučvrsti preparati za oči (masti, kremovi, gelovi) - kod višedoznih preparata, rok upotrebe posle otvaranja; ako nije drugačije propisano i odobreno, ovaj period ne sme da bude duži od 4 nedelje Oftalmološki inserti - ukupna količina lekovite supstance po jednom insertu - količina lekovite supstance koja se oslobađa u jedinici vremena Lekovite pene - kod preparata koji ispunjava zahteve za sterilnost, mora da se naglasi da je sterilan Tečni preparati za primenu na koži (rastvori, suspenzije, emulzije za primenu na koži) Tečni preparati za oralnu upotrebu (rastvori, suspenzije za oralnu upotrebu, sirupi i dr.) Praškovi i granule za rastvore i suspenzije za oralnu upotrebu - nazivi svih upotrebljenih konzervanasa - kod preparata koji su izrađeni kao sterilni, mora se naglasiti da je preparat sterilan - naziv dodatog konzervansa - način izrade (rekonstituisanje) do rastvora ili suspenzije (vrsta i zapremina rastvarača/vehikuluma potrebnog za rekonstituciju) - uslovi čuvanja i rok upotrebe rekonstituisanog rastvora ili suspenzije Kapi za oralnu upotrebu - broj kapi po mililitru ili gramu preparata Sirupi - naziv i koncentracija poliola ili zaslađivača 412

11 Farmaceutski preparat/farmaceutski oblik Preparati za nos Na signaturi se navodi: - naziv upotrebljenog konzervansa - kod preparata koji ispunjava zahteve za sterilnost obeležava se da je sterilan Preparati za oralnu sluzokožu - naziv dodatog konzervansa Parenteralni preparati - naziv i koncentracija upotrebljenog konzervansa - koristiti rastvor zajedno sa završnim filterom, gde je primenljivo - kod preparata koji ispunjava zahteve za apirogenost, obeležava se da je apirogen Praškovi za injekcije ili infuzije - način izrade injekcija ili infuzija Transdermalni flasteri Praškovi za spoljašnju upotrebu Preparati za inhalaciju Preparati za irigaciju Farmaceutski preparati pakovani pod pritiskom - ukupna količina lekovite supstance (i) po jednom flasteru - količina lekovite supstance koja se oslobodi po jedinici vremena - površina sa koje se vrši oslobađanje lekovite supstance - preparat je za spoljašnju upotrebu - kada je potrebno, obeleži se da je preparat sterilan - broj aktiviranja uređaja u cilju obezbeđenja preporučene doze - naziv dodatog konzervansa - da preparat nije namenjen za injiciranje - da se preparat primenjuje samo jednom i da neutrošena količina mora da se baci - način upotrebe - mere opreza pri rukovanju i čuvanju - količina lekovite supstance po jedinici raspršene doze (kod aerosola sa dozatorom) Rektalni preparati - naziv upotrebljenog konzervansa Praškovi i tablete za rastvore i suspenzije za rektalnu upotrebu Polučvrsti preparati za primenu na koži Štapići Lekoviti tamponi Tablete za rastvore i suspenzije za vaginalnu primenu - način pripreme rektalnog rastvora ili suspenzije - uslovi čuvanja i rok upotrebe rekonstituisanog rastvora ili suspenzije - naziv svake pomoćne supstance - kod preparata koji su izrađeni kao sterilni, mora se naglasiti da je preparat sterilan - količina lekovite supstance(i) po jednom štapiću - za uretralne štapiće i štapiće koji se unose u rane, mora se naglasiti da je preparat sterilan - količina lekovite supstance(i) po jednom tamponu - način pripreme rastvora ili suspenzije - uslovi čuvanja i rok upotrebe rekonstituisanog rastvora ili suspenzije 413

12 Američka farmakopeja (USP34/NRF29) (5) propisuje sledeći način obeležavanja magistralnih lekova: - spisak svih komponenata leka ili ime preparata i referencu (zvanično ili opšteprihvaćeno ime - ne mogu se koristiti zaštićena imena gotovih lekova), - farmaceutski oblik, - jačinu preparata/sadržaj aktivne supstance, - datum izrade, - ime i adresu apoteke u kojoj je izrađen lek, - pomoćne supstance, - serijski ili lot broj, - datum isteka roka upotrebe, - nije dozvoljeno navođenje da je magistralni lek terapijski ekvivalentan gotovom leku, - signatura treba da obaveštava da se radi o magistralnom leku. Vodiči za dobru praksu u izradi lekova (1, 26) navode da obeležavanje magistralnih lekova treba obaviti u skladu sa državnim/nacionalnim propisima i daju dodatne preporuke u vezi sa signiranjem ove vrste lekova. Signaturu treba pripremiti pre započinjanja same izrade, čime se smanjuje verovatnoća zamene i/ili izdavanja pogrešnog leka pacijentu. Podaci na signaturi treba da budu tačni i precizni i da jasno informišu pacijenta o primeni preparata. U stručnoj literaturi se nalaze i preporuke za: 1. izgled signature, uz naglašavanje značaja ispravnog položaja, čistoće i dobre pričvršćenosti signature na unutrašnjem pakovanju/primarnoj ambalaži; 2. informacije koje se nalaze na signaturi, tako da one treba da budu čitke, kratke, odgovarajuće, razumljive, napisane na jednostavan način i uz korišćenje nedvosmislenih termina, tačne, sa dovoljnim brojem podataka (1, 27). Preporuke za signiranje magistralnih lekova u stručnoj literaturi su brojne i veoma detaljne (1, 26, 28) i obično ukazuju da na signaturi treba da se navede: - ime i adresa pacijenta poželjno je puno ime i prezime, ne inicijali i ukoliko je moguće status pacijenta (npr. gospođica, gospođa, gospodin) radi lakšeg razlikovanja članova porodice; - ime lekara koji je propisao lek; - naziv, adresa i broj telefona apoteke u kojoj je izrađen preparat; - ukoliko se radi o oficinalnom preparatu, na signaturi treba navesti njegov naziv i propis u kojem se on nalazi, a u slučaju neoficinalnog preparata navodi se kompletan kvantitativni sastav (neohodno je napisati kompletan recept na osnovu koga je lek izrađen); - farmaceutski oblik, jačina gde je to primereno i količina izdatog preparata; 414

13 - kada je za izradu preparata korišćen registrovani lek sa tržišta, na signaturi se navodi njegovo generičko, a ne zaštićeno ime; - kvalitativni sastav pomoćnih supstanci koje imaju potvrđeno dejstvo ili svih pomoćnih supstanci; - datum izrade; - uslovi čuvanja; - datum isteka roka upotrebe leka (navođenje meseca i godine nakon kojih preparat ne treba upotrebljavati). Preporuka je da se rok upotrebe izrazi kao Ne upotrebljvati posle umesto: Važi do 01/2014, da se pacijenti ne bi doveli u zabunu; - različita farmaceutska ili farmakološka upozorenja izražena kao potvrdna rečenica npr. kod supozitorija bolje je koristiti Samo za rektalnu primenu nego Ne gutati ili Čuvati na temperaturi do 25 C umesto Ne čuvati iznad 25 C ; - upozorenje Čuvati van domašaja dece ; - izjavu/obaveštenje koje će da ukaže pacijentu da se radi o magistralnom leku; - preporuke za uputstva za upotrebu leka koje se navode na signaturama, i to: treba upotrebljavati imperativ; naznačiti farmaceutski oblik koji se primenjuje npr. Uzmite po jednu tabletu svaki dan umesto Uzmite jednu svakog dana ; koristiti reči umesto brojeva npr. Uzmite po jednu tabletu svaki dan umesto Uzmite po 1 tabletu svaki dan ; mada postoje i suprotne preporuke, koristiti brojeve umesto reči zbog pacijenata slabije pismenosti; koristiti precizne termine npr....ujutru i uveče umesto...dva puta dnevno ; izraziti količine koje treba da se primene u jedinicama bliskim pacijentu i za koje verovatno ima odgovarajuće merne posude npr. Uzmite dve kafene kašičice na svakih šest sati umesto Uzmite 10 ml... ; u nekim slučajevima može biti teško primeniti tačnu zapreminu (npr. 2 ml) i tada farmaceut treba da obezbedi pravilno kalibrisanu mernu posudu uz lek; navesti put primene ukoliko lek nije namenjen za oralnu upotrebu npr. Stavite po jednu vagitoriju vaginalno svako veče pred spavanje ; ne koristiti skraćenice npr. Uzmite dve kapsule dva puta dnevno, a ne Uzmite dve caps dva puta dnevno ; ne koristiti izraz Uzmite na preparatima koji nisu namenjeni za oralni put primene; koristiti Dajte u uputstvu za doziranje preparata za decu, kod kojih se očekuje da će im lek davati odrasle osobe. Farmaceut mora uvek biti spreman da pacijentu da usmeno objašnjenje o informacijama koje se nalaze na signaturi. Ne preporučuje se upotreba specijalnih kovanica ili skraćenica u cilju olakšavanja obeležavanja preparata. Takva imena mogu napraviti probleme hitnim službama u slučaju predoziranja i trovanja, ili zdravstvenim radnicima koji prilikom lečenja treba da znaju šta pacijent koristi (26). 415

14 Preporučuje se određivanje kritičnih informacija na signaturi i njihovo isticanje odgovarajućim fontom i veličinom slova, intezitetom boje, povećanjem razmaka između redova i dr. Kritične informacije su: ime pacijenta, uputstvo za upotrebu, ime leka i njegova jačina, rok upotrebe leka (28). Ponekad je neophodna upotreba pomoćnih signatura koje naglašavaju važne aspekte leka i obezbeđuju informacije u vezi sa pravilnom i bezbednom primenom, rukovanjem, upotrebom ili čuvanjem preparata i potencijalnim neželjenim efektima. Pomoćne signature su dostupne u različitim bojama koje ih ističu, sa lako prepoznatljivim grafičkim simbolima, jasnim i sažetim podacima, ali treba voditi računa da budu dopuna glavnim signaturama. Postavljaju se na upadljivo mesto na pakovanju leka. Broj upotrebljenih pomoćnih signatura treba da bude minimalan da se pacijenti ne bi dovodili u zabunu nepotrebnim i nebitnim informacijama (28). U stručnoj literaturi se nalaze preporuke za primenu pomoćnih signatura, npr. Pre upotrebe promućkati se stavlja kod preparata tipa suspenzija i emulzija, Samo za spoljašnju upotrebu kod masti, kremova, gelova, pasta i kapi za uši; kod praškova za primenu na koži mogu se stavljati pomoćne signature Samo za spoljašnju upotrebu, Ne nanositi na otvorene rane, Čuvati na suvom mestu. Farmaceuti treba da koriste svoja profesionalna znanja prilikom odlučivanja koje pomoćne signature treba primeniti na različite farmaceutske oblike (1). Na Slici 1 prikazani su primeri pomoćnih signatura koje sadrže odgovarajuće grafičke simbole. a) b) c) d) Slika 1. Primeri pomoćnih signatura koje se mogu koristiti pri obeležavanju magistralnih lekova: a) Samo za spoljašnju upotrebu b) Samo za unutrašnju primenu c) Može izazvati pospanost d) Čuvati zaštićeno od svetlosti (29). Figure 1. Examples of additional signatures that can be used in labelling of extemporaneous drugs: a) For external use only b) For oral use only c) May cause drowsiness d) Protect from sunlight (29). 416

15 4. Zaključak Obeležavanje galenskih lekova u Srbiji, kao i u zemljama regiona, zakonski je regulisano. Poređenjem zahteva koji se nalaze u Pravilniku o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek u Republici Srbiji sa zahtevima odgovarajućih pravilnika u Sloveniji, Hrvatskoj, Republici Srpskoj, zahtevima o obeležavanju koje navodi DAC/NRF 2013, kao i preporukama Rezolucije CMResAP(2011)1, može se zaključiti da su zahtevi za obeležavanje galenskih lekova u našoj zemlji na visokom nivou - zahteva se navođenje podataka kao i kod registrovanih lekova, sem naziva i adrese nosioca dozvole za lek, broja i datuma izdavanja dozvole za lek, ATC klasifikacije i EAN koda. Ovakav zahtevan način obležavanja ove grupe lekova je dodatna, otežavajuća okolnost za inače nezavidnu situaciju u kojoj se trenutno nalaze galenske laboratorije apoteka u Srbiji. Možda bi trebalo razmotriti smanjenje zahteva za obeležavanje galenskih lekova izmenama u postojećim pravilnicima iz oblasti galenskih lekova, po ugledu na zemlje u okruženju i EU. Dosta drugačija situacija je sa obeležavanjem magistralnih lekova, jer nema zahteva u važećem zakonu i pravilnicima u oblasti lekova, a obeležavanje ovih lekova u apotekama u Srbiji je više tradicionalno, a manje usklađeno sa savremenim zahtevima i navodi se minimalan broj informacija koje nisu dovoljne za pacijenta. Obeležavanje u apotekarskoj praksi je neusaglašeno - većina apoteka koristi stari način obeležavanja, druge primenjuju neke od preporuka stručne literature, a u nekim apotekama se magistralni lekovi obeležavaju na način koji nije u skladu sa savremenim stručnim propisima ili je u suprotnosti sa njima. U stručnom dokumentu DAP, koji je usvojen od strane Skupštine Farmaceutske komore Srbije, ali koji još uvek nije odobren od strane Ministarstva zdravlja, nalaze se standardi za izradu i izdavanje magistralnih lekova, u okviru kojih se navode i preporuke za obeležavanje/signiranje magistralnih lekova. Obeležavanje magistralnih lekova u zemljama u okruženju, Evropi i SAD je više uređeno zakonskim i stručnim propisima. Shodno iznetim podacima, potrebno je da se u Srbiji ubrzo pripremi predlog za adekvatno obeležavanje magistralnih lekova i uvrsti u dopune i/ili izmene Pravilnika o načinu propisivanja i izdavanja lekova, koji je na snazi od godine (Službeni list SRJ, br. 16/1994, 22/1997, 52/2002 i 1/ Ustavna povelja) (30). Predlog za obeležavanje magistralnih lekova treba da pripremi Farmaceutska komora Srbije i uputi ga na razmatranje nadležnim telima (Republičkoj stručnoj komisiji za farmaciju i Ministarstvu zdravlja Republike Srbije). 417

16 5. Literatura 1. Langley CA, Belcher D. Pharmaceutical Compounding and Dispensing. London: Pharmaceutical Press; The Pharmaceutics and Compounding Laboratory [Internet]. Chapel Hill: University of North Carolina; [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: 3. Zakon o zdravstvenoj zaštiti, Službeni glasnik RS, br. 107/05, 72/09, 88/10, 99/10, 57/11, 119/12, i 45/ Resolution CM/ResAP(2011)1 on quality and safety assurance requirements for medicinal products prepared in pharmacies for the special needs of patients. Council of Europe, Committee of Ministers, The United States Pharmacopoeia 34th edition, The National Formulary 29th edition (USP34/NF19). Rockville: United States Pharmacopoeial Convention; Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije, Službeni glasnik RS, br. 30/2010 i 107/ Pravilnik o galenskim lekovima koji se upotrebljavaju u humanoj medicini, Službeni glasnik RS, br. 85/ Đekić Lj, Čalija B, Vuleta G, Izrada magistralnih i galenskih lekova propisi i standardi. Arh. farm. 2013; 5: Pravilnik o uslovima za izradu galenskih lekova, Službeni glasnik RS br. 10/ Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek, Službeni glasnik RS, br. 41/ Pravilnik o označevanju magistralnih pripravkov in o označevanju ter navodilu za uporabo galenskih izdelkov, Uradni list RS, št. 15/07. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: Pravilnik o označevanju in navodilu za uporabo zdravil za uporabo v humani medicini, Uradni list RS, št. 21/2012. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: = Pravilnik o mjerilima za razvrstavanje lijekova te o propisivanju i izdavanju lijekova na recept, Narodne novine, br. 86/13 i 90/13. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: / clanci/ sluzbeni/2013_07_86_1937.html. 14. Formulae Magistrales Croaticae. Zagreb: Hrvatska ljekarnička komora; Pravilnik o izmjenama i dopunama pravilnika o smjernicama dobre proizvodjacke prakse u izradi galenskih preparata. Službeni glasnik Republike Srpske, br. 47/12. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: DocLib3/Pravilnik%20o%20izmjenama%20i%20dopunama%20Pravilnika%20o%20smjernicama %20dobre%20proizvodjacke%20prakse%20u%20izradi%20galenskih%20preparata.pdf. 16. Deutscher Arzneimittel Codex/Neues Rezeptur Formularium (DAC/NRF). Stuttgart. Govi - Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn Deutscher Apotheker Verlag. 2013/1, 2013/2. 418

17 17. Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung - ApBetrO), Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz, Berlin. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: /14.html. 18. Expert Workshop Promoting standards for the quality and safety assurance of pharmacy-prepared medicinal products for the needs of patientsproceedings. 24, September 2009, European Directorate for Quality of Medicines & Healthcare (EDQM), Strasbourg. 19. PIC/S Guide to Good Practices for Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments 2008 Oct 01 [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: /pdf/23_pe0103-revisedgppguide.pdf 20. Vuleta G, Pantelić I, Savić S. Magistralni i galenski lekovi u dermatologiji prošlost ili sadašnjost. Arh. farm. 2013; 63: Vasiljević D, Krajišnik D, Grbić S, Đekić Lj. Farmaceutska tehnologija I, praktikum. Farmaceutski fakultet, Beograd, Dobra apotekarska praksa, Farmaceutska komora Srbije, [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: Giani F. Sifap, position paper su valutazione rischio in galenica. Farmacista33: [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: European Pharmacopoeia 7th Edition, Supplement 7.7, Strasbourg, EDQM, p European Pharmacopoeia th Edition. Strasbourg: Council of Europe; Allen LV. The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compoundig, 4 th ed. Oklahoma: International Journal of Pharmaceutical Compoundig; Jackson M, Lowey A. Handbook of Extemporaneous Preparation. London: Pharmaceutical Press; Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. London: Pharmaceutical Press; Medi-Dose, Inc./EPS, Inc., U.S. & Canada. [Internet] [cited 2014 Dec 14]. Available from: Pravilnik o načinu propisivanja i izdavanja lekova, Službeni list SRJ, br. 16/1994, 22/1997, 52/2002 i Službeni list SCG, br. 1/ Ustavna povelja. 419

18 Labelling of stock preparations and extemporaneous drugs - national and international legislation and practices Gordana Vuleta 1, Marija Dabović 2, Ljiljana Đekić 1* 1 University of Belgrade Faculty of Pharmacy, Department of Pharmaceutical technology and Cosmetology, Vojvode Stepe 450, Belgrade, Serbia 2 Apoteka Čačak, Gradsko šetalište 6, Čačak, Serbia Summary The pharmaceutical industry has provided drug production of uniform quality, safety and efficacy, and the same is necessary for the preparation of stock preparations and extemporaneous drugs. Therefore, this type of pharmaceutical activity follow relevant legislation and harmonize by applying the relevant standards. In Serbia, production and trade of stock preparations and extemporaneous drugs takes place in accordance with the Zakon o zdravstvenoj zaštiti (Sl. glas. RS 107/2005, 72/2009, 88/2010, 99/2010, and 57/2011), Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima Republike Srbije (Sl. glas. RS 30/20120, and 107/2012) and the rulebooks adopted in accordance with these regulations. Labelling of stock preparations in Serbia is regulated by two sets of the rulebooks, but there are no regulations for the labeling of extemporaneous drugs. In the US, labeling of extemporaneous drugs is regulated through Pharmacopoeia, state/federal laws, guides to good practice in the development of extemporaneous drugs. This field is regulated similarly in the EU - through legislation, Pharmacopoeia Supplements, corresponding guidelines and Resolution CMResAP EU (2011)1. Drug labelling is essential for patient safety. Drug signature enables his identification and indicates the way of his administration by the patient. Proper labelling of extemporaneous drugs is especially important for the acceptance of the drug by the patient and can have a significant impact on its safe use and adherence. Key words: extemporaneous drugs, stock preparations, drug labelling 420

19 Arh.farm. 2014;64: Stručni rad/professional paper Vaskularni stentovi najznačajnije vrste i osobine Dragana Drakul 1, Predrag Matić 2, 3, Milica Drobac 4, Nađa Kostić 4, Ana Vemić 4, Dragana Vasiljević 4, Anđelija Malenović *4 1 Medicinski fakultet, Katedra za farmakologiju, Studentska bb, Foča, Bosna i Hercegovina 2 Institut za kardiovaskularne bolesti Dedinje, Heroja Milana Tepića 1, Beograd, Srbija 3 Univerzitet u Beogradu - Medicinski fakultet, Dr Subotića 8, Beograd, Srbija 4 Univerzitet u Beogradu - Farmaceutski fakultet, Vojvode Stepe 450, Beograd, Srbija *Autor za korespondenciju Anđelija Malenović, andja@pharmacy.bg.ac.rs Kratak sadržaj Vaskularni stentovi su opšta medicinska sredstva klase III ili IIb, koja se postavljaju uz zidove koronarnih i perifernih krvnih sudova kada postoji suženje i na taj način ih održavaju prohodnim. Prema mehanizmu ekspanzije, stentovi mogu biti balon-ekspandirajući ili samoekspandirajući, a u zavisnosti od geometrijskog oblika dele se na: stentove u obliku spirale, modularne stentove sa otvorenim ćelijama i multićelijske stentove sa zatvorenim ćelijama. Najznačajnija karakteristika vaskularnih stentova je fleksibilnost, ali moraju da ispunjavaju i čitav niz dodatnih zahteva, kao što su: velika radijalna snaga, nizak stepen elastične deformacije, mali prečnik, mogućnost praćenja kroz krvotok, minimalno naknadno skraćivanje, minimalna elastična longitudinalna deformacija i optimalno zadržavanje na ciljnom mestu. Materijali za proizvodnju stentova moraju biti biološki inertni, vidljivi radiološkim tehnikama, biokompatibilni, otporni na koroziju i otporni na stres zbog protoka krvi. Najznačajniji neželjeni događaj nakon ugradnje stentova je pojava restenoze, koja se najefikasnije prevazilazi primenom stentova koji oslobađaju lek. Ovi stentovi se sastoje iz tri dela: platforme stenta, nosača leka i leka koji inhibira neointimalnu hiperplaziju, paklitaksel i limusi (sirolimus, everolimus, zotarolimus, takrolimus, pimekrolimus i dr). Poslednjih godina razvijeni su i stentovi kod kojih se površine oblažu supstancama koje ubrzavaju endotelizaciju i tako smanjuju trombozu. Najnoviji pristup predstavlja stent kod koga se lumen stenta oblaže CD34 antitelom, a spoljašnja strana sirolimusom. Primenom ovih stentova postiže se dvostruki efekat: ubrzavanje endotelizacije i inhibicija neointimalne hiperplazije. Ključne reči: vaskularni stentovi, balon-ekspandirajući stentovi, samoekspandirajući stentovi, materijali za izradu, restenoza 421

20 1. Uvod Vaskularni stentovi su medicinska sredstva koja se postavljaju uz zidove koronarnih i perifernih krvnih sudova kao što su karotidna arterija, intrakranijalne arterije, femoralna arterija, renalna arterija i aorta, kada postoji suženje, i na taj način ih održavaju prohodnim. Ova medicinska sredstva pripadaju opštim medicinskim sredstvima 1. Kao hirurška invazivna, implantabilna medicinska sredstva sa dugotrajnom primenom, prema pravilu 8 Pravilnika o klasifikaciji opštih medicinskih sredstava, vaskularni stentovi, koji su u direktnom kontaktu sa srcem i glavnim krvotokom, klasifikuju se u klasu III (medicinska sredstva sa najvišim stepenom rizika za korisnika), a periferni vaskularni stentovi u klasu IIb (medicinska sredstva sa visokim stepenom rizika za korisnika) 1,2. Međutim, proizvođač ima pravo da i periferni vaskularni stent klasifikuje i upiše u Registar kao medicinsko sredstvo klase III. Stentovi se mogu podeliti prema mehanizmu ekspanzije i geometrijskom obliku. U pogledu mehanizama ekspanzije, stentovi mogu biti balon-ekspandirajući ili samoekspandirajući. Balon-ekspandirajući stentovi su u svom prvobitnom obliku zatvoreni. Uz pomoć katetera uvode se na ciljno mesto gde se naduvavanjem balona plastično deformišu u svoj ekspandirani, odnosno otvoreni oblik (Slika 1) 3. Slika 1. Balon-ekspandirajući stent 4 Figure 1. Balloon-expandable stent 4 Samoekspandirajući stentovi se u krvni sud takođe uvode u zatvorenom obliku. Po uklanjanju zaštite, koja ga drži u zatvorenom obliku, stent se sam otvara zahvaljujući svojoj elastičnosti, bez upotrebe balona (Slika 2)

21 Slika 2. Samoekspandirajući stent 5 Figure 2. Self-expanding stent 5 U zavisnosti od geometrijskog oblika, stentovi se mogu podeliti u sledeće kategorije: stentovi u obliku spirale (Slika 3), modularni stentovi sa otvorenim ćelijama i multićelijski stentovi sa zatvorenim ćelijama (Slika 4) 6. Slika 3. Stentovi u obliku spirale 7 Figure 3. Stents in the form of a spiral 7 423

22 Slika 4. A. Modularni stent sa otvorenim ćelijama i B. Multićelijski stent sa zatvorenim ćelijama 6 Figure 4. A. Modular stent with a open-cells and B. Multi-cell stent with a closed cells 6 2. Zahtevi za dizajn stentova Vaskularni stentovi moraju biti fleksibilni, da bi se lako doveli do ciljnog mesta, naročito ako su u pitanju mali ili krivudavi krvni sudovi. Treba da ispunjavaju i sledeće zahteve [3]: 3. velika radijalna snaga, koja predstavlja spoljašnji pritisak koji stent može da izdrži bez značajnog i trajnog smanjenja lumena krvnog suda, 4. nizak stepen elastične deformacije, jer stent može da utiče na prečnik krvnog suda koji se postiže nakon ugradnje stenta, 5. neekspandirani stent treba da ima mali prečnik, da ne bi došlo do ometanja protoka krvi prilikom ugradnje, 6. mogućnost vizualizacije stenta, jer moraju da budu vidljivi pogodnim radiološkim tehnikama, 7. minimalno naknadno skraćivanje stenta, koje može nepovoljno uticati na zadržavanje stenta na mestu ugradnje, 8. minimalna elastična longitudinalna deformacija, koja može smanjiti dužinu stenta nakon izduvavanja balona, izazvati nepoželjno pomeranje stenta duž 424

23 zida arterije i dovesti do deskvamacije endotelnih ćelija iz lumena krvnog suda u toku širenja stenta, 9. optimalno zadržavanje stenta na ciljnom mestu. 3. Materijali za proizvodnju stentova Materijali za proizvodnju stentova treba da budu biološki inertni, vidljivi radiološkim tehnikama (da bi se omogućila adekvatna i precizna ugradnja stenta na ciljno mesto), biokompatibilni, otporni na koroziju, kao i na stres uzrokovan protokom krvi. Izbor materijala za proizvodnju zavisi od mehanizma ekspanzije samog stenta: samoekspandirajući stentovi moraju biti elastičniji, dok balon-ekspandirajući trpe plastičnu deformaciju prilikom ugradnje. Najčešće korišćeni materijal za proizvodnju samoekspandirajućih stentova je legura nikl-titan (nitinol). Pored toga, samoekspandirajući stentovi se izrađuju i od legure kobalta i hroma (Co-Cr). Za proizvodnju balon-ekspandirajućih stentova se koriste medicinski nerđajući čelik, legura Co-Cr, a poslednjih godina i legura platine i hroma (Pt-Cr). Najviše se koristi 316L nerđajući čelik, sa niskim sadržajem ugljenika (najviše 0,03%), sadržajem hroma 17-20% i molibdena 2-4%, da bi se sprečila korozija usled kontakta sa krvlju. Neki stentovi od nerđajućeg čelika se oblažu zlatom da bi se poboljšala njihova vidljivost radiološkim tehnikama. Stentovi izrađeni od legure Co-Cr pripadaju tzv. drugoj generaciji stentova, a prednost ovih stentova je što imaju tanje zidove, zahvaljujući većoj čvrstini ove legure u poređenju sa nerđajućim čelikom [6, 8]. Inovaciju u oblasti vaskularnih stentova predstavljaju stentovi izrađeni od legure Pt-Cr. Ovi stentovi imaju tanke zidove, veliku radijalnu snagu i veoma su fleksibilni i prilagodljivi. Kako bi se prevazišao problem pojave longitudinalnalne deformacije, modifikovana je geometrija ovih stentova i na proksimalnom delu su ubačeni dodatni konektori [8]. 4. Neobloženi metalni stentovi Neobloženi metalni stentovi (eng. bare metal stents BMS) proizvedeni su osamdesetih godina prošlog veka sa ciljem da daju mehaničku čvrstinu zidu koronarne arterije i spreče vraćanje elastičnih vlakana u prvobitan položaj. Problem koji se javio nakon ugradnje ovih stentova je visoka učestalost subakutne tromboze. Međutim, poboljšavanjem dizajna i osobina stentova, kao i optimizacijom terapijskog protokola za antiagregacione lekove nakon ugradnje stenta, smanjena je učestalost subakutne tromboze. Danas se odmah nakon ugradnje stenta primenjuje terapija acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom [9]. 425

24 Ipak, kao glavnu komplikaciju nakon ugradnje BMS stentova treba istaći pojavu restenoze unutar stenta (eng. in-stent restenosis), tj. ponovnog suženja krvnog suda na mestu ugradnje stenta. Razlozi koji dovode do toga mogu biti povrede krvnog suda prilikom ugradnje ili remodelovanje krvnog suda, koje nastaje usled stresa pri ugradnji stranog tela [10]. Uočeno je da se restenoza kod ugradnje BMS češće dešava kod pacijenata sa okluzijom u malim krvnim sudovima, kod pacijenata sa dužim lezijama i kod pacijenata sa diabetes melitusom. Prateća terapija nije sprečila restenozu nakon ugradnje stenta, mada su cilostazol i peroralno primenjeni sirolimus (rapamicin) blago redukovali pojavu restenoze [9]. Da bi se navedeni problem prevazišao, danas se ugrađuju stentovi koji oslobađaju lek. 5. Stentovi koji oslobađaju lek Početkom ovog milenijuma proizvedeni su stentovi koji oslobađaju lek (eng. drug eluting stents DES). Razvoj DES koji oslobađaju antiproliferativne lekove u zid krvnog suda, sa ciljem da inhibiraju neointimalnu hiperplaziju, predstavljao je revoluciju u ovom polju medicine, jer je značajno smanjio učestalost restenoze. Ovo je omogućilo i lečenje komplikovanijih oblika koronarne bolesti (npr. difuzne lezije). U periodu godine razvijen je veliki broj stentova koji su se međusobno razlikovali po tome od kog metala su izrađeni, zatim po dužini stenta, sistemu za oslobađanje leka 9, 11, 12. Stentovi koji oslobađaju lek sastoje se iz tri dela: platforme stenta, nosača leka i leka koji inhibira neointimalnu hiperplaziju (Slika 5). Slika 5. Delovi stenta koji oslobađa lek [8] Figure 5. Components of drug eluting stent [8] 426

25 5.1. Platforma stenta Fizičke osobine platforme stenta mogu da utiču na pojavu restenoze. Platforme DES prve generacije sastojale su se od nerđajućeg čelika sa balon ekspandabilnim sistemom. Debljina ovih stentova je m. Pokazano je da se restenoza ređe javlja kada se koriste tanji stentovi. Osim toga, čelični stentovi nisu pogodni za snimanje zbog svoje magnetne prirode i male gustine. U drugoj generaciji DES korišćene su platforme od legure Co-Cr i ove platforme su tanje (80-90 m). Primenom ovih stentova je uočeno da se brže postiže endotelizacija 9. Platforme izrađene od Pt- Cr legure predstavljale su značajan napredak zbog unapređene radijalne snage i veće gustine. Ove osobine su omogućile da se debljina stenta dodatno smanji, a ugradnja olakša. Sem toga platforme od Pt-Cr legure pokazuju bolju vidljivost radiološkim tehnikama 8. Smatra se da budućnost u razvoju platforme stenta predstavljaju bioresorptivne platforme (eng. bioresorbable vascular scaffold). Prvi stentovi sa bioresorptivnim platformama, koji su se pojavili na tržistu, izrađeni su od poli(mlečne kiseline) (PLA). Ona se već duži niz godina koristi za proizvodnju medicinskih sredstava, njena kinetika degradacije, bezbednost i hemokompatibilnost su dobro proučeni i poznati, tako da predstavlja pogodan biomaterijal za izradu platforme stenta. Stentovi sa ovom platformom resorbuju se u periodu od 18 do 24 meseca nakon ugradnje 8. U fazi kliničkih ispitivanja su i bioresorptivne platforme na bazi magnezijuma, kao i polimera na bazi aminokiseline tirozina Nosači lekova Većina DES danas imaju polimerne nosače lekovite supstance. Polimeri se razlikuju prema tome da li su biodegradabilni ili trajni. Prva generacija DES je imala trajne polimere, poput polietilen-ko-vinil-acetat (eng. polyethylene-co-vinyl acetate PEVA), poli-n-butil-metakrilat (eng. poly-n-butyl methacrylate PBMA) ili polistirenb-izobutilen-b-stiren (eng. polystyrene-b-isobutylene-b-styrene SIBS). Ovi polimeri su pokazivali proinflamatorni potencijal 13. Druga generacija DES su takođe u svom sastavu imali trajne polimere (fosforilholin i fluoro-polimeri), ali su bili poboljšane biokompatibilnosti. Međutim, pokazalo se da fosforilholin kao nosač ne obezbeđuje odgovarajuću kinetiku eluiranja leka i, u kasnim fazama nakon ugradnje stenta, ipak dolazi do smanjenja lumena krvnog suda 8. Smatra se da tromboza, vezana za primenu DES, nastaje zbog: prisustva trajnog nedegradabilnog polimera, odložene endotelizacije zbog antiproliferativne terapije i aktivnosti ostatka leka koji ne može da bude oslobođen. Zato se danas najviše koriste biodegradabilni polimeri kao što su poli(mlečna kiselina) (eng. polylactic acid PLA) i poli(glikolna kiselina) (eng. polyglycolic acid PGA), kao i njihov kopolimer 427

26 poli(laktid-ko-glikolid) (eng. polylactic-co-glycolic acid PLGA). Ovi polimeri se potpuno metabolišu do vode i ugljendioksida i izlučuju preko pluća. Problem sa biodegradabilnim polimerima može biti činjenica da na degradaciju utiču različiti faktori, kao što je ph vrednost, veličina i molekulska masa polimera i dr., pa je zato teško kontrolisati oslobađanje leka. S druge strane, usled nastajanja kiselih proizvoda razgradnje polimera može doći do inflamatorne reakcije zida krvnog suda, a time i do restenoze Aktivne supstance u stentovima Tokom poslednje decenije ispitana je efikasnost velikog broja antiproliferativnih i imunosuspresivnih i lekova u inhibiciji neointimalne hiperplazije. Pokazalo se da odgovarajuću efikasnost, i u pretkliničkim i u kliničkim ispitivanjima, ispoljavaju paklitaksel i limusi 14. Paklitaksel je lipofilna supstanca sa izraženom antiproliferativnom aktivnošću. Stabilizacijom mikrotubula, koji su kao deo mitotičkog vretena veoma značajni za deobu ćelija, zaustavlja sintezu DNK i priloferaciju ćelija. Dejstvo paklitaksela je primarno citotoksično, jer dovodi do apoptoze 15. Limusi su imunomodulatori i dele se na m-tor (mammmalian target of rapamycin) inhibitore (sirolimus, everolimus, zotarolimus i biolimus A9) i inhibitore kalcineurina (takrolimus, pimekrolimus). Svi m-tor inhibitori su strukturni analozi sirolimusa, lipofilne supstance koje svoju citostatsku aktivnost ostvaruju zaustavljajući proliferaciju glatkih mišićnih ćelija vezivanjem za citozolni FKBP12 protein 15, 16. Takrolimus i pimekrolimus nisu strukturni analozi sirolimusa i svoj efekat ostvaruju blokadom kalcineurina koji je značajan za aktivaciju T limfocita i pojačavanje imunog odgovora 16. Nasuprot uobičajenom pristupu, koji se bazira na inhibiciji proliferacije glatkih mišićnih ćelija, poslednjih godina razvijeni su i stentovi sa potpuno novim pristupom (pro-healing approach). Poznato je da odložena endotelizacija ubrzava pojavu tromboze nakon ugradnje stenta 15. Oblaganjem površine stenta supstancama koje ubrzavaju endotelizaciju privlačenjem endotelnih ćelija ili progenitorskih endotelnih ćelija može se izbeći pojava tromboze. Za oblaganje se mogu koristiti monoklonsko antihumano CD34 antitelo i Arg-Gly-Asp peptid, koji privlače progenitorske endotelne ćelije, kao i bevacizumab, koji je specifično monoklonsko antitelo vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) 15, 17. Napredak u ovom pristupu predstavlja DES kod koga se lumen stenta oblaže CD34 antitelom, a spoljašnja strana sirolimusom (eng. dual stent therapy). Primenom ovih stentova postiže se dvostruki efekat: ubrzavanje endotelizacije i inhibicija neointimalne hiperplazije 15. Lekovi koji se koriste za oblaganje stentova moraju imati specifični biološki efekat, ali se za ostvarivanje željenog lokalnog delovanja mora primeniti odgovarajuća doza i uspostaviti optimalna kinetika eluiranja leka. 428

27 Doza leka Doza leka kojim se oblaže stent mora biti odgovarajuća za postizanje definisanog biološkog efekta, ali se mora voditi računa i o mogućim neželjenim efektima. Previsoke doze mogu ispoljavati toksične efekte kao što su povećano nakupljanje fibrina, intraintimalne hemoragije, nekroze, pojava muralnih trombova i prekomerno širenje arterija. Kao posledica navedenih neželjenih efekata nastaju tromboza i pogoršanje neointimalne hiperplazije. S druge strane, niskim dozama se neće ostvariti željeni efekat inhibicije neointimalne hiperplazije 16. Objavljene su dve studije sprovedene sa DES sa paklitakselom 18, 19. Ispitivan je uticaj različitih doza paklitaksela (0,2 μg mm -2, 0,7 μg mm -2, 1,3 μg mm -2, 1,4 μg mm -2, 2,7 μg mm -2 и 3,1 μg mm -2 ) na pojavu restenoze nakon ugradnje stenta. Rezultati su poređeni sa kontrolnom grupom kojoj je ugrađen BMS i uočeno je dozno zavisno smanjenje dijametra restenoze Kinetika eluiranja leka Na efekat koji se ostvaruje ugradnjom DES, veliki uticaj ima brzina kojom se lek eluira, jer to direktno utiče na njegovo zadržavanje u zidu krvnog suda. Potrebno je adekvatno izbalansirati kinetiku eluiranja leka sa brzinom apsorpcije. Drugi značajan faktor, koji može uticati na dinamiku procesa restenoze je vreme za koje se celokupna doza leka oslobodi 16. Utvrđeno je da je za aktivaciju gena odgovornog za restenozu potrebno oko 3 nedelje, tako da je to minimalni period za oslobađanje primenjene doze leka 20. Sprovedena su in vitro ispitivanja DES sa novim polimernim nosačima koji omogućavaju brzo (30 dana), umereno (45 dana) i sporo (80 dana) oslobađanje paklitaksela. Kako se tromboza nakon ugradnje DES pripisuje citotoksičnim efektima lekova, preporučuje se primena polimera koji omogućavaju postepeno oslobađanje leka tokom nekoliko nedelja. Brzo oslobađanje leka rezultovalo je dobrom inhibicijom neointimalne hiperplazije, ali može dovesti do ispoljavanja lokalne toksičnosti. Pokazalo se da je najbolje primenjivati DES kod koga je brzina oslobađanja umerena, jer se na taj način postiže potpuna inhibicija neointimalne hiperplazije, uz minimalni rizik od toksičnih efekata 16. U kliničkoj studiji sa DES obloženim paklitakselom praćen je uticaj doze, kinetika eluiranja leka, vreme potrebno da se oslobodi celokupna doza, kao i smer oslobađanja leka. Utvrđeno je da vreme za koje se oslobodi celokupna doza leka ima najveći uticaj na inhibiciju neointimalne hiperplazije Novi trendovi u razvoju stentova koji oslobađaju lek Razvoj stentova bez polimernog nosača leka Utvrđeno je da su polimerni nosači leka razlog za pojavu kasne i vrlo kasne tromboze, tako da su najnovija istraživanja u oblasti DES usmerena na razvoj stentova bez polimera 8. Glavni izazov u razvoju stentova bez polimera je obezbediti 429

28 odgovarajuću kinetiku eluiranja leka. Pretpostavlja se da je moguće primeniti: 1. direktno hemijsko vezivanje leka za nosač stenta, 2. vezivanje leka za nosač stenta preko nepolimernih biodegradabilnih supstanci, kao što su masne kiseline, ili 3. inkorporiranje leka u nepolimernu biodegradabilnu oblogu, izrađenu na primer od albumina 16. Međutim, za sada je najizvesnija primena tzv. stentova ispunjenih lekom (eng. drug-filled stent) (Slika 6). Kod ovih stentova se na površini BMS laserom napravi 500 do 5000 otvora, koji se ispunjavaju lekom i obezbeđuje se njegovo kontrolisano eluiranje 16. Slika 6. Stent ispunjem lekom 16 Figure 6. Drug-filled stent Razvoj biodegradabilnih stentova Sve više se za izradu DES koriste biodegradabilne platforme i biodegradabilni polimerni nosači leka. Cilj primene ovih stentova je da se obezbedi inicijalna mehanička podrška, dok postoji opasnost od elastične deformacije i remodelovanja krvnog suda, a da se nakon toga stentovi apsorpcijom uklanjaju. Primena ovih stentova smanjila bi dugoročni rizik vezan za prisustvo metalne platforme koja može da se ošteti, dovede do poremećaja hemostaze ili izazove neoaterosklerozu. Najveći izazov u razvoju ovih stentova je da se obezbedi odgovarajuća ravnoteža između kinetike eluiranja leka i dinamike degradacije stenta Antitrombocitna terapija Rizik od pojave tromboze nakon ugradnje stenta može se smanjiti kombinovanom terapijom acetilsalicilnom kiselinom i P2Y12 inhibitorom adenozin difosfat receptora, iako još uvek nije postignut konsenzus oko dužine trajanja ove terapije. Primena kombinacije klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, prasugrela i acetilsalicilne kiseline ili 430