Prilog I. Popis naziva, farmaceutskih oblika, jačina lijekova, putova primjene, nositelja odobrenja u državama članicama

Transcription

1 Prilog I Popis naziva, farmaceutskih oblika, jačina lijekova, putova primjene, nositelja odobrenja u državama članicama 1

2 Država članica (u Europskom ekonomskom prostoru, EEA) Belgija Francuska Nizozemska Ujedinjeno Kraljevstvo Nositelj odobrenja za stavljanje u promet Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Alliance Pharmaceuticals Ltd Avonbridge House 2 Bath Road, Chippenham Wiltshire, SN15 2BB United Kingdom Zaštićeno ime Doza Farmaceutski oblik Put primjene Deseril 1 mg Obložena tableta Oralna uporaba DESERNIL 1,65 mg Tableta Oralna uporaba Deseril 1 mg Tableta Oralna uporaba Deseril Tablets 1mg 1 mg Tableta Oralna uporaba 2

3 Prilog II. Znanstveni zaključci i razlozi za izmjenu odobrenja za stavljanje lijeka u promet 3

4 Znanstveni zaključci Ukupni sažetak znanstvene procjene lijekova koji sadrže metizergid (vidjeti Prilog I.) Metizergid je ergot alkaloid koji je prvo opisan u kliničkoj praksi Metizergid se veže s promjenjivim afinitetom na niz serotoninergičnih receptora (5-HT receptori). Posebice se veže na receptor 5HT 2B te je antagonist receptora 5HT 2B. Postoje brojni farmakološki putevi kojima metizergid može uspješno djelovati u sprječavanju migrene pa tako primjerice neki podaci podržavaju ulogu antagonizma receptora 5-HT 2B u profilaksi migrene. Metizergid je trenutno indiciran u profilaksi migrenske glavobolje, cluster glavobolje i također u liječenju proljeva uzrokovanog karcinoidnom bolešću (specifični tekst indikacije može se razlikovati od lijeka do lijeka). Lijekovi koji sadrže metizergid trenutno su odobreni u sljedećim državama EU-a: Belgija, Francuska, Nizozemska i Ujedinjena Kraljevina. Tijekom nacionalnog pregleda farmakovigilancijskih podataka u Francuskoj prijavljeni su ozbiljni slučajevi valvulopatije, plućne, pleuralne i retroperitonealne fibroze povezani s lijekovima koji sadrže metizergid. Na temelju toga, Francuska je smatrala da omjer koristi i rizika za lijekove koji sadrže metizergid treba procijeniti te je pokrenula postupak upućivanja u skladu s člankom 31. Direktive 2001/83/EZ. Djelotvornost CHMP je uzeo u obzir ukupne dostupne podatke o sigurnosti i djelotvornosti metizergida. Za indikaciju profilaksa migrene podaci su predani iz randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih ispitivanja 1,2,3,4. Rezultati ovih ispitivanja ukazuju na djelotvornost metizergida u usporedbi s placebom u profilaksi migrene. Pored toga, prikazana su i daljnja ispitivanja kojima se metizergid uspoređivao s placebom, od kojih su neka također dokazala djelotvornost metizergida u usporedbi s placebom u ovoj indikaciji 5,6,7. CHMP je istaknuo da te rezultate treba tumačiti s oprezom jer su ta ispitivanja stara i općenito nisu provedena u skladu s aktualnom, suvremenom metodologijom 8. CHMP je također napomenuo da je metizergid uključen u najnovije preporuke za prevenciju migrene Europske federacije neuroloških udruženja (EFNS; 2009.) 9 kao lijek trećeg izbora za profilaksu migrene samo za kratkoročnu uporabu te u najnovijim francuskim preporukama iz kao lijek razreda B ili C (vjerojatno djelotvoran) za profilaksu migrene 10. Uzimajući u obzir ukupne dostupne podatke, CHMP je smatrao da postoje određeni dokazi klinički značajne djelotvornosti metizergida u profilaktičkom liječenju teške i onesposobljavajuće migrene. S obzirom na indikaciju cluster glavobolje, podnositelj zahtjeva pozvao se na procjenu 11 koja je ukazala na profilaktičku djelotvornost metizergida, posebice za epizodni oblik cluster glavobolje i na 1 Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust 1963: Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4): Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine headache. Headache 19688(3): Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645: Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27: Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3; Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510): Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007) 9 Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol Sep;16(9): Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l adulte et chez l enfant. Rev Neurol (Paris) Jan;169(1): doi: /j.neurol Epub 2012 Dec Kudrow L. Cluster Headache Mechanisms and management. 1 ed. Oxford: Oxford University Press;

5 ispitivanje 12 u kojem je 69 % bolesnika s cluster glavoboljom prijavilo dobre do izvrsne rezultate. Dva ispitivanja, jedno opservacijsko i jedno perspektivno, zabilježila su manje uvjerljiv dokaz 13 pri čemu je 26 % bolesnika imalo zadovoljavajuće, dobre ili izvrsne ishode. U novijem pregledu 14, metizergid i verapamil citirani su kao najkorisnije terapije u epizodnom obliku cluster glavobolje. CHMP je zabilježio da su dokazi iz kliničkih ispitivanja o djelotvornosti metizergida u profilaktičkom liječenju cluster glavobolje manje čvrsti u usporedbi s dokazima za profilaksu migrene i da je većina ispitivanja imala brojna ograničenja. CHMP je nadalje napomenuo da je metizergid uključen kao lijek drugog izbora u najnovije preporuke za preventivne terapije cluster glavobolje EFNS-a (2006.) 15 te je također uključen u popis preventivnih terapija za cluster glavobolju u nedavno objavljenim smjernicama 16,17,18. Pored toga, CHMP je napomenuo da metizergid stručnjaci preporučuju kao terapiju spašavanja, rezerviranu za bolesnike kod kojih druge terapije ne djeluju. Nisu predočeni nikakvi podaci koji bi podržali djelotvornost metizergida u liječenju proljeva uzrokovanog karcinoidnom bolešću te se stoga smatra da djelotvornost u ovoj indikaciji nije dokazana. U tom smislu CHMP je uzeo u obzir činjenicu da je jedan od nositelja odobrenja za lijekove za koje je indikacija odobrena obavijestio CHMP o svojoj namjeri da dobrovoljno povuče indikaciju proljev uzrokovan karcinoidnom bolešću. CHMP je potvrdio savjet Znanstvene savjetodavne skupine (SAG) koja se sastala u rujnu 2013., a kojom prilikom su stručnjaci na temelju svog kliničkog iskustva raspravljali je li moguće definirati populaciju za koju postoji terapijska potreba za peroralnim lijekovima koji sadrže metizergid kada je standardna terapija za te indikacije neučinkovita. Na temelju kliničkog iskustva stručnjaka za glavobolju, SAG je smatrao da postoji mali dio populacije koji pati od migrene i cluster glavobolje, a za koji se čini da ima koristi od liječenja metizergidom kada prethodne terapije nisu djelovale. CHMP je nadalje uzeo u obzir intervencije trećih strana zaprimljene od bolesnika i zdravstvenih djelatnika tijekom procjene u kojima se naglašava važnost daljnje dostupnosti ovog lijeka populaciji koja, iako mala, ima samo nekoliko terapijskih alternativa za onesposobljavajuće stanje ili ih uopće nema. Sigurnost Za procjenu sigurnosti metizergida CHMP je razmatrao podatke iz literature i baze podataka o sigurnosti, uključujući spontana i literaturna izvješća. Stope incidencije valvularne i plućne fibroze u bolesnika liječenih metizergidom pokazale su se slične onima u općoj populaciji 19,20,21,22. Međutim, te rezultate treba uzeti s oprezom jer metode detekcije 12 Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain 1963;3(3): Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL. 10): Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne 2001;22(2): May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol Oct;13(10): MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010(3rd edition (1st revision)). 17 Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4): Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1- S Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974;88(5): Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H, et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97(5): Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7):

6 fibroze korištene u ovim ispitivanjima nisu dovoljno osjetljive, posebice za valvularnu fibrozu. Stvarna stopa incidencije možda je i podcijenjena, a rizik od fibroze vjerojatno je veći. U vezi s rizikom od retroperitonealne fibroze, postoji dokaz povećanog rizika u bolesnika liječenih metizergidom (200 naspram 1,3 na bolesnika) 23,24. Čini se da aktualni podaci pokazuju da razvoj fibroze nije povezan s bolesnikovom dobi. Pored toga, čini se da je razvoj fibroze povezan s trajanjem liječenja jer je većina bolesnika razvila fibrotičke događaje nakon dugoročne terapije (najmanje godinu dana trajanja). Međutim, također su zabilježeni slučajevi s trajanjem terapije do 6 mjeseci pa se pojava fibroze s kratkoročnom terapijom ne može isključiti. Većina pacijenata koji su razvili fibrozu (92,4 %) primali su dnevne doze metizergida unutar trenutno preporučenih raspona doza ( 6 mg/dan). Uzimajući u obzir broj prijavljenih slučajeva fibroze i vjerojatno nepotpuno prijavljivanje, rizik od fibrotičkih reakcija povezanih s metizergidom ne može se isključiti. CHMP je napomenuo da fibroza može biti po život opasan događaj i da je zabilježeno nekoliko vrlo teških retroperitonealnih fibrotičkih reakcija (fibroza mokraćne cijevi, bilateralno suženje mokraćne cijevi, bilateralna nefrostomija itd.). CHMP je napomenuo da se čini da je mehanicistička osnova fibroze dosta čvrsta i da odgovara poznatoj povezanosti između uporabe metizergida i fibroze koja je zabilježena u vezi s bolešću srčanih zalistaka od sredine šezdesetih godina prošlog stoljeća. S obzirom da se vjeruje da su fibrotičke reakcije povezane s perzistentnom aktivacijom agonista receptora 5-HT 2B, dugoročno liječenje metizergidom izložit će bolesnike potencijalnoj fibrozi tkiva koja je posredovana njegovim glavnim aktivnim metabolita, metilergometrina. Stoga nije moguće isključiti potencijalnu uzročnu povezanost između fibrotičkih reakcija i metizergida. CHMP je razmatrao stajalište SAG-a u kojem se preporučuju neke mjere koje treba poduzeti kako bi se smanjio rizik od fibrotičkih reakcija prilikom propisivanja metizergida. To uključuje ograničeno trajanje liječenja, optimalnu dozu lijeka, nadzor liječnika specijalista i informacije za liječnike propisivače i udruženja bolesnika. SAG je također smatrao da bolesnike treba nadzirati na početku liječenja te potom svakih 6 mjeseci (ultrazvuk srca, snimanje abdomena magnetskom rezonancijom (NMR), testiranje funkcije pluća) kako bi se moglo identificirati sve fibrotičke reakcije prije nego se pojave ozbiljne i potencijalno ireverzibilne reakcije. Ukupno gledano, CHMP je smatrao da se čini da metizergid pomaže maloj populaciji bolesnika s migrenom i cluster glavoboljama. Međutim, u smislu dokazanog rizika od fibroze, treba postaviti odgovarajuće mjere smanjenja rizika. Indikaciju treba ograničiti na pacijente s funkcionalnom onesposobljenošću kod kojih druge terapije nisu bile djelotvorne. CHMP je također preporučio da liječenje metizergidom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju migrene i cluster glavobolja. Upozorenja o riziku od fibroze treba uključiti u informacije o lijeku zajedno s mjerama za nadzor bolesnika u slučaju razvoja fibroze, a iste također treba priopćiti propisivačima i bolesnicima u edukativnim materijalima. Procjena koristi i rizika Imajući u vidu ukupne podatke koje je u pismenom obliku predao nositelj odobrenja, CHMP je zaključio da je omjer koristi i rizika metizergida povoljan u: profilaktičkom liječenju teške, perzistentne migrene (s aurom ili bez nje) s funkcionalnom onesposobljenošću u odraslih osoba. Metizergid treba koristiti samo nakon neuspješnih terapija drugim standardnim razredima lijekova nakon dostatnog trajanja liječenja (najmanje 4 mjeseca) pri najvećoj toleriranoj dozi. 22 Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7): Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. N Engl J Med 1966;274(7): van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):

7 Ozbiljna intolerancija ili kontraindikacija na lijek prve linije liječenja smatra se neuspješnom terapijom. Metizergid nije djelotvoran za liječenje napadaja migrene koji već traje. profilaktičkom liječenju epizodnih i kroničnih cluster glavobolja u odraslih osoba. Prije početka liječenja metizergidom bolesnici trebaju imati neuspjeh s barem 2 razreda lijekova. Minimalno trajanje liječenja prije proglašenja terapije neuspješnom je 2 mjeseca. Ovo je podložno dogovorenim upozorenjima, ostalim promjenama u informacijama o lijeku i dodatnim mjerama smanjenja rizika. Što se tiče indikacije liječenje proljeva uzrokovanog karcinoidnom bolešću, CHMP je zaključio da je omjer koristi i rizika nepovoljan te da postoji jasno dokazan rizik od fibroze, ali ne i dokaz koristi lijeka. 7

8 Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet S obzirom na navedeno Povjerenstvo je razmatralo postupak u skladu s člankom 31. Direktive 2001/83/EZ za lijekove koji sadrže metizergid. Povjerenstvo je pregledalo sve dostupne podatke o djelotvornosti i sigurnosti lijekova koji sadrže metizergid, posebice s obzirom na rizik od fibrotičkih reakcija. Povjerenstvo je smatralo da se uzročna povezanost između metizergida i fibrotičkih reakcija vjerojatno temelji na dostupnim podacima (koji se uglavnom odnose na retroperitonealnu fibrozu). Takve nuspojave mogu biti ozbiljne i u nekim slučajevima ireverzibilne te potencijalno smrtonosne. Povjerenstvo je zabilježilo da nema dokaza o djelotvornosti metizergida u liječenju proljeva uzrokovanog karcinoidnom bolešću i da je stoga potencijalna korist za bolesnike u ovoj indikaciji manja od identificiranog rizika. Povjerenstvo je smatralo da postoje određeni dokazi za klinički značajnu djelotvornost metizergida u profilaktičkom liječenju teške, onesposobljavajuće migrene i cluster glavobolje za koje su alternativne terapije ograničene. Pored toga, mogu se implementirati mjere smanjenja rizika kako bi se smanjio rizik od fibroze. Stoga je CHMP smatrao da je omjer koristi i rizika za lijekove koji sadrže metizergid: Povoljan za profilaktičko liječenje teške, perzistentne migrene (s aurom ili bez nje) s funkcionalnom onesposobljenošću u odraslih osoba. Metizergid treba koristiti samo nakon neuspješnih terapija s drugim standardnim razredima lijekova nakon dostatnog trajanja liječenja (najmanje 4 mjeseca) pri najvećoj toleriranoj dozi. Ozbiljna intolerancija ili kontraindikacija na lijek prve linije liječenja smatra se neuspješnom terapijom. Metizergid nije djelotvoran za liječenje napadaja migrene koji već traje. To je pod uvjetom da su usvojene preporučene mjere smanjenja rizika; Povoljan je za profilaktičko liječenje epizodnih i kroničnih cluster glavobolja u odraslih osoba. Prije početka liječenja metizergidom bolesnici trebaju imati neuspjeh s barem 2 razreda lijekova. Minimalno trajanje liječenja prije proglašenja terapije neuspješnom je 2 mjeseca. To je pod uvjetom da su usvojene preporučene mjere smanjenja rizika; Nije povoljan za liječenje proljeva uzrokovanog karcinoidnom bolešću. Stoga, u skladu s člankom 116. Direktive 2001/83/EZ, CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet za sve lijekove koji sadrže metizergid i koji su navedeni u Prilogu I. 8

9 Prilog III Izmjene odgovarajućih odlomaka sažetka opisa svojstava lijeka i upute o lijeku Napomena: Ovaj Sažetak opisa svojstava lijeka i uputa o lijeku nastali su arbitražnim postupkom. Informacije o lijeku mogu naknadno ažurirati nadležna tijela Države članice, u dogovoru s Referentnom državom članicom, ako je prikladno, u skladu s postupcima navedenim u Poglavlju 4 Naslova III, Direktive 2001/83/EC. Postojeće informacije o lijeku bit će izmijenjene (umetanje, zamjena ili brisanje teksta kako je prikladno) kako bi odražavale novi dogovoreni tekst kako je dalje navedeno. 9

10 I. Sažetak opisa svojstava lijeka Dio 4.1 Terapijske indikacije [Tekst ovog odlomka treba glasiti kako je dalje navedeno] Profilaktično liječenje teške tvrdokorne migrene (sa ili bez aure) s funkcionalnom onesposobljenošću kod odraslih. [Zaštićeno ime] se smije koristiti samo nakon neuspješnog liječenja drugim standardnim skupinama lijekova (vidjeti dio 4.4) nakon dovoljnog trajanja liječenja (najmanje 4 mjeseca) u najvećoj podnošljivoj dozi. Ozbiljno nepodnošenje ili kontraindikacije za lijek prvog izbora smatraju se neuspjehom liječenja. [Zaštićeno ime] nije učinkovit za liječenje napada migrene koji je već prisutan. Profilaktično liječenje epizodnih i kroničnih cluster glavobolja kod odraslih. Kod bolesnika su morale biti neuspješne najmanje 2 skupine lijekova prije početka liječenja metizergidom (vidjeti dio 4.4). Najkraće trajanje liječenja prije no što se proglasi neučinkovitim je 2 mjeseca. Dio 4.2 Doziranje i način primjene [Ovaj odlomak treba izmijeniti kako bi odražavao sljedeći tekst] Liječenje metizergidom moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju migrene i cluster glavobolje. (vidjeti dio 4.4 za zahtjeve specijalističkog nadzora) Liječenje ne smije započeti prije no što se bolesnika pregleda na bilo kakva prethodno postojeća fibrozna stanja. Kad je liječenje jednom započelo, bolesnika se mora pregledavati za pojavu fibroze u razmacima od 6 mjeseci, a ti pregledi moraju uključivati ponovnu procjenu omjera koristi naspram rizika u pojedinog bolesnika. Doziranje Odrasli Profilaksa migrene Početna doza je jedna tableta (1-1,65 mg) na dan za vrijeme obroka. Doziranje se može postupno povećati u dvije podijeljene doze dnevno sve dok se ne postigne optimalna doza. Najveća dnevna doza ne smije prelaziti 6 mg na dan. Neprekidno uzimanje ne smije trajati dulje od 6 mjeseci. Između ciklusa terapija mora postojati razmak od najmanje 4 tjedna bez uzimanja lijeka. Cluster glavobolje Za epizodne cluster glavobolje, trajanje liječenja se mora prilagoditi prema uobičajenom trajanju epizoda, koje obično neće biti dulje od 2 ili 3 mjeseca. Najveća dnevna doza ne smije prelaziti 6 mg na dan. Za kronične cluster glavobolje terapijska doza je uobičajeno 6 mg, no ponekad je potrebna i viša doza. Trajanje neprekidnog uzimanja ne smije prelaziti šest mjeseci. Između terapija mora postojati razmak od najmanje 4 tjedna bez uzimanja lijeka. Pedijatrijska populacija [Zaštićeno ime] se ne smije koristiti kod pedijatrijske populacije. 10

11 Dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi [Ovaj odlomak treba izmijeniti kako bi odražavao sljedeći tekst] Zbog potencijalnih ozbiljnih problema sigurnosti (osobito fibroznih reakcija), metizergid se smije upotrebljavati samo nakon što druga liječenja nisu bila učinkovita. - Za profilaktično liječenje teške tvrdokorne migrene dolazi u obzir mnogo drugih skupina lijekova (npr. beta-blokatori, antikonvulzivi, blokatori kalcijevih kanala ili triciklički antidepresivi). - Za profilaktično liječenje epizodne i kronične cluster glavobolje moraju se prvo uzeti u obzir najmanje dvije druge skupine lijekova (npr. verapamil, topiramat ili litij). Bolesnici moraju biti informirani o riziku od fibroze uz liječenje metizergidom i moraju prihvatiti da postoji potreba za periodičnim pregledima kako je dalje opisano. Liječenje se mora prekinuti kod bolesnika koji nisu odgovorili na odgovarajući način unutar prva 2-3 mjeseca. Prije započinjanja liječenja metizergidom mora se provesti početni probir kako bi se isključili bolesnici s već postojećom fibrozom ili bilo kojim drugim patološkim stanjem koje ih stavlja pod povećani rizik od razvoja fibroze. Prije početka liječenja metizergidom i potom svakih 6 mjeseci moraju se provesti sljedeće pretrage: ultrazvuk srca, testovi plućne funkcije, MR abdomena. Bolesnike treba redovito pregledavati za prisutnost znakova: perifernog edema, promjene boje nogu, batićaste prste, slab/nepravilan puls(eve), tahikardiju, šum na srcu, vaskularne šumove, povišen tlak u jugularnoj veni, bazalne krepitacije u plućima, zvuk pleuralnog/perikardijalnog trenja, mase/osjetljivost u području abdomena/slabina. Tijekom kliničke procjene bolesnika osobitu pažnju treba posvetiti ukoliko se tuži na: bol u abdomenu, slabinama ili prsnom košu, palpitacije, dispneju, suhi kašalj, mučninu, malaksalost, umor, anoreksiju/gubitak težine, urinarne simptome, bol/hladnoću/utrnulost udova. Ako simptomi sugeriraju pojavu fibroze, treba prekinuti liječenje metizergidom, osim ako nije potvrđena druga etiologija. Trajanje neprekidne primjene ne smije prelaziti šest mjeseci zbog rizika od fibroze (vidjeti dio 4.8). Između ciklusa terapija mora postojati razmak od najmanje 4 tjedna bez uzimanja lijeka. Treba ponovno procijeniti potrebu za nastavkom liječenja te s bolesnikom dogovoriti optimalni trenutak za ponovno uvođenje lijeka. Preporučuje se postupno smanjivati dozu tijekom posljednja dva do tri tjedna trajanja liječenja, kako bi se spriječio povratni (rebound) učinak na glavobolje. <[Zaštićeno ime] sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.> <Ili> <[Zaštićeno ime] sadrži laktozu i saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze ili fruktoze, deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.> Odlomak 4.8 Nuspojave 11

12 [Ovaj odlomak treba izmijeniti kako bi odražavao sljedeći tekst] Poremećaji živčanog sustava Nesanica, pospanost, omaglica, manje psihološke promjene privremenog karaktera (nervoza, nemir, depresija i zbunjenost u rijetkim slučajevima). Srčani i krvožilni poremećaji Postoje izolirana izvješća o infarktu miokarda, osobito kod bolesnika koji ne obraćaju pozornost na kontraindikacije koje se odnose na koronarne poremećaje ili primjenu vazokonstriktivnih lijekova. Valvularna fibroza (vidjeti Opći poremećaji). Mogu se javiti edemi i vazokonstrikcija velikih i malih arterija. Ovisno o mjestu zahvaćene krvne žile, ova komplikacija može se prikazati kao prekordijalna (angina) ili abdominalna bol, kao hladni, tupi i bolni osjeti u ekstremitetima, sa ili bez parestezije, kao smanjeni puls ili nedostatak pulsa i teoretski kao arterijska hipertenzija. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Pleuro-pulmonalna fibroza (vidjeti Opći poremećaji), dispneja, pleuritis, pleuralni izljev. Poremećaji probavnog sustava Mogu se pojaviti mučnina i povraćanje, no te su nuspojave obično manje teške ako se [Zaštićeno ime] uzima za vrijeme obroka. Retroperitonealna fibroza (vidjeti Opći poremećaji). Poremećaji kože Kožne reakcije (npr. osip, urtikarija). Opći poremećaji Prijavljene su fibrozne reakcije, osobito na pleuri i retroperitoneumu, te na perikardu i srčanim zaliscima. Ove reakcije potencijalno mogu biti ozbiljne i povremeno ugrožavati život. Može se javiti retroperitonealna fibroza. Iako se simptomi ponekad mogu popraviti nakon prekida terapije u nekim slučajevima, fibrozne reakcije mogu i perzistirati. Pleuro-pulmonalna fibroza se manifestira kao prekordijalne boli, dispneja, šum pleuralnog trenja, bazalne krepitacije u plućima ili pleuralni izljev, batićasti prsti, suhi kašalj, anoreksija i gubitak težine. Retroperitonealna fibroza može uzrokovati opstrukciju mokraćnih putova sa simptomima kao što su opća astenija, bol u leđima, lumbalna bol, dizurija, oligurija, povišen dušik u krvi, mučnina, anoreksija i vaskularna insuficijencija, slab puls i promjene boje kože na donjim udovima. Valvularna fibroza može uzrokovati promjene srčane funkcije. To se može uočiti u obliku srčanih ili vaskularnih šumova, tahikardije, perifernih edema, povećanog tlaka jugularne vene ili palpitacija. Liječenje se mora prekinuti čim se ustanovi jedan od tih simptoma ili znakova. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da 12

13 prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V. II. Uputa o lijeku 1. Što je [Zaštićeno ime] i za što se koristi [Tekst ovog teksta treba glasiti kako je dalje navedeno] [Zaštićeno ime] pripada u skupinu lijekova koji se nazivaju lijekovi protiv migrene. [Zaštićeno ime] uzimaju osobe koje imaju teške migrene, sa ili bez aure, koje utječu na njihovu sposobnost da žive svojim normalnim životom. Uzima se redovito kao preventivna mjera za smanjivanje učestalosti pojave migrena. Međutim, smije se uzimati samo nakon što druga standardna liječenja nisu bila učinkovita. Ta su se liječenja morala koristiti tijekom najmanje 4 mjeseca u najvećoj dozi bez uspjeha prije nego se počne uzimati [Zaštićeno ime]. [Zaštićeno ime] se ne smije uzimati za prekid glavobolje jednom kada je već započela. [Zaštićeno ime] uzimaju i osobe koje imaju epizodne ili redovite cluster" glavobolje (napadaji glavobolje u nakupinama). Uzima se redovito kao preventivna mjera za smanjenje učestalosti pojave tih glavobolja. Međutim, smije se koristiti samo nakon što su se isprobale najmanje dvije druge vrste lijekova za liječenje ove vrste glavobolje tijekom najmanje 2 mjeseca bez uspjeha u odgovarajućem liječenju cluster glavobolja. 2. Što morate znati prije nego počnete uzimati [Zaštićeno ime] Budite posebno oprezni sa [Zaštićeno ime] [Ovaj odlomak treba izmijeniti kako bi odražavao sljedeći tekst] Prije nego uzmete [Zaštićeno ime] obavijestite svog liječnika ako: Primijećujete utrnulost ili trnce u svojim prstima i nožnim prstima. Vaš liječnik će provesti neke pretrage prije početka liječenja i potom svakih 6 mjeseci kako bi bio siguran da nemate ili da niste razvili fibrozu (ožiljkavanje unutar tjelesnih organa). Te pretrage uključuju ultrazvuk srca, pretrage funkcije pluća i snimanje trbuha pretragom kao što je MR. Ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma, morate odmah obavijestiti svog liječnika: bol u prsnom košu ili trbuhu, osjećate otkucaje srca, otežano disanje, suh kašalj, mučninu, opću slabost, umor, gubitak apetita/gubitak težine, simptome od strane mokraćnog sustava, bol/hladnoću/utrnulost udova. Vaš liječnik će Vas pregledati i odlučiti morate li prestati uzimati lijek. Liječenje se mora prekinuti kod bolesnika koji nisu odgovorili na odgovarajući način unutar prva 2-3 mjeseca. Ne smijete neprekidno uzimati metizergid (bez stanke) duže od šest mjeseci. Obratite se svom liječniku u tom slučaju. Između dva ciklusa uzimanja lijeka treba napraviti razmak bez liječenja u trajanju od najmanje 4 tjedna. Preporučuje se postupno smanjivati dozu tijekom posljednja dva do tri tjedna trajanja liječenja, kako bi se spriječio povratni učinak na glavobolje. 13

14 <Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati [Zaštićeno ime].> <Ili> <Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze ili fruktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju uzimati [Zaštićeno ime].> 3. Kako uzimati [Zaštićeno ime] [Ovaj odlomak treba izmijeniti kako bi odražavao sljedeći tekst] Vaše liječenje smije započeti i nadzirati samo liječnik specijalist za liječenje migrene i cluster glavobolje (neurolog). Uvijek uzmite [Zaštićeno ime] točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni. Za početak uzmite jednu tabletu na dan. Potom postupno povećavajte dozu prema uputama liječnika. Migrena Trajanje liječenja ne smije prelaziti 6 mjeseci. Cluster glavobolje Za epizodne cluster glavobolje, trajanje liječenja prilagodit će se prema uobičajenom trajanju epizoda, no uobičajeno nije duže od 2-3 mjeseca. Za kronične cluster glavobolje trajanje liječenja ne smije prelaziti 6 mjeseci. Između dva liječenja mora postojati razmak od 3-4 tjedna kako bi se provjerilo trebate li i dalje uzimati [Zaštićeno ime]. Prekid liječenja treba se odvijati postupno (kroz 2-3 tjedna). Nagli prekid liječenja potreban je u slučaju fibrozne reakcije. [Zaštićeno ime] se ne smije koristiti kod djece. Put i način primjene lijeka Tablete uzmite tijekom obroka uz tekućinu. 4. Moguće nuspojave [Ovaj odlomak treba izmijeniti kako bi odražavao sljedeći tekst] Kao i svi lijekovi, [Zaštićeno ime] može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Poremećaji živčanog sustava Nesanica, pospanost, omaglica, manje promjene raspoloženja (nervoza, nemir, depresija i zbunjenost u rijetkim slučajevima). Şrčani i krvožilni poremećaji Postoje izolirana izvješća o infarktu miokarda, osobito kod bolesnika koji ne obraćaju pozornost na kontraindikacije koje se odnose na poremećaje srčanih krvnih žila ili uporabu lijekova koji stežu krvne žile. Valvularna fibroza (pogledajte pod Opći poremećaji). 14

15 Mogu se javiti edemi i stezanje velikih i malih arterija. Ovisno o položaju zahvaćenih krvnih žila ove komplikacije mogu biti izražene kao bol u prsnom košu ili trbuhu, kao hladni, tupi i bolni osjeti u udovima, sa ili bez utrnulosti, kao smanjeni puls ili nedostatak pulsa te teoretski kao povećanje arterijskog tlaka. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Pleuropulmonalna fibroza (pogledajte pod Opći poremećaji), teškoće disanja, upala pleure (poplućnice), tekućina između dva sloja pleure. Poremećaji probavnog sustava Mučnina i povraćanje, osobito ako se [Zaštićeno ime] uzima izvan obroka. Retroperitonealna fibroza (pogledajte pod Opći poremećaji). Poremećaji kože Kožne reakcije (npr. osip, urtikarija). Opći poremećaji Kad se [Zaštićeno ime] uzimao neprekidno kroz dulje razdoblje, fibroza (nakupljanje ožiljkastog tkiva u tjelesnim organima) je uočena na pleuri (opna koja prekriva pluća), peritoneumu (opna koja prekriva trbušnu šupljinu i trbušne organe) i na srčanim zaliscima. Simptomi fibroze pleure su: bol u prsnom košu i nedostatak daha, suh kašalj i gubitak težine. Fibroza retroperitoneuma može uzrokovati simptome kao što su opća nelagoda, bol u leđima, struku ili rebrima, bol tijekom mokrenja, smanjeno stvaranje mokraće, gubitak apetita i promjene boje kože na nogama. Fibroza srčanih zalistaka može uzrokovati ubrzanje otkucaja srca, oticanje dlanova i stopala i može se utvrditi kliničkim pregledom. Liječenje se mora prekinuti čim se ustanovi jedan od tih simptoma ili znakova. Prijavljivanje nuspojava Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti <liječnika> <ili> <,> <ljekarnika> <ili medicinsku sestru>. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti i izravno putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V*. Prijavom nuspojava možete pomoći prikupiti više informacija o sigurnosti ovog lijeka. 15