Antiagregandid tromboosi profülaktikaks ja raviks. H. Kaljusaar AS ITK 2014

Transcription

1 Antiagregandid tromboosi profülaktikaks ja raviks H. Kaljusaar AS ITK 2014

2 Antiagregandid - aterosklerootilise geneesiga haiguse profülaktika ja ravi Tserebrovaskulaararterite haigus Insult, transitoorne ajuisheemia (TIA) Karotiidarterite haigus Koronaararterite haigus Stenokardia, äge koronaarsündroom (ÄKS) Neeruarterite stenoos Perifeersete arterite haigus (PAD) Vahelduv lonkamine ehk klaudikatsioon Kriitiline jäsemete isheemia (rahuoleku valud, gangreen)

3 Aterotromboos on sageli rohkem kui ühes vaskulaarses süsteemis Tserebrovaskulaarne haigus 24.7% 7.4% 29.9% Koronaarhaigus 3.3% 3.8% 11.8% 19.2% * Andmed CAPRIE uuringust (n=19,185) Perifeersete arterite haigus Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.

4 Aterotromboosi teke Naastu ruptuur Okluseeriv tromb Trombotsüütide aktivatsioon ja agregatsioon Tr aktivatsioon ja agregatsioon Äge sündroom: Koronaarsündroom Ajuinfarkt, TIA Perifeersete arterite isheemia, gangreen Mitte okluseeriv tromb Paranemine ja lahenemine Naastu kasvamine Arteriaalse tromboosi tagajärjel kujunevad isheemia sümptomid Arteri oklusioon põhjustab kudede isheemia infarkt rakkude surm Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1 6.

5 Antiagregandid 1. Suukaudsed ASA - atsetüülsalitsüülhape, aspiriin P2Y 12 -retseptori antagonistid e ADP retseptori antagonistid Tienopüridiinid - klopidogreel, prasugreel, (tiklopidiin) Triazolopürimidiin- tikagreloor 2. Intravenoossed Glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorid (GPI) Tirofibaan (Aggrastat) Eptifibatiid (Integrilin) Absiksimaab (ReoPro)

6 Antiagregantide toimekohad Atsetüülsalitsüülhape Arahhidoonhape GPIIB/IIIA (Afiinsuseta fibrinogeenile) Tromboksaan A 2 Trombiin camp Ca 2+ ASA ja klopidogreeli toime trombotsüüti on pöördumatu Kollageen Serotoniin ATP Absiksimab Tirofibaan Eptifibatiid GPIIB/IIIA (Afiinne fibrinogeenile) ADP Klopidogreel Prasugreel GPIIB/IIIA glükoproteiin IIB/IIIA ATP adenosiintrifosfaat PGI - prostatsükliin ADP adenosiindifosfaat camp tsükliline adenosiinmonofosfaat PGI Tikagreloor

7 1. Koronaarhaigus Antiagregantravi näidustused Isheemiatõbi, stenokardia Äge koronaarsündroom ÄKS Koronaarhaiguse sekundaarne profülaktika 2. Ajuinfarkt va ajuinfarkt, mis trombi tekkene AF patsientidel 3. Perifeersete arterite haigus ehk klaudikatsioon 4. Kodade virvendusarütmia (AF) 5. Muude arterite stentimine va koronaararterid Lisaks antitrombootiliseks raviks, kui antikoagulantravi on vastunäidustatud või ei saa kasutada ( sotsiaalsed põhjused)

8 Aspiriin - ASA Tromboksaan A2 sünteesi inhibiitor Kõige laiemalt kasutatav antiagregant, nii primaarses kui sekundaarses profülaktikas Toimib tromboksaan A2 sünteesi inhibeerivalt Metaanalüüsi alusel vähendab ASA 46 % vaskulaarsete sündmuste riski Eur Heart J 2007;28(12):

9 ASA kõrvaltoimed Kõige sagedasem kõrvaltoime gastrointestinaalne intolerants 5-40% Gastrointestinaalsete verejooksude sagedus kõrgem suuremate dooside juures Gastrointestinaalne verejooksu tõttu ravi katkestajaid 0,93 % (CAPRIE uuringu alusel)

10 Veritsus sagedus (%) ASA suuremad doosid tõstavad veritsusriski CURE uuring Parim kasu/riski suhe mg päevas annusel 6,0% 5,0% 4,9% ASA P= ,0% 3,0% 3,0% 2,8% 3,4% 3,7% ASA + klopidogreel P= ,0% 1,9% 1,0% 0,0% ASA doos 100mg (n=5,320) mg (n=3,109) 200mg (n=4,110) Peters RJ et al. Circulation 2003;108:

11 P2Y 12 retseptori (ADP-retseptori) antagonistid Klopidogreel Prasugreel Tikagreloor Keemiline klass tienopüridiin tienopüridiin triazolopürimidiin Pöörduv seondumine ADP-retseptoriga pöördumatu pöördumatu pöörduv Ravimi aktiivsus eelravim eelravim aktiivne ravim Toime algus a 2-4 tundi 30 min 30 min Toime kestus 3-10 päeva 5-10 päeva 3-4 päeva Lõpetamine enne operatiivset ravi 5 päeva 7 päeva 5 päeva a inhibeeritud 50% trombotsüütide agregatsioonist ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal, doi: /eurheartj/ehr236

12 Klopidogreel Originaalravim Plavix, Geneerilised ravimid- Trombex, Zyllt jne Brilique Tikagreloor Dipüridamool Pürimidopürimidiini derivaat toimib kui antiagregant ja vasodilataator Toimemehhanismid pole päris selged Kasutatakse ajuinfarkti sekundaarses profülaktikas

13 Äge koronaarsündroom ja stenokardia Trombotsüüdid Stenokardia Raviks antiagregandid ÄKS (ebastab. stenokardia ja müokardi infarkt) Raviks antiagregandid ja antikoagulandid Vaskulaarne kahjustus Naastu kasvamine Naastu ruptuur Tromboos Aterosklerootiline protsess Ebastabiilne stenokardia ja NSTEMI on sageli põhjustatud naastu ruptuurist Adapted from Libby P. Circulation 2001;104: Frishman WH et al. Am J Cardiol 1990;66:66G 70G

14 Ägeda koronaarsündroomi (ÄKS) ravi 1. Antiagregandid GPI- Glükoproteiin IIb/IIIa retseptori inhibiitorid ASA atsetüülsalitsüülhape e. aspiriin Klopidogreel või tikagreloor 2. Antikoagulandid LMWH Bivalirudiin

15 Koronaarhaiguse pikaajaline ravi e. sekundaarne profülaktika Stabiilse koronaarhaiguse ehk stenokardia ehk kroonilise südame isheemiatõve kestev ravi: ASA elukestev ravi Klopidogreel või tikagreloor kuni 12 kuud Kasutada alternatiivina neil, kellel on aspiriin vastunäidustatud

16 Müokardi revaskularisatsiooni Euroopa ravijuhised 2010: antiagregantravi soovitused Ravisoovitus NSTEMI-ÄKS STEMI Soovituse klass Tõenduse tase Soovituse klass Tõenduse tase Tikagreloor* I B I B Prasugreel* IIa B I B Klopidogreel (esimese annusena 600 mg võimalikult kiiresti) I C I** C** Klopidogreel (9-12 kuu jooksul pärast PKI-d) I C - - *sõltuvalt ravimi kättesaadavusest ** peamiselt siis, kui efektiivsemad antiagregandid on vastunäidustatud NSTEMI-ÄKS: ST-elevatsioonita äge koronaarsündroom The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal 2010; doi: /eurheartj/ehq277

17 ST-elevatsioonita ägeda koronaarsündroomi Euroopa ravijuhised 2011: antiagregantravi soovitused * Ravisoovitus Lorem imsum dolor sit amet Tikagreloor on soovitatav kõikidele patsientidele, kellel on mõõdukas kuni kõrge isheemiliste tüsistuste risk, sõltumata valitud ravistrateegiast (sh varem klopidogreeliga ravitud Lorem patsiendid). ipsum dolor sit amet Soovituse klass Tõenduse tase I B Prasugreel on soovitatav patsientidele, kes ei ole eelnevalt saanud klopidogreeli, kelle koronaararterite anatoomia on teada ja kes lähevad PTK-le, välja arvatud juhul, kui tegemist on suure eluohtliku verejooksu riski või muude vastunäidustustega. Klopidogreel (löökannus 300 mg, säilitusravi annus 75 mg) on soovitatav patsientidele, kellel ei saa kasutada tikagreloori või prasugreeli. Klopidogreeli 600 mg löökannus (või 300 mg lisaannus enne PTK-d, manustatuna lisaks 300 mg algannusele) on soovitatud neile invasiivse ravistrateegiaga patsientidele, kellel ei saa kasutada tikagreloori või prasugreeli. I I I B A B P2Y 12 -retseptori antagonist tuleb lisada atsetüülsalitsüülhappe kõrval raviskeemi esimesel võimalusel ning jätkata ravi 12 kuud, välja arvatud vastunäidustuste (nt. väga kõrge veritsusrisk) esinemisel. I A * ADP-retseptori antagonistid PTKA= perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal, doi: /eurheartj/ehr236

18 ÄKS Aspiriin ASA soovitav kõigile ägeda koronaarsündroomi patsientidele, kel pole vastunäidustusi ASA boolusdoos mg NB! mittekaetud aspiriin Püsiraviks mg eluaegselt Kuni 100 mg päevas madalaim veritsusrisk Üle 100 mg päevadoosid ei anna lisakasu isheemiliste tüsistuste riski osas, kuid kasvab kõrvaltoimete profiil Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28(12):

19 Boolusdoos 300 mg ÄKS Klopidogreel Boolusdoos 600 mg, kui vajalik kiirem toimealgus Eelnev ravi klopidogreeliga enne angiograafiat tagab parema koronaarinterventsiooni lõpptulemuse Kestvaks raviks 75 mg x1 Klopidogreel peaks kasutama12 kuud peale infarkti, kui ei ole suurenenud veritsusriski Kõigile patsientidele, kel on aspiriin vastunäidustatud, tuleks manustada selle asemel klopidogreeli Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28(12):

20 Tikagreloori annustamine Küllastusannus 180 mg edasi 90 mg 2 x päevas kuni 12 kuu jooksul Manustada koos ASA-ga mg/päevas Eakad patsiendid annuse kohaldamine pole vajalik Neerupuudulikkus mitte manustada dialüüsipatsientidele 22

21 Antiagregantravi katkestamine peale ÄKS-i Pikaajaline või ajutine ASA, klopidogreeli või mõlema ravi katkestamine on ebasoovitatav kuni ravi on kliiniliselt näidustatud ( kuni 12 kuud, sõltub näidustusest ja stendi tüübist) Vastunäidustuse korral tuleb kaaluda korduva isheemia tekke riski tulenevalt esialgsest sündmusest, paigaldatud stendi tüübist ja ajast, mis on möödunud sündmusest ja revaskulariseerimisest Ravi tuleb katkestada, isegi kui väike verejooks võib põhjustada tõsiseid tagajärgi (näiteks aju- või spinaalkirurgia) Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28(12):

22 ASA ravi katkestamine peale ÄKS-i Tõuseb oluliselt risk koronaarhaigusega seotud komplikatsioonide tekkeks, tüüpiliselt ~10 päeva peale katkestamist Ravi elukestev välja arvatud kõrvaltoimete esinemine ja kõrge veritsusrisk Suurte kardiaalsete ja muude operatsioonide ajal aspiriinravi võib ajutiselt katkestada ainult primaarse preventsiooni patsientidel Kõrge kardiaalsete sündmuste riskiga haigetel ASA enne operatsiooni ei soovitata katkestada

23 Äge ajuinfarkt Ajuinfarkt ja antiagregandid kui trombolüüs on vastunäidustatud tuleb alustada koheselt aspriiniga löökdoosiga mg Sekundaarne ajuinfarkti profülaktika Pikaajaline antiagregantravi Neile, kellel on olnud mittekardioembooliline infarkt või TIA Kardioembooliline ajuinfarkt ja antikoagulant ravi on vastunäidustatud Insult on seotud aordi aterosklerootilise kahjustusega ACCP 8th, Chest Jun; 133;

24 Mida eelistada sekundaarses ajuinfarkti profülaktikas? 1. Kombinatsioon ASA + dipüridamool 25mg /200 mg x2 2. Klopidogreel 75 mg 3. ASA mg. Suuremad doosid pole vajalikud. Kombinatsioon ASA + klopidogreel ei soovitata pikaajalist kasutamist, soovitav ainult kui kaasuvalt koronaarsündroom (ettenähtud perioodis) ACCP 8th, Chest Jun; 133;

25 PAD antiagregantravi Antiagregantraviga vaskulaarsete sündmuste relatiivse riski langus 23 %* PAD patsiendile, kellel kaasuvalt koronaarhaigus või tserebrovaskulaarhaigus soovitatakse eluaegset antiagregantravi PAD patsiendile, kellel pole kaasuvalt koronaarhaigust või tserebrovaskulaarhaigust soovitav ASA mg või klopidogreeli 75 mg Patsiendid, kes ei talu aspiriini, kasutada klopidogreeli *The Antithrombotic Trialists Collaboration meta-analysis;bmj2002;324:71-86 ACCP 8th Edition, Chest 2008; 133;

26 Antiagregantravi resistentsus, koostoime teiste ravimitega NSAID-e (selektiiseid COX-2 inhibiitoreid ja mitteselektiivseid NSAID-e) ei ole soovitav kasutada kombinatsioonis aspiriini või klopidogreeliga Klopidogreel võib kasutada samaaegselt kõigi statiinidega Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28(12):

27 Kolmikravi

28 Mis on kolmikravi? Kolmikravi on ägeda koronaarsündroomi ja stentimise ajal ja järel kasutatav kombineeritud ravi ASA + klopidogreel + varfariin või ASA + ADP retseptori antagonistid + uued antikoagulandid ACCP 8th, Chest 2008;133;

29 Kellele? Neile ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, kellel on veenev näidustus kasutada pikaajaliselt ravi suukaudsete antikoagulantidega (varfariiniga) AF patsiendid CHADS 2 või CHA 2 DS 2 -VASc skooriga 2 Mehhaaniline klapiprotees Anamneesis hiljuti või korduv süvaveeni tromboos või KATE Muud näidustused, näiteks trombid südameõõnes Guidelines on myocardial revascularisation, Wijns W, Kolh P, 2010, ACCP 8th, Chest 2008;133;

30 Kolmikraviga seotud dilemmad Varfariini mittekasutamisel tõuseb oluliselt arteriaalse ja venoosse trombemboolia risk (AF i patsientidel insuldi riski tõus) ASA + klopidogreeli mittekasutamisel tõuseb stendi tromboosi risk Kolmikravi kasutades on suurem veritsusrisk, kuid veritsuste sagedus ei erine oluliselt VKA- te saavate ja mittesaavate patsientide vahel¹ ¹Guidelines for management of atrial fibrillation, Camm AJ et al, 2010, ACCP 8th, Chest 2008;133;

31 Veritsusriski, tromboosiriski hindamine AF patsiendid Veritsusriski hinnatakse HAS-BLED skooriga Tromboosiriski hinnatakse CHADS 2 ja CHA 2 DS 2 -VASc skooridega

32 Kolmikravi Kaksikantiagregantravi (DAPT)= ASA+ ADP retseptori antagonist ¹ BMS Stabiilne pt. 1 kuu DES Kõik pt kuud ÄKS 12 kuud Kolmikravi = kaksikantiagregantravi (DAPT ) + ravidoosis antikoagulant. Kolmikravi võimalikult lühiajaliselt ¹ ² BMS 1 kuu DES 3 (6) kuud* Kestev ravi = soovitatakse OAC+ 1 antiagregant st Plavix või Brilique ( või ASA) 12 kuud. Maokaitse PPI-dega Varfariinravil patsiendil kontrolli INR 1 kord nädalas INR 2,0-2,5 BMS- metallstent, DES- ravimkaetud stent, ADP retseptori antagonist= klopidogreel või tikagreloor, OAC suukaudne antikoagulantravi * DES ² 3 kuud Sirolimus, Tacrolimus stentide kasutamisel, vähemalt 6 kuud Paclitaxel stendi kasutamisel ¹Guidelines on myocardial revascularisation, Wijns W, Kolh P, 2010, ²Guidelines for management of atrial fibrillation, Camm AJ et al, 2010,

33 Veritsusrisk Kliiniline seisund Stent Antitrombootilise ravi soovitused Madal või mõõdukas (HAS-BLED skoor 0-2) Plaaniline ravitaktika Plaaniline ravitaktika BMS 1 kuu kolmikravi: VKA (INR 2,0-2,5) + ASA 100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Eluaegne VKA üksi (INR 2,0-3,0) DES 3 (-olimus gupp) kuni 6 (paclitaxel) kuud kolmikravi: VKA (INR 2,0-2,5) + ASA 100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Kuni 12 kuud: VKA ( INR 2,0-2,5) + klopidogreel 75 mg /p ( või ASA 100 mg /p + PPI, kui vaja) Eluaegne VKA üksi (INR 2,0-3,0) Äge koronaarsündroom BMS/ DES 6 kuud kolmikravi: VKA INR-ga 2,0-2,5 + ASA 100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Kuni 12 kuud: VKA ( INR 2,0-2,5) + klopidogreel 75 mg /p ( või ASA 100 mg /p + PPI kui vaja) Eluaegne VKA üksi, INR 2,0-3,0 Kõrge (HAS-BLED skoor 3) Plaaniline ravitaktika BMS Vältida DES-i 2-4 nädalat kolmikravi: VKA (INR 2,0-2,5) + ASA 100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Eluaegne VKA üksi (INR 2,0-3,0) Äge koronaarsündroom BMS Vältida DES-i 4 nädalat kolmikravi: VKA INR-ga 2,0-2,5 + ASA 100 mg /p + klopidogreel 75 mg /p Kuni 12 kuud: VKA ( INR 2,0-2,5) + klopidogreel 75 mg /p ( või ASA 100 mg /p + PPI) Eluaegne VKA üksi, INR 2,0-3,0 Guidelines for management of atrial fibrillation, Camm AJ et al, 2010,

34 Plaaniline op. Kuidas planeerida op-i? Tuleb edasi lükata kuni ettenähtud kolmikravi saab läbi Erakorraline op. Enne op-i ravi ei katke, peale op-i jätka antitrombootilist ravi, kui on tagatud adekvaatne hemostaas. Vajadusel varfariini asemel kasuta LMWH-i Poolerakorraline op. Otsused individuaalsed arvestades tromboosi ja veritsuse riski

35 Antitrombootiline ravi poolerakorralise op-i korral Tromboosi risk Jätka ASA + klopidogreel Varfariiniga sildamine Veritsusrisk Jätka ASA Lõpeta klopidogreel Varfariiniga sildamine või ajutine katkestamine Katkesta ajutiselt ASA + klopidogreel + varfariin

36 Uued antikoagulandid ja kolmikravi RE-LY uuringus oli 8% patsiente, keda raviti klopidogreeliga Kolmikravi kohta seni andmed puuduvad, aga dabigatraanil oli vähem intrakraniaalseid veritsusi kui varfariinil, seega põhimõtteliselt võiks kasutada. Vaja siiski rohkem andmeid

37 Pea meeles! Kolmikravi veritsusrisk suurem vajalik sagedasem INR kontroll - vähemalt 1 x nädalas. Vältida INR supraterapeutilisi väärtusi Ravi otsused individuaalsed hinnates veritsuse ja trombembooliate riski Kolmikravi kasutada ainult väga põhjendatud näidustustel, võimalikult lühikese kolmikravi kestusega ja võimalikult madala efektiivse INR- ga 2,0-2,5 Ravimkaetud stentide kasutamist tuleb vältida mehhaanilise klapiproteesiga patsientidel ja suukaudsete antikoagulantide tarvitajatel, et lühendada kolmikravi kestust

38 Aspirin crystals Colour-enhanced scanning electronmicrograph by Annie Cavanagh and Dave McCarthy Tänan!