PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010

Transcription

1

2 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 Volumul cuprinde materiale elaborate de membrii Grupurilor de Lucru ale Societăţii Române de Cardiologie Ediţie îngrijită de Dr. Dan Deleanu Media Med Publicis

3 ISBN: Media Med Publicis Editură recunoscută CNCSIS Progrese în cardiologie Societatea Română de Cardiologie Toate drepturile asupra acestei ediţii sunt rezervate Societatea Română de Cardiologie

4 SOCIETATEA ROMÂNĂ DE CARDIOLOGIE PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010

5

6 CUPRINS 1. Celulele progenitoare endoteliatele... 9 Daniel Lighezan, Rodica Lighezan, Andrei Anghel, Dragoş Vinereanu - Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză 2. Tratamentul intervenţional în leziunuile cu conţinut trombotic...25 Imre Benedek, Theodora Benedek - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională 3. Sindromul obstrucţiei microcirculatorii în IMA...37 Adrian Iancu, Andreea Pârv, Camelia Ober, Horaţiu Cadiş, Radu Hagiu, Lucian Zarma - Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională 4. Angina microvasculară...59 Mihaela Rugină, Mihaela Sălăgean, Maria Dorobanţu - Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică 5. Urgenţe cardiovasculare la nou născut...91 Alexandru Grigore Dimitriu - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică 6. Cardiopatii congenitale critice Rodica Togănel - Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică 7. Insuficienţă mitrală ischemică: de la ecocardiografie la rezolvare chirurgicală Dragoş Cozma, Bogdan Alexandru Popescu, Dan Nechifor, Mioara Cocoară, Carmen Ginghină, Ştefan Iosif Drăgulescu - Grupul de lucru de Ecocardiografi e 8. Noi terapii active asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron în hipertensiunea arterială Roxana Oana Darabont, Mircea Cinteză - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 9. Hipertensiunea arterială asociată stenozei aortice - implicaţii fiziopatologice, clinice şi prognostice Radu Andy Sascău, Cristian Stătescu, Delia Baltag, Cătălina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertesiune Arterială 10. Disfuncţia diastolică la pacienţii cu hipertensiune arterială Rodica Radu, Cătălina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 11. Hipertensiunea arterială şi prognosticul post infarct miocardic acut Liviu Macovei, Cătălina Arsenescu-Georgescu - Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 12. Caracteristici clinice şi de prognostic la pacienţii cu şoc Cardiogen din Registrul Român de Insuficienţă Cardiacă Acută Ovidiu Chioncel, Dragoş Vinereanu, Dan Dominic Ionescu, Mihai Datcu, Maria Dorobanţu, Ioan Brukner, Radu Căpâlneanu, Ruxandra Cristodorescu, Dan Darabanţiu, Alina Giuca, Adriana Gurghean, Lucica Grigorică, Ana Fruntelată, Marius Vintilă, Liliana Protopopescu, Valentin Ochean, Dragoş Ott, M. Vladoianu, Adela Şerban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, Antoniu Petriş, Monica Bengus, Oana Mihăilescu, Cati Istrate, Emil Cochino, Cezar Macarie - Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă 13. Dinamica citokinelor inflamatorii după infarctul miocardic acut Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma, Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Bucşă, Laura Dima, Daniela Filipescu, Şerban Bubenek, Cezar Macarieu - Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă

7 14. Tulburările de somn - comorbiditate sau factor agravant în bolile cardiovasculare Cezar Macarie, Ileana Ţepeş Piser - Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă 15. Terapia hormonală de substituţie şi riscul cardiovacular Florin Mitu, Corina Dima-Cozma, Dragoş Ilisei, Magda Leon - Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare 16. Rolul modulării sistemului endocanabinoid în prevenţia bolilor cardiovasculare Corina Dima-Cozma, Florin Mitu, Magda Leon, Dragoş Ilisei - Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare 17. Profilul toxic al medicaţiei de uz cardiologic Laurenţiu Şorodoc, Cătălina Lionte, Ovidiu Rusalim Petriş, Victoriţa Şorodoc, Antoniu Petriş - Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă 18. Examenul ecografic ţintit al pacientului în şoc: diagnostic, evaluare, monitorizare Antoniu Petriş, Irina Costache, Alina Tiron, Gabriel Tatu-Chiţoiu, Ovidiu Petriş - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă 19. Insuficienţa renală acută la pacientul coronarian Luminiţa Ardelean - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă 20. Evaluarea stărilor sincopale: de la ghiduri, la practica clinică Călin Pop, Liana Moş - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă 21. Afectarea renală cronică în sindroamele coronariene acute Viviana Aursulesei, Mihai Dan Datcu - Grupul de lucru de Cardiologie de Urgenţă

8 GRUPUL DE LUCRU DE ATEROSCLEROZĂ ŞI ATEROTROMBOZĂ

9

10 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 9 CELULE PROGENITOARE STEM, ATEROSCLEROZA ŞI REGENERAREA CARDIOVASCULARĂ Daniel Lighezan*, Rodica Lighezan*, Andrei Anghel*, Dragoş Vinereanu** * Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş Timişoara ** Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davilla Bucureşti Definiţia celulelor stem /progenitoare endogene Rolul celulelor progenitoare endoteliale în repararea şi remodelarea vasculară Mobilizarea şi recrutarea CPE Rolul celulelor stem/progenitoare în aterogeneză Concluzii Ateroscleroza coronariană rămâne una din cauzele majore de morbiditate şi mortalitate în toată lumea. Cu toate că progresul făcut prin tehnicile de revascularizare coronariană este enorm, există categorii de pacienţi care nu beneficiază, în mod particular cei care suferă de boli ale microcirculaţiei 1. De asemenea, fenomenul de restenoză post-angioplastie, dar şi rejetul de grefa limitează substanţial beneficiile pe termen lung ale procedurilor de revascularizare coronariană 2. Celulele stem progenitoare caracterizate de capacitatea de reînoire şi de diferenţiere spre diferite tipuri celulare reprezintă o cale de regenerare a organelor în diferite faze ale proceselor patologice 3. Aplicarea tratamentului bazat pe celule stem în cardiologia clinică, ar putea îmbunătăţi standardul de viaţă pentru mulţi pacienţi. În 1997 Ashara şi colaboratorii au demonstrat faptul că celulele stem recoltate din sângele periferic şi cultivate in vitro, sunt capabile să îmbogăţească neovascularizaţia în ţesuturile ischemice la şoareci. În ultimii ani, au fost derulate mai multe studii folosind celule transplantate în ţesuturi ischemice sau cu leziuni vasculare la diferite specii de animale 4-7. Suportul global al datelor a fost furnizat de studiile preclinice 3. Rezultatele studiilor clinice pe pacienţii cu infarct miocardic acut şi în faza cronică postinfarct, nu au demonstrat beneficiile terapiilor celulare 8. Motivele nu sunt încă elucidate, deoarece este dificil de comparat între ele studii care diferă între ele prin metodologie, adică prin sursa celulelor şi dozarea lor, calea şi timpul de administrare dar şi prin heterogenitatea subiecţilor studiaţi. Rezultatele studiilor terapiei cu celule stem în faza cronică postinfarct sunt mai puţin încurajatoare decât cele din infarctul miocardic acut. Mai multe trialuri realizate în faza acută a infarctului miocardic au relevat faptul că terapia cu celule stem a îmbunătăţit semnificativ funcţia ventriculară stânga 9, dar că efectul a fost tranzitoriu; doar un singur studiu a raportat îmbunătăţirea contractilităţii ventriculului stâng la 1 an după terapia celulară 10.

11 10 / Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză Mecanismele care stau la baza regenerării ţesuturilor prin intermediul celulelor stem, nu sunt pe deplin înţelese 11. Nu este clar dacă există diferenţe între transplantarea celulelor stem endogene sau a celor exogene. Dezbateri intense se concentrează pe definirea markerilor specifici ai celulor endoteliale şi ai altor celule vasculare progenitoare 12,13, iar importanţa liniei celulare mieloide şi vasculogeneza a crescut simţitor Studii experimentale au demonstrat că transplantarea de celule stem în vase receptoare la animale de experienţă a dat naştere la celule musculare netede 17,18. Pe de altă parte, neovascularizaţia plăcii de aterom indusă de celulele stem pro-angiogenice a indus creşterea plăcii de aterom şi în unele cazuri transformarea ei în placa instabilă 19. Studiile necroptice au demonstrat prezenţa celulelor stem progenitoare în plăcile aterosclerotice stabile dar şi în cele instabile 20. Prin urmare, celulele stem progenitoare ar participa la revascularizarea tisulară dar şi la progresia aterosclerozei, la destabilizarea plăcii şi la remodelarea vasculară 21. În contextul terapiilor celulare cu celule stem, este imperios necesară definirea factorilor care reglează repararea tisulară dependentă de celule stem, dar şi a factorilor care determină implicarea celulelor stem în ateroscleroză. Din păcate lipsesc studiile clinice, care să investigheze efectele funcţionale ale celulelor stem în condiţii patologice, incluzând boala aterosclerotică acută şi cronică sau insuficienţa cardiacă cronică. Factorii de risc cardiovasculari 22, tipul injuriei tisulare şi folosirea medicamentelor 26 - toate acestea ar putea avea impact atât asupra stării funcţionale a celulelor stem cât şi asupra abilităţii ţesuturilor lezate de a găzdui celule reparatoare. Inflamaţia cronică şi stress-ul oxidativ pot determina celulele stem progenitoare să urmeze căi pro-inflamatorii şi pro-aterogenetice şi să se diferenţieze spre monocite sau alte celule imune, care odată ajunse la nivelul neointimei, să se se transforme în celule musculare netede 27. Factorii de risc cardiovasculari 22, tipul injuriei tisulare şi folosirea medicamentelor 26 ar putea avea impact asupra stării funcţionale a celulelor stem dar şi asupra abilităţii ţesuturilor lezate de a găzdui celulele reparatoare. Medicaţia cardiovasculară de tipul statinelor, blocanţilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II sau agoniştilor PPAR-gamma are efecte favorabile asupra celulelor stem umane cultivate in vitro: sporeşte supravieţuirea şi abilitatea lor de a regenera ţesuturi ischemice, în diferite modele animale 26. Nu este clar dacă această medicaţie modulează efectul celulelor stem în cazul creşterii plăcii de aterom şi al instabilităţii plăcii, dar există studii care sugerează un efect favorabil al blocanţilor receptorilor de tip I ai angiotensinei II. 28

12 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 11 Definiţia celulelor stem /progenitoare endogene Celulele stem/progenitoare sunt celule imature, care posedă un potenţial crescut de autoregenerare precum şi abilitatea de a se diferenţia în diferite tipuri celulare. 1,8 Definirea celulelor stem/progenitoare are la bază 3 argumente: 1) proliferarea, autoreînnoirea şi diferenţierea în culturi celulare, 2) expresia de markeri moleculari diferiţi, 3) abilitatea de a restaura, după transplantare, funcţia organului său a ţesutului lezat 29. Capacitatea regenerativă a celulelor stem umane a fost testată, cu rezultate bune în modelele animale 29, doar că rezultatele obţinute pe modele animale nu sunt întotdeauna transpozabile la om, dar pentru depăşirea acestor neajunsuri a fost introdus conceptul de şoarece umanizat, în care, diferite tipuri de celule şi ţesuturi umane sunt grefate pe modele de şoareci experimentali 30. Prototipul celulelor stem umane sunt celulele embrionare - celule pluripotente capabile să se diferenţieze în diferite tipuri celulare ale organismului uman adult. Motivele pentru care celulele stem embrionice nu sunt folosite pe scară largă în scopuri terapeutice sunt următoarele: pe de o parte natura lor alogenică, a posibilităţii genezei tumorale dar şi a aspectelor etice. Cu toate acestea, FDA a aprobat recent primul trial uman, care utilizează celule stem embrionare 31. Pe de altă parte, în mai multe studii recente a fost descrisă posibilitatea de reprogramare a celulelor adulte, diferenţiate aşa încât aceasta să-şi redobândească starea de pluripotenţă 32. Aceste celule stem pluripotente induse (CSPi) sunt candidaţi promiţători pentru regenerarea ţesuturilor ischemice şi reprezintă o sursă nouă de celule stem, asemănătoare celulelor embrionare. Transdiferenţierea in vivo a CSPi se poate face spre cardiomiocite, celule musculare netede dar şi spre celule endoteliale. Celulele stem multipotente sunt responsabile de repararea tisulară postnatală în timpul turn-overului fiziologic, al injuriei şi al îmbătrânirii tisulare 32. Numeroase studii au evidenţiat faptul că transplantul medular cu celule stem de la donori la repopularea cu succes a măduvei osoase prin restaurarea funcţiei hematopoetice 34. Celulele stem hematopoetice şi mezenchimale sunt celule multipotente care ar putea fi utilizate pentru regenerarea cardiovasculară. Celulele stem hematopoetice, izolate din măduva osoasă hematogenă, sângele periferic şi din cordonul ombilical, exprimă CD34+ şi CD133+, iar în culturi dau naştere mai multor tipuri de colonii celulare: eritroide, mieloide, granulocito-macrofagice, etc. 33. Numeroase studii de hematologie au evidenţiat repopularea cu success a măduvei osoase prin transplantul medular cu celulele stem de la donori şi restaurarea funcţiei hematopoetice 34.

13 12 / Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză Celulele stem mezenchimale sunt localizate predominant în stroma măduvei osoase hematogene 35. Principala lor funcţie este cea de menţinere a unui număr constant de celule stromale care să asigure suportul pentru celulele stem hematopoetice. 35 Celulele mezenchimale se pot diferenţia în adipocite, osteoblaste, condrocite şi mioblaste. Aceste celule exprimă CD105, CD73 şi CD90, au abilitatea de a adera în cultură şi de a lega diferite molecule de adeziune. 35,36 Ele nu exprima CD34, CD133, CD45 sau HLA DR, consideraţi markeri hematopoetici şi leucocitari. Datorită naturii lor non-imunogene, celulele stem mezenchimale pot fi folosite în terapia celulară alogenică 36. Celulele mezenchimale se pot diferenţia în adipocite, osteoblaste, condrocite şi mioblaste. Studii recente au descris rolul lor în vasculogeneza şi în secreţia de factori angiogenici cu rol de reparare la locul injuriei 37. Abilitatea lor pentru diferenţierea cardiogenă a fost de asemenea raportată 38. Sunt în derulare o serie de studii clinice care utilizează celule stem mezenchimale în regenerarea cardiovasculară după un infarct miocardic. 37 Alte celule stem, recoltate de la nivelul ţesutului adipos exprimă şi ele molecule de adeziune şi prezintă de asemenea un potenţial reparatoriu 39. Date experimentale evidenţiază faptul că adipocitele derivate din celule stem ameliorează ischemia tisulară, cresc densitatea capilară în ţesuturi şi se pot diferenţia în vitro spre structuri capilare 39. Celulele musculare netede progenitoare au fost descrise printre rezidenţii celulari ai măduvei osoase, dar şi printre celulele circulante sanguine care exprimă markeri ai liniei mezenchimale/musculare netede, cum ar fi endoglina (CD105), calponina şi alfa actina muşchi neted (a-amn) 40. Sunt unele controverse legate de definirea fenotipului celulelor musculare netede progenitoare, datorită faptului că celulele musculare netede reprezintă o populaţie heterogenă cu diferite caracteristici şi care exprimă diferiţi markeri imunohistochimici, aşa încât, în condiţii fiziologice şi patologice, predecesorii lor pot avea fenotipuri diferite 41. Este cunoscut faptul că celulele endoteliale şi celulele musculare netede îşi pot avea originea în aceeaşi celulă, de exemplu celula progenitoare vasculară comună. În cultură, celule din sângele periferic, pozitive pentru CD14 şi CD105, sunt capabile să se diferenţieze în celule endoteliale şi celule musculare netede, în funcţie de condiţiile micromediului de cultură 14. Tema a multiple dezbateri o constituie rolul celulelor musculare netede progenitoare în progresia aterosclerozei 21,41, studiile animale oferind date ambigue. Datele din literatură confirmă prezenţa celulor musculare netede progenitoare la nivelul plăcii de aterom, şi în toate cele trei tunici ale peretelui vascular lezat 21.

14 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 13 Rolul celulelor progenitoare endoteliale în repararea şi remodelarea vasculară Celulele endoteliale dispuse pe un singur rând în jurul lumenului vascular reprezintă graniţa fiziologică dintre sângele circulant şi ţesuturile înconjurătoare şi constă dintr-o suprafaţă neaderentă pentru trombocite şi leucocite, dar care sintetizează o varietate importantă de factori vasoreglatori: endotelina, prostaglandine şi oxid nitric 42. La subiecţii sănătoşi, celuele endoteliale au o durată lungă de viaţă, şi un turn-over scăzut 42,43. Injuria acută sau disfuncţia endotelială cronică mediate imun, conduc la pierderea proprietăţilor antitrombotice, în paralel cu migrarea leucocitelor circulante prin peretele vascular. La adult, remodelarea sistemului circulator implică atât recrutarea celulelor endoteliale care formează endoteliul vascular, cât şi a altor tipuri de celule care secretă o serie de factori de creştere şi citokine capabile să modifice spaţiul extracelular, favorizând astfel formarea vaselor sanguine. Remodelarea vasculară patologică rezultă prin acumularea subendotelială excesivă de lipide, celule imune, cu proliferarea necontrolată a celulelor musculare netede, acumulare de matrice şi formarea de celule spumoase 44. Consecinţa dezvoltării plăcii de aterom este îngustarea lumenului arterial cu dezvoltarea ischemiei, complicată adesea cu un infarct miocardic 44. Regenerarea endotelială este crucială pentru diminuarea stenozei arteriale secundare injuriei post-angioplastie cu balon sau prin stentare. Repararea endotelială poate apare prin migrarea şi proliferarea celulelor endoteliale mature din jur, dar capacitatea acestora de a înlocui endoteliul lezat este limitată, aşa încât regenerarea endotelială se realizează cu alte tipuri de celule. Evidenţele din ultima decadă indică faptul că sângele periferic al adultului conţine un subtip celular unic, cu proprietăţi similare angioblastelor 45-47, capabile de a se diferenţia în celule endoteliale mature, denumite celule progenitoare endoteliale (CPE). Studii recente pe animale şi oameni relevă abilitatea CPE de a ameliora funcţia organelor afectate de ischemie prin activarea şi modularea angiogenezei (acţiune paracrină) dar şi prin reendotelizarea arterelor lezate, înlocuirea celulelor endoteliale nefuncţionale. După o injurie arterială, CPE contribuie la regenerare şi la restaurarea funcţiei endoteliale, cu diminuarea hiperplaziei intimale. Studiile animale pe şoareci Apoe /,predispuşi la ateroscleroză, au demonstrat rolul CPE în regenerarea celulelor endoteliale lezate, adică prin reînnoirea celulelor endoteliale din grafturie vasculare pe seama progenitorilor circulanţi. De asemenea, CPE au fost implicate în procesele de neovascularizaţie a ţesuturilor ischemice prin crearea de noi vase din vase preexistente, în cursul

15 14 / Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză procesului de angiogeneză pe care l-au modulat prin secreţia de factori proangiogenici.introducerea în practica medicală a terapiei cu CPE autologe în cadrul ischemiei miocardice acute sau cronice se bazează pe transpunerea în clinică a acestor cunoştinţe fundamentale Biologia celulelor progenitoare endoteliale Celulele progenitoare endoteliale (CPE) au fost descrise prima dată de Ashara şi colab. ca o populaţie de celule circulante care prezintă atât caracteristici ale celulelor endoteliale cât şi ale celulelor progenitoare, cu capacitatea de a genera celule endoteliale mature diferenţiate în cadrul unui proces numit vasculogeneză postnatală. 5 CPE reprezintă o populaţie restrânsă de celule mononucleate cu originea în celulele stem din măduva osoasă, aflate în diferite stadii de diferenţiere, care nu exprimă markerii specifici celulelor endoteliale mature şi care au capacitatea de a prolifera, migra şi de a se diferenţia la celule endoteliale mature. Împreună cu mai primitivele celulele stem aceste celule formează un sistem care asigură menţinerea (regenerare și reparare) funcţiei vasculare (şi posibil şi a altor organe). Aceste celule sunt localizate în măduva osoasă, sângele periferic sau în peretele arterial 45,46. În ciuda numărului impresionant de date publicate, definiţia exactă a CPE rămâne încă controversată, acest lucru fiind legat şi de faptul că diferite subtipuri de celule circulante (CD34+/- şi CD 14+) pot dobândi fenotip endotelial 45,46,48,49. Peichev şi colab. au sugerat identificarea presupusei celule endoteliale progenitoare pe baza coexpresiei următorilor markeri: CD133+, CD34+, VEGFR2+. Studii recente au evidenţiat subpopulaţii mieloide circulante CD14+, CD 34 slab+, CD14+, VEGFR2+, CXCR2+/- dar care nu reprezintă progenitori endoteliali 50,51. Una din explicaţii ar putea fi originea comună în hemangioblaste atât a celulelor mieloide cât şi a precursorilor endoteliali. O altă metodă de identificare a CPE se bazează pe caracterele lor culturale. Prin cultivarea lor in vitro au fost obţinute 2 tipuri celulare: primele celule care apar în cultură după 4-7 zile sunt descrise drept celule endoteliale timpurii, ce rezultă din sângele periferic. Aceste celule timpurii prezintă proprietăţi morfologice asemănătoare cu monocitele şi celulele endoteliale (exprima CD11b, CD11c, CD14, CD31, VE, au rol în absorbţia LDL colesterolului, leagă lectina) şi secretă citokine angiogenice. După 3-4 săptămâni, în cultură au fost evidenţiate celule progenitoare tardive, cu caracteristici de celule endoteliale mature, capabile de a forma vase funcţionale şi de a atenua hiperplazia neointimala in vivo 52. Prin urmare CPE reprezintă actual o populaţie heterogenă, cu multiple origini şi fenotipuri. Aceste caracteristici comune cuprind: expresia markerilor de

16 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 15 progenitori mieloid şi endothelial (CD133, CD34, receptorul 2 al factorului de creştere vascular endotelial-vegfr2, CD14, CD31, VE-caderina), capacitatea de expansiune clonală, potenţialul proliferativ şi diferenţierea endotelială. Mobilizarea şi recrutarea CPE Celulele progenitoare endoteliale se mobilizează din măduva osoasă sub acţiunea unor factori precum ischemia şi infarctul miocardic pentru a contribui la procesele reparatorii. Orice lezare a endoteliului are acelaşi efect asupra CPE. Modelele animale experimentale au elucidat multe din aspectele legate de mobilizarea şi recrutarea CPE. În timpul mobilizării, celulele progenitoare de la nivelul măduvei hematogene devin activate şi trec pasiv prin nişa stromală, în capilarele sinusoide. Unul din cei mai importanţi factori care determină mobilizarea celulelor stem progenitoare este o chemokina stromală (CXC), denumită SDF-1alfa (factorul 1 alfa- derivat din celule stromale) sau CXCL12 (ligandul 12 al chemokinei), care se leagă de receptorul ei specific reprezentat de CXCR4. SDF 1 este exprimat pe suprafaţa celulelor stromale ale măduvei osoase dar şi de celulele endoteliale, celulele musculare netede lezate şi trombocitele activate 22. În mod normal, datorită expresiei ridicate SDF-1 la nivelul celulelor stromale ale măduvei, se crează un gradient de concentraţie între măduva hematogenă şi ţesuturile periferice, care însă se inversează în cusul ischemiei, hipoxiei şi inflamaţiei 22. Trombocitele activate exprimă SDF- 1 şi sunt responsabile de recrutarea celulelor progenitoare circulante la locul injuriei vasculare asociate cu formarea de trombi albi plachetari. În timpul ischemiei sau inflamaţiei, mai mulţi factori printre care: VEGF, eritropoetina şi factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) îşi exercită acţiunea mobilizatoare asupra celulelor stem hematopoetice prin intermediul SDF Oxidul nitric a fost identificat drept factor important şi specific pentru mobilizarea CPE, care acţionează şi el prin intermediul SDF-1. De asemenea, SDF-1 induce eliberarea de NO la nivelul celulelor endoteliale, creând un feedback pozitiv, util pentru regenerarea vasculară 58,59. Mobilizarea CPE la locul injuriei vasculare a fost redusă semnificativ în cazul studiilor cu şoareci knock- out pentru enos Clinic, SDF- 1, adică CXCL12 a fost descris ca o chemokină homeostatică şi antiinflamatoare. Scăderea nivelului ei plasmatic se corelează cu prezenţa bolii coronariene instabilă 24. Expresia genei CXCL12 este în principal reglată de un factor de transcriptie-factorul 1 indus de hipoxie (HIF 1 alfa). Pe lângă CXCL12/CXCR4, CPE exprimă şi receptorul 2 al chemokinei (CXCR2) dar şi liganzii (CXCL1, CXCL7) pentru aceşti receptori, eliberaţi

17 16 / Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză în timpul inflamaţiei dar şi după injuria arterială şi care pot ameliora repararea endotelială. De asemenea, un rol important în recrutarea CPE la nivel tisular este jucat de che mokinele angiogenice CC (CCL2,) şi de receptorii lor (CCR2) prezenţi pe suprafaţa celulelor stem/progenitoare 59. Administrarea în pefuzie a unor celule mieloide care supraexprimau CCL2 a accelerat semnificativ vindecarea endoteliului, reducând în acelaşi timp hiperplazia neointimală, fapte ce scot în evidenţă importanţa axei CCL2/CCR2 60. Rolul celulelor stem/progenitoare în aterogeneză Dezvoltarea leziunilor aterosclerotice depinde de inflamaţia focală cronică, iniţiată de leziuni endoteliale, urmate de acumularea în spaţiul subendotelial al lipidelor şi celulelor sistemului imun, în principal limfocite şi macrofage. Macrofagele locale eliberează citokine proinflamatorii de tipul interferonului gamma, factorului de necroză tumorală alfa, şi IL-2, care la rândul lor duc la recru tarea rapidă în spaţiul subendotelial al celulelor inflamatorii şi mononucleare, cu apariţia unui cerc vicios 60. Simultan se declanşează un mecanism reparator compensator în care macrofagele se activează şi intervin în repararea structurii vasculare prin secreţia de citokine şi chemokine (IL-3, IL-8, G-CSF) care mediază mobilizarea celulelor progenitoare cu rol în regenerare 61. De asemenea, reducerea fluxului sanguin în vasele care prezintă plăci de aterom declanşează procesul de angiogeneză compensatorie pentru a diminua ischemia. Stimuli moleculari secretaţi de ţesuturile ischemice atrag la rândul lor celulele progenitoare/stem. Regenerarea endotelială adecvată este elementul crucial în prevenirea creşterii plăcii de aterom 21. Pe lângă efectele antiaterogenice, celulele stem medulare rezidente sau circulante pot participa şi la progresia aterosclerozei, fapt demonstrat de diverse studii pe modele animale. Componeta celulară variază şi depinde de tipul injuriei vasculare: ateroscleroza primară, restenoza post-angioplastie sau hiperplazia intimei în cazul grafturilor venoase. A fost demonstrat faptul că tipul injuriei vasculare influenţează numărul de celule mieloide migrate la nivelul neointimei, cele mai numeroase fiind identificate după leziuni similare cele produse prin dilatare transluminală 62. Sursa celulelor progenitoare responsabile de efectul proaterogenic ca de ex. hiperplazia neointimală rămâne subiect de dispută, unii considerând că ele derivă din progenitori medulari, alţii fiind de părere că ele îşi au originea în alte tipuri celulare din structura peretelui vascular 63. Mecanismele moleculare prin care celulele progenitoare endogene contribuie la procesul de ateroscleroza nu sunt suficient înţelese, dar rolul jucat de com-

18 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 17 plexele SDF-1/CXCR4 and CXCL1/CXCR2 pare a fi important 27. Rezultatele diverselor studii sunt controversate. A fost sugerat faptul că SDF 1 ar putea avea un efect de stabilizare a plăcii, deoarece pacienţii cu plăci stabile prezintă nivele crecute de SDF 1 datorită expresiei sale de către celule musculare netede şi celulele endoteliale, spre deosebire de pacienţii cu boală coronariană instabilă care prezintă nivele plasmatice scăzute de SDF 1. De asemenea, în studii pe şoareci ApoE-/-, rezultatul blocării SDF 1 a constat într-o reducere semnificativă a proliferării neointimale după injuria vasculară, fără reducerea reendotelizarii, ceea ce reliefează rolul SDF 1 în remodelarea vasculară 64,65. Blocarea continuă a CXCR4 considerat receptorul SDF 1, a fost asociată la şoareci cu agravarea aterosclerozei, prin creşterea afluxului de neutrofile, în vreme ce recrutarea celulelor musculare netede nu a fost influenţată 66. Prin utilizarea de antagonişti ai CXCR4 a fost obţinută o reducere a formării neointimei dar şi o reducere a mobilizării celulelor musculare netede, fără un efect asupra reendotelizarii 67. În schimb, blocarea CXCL1 adică a ligandului pentru receptorul 2 al chemokinei (CXCR2) a determinat inhibarea reendotelizarii arterei carotide cu creşterea hiperplaziei neointimale la şoarecii ApoE-/- iar sursa majoră de CXCL1 la nivel neointimal a fost reprezentată de macrofage 68,69. Nivele crescute de liganzi CXCL1 and CXCL7 pentru CXCR2 au fost corelate cu destabilizarae plăcii, iar blocarea receptorului CXCR2 a fost asociată cu un fenotip de placă stabilă. Recrutarea celulelor progenitoare care să dea naştere celulelor musculare netede la nivelul plăcii poate asigura stabilitatea plăcii de aterom. Concluzii Atât celulele progenitoare endoteliale cât şi celulele stem hematopoietice exprimă markeri similari de suprafaţă (CD133, CD34, VEGFR-2), iar până în prezent nu a fost identificat niciun marker exclusiv pentru CPE. Celulele stem/progenitoare au o contribuţie importantă în progresia aterosclerozei şi remodelarea vasculară după injurie, dar sunt necesare studii viitoare care să caracterizeze fenotipic şi funcţional aceste celule şi să clarifice rolul lor ambivalent în regenerarea tisulară şi în progresia aterosclerozei. Plasticitatea fenotipică şi funcţională a celulelor stem/progenitoare medulare este impresionantă, ceea ce impune dezvoltarea de noi metodologii capabile să identifice diferite subtipuri celulare şi să definească efectele reparatorii ale celulelor endogene sau exogene administrate prin transplant, în cadrul medicinei cardiovasculare regenerative.

19 18 / Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză Bibliografie 1. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McEver RP, et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disor- ders. Blood 1998; 91: Dignat-George F, Sampol J. Circulating endothelial cells in vascular disorders: new insights into an old concpet. Eur J Haematol 2000; 65: Hansson GK, Inflammation. atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352: Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets. Nat Med 2002;8: Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997; 275: Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95: YoonYS, WeckerA, HeydL, etal. Clonally expanded novel multipotent stem cells from human bone marrow regenerate myocardium after myocardial infarction. J Clin Invest 2005; 115: Rabelink TJ, de Boer HC, de Koning EJ, van Zonneveld AJ. Endothelial progenitor cells: more than an inflammatory response? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: Hristov M, Weber C. Ambivalence of progenitor cells in vascular repair and plaque stability. Curr Opin Lipidol; : ZenginE, ChalajourF,GehlingUM,etal.Vascularwallresidentprogenitorcells: a source for postnatal vasculogenesis. Development 2006; 133: Harraz M, Jiao C, Hanlon HD, Hartley RS, Schatteman GC. CD34-blood-derived human endothelial cell progenitors. Stem Cells 2001; 19: Elsheikh E, Uzunel M, He Z, et al. Only a specific subset of human peripheral-blood monocytes has endothelial-like functional capacity. Blood 2005;106: Venneri MA, De Palma M, Ponzoni M, et al. Identification of proangiogenic TIE2- expressing monocytes (TEMs) in human peripheral blood and cancer. Blood 2007; 109: HristovM, ZerneckeA, BidzhekovK, et al. Importance of CXC chemokinerecpetor 2 in the homing of human peripheral blood endothelial progenitor cells to sites of arterial injury. Circ Res 2007;100: Kalka C, Masuda H, Takahashi T, Gordon R, Tepper O, Gravereaux E, et al. Vascular endothelial growth factor165 gene transfer augments circulat- ing endothelial progenitor cells in human subjects. Circ Res 2000; 86: RehmanJ, LiJ, OrschellCM, MarchKL.Peripheralblood endothelialprogenitor cells are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circulation 2003;107: Lin Y, Weisdorf DJ, Solovey A, Hebbel RP. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000;105: Gulati R, Jevremovic D, Peterson TE, Chatterjee S, Shah V, Vile RG, et al. Diverse origin and function of cells with endothelial phenotype obtained from adult human blood. Circ Res 2003;93: Yoder MC, Mead LE, Prater D, Krier TR, Mroueh KN, Li F, et al. Redefin- ing endothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell principals. Blood 2007; 109:

20 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Torsney E, Mandal K, Halliday A, Jahangiri M, Xu Q.Characterisation of progenitor cells in human atheroscleroticvessels. Atherosclerosis 2007; 191: Hristov M, Weber C. Progenitor cell trafficking to the vessel wall. J Thromb Hemost 2009; 7: Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K, Urbich C, Martin H. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res 2001; 89: E1-E Thomas H, Avery P, Ahmed J, Edwards R, Purcell I, Zaman A. Local vessel injury following percutaneous coronary intervention does not promote early mobilization of endothelial progenitor cells in the absence of myocardial necrosis. Heart 2009; 95: Wojakowski W, Kucia M, Kazmierski M, Ratajczak M, Tendera M. Circulating progenitor cells in stable coronary heart disease and acute coronary syndromes: relevant reparatory mechanisms? Heart 2008; 94: Kopp HG, Ramos CA, Rafii S. Contribution of endothelial progeni- tors and proangiogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. Curr Opin Hematol 2006; 13: Besler C, Doerries C, Giannotti G, Lüscher TF, Landmesser U. Pharmacological approaches to improve endothelial repair mecha- nisms. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6: Zernecke A, Shardarsuren E, Weber C. Chemokines in atheroscle- rosis: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: Yamada T, Kondo T, Numaguchi Y, Tsuzuki M, Matsubara T, Manabe I. Angiotensin II recpetor blocker inhibits neointimal hy- perplasia through regulation of smooth muscle-like progenitor cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: van Os R, Kamminga LM, de Haan G. Stem cell assays: something old, something new, something borrowed. Stem Cells 2004; 22: Pearson T, Greiner DL, Shultz LD. Humanized SCID mouse mod- els for biomedical research. Curr Top Microbiol Immunol 2008; 324: Lui KO, Waldmann H, Fairchild PJ. Embryonic stem cells: over- coming the immunological barriers to cell replacement therapy. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: Jaenish R, Young R. Stem cells, the molecular circuitry of pluripo- tency and nuclear reprogramming. Cell 2008; 132: [33] Gallacher L, Murdoch B, Wu DM, Karanu FN, Keeney M, Bhatia 33. M. Isolation and characterization of human CD34(-)Lin(-) and CD34(+)Lin(-) hematopoietic stem cells using cell surface markers AC133 and CD7. Blood 2000; 95: Chan RJ, Yoder MC. The multiple facets of hematopoietic stem cells. Curr Neurovasc Res 2004; 1: Chamberlain G, Fox J, Ashton B., Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. Stem Cells 2007; 25: Gnecchi M, Melo LG. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium. Methods Mol Biol 2009; 482: Psaltis PJ, Zannettino A, Worthley SG, Gronthos S. Mesenchymal stromal cells potential for cardiovascular repair. Stem Cells 2008; 26; Toma C, Pittenger MF, Cahill KS, Byrne BJ, Kessler PD. Human mesenchymal stem cells differentiate to a cardiomyocyte phenotype in the adult murine heart. Circulation 2002; 105: 93-8.

21 20 / Grupul de lucru de Ateroscleroză şi Aterotromboză 39. Sanz-Ruiz R, Fernández-Santos E, Domínguez-Muñoa M, et al. Early translation of adipose-derived cell therapy for cardiovascular disease. Cell Transplant 2009; 18: Simper D, Stalboerger PG, Panetta CJ, Wang S, Caplice NM. Smooth muscle progenitor cells in human blood. Circulation 2002; 106: Margariti A, Zeng L, Xu Q. Stem cells, vascular smooth muscle cells and atherosclerosis. Histol Histopathol 2006; 21: Seiler C. The human coronary collateral circulation. Heart 2003; 89: Barner HB. Operative treatment of coronary atherosclerosis. Ann Thorac Surg 2008; 85: Rafii S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. Nat Med 2003; 9: Bhattacharya V, McSweeney PA, Shi Q, et al. Enhanced endothe- lialization and microvessel formation in polyester grafts seeded with CD34+ bone marrow cells. Blood 2000; 95: Sata M. Role of circulating vascular progenitors in angiogenesis, vascular healing and pulmonary hypertension: lessons form animal models. Atherioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: Kovacic JC, Harvey RP, Dimmeler S. Cardiovascular regenerative medicine: digging in for the long haul. Cell Stem Cell 2007; 1: Yoder MC. Defining human endothelial progenitor cells. J Thromb Haemost 2009; 7: Peichev M, Maiyer A, Pereira D, et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 be circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95: Case J, Mead LE, Bessler WK, et al. Human CD34+AC133+ VEGFR2+ cells are not endothelial progenitor cells but distinct, primitive hematopoietic progenitors. Exp Hematol 2007; 35: M. Hristov, C. Weber Endothelial progenitor cells in vascular repair and remodeling Pharmacological Research 58 (2008) Lataillade JJ, Domenech J, Le Bousse-Kerdiles MC. Stromal cell- derived factor-1 (SDF-1)/CXCR4 couple plays multiple roles on hematopoietic progenitors at the border between the old cytokine and new chemokine worlds: survival, cell cycling and trafficking. Eur Cytokine Net 2004; 15: Petit I, Jin D, Rafii S. The SDF-1-CXCR4 signaling pathway: a molecular hub modulating neo-angiogenesis. Trends Immunol 2007; 28: Abbott JD, Huang Y, Liu D, Hickey R, Krause DS, Giordano FJ. Stromal cell-derived factor-1 alpha plays a critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but is not suffi- cient to induce homing in the absence of injury. Circulation 2004; 110: Dentelli P, Rosso A, Balsamo A, et al. C-kit, by interacting with the membrane-bound ligand, recruits endothelail progenitor cells to inflamed endothelium. Blood 2007; 109: Ceradini DJ, Kulkarni AR, Callaghan MJ, et al. Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induc- tion of SDF-1. Nat Med 2004; 10:

22 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Gallagher KA, Liu ZJ, Xiao M, et al. Diabetic impairments in NO- mediated endothelial progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha. J Clin Invest 2007; 117: Zhang CC, Lodish HF. Cytokins regulating hematopoietic stem cell function. Curr Opin Hematol 2008; 15: Fujiyama S, Amano K, Uehira K, et al. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein- 1-dependent manner and accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res 2003;93: Lolmede K, Campana L, Vezzoli M, et al. Inflammatory and alter- natively activated human macrophages attract vessel-associated stem cells, relying on separate HMGB1- and MMP-9-dependent pathways. J Leukoc Biol 2009; 85: Tanaka K, Sata M, Hirata Y, Nagai R. Diverse contribution of bone marrow cells to neointimal hyperplasia after mechanical vascular injuries. Circ Res 2003; 93: Zoll J, Fontaine V, Gourdy P, et al. Role of human smooth muscle cell progenitors in atherosclerotic plaque development and composition. Cardiovasc Res 2008; 77: Sherman W, He KL, Yi GH, et al. Myoblast transfer transfer in ischemic heart failure: effects on rhythm stability. Cell Transplant 2009; 18: Schober A, Knarren S, Lietz M, Lin EA, Weber C. Crucial role of stromal cell-derived factor-1 alpha in neointima formation after vascular injury in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2003; 108: Damås JK, Waehre T, Yndestad A, et al. Stromal cell-derived factor-1alpha in unstable angina: potential antiinflammatory and matrix-stabilizing effects. Circulation 2002; 106: Zernecke A, Bot I, Djalali-Talab Y, et al. Protective role of CXC recpetor 4/CXC ligand 12 unveils the importance of neutrophils in atherosclerosis. Circ Res 2008; 102: Karshovska E, Zagorac D, Zernecke A, Weber C, Schober A. A small molecule CXCR4 antagonist inhibits neointima formation and smooth muscle progenitor cell mobilization after arterial injury. J Thromb Haemost 2008; 6: Liehn EA, Schober A, Weber C. Blockade of keratinocyte-derived chemokine inhibits endothelial recovery and enhances plaque for- mation after arterial injury in ApoE-deficient mice Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:

23

24 GRUPUL DE LUCRU DE CARDIOLOGIE INTERVENŢIONALĂ

25

26 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 25 TRATAMENTUL INTERVENŢIONAL ÎN LEZIUNILE CU CONŢINUT TROMBOTIC Imre Benedek, Theodora Benedek Universitatea de Medicină şi Farmacie din Târgu-Mureş, România Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Mureş, Clinica de Cardiologie Este bine cunoscut faptul că sindroamele coronariene acute sunt frecvent caracterizate prin prezenţa unei încărcări masive cu tromb la nivelul arterei responsabile de infarct. Este de asemenea bine cunoscut faptul că una din complicaţiile care pot apărea în cursul procedurilor de angioplastie transluminală sau stentare a leziunilor cronice este reprezentată de dezvoltarea unui tromb intracoronarian cu dislocarea acestuia, ceea ce poate duce la ocluzie acută de arteră coronară. Complicaţiile leziunilor cu conţinut trombotic sunt reprezentate de embolizarea distală cu apariţia fenomenului no-reflow, creşterea agregabilităţii plachetare şi în final ocluzia acută a arterei coronare (Figura 1-3). Printre opţiunile disponibile în prezent pentru eliminarea trombului, cele mai frecvent utilizate sunt: dispozitivele de protecţie distală sau proximală, trombectomia, ablaţia laser excimer, administrarea intracoronariană de trombolitice sau administrarea sistemică de inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa2-3. Într-un studiu efectuat în Clinica Mayo, pe un număr de peste 3500 pacienţi la care s-a efectuat angioplastie coronariană, împărţiţi în două grupuri în funcţie de prezenţa sau absenţa trombului intracoronarian, prezenţa trombului coronarian a reprezentat un puternic predictor independent pentru evenimentele adverse din timpul spitalizării după angioplastie, aceşti pacienţi prezentând rate mai mult decât duble de decese şi MACE (Figura 4). Astfel, la grupul la care s-a evidenţiat angiografic prezenţa trombului, la 71% din pacienţi s-a administrat abciximab, iar succesul procedural a fost de 93%, mai mic decât la grupul la care nu s-a evidenţiat angiografic prezenţa trombului, grup în care doar 27% din pacienţi au beneficiat de perfuzia cu abciximab dar cu toate acestea succesul procedural a fost mai mare, de 96%. Decesele din cursul spitalizării au fost de 2% la grupul I (cu tromb) comparativ cu sub 1% la grupul II (fără tromb), în timp ce ratele cumulative de deces, infarct miocardic cu undă Q sau bypass de urgenţă au fost de 4% la grupul cu tromb şi de 2% la grupul fără tromb.

27 26 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Figura 1. Tromb semnifi cativ la nivelul arterei coronare. Figura 2. Formarea de tromb la nivelul locului rupturii plăcii. Figura 3. Ocluzie totală a unei artere coronare cauzată de prezenţa de tromb masiv în artera responsabilă de infarct. Figura 4. Infl uenţa prezenţei trombului asupra rezultatelor PTCA în experienţa clinicii Mayo.

28 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 27 În prezent există două principale abordări utilizate pentru eliminarea trombului: (1) abordarea mecanică, reprezentată de utilizarea dispozitivelor mecanice pentru îndepărtarea trombului, şi (2) tratmentul farmacologic 1. Dispozitivele mecanice pentru înlăturarea trombului Cele mai utilizate dispozitive pentru îndepărtarea trombului sunt: trombectomia, tromboablaţia şi dispozitivele de protecţie proximale sau distale. Fiecare din acestea prezintă atât avantaje cât şi dezavantaje, iar unele sunt încă în stadiu investigational. Figura 5. Dispozitive mecanice pentru îndepărtarea trombului. a) Dispozitivele de trombectomie sunt utilizate pentru îndepărtarea mecanică intracoronariană a trombului obstructiv şi extracţia acestuia. Posibilităţile de trombectomie sunt: a) Trombectomia de aspiraţie cu ajutorul unor dispozitive cum ar fi Diver CE, sau b) Sistemele reolitice, cum ar fi sistemul Angiojet Diver CE este un cateter de extracţie prevăzut un lument central de aspiraţie şi un vârf moale, pentru aspirarea trombului proaspăt sau a celui vechi, organizat. Cateterul este disponibil în două configuraţii: fără orificii laterale, pentru trombul vechi, respectiv cu orificii laterale multiple, pentru aspirarea trombului proaspăt. Manipularea cateterului este facilă, vârful acestuia fiind introdus în tromb, iar trombul este aspirat în porţiunea proximală a cateterului cu ajutorul unei seringi. Figura 7 prezintă un exemplu despre un tromb extras cu ajutorul cateterului CE Diver, la un pacient cu angină instabilă care a prezentat ocluzia acută a ADA în timpul procedurii de angioplastie.

29 28 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Figura 6. Cateterul DIVER CE pentru extracţia trombului. Figura 7. Thomb extracs din ADA cu ajutorul cateterului Diver CE. Într-un studiu recent care a inclus 91 de pacienţi cu infarct miocardic acut randomizaţi fie pentru PTCA fie pentru PTCA plus trombectomie de aspiraţie, aspirarea intracoronariană a arătat rezultate bune şi a dus la obţinerea reperfuziei la 58% din pacienţii trataţi. Ţesutul aspirat a fost tromb în 49% din cazuri, aterom la 14% din cazuri, iar în 30% din cazuri trombul nu a fost înlăturat. Obţinerea unui flux TIMI 2 sau 3 a fost posibilă în 91% of PTCA Plus Intracoronary Aspiration Group şi în 92% din grupul cu PTCA, dar rata mortalităţii intraprocedurale a fost superioară pentru grupul cu PTCA (2% comparativ cu 0% pentru grupul cu aspirare intracoronariană). Figura 8. Trombectomia de aspiraţie pentru IMA.

30 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 29 b) Angiojet este unul dintre cele mai studiate dispozitive de trombectomie, care utilizează un jet salin cu viteză foarte mare pentru a crea un efect Venturi destinat dizolvării trombului (Figura 9). Figura 9. Principiul trombectomiei prin angiojet. Din păcate această metodă nu a dus la rezultatele aşteptate. Rezultatele trialului AIMI, derulat pe un număr de 480 pacienţi cu IMA randomizaţi pentru PTCA versus PTCA plus angiojet pentru îndepărtarea trombului nu au arătat beneficii privind rezoluţia segmentului ST, reducerea dimensiunii infarctului sau rata de MACE la 30 de zile, care au fost chiar semnificativ mai mari la grupul Angiojet decât la grupul de control (Figura 10). Rezoluţia segmentului ST cu peste 70% la 90 minutea a fost atinsă la doar 60% din pacienţii trataţi prin Angiojet comparativ cu 68% la grupul de control, în timp ce diferenţa privind reducerea dimensiunii infarctului nu a fost semnificativă statistic (12% la grupul Angiojet şi 9,8% la grupul de control). Evenimentele MACE înregistrate au fost: deces în 4,6% din cazuri la grupul cu Angiojet şi 0,8% din cazuri la grupul de control, stroke la 1,7% din cazuri din grupul Angiojet respectiv 0,8% din cazuri la grupul non angiojet, necesitatea de reintervenţie la nivelul vasului ţintă la 2,1% din cazuri în grupul Angiojet şi 0,4% la grupul de control, numărul totale de evenimente adverse majore cardiace 6,7% la grupul Angiojet şi 1,7% la grupul de control. Oricum, acest studiu a fost limitat de faptul că doar o treime din pacienţi au avut într-adevăr un infarct miocardic acut şi probabil că doar în aceste cazuri se poate discuta de leziuni cu conţinut trombotic, iar în grupul de control s-a înregistrat mai frecvent flux TIMI 3 la baseline, ceea ce impune precauţii la interpretarea rezultatelor şi a semnificaţiei lor statistice.

31 30 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Figura 10. Rezultatele trialului AIMI. Alte studii susţin utilizarea dispozitivului Angiojet. Un alt studiu privind Angiojet a fost Angiojet Thrombectomy in Myocardial Infarction, care a inclus 31 pacienţi cu infarct miocardic acut recent şi evidenţa angiografică a unui tromb masiv, şi la care s-a efectuat trombectomie cu ajutorul dispozitivului Angiojet. Rezultatele acestui studiu au arătat că dispozitivul Angiojet pare a fi sigur şi eficient în vederea înlăturării trombului în infarctul miocardic acut sau recent în 94% din cazuri. Fluxul Timi după aplicarea dispozitivului a fost 2,61 ± 0,88, succesul procedural a fost atins în 94% din cazuri, rata de restenoză a fost de 21%, în timp ce decesul sau ischemia recurentă nu s-au înregistrat deloc. Un alt trial, Vegas 2, comparând trombectomia reolitică cu administrarea intracoronariană de urokinază în caz de tromboză de grefă venoasă, incluzând 349 pacienţi, a arătat un efect benefic al utilizării dispozitivului Angiojet, care a demonstrat rate crescute de succes, siguranţă şi un conform sporit pentru operator şi pentru pacient, ducând la obţinerea unui flux TIMI şi a unor rate de succes procedural superioare, în condiţiile în care ratele de MACE, deces şi infarct miocardic au fost mai scăzute (Figura 11) 4. Fluxul TIMI 3 în final a fost obţinut în 89% din cazurile tratate prin Angiojet şi în 83% din cazuri la grupul cu urokinază, succesul procedural a fost 86% pentru Angiojet şi de numai 72% pentru urokinază, iar succesul tehnice a fost de 87% pentru Angiojet şi de 75% pentru urokinază. P diferenţă semnificativă a fost înregistrată între cele două grupuri privind evenimentele MACE events (16% pentru grupul angiojet versus 33% la grupul cu urokinază, p <0,001), iar rate de reinfarctizare a fost 15% la grupul angiojet versus 31% la grupul cu urokinază, p <0,001. c) O altă metodă utilizată pentru îndepărtarea trombului este cea care utilizează sistemul de trombectomie Rescue. Principiul acestei metode constă în crearea unui vacuum care este transmis către porţiunea distală a unui cateter intracoronarian. Vacuumul generat aspiră sângele şi trombul în ca teterul coronarian. Într-un studiu care a inclus 72 pacienţi cu infarct mio cardic cu supradenivelare ST randomizaţi pentru PTCA cu stent cu

32 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 31 versus fără trombectomie prin sistem Rescue urmată de implantarea de stent s-a obţinut în 68% din cazuri normalizarea completă a segmentului ST şi o fracţie de ejecţie ventriculară la 3 luni de 60% la grupul Rescue. Figura 11. Rezultatele trialului VEGAS. d) Tromboablaţia este o altă metodologie modernă de îndepărtare a trombului prin utilizarea energiei laser cu ajutorul tehnologiei de laser excimer. Aplicarea energiei laser duce la vaporizarea rapidă a trombului şi a reactanţilor procoagulanţi, realizând totodată şi îndepărtarea plăcii subiacente şi prepararea lumenului pentru angioplastia cu balon şi stentare. În primul pas se realizează traversarea leziunii cu ajutorul guide-ului, după cateterul laser este avansat de-a lungul ghidului realizând dizolvarea plăcii şi a materialului trombotic 6. A) Ocluzie ADA B) Embolizare distală C) Rezultat după laser Figura 12. Angioplastia laser în embolizarea de tromb în caz de ocluzie ADA. Există câteva trialuri referitoare la angioplastia laser în infarctul miocardic acut. Printre ele, trialul Carmel incluzând 56 pacienţi cu infarct miocardic acut tratat prin angioplastie laser a arătat rate foarte bune de succes procedural, reducerea procentului de stenoză şi îmbunătăţirea fluxului TIMI (Figura 13). În acest trial, succesul tehnicii laser a fost definit ca traversarea leziunii cu crearea unui canal în interiorul vasului, urmat de angioplastie subsecventă. În acest trial, procentul de stenoză a scăzut de la 97% înainte de laser la 55% după laser, şi la 25%

33 32 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională la sfârşitul procedurii, iar fluxul TIMI mediu a crescut de la 0,2 înainte de aplicarea energiei laser la 2,2 după laser şi 2,7 la sfârşitul procedurii. Succesul laser a fost atins în 95% din cazuri, în timp de rata de succes angiografic a fost de 97%. Figura 13. Rezultatele trialului Carmel. 5) O altă metodă de protecţie împotriva embolizării distale este utilizarea dispozitivelor de protecţie distală. Figura 14 prezintă câteva exemple de dispozitive de protecţie distală (Percu- Surge, Angioguard, filtru EPI), dispozitive care sunt plasate distal de leziune înainte de stentare sau de manipularea balonului realizând capturarea materialului embolic. Figura 14. Dispozitive de protecţie distală. În ciuda speranţelor investite în dispozitivele de protecţie, acestea nu au fost confirmate de către trialul Emerald, care a inclus peste 500 pacienţi la care s-a utilizat dispozitivul de protecţie Guardwire şi care nu a găsit diferenţe semnificative statistic între grupul tratat cu guardwire şi grupul de control privind rezoluţie segmentului ST, dimeniunea infarctului sau rata de evenimente MACE la cele două grupuri. Astfel, rezoluţia segmentului ST de peste 70% la 30 minute fost înregistrată în procentaje similare în ambele grupe (63,3% în grupul guardwire, 61,9% în grupul de control, p=0,78), la fel pentru dimensiunea infarctului (12%

34 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 33 în grupul guardwire, 9,5% în grupul de control, p=0,15). Numărul total de evenimente MACE a fost de 10% pentru grupul guardwire şi de 11% pentru grupul de control. Figura 15. Rezultatele trialului EMERALD. Există însă câteva limitări majore are dispozitivelor de protecţie distală, cum ar fi: - inabilitatea de a fragmenta trombul sau de a îndepărta fragmente mai mari de material trombotic; - imposibilitatea de a preveni embolizarea trombului în ramurile colaterale cu originea între leziune şi filtru; - riscul embolizării în timpul pasajului leziunii; - profil de traversare relativ mare. 6) Dispozitivele de protecţie proximală, cum ar fi sistemul Proxis prezentat în Figura 16, sunt plasate proximal de leziunea ţintă, întrerupând fluxul sangvin înainte de traversarea leziunii, iar după implantarea stentului realizează inversarea fluxului sangvion înlăturând detritusurile. Experienţa cu acest tip de dispozitive este însă limitată. Figura 16. Dispozitivul Proxis de protecţie proximală.

35 34 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Ca rezultat a tuturor acestor studii, ghidurile europene au recunoscut rolul dispozitivelor de protecţie distală pentru grevele safene. În schimb, utilizarea dispozitivelor de protecţie proximală pentru tratamentul sindroamelor coronariene acute cu încărcare masivă trombotică în coronare native este indicaţie de clasă IIb, prezentând un nivel de evidenţă scăzut. Într-o meta-analiză a trialulrilor referitoare la dispozitivele de trombectomie, Da Luca et al., analizând 21 trialuri care au inclus 3721 pacienţi, a ajuns la concluzia că dispozitivele mecanice utilizate pentru prevenirea embolizării distale în cursul intervenţiilor de PTCA nu este asociată cu ameliorarea ratelor de supravieţuire, înregistrându-se o mortalitate la 30 de zile de 2,5% în grupul cu dispozitive de protecţie comparativ cu o mortalitate de 2,6% în grupul fără dispozitive de protecţie. Tratamentul farmacologic În final, menţionăm că întotdeauna când avem de-a face cu leziuni cu conţinut trombotic asocierea tratamentului farmacologic adecvat este extrem de important, incluzând aspirină, clopidogrel, heparină sau inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa, care îmbunătăţesc microcirculaţia ducând la scăderea activităţii plachetare şi reducând răspunsul inflamator la nivelul vaselor mici. 4,5 În ceea ce priveşte tratamentul antiagregant, există numeroase trialuri în ultimii ani care demonstreză în mod evident superioritatea tratamentului cu antiagregante de tip Clopidogrel, în special în asociere cu aspirină, în prevenţia complicaţiilor trombotice. Mai mult decât atât, trialul OASSISS a demonstrat că administrarea unei doze duble, de 600 mg clopidogrel ca doză de încărcare, urmată de o doză de 150 mg/zi timp de 7 zile, este superioară faţă de regimul standard (300 mg încărcare urmată de 75 mg/zi) în ceea ce priveşte atât prevenirea complicaţiilor tratamentului intervenţiunal cât şi rata de evenimente adverse în evoluţie. Tratamentul anticoagulant poate consta în administrarea de heparine cu greutate moleculară mică, mare sau în inhibitori direcţi de tip bivalirudină. Într-un trial a cărui rezultate au fost publicate în 2007, efectuat pe 7318 pacienţi randomizaţi în braţul de heparină fracţionată (4201 pacienţi) respectiv braţul de heparină cu greutate moleculară mică (3117 pacienţi), s-a demonstrat că utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică în timpul intervenţiei de angioplastie duce la reducerea sângerărilor fără a compromite rezultatele privind ratele de evenimente adverse cardiace 7. Trialul Acuity a demonstrat că administrarea de bivalirudină izolată (fără asociere cu blocanţi de receptori IIb/IIIa) duce la o rată similară de evenimente ischemice ca şi în cazul asocierii bivalirudină + blocanţi de IIb/IIIa dar cu o rată mai scăzută de sângerare 7. Un alt trial - Hoprizons-AMI,

36 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 35 care a inclus 3602 pacienţi cu IMA cu supradenivelare ST randomizaţi în două braţe - bivalirudină pacienţi, respectiv heparină + blocant IIb/IIIa 1802 pacienţi, a arătat că la pacienţii cu IMS ST care au beneficiat de tratament intervenţional de urgenţă administrarea de bivalirudină izolată comparativ cu cu administrarea de heparină + inhibitor IIb/IIIa a dus la reducerea evenimentelor hemoragice la 30 zile respectiv la reducerea semnificativă a evenimentelor cardiace adverse 7. În ceea ce priveşte rolul inhibitorilor de glicoproteine IIb/IIIa, trialul ISAR- REACT care a inclus 2022 pacienţi cu infarct non ST randomizaţi ca grupul cu abciximab 1012 pacienţi sau grupul Placebo 1010 pacienţi a arătat că administrarea de abciximab 600 mg reduce riscul de a dezvolta evenimente adverse la pacienţii cu sindrom coronarian acut la care se efectuează intervenţia, în special la pacienţii cu troponină pozitivă 7. Rezultatele trialului Prism-Plus, analizând rolul administrării de tirofiban, un inhibitor de glicoproteine IIb/IIIA asupra trombului intracoronarian în angina instabilă sau în infarctul miocardic acut fără supradenivelare ST, pe un număr de 1915 pacienţi, au arătat că în caz de prezenţă a trombului intracoronarian asocierea tirofibanului la heparină reduce încărcarea trombotică la nivelul leziunii ţintă şi îmbunătăţeşte perfuzia distală la aceşti pacienţi cu angină instabilă/im non ST. Trialul a arătat de semenea că asocierea Tirofiban plus heparină a redus semnificativ în comparaţie cu administrarea de heparină fără tirofiban încărcarea trombotică a leziunii ţintă, a îmbunătăţit gradul de perfuzie şi a redus severitatea obstrucţiei 7. Un alt studiu mai mic efectuat pe un număr de 29 pacienţi la care s-a evidenţiat prezenţa trombului intracoronarian nou sau progresiv, complicând intervenţia de PTCA, tratat prin administrarea de abciximab bolus continuat cu administrare în perfuzie intravenoasă a arătat că administrarea de abciximab îmbunătăţeşte dizolvarea trombului şi restaurarea fluxului TIMI 3. Figura 17. Abciximab de salvare în caz de tromboză complicând PTCA.

37 36 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Oricum, în ciuda eficienţei demonstrate a inhibitorilor de glicoproteine IIb/ IIIa în leziunile cu conţinut trombotic, câteva studii nu au găsit diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte îmbunătăţirea perfuziei miocardice şi a fracţiei de ejecţie ventriculare între grupul tratat prin inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa asociat cu trombectomie versus grupul cu trombectomie fără inhibitori de glicoproteine IIb/IIIa. În concluzie, în ciuda utilizării de substanţe litice, a tratamentului antiagregant agresiv şi a noilor dispozitive de trombectomie, trombul rămâne o provocare pentru intervenţiile coronariene. Utilizarea dispozitivelor de trombectomie îmbunătăţeşte fluxul TIMI şi scade complicaţiile intraprocedurale în aceste cazuri de leziuni cu conţinut trombotic, dar există în continuare multe dezbateri pe această temă şi sunt necesare mai multe trialuri randomizate pentru a putea demonstra eficacitatea şi siguranţe noilor dispozotive de trombectomie. Bibliografie 1. White C.J., Ramee S.R., Collins T.J., et al - Coronary thrombus increase PTCA risk. Circulation 1996;93: Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A., et al - Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J., 2003;24: ACC/AHA Guidlines for the management of patients with unstable angina and non-st segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. Catheter Cardiovasc Interv 2000 Dec;51(4): Boda C., Smalling R.W., Berg C. et al - Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with double-bolus reteplase and front loaded accelerated alteplase in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94: Gooodman S.G., Langer A., Ross A.M. et al - Non-Q-wave versus Q-wave myocardial infarction after thrombolytic therapy: angiographic and prognostic insights from the global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries-i angiographic substudy. GUSTO-I Angiographic Investigators. Circulation 1998 Feb 10;97(5): Topaz O., Minisi A., Bernardo N., et al - Comparison of effectiveness of Excimer Laser Angioplasty in patients with acute coronary syndromes in those with versus those without normal left ventricular function. Am J Cardiol 2003;91: Rensing B., Vos J., Feyter P. - Randomised trials 2010 in interventional cardiology, 2010 Eurointervention Suppl, 2010, p

38 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 37 SINDROMUL OBSTRUCŢIEI MICROCIRCULATORII DIN INFARCTUL MIOCARDIC ACUT Adrian Iancu***, Camelia Ober**, Horaţiu Cadiş, Radu Hagiu**, Lucian Zarma*, Alexandra Lazăr**, Andreea Pârv * Insititutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C.C. Iliescu, Bucureşti, Departamentul de Cardiologie Intervenţională, Cateterism Cardiac şi Angiologie ** Institutul inimii N. Stăncioiu, Cluj *** Institutul Inimii N. Stăncioiu, Cluj, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Haţieganu, Cluj Introducere Definiţie şi importanţă Morfopatologia şi fiziopatologia microobstrucţiei vasculare Diagnosticul microobstrucţiei vasculare Prevenţia şi tratamentul obstrucţiei microvasculare Introducere Fenomenul de no-reflow a fost iniţial observat în modele experimentale de infarct miocardic acut (IMA), fiind descris ca imposibilitatea restaurării fluxului sangvin miocardic, în ciuda dezobstrucţiei arterei epicardice 1,2. Acest fenomen este important nu numai pentru că se corelează cu dimensiunea infarctului, ci şi pentru că influenţează supravieţuirea independent de aria de necroza mai sus menţionată. Într-un studiu recent publicat de un grup de autori germani, s-a dovedit că la pacienţii cu IMA cu supradenivelare de segment ST (STEMI) trataţi prin intervenţie coronariană percutană (PCI) primară, no-reflow post PCI este un predictor de mortalitate la 5 ani independent de dimensiunea infarctului 13. La pacienţii cu IMA, scopul terapeutic imediat este de a restabili atât patenţa arterei răspunzătoare de infarct cât şi microcirculaţia aferentă acesteia. Ischemia miocardică prelungită poate să ducă la disfuncţie coronariană microvasculară, aspect legat atât de durata ischemiei miocardice cât şi de prezenţa circulaţiei colaterale, cu limitarea fluxului sangvin către miocardul infarctat, în ciuda vasului epicardic deschis. Definiţie şi importanţă În literatura de specialitate nu există o definiţie uniformă pentru fenomenul de no-reflow, care este sinonim cu termenul de obstrucţie microvasculară (MO), iar metodele de diagnostic care îl pun în evidenţă au sensibilitate şi specificitate diferită în detectarea acestuia, de unde şi frecvenţa variabilă cu care este raportat în literatura: 30-50% 29.

39 38 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Spre deosebire de intervenţiile efectuate pe grafturile venoase la om unde definiţia angiografică a fenomenului de no-reflow se referă la reducerea acută a fluxului coronarian (flux TIMI 0 sau 1) în absenţa disecţiei, trombului, spasmului coronarian sau a stenozei reziduale importante în vasul implicat, în cadrul IMA fluxul TIMI este în limite normale, în schimb perfuzia tisulară (TMPG) este deficitară. Din punct de vedere postprocedural, MO se identifică la nivel tisular prin diferite metode invazive şi neinvazive, dintre care cele mai folosite la ora actuală sunt: perfuzia miocardică la coronarografia de control (myocardial blush grade-mbg sau Blush), electrocardiografia (rezoluţia segmentului ST), ecografia Doppler transtoracică (TTDE) şi intracoronariană, ecografia miocardică de contrast (MCE) şi rezonanţă magnetică nucleară (RMN). O definiţie adaptată din lucrarea lui Kloner 2, descrie no-reflow-ul ca o condiţie în care perfuzia miocardică nu este adecvată după o ocluzie temporară a unei artere epicardice, fără să existe evidenţe de obstrucţie mecanică persistentă în vasul epicardic, ceea ce implică în continuare ischemie miocardică. MO dovedită după revascularizatie, poate avea o evoluţie spontan reversibilă sau susţinută. Reversibilitatea fenomenului este asociată cu ruperea cercului vicios ischemic şi implicit o mai bună prezervare a funcţiei ventriculului stâng şi a stabilităţii electrice locale. Morfopatologia şi fiziopatologia microobstrucţiei vasculare Mecanismele şi mediatorii implicaţi în fenomenul de no-reflow rămân încă un subiect de speculaţie, deşi calea finală patogenetică pare să fie disfuncţia microvasculară (la nivelul vaselor intramiocardice cu diametru <200 μm). Mecanismele potenţiale ale disfuncţiei microvasculare sunt: vasospasmul, embolizarea distală din trombul şi placa coronariană, injuria endotelială dată de radicalii liberi de oxigen, obstrucţia capilară prin eritrocite şi neutrofile şi edemul intracelular/interstiţial compresiv şi hemoragia intramurală. Perpetuarea ischemiei la acest nivel va duce la comutarea apoptotică a miocardului nobil perinecrotic, încă viabil. Practic, ischemia miocardică devine continuă la nivel microvascular prin ateroembolism, reperfuzie şi modificările locale secundare ischemiei iniţiale. În acest context, prezenţa circulaţiei colaterale poate atenua fenomenul ischemic încă din faza preocluzivă, care reprezintă uneori debutul MO. S-a dovedit clar că ocluzia coronariană devastatoare este precedată de fenomene preocluzive trombotice în vasul epicardic, de unde embolizează uneori zile întregi înaintea opririi fluxului epicardic, adică prezenta fluxului TIMI III 30.

40 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 39 Necroza miocardică nu apare decât în situaţia scăderii fluxului sanguin cu peste 75% din normal. În multe situaţii, acest flux către miocard este asigurat prin colaterale microscopice, sub formă de canale de sub 100 μm, nefiind astfel vizualizate angiografic. Vasele epicardice şi colateralele interventriculare septale vizibile angiografic (sub forma circulaţiei colaterale din clasificarea Rentrop), nu sunt de obicei cele ce se conectează întotdeauna eficient cu capilarele din miocard. Vasele care de obicei alimentează compensator patul capilar sunt prezente subendocardic şi sunt formate din conexiuni între arterele perforante. Aceste vase sunt prea mici pentru a fi observate angiografic, astfel că adevărata circulaţie colaterală este subestimată coronarografic. În concluzie, putem spune că arterele epicardice mari şi septalele vizibile angiografic nu sunt cele mai importante care se conectează cu capilarelele nutritive, ci reţeaua vasculară perforantă, intramiocardică, invizibilă angiografic, dar detectabilă la examinările presionale sau Doppler 14. Pentru că la ora actuală IMA este o patologie în care atitudinea invazivă este curentă şi obişnuită, iar durata ischemiei miocardice este strâns legată de supravieţuire, considerăm că evaluarea circulaţiei colaterale preprocedural este cel mai uşor şi economic de făcut prin determinarea fluxului circulaţiei colaterale. Această metodă are însă un caracter strict experimental şi de cercetare, pentru că finalitatea este legată de o evaluare prognostică şi/sau terapeutica în cadrul unor metode şi/sau terapii în curs de evaluare 22,23. La ora actuală, pentru evaluarea invazivă a fluxului circulaţiei colaterale se foloseşte presiunea de înfundare coronariană sau termenul consacrat din engleză coronary wedge pressure (CWP), alături de determinarea presională din aortă şi atriul drept. CWP se determină distal de regiunea studiată cu ajutorul unui balon umflat care opreşte fluxul sanguin, sau pur şi simplu măsurarea presiunii distal de zona ocluzată. Pentru că în mare măsură în această formulă rolul esenţial îl are CWP, se poate aprecia circulaţia colaterală destul de acurat doar prin simpla determinare a acestei presiuni. Există date care susţin că o valoare a CWP medii de mmhg ar fi limita sub care circulaţia colaterală ar fi absentă. O presiune de înfundare peste valoarea de 40 mmhg, pe seama unei presiuni sistolice de peste mmhg se asociază cu blocarea microcirculaţiei şi fenomenul de no-reflow 22,23. Al doilea factor important în fiziopatologia MO este ateroembolismul, pe care l-am menţionat şi anterior, şi care cu certitudine precede deseori debutul clinic al IMA. Cel mai frecvent însă microemboliile apar în timpul PCI, în cazul plăcilor cu miez bogat în lipide şi mult material trombotic. De fapt, cantitatea de tromb este un predictor al MO şi al efectelor adverse postprocedurale. Alături de obstrucţia mecanică mai sus citată, apare şi una funcţională secundară deversărilor de mediatori vasoconstrictori din plachetele sanguine şi placa

41 40 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională aterosclerotica ruptă, în paralel cu inactivarea substanţelor vasodilatatoare locale protective. Ultimul episod şi bineînţeles strâns legat de restaurarea fluxului sangvin, spontană sau terapeutica, este reperfuzia. Deşi este o entitate controversată, ea ar continua să contribuie la distrucţia microcirculaţiei, prin acumularea de leucocite, radicali oxidativi şi mediatori proinflamatori, elemente care determină edem şi distrucţie tisulară interstiţială şi microvasculară. Am ţinut să menţionăm natura controversată a acestei entităţi, pentru că metodele terapeutice de tip vasodilatator şi antiinflamator nu şi-au dovedit eficienţa anticipată (Adenozină şi Pexelizumabul, utilizate în trialurile AMISTAD 1 şi 2, respectiv APEX AMI) 16,17. Diagnosticul microobstrucţiei vasculare 1. Din punct de vedere temporal, diagnosticul MO se face cel mai precoce în sala de cateterism, prin evaluarea myocardial blush grade, MBG sau perfuzia tisulară miocardică. Perfuzia tisulară este evaluată prin scorul de Blush miocardic conform metodei descrise de Van t Hof 19 astfel, blush 0: fără contrast în microcirculaţie sau opacifiere persistentă a acesteia; blush 1: densitate minimă de contrast; blush 2: densitate moderată de contrast, dar mai mică decât într-o coronară neimplicată în sindromul coronarian acut; blush 3: densitate normală de contrast, comparabilă cu aceea dintr-o coronară normală. MBG 0 şi 1 se asociază cu microcirculaţie coronariană compromisă, iar blush 2 şi 3 cu reperfuzie reuşită. Gradul de blush miocardic este un parametru densitometric, semicantitativ, care depinde de faza tisulară a perfuziei miocardice care apare ca şi blush sau ground-glass după o achiziţie radiologică suficient de lungă, cu 25 cadre/ sec. MBG se măsoară la pacienţii cu flux TIMI 3 şi are la bază principiul conform căruia un pat microvascular conservat permite trecerea facilă a substanţei de contrast din sistemul arterial în sistemul venos al circulaţiei coronariene, ceea ce corespunde unui blush semnificativ la nivel miocardic. Actualmente se consideră că fluxul TIMI 3 reprezintă reperfuzia normală din punct de vedere al vasului epicardic şi doar în aceste circumstanţe se poate aprecia corect MBG pentru determinarea integrităţii microcirculaţiei În această succesiune temporală menţionată, metoda ceea mai folosită pentru determinarea MO este electrocardiografia (ECG). Ea se efectuează în 12 derivaţii la prezentare şi la 90 de minute post angioplastie (PCI), şi constă în măsurarea supradenivelarii segmentului ST la 20 ms după punctul J, pe ambele ECG-uri, comparându-se gradul de rezoluţie al segmentului ST. Unele studii o cuantifică rezoluţia ca şi completă (>70%),

42 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 41 parţială (30-70%) şi absentă (<30%), care este asociată cu no-reflow 20. O rezoluţie a segmentului ST completă este asociată cu perfuzie miocardică bună. Santoro şi colab. 21 au studiat relaţia dintre rezoluţia segmentului ST şi perfuzia miocardică evaluată prin ecografie de contrast la pacienţii cu IMA trataţi cu PCI primar, în care toţi pacienţii înrolaţi în studiu au avut un flux TIMI 3 postprocedural. O rezoluţie a segmentului ST peste 70% a fost înalt specifică (91%) pentru perfuzie miocardică bună (sau absenţa no-reflow prin MCE), însă puţin sensibilă (77%). Deşi are o sensibilitate redusă, metoda este mult utilizată datorită costului redus şi mai ales în contextul în care însăşi definiţia IMA se bazează pe această metodă clasică. Supradenivelarea persistentă a segmentului ST postprocedurala este asociată cu răspuns clinic şi funcţional nefavorabil. Luând în considerare cele amintite mai sus, monitorizarea rezoluţiei segmentului ST post PCI este o metodă uşoară şi ieftină în evaluarea reperfuziei miocardice. 3. Aprecierea patternului velocităţilor fluxului Doppler, se poate realiza printr-o examinare Doppler intracoronariană sau transtoracică, dar în acest ultim caz doar la nivel de arteră interventriculară anterioară (IVA). În studii efectuate în paralel, s-a observat că există corelaţii între valorile determinate intracoronarian şi transtoracic, cu unele neconcordanţe în ceea ce priveşte velocitatea maximă sistolică şi diastolică în evaluarea no-reflow. Iwakura a fost primul, care a caracterizat patternul de flux Doppler în IVA, la pacienţii cu obstrucţie microvasculară post IMA 4. Caracteristicile fluxului coronarian la pacienţii cu no-reflow au 3 componente principale: revers sistolic (SFR), pantă de decelerarea rapidă a fluxului diastolic (DDT) şi rezerva coronariană de flux (CFR) redusă 4,5. Pentru vizualizarea prin TTDE a IVA: traductorul se pune pe linia medioclaviculară în spaţiul 4 sau 5 intercostal, obţinându-se iniţial o incidenţă în ax scurt a apexului ventriculului stâng şi a şanţului interventricular anterior. Se caută apoi semnalul coronarian în IVA sub ghidaj de Doppler color. Se roteşte traductorul antiorar pentru a obţine cea mai bună imagine în ax lung. Fluxul Doppler în IVA apare ca un semnal bifazic cu o undă sistolică mică şi predominanţa unei unde diastolice mai ample, după cum se vede în Figura 1. Reversul sistolic (SFR): se defineşte prin apariţia unui flux retrograd precoce în sistolă, având o viteză >10 cm/s şi o durată >60 ms. Impedanţa microvasculară crescută ce rezultă din injuria microcirculaţiei împiedică inima să trimită sângele anterograd în sistemul venos în sistolă, consecinţă fiind revenirea sângelui în sistemul arterial în sistolă, ducând astfel la apariţia reversului sistolic precoce. În Figura 2, respectiv Figura 3 am exemplificat un astfel de caz, în care MO angiografică şi electrocardiografică (MBG 0 şi rezoluţie de segment ST <30%) s-a corelat şi cu parametrii de no-reflow în IVA prin TTDE. În cazurile cu obstrucţie

43 42 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională microvasculară severă, persistă o presiune crescută pe toată durata sistolei, dispărând astfel uneori fluxul sistolic anterograd 6. Pornindu-se de la această constatare fiziopatologică, au existat cercetători care au încercat să determine un cut-off pentru velocitatea sistolică în identificarea no-reflow, cea mai folosită valoare fiind de sub 6,5 cm/s 6, cu o sensibilitate de 72,7% şi o specificitate de 57,4% în studiul menţionat. Figura 1. Vizualizarea IVA prin ecocardiografi e Doppler transtoracică. Figura 2. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul II. C) Postprocedural: Blush 0. D) ECG postprocedural: rezoluţia segment ST <30%.

44 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 43 Figura 3. Ecografi a Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de norefl ow: revers sistolic prezent si DDT de 207 ms. Timpul de decelerare diastolică (DDT): s-a sugerat că o decelerare rapidă a fluxului diastolic este datorată creşterii impedanţei microcirculaţiei şi scăderii fluxului sangvin intramiocardic. La indivizii sănătoşi, capilarele şi venulele intramiocardice se umplu în timpul diastolei, fără a exista o creştere în presiunea intramurală. Datorită obstrucţiei capilare, capacitanţa microcirculaţiei miocardice scade, cu efect negativ asupra fluxului diastolic, rezultând astfel o scădere rapidă a velocităţii diastolice. DDT este asociat cu perfuzie miocardică deficitară, prognostic prost, remodelare ventriculară şi evenimente cardiace adverse 7. Ca şi valoare cut-off pentru determinarea no-reflow se foloseşte 600 ms 6. În Figura 4, respectiv Figura 5 am exemplificat un caz de microperfuzie bună postprocedurală, prin parametrii angiografici şi ECG (Blush 3 şi rezoluţie segment ST >70%), respectiv la 72 h postprocedural, prin TTDE de IVA, cu DDT >600 ms (în cazul de faţă de 950 ms). Figura 4. A) ECG la prezentare. B) Preprocedural: ocluzie IVA segmentul I. C) Postprocedural: Blush 3. D) ECG postprocedural: rezoluţia segment ST >70%.

45 44 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Figura 5. Ecografi a Doppler transtoracica IVA la 72 h post procedural, cu patternul de good refl ow : DDT de 950 ms şi fără revers sistolic. Majoritatea studiilor şi autorilor, ca şi markeri de no-reflow post IMA folosesc prezenta SFR şi a unui DDT mai mic de 600 ms. S-a mai încercat folosirea altor parametrii ai fluxului Doppler pentru cuantificarea microobstrucţiei vasculare, printre care, aşa cum am amintit o velocitate sistolică sub 6,5 cm/s, o velocitate diastolică mai mare de 28,5 cm/s, un raport al velocităţii diastolicesistolice peste 3, însă nu s-a putut stabili cu exactitate valoarea lor. Rezerva coronariană de flux (CFR) este definită ca şi raportul între fluxul diastolic la hiperemie maximă şi bazal. Se foloseşte de asemenea pentru examinarea integrităţii microcirculaţiei. Există diferite metode imagistice pentru determinarea CFR, unele dintre ele scumpe şi invazive (PET, Doppler intracoronarian, MCE etc.), însă cea mai ieftină şi uşor de folosit este TTDE. După determinarea velocităţilor de repaus în IVA, pentru inducerea hiperemiei maxime se poate folosi Dipiridamol IV (0,84 mg/kg/min continuu 6 minute) sau Adenozină (140 μg/kg/min continuu 2-3 minute). Efectul vasodilatator al Adenozinei este preponderent asupra microcirculaţiei, fiind puţin important asupra arterelor epicardice. În majoritatea studiilor evaluarea CFR pentru aprecierea microcirculaţiei se face în ziua 3-5 postinfarct, deoarece post IMA revascularizat microcirculaţia suferă variaţii de flux sangvin semnificative în primele două trei zile. În literatură există mai multe valori cut-off ale CFR pentru detectarea noreflow post PCI, însă valoarea cel mai des utilizată în studii pentru predicţia recuperării funcţiei regionale miocardice, adiacente zonei de microcirculaţie integră este de peste 1, Ecocardiografia miocardică de contrast (MCE) este tot o tehnică de cuantificare a microcirculaţiei miocardice şi are o valoare diagnostică redutabilă. Într-o analiză publicată de Khalill Ramjane în 2008, analizând studiile

46 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 45 publicate pe PubMed în perioada , care se refereau la diagnosticul şi tratamentul no-reflow post PCI la pacienţii cu IMA revascularizat primar, a concluzionat că MCE reprezintă gold-standardul pentru diagnosticul no-reflow, însă din păcate este scumpă şi laborioasă 24. Se folosese microbule cu gaz, inerte, care rămân în totalitate în spaţiul intravascular, având o reologie intravasculară asemănătoare cu cea a hematiilor 25. În timpul infuziei intravenoase de microbule, la momentul atingerii unui ritm constant de mişcare, aceste microbule sunt distruse de energia înaltă a ultrasunetelor, măsurându-se rata reînlocuirii lor, care reprezintă de fapt velocitatea medie a hematiilor 26. În mod normal, reînlocuirea lor are loc în 5s când fluxul sangvin miocardic de repaus este normal, durata de reînlocuire crescând când fluxul sangvin este redus şi scăzând în condiţii de hiperemie. În IMA, MCE poate defini aria de miocard la risc şi poate confirma succesul reperfuziei. La de ore după reperfuzie, prin MCE se poate defini regiunea cu no-reflow, care aproximează extinderea infarctului 27. În consecinţă, MCE poate fi folosită pentru determinarea spaţială a extinderii miocardului viabil post infarct Spre deosebire de metodele enumerate mai sus, rezonanţă magnetică nucleară (RMN) este mult mai costisitoare şi mai ales implică evaluarea bolnavului într-un departament de vecinătate şi nu în zona terapeutică cardiologică. RMN permite vizualizarea directă şi cuantificarea injuriei microvasculare prin extinderea ei transmurală, mai ales folosind tehnica gadolinum-enhanced RMN (GE-RMN). Se poate cuantifica astfel atât prezenţa cât şi severitatea obstrucţiei microvasculare. Într-un studiu recent realizat de Hirsch şi colab. 9, s-a încercat stabilirea relaţiei între cuantificarea no-reflow post PCI prin parametrii fluxului Doppler intracoronarian şi GE-RMN, concluzionându-se că extinderea şi gradul microobstructiei vasculare determinate prin GE-RMN se corelează cu parametrii de no-reflow prin Doppler intracoronarian (DDT, SFR, CFR). Prin RMN se poate evalua perfuzia miocardică la primul pasaj al agentului de contrast sau alternativ, prin delayed GE-RMN, la 20 de minute după injectarea agentului de contrast, pentru detecţia necrozei. Detectarea zonelor de hipocaptare la primul pasaj, reprezintă de fapt zonele de no-reflow. Zonele de hipercaptare sau captare întârziată identifică cel mai probabil necroza miocardică. Beneficiul GE-RMN constă în rezoluţia spaţială înaltă, care perminte cuantificarea extinderii transmurale a no-reflow-ului ca şi necroza existentă în regiunea infarctului 10,11. Oricum, pentru cuantificarea no-reflow prin RMN cu gadolinum există însă un punct critic, şi anume: substanţele de contrast pe bază de gadolinum au o distribuţie miocardică preponderent extracelulara, difuzând rapid în interstiţiul normal şi în zonele cu MO, într-un procent variabil, în funcţie de timpul scurs de

47 46 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională la injectarea substanţei de contrast. În studiul lui Hirsch 9 late GE-RMN s-a făcut la minute după injectare, ceea ce ar fi putut duce la subestimarea extinderii MO. Până în momentul de faţă, timpul optim după injectarea gadolinumului care să se coreleze cel mai bine cu extinderea şi gradul exact al MO la oameni rămâne a fi determinat, mai ales avându-se în vedere rolul trombului şi materialului ateroembolic care există în cazul IMA cu supradenivelare de segment ST O altă modalitate de evaluare a zonei infarctate, cu implicaţii profunde asupra viabilităţii miocardice şi a microcirculaţiei, este tomografia cu emisie de pozitroni (PET). O cantitate mică dintr-un trasor radioactiv se injectează sau se inhalează, după care se acumulează în ţesutul de studiat. Pe măsură ce atomii radioactivi se descompun, ei eliberează pozitroni, care la întâlnirea cu electronii se anihiliează, emiţându-se astfel 2 fotoni. Aceşti fotoni se mişcă în direcţii opuse şi sunt urmăriţi de inelul de detecţie al scannerului PET. Cu ajutorul unui calculator, aceste informaţii sunt folosite pentru a genera imagini tri-dimensionale secţionale, care reprezintă de fapt activitatea biologică a ţesutului unde trasorul radioactiv s-a acumulat. Evaluarea metabolismului miocardic al glucozei cu ajutorul 18F-fluorodeoxyglucoza şi PET, este considerată a fi metoda cea mai bună pentru evaluarea viabilităţii miocardice. Într-un studiu publicat în 2007 de Antti Saraste 38, s-a dovedit că DDT al IVA determinat în faza acută a IMA revascularizat se corelează cu viabilitatea miocardică determinată prin 18 F-FDG prin PET la 3 luni. Ca şi o concluzie, în cadrul acestui subcapitol de diagnostic al MO, citându-l pe Manivannan 31, putem concluziona următoarele aspecte practice: - Angiografic: myocardial blush grade; poate fi cuantificat în laboratorul de cateterism, nu e o metodă scumpă, se determină invaziv şi e semicantitativă; - ECG: rezoluţia segmentului ST: este la îndemâna oricui, e o metodă simplă, ieftină, neinvazivă, fiind un marker indirect de perfuzie miocardică; nu există încă o metodologie uniformă de cuantificare; - Rezerva de flux coronarian prin Doppler intracoronarian şi CWP: se pot determina în laboratorul de cateterism, metode invazive, scumpe, cantitative; - Ecografia miocardică de contrast: metoda neinvazivă, însă cu utilizare limitată datorită contraindicaţiei relative a agenţilor de contrast miocardici în IMA, aduce informaţii adiţionale despre funcţia ventriculului stâng, însă este scumpă; - Ecografia Doppler transtoracică: neinvazivă, este mai uşor şi des utilizată pentru IVA decât pentru celelalte artere coronare, se corelează cu evalua-

48 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 47 rea invazivă, se pot determina atât parametrii de repaus cât şi rezerva de flux coronarian; - RMN cu gadolinium: neinvaziv, scump, cu disponibilitate limitată, determinarea cantitativă a extinderii infarctului şi injuriei microvasculare; Prevenţia şi tratamentul obstrucţiei microvasculare Strategia terapeutică esenţială în terapia MO este profilaxia şi aceasta cu atât mai mult cu cât diagnosticul prepocedural al sindromului de no-reflow este dificil şi laborios. Aprecierea existenţei circulaţiei colaterale prin CWP este un element important de prognostic şi alături de evaluarea presională sugestivă pentru no-reflow, fac parte, după cum am menţionat în partea iniţială a capitolului, mai mult din sfera de cercetare decât din cea practică, din viaţa reală. Acest aspect profilactic este cu atât mai pregnant, cu cât fenomenul însuşi depistat imediat postprocedural este reversibil în 50% din cazuri în prima lună de zile de la diagnosticare, fără nici o terapie definită, sugerând mecanisme reversibile, chiar spontan 32. Aceste măsuri profilactice trebuie să vizeze toate verigile etiopatogenetice menţionate în capitolul de fiziopatologie şi să fie personalizate cu rezultatele certe din literatură. Măsura cea mai accesibilă este reducerea timpului total de ischemie, de preferat sub 3 ore, interval care s-a văzut că are un rol esenţial în scăderea mortalităţii în IMA. Toate trialurile şi registrele actuale susţin această măsură relativ simplă de prezervare miocardică, în care circulaţia colaterală poate contrabalansa cu certitudine, până la un anumit punct, inconvenientul ischemiei prelungite 33,34. Pe lângă efectul protectiv al timpului de ischemie scurt pe supravieţuirea miocardului celular, timpul de ischemie prelungit în sine este un determinat al MO, după cum arată Kloner pe un model experimental canin 1. După cum s-a văzut, prognosticul şi apariţia MO sunt strâns legate de masa trombotică prepocedurală, aspect ce justifică diminuarea ei prin toate mijloacele posibile, medicamentoase şi mecanice. Cel puţin teoretic, terapia trombolitică ar produce această diminuare, dar din păcate, sub nici o formă, chiar a reperfuziei mecanice facilitate, nu şi-a dovedit eficienţa faţă de terapia de reperfuzie mecanică. O altă clasă de medicamente recunoscute în diminuarea masei trombotice sunt inhibitorii de glicoproteină IIb/IIIa (GPIIbIIIa), dintre care cei mai folosiţi sunt: Eptifibatida, Tirofibanul şi Abciximabul. Pe lângă un efect de tip litic, care este secundar dezintegrării agregatelor plachetare din trombul proaspăt, ele posedă şi un efect antiinflamator, care este de fapt un efect de clasă şi care ar contribui astfel şi la terapia sindromului de reperfuzie

49 48 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Calea lor de administrarea este intravenoasă; toate trialurile mari au arătat efectul benefic al inhibitorilior de GPIIbIIIa în IMA, atât pe termen scurt cât şi lung, prin scăderea mortalităţii şi a reinfarctizării 42. Administrarea precoce a inhibitorilor GPIIbIIIa, se pare că are un efect benefic, şi are cel puţin susţinere teoretică prin scurtarea timpului de ischemie secundar restaurării unui flux TIMI III dar şi a scăderii masei trombotice preprocedurale, motiv pentru care se sugerează administrarea cât mai precoce a acestor medicamente, cu indicaţie de clasa IIa în Ghidul ACC/AHA 36. În ultimul timp se susţine tot mai mult superioritatea administrării lor intracoronariene, care se pare că ar avea efectele cele mai puternice, mai ales prin creşterea concentraţiei locale a substanţei active, dar şi prin scăderea complicaţiilor hemoragice 42,43. În Figura 5, am expus cazul unui bolnav cu IMA inferior cu ocluzie de artera coronară dreaptă, la care administrarea intracoronariană a unui bolus de Eptifibatide a dus la reluarea fluxului TIMI şi ulterior după stentare la apariţia unei perfuzii tisulare bune: Blush III. Cele mai folosite în administrarea intracoronariana sunt însă abciximabul şi eptifibatida, iar faţă de administrarea intravenoasă au avantajul realizării unei concentraţii mai mari a substanţei active local, cu diminuarea efectelor secundare sistemice. Sunt dovezi de superioritate a eptifibatidei, cel puţin in vitro, asupra abciximabului, în privinţa dezagregării trombului proaspăt trombocitar, acesta datorându-se moleculei mai mici şi astfel unei penetrabilităţi mai mari a substanţei active 44,45. Din păcate însă şi această cale directă are câteva limite, legate de administrarea pe sondă de ghidaj coronarian, care permite refluxul substanţei active în aorta, furtul în ramurile colaterale, sau chiar lipsa de penetrare datorită ocluziei însăşi. Figura 6. IMA inferior, administrare de Eptifi batide intracoronarian. A) ocluzia iniţiala de artera coronară dreapta, B) se observă efectul litic al eptifi batidei, transformarea într-o stenoza cu material trombotic mult mai redus şi ulterior. C) după stentare, leziunea reziduala este nesemnifi cativă. D) se observă Blush III.

50 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 49 În cadrul unui grant al Ministerului Educaţiei şi Cercetării, derulat în cadrul Institutului Inimii Cluj-Napoca, noi am studiat efectul administrării Eptifibatidei direct intratrombic şi distal de ocluzie în cadrul infarctelor miocardice acute anterioare prezentate la sub 12 ore de la debut, rezultatele preliminare în ceea ce priveşte protecţie microvasculară fiind evidente (Anexa 1). Cel de al doilea pas major în scăderea masei trombotice în IMA a fost folosirea trombectomiei, care în mod evident s-a concretizat prin îmbunătăţirea parametrilor de perfuzie tisulară şi scăderea mortalităţii. Cel mai importatnt studiu care a comparat trombectomia cu PCI simplu a fost trialul TAPAS, care a arăta atât îmbunătăţirea micropefuziei tisulare prin termenii surogatelor alese pentru microperfuzie bună (MBG 2 sau 3 şi reducerea supradenivelerii segmentului ST peste 70%, semnificativ statistic mai bune comparativ cu lotul de control, p<0,001), cât şi a unui trend de scădere a mortalităţii pe termen scurt (la 30 de zile 2,1% versus 4,1%, p=0,07), iar pe termen lung la 1 an, semnificativ statistic (3,6% vs 6,7%), p=0,020. Figura 7. IMA inferior, trombaspiratie. A) ocluzia arterei coronare drepte (ACD). B) tromb de 17 mm lungime, aspirat manual cu cateter Export 6F. C) ACD cu lumen normal dupa stentare si prezenta unui Blush III. Prototipul de studiu al trialului TAPAS, a avut ca şi metoda trombaspiraţia manuală, care a fost eficientă în majoritatea studiilor cu acest design, dintre care putem aminti: DEAR MI, REMEDIA, De Luca, şi mai puţin eficientă sau chiar cu impact negativ în studiul Kaltof, în care a apărut o creştere a zonei de necroza în grupul cu trombaspiratie 35. Mai multe metaanalize recente au arătat că trombectomia prin aspiraţie manuală a fost asociată cu îmbunătăţirea fluxului din microcirculaţia coronariană, care a fost apreciată prin cele două metode clasice: MBG şi rezoluţia segmentului ST. În Figura 6 am expus cazul unui bolnav cu IMA inferior, la care prin trom-

51 50 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională bextractie am obţinut un tromb de 17 mm lungime, în care se pot observa zone trombotice cu vârste diferite. În aceeaşi figură se observă aspectul angiografic final, fără stenoză reziduală şi apariţia unei perfuzii tisulare bune după stentare (Blush III). Asocierea inhibitorilor GPIIbIIIa trombectomiei a dus la scăderea suplimentară a mortalităţii pe termen lung, la bolnavii supuşi revascularizatiei mecanice de la aproximativ 5% la 3,3% (menţionăm că mortalitatea din perioada angioplastiei clasice cu stent era de aproximativ 7,4%) 31,35. Ca urmare a acestor efecte benefice ale trombectomiei prestentare, această manoperă a fost considerată ca recomandare de clasa IIa în ultimul Ghid ACC/ AHA din anul 2009, similar inhibitorilor de GPIIbIIIa 36. Rămân însă câteva probleme esenţiale neelucidate: rezultatele nefavorabile din studiul lui Kaltof şi cele care au folosit dispozitivele mecanice nemanuale, şi asocierea administrării intracoronariene a inhibitorilior GPIIbIIIa cu trombaspiraţia mecanică. În privinţa primei menţiuni, explicaţia ar fi probabil, posibilă embolizare periprocedurală, ceea ce devine valabilă şi la celelalte dispozitive şi mai ales nerespectarea cu stricteţe a metodologiei de utilizare a acestor dispozitive. În ceea ce priveşte asocierea dintre adminstrarea inhibitorilor GPIIbIIIa intracoronarian şi trombaspiraţie, există puţine date în literatura: un proiect de trial intitulat CICERO, şi care este în derulare, şi studiul nostru, menţionat mai sus în cadrul grantului citat. După datele noastre preliminare asocierea pare benefică, datorită atât reluării unui flux TIMI II şi III în vasul epicardic post administrare de Eptifibatide intracoronarian, cât şi datorită îmbunătăţirii parametrilor de microcirculaţie: Blush miocardic, rezoluţia segmentului ST, DDT, SFR şi CFR (Anexa). În esenţă, atât administrarea concomitenta de inhibitori de GPIIbIIIa cât şi trombaspiraţia generează în final un efect antiinflamator evident şi important în tratamentul fazei de reperfuzie. Dacă efectul antiinflamator al inhibitorilor GP a fost recunoscut şi menţionat, cel al trombaspiraţiei este recent recunoscut: s-a constatat, recent o aglomerare importantă de monocite activate în trombul ocluziv, a căror extragere indiscutabil va scădea potenţialul inflamator local 37. Ca şi o remarcă finală menţionăm că stentarea directă este superioară stentării cu predilatare prealabilă, datorită lipsei embolizarii distale, aspect care însă nu este întotdeauna posibil din cauza lipsei de vizualizare a vasului, distal de ocluzie. Un rol important ar reveni şi în aceste cazuri administrării intracoronariene de inhibitori de GPIIbIIIa, care pot liza trombul proaspăt ocluziv. În privinţa administrării intracoronariene de substanţe vasodilatatoare, deşi ar fi justificată fiziopatologic se aşteaptă trialuri mari, personalizate, în special pentru nicorandil şi adenozină, care ar fi unele dintre vasodilatatoarele cele mai potente.

52 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 51 Anexa 1 Obiective: Studiul şi-a propus urmărirea efectelor adminstrării Eptifibatidei intracoronariene în asociere cu trombaspiraţia asupra microcirculaţiei coronariene, în comparaţie cu PCI primar simplu, la pacienţii cu IMA anterior cu supradenivelare de segment ST, revascularizaţi prin PCI primar şi stent metalic. Material şi metodă: S-au luat în studiu 50 de pacienţi cu IMA cu supradenivelare ST trataţi prin PCI primar şi stent la nivelul IVA, care au fost împărţiţi în 2 loturi: Grupul WOT (22 pacienţi) şi Grupul de Control (GC, 28 pacienţi), trataţi prin PCI simplu cu/fără trombaspiraţie. Metoda WOT: administrare distală şi intratrombica de Eptifibatide, apoi trombaspiraţie şi stentare directă a leziunii restante; înregistrarea presiunii de înfundare coronariană (CWP), pentru cuantificarea microobstrucţiei vasculare preprocedural. Cuantificarea microobstrucţiei vasculare (MO) postprocedurale s-a efectuat prin parametri angiografici (fluxul miocardic tisular, Blush), electrocardiografici (rezoluţia supradenivelarii segmentului ST) şi parametrii de flux Doppler transtoracic la nivelul IVA (timpul de decelerare diastolică-ddt, revers sistolic precoce-sfr); în grupul WOT s-a efectuat rezervă de flux coronarian prin Doppler transtoracic, la 3-5 zile postprocedural. Rezultate: No-reflow postprocedural a fost semnificativ statistic mai mare în GC faţă de Grupul WOT, cuantificat prin BLUSH 0 sau 1 (53,60% vs. 18,20%, p=0,02), STR <30% (32,14 % vs. 4,50%, p=0,03), DDT <600 ms (39,28% vs. 9,09%, p=0,03), fără semnificaţie statistică prin reversul sistolic (p=0,32), care însă a fost absent în grupul WOT şi a fost prezent la 10,70% la pacienţii din GC. La pacienţii din grupul WOT, s-a cuantificat prin presiunea de înfundare CWP, prezenţa sindromului de no-reflow preprocedural, definit prin presiuni medii de peste 40 mmhg şi presiuni sistolice de mmhg. Fenomenul de no-reflow a fost prezent preprocedural la 7 pacienţi (31,8%), iar postprocedural, microcirculaţia a fost în parametrii de reperfuzie bună la toţi aceşti pacienţi, luându-se ca şi parametrii surogat: MBG 2 sau 3 (p=0,03), DDT >600 ms (p=0,03), iar CFR la limita semnificaţiei statistice (p=0,08), dar cu un trend favorabil pentru reflow, având în vedere că doar unul (14,28%) dintre pacienţii cu no-reflow preprocedural a avut un CFR <1,6. La urmărirea pacienţilor la 1 lună, parametrii ecocardiografici de repaus (VTS, VTD şi FEVS) nu au diferit semnificativ statistic între cele 2 loturi; mortalitatea în GC a fost de 9,52% vs. 0% în grupul WOT (p=0,32). Concluzii: Metoda WOT în asociere cu administrarea de Eptifibatida intracoronarian este superioară PCI primar simplu în ceea ce priveşte reducerea MO, ducând uneori la reversibilitatea celei existente preprocedural

53 52 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională Bibliografie 1. Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The no-reflow phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J Clin Invest 1974; 54: Kloner RA. No-reflow revised. J Am Coll Cardiol 1989; 14: Leonarda Galiuto, Antonio G. Rebuzzi and Filippo Crea The No-Reflow Phenomenon J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2009;2; Iwakura K, Ito H, Takiuchi S, et al. Alternation in the coronary blood flow velocity pattern in patients with no reflow and reperfused acute myocardial infarction. Circulation 1996;94: Montisci R, Chen L, Ruscazio M, et al. Non-invasive coronary flow reserve is correlated with microvascular integrity and myocardial viability after primary angioplasty in acute myocardial infarction. Heart 2006;92: Bimmer E P M Claessen, Matthijs Bax, Ronak Delewi, et al. The Doppler flow wire in acute myoc ardial infarction. Heart : Kawamoto T, Yoshida K, Akasaka T, et al. Can coronary blood flow velocity pattern after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty [corre ction of angiography] predict recovery of regional left ventricular function in patients with acute myocardial infarction? Circulation 1999;100: Ueno Y, Nakamura Y, Kinoshita M et al. Can coronary flow velocity reserve determined by transthoracic Doppler echocardiography predict the recovery of regional left ventricular function in patients with acute myocardial infarction. Heart 2002; 88: Hirsch, A lexander, Nijveldt, Robin, Haeck, Joost DE, Beek, Aernout M, Koch, Karel T, Henriques, Jose PS, van der Schaaf, Rene J, Vis, Marije M, Ba an, Jan, Jr, de Winter, Robbert J, Tijssen, Jan GP, van Rossum, Albert C., Piek, Jan J. Relation Between the Assessment of Microvascular Injury by Cardiovascular Magnetic Resonance and Coronary Doppler Flow Velocity Measurements in Patients With Acute Anterior Wall Myocardial Infarction. J Am Coll Card iol : Wu KC, Zerhouni EA, Judd RM, et al. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998;97: Taylor AJ, Al-Saadi N, Abdel-Aty H, Schulz-Menger J, Messroghli DR, Friedrich MG. Detection of acutely impaired microvascular reperfusion after infarct angioplasty with magnetic resonance imaging. Circulation 2004;109: Carlos E. Rochitte. Microvascular Obstruction: The Final Frontier for a Complete Myocardial Reperfusion. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;51; Robert A, Byrne, Jürgen Pache, Patricia Alger, Julinda Mehilli, Albert Schömig, Gjin Ndrepepa, Klaus Tiroch, Massimiliano Fusaro, D ritan Keta, Melchior Seyfarth, Adnan Kastrati. 5-Year Prognostic Value of No-Reflow Phenomenon After Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Ca rdiol. 2010; 55: Sanjiv Kaul and Hiroshi Ito Microvasculature in Acute Myocardial Ischemia: Part II: Evolving Concepts in Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Circulation 2003;109: Niccoli, Giampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardial No-Reflow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54: Amir Lerman, David R. H olmes, Joerg Herrmann and Bernard J. Gersh. Microcirculatory dysfunction in ST-elevation myocardial infarction: cause, consequence, or both?

54 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 53 The impact of diabetes mellitus on myocardial perfusion impairment and infarction size in patients with AMI undergoing primary PCI is well recognized. European Heart Journal (2007). 28: Sorin J. Brener, David J, Moliterno, Philip E. Aylward, Arnoud W.J. van t Hof, Witold Ruz yllo, William W. O Neill, Christian W. Hamm, Cynthia M. Westerhout, Christopher B. Granger, Paul W. Armstrong. R eperfusion after primary angioplasty for ST-elevation myocardial infarction: predictors of success and relationship to clinical outcomes in the A PEX-AMI Angiographic Study. European Heart Journal (2008); 29: Simes HJ, Topol EJ, Holmes DR et al. Link between the angiographic substudy and mortality outcome in a large randomized trial of myocardial reperfusion. Importance of early abd complete infarct artery reperfusion. Circulation (1995), 91: van t Hof AWJ, Lief A, Suryapranata H, et al. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Myocardial blush grade. Circulation 1998; 97: Svilaas, Tone, Vlaar, Pieter J., van der Horst, Iwan C., Diercks, Gilles F.H., de Smet, Bart J.G.L., van den Heuvel, Ad F.M., Anthonio, Rutger L., Jessurun, Gillian A. Tan, Eng-Shiong, Suurmeijer, Albert J.H., Zijlstra, Felix Thromb us Aspiration during Primary Percutaneous Coronary Intervention. N Engl J Med 2008;358: Santoro GM, Valenti R, Buonamici P et al. Relation between ST segment changes and myocardial perfusion evaluated by myocardial contrast echocardiography in patients with acute myocardial infarction treated by direct angioplasty. Am J Cardiol 1998;82: Kouichi Yamamoto, Hiroshi Ito, Katsuomi Iwakura, Yasunori Shintani, Tohru Masuyama, Masatsugu Hori, Shigeo Kawano, Yorihi ko Higashino, Kenshi Fujii Pressure-derived collateral flow index as a parameter of microvascular dysfunction in acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology-1 November 2001 (Vol. 38, Issue 5, Pages ) 23. Murat Sezer, Yilmaz Nisanci, Berrin Umman, Ercument Yilmaz, Faruk Erzengin, Onal Ozsaruhan. Relationship Between Collateral Blood Flow and Microvascular Perfusion After Reperfused Acute Myocardial Infarction. Japanese Heart Journal. Vol. 44 (2003), No. 6 pp K Ramjane, L Han, C Jin. The diagnosis and treatment of the no-reflow phenomenon in patients with myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Exp Clin Cardiol 2008;13(3): Keller MW, Segal SS, Kaul S, et al. The behavior of sonicated albumin microbubbles within the microcirculation: a basis for their use during myocardial contrast echocardiography. Circ Res. 1989;65: Wei K, Jayaweera AR, Firoozan S, et al. Quantification of MBG flow with ultrasoundinduced destruction of microbubbles administered as a constant venous infusion. Circulation. 1998; 97: V illanueva FS, Camarano G, Ismail S, et al. Coronary reserve abnormalities during post-infarct reperfusion: implications for the timing of myocardial contrast echocardiography to assess myocardial viability. Circulation. 1996;94: Ito H, Tomooka T, Sakai N, et al. Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis: a predictor of poor recovery of left ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation. 1992;85: Wita Krystian, Lelek Michal, Filipecki Artur, Turski Maciej, Wróbel Wojciech, Tabor Zbigniew, Szydlo Krzysztof, Elzbieciak Marek, Trusz-Gluza Maria. Therapy and Pre-

55 54 / Grupul de lucru de Cardiologie Intervenţională vention Microvascular damage prevention with thrombaspiration during primary percutaneous intervention in acute myocardial infarction. Coronary Artery Disease: January Volume 20 - Issue Rittersma, Marije M. Vis, Jan J. Piek, Jan G.P. Tijssen and Robbert J. de Winter Ploegmakers, René J. van der Schaaf, José P.S. Henriques, Jan Baan, Jr, Saskia Z.H. Miranda C.A. Kramer, Allard C. van der Wal, Karel T. Koch, Johanna P.H.M. Thrombus Aspiration During Primary Percutaneous Coronary Intervention Mortality in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Presence of Older Thrombus Is an Independent Predictor of Long-Term. Circulation 2008;118; Mani vannan Srinivasan, Charanjit Rihal, David R. Holmes, Abhiram Prasad. Coronary Intervention: Impact on Microvascular Perfusion and Outcomes Adjunctive Thrombectomy and Distal Protection in Primary Percutaneous. Circulation 2009; 119; Giam paolo Niccoli, Francesco Burzotta, Leonarda Galiuto, Filippo Crea. Myocardial No-Reflow in Humans. J Am. Coll. Cardiol. 2009; 54; Antm an EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2004;44: Eric B oersma et al. Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. European Heart Journal (2006) 27, Frances co Burzotta, Maria De Vita, Youlan L. Gu, Takaaki Isshiki, Thierry Lefe`vre, Anne Kaltoft, Dariusz Dudek, Gennaro Sardella, Pedro Silva Orrego, David Antoniucci, Leonardo De Luca, Giuseppe G.L. Biondi-Zoccai, Filippo Crea, Felix Zijlstra. Clinical impact of thrombectomy in acute STelevation myocardial infarction: an individual patient-data pooled analysis of 11 trials. European Heart Journal (2009); 30: Foc used Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update). A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines 37. Christop he A. Wyss, Michel Neidhart, Lukas Altwegg, Katharina S. Spanaus, Keiko Yonekawa, Manfred B. Wischnewsky, Roberto Corti, Nils Kucher, Marco Roffi, Franz R. Eberli, Beatrice Amann-Vesti, Steffen Gay, Arnold von Eckardstein, Thomas F. Lu, Willibald Maier. Cellular actors, Toll-like receptors, and local cytokine profile in acute coronary syndromes. Eur Heart J (2010)31(12): Antti Sa raste, Juha W Koskenvuo, Markku Saraste, Jyri Toikka, Alexandru Naum, Heikki Ukkonen, Juhani Knuuti, Juhani Airaksinen, Jaakko Hartiala. Coronary artery flow velocity profile measured by transthoracic Doppler echocardiography predicts myocardial viability after acute myocardial infarction. Heart 2007;93: Niccoli, G iampaolo, Burzotta, Francesco, Galiuto, Leonarda, Crea, Filippo. Myocardial No-Reflow in Humans. J Am Coll Cardiol 2009;54: David Anto niucci. Differences among GP IIb/IIIa inhibitors: different clinical benefits in non-st-segment elevation acute coronary syndrome percutaneous coronary intervention patients. European Heart Journal Supplements (2007) 9 (Supplement A), A32 A36

56 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Petra Klein bongard, Dirk Böse, Bodo Levkau, Michael Haude, Rainer Schulz, and Raimund Erbel Coronary Microembolization: From Bedside to Bench and Back to Bedside Circulation, Nov 2009; 120: Youlan L Gu, Marieke L Fokkema, Marthe A Kampinga, Bart JGL de Smet, Eng S Tan, Ad FM van den Heuvel and Felix Zijlstra. Intracoronary versus intravenous abciximab in ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the CICERO trial in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with thrombus aspiration. Trials 2009, 10: / Holger Thiele, Kathrin Schindler, Josef Friedenberger, Ingo Eitel, Georg Fürnau, Eigk Grebe, Sandra Erbs, Axel Linke, Sven Möbius-Winkler, Dietmar Kivelitz, and Gerhard Schuler. Intracoronary Compared With Intravenous Bolus Abciximab Application in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The Randomized Leipzig Immediate Percutaneous Coronary Intervention Abciximab IV Versus IC in ST-Elevation Myocardial Infarction Trial. Circulation, Jul 2008;118: Paul A. Gurbel a nd Udaya S. Tantry. Delivery of Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor Therapy for Percutaneous Coronary Intervention: Why Not Take the Intracoronary Highway? Circulation, Feb 2010;121: H.E. Speich, A.D. Earhart, S.N. Hill, S. Cholera, T.J. Kueter, J. N. Smith, M.M. White, L. K. Jennings. Variability of platelet aggregate dispersal with glycoprotein IIb IIIa antagonists eptifibatide and abciximab. Journal of Thrombosis and Haemostasis, :

57

58 GRUPUL DE LUCRU DE CARDIOPATIE ISCHEMICĂ

59

60 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 59 ANGINA MICROVASCULARĂ (SINDROMUL X CORONARIAN) Mihaela Rugină*, Mihaela Sălăgean*, Maria Dorobanţu** * Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C. C. Iliescu, Bucureşti ** Spitalul Clinic de Urgenţă Floreasca, Clinica de Cardiologie, Bucureşti Introducere Anatomia microcirculaţiei coronariene Mecanismele şi fiziopatologia anginei microvasculare Clinica anginei microvasculare Explorări paraclinice Tratament Prognostic Concluzii Introducere De peste un secol, angina pectorală a fost considerată a fi semnul clinic caracteristic al bolii cardiace ischemice. Cu toate acestea, introducerea pe scară largă a coronarografiei a demonstrat că o proporţie semnificativă până la 20-30% a pacienţilor care se prezintă cu disconfort toracic sugestiv de angină pectorală au angiografic artere coronare permeabile 1. Cele mai multe date provin din Registrul CASS (Coronary Artery Surgery Study) în care arteriografii normale sau cu leziuni minime coronariene au fost găsite în proporţie de 19% dintr-un total de de proceduri efectuate în 15 centre 2. Primele studii care au investigat acest fenomen au demonstrat că, în ciuda prezenţei arterelor coronare native permeabile, pacienţii aveau modificări electro-cardiografice precum şi evidente modificări metabolice sugestive de ischemie miocardică. Aceşti pacienţi sunt încadraţi în sindromul X coronarian - angina pectorală şi modificări electrocardiografice sugestive pentru ischemie miocardică, dar cu artere coronare permeabile şi reprezintă adesea o încercare diagnostică şi terapeutică. Sindromul X coronarian este în prezent cunoscut să reprezinte o grupă heterogenă de pacienţi, însă definiţia lui rămâne încă în dezbatere. O largă definiţie de sindromul X coronarian, care este des întâlnită în literatura de specialitate, include orice pacient cu angină pectorală şi artere coronare normale angiografic. Aceasta este în contrast cu o mai strictă şi îngustă definiţie de sindrom X coronarian, care este rezervată doar pentru pacienţii cu angină pectorală indusă de

61 60 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică exerciţiu fizic, subdenivelare de segment ST sugestiv de ischemie miocardică spontană sau indusă în timpul efortului, şi artere epicardice normale. Pacienţii cu cardiomiopatii, hipertrofie ventriculară stângă, boli valvulare, şi condiţiile din care rezultă disfuncţie endotelială (cum ar fi hipertensiunea arterială şi diabetul) sunt excluse de la diagnosticul de sindrom X coronarian. În ciuda unui acord privind caracteristicile clinice şi prognosticul favorabil pe termen lung al sindromului X coronarian, există multiple neconcordanţe privind etiologia disconfortului toracic la aceşti pacienţi. Trei decenii de cercetare contradictorii au culminat cu două ipoteze principale. Tradiţionala ipoteză ischemică propune că disconfortul toracic la aceşti pacienţi este manifestarea clinică a ischemiei miocardice, cel mai probabil secundară disfuncţiei coronare microvasculară. Cu toate acestea, incapacitatea de a fiabil şi consecvent în a demonstra disfuncţia microvasculară şi/sau ischemia miocardică la toţi pacienţii cu sindrom X coronarian în colaborare cu tehnici avansate imagistice, au condus la o propunere de ipoteza alternativă nonischemică care propune că modificările în percepţia durerii şi/sau reacţii de hipersensibilitate pot fi cauza anginei pectorale la acest grup de pacienţi 1. Termenul de sindrom X coronarian apare pentru prima dată într-un editorial al lui Kemp 3 în 1973, care se referea la studiul realizat de Arbogast şi Bourassa 4, unde se compară un grup X cu angină şi coronare normale, cu un alt grup având angină şi leziuni coronare, supus unui pacing atrial. Autorii studiului au observat că acest grup din urmă, în ciuda funcţiei ventriculare normale, avea modificări ECG şi dovezi de afectare metabolică a ischemiei miocardice ca răspuns la pacingul atrial drept 5. Recent, Epstein şi Cannon au sugerat termenul de,,angină microvasculară ca fiind mai adecvat şi mai exact 6. Sindromul X coronarian nu se asociază cu mortalitate crescută sau cu risc crescut de evenimente cardiovasculare, dar calitatea vieţii pacienţilor este sever afectată. Deşi nu există o definiţie universal acceptată a Sindromului X coronarian, pentru a întruni descrierea clasică a acestuia este necesară prezenţa triadei 7 : 1. Angina tipică indusă de efort (cu sau fără angină adiţională de repaus şi dispnee). Cauze non-cardiace de durere toracică trebuie să fie excluse înainte de diagnosticul de sindrom X cardiace (de ex. Diagnosticul diferenţial de durere toracică, dureri toracice de origine esofagiene). 2. Test de efort ECG sau alt test de stres imagistic pozitiv. 3. Artere coronare normale, fără spasme spontane sau induse arterei coronare epicardice la injectarea de ergonovină sau acetilcolină. La un subset de pacienţi cu Sindrom X, poate fi demonstrată disfuncţia microvasculară şi această entitate este comun menţionată ca angină microvasculară.

62 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 61 Termenul de sindrom X coronarian poate fi considerat a fi nepotrivit de către unii autori, din cauza confuziei cu un alt sindrom X, cel metabolic, de care trebuie diferenţiat, caracterizat de rezistenţă la insulină, hiperinsulinemie, diabet zaharat (DZ), hipertensiune arterială (HTA), dislipidemie şi obezitate de tip abdominal - element care tinde să creeze o confuzie de terminologie. O parte a pacienţilor cu angină şi coronarografie normală au o ischemie miocardică regională produsă prin tulburări organice sau funcţionale ale microcirculaţiei coronare, fapt care a condus la introducerea unui termen mai potrivit de angină microvasculară. În prezent termenii de angină cu coronarografie normală, sindromul X (coronarian) sau angină microvasculară au o semnificaţie similară. Testul de efort sau farmacologice sau alt test de stress imagistic pozitiv vor putea adăuga noi elemente, iar coronarografia va putea stabili diagnosticul sindromului X. Deşi prognosticul în termeni de mortalitate al pacienţilor cu Sindrom X coronarian pare a fi favorabil, morbiditatea acestora este crescută şi condiţia este frecvent asociată cu episoade de durere toracică continuă şi reinternări în spital 7. Au apărut dovezi că identificarea disfuncţiei endoteliale în această populaţie de pacienţi poate identifica un subgrup la risc pentru a dezvolta în viitor boala coronariană aterosclerotică cu un prognostic mai puţin benign decât se credea anterior Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu durere toracică şi artere coronare normale reprezintă o provocare complexă. Diagnosticul Sindromului X poate fi stabilit la un pacient cu angină indusă de efort şi care are artere coronare normale sau fără obstrucţie şi semne obiective de ischemie indusă de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modificări ischemice scintigrafice). Este necesar a deosebi această durere de durerea toracică non-cardiacă determinată de dismotilitatea esofagiană, fibromialgie sau costocondrită. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Disfuncţia endotelială poate fi identificată prin măsurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca răspuns la acetilcolină. Testarea invazivă prin provocare la acetilcolină serveşte unui dublu scop exclude vasospasmul şi demască disfuncţia endotelială, care se asociază cu un prognostic mai nefavorabil. În anumite situaţii, de exemplu în prezenţa unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetică parietală în timpul testării de stress şi artera angiografic neregulată, ecografia intravasculară poate fi considerată pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul excelent, atunci când disfuncţia endotelială este absentă, trebuie accentuat iar pacientul informat şi asigurat privind evoluţia benignă a condiţiei sale.

63 62 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică Anatomia microcirculaţiei coronariene Deşi sindroame coronariene acute şi cronice sunt de obicei datorate limitării fluxului coronarian la nivelul unei plăci aterosclerotice a arterelor coronare epicardice, în cazul a 20-30% din pacienţii care sunt supuşi cateterismului cardiac se constată coronare normale. Astfel, mai mulţi investigatori începând cu anii 1960 au speculat că această boală sau disfuncţie a microcirculaţiei coronariene poate fi responsabilă pentru simptome precum dureri toracice considerate angină pectorală sau teste cu rezultate anormale. În ultimii ani, înţelegerea fiziologiei coronariene şi în principal a microcirculaţiei coronariene a avansat în mod substanţial, oferind noi modalităţi de a investiga anomaliile de perfuzie miocardică, o zonă care până recent a fost limitată la examinarea presiunii fluxului coronarian. Circulaţia coronariană poate fi considerată ca un sistem de căi de interconectare cu artere cu rol de conduct, vasele de distribuţie (arteriole), vase de schimb (capilare) şi vase de primire (venulele şi venele), cu două compartimente anatomice: de conduct (artere epicardice) şi camerele mixte (microcirculaţie) 11,13. Din punct de vedere anatomic microcirculaţia include toate vasele cu diametru <500 μm, iar din punct de vedere funcţional microcirculaţia este locul principal al schimburilor dintre vase şi ţesuturi. Schematic, sistemul arterial coronarian este compus din trei compartimente funcţionale fără a exista întotdeauna limite bine definite anatomic între acestea (Figura 1A,B, Figura 2) 12 : - un compartimentul proximal care este reprezentat de arterele coronariene epicardice mari cu diametru între 500 μm şi 2-5 mm şi cu funcţie de capacitanţă care oferă puţină rezistenţă la fluxul de sânge - compartimentul intermediar este susţinut de prearteriole, vase cu diametru de aproximativ 100 şi 500 μm, care sunt caracterizate printr-o scăderea a presiune de-a lungul traiectului lor. Aceste vase nu sunt sub control direct vasomotor de către metaboliţii cardiaci difuzibili datorită poziţiei lor extramiocardice şi grosimii pereţilor. Prearteriolele au rolul lor specific de a menţine variaţia presiunii la originea arteriolelor în marje cât mai înguste. - compartimentul distal este reprezentat de arteriolele intramurale, caracterizate printr-o scădere considerabilă de presiune de-a lungul traiectului lor. Au diametre sub 100 μm, iar funcţia lor constă în reglarea fluxului miocardic şi consumului de oxigen. Vasele cu diametru sub microni constituie domeniul microcirculaţiei, respectiv compartimentul intermediar şi distal al circulaţiei coronariene 11,13 şi sediul variaţiilor rezistenţei coronariene.

64 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 63 Figura 1A. Anatomia funcţională a sistemul arterial. Figura 1B. Sistemul arterial coronarian. Capacitatea de autoreglare a fluxului nutritiv propriu a cordului se face în funcţie de necesităţile metabolice prin intermediul variaţiei rezistenţei coronariene.

65 64 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică Arterele epicardice mari joacă un rol minor în reglarea rezistenţei coronariene la flux şi funcţionează în principal că vase de tranzit. La nivelul arteriolelor se situează majoritatea rezistenţei, care se opune fluxului coronarian (Tabelul 1). Tabelul 1. Distribuţia rezistenţei coronariene în patul vascular arterial normal (după 15 ) Artere epicardice Artere medii şi mici Arteriole Capilare mari (prearteriole) Diametru >1000 μm μm μm <10 μm % din rezistenţa 5% 15-25% 50-60% 20% totală % din lungimea patului coronarian 5-10% 15-20% 60-75% Figura 2. Presiunea de perfuzie coronariană în diverse segmente arteriale. Morfologia coronariană similară cu cea umană se întâlneşte şi la porc unde întregul sistem coronarian (artere epicardice, arteriole, capilare, venule şi vene) conţine 12 ml de sânge 100g masa ventricul stâng -1. Acest volum este distribuit în compartimentele capilarelor arteriale şi venoase astfel 3,5, 3,8 şi 4,9 ml 100 g LV de masă, respectiv Volumul de sânge intramiocardic din vasele ventriculului stâng este de 4,5 ml 100g masa ventricul stâng -1 şi se găseşte în principal în microvase (>90%) şi în principal în capilare) deci în zona microcirculaţiei. La om, în reprezentarea distribuţiei volumelor sanguine la nivelul celor trei teritorii vasculare representative, microcirculaţia coronariană include 40-50% din volumul sanguin total, reprezintă rezervorul de volum primar şi totodată reprezintă 90% din rezistenţa vasculară periferică 16. Pe baza reconstrucţiei computerizate a vascularizaţiei coronariene (macroşi micro-circulaţia) şi pe baza datelor morfometrice măsurate anterior, pentru realizarea unui model al inimii normale ca sistem de referinţă pentru evaluarea fiziologiei şi fiziopatologiei coronariene se poate considera că microcirculaţia este integrată în arborele coronarian (Figura 3).

66 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 65 Figura 3. Circulaţia coronariană 12. Vasele coronariene sunt de aşteptat nu doar să conecteze artera coronariană cu capilarele lângă fiecare miocit cardiac prin creşterea numărului de segmente vasculare, ci de asemenea, să furnizeze sisteme integrate de reglare, astfel încât să poată produce debitul necesar la fiecare cale a traiectului vascular. Aceste mecanisme integrative sunt fondate pe multiple semnale (fizice, nervoase, umorale, moleculare) care implică şi segmentele vasculare longitudinale şi paralele şi de asemenea vasele coronare cu miocitele 12 prin interacţiuni mecanoenergetice. Coordonarea rezistentelor în diferite microdomenii vasculare, fiecare guvernate de mecanisme regulatorii distincte, apare avantajoasă deoarece sistemul nu va depinde de un singur mecanism de control 11. La nivel muscular nu toate capilarele sunt perfuzate la fel. Arteriolele precapilare se contractă în mod alternativ, astfel încât fluxul sangvin este dirijat înspre teritorii capilare diferite. Au fost descrise două categorii de capilare: capilarele nutritive sunt mai lungi şi spiralate şi stau în strâns contact cu miocitele pentru a asigura schimbul de substanţe nutritive şi hormoni şi capilarele nenutritive, fără contact cu celulele musculare, care irigă ţesutul conjunctiv şi adipocitele din vecinătate. Acestea reprezintă o rezervă de flux sangvin, care poate fi folosită în caz de nevoie (activitate musculară, status postprandial). Receptorii pentru insulină se găsesc la suprafaţa celulelor endoteliale, dar şi a celulelor musculare netede din peretele vascular şi a miocitelor. Cel mai probabil insulina acţionează la nivelul tuturor acestor receptori determinând schimbarea fluxului sangvin pe seama capilarelor nenutritive 13. Celulele endoteliale au aşadar un rol de barieră, care în cazul disfuncţiei endoteliale limitează accesul insulinei la celulele musculare, agravând astfel insulinorezistenţa.

67 66 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică Disfuncţia endotelială în teritoriul microcirculaţiei reduce recrutarea mediată de insulină a noilor capilare şi produce o alterare a permeabilităţii vasculare. Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei şi a altor substanţe la nivel muscular este redusă şi poate anunţa instalarea insulinorezistenţei. Astfel, se închide un cerc vicios. Deoarece insulinorezistenţa sistemică presupune şi un grad de insulinorezistenţă a celulelor endoteliale, capacitatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este în continuare afectată şi astfel fluxul sangvin şi aportul de glucoză la nivel muscular sunt mult reduse. Toate aceste efecte se regăsesc şi în caracteristicile sindromului de insulinorezistenţă 17,23. Studii recente indică faptul că mecanismele endoteliale şi miogenice influenţează puternic diametrele microvaselor coronariene prin transsudaţie de presiune intravasculară (stretch) şi flux (stres de forfecare). Gradientele longitudinale pentru răspunsurile dependente de presiune şi de flux pot fi integrate într-un model ipotetic care poate integra fluxul coronarian cu cererea metabolică: 1. Arteriol ele cele mai mici (<30 μm) se pare că cele mai sensibile la stimulii metabolici şi au un rol fundamental în reglarea metabolică a fluxului coronarian - se dilată la creşterea cererii metabolice, scăderea rezistenţei microvasculare şi la creşterea perfuziei miocardice. 2. Arteriolele cu diametru de la 30 la 60 μm care pe măsură ce presiunea arteriolară din aval scade, apare dilatarea miogenică ca urmare a scăderii tracţiunii-stres, cu o scădere suplimentară a rezistenţei. 3. Arteriole mari ( microni) cu debit crescut care declanşează dilataţia flux- dependentă şi reduce suplimentar rezistenţa reţelei în prearteriolele mai mari 12. Dilataţia coronariană maximă se realizează la efort când patul coronarian poate creşte de 3-4 ori. Contracţiile cardiace reduc volumul de sânge intramiocardic ducând la creşterea rezistenţei microvasculare. Gradul de umplere al patului vascular constituie un factor important de creştere a rigidităţii miocardice, creşterea presiunii de perfuzie pentru aceeaşi performanţă miocardică crescând consumul de oxigen, fenomen denumit efect Gregg (Gregg & Shipley 1944; Bai et al. 1994) 18. Pe baza datelor clinice în care poate apărea, Paolo G. Camici şi colab. 11 clasifică disfuncţia microvasculară coronariană în patru tipuri: disfuncţia coronariană microvasculară în absenţa bolii coronariene obstructive şi a cardiomiopatiilor, disfuncţia coronariană microvasculară în prezenţa cardiomiopatiilor, disfuncţia coronariană microvasculară în prezenţa bolii obstructive coronariene şi disfuncţia coronariană microvasculară iatrogenică cum este prezentată în Tabelul 2. Importanţa acestor mecanisme pare să varieze în situaţii clinice diferite, deşi multe din ele pot coexista în cadrul aceleaşi condiţii clinice.

68 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 67 Tabelul 2. Clasifi carea clinică a disfuncţiei microvasculare coronariene 1. Disfuncţia coronariană microvasculară în absenţa bolii coronariene rarea funcţiei endoteliale ca urmare a existenţei factorilor de În acest tip de disfuncţie microvasculară se încadrează alte- obstructive şi a cardiomiopatiilor risc tradiţionali (fumat, hipertensiune, hiperlipidemie, diabet şi alte stări de insulinorezistenţă). Se poate identifi ca prin determinarea noninvazivă a rezervei coronariene de fl ux şi poate fi parţial reversibil şi poate fi folosită ca indicator al reducerii încărcării în factori de risc. 2. Disfuncţia coronariană microvasculară în prezenţa cardiomiopatiilor 3. Disfuncţia coronariană microvasculară în prezenţa bolii obstructive coronariene 4. Disfuncţia coronariană microvasculară iatrogenică Se întâlneşte în majoritatea datorită remodelării patologice a arteriolelor intramural şi are valoare prognostică independentă. Se identifi cată prin determinarea invazivă sau neinvazivă a rezervei coronariene de fl ux care poate fi sever scăzută şi poate determina ischemie miocardică. Nu s-a stabilit clar dacă acest tip de disfuncţie este reversibil sub tratament medical. Apare în cazul anginei stabile sau în cadrul unui sindrom coronarian acut cu sau fără supradenivelare de ST, poate fi susţinută de numeroşi factori şi există studii că intervenţiile terapeutice precoce pot preveni sau pot limita ischemia coronariană. Apare după reperfuzie coronariană şi pare fi cauzată de vasoconstricţie sau embolizare distală. Poate fi identifi cată prin folosirea metodelor invazive sau neinvazive de determinare a rezervei coronariene de fl ux şi poate să fi e reversibilă spontan după câteva săptămâni post revascularizare. Tratamentul farmacologic normalizează prompt rezerva coronariană de fl ux şi poate modifi ca evoluţia clinică. Embolizarea distală poate fi redusă prin folosirea unor dispozitive corespunzătoare în timpul procedurilor cu risc crescut. Într-un articol recent 54 se propune o nouă clasificare a anginei microvasculare în două clase: - angina microvasculară stabilă (cronică) - angina microvasculară instabilă (acută) (Figura 4) care pot fi diferenţiate pe baza prezentării clinice, posibilelor mecanisme patogenice şi implicării clinice ulterioare. Angina microvasculară stabilă (cronică) se caracterizează prin episoade de angină care sunt exclusiv sau predominant la efort şi ca entitate clinică se poate încadra în sindromul X coronarian. Pe baze definiţiei nicio boală cardiacă sau sistemică nu poate fi detectată la aceşti pacienţi. Pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată sau diabet zaharat pot fi incluşi în acestă categorie fiind factori de risc atât pentru boala microvasculară cât şi pentru ateroscleroză. Angina microvasculară instabilă (acută) poate fi definită ca angina de novo sau agravată caracterizată prin episoade prelungite sau recurente tipice de angină în repaus sau efort minim cauzate de disfuncţie microvasculară şi care prezintă non-supradenivelare de segment ST însă artere coronare normale angiografic. În trialurile cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de ST pacienţii cu

69 68 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică artere coronare normale sunt reprezentaţi în proporţie de 5%, iar cauza anginei la aceşti pacienţi este heterogenă. Prevalenţa pacienţilor cu angină microvasculară instabilă este însă necunoscută. Într-un studiu care a înrolat consecutiv pacienţi cu angină pectorală cu test de stres pozitiv şi artere coronare normale, 12% au prezentat pattern de angor instabil 55. Figura 4. Forme clinice de prezentare a anginei microvasculare şi principalele diagnostice diferenţiale. Mecanismele şi fiziopatologia anginei microvasculare Angina microvasculară pare să reprezinte un grup heterogen de tulburări cu mecanisme variate care pot acţiona per se sau pot coexista în cele mai multe cazuri. Acest sindrom a fost printre primele la care s-a demonstrat că dilatarea endoteliu- dependentă şi endoteliu-independentă a microvaselor coronariene este alterată simultan cu evidenţa metabolică de ischemie miocardică. Mecanismul durerii toracice la pacienţii cu angină şi examen coronarografic normal continuă să rămână controversat. Anomaliile funcţionale ale circulaţiei microvasculare în timpul stresului, inclusiv răspunsul vasodilatator anormal şi un răspuns amplificat la vasoconstrictori, a fost considerat mecanismul potenţial al durerii toracice şi al aspectului aparent ischemic al subdenivelării de segment ST în timpul efortului fizic. Totuşi, nu toţi cercetătorii au reuşit să găsească dovezi hemodinamice şi metabolice de ischemie la mulţi pacienţi cu Sindrom X coro-

70 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 69 narian şi au propus ca mecanism al durerii toracice non-ischemice sensibilitatea anormală cardiacă (cuplată cu anumite anomalii în rezervă de flux coronarian) 7. Numeroşi investigatori au raportat prezenţa disfuncţiei endoteliale la nivelul arterelor epicardice cât la nivelul vaselor mici, a prearteriolelor (diametru μ) interpuse între arterele epicardice şi arteriolelor la pacienţi cu sindrom X coronarian, demonstrata prin diverse metode invasive şi non-invazive 11. Eventualitatea că disfuncţia coronariană microcirculatorie să aibă multiple mecanisme de producere, în afara disfuncţiei endoteliale - alterarea tonusului vasomotor, rezistenţa la insulină, transport ionic crescut prin membrana celulară, secreţie crescută de endotelină, deficit estrogenic -precum şi dificultăţile tehnice de evidenţiere a ischemiei în contextul clinic al anginei cu coronare normale fac ca această entitate să suscite încă multe discuţii 20. Mecanismele care duc la apariţia simptomelor în sindromul X coronarian sunt rezultatul unei combinaţii între ischemia miocardică dată de afectarea microvasculară şi/sau sensibilitatea crescută la durere - sensitive heart syndrome. Însă mecanismele acestei disfuncţii microvasculare nu sunt complet elucidate până în prezent, fiind foarte probabil legate de o disfuncţie vasodilatatoare dependente de endoteliu - de unde şi termenul larg utilizat de angina microvasculară. Trei mecanisme ipoteze pategenice au fost propuse 1,20 : 1. Ischemia miocardică cauzată de disfuncţii anatomice şi funcţionale la nivelul microcirculaţiei reprezintă cea mai importantă cauza a sindromului X coronarian. În absenţa unor date morfologice, ischemia miocardică în angina microvasculară este atribuită unei scăderi a rezervei vasodilatatoare coronariene (scăderea rezervei coronare). Astfel a fost găsită o limitare a creşterii fluxului coronar după dilataţia arteriolară coronara cu dipiridamol sau ca răspuns la pacing rapid. Diferenţa de rezervă coronariana a fost observată şi folosind PET. În ciuda prezenţei stenozelor coronariene, fluxul miocardic de repaus este normal la majoritatea pacienţilor cu boală coronariană stabilă care nu au avut infarct miocardic anterior. Fluxul sanguin este menţinut distal de o stenoza prin autoreglare. Cu cât creşte severitatea stenozelor, arteriolele în microcirculaţiei (<300 microni) distal de obstrucţie se dilată pentru a menţine fluxul de sânge de repaus cât mai aproape de normal posibil. Când autoreglarea este depăşită (de obicei, la o îngustare a lumenului coronar peste 85%) fluxul sanguin de repaus scade, în special în cazul în care nu există colaterale sau sunt minime. Pentru majoritatea pacienţilor cu boală coronariană cu stenoze <85% perfuzia coronariană de repaus este normală şi detectarea bolii coronare depinde de demascarea fluxului

71 70 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică de sânge miocardic de rezervă anormal în regiunea deservită de către vasele stenotice. Deoarece microvasele în aceste regiuni şi-au folosit deja o parte din rezerva lor, fluxul sanguin nu poate creşte în timpul stresului în aceeaşi măsură ca şi în alte regiuni cu rezerve microvasculare mai mare. Rezultatul tulburării de perfuzie mioacardică poate fi detectat prin tehnici imagistice de perfuzie miocardică care constituie baza fiziologică pentru mai multe modalităţi de detecţie a bolii coronariene. Ischemia miocardică a fost documentată la ~25% dintre pacienţi (prin studii de perfuzie miocardică, utilizând markeri metabolici - producţia miocardică de lactat, scăderea saturaţiei de oxigen, a ph-ului la nivelul sinusului coronar). Studiile ecografice efectuate au demonstrat că nu există modificări tranzitorii de kinetică în timpul anginei/modificărilor de ST, ridicând semne de întrebare asupra ischemiei sau chiar originii cardiace a sindromului X. Explicaţia probabilă este afectarea vaselor mici cu diametru μ), cu multiple zone mici de ischemie dispersate în miocard, dificil de detectat cu tehnicile curente 21. La acest nivel atât vasodilataţia dependentă de endoteliu (răspuns la acetilcolina cu eliberare de NO) cât şi cea independentă de endoteliu (răspuns la dipi ridamol) sunt afectate 21. În sindromul X coronarian este perturbată atât vasodilataţia coronariană dependentă, cât şi cea independentă de endoteliu. La administrarea de acetilcolină şi dipiridamol, în perfuzie a fost demonstrat un fenomen de furt coronar la nivel microvascular. Au fost puşi în discuţie şi alţi factori care creează disfuncţie endotelială în sindromul X: stresul oxidativ, demonstrat prin măsurarea indicilor săi (hidroxizi lipidici şi capacitatea antioxidantă a plasmei) determina o disfuncţie endotelială periferică. Prin analiza producerii de oxid nitric şi a sensibilităţii patului vascular a fost emisă ipoteza că angina microvasculară este o expresie a unei tulburări generalizate a funcţiei vasculare şi endoteliale 5. Newby 22,23 consideră că atât activitatea oxidului nitric, cât şi cea a tonusului vascular legat de endotelina-1 endogenă bazală sunt normale. Totuşi, nivelul endotelinei endogene tinde a fi mai crescut în sindromul X coronarian, iar sensibilitatea la endotelina exogenă este mai scăzută, reflectând fie niveluri mai înalte de endotelină, fie o alterare în expresia receptorilor. La aceşti pacienţi există nivele crescute de endotelină 1 care determină vasoconstricţie cu eliberare compensatorie de adenozină. Adenozină, deşi ar putea ameliora ischemia prin vasodilataţie, contribuie la agravarea

72 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 71 ei prin mecanismul de furt. În plus duce la apariţia anginei prin stimularea receptorilor cardiaci ai durerii 21. Ischemia ar putea fi cauzată de o vasoconstricţie exagerată a vaselor mici, care generează angina. Cauzele invocate ale vasoconstricţiei la nivelul microvas cularizatiei, care cresc tonusul vascular în sindromul X sunt: răspunsul exagerat la stimulii vasoconstrictori (neuropeptidul Y sau prin acţiunea locală a sistemului renina-angiotensină), vasoconstricţie prin creşterea tonusului adrenergic, deşi nu s-a constatat o mărire semnificativă a catecolaminelor; o scădere a producerii de către endoteliu a EDRF (endothelium-derived relaxing factor), reducerea numărului său a funcţiei receptorilor arteriolari: pentru adenozină cu A2 normală sau cu creştere a numărului receptoriior Al; modificarea controlului miogenic al tonusului prearteriolar, observată la angina din hipertensiune, fără hipertrofie miocardică Ipoteza metabolică nu a stabilit cu claritate dacă în cazul sindromului X coronarian este un defect primar al metabolismului sau o modificare ce survine secundar disfuncţiei microcirculaţiei coronariene. Pacienţii cu sindrom X coronarian prezintă o reducere a utilizării hidraţilor de carbon şi o creştere a metabolismului acizilor graşi, în comparaţie cu persoanele normale şi de asemenea s-a constatat o scădere a rezervei de flux coronarian şi hiperinsulinemie 1,23. Numeroase date dovedesc că disfuncţia endotelială precede cu mult insulinorezistenţa şi diabetul zaharat. S-a emis ipoteza că sindromul X coronarian ar fi o parte a sindromului de rezistenţă la insulina 23, adică o tulburare a metabolismului K la repaus şi la efort, cu creşterea K interstiţial care, posibil, în asociere cu adenozină, acţionează ca un mediator al durerii, al modificărilor ECG şi al vasoreactivităţii coronariene. Pătrunderea mediată de insulină a glucozei în celule se corelează mult mai bine cu concentraţia tisulară a insulinei, decât cu cea plasmatică. Transportul transendotelial de insulină joacă un rol esenţial în limitarea concentraţiei interstiţiale a insulinei. Celulele endoteliale au aşadar un rol de barieră, care în cazul disfuncţiei endoteliale limitează accesul insulinei la celulele musculare, agravând astfel insulinorezistenţa. Disfuncţia endotelială în teritoriul microcirculaţiei reduce recrutarea mediată de insulină a noilor capilare şi produce o alterare a permeabilităţii vasculare. Prin aceste mecanisme biodisponibilitatea insulinei şi a altor substanţe la nivel muscular este redusă şi poate anunţa instalarea insulinorezistenţei. Astfel se închide un cerc vicios. Deoarece insulinorezistenţa sistemică

73 72 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică presupune şi un grad de insulinorezistenţă a celulelor endoteliale, capacitatea insulinei de a recruta noi capilare nutritive este în continuare afectată şi astfel fluxul sangvin şi aportul de glucoză la nivel muscular sunt mult reduse. Hiperglicemia apărută în acest fel reprezintă o sursă de radicali de oxigen cu acţiune toxică asupra celulelor endoteliale. Disfuncţia endotelială nu este însoţită doar de scăderea vasodilataţiei mediate de NO (ceea ce poate conduce la hipertensiune arterială), sau de insulinorezistenţă, ci şi de fibrinoliză, microalbuminurie şi de disfuncţia lipoprotein lipazei insulino-dependente (ceea ce conduce la creşterea trigliceridelor şi scăderea HDL). Toate aceste efecte se regăsesc şi în caracteristicile sindromului de insulinorezistenţă. Studiul WISE (Women s Ischaemia Syndrome Evaluation) 24,25 a constituit un reper ce a reorientat gândirea medicală în problema anginei cu coronare permeabile, arătând că circa 15% din totalitatea cazurilor cu cardiopatie ischemică la femei îl constituie boala microvasculară a arterelor coronare 25 şi că circa 80% din pacienţii cu boală microvasculară sunt femei. S-a observat că prevalenta sindromului X este mai ridicată la femei inducându-se rolul hormonilor ovarieni în patogenia acestui sindrom. Rosano 26, într-un studiu recent, efectuat pe 107 femei cu sindrom X, constata că la 95 dintre acestea angina a debutat în perioada de peri menopauză sau postmenopauză. Studiul confirmă observaţiile anterioare asupra preponderenţei acestei boli la femei (80%), precum şi posibilul rol al reducerii hormonului ovarian în apariţia sindromului. Deficienţa de estrogeni poate favoriza apariţia durerii toracice şi, posibil, modificările electro-cardiografice. Estradiolul-17 beta modulează eliberarea de EDRF, catecolamine şi acetilcolina, precum şi activarea canalelor de calciu 27. Au fost descoperite şi alte efecte ale estrogenilor: de a reduce rezistenţa vasculară şi ischemia la efort şi de a creşte inotropismul. Deficienţa de estrogeni poate scădea rezerva vasodilatatoare coranariană, favorizând apariţia sindromului X coronarian. Administrarea de estrogeni ameliorează fenomenele clinice şi reduce episoadele dureroase, fără însă a creşte capacitatea maximă de efort la femeile cu sindrom X după menopauză 5. Estrogenii influenţează vasomotricitatea microvasculară coronariană şi prin efecte sistemice. 3. A treia ipoteza neagă existenţa oricărei cauze cardiace şi atribuie simptomele creşterii sensibilităţii la stimuli algici secundară afectării de organe incluzând şi cordul. Deşi percepţia durerii este alterată, ea joacă un rol central existând date insuficiente însă să poată justifica durerea că intensitate normală sau crescută. Sensitivitatea anormală în percepţia durerii

74 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 73 prezentă la unii pacienţi este posibil secundară dezechilibrului vagosimpatic sau reducerii activităţii sistemului opioid endogen 1. Cannon şi colab. a prevăzut printre primele evidenţe în ceea ce priveşte afectarea percepţiei/hipersensibilităţii în cadrul sindromului X coronarian, aceşti pacienţi având o creştere a sensibilităţii la diverşi stimuli periferici incluzând stimuli electrici sau termici 20. Clinica anginei microvasculare Aşa cum şi numele implică, etiologia exactă a semnelor şi simptomelor sindromului X coronarian nu este pe deplin elucidată. Câteva considerente generale însă se pot efectua privind profilul clinic al acestor pacienţi: frecvenţa mai mare la femei, durere similară anginei pectorale, însă pot exista şi forme atipice care pot fi severe, precipitate sau nu de efort dar care pot apărea şi în repaus, durata deseori prelungită care nu răspunde la nitraţi sublingual. Un studiu ce a evaluat 99 de pacienţi cu sindrom X a arătat o durată medie a durerii toracice mai mare de 10 minute în 53% din cazuri şi peste 30 minute în 35% din pacienţi 28. Deşi nu există o definiţie universal acceptată a Sindromului X, pentru a întruni descrierea clasică a acestuia este necesară prezenţa triadei 7 : - Angina tipică indusă de efort (cu sau fără angină adiţională de repaus şi dispnee). - Test de efort ECG, sau alt test de stress imagistic pozitiv. - Artere coronare normale. Aproximativ 70% din pacienţii care au angină microvasculară sunt femei în jurul vârstei de 50 ani. Durerile toracice sunt asemănătoare anginei stabile, apar de obicei de câteva ori pe săptămână, dar uneori au caractere atipice, incluzând frecvenţa mai mare a anginei de repaus, durere mai prelungită şi răspunsul inconstant la nitroglicerină. La pacienţii cărora li s-a efectuat coronarografie pentru angină (coronarele fiind normale) incidenţa este cuprinsă între 6 şi 30% 28. Bolnavii având acest sindrom se prezintă la medic cu dureri precordiale tipice sau atipice, primul test fiind răspunsul la nitroglicerina, cu un rezultat slab şi variabil. Durerea are un prag variabil la efort 29. Fenomenele de natură psihică: depresia, anxietatea, neliniştea, panica sunt asociate frecvent la aproximativ 2/3 dintre cazuri, în special la femei, şi este deseori observată prezenţa hipertensiunii arteriale. Deşi evoluţia nu este severă, fenomenele clinice (adesea rebele la tratament), afectează calitatea vieţii, limitează activitatea profesională, solicită frecvent serviciile medicale şi determină frecvent explorări repetate, printre care şi coronarografia 30.

75 74 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică De aceea, Sindromul X coronarian seamănă cu angina stabilă cronică. Totuşi, prezentarea clinică a pacienţilor incluşi în studiile Sindromului X este înalt variabilă şi angina de repaus este frecvent asociată durerii toracice provocate de efort 31. Atacuri frecvente de angină de repaus pot determina prezentări de urgenţă repetate şi internări în spital cu diagnosticul incorect de angină instabilă, ce conduce la proceduri diagnostice şi terapeutice neadecvate. La un subset de pacienţi cu Sindrom X coronarian, poate fi demonstrată disfuncţia microvasculară şi această entitate este comun menţionată ca angină microvasculară 32. Aproximativ 1/3 din pacienţi au hipertensiune arterială cu sau fără evidenţa unei hipertrofii ventriculare stângi, iar alţii au DZ (în special diabet insulinoindependent), boli sistemice sau cardiomiopatii. Hipertensiunea arterială, asociată sau nu cu hipertrofie ventriculară, este frecvent întâlnită la populaţia cu durere toracică şi artere coronare normale. Boala cardiacă hipertensivă este caracterizată de disfuncţie endotelială, HVS, fibroză interstiţială şi perivasculară cu disfuncţie diastolică, modificări în ultrastructura miocardică şi coronariană şi reducerea rezervei coronariene de flux 7. Împreună sau separate aceste modificări pot compromite fluxul coronarian relativ la cererea miocardică de oxigen, determinând angina. În majoritatea cazurilor, tratamentul trebuie să se focalizeze pe controlul hipertensiunii pentru a reface integritatea structurală şi funcţională a sistemului cardiovascular 33. Exista o asociaţie puternică între sindromul X coronarian şi unele tulburări psihiatrice, ca anxietatea extremă sau atacurile de panică. Aproape 1/2, însă nu au vreo condiţie patologică care să se coreleze cu existenţa anginei microvasculare. Asocierea anginei cu simptomele esofagiene cu reflux gastroesofagian sau spasm esofagian a sugerat existenţa unei tulburări generalizate a funcţiei muşchilor netezi, din care fac parte disfuncţia esofagiană şi sindromul X 34,35. Explorări paraclinice Diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu durere toracică şi artere coronare normale reprezintă o provocare complexă. Diagnosticul sindromului X coronarian este unul de excludere. Pentru a se ajunge la diagnostic, este adesea necesară o explorare completă, noninvazivă sau/şi invazivă, având în vedere persistenţa manifestărilor dureroase şi costurile medicale repetate. Trebuie excluse în acelaşi timp cauzele nonischemice de dureri toracice, ca de ex. costocondrita şi fibromialgia, disfuncţiile esofagiene (testul Bernstein), prolapsul de valvă mitrală şi problemele psihiatrice 30. Diagnosticul Sindromului X poate fi stabilit la un pacient cu angină indusă de efort şi care are artere coronare normale sau fără obstrucţie şi semne obiec-

76 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 75 tive de ischemie indusă de efort (subdenivelare de segment ST la testul de efort ECG, modificări ischemice scintigrafice). Este necesar a deosebi această durere de durerea toracică non-cardiacă determinat de dismotilitatea esofagiană, fibromialgie sau costocondrita. Spasmul arterelor coronare trebuie exclus prin teste de provocare adecvate. Un examen important este ecocardiografia, care nu evidenţiază de regulă modificări semnificative de contractilitate. Coronarografia este examenul de bază pentru pacienţii suspectaţi de boala coronariană sau sindromul X şi aspectul normal al coronarelor sau minime modificări ce nu explică tabloul clinic ne permit să încadrăm bolnavii în categoria celor cu sindrom X coronarian. Măsurarea funcţiei endoteliale ca marker timpuriu al aterosclerozei este una dintre marile provocări ale medicinii moderne. Găsirea unor metode clinice aplicabile de evaluare a acesteia este îngreunată de multitudinea de investigaţii disponibile, cât şi de lipsa unor valori normale clar definite. Disfuncţia endotelială poate fi identificată prin măsurarea diametrului arterelor coronare epicardice ca răspuns la acetilcolină. Testarea invazivă prin provocare la acetilcolină serveşte unui dublu scop exclude vasospasmul şi demască disfuncţia endotelială, care se asociază cu un prognostic mai nefavorabil. Variaţiile fiziologice ale funcţiei endoteliale între diferite teritorii vasculare şi mecanismele de reglare ale acesteia fac şi mai dificilă găsirea unor metode clinice de evaluare. Cu toate acestea, măsurarea funcţiei endoteliale rămâne un instrument foarte valoros pentru cercetare, având şi un mare potenţial clinic. Metode de laborator de măsurare a disfuncţiei endoteliale 37 Cele mai importante proprietăţi ale endoteliului, adică proprietatea antitrombotică, cea de reglare a adeziunii şi cele modulatorii vasculare pot fi cuantificate prin intermediul markerilor chimici determinaţi în laborator: - proteină C reactivă - un marker sistemic de inflamaţie recunoscut a fost evidenţiat în ultimii ani ca predictor al disfuncţiei endoteliale, aterosclerozei şi riscului de evenimente cardiovasculare 31 - statusul protrombotic care poate fi cauzat de inhibarea fibrinolizei, de exemplu prin intermediul PAI-1 (plasminogen activator inhibitor), care acţionează asupra enzimelor fibrinolitice de tipul t-pa (tissue-type plasminogen activator) sau u-pa (urokinase-type plasminogen activator). Studiile in vivo au sugerat că nivelul de PAI-1 din circulaţie se corelează cu incidenţa complicaţiilor aterosclerotice şi cu mortalitatea, şi că reprezintă un factor de risc independent pentru boala coronariană. La pacienţii cu diabet zaharat, concentraţiile ridicate de PAI-1 pot fi răspunzătoare de

77 76 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică statusul protrombotic şi de frecvenţa decesului prin complicaţii aterosclerotice 23 - factorul von Willebrand (vwf) mediază adeziunea trombocitelor la stratul subendotelial, cât şi interacţiunea între trombocite. Celulele endoteliale pot secreta vwf cu rol protrombotic sub acţiunea stimulului inflamator, a IL-1, TNF-α, lipopolizaharidelor sau a LDL-ului oxidat. Astfel, vwf reprezintă un parametru de laborator al disfuncţiei endoteliale factorul activator al plachetelor (PAF) poate fi sintetizat de către celulele endoteliale şi facilitează procesul de activare şi agregare a trombocitelor, cât şi vasoconstricţia. - adeziunea leucocitară la celulele endoteliale şi migrarea lor în peretele arterial este unul din factorii determinanţi în apariţia aterosclerozei şi este facilitată de molecule de adeziune de tipul ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) sau E-Selectină (endothelial-leukocyte adhesion molecule-1). Nivele înalte ale concentraţiei moleculelor de adeziune în plasmă sunt considerate markeri ai disfuncţiei endoteliale. Expresia moleculelor de adeziune celulară (CAM) este crescută de următoarele substanţe: citokine proinflamatorii (TNF-α, IL-6, CRP), acizi graşi liberi, LDL-oxidat, radicali liberi de oxigen, sau AGE (advanced glycation endproducts). Activitatea vasomodulatorie a endoteliului este asigurată de balanţa dintre substanţele cu efect vasodilatator (NO, prostaciclina şi EDHF - endothelium derived hyperpolarizing factor) şi cele cu efect vasoconstrictor (endotelina 1, tromboxanul A2 şi prostaglandina H2). În timp ce măsurarea concentraţiei de prostaciclină se poate face direct, în cazul NO ea este mai dificilă. Acesta eliberează un radical cu un timp de înjumătăţire foarte scurt, iar cuantificarea metabolismului NO se poate face doar indirect prin măsurarea metaboliţilor acestuia: nitriţi, nitraţi în urină şi nitrotirozină în plasmă. Nitrotirozina se formează prin acţiunea peroxinitriţilor (produşi în reacţia dintre radicalii de oxigen şi NO) asupra aminoacidului tirozină. Astfel, nitrotirozina este un marker atât al producţiei de NO, cât şi al stresului oxidativ Endotelina 1 (ET-1) este cea mai puternică substanţă vasoconstrictoare secretată de celulele endoteliale 3. Producţia ei este în condiţii normale antagonizată şi modulată de către NO. O disfuncţie endotelială este însoţită de o concentraţie crescută de ET-1. Kaski et al. 28 a găsit nivele crescute de endotelină-1 la pacienţii cu sindrom X. Numeroşi investigatori au raportat prezenţa disfuncţiei endoteliale, atestată prin diverse metode, afectând atât arterele epicardice cât şi microvasele la pacienţi cu sindrom X.

78 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 77 Metode clinice A. Tehnici neinvazive 1. Flow-mediated dilatation (FMD) - vasodilataţia dependentă de flux- măsurată la nivelul arterei brahiale este cea mai frecvent utilizată metodă neinvazivă de estimare a disfuncţiei endoteliale. A fost pentru întâia dată descrisă de Celermajer et al. NO are acţiune relaxantă asupra celulelor mus culare netede din peretele vascular şi conduce astfel la vasodilataţie. Gradul măsurat de vasodilataţie reflectă gradul de producere al NO. Recent, Masci et al. au confirmat relaţia între disfuncţia endotelială sistemică (dilataţia anormală a arterei brahiale) şi anomaliile de perfuzie miocardică la pacienţi cu sindrom X Metoda Laser-Doppler presupune măsurarea neinvazivă a microcirculaţiei la nivel cutanat. În mod normal se determină viteza de curgere şi volumul sângelui. Reacţia apărută la folosirea locală a substanţelor vasodilatatoare (de exemplu iontoforeza acetilcolinei sau a nitroprusiatului de sodiu) oferă informaţii folositoare despre funcţia endotelială în acest sector vascular. Deşi a fost arătată o corelaţie între această metodă şi FMD la artera brahială, există dovezi că procesele evaluate prin cele două metode au la bază aspecte relativ diferite ale funcţiei endoteliale. În timp ce FMD apare în principal datorită eliberării de NO, reglarea microcirculaţiei este mai degrabă cauzată de eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare. 3. Pletismografia venoasă computerizată măsoară permeabilitatea în teritoriul microcirculaţiei membrelor inferioare. Recent, a fost introdusă metoda pletismografiei digitale, care oferă informaţii suplimentare asupra fluxului periferic pulsatil în prezenţa hiperemiei reactive. 4. Metoda BOLD (Blood oxigen level dependent) are la bază principiul că hemoglobina dezoxigenată din sânge modifică în aşa fel semnalul dat de protoni şi gradul de oxigenare al ţesuturilor poate fi măsurat prin intermediul rezonanţei magnetice nucleare. Astfel este posibilă evidenţierea zonelor de miocard aferente unor ramuri coronariene stenozate, după injectarea de adenozină sau dipiridamol şi măsurarea creşterii oxigenării miocardice. Această metodă permite evaluarea oricărui teritoriu vascular şi astfel este posibilă măsurarea hiperemiei reactive după ischemiere sau administrare intraarterială de substanţe vasodilatatorii (acetilcolină) atât la antebraţ cât şi la gambă. Metoda este cu siguranţă foarte interesantă, dar încă nu şi-a câştigat un loc sigur în practică Tomografia emisiei de protoni (PET) este o metodă de măsurare a perfuziei miocardice în condiţii bazale, considerată standardul de aur, fiind neinvazivă, cantitativă, precisă şi reproductibilă şi foloseşte drept trasor

79 78 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică amoniacul marcat N13. După administrarea adenozinei este evaluată capacitatea vasodilatatorie a patului coronarian prin doi parametri: creşterea fluxului sangvin coronarian şi indicele de rezistenţă vasculară coronariană minimă. Creşterea fluxului sangvin indusă de adenozină reflectă funcţia celulelor endoteliale coronariene Măsurarea amplitudinii undei de puls (PWV). Velocitatea crescută a undei pulsului >12 m/s este adăugată pe lista factorilor care influenţează prognosticul ca un indice precoce al rigidităţii arterelor mari cu obiecţia că are o disponibilitate limitată în practică Măsurarea complexului intimă-medie. Îngroşarea complexului intimă-medie carotidian este unul dintre markerii surogat propuşi pentru diagnosticarea aterosclerozei. S-a dovedit că îngroşarea difuză a peretelui carotidian este asociată cu o prevalenţă crescută a bolilor cardiovasculare la toate grupele de vârstă. Există totuşi şi studii care susţin că IMT are o valoare limitată în diagnosticul aterosclerozei sistemice. În Ghidul European de Management al Hipertensiunii arteriale 43 s-a inclus pentru prima dată măsurarea grosimii complexului intimă-medie printre criteriile de evaluare afectării organelor ţintă la pacienţii hipertensivi. În acelaşi ghid se dă valoarea de 0,9 mm drept cut off între normal şi patologic. 8. Ecocardiografia de contrast miocardic efectuată în condiţii de repaus şi după hiperemie indusă de adenozină, poate furniza rezultate promiţătoare asupra rezervei de flux a microcirculaţiei. 9. Angiografia neinvazivă prin tomografie computerizată cu sistem de multidetecţie poate evidenţia calcificări coronariene şi poate caracterizarea placa aterosclerotică intraparietală. 10. Rezonanţa magnetică cu substanţa de contrast (gadolinium) la repaus şi după hiperemie evidenţiază cu o rezoluţie foartă bună rezerva vasodilatatoare a microcirculaţie în acelaşi mod ca ecografia de contrast, discriminând între vascularizaţia endocardică şi cea epicardică. B. Tehnici invazive 1. Injectarea intracoronariană de acetilcolină reprezintă standardul de aur pentru determinarea directă a funcţiei endoteliale la nivel coronarian. Metoda conduce la modificarea diametrului coronarelor, a fluxului şi a rezistenţei vasculare. Dacă endoteliul este intact, administrarea intracoronariană de acetilcolină are un efect vasodilatator şi duce la creşterea fluxului sangvin miocardic. În cazul unei disfuncţii endoteliale, administrarea duce la o reacţie paradoxală, vasoconstricţie şi scăderea fluxului. Acţiunea acetilcolinei este aşadar un marker al disponibilităţii NO, o reacţie patologică avertizând asupra unei disfuncţii endoteliale. 2. Pletismografia este o altă metodă frecvent utilizată de determinare a vasodilataţiei dependente de endoteliu în teritoriul microcirculaţiei antebra-

80 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 79 ţului. S-a demonstrat că măsurarea vasodilataţiei dependente de acetilcolină în teritoriul antebraţului este un factor de predicţie independent al evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu boală coronariană Metoda termodiluţiei măsoară vasodilataţia mediată de endoteliu la nivelul extremităţilor inferioare. Cu ajutorul curbelor de termodiluţie se va exprima creşterea procentuală a fluxului după injectarea substanţelor vasodilatatoare în raport cu valoarea bazală. 4. Rezerva coronariană de flux (RCF) se poate determina prin metode neinvazive (scintigrafie miocardică SPECT sau PET) sau metode invazive prin cateterism cardiac determină măsurând raportul dintre fluxul coronarian la hiperemie maximă, obţinută prin perfuzia intracoronariană sau intravenoasă de adenozină sau perfuzia intravenoasă de dipiridamol şi fluxul coronarian de repaus (flux bazal). În prezenţa unei stenoze coronariene epicardice unice, RCF începe să diminue când stenoza atinge aproximativ 40% pentru că la stenoze de 80% să fie complet epuizată, mărimea reducerii RCF fiind direct proporţională cu severitatea stenozei. Astfel, RCF apreciază rezerva vasodilatatoare globală, atât a vaselor epicardice cât şi a microcirculaţiei. La subiecţi cu artere coronare angiografic normale RCF e un marker al disfuncţiei microcirculatorii. În concluzie, măsurarea funcţiei endoteliale reprezintă o metodă posibilă de apreciere a riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom X coronarian, cât şi o metodă foarte sensibilă de control a evoluţiei după introducerea unei terapii. O standardizare a metodelor de investigare, cât şi stabilirea valorilor normale sunt absolut necesare. În anumite situaţii, de exemplu în prezenţa unui defect de perfuzie extins al radionuclidului sau anomalie de cinetică parietală în timpul testării de stres şi artera angiografic neregulată, ecografia intravasculară poate fi considerată pentru a exclude leziuni obstructive nedecelate. Prognosticul excelent, atunci când disfuncţia endotelială este absentă, trebuie accentuat iar pacientul informat şi asigurat privind evoluţia benignă a condiţiei sale. Ghidul ESC de management al anginei pectoral stabile face recomandări pentru investigaţii la pacienţii cu triada clasică a Sindromului X 7. Recomandări Clasa I - Ecocardiografia de repaus la pacienţii cu angină şi artere coronare normale sau fără obstrucţie pentru a stabili prezenţa hipertrofiei ventriculare stângi ai/sau disfuncţia diastolică (nivel de evidenţă C) Clasa IIb - Acetilcolina intracoronarian în timpul arteriografiei coronariene, dacă arteriografia este normală aparent, pentru a stabili rezerva de flux coronarian dependentă de endoteliu şi a exclude vasospasmul (nivel de evidenţă C)

81 80 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică - Ecografie intracoronariană, rezerva de flux coronarian, sau măsurare FFR pentru a exclude leziunile obstructive nedecelate, dacă aspectul angiografic este mai degrabă sugestiv pentru leziune non-obstructivă, decât complet normal, iar tehnicile imagistice de stres au identificat o arie extinsă de ischemie (nivel de evidenţă C) Tratament Diferite strategii terapeutice au fost propuse pentru managementul sindromului X cardiac în funcţie de mecanismul patogenic, comorbidităţi sau prezentarea clinică. Tratamentul acestui sindrom reprezintă o provocare pentru cardiolog şi ar trebui să fie axat pe simptome. Cum nitraţii sunt eficienţi la mai mult de jumătate din pacienţi este rezonabil să începem tratamentul cu nitraţi cu durată lungă de acţiune. Dacă simptomele persistă, blocante ale canalelor de calciu şi beta-blocante pot fi administrate pacienţilor cu Sindrom X. Deşi blocada alfa-adrenergică creşte rezerva vasodilatatoare la pacienţii cu sindrom X, agenţii blocanţi alfa-adrenergici sunt ineficienţi clinic. Există rapoarte care atestă că alte medicamente precum nicorandilul şi trimetazidina ar putea fi utile în cazul acestor pacienţi 7,44. Inhibitorii de enzimă de conversie (IECA) şi statinele sunt de ajutor în înlăturarea disfuncţiei endoteliale adiacente. Astfel, aceste medicamente ar trebui considerate active pentru pacienţii cu sindrom X, ca parte componentă a managementului, factorilor lor de risc şi unele date sugerează că IECA şi statinele ar putea fi de asemenea eficiente în reducerea ischemiei induse de efort în acest tip de populaţii 45. Este dovedit faptul că IECA ameliorează funcţia endoteliului vascular. Studii precum studiul TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) (1996), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation trial), EUROPA (European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril în Stable Coronary Artery Disease) 47 au arătat că inhibiţia enzimei de conversie a angiotensinei ameliorează disfuncţia endotelială la pacienţi coronarieni, reducerea evenimentelor cardiovasculare independent de reducerea presiunii arteriale 46. Studiul PERTINENT (PERindopril-Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial), substudiul PERFECT (Perindopril Function of the Endothelium în Coronary Artery Disease Trial) care şi-a propus să măsoare fluxul în artera brahială 48,49, substudiul PERSPECTIVE (Perindopril s Prospective Effect on Coronary Atherosclerosis by Angiographical and Intravascular Ultrasound Evaluation) au evaluat valoarea predictivă a unor markeri plasmatici şi serici asociaţi aterosclerozei (fibrinogen, proteina C

82 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 81 reactivă, D-dimeri, factorul von Willebrand, chromogranina A, enos şi activitatea ECA) şi efectele benefice ale perindoprilului asupra lor. Tratamentul cu inhibitori statine reduce semnificativ riscul cardiovascular prin scăderea colesterolului seric, ameliorează funcţia endoteliului vascular fiind implicate şi în neovascularizaţie, simvastatina crescând cantitatea circulantă de celule progenitoare endoteliale derivate din măduva. În plus, statinele stimulează enos, au efecte antiinflamatorii şi reduc stresul oxidativ. Un alt studiu a demonstrat că pravastatina diminuă concentraţia de proteină C reactivă după infarctul miocardic iar lovastatina inhibă inducţia TNF-alfa şi a altor substanţe proinflamatorii în macrofage 46. Provocarea de a obţine efecte terapeutice de lungă durată la pacienţii cu sindrom X necesită o abordare multidisciplinară. Aceasta ar putea include utilizarea analgezicelor precum imipramina şi aminofilina, tehnici psihologice, electrostimulare şi antrenament fizic. Unele studii cu hormoni de substituţie aplicaţi transdermic-hrt la pacientele post menopauză au arătat îmbunătăţiri ale funcţiei endoteliale şi ale simptomatologiei, dar în lumina studiilor recente care au demonstrat efecte adverse cardiovasculare datorită utilizării de HRT se recomandă multă precauţie în prescrierea HRT cu acest scop 7. Cumulul de factori de risc cardiovasculari predispun la disfuncţie endotelială şi controlul strict al factorilor de risc ameliorează disfuncţia endotelială. Corecţia factorilor de risc este esenţială, iar medicaţia antiischemică tradiţionala rămâne prima linie de tratament, deşi adesea simptomele persistă. Metodele nonfarmacologice (efortul fizic, dieta, măsuri de preventive a diabetului şi hiperlipidemiei) ameliorează vasodilataţia endoteliu-dependentă atât în vasele epicardice cât şi în vasele de rezistenţă. Nu există un set de reguli terapeutice în ceea ce priveşte sindromul X coronarian, tratamentul fiind ajustat în funcţie de fiecare pacient. Următoarele recomandări sunt în acord cu ghidul ESC de angina pectorală stabilă din Recomandările în terapia farmacologică a sindromului X pentru îmbunătăţirea simptomatologiei Clasa I - Terapie cu nitraţi, beta-blocante şi BCC, singure sau în asociere (nivel de evidenţă B) - Terapie cu statine la pacienţii cu hiperlipidemie (nivel de evidenţă B) - IECA la pacienţii cu hipertensiune (nivel de evidenţă C) Clasa IIa - Terapie cu alte anginoase inclusiv nicorandil şi agenţi antimetabolici (nivel de evidenţă C)

83 82 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică Clasa IIb - Aminofilina pentru dureri continue, ignorând măsurile din clasa I (nivel de evidenţă C) - Imipramina pentru dureri continue, ignorând măsurile din clasa I (nivel de evidenţă C)

84 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 83 Prognostic Deşi prognosticul în termeni de mortalitate al pacienţilor cu Sindrom X pare a fi favorabil cu o supravieţuire la 10 ani este de cca 98%, morbiditatea acestora este crescută şi condiţia este frecvent asociată cu episoade de durere toracică continuă şi reinternări în spital 7,50. Au apărut dovezi că identificarea disfuncţiei endoteliale denotă un subgrup la risc pentru a dezvolta în viitor boală coronariană aterosclerotică cu un prognostic mai puţin benign decât se credea anterior. Mulţi din factorii ce predispun la ateroscleroză pot cauza iniţial disfuncţie endotelială, iar aglomerarea mai multor factori de risc certifică prezenţa disfuncţiei endoteliale. Disfuncţia endotelială era un factor de prognostic al progresiei bolii şi al manifestărilor clinice şi la pacienţii cu sindrom X. În cazul sindroamelor coronariene acute cu leziuni epicardice nesemnificative mortalitatea este de circa 1% la un an faţă de 0,6% la 1 an în angina de efort cu coronare nesemnificativ stenozate 51. Alterarea vasodilataţiei dependentă de flux la artera brahială are valoare prognostică postoperatorie independentă la pacienţii cu risc înalt, chiar după corecţia factorilor tradiţionali de risc 38. De asemenea, rezerva coronariană de flux este predictor independent al mortalităţii, rata evenimentelor cardiovasculare fiind de circa 3 ori mai mare la pacienţii cu RCF în terţila inferioară faţă de cea superioară (18% vs 5%, p<0,019) 52. Pacienţii cu sindrom X coronarian au un prognostic bun în ceea ce priveşte mortalitatea şi incidenţa infarctului miocardic, similar subiecţilor sănătoşi de aceeaşi vârstă şi sex (studii de urmărire la şapte ani 7 ). Prognosticul social însă, este afectat - pacienţii au o calitate scăzută a vieţii, persistenta anginei duce la spitalizări şi coronarografii repetate. Calitatea vieţii este alterată la aproximativ 75% dintre pacienţi, cu agravare la 20-30% şi cu posibilitatea asocierii unor tulburări precum panica 52. Sunt cercetări care arată că bolnavii cu sindrom X coronarian şi bloc de ramură stângă dezvoltă în anii următori, o disfuncţie a VS. Canon, urmărind un grup de pacienţi timp de 4-5 ani, constată, la 25% dintre aceştia, o reducere a FE, prin tehnica folosind radionuclizi, care se accentuează în anii următori 5. Prognosticul pe termen lung este în general benign la pacienţii cu sindrom X coronarian care au angină stabilă, cea mai mare experienţă provenind din registrul CASS care a înrolat 4000 de pacienţi cu coronarografii normale sau cvasinormale şi FEVS >50%. Rata de supravieţuire la 7 ani a fost de 96% la pacienţii cu coronare normale şi 92% la cei cu leziuni minime. O minoritate a prezentat dovezi ale progresiei bolii coronariene subliniind faptul că pacienţii cu sindrom X care au angina stabilă în ciuda prognosticului bun sunt pacienţi cu risc cardiovascular crescut 2.

85 84 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică În schimb, prognosticul pacienţilor cu sindrom X coronarian cu episod de angina instabilă nu este benign deşi este superior pacienţilor cu leziune coronariană semnificativă. Aceast fapt este ilustrat în trialul PURSUIT ce a inclus 5767 de pacienţi cu angină instabilă sau infarct non STEMI: 6% au prezentat stenoze sub 50% şi 6% au avut coronare normale angiografic. Aceştia au avut o rată semnificativ statistic mai mică de mortalitate şi IM la 30 de zile comparativ cu pacienţii cu leziuni coronarografice semnificative (2 şi 6 versus 17%). O diferenţă similară în ceea ce priveşte prognosticul pe termen scurt a fost notată în trialul TIMI IIIA (2 versus 18 percent rate of death or nonfatal MI) 53. Concluzii Deşi sindromul corona rian acut şi boala coronariană stabilă sunt datorate de cele mai multe ori limitării de flux coronarian ca urmare a plăcii aterosclerotice, participarea microcirculaţiei coronariene în fiziopatologia ischemiei miocardice este importantă, această condiţie stând la baza anginei microvasculare. În ultimul deceniu s-au făcut importante observaţii anatomice, funcţionale, moleculare şi biologice în ceea ce priveşte microcirculaţia coronariană. Pe baza acestor investigaţii multidisciplinare, fiziologia integrată a microcirculaţiei coronariene a apărut ca un domeniu nou. Cercetări viitoare sunt necesare pentru a integra atât investigaţiile clinice de bază cât şi mecanismele microcirculaţiei şi de a descifra complexitatea expresiei genelor la toate nivelurile de vascularizaţia coronariană. Investigaţiile clinice rămân indispensabile pentru a înţelege rolul microcirculaţiei în boala coronariană şi în a stabili legătura între disfuncţia microvasculară coronariană şi ischemia miocardică inductibilă. Este nevoie de perfecţionarea metodologiilor non invazive, cum ar fi PET, RMI, ecografia de contrast care au o rezoluţie şi o sensibilitate mare în documentarea condiţiile patologiei coronariene microvasculare.

86 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 85 Bibliografie 1. Melikian N, De Bruyne B, Fearon WF, MacCarthy PA.The pathophysiology and clinical course of the normal coronary angina syndrome (cardiac syndrome X). Prog Cardiovasc Dis Jan-Feb;50(4): Kemp, HG, Kronmal, RA, Vlietstra, RE, et al and the participants in the Coronary Artery Surgery Study. Seven year survival of patients with normal or near normal coronary arteriograms: A CASS registry study. J Am Coll Cardiol 1986; 7: Kemp HGJr, V Komas PS, Cohn PF, Gorlin R. The anginal syndrome associated with normal coronary arteriograms. Report of a six-year experience. Am J Med 1973; 54: Ambogast R, Bourassa MG. Myocardial function during atrial pacing in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms. Comparison with patients having significant coronary artery disease. Am J Cardiol 1973; 32: Costin Carp. Tratat de cardiologie. Volumul 2. Sindromul X coronarian sau angina microvasculara. Ed. Medicala Nationala 2003; XLI: Epstein SE, Cannon RO III, Bonow RO: Exercise testing in patients with microvascular angina. Circulation 1991; 83 (Suppl III) III III Kim Fox, Maria Angeles, Alonso Garcia, Diego Ardissino, Pawel Busyman, Paolo G. Camici, Filippo Crea, Caroline Dalz, Guz De Backer, Paul Hjemdahl, José Lopez-Sendon, Jean Marco, João Morais, John Pepper, Udo Sechtem, Maarten Simoons, Kristian Thygesen, Aarhus. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J (2006) 27 (11): Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim HW, Scott KN et al. Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004;109: Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation 2004;109: Halcox JP, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A, Waclawiw MA et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. Circulation 2002;106: Paolo G. Camici, M.D., and Filippo Crea, M.D. Coronary Microvascular Dysfunction N Engl J Med 2007;356: Eduardo M. Escudero, MD Coronary Microcirculation: Anatomy and Pathophysiology; Implications to Contrast Echo Perfusion Imaging. 2nd Virtual Congress of Cardiology 13. Mihaela Ţârlea. Microcirculaţia coronariană. Revista Română de Cardiologie. Vol. XXIV, Nr. 4, Mario Marzilli Coronary microvascular disease. Heart Metab. 2008; 40:3 15. Pawel Petkow Dimitrow, Maurizio Galderisi and Fausto Rigo. The non-invasive documentation of coronary microcirculation impairment: role of transthoracic echocardiography Cardiovascular Ultrasound 2005, 3: Kassab GS, Lin DH, Fung YB.Topology and dimensions of pig coronary capillary network.am J Physiol 1994; 267: H319-H Frank B Hu, J Stampfer - Is type 2 diabetes mellitus a vascular condition?arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology, 2003, 23:

87 86 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică 18. Jos Spaan,Christina Kolyva,Jeroen Van Den Wijngaard, Rene Ter Wee,Pepijn Van Horssen,Jan Piek, Maria Siebes. Coronary structure and perfusion în health and disease. Phil. Trans. R. Soc. A (2008) 366, Kansra U; Sircar S. Microvascular angina Journal of Indian Academy of Clinical Medicine Jan-Jun; 2(1 & 2): Richard O. Cannon III, Microvascular Angina and the Continuing Dilemma of Chest Pain With Normal Coronary Angiograms J Am Coll Cardiol 2009;54: William M. Chilian, PhD. Coronary Microcirculation în Health and Disease. Summary of an NHLBI Workshop. Circulation 1997;95: Ockene IS, Shay MJ, Alpert JS et al. Unexplained chest pain in patients with normal coronary arteriograms: a follow up study of functional status. NEngl J Mcd 1980; 303: Kastrup J, Vestergaard H, Steffensen R, Wroblewski H, Scott P, Pedersen O, Hauns S. Sindrom X. A part of insulin resistence syndrome. Circulation 1993; 88, 4. part 2, Kip KE, Marroquin OC, Shaw LJ, Arant CB, Wessel TR, Olson MB, Johnson BD, Mulukutla S, Sopko G, Merz CN, Reis SE. Global inflammation predicts cardiovascular risk in women: a report from the Women s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study. Am Heart J Nov;150(5): Pacanowski MA, Zineh I, Li H, Johnson BD, Cooper-DeHoff RM, Bittner V, McNamara DM, Sharaf BL, Merz CN, Pepine CJ, Johnson JA. Adrenergic gene polymorphisms and cardiovascular risk in the NHLBI-sponsored Women s Ischemia Syndrome Evaluation. J Transl Med Mar 10;6: Rosano SD, Collins P, Kaski JK, Lindsay DK, Sarrel PM. Poolc-Wilson PA. Syndrome X in women is associated with oestrogen deficiency. Eur HJ 1995; 16: Reis SE, Gloth ST. Blumenthal RS. Ethinylestradiol acutely attenuates abnormal coronary vasomotor responses to acetylcholine in postmenopausal women. Circulation 1994; 89: Kaski, JC, Rosano, GM, Collins, P, et al. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 1995; 25: Pupita G, Maseri A, Kaski JC. Myocardial ischemic caused by distal coronary constriction in stable angina pectoris. N Engl J Med 1990; 323: Gherasim L., Iliesiu Adriana, Vinereanu D.-Alte forme de boala cardiaca ischemica- Medicina Interna, Bolile Cardiovasculare, vol.2, partea a-2-a, , Cosin-Sales J, Pizzi C, Brown S, Kaski JC. C-reactive protein, clinical presentation, and ischaemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 2003;41: Cannon RO III, Epstein SE. Microvascular angina as a cause of chest pain with angiographic ally normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61: Preik M, Kelm M, Strauer BE. Management of the hypertensive patient with coronary insufficiency but without atherosclerosis. Curr Opin Cardiol 2003; 18: Cannon RO II, Quyyumi AA, Schenke WH, Fanonopazir, Tuker EE, Gaughan AM et al. Abnormal cardiac sensitivity in patients with chest pain and normal coronary arteries, J Am Coll Cardioi 1990; 16: Cannon RO. Chest pain with normal coronary angiograms. New E J Med 1993; 326, 23: Whincup PH, Danesh J, Walker M et al. Von Willebrand factor and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002;23:

88 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Hanson GK. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352: Jeffrey T. Kuvin and Richard H. Karas Clinical Utility of Endothelial Function Testing: Ready for Prime Time? Circulation 2003;107; Masci PG, Laclaustra M, Lara JG, Kaski JC. Brachial artery flow-mediated dilation and myocardial perfusion in patients with cardiac syndrome X. Am J Cardiol. 2005;95: Matthias G. Friedrich, MD, FESC; Thoralf Niendorf, PhD; Jeanette Schulz-Menger, MD; C. Michael Gross, MD; Rainer Dietz, MD. Blood Oxygen Level Dependent Magnetic Resonance Imaging in Patients with Stress-Induced Angina Circulation. 2003;108: T. D. Karamitsos, L. Leccisotti, J. R. Arnold, A. Recio-Mayoral, P. Bhamra-Ariza, R. K. Howells, N. Searle, M. D. Robson, O. E. Rimoldi, P. G. Camici, et al.relationship Between Regional Myocardial Oxygenation and Perfusion in Patients With Coronary Artery Disease: Insights From Cardiovascular Magnetic Resonance and Positron Emission Tomography Circ Cardiovasc Imaging, January 1, 2010; 3(1): Yeboah J, Burke GL, Crouse JR, Herrington DM. Relationship between brachial flowmediated dilation and carotid intima-media thickness in an elderly cohort: the Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis 2008;197: Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Guidelines for the management of arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2007;28: Kaski JC, Valenzuela Garcia LF. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X. Eur Heart J 2001;22: Kayikcioglu M, Payzin S, Yavuzgil O, Kultursay H, Can LH, Soydan I. Benefits of statin treatment in cardiac syndrome-x. Eur Heart J 2003;24: Stephan von Haehling.Treatment options for endothelial dysfunction. Heart Metab. 2004;22: Kim M Fox, Willem J Remme,EUROPA: EUropean Trial on Reduction Of Cardiac Events With Perindopril in Stable Coronary Artery Disease, Published: 09/03/2003, Medscape Cardiology, Roberto Ferrari, PERTINENT: Perindopril, Thrombosis, Inflammation, Endothelial Dysfunction and N, by Medscape.eurohormonal Activation Trial, Published: 09/17/2004,Copyright by Medscape. 49. The heart outcomes prevention evaluation study investigators, Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients, N Engl J Med 2000;342: Atienza F, Velasco JA, Brown S, Ridocci F, Kaski JC. Assessment of quality of life in patients with chest pain and normal coronary arteriogram (syn drome X) using a specific questionnaire. Clin Cardiol 1999;22: Axel R. Pries, Helmut Habazettl, Giuseppe Ambrosio, Peter Riis Hansen, Juan Carlos Kaski, Volker Schachinger, Harald Tillmanns, Giuseppe Vassalli, Isabella Tritto, Michael Weis,Cor de Wit, and Raffaele Bugiardini, A review of methods for assessment of coronary microvascular disease in both clinical and experimental settings, Cardiovascular Research (2008) 80, Michael Weis,Prognostic significance of microvascular dysfunction. Heart Metab. 2008;40:11 14.

89 88 / Grupul de lucru de Cardiopatie Ischemică 53. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998 Aug Gaetano Antonio Lanza and Filippo Crea. Primary Coronary Microvascular Dysfunction: Clinical Presentation, Pathophysiology, and Management. Circulation 2010;121: Chauhan A, Mullins PA, Thuraisingham SI, Petch MC, Schofield PM.Clinical presentation and functional prognosis in syndrome X. Br Heart J.1993;70:

90 GRUPUL DE LUCRU DE CARDIOLOGIE PEDIATRICĂ

91

92 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 91 URGENŢE CARDIOVASCULARE LA NOU NĂSCUT ŞI SUGAR - ASPECTE PRACTICE Dimitriu Alexandru Grigore UMF Gr. T. Popa Iaşi Introducere Cardiopatii congenitale cu manifestări severe neonatale Miocardopatii neonatale de etiologie ischemică Hipertensiunea arterială sistemică la nou născut şi sugar Afecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă: miocardite, endocardite, pericardite Tulburări severe de ritm şi de conducere la nou născut şi sugar Introducere Copiii cu diferite afecţiuni cardiovasculare pot fi admişi în serviciile de urgenţă la vârstele mici, chiar la naştere sau în primele zile de viaţă pentru nou născuţi, în cursul primei luni de viaţă, după externarea din maternitate, sau şi mai târziu în cursul primului an de viaţă ca urmare a unei afecţiuni diagnosticate în perioada neonatală sau a unei afecţiuni cardiace care, deşi congenitală, nu a fost încă diagnosticată. Primul an de viaţă şi mai ales perioadele de nou născut şi copil mic se caracterizează prin incidenţa şi severitatea mult crescută a urgenţelor survenite la nivelul diverselor sisteme şi organe, comparativ cu alte vârste. Modificările hemodinamice care au loc postnatal, cu trecerea la circulaţia de tip adult, cu o perioadă de tranziţie de durată variabilă, în general până spre vârsta de 3 luni, mai ales în prezenţa unor anomalii structurale cardiace congenitale, pot favoriza manifestări severe neonatale de tipul detresei neonatale de origine cardiacă. Manifestările clinice de suferinţă cardiovasculară pot fi remarcate chiar de la prima prezentare sau să survină ca o complicaţie a unei boli anterior diagnosticată 1. Manifestări clinice orientative pentru malformaţii congenitale de cord (MCC) la nou născut sau în primele luni de viaţă Dificultăţi de alimentaţie: copilul primeşte prea lent alimentaţia, cantitate insuficientă, apariţia de cianoză şi transpiraţii şi/sau polipnee în timpul alimentaţiei, disfagie, tuse, vărsături. - Tahipnee superficială constantă (inclusiv în somn); - Stridor;

93 92 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică - Sindrom de detresă respiratorie; - Tahicardie sau bradicardie, alte tulburări de ritm; - Accese de cianoză sau tentă cianotică generalizată; - Paloare, tegumente umede; - Extremităţi reci, perfuzie cutanată diminuată; - Anomalii de comportament: apatie sau instabilitate. Detrese vitale neonatale de etiologie cardiacă 1-3 În momentul naşterii şi ulterior în primele luni postnatal survin o serie de modificări fiziologice cardiovasculare: - dispariţia circulaţiei placentare; - creşterea debitului sanguin pulmonar prin scăderea rezistenţelor vasculare pulmonare (ameliorarea oxigenării sângelui); - închiderea CA; - ocluzia foramen ovale; - maturarea vasculară pulmonară. În cazul existenţei unor malformaţii congenitale cardiace (MCC) pot surveni perturbări hemodinamice majore cu manifestări clinice deseori severe. Cardiopatii congenitale cu manifestări severe neonatale 4 Se pot prezenta sub forma a două mari sindroame: a. hipoxemia refractară izolată. Diagnostic diferenţial: alte cauze de cianoză la această vârstă 2,5,6 : - hipoventilaţie de origine nervos centrală - boli respiratorii - methemoglobinemie; - aport insuficient de O 2 ; - alte cauze: hipoglicemie, policitemie b. sindromul de insuficienţă cardiocirculatorie. Diagnostic diferenţial: - cord indemn sau malformat (tipul malformaţiei) 4 ; - afectare pericardică - prezenţa şi severitatea hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) Hipoxemia refractară izolată Semn clinic major: cianoză izolată, fără detresă respiratorie sau insuficienţă respiratorie, insensibilă la testul de hiperoxie (Tabelul 1).

94 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 93 Uneori: absenţa oricărui suflu cardiac şi o stare generală aparent foarte bună În general: deteriorarea stării generale survine rapid în absenţa unei terapii medicale şi mai ales chirurgicale precoce. Tabelul 1. Elemente de orientare în hipoxemia refractară la n.n 1,2,4,7 Aspect circulaţie pulmonară Vascularizaţie pulmonară sau N Aspect cord Cord de volum iniţial normal, aspect ovoid, în timp = cardiomegalie Cardiopatia congenitală TMV cu SIV intact Stază venoasă pulmonară Cord mic Intoarcere venoasă pulmonară anormală totală blocată Vascularizaţie pulmonară diminuată Cord normal (I.C.T.<0,55) Atrezie pulmonară (AP) +DSV (Cord în sabot ) Tetralogia Fallot (Cord în sabot ) Atrezie tricuspidă (EKG: AQRS = -30º, supraîncărcare VS) Cardiopatii complexe cu AP Cardiomegalie moderată (I.C.T.=0,60-0,65) Cardiomegalie importantă (I.C.T.peste 0,75) Atrezie (sau stenoză severă) pulmonară cu SIV intact EKG:A QRS= º, supraîncărcare VD, unde P ample Insufi cienţă tricuspidiană Anomalie Ebstein (EKG:QRS mici bloc ram drept, tulburări de ritm sau conducere Alte cauze de cianoză la n.n.: - metabolice:hipoglicemie, hipocalcemie; - boala hemolitică a n.n.; - neurologice: asfixia, hemoragia intracraniană, meningite, tulburări neuromusculare (boala Werdnig-Hoffman etc.); - hipotermia; - sepsis; - methemoglobinemie dobândită sau congenitală, poate fi şi familială; - depresie respiratorie secundară medicaţiei materne: narcotice, sulfat de magneziu; - obstrucţie căi respiratorii superioare:atrezie coanală, stenoză traheală, guşă, sindromul Pierre Robin; - policitemie, sindrom de hipervâscozitate sanguină; - şoc neonatal; - insuficienţă cardiacă congestivă severă; - defecte congenitale: hernie diafragmatică, plămân hipoplastic, emfizem lobar congenital, malformaţie chistică adenomatoasă pulmonar.

95 94 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică Tratament: - atrioseptostomie Rashkind: TVM - menţinerea deschisă a canalului arterial prin p.i.v de PGE1 în cardiopatiile ductodepen-dente: - AT cu SIV intact; - AT cu DSV + atrezie pulmonară; - Atrezie pulmonară (sau stenoză AP severă) cu SIV intact; - Sindromul cordului stâng hipoplazic (atrezie mitrală şi atrezie Ao cu VS virtual. În cazul TVM cu SIV intact = indicaţii şi eficienţă variabilă: uneori EPA); - cateterism intervenţional: valvuloplastie pulmonară în St.AP severe. Sindromul de insuficienţă cardiocirculatorie 4,7 În general : agravare rapidă a stării generale şi chiar evoluţie spre deces Tablou clinic: - manifestări respiratorii prin edem pulmonar acut şi/sau acidoză: tahipnee post prandială sau permanentă, detresă respiratorie importantă epuizarea n.n; - hepatomegalie; - tahicardie, asurzirea zgomotelor cardiace, zgomot de galop; - deseori semne de colaps periferic: tentă palid cenuşie, extremităţi reci, cianotice/marmorate; - puls periferic tahicardic, filiform sau neperceptibil; - alungire timp de recolorare capilară; - hipotensiune arterial; - oligoanurie; - cianoza: cel mai adesea redusă ameliorare prin O 2. 90% din cazurile de insuficienţă cardiacă la copii apar în primul an de viaţă, iar etiologia principală este reprezentată de MCC. Multe tipuri de MCC la sugari pot provoca insuficienţă cardiacă, implicarea diferitelor anomalii cardiace congenitale fiind diferită în funcţie de vârstă (Tabelul 2). Unele aspecte clinice, EKG şi examen radiologic cardiotoracic pot constitui elemente orientative pentru diagnosticul MCC respectiv (Tabelul 3), diagnostic care trebuie însă confirmat şi ecocardiografic. Tratament - diuretice; - inotropice pozitive: digoxin, dopamină, dobutamină; - oxigenoterapie ventilaţie asistată în cazurile severe; - corecţia tulburărilor metabolice care pot agrava asistolia acută (acidoză, hipoglicemie);

96 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 95 Tabelul 2. MCC complicate cu insufi cienţă cardiacă (adaptat după 7-9) în funcţie de vârstă Vârsta Malformaţii congenitale de cord Nou-născut * stenoză aortică, insufi cienţă pulmonară sau tricuspidă severe, * Tetralogie Fallot cu absenţa valvei pulmonare Prima săptămână de viaţă * stenoza aortica critică, sdr. cordului stg hipoplazic; * întoarcere venoasă pulmonară total anormală, trunchi arterial comun 2-8 săptămâni * Tetralogie Fallot non cianotică; * canal atrioventricular; * coarctaţie de aortă; * canal arterial persistent, * DSV 2-6 luni * anomalie de origine a arterei coronare stg.; * canal arterial persistent; * DSV Tabelul 3. Elemente de diagnostic în malformaţii congenitale de cord care pot induce insufi cienţă cardiacă la nou-născut şi sugar 7,8 Aspect cord Alte manifestări orientative Cardiopatie congenitală Cardiomegalie Sufl u sistolic;ekg: HVS * St.Ao valvulară medie/severă ICT=0,60-0,75 +Colaps precoce * Hipoplazie cord stg. Diferenţă de puls şi TA în favoarea * Coarctaţie Ao izolată membrelor superioare Insufi cienţă Cd. precoce +diferenţă * Sindrom de coarctaţie puls EKG:deviaţie axială stg. (-90 º º ) * CAV complet Sufl u sistolo-diastolic, Puls amplu, * CA larg permeabil (prematur) Sufl u sistolic şi adesea diastolic, * Trunchi arterial comun puls amplu, cianoză moderată sufl uri diverse/fără sufl uri * Ventricul unic Cardiomegalie importantă ICT >0,75 Cord: mărime variabilă Puls carotidian săltăreţ, sufl u continuu (cele cerebrale) periferice, angiom placentar Infecţie septicemică Semne evocatoare pentru scleroza tuberoasă Bourneville Context familial(diabet), Hipoxie la naştere Clinic şi EKG: FCd >220/min Eco fetală: ansarcă fetoplacentară Clinic şi EKG: FC <80/min * Fistulele arteriovenoase sistemice: cerebrale, hepatice, * Pericardite purulente (rar serofi brinoase idiopatice sau chilopericard) * Tumori-rabdomioame * Miocardiopatii (diabetice, metabolice ischemice) * Tahicardii heterotrope * Tahicardie fetală, fl utter atrial * Blocurile a.v. gr.iii congenital, (70% idiopatice, cord indemn) - terapia farmacologică de închidere a canalului arterial cu şunt important: fenilbutazona;

97 96 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică - obstrucţiile stângi severe (Co Ao) ductodependente: p.i.v cu PGE1; - terapie medicală a tahiaritmiilor pacemaker pentru bradiaritmii severe (bloc a.v. gr.iii cong.). - tratament chirurgical sau cardiologie intervenţională Cauze particulare de insuficienţă cardiacă la nou-născut (în afara MCC) 2 : - asfixia la naştere, hipoxie, hipoglicemie, hipocalcemie, anemie, acidoză, sepsis Afecţiunile cardiace cu manifestări severe la nou născut şi sugar şi care se adresează cel mai frecvent la serviciile de urgenţe pentru copii pot fi împărţite în: - boli cardiace congenitale structurale; - aritmiile cardiace; - boli cardiace dobândite miocardita. Clasificare MCC în funcţie de modificările fiziopatologice induse de anomaliile structurale cardiace: - MCC cu cianoză; - MCC cu obstrucţie a ejecţiei VS sau insuficienţă funcţională VS care prezintă semne de şoc datorită scăderii fluxului de sânge sistemic; - anormalia de origine a coronarei stg. care poate să prezinte infarct miocardic şi şoc; - insuficienţa cardiacă congestivă. MCC cianogene 2,3,7,8 asociate deseori cu şunturi dr.-stg prin DSV, FO, Canal arterial permeabil sau asocieri ale acestora. Leziunile cele mai comune care cauzează cianoză includ: - atrezie pulmonare sau stenoză severă; - tetralogie Fallot forma cianotică; - retur venos pulmonar total anormal (TAPVR); - transpozitia de vase mari-tvm (cel mai frecvent manifestare rapid dupa naştere); - atrezie de tricuspidă; - trunchi arterial comun. De obicei aceşti copii sunt diagnosticaţi la naştere sau înainte de părăsirea maternităţii, dar pot fi externaţi şi fără a se recunoaşte asemenea afecţiuni congenitale, iar canalul arterial permeabil poate avea un asemenea debit încât oferă suficient flux de sânge pentru circulaţia pulmonară permiţând menţinerea unui nivel relativ ridicat de oxigenare pentru circulaţia sistemică şi astfel să mascheze leziunile şi hipoxia nu este uşor vizibilă. În cele din urmă, atunci când canalul arterial se închide, urmează o scădere a fluxului de sânge pulmonar, iar aceşti copii devin acut hipoxici. Acest lucru se produce, în general în primele 2 săptămâni de viaţă, dar şi mai târziu, la mai multe săptămâni după naştere.

98 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 97 Cianoza poate fi neobservată la examenul fizic la copii cu anemie sau piele hiperpig-mentată. Puls oximetria este dificil de efectuat sau rezultatele pot fi modificate la un copil agitat sau cu detresă, sau la care circulaţia periferică este compromisă datorită acidozei. Dacă instalarea cianozei nu este recunoscută la timp, aceasta fiind un indicator fidel pentru prezenţa hipoxemiei, copilul poate fi în şoc sau să se instaleze insuficienţă multiorganică. Tabelul 4. Elemente de diferenţiere între cianoza centrală (buze, limbă, mucoase) şi periferică (perioral, mâini, picioare = acrocianoză) Periferică (acrocianoză) Elemente de urmărire Centrală Roz culoare: mucoase, limbă, albastră buze, trunchi Reci extremităţi calde reci Scăzută Perfuzie periferică normală scăzută Normală PaO 2, SaO 2 scăzută De obicei mai favorabil (sepsis, şoc, MCC) Prognostic Necesită de obicei tratament de urgenţă (pulmonar, MCC, şoc, sepsis) Pentru cianoza centrală testul de hiperoxie este esenţial în cadrul diagnosticului diferenţial etiologic Test hiperoxie 2,7,8 = diferenţierea cauzelor cardiace de cele extracardiace (Fi O 2 100% timp de 5-10 minute). Atenţie: creşterea PaO 2 poate favoriza închiderea CA necesită monitorizarea clinică şi ecocardiografi că: poate fi periculoasă în cardiopatiile ductodependente. Pa O 2 <75 mmhg Pa O 2 variabilă Pa O 2 > 150 mmhg: cauze extracardiace =cauză cardiacă Hipertensiune arterială pulmonară persistentă a n.n. *perturbare raport ventilaţie/perfuzie la nivel pulmonar * Hb anormale *Hipoventilaţie alveolară de etiologie SNC sau boli neuromusculare RxCT: * Creşterea fl uxului pulmonar: TVM, retur venos pulmonar, anormal parţial, TAC * Scădere fl ux pulmonar: atrezie tricuspidă cu SIV intact, atrezie AP cu SIV intact, Tetralogie Fallot, Anomalie Ebstein, St.P.critică cu SIV intact * Stază venoasă pulmonară: retur venos pulmonar anormal total; sdr.cord stg.hipoplazic EKG + ecocardiografi e(!) Investigaţiile pentru stabilirea etiologiei cianozei de etiologie cardiacă, EKG- RxCT-Ecocardiografie, trebuie iniţiate doar după stabilizarea clinică a pacientului.

99 98 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică La nou-născut şi sugarul de vârstă mică la care intensificarea cianozei s-a datorat închiderii canalului arterial, după stabilizarea iniţială cu permeabilizarea căilor aeriene şi asigurarea respiraţiei, uneori prin intubaţie care poate rezolva hipoxia şi detresa respiratorie severă, se pune problema redeschiderii canalului arterial-perfuzii cu prostaglandina E1 (PGE1), concomitent cu terapia şocului adeseori prezentat. În acest moment devine obligatorie solicitarea unui cardiolog pediatru, cât mai curând posibil pentru diagnostic definitiv şi stabilirea indicaţiilor în continuare. Dacă situaţia pacientului o permite, se impune transferul pacientului într-un serviciu cu terapie intensivă cardiologică şi posibilităţi de intervenţie chirurgicală paleativă sau reparatorie. Leziuni obstructive în tractul de ieşire VS, insuficienţa ventriculară şi şocul 9,10 constituie alte leziuni ducto-dependente pentru circulaţia sistemică: - coarctaţia de aortă şi stenoza aortică severă. - în majoritatea cazurilor cordul stg hipoplazic, de asemenea ductodependent are o evoluţie mult mai rapidă, cu agravare a stării generale şi şoc neonatal, impunând intervenţie chirurgicală precoce, în absenţa căreia evoluţia este total nefavorabilă. Închiderea canalului arterial la aceste leziuni obstructive VS este urmată rapid de hipoperfuzie sistemică şi se prezintă cu şoc şi insuficienţă cardiacă, uneori cu semne nespecifice: iritabilitate, letargie, marmorare a tegumentelor care sunt reci, mai ales la extremităţi. Recunoşterea faptului că instalarea şocului este datorată închiderii CA este esenţială pentru indicaţia de perfuzii cu PGE1. Pacienţii cu scăderea perfuziei periferice evoluează rapid spre acidoză metabolică severă şi disfuncţie organică multiplă. În afara administrării de perfuzii cu PGE1, terapia inotropă, soluţia de Bicarbonat de Na şi medicaţie de scăderea rezistenţei vasculare sistemice pot fi utile până la rezolvarea chirurgicală sau prin cateterism intervenţional. Miocardopatii neonatale de etiologie ischemică 2,3,7 Ischemia miocardică tranzitorie 3,7 Este consecinţa afectării cardiace de către hipoxia perinatală.deseori manifestările clinice sunt severe în primele zile postnatal, dar sunt posibile manifestări clinice tardive, chiar după externarea din maternitate. Asfixia fetală şi neonatală suferinţă miocardică; - infarct miocardic şi deces; - cardiomiopatie dilatativă aparent idiopatică relevată la sugar; - majoritatea: evoluţie spontană favorabilă.

100 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 99 Clinic: - Insuficienţă tricuspidiană tranzitorie; - Incompetenţa miocardică tranzitorie; Insuficienţa tricuspidiană tranzitorie: Clinic: cianoză, semne de insuficienţă cardiacă EKG: HAD şi HVD, subdenivelare ST şi inversare T în precordialele stg.;rx. CT: cardiomegalie cu vascularizaţie pulmonară normală; Eco: insuficienţă tricuspidiană, dilatare AD şi şunt dr.-stg. prin foramen ovale. Evoluţie: majoritatea ameliorare în zile - săptămâni. Incompetenţa miocardică tranzitorie: Clinic: de la naştere max. 24 ore: detresă respiratorie, cianoză, insuficienţă cardiocirculatorie cu colaps. EKG: tulburări difuze de repolarizare ventriculară tip ischemie. Rx.CT: cardiomegalie, stază interstiţială şi venoasă pulmonară, aspect de edem pulmonar. Ecocardiografie: absenţa altei cardiopatii congenitale cardiomiopatie hipokinetică dilatată. Tratament: oxigenoterapie (±ventilaţie asistată), digoxin, izoproterenol, ± dopamină şi dobutamină, diuretice.evoluţie: majoritatea ameliorare, dar posibil şi deces. Cardiomiopatia post asfixică Clinic: hipotensiune arterială, tahicardie, raluri de stază pulmonară, hepatomegalie, suflu sistolic de insuficieţă mitrală şi tricuspidiană, galop, accentuarea zgomotului II în focarul pulmonarei. Paraclinic: - EKG: modificări segment ST /unde T de tip ischemie - Creştere a fracţiunii MB a CPK - Rx.CT: stază pulmonară, cardiomegalie - Creştere PVC Ecocardiografia Doppler: insuficienţă tricuspidiană, scăderea fracţiei de scurtare şi de ejecţie, a VS, prelungirea intervalelor de timp sistolic Anomalii metabolice asociate: acidoză metabolică, hipoxemie, hipoglicemie, hipocalcemie, policitemie Tratament: - hipotensiunea arterială consecinţa efectului depresant direct al hipoxiei asupra contractilităţii miocardice cuplat cu reducerea rezistenţei vasculare sistemice prin scăderea tonusului arteriolar, deci nu o veritabilă hipovolemie. resuscitarea volemică utilizând soluţii cristaloide în bolus trebuie să fie monitorizată prin PVC pericolul precipitarii I.Cd; - inotropice pozitive: dopamina (2-4 μg/kg/minut piv) şi dobutamina (5-20 μg/kg/minut). Digoxinul este contraindicat în cardiomiopatia post asfixi-

101 100 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică că care survine la un nou născut din mamă diabetică care prezintă hipertrofie miocardică în principal cu predominenţă septală; - creşterea cu prudenţă a rezistenţei vasculare sistemice prin perfuzie cu dopamină în doze mai mari:15-20 μg/kg /minut, la care se menţine şi efectul ei inotrop pozitiv. Menţinerea hipotensiunea arteriale epinefrină 0,05-0,5 μg/kg /minut piv. Anomaliile de origine ale arterelor coronare şi infarctul de miocard 7,9 Infarctul de miocard este excepţional la sugar, fiind cel mai adesea datorat anomaliei coronarei stg care are originea în artera pulmonară. Ischemia miocardică iniţial este intermitentă survenind la un efort de tipul alimentaţiei sau a plânsului şi apar în primele săptămâni post natal: între 2 săptămâni şi 6 luni. Simptomatologia nu este specifică: episoade recurente de nelinişte, iritabilitate, plâns neîncetat, şi dispneea, deseori asociată cu paloare şi transpiraţii care survin cel mai adesea în cursul alimentaţiei. Creşterea consumului de oxigen în miocard prin afecţiuni intercurente, de exemplu pulmonare, poate precipita infarctul de miocard la nivelul VS şi concomitant a insuficienţei cardiace: tahipnee, tahicardie, ritm de galop, cardiomegalie, hepatomegalie, un suflu de insuficienţă mitrală, alteori sugarul prezintă o respiraţie şuierătoare greşit interpretată adesea ca fiind o bronşiolită. Investigaţii: Rx.CT.: cardiomegalie cu edem pulmonar interstiţial; EKG clasic arată unde Q anormale în DI, AVL, precum şi V4-V6, precum şi supradenivelarea segmentului ST în derivaţiile V4-V6, leziuni de infarct antero-lateral; Echocardiografia: confirmă originea anormală a unei artere coronare, Dopplerul color arată fluxul de sânge care trece din artera coronară în artera pulmonară. Insuficienţa mitrală este variabilă; mai pot fi observate scăderea funcţiei cardiace, şi anomalii de mişcare regionale ale pereţilor ventriculare stg. Diagnosticul diferenţial: cu cardiomiopatia dilatată. Cateterismul cardiac: are un grad ridicat de risc la aceşti pacienţi, este necesar doar atunci când diagnosticul ecocardiografic nu este cert. Tratament: chirurgical. Peste 80% din sugarii cu această anomalie dezvoltă simptome de afectare cardiacă în copilărie, şi aproximativ 65-85% mor înainte de vârsta de 1 an dacă nu se intervine chirurgical. Pacienţii diagnosticaţi după vârsta de 1 an dezvoltă colaterale pentru circulaţia coronariană, pot în copilarie/adolescenţă/chiar la adult: angină pectorală, fie insuficienţă cardiacă, incompetenţă mitrală. La copil infarctul de miocard, foarte rar, poate surveni în:alte anomalii congenitale ale arterelor coronare, boala Kawasaki, cardiomiopatie hipertrofică, postoperator în MCC etc.

102 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 101 Hipertensiunea arterială la nou născut şi sugar 2,3,14,15 Date generale. Normal valorile presiunii sanguine variază cu vârsta gestaţională şi greutatea la naştere, ele crescând cu 1-2 mmhg/săptămână în primele 4 saptămâni de viaţă 2,3. În primele 5 zile de viaţă creşterea TA sistolice şi diastolice este de 2,2-2,7 mmhg/zi, respectiv pentru TA diastolică cu 1,6-2 mmhg/zi. După această perioadă creşterile sunt cu valori mai reduse, de 0,24-0,27 mmhg/zi şi respective de 0-0,15 mmhg/zi pentru TA sistolică şi TA diastolică 14,15. HTA nu este diagnosticată curent în perioada de nou născut ceea ce explică valorile diferite din literatură. Incidenţa HTA la nou născut apreciată în funcţie de externările din TI neonatală apreciază incidenţa HTA din aceste servicii între 0,7%-2,0% 28,29. Incidenţa HTA la nou născut în SUA: 0,2-3% sau 0,81% (după Singh 1992, citat 27,28 ). - 9% din cei cateterizaţi arterial ombilical dezvoltă HTA; - 2,6% din nou născuţii externaţi din terapie intensivă neonatală, (Friedman şi Hustead, citaţi de 26 ), mai frecvent la cei cu scor Apgar mic la naştere şi internare mai prelungită în TI neonatală. Nou născuţii cu greutate mică la naştere au risc mai crescut de a dezvolta HTA. Într-un studiu efectuat asupra a 2699 nou-născuţi în Australia Flynn J.T. 28 a demonstrat o incidenţă a HTA de 1,3% 28. Între factorii determinanţi ai apariţiei HTA la această vârstă au fost citaţi terapia cu steroizi antenatal, cateterizarea arterei ombilicale, insuficienţa renală postnatală, hipertensiunea maternă, canalul arterial patent şi tratamentul cu indometacină, boala pulmonară cronică. Definiţia HTA unanim acceptată, de apreciere a valorilor tensionale în funcţie de valorile TA la percentilul 95 pentru vârstă, talie, sex este mai dificil de aplicat pentru nou născut, date fiind dificultăţile de măsurare corectă la această vârstă, cât şi unele diferenţe între valorile considerate normale de către diferiţi autori: - NW Newborn Clinical Guideline-Hypertension: - valori maxime normale pentru TA sistolică la nn la termen: ziua 1=96 mmhg, ziua 4=95 mmhg, zilele 8-30=104 mmhg şi la 6 săptămâni=113 mmhg; - după Adelman RD, 1978 şi Task Force on Blood Pressure Control in children (1987) la nou-născut la termen: TA >100/70 mmhg şi prematur TA >90/60 mmhg (citaţi de 16,17 ); - după Avery 29 : la nou-născutul la termen se consideră HTA la valori >90/60 mmhg şi prematuri: TA >80/40 mmhg; - Flynn J., , Friedman şi Hustead, 1987 (citati 16 ): la nou născut TA creşte cu vârsta gestaţională şi greutatea la naştere şi se consideră HTA

103 102 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică la valori ale TA sistolice >112 mmhg la 3 determinări în timp de 6 săptămâni; - după Rudolph, 2002 (citat de 17 ), valorile maxime normale pentru TA sistolică la nou născut sunt: * 0-7 zile <96 mmhg; * 8-30 zile <104 mmhg. Din acest motiv se acceptă în mod convenţional drept HTA la nou născut valorile presiunii sanguine superioare la 90 mmhg pentru TA sistolică şi 60 mmhg pentru TA diastolică la nou-născutul la termen şi respectiv 80 mmhg şi 50 mmhg pentru noul născut prematur 17 sau dacă tensiunea arterială medie este >76/52 mmhg în ziua a 4-a de viaţă şi >94/68 la 1 an Deşi numărul nou născuţilor cu HTA este relativ redus, este necesar un screening al TA şi apoi o monitorizare la cei internaţi în NICU, mai ales în cazul unei evoluţii mai severe. Dupuis recomandă urmărirea în primii 2 ani de viaţă, prognosticul HTA neonatale fiind în general bun. Măsurare TA la nou născut: - cateter arterial ombilical sau radial: preferabil, valorile fiind cele mai corecte; - cel mai des oscilometric (preferabil aparate automate) cu tensiometre cu manşetă de dimensiuni adecvate în general la membrul superior drept. In cazul suspectării CoAo: măsurarea TA la cele 4 membre; - sfingomanometrie Doppler. Etiologia HTA la nou-născut 2,3,18 : HTA este totdeauna secundară, afectarea renală fiind de departe cea mai frecventă cauză. I. Boli renovasculare: cele mai frecvente - tromboza arterială renală (ce poate afecta şi aorta): situaţia cea mai frecventă în NICU. Neal, 1972: a evidenţiat prin aortografie la ridicarea cateterului ombilical sau necroptic asocierea între utilizarea cateterului ombilical şi trombembolism la nou născut. Formarea de trombuşi până la 81% dintre aceşti n.n. poate fi prezentă chiar şi în cazul utilizării unor soluţii perfuzabile care conţin o cantitate de 0,2-1 μg heparină/ml.riscul de apariţie a trombilor creşte cu durata menţinerii cateterului arterial ombilical, dar pe termen lung sechelele sunt reduse. Trombuşii în arterele renale pot produce infarcte şi creşterea eliberării de renină: - tromboza de venă renală; - stenoza arterei renale prin displazie fibromusculară; - alte anomalii: calcificarea idiopatică a arterei renale, stenoza arterei renale (rubeolă maternă); - compresia uneia sau ambele artere renale prin tumori, hidronefroză, alte mase abdominale; - coarctaţia aortei abdominale.

104 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 103 II. Boli renale parenchimatoase congenitale sau dobândite: - boală polichistică renală autosomal dominantă sau recesivă; - boală multichistică displazică renală unilaterală: mai rar; - uropatii obstructive: pot da HTA chiar şi în absenţa compresiei arteriale renale: obstrucţia congenitală a joncţiunii ureteropielice sau obstrucţie ureterală prin mase intra-abdominale; - tubulonecroză acută severă; - nefrită interstiţială; - necroză corticală renală; - SHU (sindrom hemolitic uremic): rar în perioada neonatală: HTA severă deficil de controlat. III. Cauze extrarenale: - bronhodisplazia pulmonară (asocierea descrisă în 1984 de Abman). Incidenţa HTA: 43% faţă de 4,5% la cei ce nu au bronhodisplazie, 50% din cazuri nu au manifestări clinice specifice ceea ce indică necesitatea monitorizării sistematice a TA. De asemenea, incidenţa HTA e dublă la nou născuţi cu greutate mică la naştere şi bronhodisplazie iar HTA se corelează cu severitatea bolii pulmonare (Alagappan, 1998). Uneori HTA se manifestă după externarea din TI; - cauze cardiovasculare: coarctaţia aortei toracice-cauză majoră de HTA la nou născut, putând induce în formele severe chiar I.Cd: necesitatea intervenţiei chiar la nou născut: repararea tardivă poate duce la HTA persistentă; hipoplazia Ao, întreruperea arcului aortic, -tromboză aortică distală în caz de cateter ombilical; supraîncărcare cu fluide; - cauze endocrinologice: hiperaldosteronism, hipertiroidism, hiperplazie adrenală congenitală, hemoragie în suprarenală, hiperparatiroidism, hipercalcemie; - cauze iatrogene: dexamethasone, aminofilina, cofeina, doze mari de adrenergice, utilizare prelungită de pancuronim bromide, picături oftalmice cu phenylephrină, in toxicaţia cu vitamina D, utilizare maternă de heroină sau cocaină (afectarea dezvoltării renale a nou născutului sau sindrom de oprire brutală a drogului); - cauze neurologice: durerea, hipertensiunea intracraniană, convulsii (acestea pot fi induse de HTA severă), hematom subdural, tumori ale crestei neurale (feocromocitom, neuroblastom); - tumori renale: tumora Wilms, nefromul mezoblastic. IV. Cauze diverse: - închiderea unui defect al peretelui abdominal (omfalocel);

105 104 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică - ECMO; - asfixie la naştere; - alimentaţia parenterală totală. Manifestări clinice: adeseori absente în numeroase cazuri: descoperirea HTA realizându-se în cursul monitorizării funcţiilor vitale în NICU - insuficienţă cardiacă; - şoc cardiogenic ameninţător de viaţă; - în HTA fără debut acut: deseori manifestări nespecifice: dificultăţi alimentare, tahipnee neexplicată, apnee, letargie, iritabilitate, convulsii. Trebuie totdeauna avute în vedere unele antecedente ale nou-născutului: expunere perinatală: cateterizare ombilicală, medicaţia administrată. Examenul clinic general mai poate evidenţia dismorfii în sindroame genetice, sau anomalii ale organelor genitale externe ca în hiperplazie adrenală congenitală. Investigaţii paraclinice: - pentru boli parenchimatoase renale: ionogramă, uree, creatinină, echilibrul acidobazic, ex. urină; - determinarea valorilor ARP: greu de interpretat la nou născut având în vedere că normal sunt valori mai crescute iar aminofilina deseori utilizată în NICU creşte aceste valori; - radiografie radiotoracică în caz de I.Cd. sau prezenţa de sufluri Cd: modificări în CoAo; - ecografia abdominală: prezenţa de trombi arteriali renali sau Ao, anomalii anatomice renale, tumori abdominale, suprarenale; - studiul fluxului renal prin ecografie Doppler; - urografie I.V. ± angiografie renală în HTA severă şi suspiciune de stenoză de arteră renală; - scintigrafie renală: foarte rar; - nivelul seric al aldosteronului şi cortizolului -valorile tiroxinei şi TSH; - screening toxicologic-în situaţii speciale, pe baza datelor de anamneză; - catecolaminele urinare; - ecocardiografie: evidenţiere Co Ao, leziuni arc Ao, cardiomiopatie hipertrofică hipertensivă. Tratament: - corecţia cauzelor iatrogene (supraîncărcarea de volum, durere, medicaţie vasoactivă); - în IRA cu HTA: controlul fluidelor şi electroliţilor, dializă; - tromboza arterială renală acută: heparină, terapie fibrinolitică, chirurgienefrectomia;

106 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / rezervată unei HTA ce nu poate fi controlată. Cel mai des HTA dispare până la 2 ani. În HTA severă şi susţinută: dacă controlul volumului circulant nu e suficient: tratament medicamentos: - diureticele nu sunt totdeauna utile (J. J. Pomerance 1993, citat de 16 ), deşi în unele cazuri pot ameliora şi funcţia pulmonară, Flynn 16,17 ; - inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei sunt deosebit de eficace în HTA din tromboza renală şi în HTA renovasculară (enalapril i.v. - trebuie administrat cu prudenţă deoarece poate produce o hipotensiune prelungită şi IRA oligurică). Corecţia brutală a unei HTA severe poate duce la scăderea fluxului sanguin cerebral (pericol de ischemie cerebrală şi hemoragii-la prematuri) şi a fluxului sanghin renal: cel mai bine administrarea de medicaţiei antihipertensive în perfuzie i.v. (se poate creşte sau scădea ritmul perfuziei în funcţie de valorile TA) Tratamentul medicamentos antihipertensiv la nou-născut 2,15-17,20 : - HTA severă: perfuzie i.v.: nitroprusiat de Na, labetalol, esmolol, nicardipina (blocant de Ca din grupa dehidropiridinelor, chiar mai util ca nitroprusiatul de Na; necesită monitorizare a TA la min); - HTA moderată la care calea orală nu este posibilă: administrare i.v. intermitentă: labetalol, enalapril; - HTA de severitate redusă sau nou născuţi la care HTA severă a fost controlată prin medicaţie injectabilă şi necesită terapie de durată pentru menţinerea unor valori normale ale TA: medicaţie orală: de elecţie la n.n. este captoprilul, având în vedere ca dozele pentru prematuri să fie mai mici decât cele de la sugar-asociind la nevoie şi un diuretic. Necesită monitorizare a valorilor creatininemiei şi ale kaliemiei. În unele cazuri pot fi utile hidralazina, minoxidil, isradipine (blocant de Ca util atât în HTA acută, cât şi cronică). Beta-blocantele nu trebuie utilizate pe termen lung, în locul lor pot fi utile diureticele. Nifedipina: nu pe termen lung: poate da hipotensiune brutală. Nou-născuţii cu HTA necesită monitorizare a valorilor TA şi la domiciliu, mai ales cei cu bronhodisplazie bronhopulmonară sau care au avut complicaţii în cursul spitalizării în NICU pentru depistarea apariţiei ulterioare a HTA. Consultul cardiologic este necesar pentru evaluarea ecocardiografică a cordului hipertensiv sau pentru evaluarea şi tratamentul I.Cd. Tratament chirurgical: rareori necesar: CoAo, tumori, obstrucţie ureterală, boală chistică unilaterală (nefrectomie). Stenoza arterei renale poate beneficia de intervenţie mai târziu. Prognostic îndepărtat: în general bun:

107 106 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică - dispare în timp la cei cu catetere arteriale ombilicale; necesită monitorizare a TA şi la domiciliu, mai ales la terapie antihipertensivă de lungă durată; - rar persistă la sugar: rinichiul polichistic congenital, cei cu intervenţie chirurgicală pentru stenoză arterială renală sau CoAo (pericol restenozare). Afecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă la nou-născut În perioada de nou născut manifestări precoce şi mai ales formele severe de patologie cardiacă sunt dominate de malformaţiile congenitale de cord şi unele tulburări de ritm şi/sau conducere, reprezintând totuşi o pondere relativ redusă din internările în serviciile de terapie intensivă neonatală 2,3,18. La acestea se adaugă suferinţa cardiacă indusă de infecţiile neonatale, mai ales cele sistemice, în care afectarea cardiacă reprezintă doar una dintre localizările de suferiţă multiorganică şi la care terapia complexă şi mai ales acea antiinfecţioasă eficientă pot ameliora aceste manifestări cardiace. Aspecte particulare clinice şi evolutive sunt întâlnite în afecţiunile cardiace neonatale de etiologie infecţioasă, atât bacteriene cât şi virale sau fungice. Asemenea afecţiuni sunt de asemenea întâlnite cu o incidenţă deosebit de redusă dar contrastează cu o mare severitate şi un prognostic rezervat 6,7,15. Aceste afecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă: miocardita, endocardita, pericardita, sunt generate prin mecanisme patogenice deseori diferite de cele de la alte vârste, un loc important revenind infecţiilor materno-fetale, din perioada perinatală şi cel mai adesea fiind consecinţa unor infecţii nozocomiale ale nou născutului. Uneori asemenea afecţiuni cardiace de etiologie infecţioasă sunt consecinţa unor manevre de resuscitare postnatale sau a cateterizărilor venoase, cel mai adesea cateter venos central. Utilizarea cât mai corectă a acestor proceduri şi controlul permanent al complicaţiilor posibile, între care şi cele cardiace, ca de exemplu endocardita bacteriană, permit reducerea incidenţei şi ameliorarea prognosticului printr-o terapie precoce eficace. Simptomatologia clinică deseori nespecifică sau dominată de manifestările infecţioase sistemice, pulmonare, sistem nervos central, pot explica dificultăţile reale de diagnostic precoce în aceste afecţiuni. Miocardita acută 1-3,21-23

108 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 107 Survine ca boală izolată sau ca o componentă a unei afectări generale: ± hepatită, ± encefalita. Miocardita acută la nou născut este datorată: - infecţii virale; - mult mai rar: infecţii bacteriene, fungice; - noninfecţioase: boli autoimune. Evidenţierea agentului declanşator nu poate fi realizată cel mai adesea. Infecţiile virale constituie agenţii infecţioşi cele mai importante pentru nou născut Între 5% şi 15% dintre pacienţii cu infecţii virale dezvoltă miocardită în timpul îmbolnăvirii. Cel mai frecvent implicate: - virusul coxsackie A tip 1, 2, 4,5,8,9, 16; - ECHO virusuri; - coxackie B3 = cel mai frecvent izolat in miocarditele neonatale; - herpes virusurile: cytomegalovirus, Epstein Barr; - influenza; - adenovirusurile; - virusul rubeolic; - parotidita epidemică; - hepatita (A, B, C); - HIV - frecvent la nou-născuţii şi sugarii infectaţi (transmitere verticală); - Paraziţi: Toxoplasma Gondi. De obicei infectarea este intrauterină, deşi posibil şi post natal în maternitate. Debut adesea nespecific, frecvent în anamneză se evidentiaza un istoric de infecţii virale precedente sau concomitente cu manifestări diverse: infecţii ale căilor respiratorii superioare sau gastroenterită. Nou-născutul poate prezenta iniţial un simptom nespecific, atribuit cel mai adesea infecţiei virale: Simptomele iniţiale la nou născut şi sugarul mic: - iritabilitate; - letargie; - episoade repetate de paloare; - febră sau hipotermie; - tahipneeea; - anorexie; - creştere deficitară. sau să fie diagnosticaţi eronat ca bronşiolită, deshidratare acută sau sepsis. Alteori poate prezenta detresă respiratorie sau semne de sepsis, dar poate asocia şi somnolenţă, hipotonie şi convulsii ca probă a afectării concomitente şi a SNC.

109 108 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică Cardiac pacienţii prezintă frecvent: - tahicardie marcată (disproporţie cu febră); - ulterior semne de insuficienţă cardiac; - mai tardiv: colaps; - tulburări de ritm = adeseori mortalitate crescută. Hipotermia sau hipertermia se pot asocia cu oligurie, citoliză hepatică, creşterea ureei şi a creatininei atât datorită lezării virale directe dar şi debitului cardiac scăzut datorat miocarditei Deseori pot fi prezente chiar de la debutul aparent, simptome de insuficienţă cardiacă congestivă: diaforeză sau tahipnee, sau aritmii care nu sunt rare. La nou-născut debutul poate fi şi mai brutal, cu instalare rapidă de stare gravă, colaps şi chiar moarte subită. Investigaţii paraclinice: Modificările EKG şi Rx CT nespecifice: EKG: în cazurile cu manifestări cardiace reduse modificările EKG pot fi numai sugestive pentru miocardită: - scăderea voltajului complexului QRS (<5 mm în derivaţiile membrelor) - aspectul clasic recunoscut; - aspecte de pseudoinfarct miocardic cu unda Q patologică şi panta ascendentă a undei R lentă în precordiale; - aplatizarea sau inversarea undei Tde obicei se asociază cu unde Q mici sau absente în V5-V6; - uneori semne de HVS; - aspecte nespecifice:prelungire interval PR şi QT; - tahicardia sinusală este cea mai frecventă; - pot surveni extrasistole ventriculare şi chiar tahicardie ventruculară care poate de altfel să constituie chiar aspectul iniţial al bolii; - tahicardia joncţională de asemenea frecventă poate agrava insuficienţa cardiacă congestivă; - ocazional poate surveni un bloc a.v gr II şi chiar III, ceea ce poate impune un pacemaker temporar şi mai rar definitiv; Radiografia cardiotoracică: cardiomegalie şi edem pulmonar. De menţionat că uneori evidenţierea cardiomegaliei poate constitui punctul de plecare a investigaţiilor pentru miocardită; Ecocardiografi a Doppler: dilatare VS, disfuncţie a contractilităţii peretelui VS, coronare cu aspect şi origine normală diferenţiere de anomalia de origine a coronarei stg; Cercetarea unor biomarkeri cardiaci: - Creşterea fracţiunii MB a fosfo-creatinkinazei (MB-CPK): lezarea miocardului. Este frecvent asociată cu supradenivelarea intervalului ST;

110 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / creşterea troponinei T: lezare miocardică severă, mai ales când se asociază şi leziuni ischemice; Izoenzima 1 a LDH: valori crescute adesea în miocardită. Creşterea semnificativă a valorilor enzimelor cardiace: troponina şi MB- CPK atestă o suferinţa miocardică severă şi poate fi un marker de monitorizare a pacienţilor. Creşterea valorilor BNP -peptidul natriuretic B, poate completa elementele clinice pentru diagnosticul precoce pentru insuficienţa cardiacă neonatală şi de asemenea să reprezinte un marker a evoluţiei miocarditei. Biopsia endomiocardică poate certifica diagnosticul de miocardită, inclusiv a severităţii leziunilor cardiace şi a formei clinice, dar are doar indicaţii limitate (criteriile Dallas): - biopsie endomiocardică: miocardită ± fibroză; - miocardită borderline (poate fi necesară repetarea biopsiei); - absenţa leziunilor de miocardită; - Biopsiile ulterioare: miocardită persistentă ± fibroză: miocardită pe cale de vindecare ± fibroză; miocardită vindecată ± fibroză. Diagnosticul diferenţial a cauzei inductoare a insuficienţei cardiace: miocardită acută, cardiomiopatie dilatată sau leziunile ischemice miocardice. Atestarea etiologiei virale a miocarditei poate fi realizată prin: - însămânţările pentru virusuri din secreţiile nazofaringiene sau materii fecale pot ajuta la precizarea etiologiei virale; - creşterea titrului de anticorpi antivirali de peste 4 ori în convalescenţă faţă de perioada acută = evidenţa certă a infecţiei virale respective; - hibridare in situ:evidenţierea ARN viral în ţesutul miocardic la pacienţii suspectaţi de miocardită virală, deosebit de utilă dar şi cu un procentaj crescut de reacţii fals negative; - Polymerase chain reaction (PCR): pentru evidenţierea genomului viral din celulele miocardice. Tehnica este sensibilă, efectuarea rapidă şi poate deveni un test de diagnostic curent pentru miocardita virală. Enterovirozele sunt considerate agentul patogen uman cu cea mai mare prevalenţă. Multe dintre aceste infecţii sunt forme usoare şi autolimitate. Miocardita indusă de enterovirusuri se însoţeşte de disfuncţie miocardică severă şi şoc cardiogenic şi poate surveni la 19% dintre cei infectaţi, cu o mortalitate de 77%. Infecţiile maternofetale şi neonatale dobândite cu enterovirusuri ar avea o incidenţă de 5 nn/

111 110 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică Tipurile cele mai implicate dintre cele 77 serotipuri existente: ECHO 1-34 şi Coxsackie A1-2 şi B1-6 responsabile de 50-70% şi respectiv 20-30% din cazuri. În cazul infecţiei generalizate cu enterovirusuri manifestările clinice pot surveni: - cel mai adesea între 3 şi 10 zile de viaţă; - rar semnele survin chiar în sala de 4 naştere sau primele 1-2 zile de viaţă; - rar infecţii deosebit de severe şi chiar fatale după vârsta de 3 luni. Prematurii au în general forme mai severe de îmbolnăvire. Primele simptome sunt adesea nespecifice: somnolenţă, anorexie, detresă respiratorie tranzitorie, febră prezentă sau nu. Aproximativ 30% dintre nou născuţi au o afectare bifazică, cu o perioadă de aparentă sănătate de 1-7 zile între semnele initiale şi simptomatologia generalizată severă. Infecţia generalizată cu enterovirusuri se prezintă cel mai frecvent sub forma a două sindroame: miocardită sau hepatită fulminantă. Miocardita este cel mai adesea însoţită de encefalită şi hepatită fiind caracteristică virusului coxackie grup B şi mai puţin ECO 11. Miocardita cu enterovirusuri la nn: adesea debut rapid cu insuficienţă cardiacă, detresă respiratorie, tahicardie >200/minut, cardiomegalie şi EKG:lezare miocardică şi aritmii. Cazurile foarte severe:cianoză, colaps periferic şi decesul este frecvent în infecţia generalizată. Meningoencefalita este deseori asociată, pacientul prezentând şi letargie, bombarea fontanelei anterioare, pleiocitoză în LCR. Infecţia cu enterovirusuri este o cauză frecventă de febră izolată la un nounăscut. Poate fi considerată caracteristică evoluţia bifazică: febra şi semne nespecifice iniţial, o ameliorare aparentă şi apoi recidivă şi afectare focală organică. Miocardita fulminantă: insuficienţa ventriculară stângă, formare masivă de trombi. Infecţia miocardică cronică la nou născut este cel mai adesea datorată virusului coxackie: afectare cardiacă severă ce se poate asocia cu epicardita şi pericardita. Toxoplasmoza congenitală: afectarea cardiacă face parte din afectarea multiorganică, cu leziuni necrotice ce conţin limfocite şi histiocite cu prezenţa de pseudochisti de Toxoplasma Gondi. Toxoplasmoza congenitală: deseori asimptomatică la naştere dar pot exista şi manifestari clinice: prematuritate, întârziere în creştere, icter, hepatosplenomegalie, miocardită, pneumonie, rash cutanat. Deşi este rar: la nou-născut şi sugarul mic: posibil miocardită granulometroasă în infestările cu Toxocara. Miocardita cu celule gigante: necroză miocardică circumscrisă şi miocitoliză şi infiltrate cu histrocite, polimorfonucleare. Celulele gigante: macrofage asociate cu anomalii imunologice.

112 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 111 Rubeola congenitală: miocardita este tranzitorie. Infecţia rubeolică transplacentară poate însă induce instalarea unei insuficienţe cardiace în 30-90% cazuri. Numeroase date din literatură arată posibilitatea evoluţiei în unele cazuri a miocarditei acute la nou născut şi sugarul mic spre o cardiomiopatie dilatată aparent primitivă, idiopatică la sugarul cu vârsta de peste 6 luni. Studii histologice în unele cazuri arată asocierea leziunilor inflamatorii de miocardită în stadiu de cronicizare cu leziuni degenerative ale fibrelor miocardice orientative pentru cardiomiopatia dilatată. Dezbaterile asupra acestei probleme continuă şi poate fi utilă monitorizarea clinică şi ecocardiografică a cazurilor de miocardită acută neonatală pentru perioade de luni de zile. Tratamentul miocarditei acute la nou născut presupune: a. terapia suportivă, necesară frecvent în cele mai multe cazuri datorită severităţii tabloului clinic. Cazurile severe: - Terapia suportivă respiratorie şi cardiacă este pe primul plan - oxigenoterapie: prevenirea (tratarea hipoxiei); - ventilaţie mecanică: intubaţia este necesară pentru cei în stare de şoc cardiogen; - diuretice:furosemid 1-2 mg/kg de 1-3 ori pe zi iv; - inotropice(dobutamină 10 μg/kg/min, Dopamină 2-3 μg/kg/min); - reducerea post-sarcinii: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (captopril/enalapril). Suport inotrop şi de reducere a post sarcinii trebuie iniţiat de la început dacă sunt suportate de pacient. În cazurile deosebit de grave, când tratamentul inotrop nu mai este eficient, ECMO poate contribui la ameliorarea prognosticului pacientului = suport miocardic: ECMO sau device pentru asistenţă ventriculară. O atenţie deosebită trebuie acordată utilizării digoxinei: poate induce aritmii ventriculare sau bloc av. - monitorizare continuă pentru aritmii cardiace. Tratamentul simptomatic: - în aritmii: cordarone; - prezenţa de trombi murali:anticoagulante. Terapia insuficienţei cardiace trebuie adeseori prelungită luni de zile. Nu va fi oprită brusc. b. terapie specifică, încă controversată, cel puţin în ceea ce priveşte miocarditele virale, care presupune administrarea de: - imunoglobuline polivalente ar ameliora funcţia VS şi supravieţuirea (precoce 2 g/kgc timp de 2 zile Drucker). Dozele mari de imunoglobuline

113 112 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică intravenos şi terapia imunosupresivă, cu rezultate încurajatoare la adulţi, nu au aceeaşi eficacitate şi la copil; - corticosteroizi: ar ameliora inflamaţia şi necroza miocardică dar pot agrava şi replicarea virală. Prognosticul miocarditelor acute virale este deseori rezervat: mortalitate 50%. În cadrul prognosticului îndepărtat în principal pe primul plan se manifestă afectarea neurologică concomitentă 7. Endocardita infecţioasă 3,24-27 este întalnită cu o frecvenţă mult redusă la nounăscut şi sugarul de vârstă mică comparativ cu aceea de la copilul mare şi adult. Vegetaţiile cardiace sunt întâlnite destul de rar la autopsiile nou-născuţilor. Asemenea vegetaţii pot fi atât bacteriene cât şi non-bacteriene, distincţia fiind realizată histologic. Mecanismele patogenice sunt deosebit în majoritatea cazurilor faţă de vârstele mai mari, endocardita constituind doar unul dintre localizările unor bacteriemii cu punct de plecare variat, în principal în sepsisul neonatal. Endocardita infecţioasă neonatală poate afecta: a. cord normal structural = la nou-născut şi gazda imunocompromisă, cel mai frecvent concomitent cu bacteriemii de origine diferită şi având ca localizare: - canal arterial patent; - atriu drept; - valva tricuspidă; - valva pulmonară; - valva mitrală; - valvele aortic. b. anomalii structurale cardiace: mult mai rar, dezvoltarea endocarditei infecţioase pe cord malformat survenind în general mai târziu la sugar sau mai frecvent la copilul mai mare - DSV; - stenoza aortică; - stenoza pulmonară; - tetralogie Fallot; - coarctaţie de aortă; - bicuspidie aortică; - incompetenţe valvulare (tricuspidă, mitrală, aortică). Agenţii patogeni implicaţi în endocardita neonatală sunt cei particulari pentru sepsisul neonatal: în principal streptococii de grup B, fie stafilococul coagulazonegativ, sau candida albicans şi care pot fi izolaţi prin hemoculturi repetate. După perioada de nou-născut şi aceea de sugar mic etiologia şi mecanismele

114 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 113 pato genice ale endocarditei infecţioase sunt similare cu cele de la copilul mare şi adult, endocardita survenind cel mai adesea pe un cord anterior afectat prin malformaţii congenitale. Printre agenţii patogeni frecvent întâlniţi în endocarditele infecţioase ale nou născutului sunt fungii, cel mai adesea Candida Albicans, care poate reprezenta până la 9% dintre infecţiile cu debut tardiv în unităţile de terapie intensivă neonatală. Candida albicans poate fi dobândită prin transmisie verticală dar şi orizontală, în care se intrică infecţiile dobândite perinatal cu cele nosocomiale. Infestarea sistemică cu Candida Albicans afectează cel mai frecvent prematurii şi cei care au şi alte boli de bază severe. Spectrul manifestărilor clinice variază de la fungemie necomplicată la diseminare multiorganică, inclusiv cu endocardită infecţioasă. Nou-născuţii cel mai adesea au instalat un cateter venos central pentru alimentaţie parenterală totală, cateter implantat percutan cât şi prin procedură chirurgicală. Una dintre modalităţile frecvente de prezentare ale endocarditei infecţioase la această vârstă este acea de endocardită fulminantă, cu aspect septicemic. De remarcat că fenomenele embolice sunt chiar mai frecvente decât la copilul mare şi adult. Există însă şi numeroase situaţii în care debutul clinic este cu manifestări nespecifice. Endocardita infecţioasă survine cel mai adesea la nou născuţii cu vârsta gestaţională <32 săptămâni, greutatea la naştere <1500 g, trombocitopenie şi neutropenie sau neutrofilie. Insuficienţa cardiacă la nou născut este cel mai adesea datorată malformaţiilor congenitale de cord, fie afectării miocardice prin hipoxie sau miocardită virală, fie anomaliilor de origine a arterei coronare stângi din artera pulmonară, dar şi endocarditele infecţioase vegetante se pot complica cu decompensare cardiacă. Ecocardiografia trebuie să constituie o investigaţie de rutină şi monitorizare pentru toţi nou născuţii cu hemoculturi pozitive şi mai ales persistente şi în principal dacă au cateter venos central. Localizarea cel mai frecvent întalnită este la nivelul cordului drept cu afectarea valvei tricuspide, valva mitrală fiind mai rar afectată. Deşi ecocardiografia reprezintă elementul major pentru diagnosticul endocarditei, sensibilitatea acesteia nu este 100%, ceea ce permite stabilirea diagnosticului şi în cazurile cu ecocardiogramă necaracteristică dacă hemoculturile repetate sunt pozitive cu acelaşi germene şi sunt prezente condiţii favorizante de tipul cateterului venos central, uneori chiar şi cateter periferic. O problemă dificilă de diagnostic diferenţial al endocarditei infecţioase la nou-născut este reprezentată de endocardita trombotică nonbacteriană, cu mecanism patogenic diferit.

115 114 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică - afectează valvele cardiace la noul născut hipoxic; - malformaţiile congenitale cardiace nu predispun la această formă de endocardită; - unii pacienţi pot prezenta ca simptom tromboembolism cu trombocitopenie, persistenţa circulaţiei fetale (hipertensiune pulmonar persistentă a nou-născutului), agregare plachetară, vasoconstricţie pulmonară. În sepsis: bacteriile se gasesc în trombi apariţie de microabcese. Endocardita infecţioasă cât şi aceea nonbacteriană pot fi o consecinţa a cateterismului ombilical venos sau cateter venos central. Vegetaţiile: până la 0,5 cm, ataşate cel mai des de faţa atrială a valvelor AV la nivelul liniei de închidere, frecvent pe valva tricuspidă şi mai rar pe valva mitrală sau pe faţa atrială dreaptă adiacent de foseta ovală.vegetaţiile din trombii aderenţi de foiţele valvulare conţin un amestec de fibrină şi plachete. Tratamentul endocarditei infecţioase neonatale este similar cu acela utilizat la alte vârste şi bazat pe o antibioterapie intensivă în funcţie de germenul izolat şi sensibilitatea la antibiotice. Terapia chirurgicală este excepţională şi rezervată rarelor cazuri de leziuni valvulare distructive, severe, cu importante perturbări hemodinamice Pericarditele acute au de asemenea o incidenţă redusă la noul născut comparativ cu alte vârste. Etiologia este dominată de infecţiile virale, cel mai des revărsatul pleural survenind în contextul afectării miocardice, fiind în cantitate redusă-moderată, iar tamponada cardiacă fiind excepţională. Pericarditele purulente survin frecvent în cadrul afectării multiorganice din sepsisul neonatal, adesea asociat pleureziei purulente. Simptomatologia orientativă pentru afectarea pericardică poate să nu fie remarcată fiind dominată de semnele infecţiei sistemice. Cel mai adesea decelarea la examenul radiologic a unei cardiomegalii importante în absenţa unei cardiopatii congenitale sau a revărsatului pericardic în cursul unui examen ecocardiografic sistematic constituie elementele de diagnostic. Evacuarea revărsatului pericardic prin puncţia de diagnostic sau excepţional prin pericardectomie cu drenaj trebuie să fie asociată în unele cazuri la tratamentul antibiotic administrat pentru infecţia sistemică. Infecţiile cardiace ale nou născutului a căror incidenţă este relativ redusă faţă de alte vârste ale copilului se prezintă deseori cu manifestări severe şi care nu pot întotdeuna să fie atribuite acestei localizări ci unor infecţii sistemice, indiferent dacă este vorba de etiologia virală, bacteriană şi mai rar fungică sau parazitară. Evaluarea sistematică cardiologică în cursul infecţiilor sistemice ale nou născutului, chiar şi în absenţa unor semne distincte de suferinţă cardiacă, atât clinic cât şi paraclinic (Rx.CT, EKG, ecocardiografie) permite stabilirea diagnosticului chiar din stadiile iniţiale. Asocierea unei terapii eficiente adresată suferinţei car-

116 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 115 diovasculare, asociată la terapia generală a infecţiei în funcţie de agentul etiologic declanşator reprezintă condiţia ameliorării unui prognostic rezervat şi chiar sever al infecţiilor cardiace la nou-născut. Tulburări de ritm şi de conducere severe la nou-născut şi sugar Majoritatea aritmiilor cardiace decelate la nou născut şi sugar sunt benigne: aritmia sinusală, tahicardia şi bradicardia sinusală, blocul av gr I şi gr. II tip Mobitz I, extrasistolia atrială, joncţională sau ventriculară nesistematizată, monotopă şi cu o frecventţă <7-8/minut, în cazul când au survenit sporadic, nu necesită tratament cel puţin imediat 28,29,32,33. Alte disritmii la nou-născut şi sugar sunt simptomatice: tahipnee, diminuarea perfuziei cutanate cu paloare şi răcirea extremităţilor, letargie, hepatomegalie, raluri pulmonare, semne care atestă decompensarea cardiacă şi deci necesită terapie de urgenţă. Persistenţa disritmiilor poate avea drept cauze declanşatoare: MCC, sepsisul, toxicitatea medicamentoasă, hipoxia persistentă, insuficienţa adrenală, tulburările electrolitice şi acidobazice, hipoglicemia şi hipocalcemia. Tahiaritmii în primul an de viaţă: A. Tahiaritmii cu QRS fine (<0,08 secunde) I. Tahicardie prin reintrare: - flutterul atrial; - tahicardie mediata prin cale accesorie (sdr. WPW); - forma permanentă de tahicardie joncţională reciprocă; - reintrare în nodul av; - reintrare atrială şi sinoatrială; - fibrilaţia atrială. II. Creşterea automatismului: - tahicardie sinusală; - tahicardie ectopică atrială; - tahicardie ectopică joncţională permanentă, de obicei cu disociaţie av şi frecvenţă atrială < frecvenţa ventriculară, captură de bătăi dar fără fuziune. B. Tahiardmii cu complex QRS largi (>0,12 secunde): - tahicardie ventriculară; - fibrilaţia ventriculară; - TSV cu bloc de ramură preexistent; - TSV antidromică (sdr. WPW).

117 116 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică Tahicardia paroxistică supraventriculară (TPSV) Cea mai frecventă tahidisritmie la făt, nou-născut, copilul mic: 1,5-4 2,5,7. Diagnosticul precoce este foarte important: prelungirea peste ore poate determina insuficienţă cardiacă congestivă: la făt (hidrops fetal); la nou-născut şi sugar (paloare, iritabilitate, tahipnee, dificultăţi în alimentaţie, vărsături, cardio şi hepatomegalie). Diagnostic EKG: - frecvenţă ventriculară persistentă >200 bătăi/min ( bpm); - interval R-R fix şi regulat; - modificări minore ale FCd la efort (plâns, alimentaţie, apnee): - TPSV poate apare sau dispare brusc spontan sau prin tratament: poate induce trecerea bruscă în ritm sinusal, cu scăderea brutală a FCd la aceea corespunzătoare vârstei sau menţinerea FCd ridicate şi fixă (legea totul sau nimic ), mai ales în cazul reintrării. Complexele QRS pot fi: - complexe QRS înguste, cel mai frecvent, cu sau fără fenomen T+P, +/- unda P prezentă; - complexe QRS largi (bloc de ramură preexistent/dependent de frecvenţă/ sindrom de preexcitatie ventriculară-pev) = diferenţierea de TV (!); Tratament: în funcţie de starea clinică a nou-născutului sau sugarului 1-3,7 : - instabil hemodinamic: cardioversie electrică 0,5-2 J/kg - stabil hemodinamic: - manevre vagale: pungă cu gheaţă aplicată pe faţă; - tratament farmacologic: adenozin bolus i.v. 0,05 mg/kg, repetat la 1-2 min. x 3, dublând doza; dacă devine instabil hemodinamic: cardioversie electrică 0,5-2 J/kg 5,6 ; digoxin i.v. (nu în sdr. preexcitatie ventriculară): propranolol i.v, sotalol, amiodaronă (efecte adverse). Verapamilul este contraindicat sub vârsta de un an (colaps cardiovascular). Profilaxia recurenţelor: digoxin (excepţie)/propranolol timp de un an. Lipsa de răspuns la antiaritmice: explorări electrofiziologice + ablaţia prin radiofrecvenţă a căii accesorii. Sick sinus syndrome (Sindromul nodulului sinusal bolnav). Afecţiunea este rară la copil, este cauzată de funcţionarea defectuoasă a nodulului sinusal şi întîlnită cel mai adesea la copii cu intervenţie chirurgicală cardiacă pe cord deschis. Pacientul poate fi şi asimptomatic sau poate prezenta simptome asociate mai ales cu perioade de bradicardie, astenie, oboseală, ameţeli sau lipotimii, alteori o stare confuzională, palpitaţii şi chiar insuficienţă cardiacă. Modificările EKG: episoade de tahicardie şi bradicardie. Pot fi cel mai bine evidenţiate pe o înregis-

118 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 117 trare Holter pentru 24 ore. În cazul în care apare, un stimulator cardiac artificial, tratamentul medicamentos este în general puţin eficient, digoxinul recomandat cu prudenţă, sau ambele pot fi necesare. Bradiartmii neonatale severe 30,31,33. La nou-născut şi ulterior la sugar bradiaritmiile pot avea mecanisme de producere diferite: I. Tulburări în formarea impulsului: bradicardia sinusală, pauza sinusală, bloc sino-atrial de ieşire, ritmul ectopic lent, sindrom tahicardie-bradicardie-boala nodulului sinusal II. Tulburări în conducerea atrioventriculară: Bloc atrio-ventricular (BAV): grad I, II, III BAV gradul II tip Mobitz II: poate apare la nou-născut: - cu cord normal; - din mamă cu LES şi poate progresa spre BAV complet; - postchirurgie cardiacă. Poate fi 2:1, 3:1, 4:1 şi poate progresa spre BAV complet, se poate asocia cu tulburări de conducere intraventriculare (QRS largi). Tratament: - nou-născut neoperat, cu BAV gr. II Mobitz II şi QRS fine, cu morfologie normală, la care impulsurile sunt blocate ocazional iar ritmul ventricular de scăpare nu este foarte lent: observarea nou-născutului riscul evoluţiei spre BAV gr III şi să necesite pacemaker implantabil: - nou-născutul cu bloc susţinut şi conducere intraventriculară întârziată (QRS largi) risc crescut de moarte subită necesită pacemaker; - nou-născuţii cu BAV gr. II Mobitz II postchirurgie cardiacă, cu bloc persistent şi ritm ventricular de scăpare lent pacemaker implantabil. BAV gradul III (complet). Debutul afecţiunii este aproape întotdeauna intrauterin (raportat încă din săptămâna 17 de gestaţie bloc congenital complet). Etiologie: - BAV complet asociat cu defecte structurale cardiace (25-30% din cazuri) (TVM corectată, CAV cu izomerism atrial stâng); - nou-născut din mame cu: LES (strânsă legătură între nivelul crescut de autoanticorpi materni şi prezenţa BAV complet la nou-născut; - boli infecţioase (difterie, oreion); - cord normal structural:tulburare primară a sist. de conducere. Diagnostic: - la făt: bradicardie fetală <100 bpm = sugestivă pentru BAV gr III; confirmare ecocardiografică fetală;

119 118 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică asocierea BAV complet cu hidrops fetal: prezenţa unor defecte structurale cardiace, cu risc de decompensare cardiacă şi moartea fătului în uter. - la nou-născut: Clinic: brad icardie bpm; variabilitate mică a FCd, chiar la efort; EKG: unde P cu ritm regulat şi frecvenţă normală pentru vârstă (axa şi morfologia pot fi modificate în caz de defecte structurale cardiace); QRS rare, survin regulat, complet disociat de ritmul atrial, cu frecvenţă 40-80/min. - Sediul blocului deasupra fasciculului His ritmul ventricular de scăpare relativ rapid, complexe QRS fine prognostic bun; - distal de fasciculul His ritmul ventricular de scăpare lent, complexe QRS largi prognostic nefavorabil. Tratamentul la nou-născut: depinde de: insuficienţa cardiacă, debit cardiac scăzut, semne clinice severe: - cord normal, fără hidrops fetal: tolerează FV >55/min; <50/min pacemaker implantabil; - cord normal şi hidrops fetal tratare I.Cd (dobutamină, dopamină, digoxin, diuretice) + izoproterenol i.v.(creşterea FV) FV <50/min pacemaker implantabil; - cord cu defecte structurale complexe: pacemaker + chirurgie reparatorie adesea deces; - BAV complet cu complexe QRS largi (bloc distal de fasciculul His) pacemaker implantabil. Uneori aritmiile, chiar severe survin după intervenţii pentru malformaţii cardiace congenitale 8,12,13 : - Sick sinus sindrom (după o intervenţie chirurgicală în apropierea nodulului sinusa: D-TVM, DSA, leziuni complexe de ventricul unic (intervenţie de tip Fontan); - aritmii supraventriculare (observate după intervenţii intra-atriale): D- TVM, leziuni complexe de ventricul unic (după intervenţie de tip Fontan); - tahicardie ventriculară: tetralogie Fallot, DSV, CAV, stenoză aortică (mai ales subvalvulară Ao, cum ar fi stenoza hipertrofică subaortică idiopatică), anomalia Ebstein, anomalii coronariene, complexul ventricul unic (după intervenţie Fontan), d-tvm; - bloc atrioventricular complet: DSV. Diagnosticul şi tratamentul urgenţelor cardiace în primul an de de viaţă constituie o problemă deosebită pentru medicul practician, în rezolvarea eficientă a acestora impunând o colaborarea strânsă interdisciplinară: neonatolog, pediatru, cardiolog pediatru, specialist de terapie intensivă şi pentru numeroase situaţii clinice şi chirurgul cardiovascular.

120 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 119 Este necesară de asemenea cunoaşterea şi înţelegerea fiziopatologiei cardiocirculatorii în general şi aceea a perioadei neonatale în special ţinând seama că cele mai precoce urgenţe sunt cele ale malformaţiilor congenitale de cord cu manifestări severe neonatale ale căror prime manifestări clinice pot fi cianoza şi şocul. Între aceste malformaţii o categorie specială este reprezentată de anomaliile cardiace ductodependente, care trebuiesc rapid diagnosticate şi dirijate în centre de chirurgie cardiacă neonatală. Diagnosticul precoce al anomaliilor cardiace congenitale cât şi a celor dobândite chiar din perioada neonatală sau în primele luni postnatal trebuie să fie urmată de o monitorizare sistematică a evoluţiei acestor pacienţi în vederea unei terapii adecvate medicale şi/sau chirurgicale, care să permită o dezvoltare normală a sugarului şi să prevină instalarea unor complicaţii severe, de tipul aritmiilor cardiace, insuficienţei cardiace, endocardita infecţioasă etc. Bibliografie 1. Vetter M.V., Pediatric Cardiology: Requisites, 1st ed. Mosby,-Elsevier 2006: Park M., Pediatric cardiology for practitioner V Ed. 2008, Ed.Mosby-Elsevier: Kliegman R.M., Behrman R., E., Jenson H. B., Bonita F. Stanton, Nelson Textbook of Pediatrics, 18th ed., Ed.Saunders Elsevier Philadelphia, Brousseau T., Sharieff G.Q, Newborn Emergencies: The First 30 Days of Life Pediatr Clin N Am 53 (2006) Steinhorn R.H., Evaluation and Management of the Cyanotic Neonate Clinical Pediatric Emergency Medicine 2008,9, 3:Online MDConsult 6. Lieh Lai M.W., Pediatric acute care Ed.Lippincott Williams &Wilkins 2001: Yee L., Cardiac Emergencies in the First Year of Life Emerg Med Clin N Am 2007,25: C.Lee., Linda J. Mason, Pediatric cardiac emergencies Anesthesiology Clin. North Amer. 2001:19, 2: Marino B.S., Bird G.L., Wernovsky G., Diagnosis and management of the newborn with suspected congenital heart disease Clinics in Perinatology 2001,28,1: Kilian K., Left Sided Obstructive Congenital Heart Defects Newborn and Infant Nursing Reviews, 2006, 6, 3: Brown K., The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Department Clin Ped Emerg Med 2005,6: Woods W.A, McCulloch M.A., Cardiovascular Emergencies in the Pediatric Patient Emerg Med Clin N Am 23 (2005) Costello J.M., Almodovar M.C., Emergency Care for Infants and Children with Acute Cardiac Diseaset Clinical Pediatric Emergency Medicine 2007,8, 3 Online MDConsult.com 14. The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004: 111:

121 120 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică 15. Neal Jr. C. R., Donn: The Michigan Manual of Neonatal Intensive Care, Chapter 59, Neonatal Hypertension 3rd ed., Hanley and Belfus, Flynn J.T., Neonatal hypertension: diagnosis and management Pediatr Nephrol 2000, 14, 4: Flynn J.T., Neonatal Hypertension emedicine Specialties > Pediatrics: Cardiac Disease and Critical Care Medicine > Neonatology, 4 dec Taeusch: Avery s Diseases of the Newborn, 8th ed, 2004 Saunders Elsevier 19. Watkinson M., Hypertension in the newborn baby. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86:F78-F Belsha C.W., Pediatric Hypertension in the Emergency Department Ann Emerg Med 2008;51:S21-S Blauwet L.A., Cooper L.T., Myocarditis Progress in Cardiovascular Diseases 2010, 52: Brown K., The Infant With Undiagnosed Cardiac Disease in the Emergency Department Clin Ped Emerg Med 2005,6: Rodriguez-Cruz E., Ross R.D., Myocarditis, Viral emedicine.com Nov 17, Hermansen M.C., Hermansen M.G., Intravascular Catheter Complications in the Neonatal Intensive Care Unit Clin Perinatol 32 (2005) Mecrow I.K., Ladusans E.J., Infective endocarditis in newborn infants with structurally normal hearts Acta Pædiatrica 2008,83,1: Mandell M., et al., Mandell, Douglas, and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed., 2009 Churchill Livingstone-Elsevier 27. Opie G.E., Fraser S.H., Drew G.H., Bacterial endocarditis in neonatal intensive care Journal of Paediatrics and Child Health 2002,35,6: Task Force Report Guidelines for the interpretation of neonatal electrocardiogram European heart journal 2002,23: Tanel R.L., Larry A., Rhodes L.A., Fetal and neonatal arrhythmias Clinics in Perinatology 2001,28,1: Miller M.S., Shannon K.M., Wetzel G.T., Neonatal bradycardia. Prog Pediatr Cardiol. 2000, 11: Zeigler L.V., Gillette C.P., Practical management of pediatric cardiac arrhythmias Futura Publishing Comp. NY 2001: Badrawi N., Arrhythmia in the neonatal intensive care unit Pediatr Cardiol 2009, 30,3: Strasburger J.F., Cheulkar B., Wichman H.J., Perinatal Arrhythmias: Diagnosis and Management Clinics in Perinatology 2007,34, 4:

122 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 121 CARDIOPATIILE CONGENITALE CRITICE Rodica Togănel* * Universitatea de Medicină şi Farmacie Târgu-Mureş. Institutul de Boli Cardiovasculare şi Transplant Târgu-Mureş Introducere Clasificarea cardiopatiilor congenitale critice Managementul postnatal Cardiopatii congenitale cu şoc cardiogen în sala de naştere Cardiopatii congenitale critice cu debut în prima zi de viaţă Cardiopatii congenitale simptomatice în prima săptămână de viaţă Concluzii INTRODUCERE Malformaţiile cardiace congenitale (MCC) afectează 8-10 din 1000 nounăscuţi (NN) vii, fiind cele mai frecvente anomalii congenitale, responsabile de 3-5% a deceselor din prima săptămână de viaţă şi a peste 30% a celor din perioada neonatală. În acest context epidemiologic recunoaşterea promptă, diagnosticul, managementul NN cu cardiopatie severă au un impact semnificativ în morbiditatea şi mortalitatea infantilă. Cardiopatiile congenitale critice, cu o incidenţă estimată la 3,5/1000 NN, se definesc ca fiind MCC care impun intervenţie invazivă (transcateter şi/sau chirurgicală) în primele 30 de zile de viaţă. În absenţa diagnosticului precoce evoluţia majorităţii leziunilor este cu compromiterea semnificativă a fiziologiei, cu acidoză metabolică, convulsii, stop cardiac, cu evidenţa biologică a compromiterii funcţiei renale sau hepatice. Cauza majoră a morbidităţii şi mortalităţii în cardiopatiile congenitale critice o reprezintă instabilitatea hemodinamică cu debut după primele 12 ore de viaţă. Deşi în ultimele decenii s-a realizat un progres substanţial în managementul MCC, cu o scădere semnificativă a mortalităţii, cardiopatiile congenitale critice rămân în continuare prima cauză în mortalitatea neonatală şi infantilă. Circulaţia fetală permite supravieţuirea fătului cu MCC severă, afecţiunea fiind bine tolerată în viaţa intrauterină, dar fatală postnatal, în lipsa terapiei prompt instituite. Diagnosticul la naştere al acestui grup lezionar este adesea omis, semnele şi simptomele fiind dificil de identificat la examenul fizic, majoritatea leziunilor

123 122 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică fiind dependente de ductul arterial pentru menţinerea adecvată a oxigenării şi fluxului sanguin sistemic. În evoluţie, în absenţa terapiei adecvate pot apare acidoza metabolică, hemoragia intracraniană, encefalita hipoxico-ischemică, enterocolita necrozantă, stopul cardiac sau decesul în momentul închiderii ductului arterial. Aprecierea fiziologiei perinatale permite recunoaşterea precoce a MCC critice, oferind o perspectivă a managementul şi strategiilor terapeutice, cu excepţia cazurilor cu leziuni complexe. Majoritatea NN cu MCC critice sunt stabili hemodinamic imediat după naştere, datorită persistenţei fiziologiei fetale, dar cu toleranţă minimă la hipoxia acută, acidoză şi bradicardie. Debutul simptomatologiei şi timing-ul intervenţiei chirurgicale depind de: 1) tipul şi severitatea defectelor structurale şi 2) impactul modificărilor fiziologice care au loc în prima săptămână de viaţă, respectiv închiderea canalului arterial şi reducerea rezistenţelor vasculare pulmonare (RVP). Principii generale de evaluare a NN cu cardiopatie congenitală critică Semnele şi simptomele unei afecţiuni cardiace severe în perioada neonatală includ cianoza, discrepanţa între puls şi tensiunea arterială, insuficienţa cardiacă congestivă şi şoc cardiogenic. Evaluarea iniţială a oricărui NN cu suspiciune de MCC critică include un examen clinic amănunţit, evaluarea temperaturii corporale, pulsurilor periferice, tensiunii arteriale la cele patru membre, saturaţii pre- şi postductale, test de hiperoxie (cu prudenţă), radiografie toracică, electrocardiogramă şi ecocardiografie, chiar şi în cazul diagnosticului prenatal. După stabilizarea NN, pentru planul terapeutic este necesară confirmarea diagnosticului. Ecocardiografia stabileşte detaliile anatomice şi hemodinamice, oferă informaţii referitoare la fiziologia şi funcţia miocardului. Deşi necesară, ecocardiografia trebuie considerată un procedeu invaziv. NN este expus instabilităţii termice şi poate deveni hipoterm. De asemenea, pentru obţinerea anumitor incidenţe poziţionarea transductorului poate afecta respiraţia sau întoarcerea venoasă spre cord. De aceea, se impune monitorizare cardiorespiratorie la efectuarea ecocardiografiei unui NN în stare critică. Cateterismul cardiac este rezervat cazurilor în care: 1) anatomia completă a leziunilor cardiace nu a putut fi stabilită ecocardiografic (arhitectura circulaţiei pulmonare distale, colaterale aortopulmonare, artere coronare aberante) sau 2) este necesară terapia intervenţională transcateter.

124 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 123 Clasificarea cardiopatiilor congenitale critice MCC ductal dependente pot fi împărţite în 3 grupe MCC cu circulaţie sistemică ductal dependentă ( 35-45%) Stenoza aortică (SAo) critică la NN Atrezia aortică (AAo) Coarctaţie de aortă (CoA) Arc aortic întrerupt (AAI) Sindrom Shone MCC cu circulaţie pulmonară ductal dependentă ( 20%) Stenoza pulmonară critică (SPu) a NN Atrezia pulmonară (APu) cu sau fără defect septal ventricular (DSV) Tetralogia Fallot (TF) forma extremă Atrezia tricuspidă (AT) Boala Ebstein (unele cazuri) D-transpozitia marilor vase (d-tmv) ( 25-30%) d-tmv defect septal ventricular (DSV), cu defect septal atrial (DSA)/foramen ovale persistent (FOP) restrictiv d-tmv fără DSV, dar cu DSA/FOP larg d-tmv cu DSV d-tmv cu (sau fără) DSV şi SPu d-tmv cu (sau fără) DSV şi SAo valvulară sau subvalvulară MCC ductal independente Drenaj venos pulmonar total aberant (DVPTA) forma obstructivă Managementul postnatal al cardiopatiei congenitale critice Nici una din MCC menţionate nu pot fi diagnosticate cu acurateţe în sala de naşteri fără o examinare ecocardiografică - poate cu excepţia coarctaţiei de aortă preductală. O abordare practică a MCC critice este cea bazată pe debutul simptomatologiei şi clasificarea lor după cum urmează: 1. şoc cardiogen în sala de naştere; 2. apariţia simptomatologiei în prima zi de viaţă; 3. apariţia simptomatologiei în prima săptămână de viaţă.

125 124 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică Înţelegerea fiziolopatologiei care determină debutul simptomatologiei în MCC severe este cheia unui diagnostic prompt şi al managementului corect.

126 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 125 MCC cu şoc cardiogen în sala de naştere Odată cu întreruperea circulaţiei uteroplacentare, circulaţia NN suferă o reconfigurare, cordul drept având rolul de a furniza sânge spre patul vascular pulmonar în vederea oxigenării, iar cordul stâng de a furniza sânge oxigenat în periferie. Dacă sângele oxigenat nu ajunge în circulaţia sistemică se instalează şocul cardiogenic, putând duce la decesul pacientului. Ca un principiu general, o cardiopatie congenitală instabilă în sala de naştere presupune existenţa unor leziuni care nu permit oxigenarea periferică, adesea administrarea de prostaglandina E 1 (PGE 1 ) fiind insuficientă şi impun intervenţie invazivă. După stabilizarea NN cu afecţiune cardiacă aparţinând acestui subgrup, se va evalua funcţia celorlalte organe în vederea stabilirii momentului optim pentru intervenţia chirurgicală paleativă sau definitivă. Sindromul de cord stâng hipoplazic Defi niţie, fi ziopatologie: Defineşte un grup lezional heterogen caracterizat printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezia aortică valvulară, hipoplazia aortei ascendente/ arc aortic întrerupt, stenoză/atrezie mitrală, hipoplazia ventriculului stâng (VS). În hipoplazia de VS şi sept interatrial intact (SIA) nu este posibilă evacuarea/ decomprimarea atriului stâng (AS) şi secundar se dezvoltă obstrucţia venoasă pulmonară cu hipertensiunea pulmonară. Tablou clinic: La momentul naşterii, este prezentă cianoza severă, acidoza metabolică, detresa respiratorie şi şocul cardiogen. Pacienţii sunt în stare generală grav alterată, tahipneici, cu PaO 2 sub 20 mmhg. Măsuri terapeutice: Pentru asigurarea permeabilităţii ductale, respectiv a perfuziei sistemice se va administra PGE1 imediat postnatal. Manevrele de resuscitare includ intubaţia orotraheală, abordul vascular, corectarea acidozei metabolice şi oxigenoterapie. Este necesară decompresia de urgenţă a AS. Aceasta se va realiza fie prin cateterism cardiac - septostomie atrială cu balon, fie chirurgical - septectomie atrială. Prognosticul este rezervat în ciuda intervenţiei precoce şi agresive, posibil secundar hipertensiunii venoase pulmonare dezvoltată intrauterin. Transpoziţia vaselor mari cu sept interatrial restrictiv sau intact Defi niţie, fi ziopatologie: În d-tvm aorta emerge din ventriculul drept (VD), iar artera pulmonară din VS. Circulaţiile sistemică şi pulmonară funcţionează în paralel şi nu în serie, rezultând o recirculare a debitului pulmonar (Qp) şi un deficit al aportului de oxigen la nivel tisular. În TMV, în absenţa DSV dimensiunea FOP este factorul principal care influenţează mixingul sângelui venos pulmonar şi sistemic. În cazul SIA intact sau foarte restrictiv mixingul celor două circula-

127 126 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică ţii este posibil doar la nivelul canalului arterial, rezultând o perfuzie sistemică inadecvată. Tablou clinic: d-tvm cu SIA intact se manifestă la naştere cu cianoza severă şi acidoza metabolică. În ciuda leziunilor intracardiace, tabloul stetacustic este neconcludent. Astrup-ul evidenţiază acidoză metabolică şi respiratorie, cu PaO 2 sub 25 mmhg. Radiografia toracică - un mediastin îngust, iar ecocardiografia con firmă diagnosticul. Măsuri terapeutice: Tratamentul pacientului sever hipoxic cu d-tvm implică asigurarea unui mixing adecvat al celor două circulaţii paralele. PGE 1 trebuie iniţiată imediat pentru menţinerea patenţei ductale. Creşterea aportului tisular de oxigen poate fi realizată prin diverse metode: 1) scăderea consumului de O 2 prin sedare şi administrare de miorelaxante; 2) optimizarea oxigenării prin ventilare mecanică; 3) creşterea aportului de oxigen prin creşterea debitului cardiac cu ajutorul agenţilor inotropi (dopamina în doza de 3-5 μg/kg/min), şi 4) optimizarea capacităţii de transport al oxigenului prin păstrarea hemoglobinei peste valoarea de 13 g/dl. Se va realiza de urgenţă septostomie atrială cu balon pentru a permite mixajul adecvat la nivel atrial. Odată ce NN devine stabil, se efectuează corecţia chirurgicală definitivă, respectiv switch arterial: aorta se reconectează la VS, iar artera pulmonară la VD, cu reimplantarea arterelor coronare în neoaortă. MCC cu debutul simptomatologiei în prima zi de viaţă Recapitulând, fiziologia normală la naştere se caracterizează printr-o scădere dramatică a RVP, determinând creşterea concomitentă a Qp, plămânii preluând funcţia de oxigenare şi ventilare. MCC critice care devin simptomatice anterior închiderii canalului arterial persistent includ modificări fiziopatologice la două nivele: 1) structurile cardiovasculare prin afectarea cărora rezultă compromiterea mecanică a căilor aeriene (boala Ebstein severă şi TF cu absenţa valvei pulmonare) şi 2) incapacitate de transport a sângelui oxigenat la ţesuturile sistemice (întoarcerea venoasă pulmonară totală aberantă forma obstructivă şi d-tvm cu SIA restrictiv). Compromiterea căilor aeriene Boala Ebstein forma severă Defi niţie, fi ziopatologie: Boala Ebstein defineşte anomalii ale valvei tricuspide, respectiv displazii şi malinserţii ale valvulei tricuspide septale şi posterioare. Aceste valvule sunt de obicei rudimentare, îngroşate şi deseori aderente septului interventricular. Porţiunea dintre inelul valvular şi inserţia valvulelor tricuspidi-

128 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 127 ene realizează porţiunea atrializată a VD. În forma sa cea mai severă, valva tricuspidă este sever insuficientă, rezultând dilatarea marcată a atriului drept (AD). NN prezintă deseori simptomatologia secundară comprimării căilor aeriene secundar cardiomegaliei marcate, atreziei pulmonare funcţionale şi a şuntului dreapta-stânga la nivel atrial, rezultând cianoza şi flux sanguin pulmonar ductal dependent. Boala Ebstein la NN poate fi asociată cu atrezie pulmonară anatomică. Chiar şi în cazul valvei pulmonare funcţionale, asocierea unui VD de mici dimensiuni cu regurgitarea tricuspidiană severă şi RVP crescute conduce de cele mai multe ori la atrezie pulmonară funcţională. Sângele deoxigenat este direcţionat din AD prin foramen ovale în circulaţia sistemică. Tablou clinic: Un NN cu boala Ebstein severă prezintă în perioada neonatală precoce insuficienţă respiratorie şi cianoză marcată. Sindromul Wolf Parkinson White (WPW) apare la 20-30% dintre pacienţii cu boala Ebstein. Chiar şi în absenţa sindromului WPW, pacienţii cu boala Ebstein sunt predispuşi la o varietate de aritmii atriale. Măsuri terapeutice: Pacienţii necesită intubare de urgenţă în scopul ameliorării ventilaţiei. Se administrează PGE 1 pentru menţinerea permeabilităţii canalului arterial şi asigurarea unui flux sanguin pulmonar adecvat. Se impune asigurarea unui abord vascular pentru creşterea volumului circulant, suport inotropic şi bicarbonat de Na. Se corectează anemia în scopul creşterii capacităţii de transport al oxigenului. În cazul tahiaritmiilor se impune tratamentul medicamentos (adenosina pentru conversia tahicardiei supraventriculare prin reintrare la ritm sinusal). Atrezia pulmonară funcţională poate fi ameliorată prin scăderea RVP. Dacă cianoza se agravează pe măsură ce canalul arterial devine restrictiv, după întreruperea PGE 1, se impune administrarea de O 2 sau a oxidului nitric în vederea scăderii RVP. Opţiunile chirurgicale pentru boala Ebstein severă la vârsta de NN includ şuntul Blalock-Taussing, cu procedura de reducere a dimensiunii AD sau transplantul cardiac. În ciuda managementului medical agresiv, rata mortalităţii rămâne ridicată pentru formele severe ale acestei boli. Tetralogie Fallot cu absenţa valvei pulmonare Definiţie, fi ziopatologie: Absenţa congenitală a valvei pulmonare este o leziune rară. Este deseori asociată cu malalinierea anterioară a DSV şi afectare valvulară pulmonară mixtă (stenoză şi insuficienţă), rezultând dilatarea severă a trunchiului şi ramurilor arterei pulmonare. Trunchiul arterei pulmonare şi ramurile acesteia au deseori dimensiuni anevrismale, rezultând cea mai severă formă, cu obstrucţie a căilor aeriene şi traheobronhomalacie asociată. Deseori se asociază stenoze arteriale pulmonare periferice.

129 128 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică Tablou clinic: NN cu forme severe prezintă insuficienţă respiratorie imediat postnatal, tahipnee, tiraj subcostal şi cianoză necesitând intubare pentru asigurarea ventilaţiei adecvate. Prognosticul este dependent în parte de extinderea anomaliilor traheobronşice secundare dilatării marcate a ramurilor pulmonare. NN cu detresă respiratorie precoce au un prognostic mai prost comparativ cu cei fără simptome respiratorii la naştere. Măsuri terapeutice: În unele cazuri, se obţine ameliorare prin tratament chirurgical - plicatura arterei pulmonare. În cazul unor anomalii difuze ale arhitecturii pulmonare în ciuda intervenţiei chirurgicale necesită asistarea ventilaţiei pe termen lung. Drenaj venos pulmonar total aberant forma obstructivă Definiţie, fi ziopatologie: În DVPTA forma obstructivă nu există o comunicare între venele pulmonare şi AS. Venele pulmonare drenează într-un colector comun posterior de AS, cu traiect de obicei infradiafragmatic şi drenează fie în sistemul port, fie în ductus venosus şi apoi în AD. În AD are loc un mixing complet al întoarcerii venoase pulmonare cu cea sistemică. Tablou clinic: NN devine simptomatic în primele ore - zile de viaţă; debutul simptomatologiei este cu atât mai precoce, cu cât gradul de obstrucţie este mai mare. Pacienţii sunt cianotici şi prezintă semne de detresă respiratorie secundară congestiei venoase pulmonare. La examenul clinic: stare generală alterată, cu cianoză şi tahipnee marcată. Secundar mixingului complet între cele două circulaţii saturaţiile din aortă şi artera pulmonară sunt egale şi nu există discrepanţă între saturaţiile pre- şi postductale. Ecocardiografia confirmă diagnosticul. Localizarea fiecărei vene pulmonare trebuie atent studiată, se impune evidenţierea colectorului comun, precum şi evaluarea dimensiunilor cavităţilor stângi. Deşi cavităţile stângi aparent sunt de mici dimensiuni, acestea vor tolera debitul cardiac postoperator. Măsuri terapeutice: Tratamentul este exclusiv chirurgical, iar corecţia trebuie realizată cât mai repede posibil. Dacă starea pacientului este critică şi nu permite efectuarea intervenţiei chirurgicale, acesta poate fi stabilizat prin utilizarea ECMO până în momentul intervenţiei. Intubaţia orotraheală se impune pentru a maximiza oxigenarea şi ventilaţia. Sedarea şi miorelaxantele vor reduce consumul de oxigen şi presiunile inspiratorii maxime din căile aeriene. Se va asigura un abord vascular pentru menţinerea volumului circulant, suport inotropic şi corectarea tulburărilor metabolice (administrarea, dacă este necesar, de electroliţi). Deşi aceşti pacienţi sunt cianotici, administrarea de prostaglandine s-a dovedit a altera statusul hemodinamic prin creşterea fluxului sanguin pulmonar.

130 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 129 MCC cu debutul simptomatologiei în prima săptămână de viaţă Închiderea postnatală a canalului arterial se realizează în două etape. În primele 12 ore după naştere, constricţia şi îngroşarea pereţilor canalului arterial duc la închiderea sa funcţională. A doua etapă se realizează de obicei în următoarele două săptămâni pe măsură ce ţesutul ductal involuează şi este înlocuit de ţesut conjunctiv fibros, închizând lumenul şi dând naştere la ligamentum arteriosum. O cardiopatie cu flux sanguin ductal dependent se defineşte ca o anomalie în care, pentru menţinerea perfuziei sistemice sau pulmonare, este obligatorie permeabilitatea canalului arterial. Pacienţii cu circulaţie ductal dependentă prezintă debutul simptomatologiei în primele zile - săptămâni de viaţă, cu cianoză sau hipoperfuzie sistemică. Aceste leziuni pot fi incluse în două mari categorii: 1) leziuni obstructive ale cordului stâng cu circulaţie sistemică ductal dependentă şi 2) leziuni obstructive ale cordului drept, cu circulaţie pulmonară ductal dependentă. De asemenea, pacienţii cu şunt semnificativ stânga-dreapta pot prezenta simptomele insuficienţei cardiace congestive, pe măsura ce RVP scade în decursul primei săptămâni de viaţă. Un exemplu pentru acest tip de leziune este trunchiul arterial comun. Leziuni cu circulaţie sistemică ductal dependentă Deşi obstrucţia la nivelul tractului de ejecţie al VS poate apărea la multiple nivele, NN cu leziuni obstructive ale cordului stâng prezintă manifestări clinice similare, sugestive pentru şocul cardiogenic. Semnele şi simptomele reflectă hipoperfuzia sistemică: paloare cu tenta teroasa, extremităţi reci, puls slab perceptibil, diaforeză, tahicardie şi tahipnee, acidoza metabolică progresivă şi colapsul cardiovascular. Sindromul de cord stâng hipoplazic Defi niţie, fi ziopatologie: Sindromul de cord stâng hipoplazic defineşte un grup heterogen de leziuni obstructive ale cordului stâng, malformaţii cardiace ca rac terizate printr-o asociere de leziuni anatomice complexe: stenoza/atrezie valvulară aortică; hipoplazia aortei ascendente/arcului aortic; stenoză/atrezie mitrală; hipoplazia VS. VD este cel care asigură atât circulaţia pulmonară cât şi cea sistemică, prin ductul arterial, în aortă. Perfuzia sistemică adecvată este dependentă de permeabilitatea canalului arterial. În lipsa tratamentului evoluţia este irevocabil spre deces.

131 130 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică După naştere, atât timp cât canalul arterial este permeabil modificările sunt minore; cu închiderea ductului arterial şi scăderea rezistenţelor vasculare (RVS >RVP) evoluţia este severă cu şoc, acidoza metabolică. Anomalii cardiace asociate sunt rare: SIA intact (necesită septostomie atrială de urgenţă), DVPTA, canal atrioventricular comun (CAVC), TVM, AAI. Tablou clinic: În majoritatea cazurilor debutul simptomatologiei este în prima săptămână de viaţă, cu cianoză uşoară, tahicardie, tahipnee, detresa respiratorie, insuficienţă cardiacă cu disfuncţie miocardică severă, hipoxie, şoc cu: extremităţi reci, hipoperfuzie, puls periferic slab sau absent, transpiraţii reci, hipotensiune, ritm de galop, hepatomegalie; edemul pulmonar rapid evolutiv. Se asociază acidoza metabolică şi hipoglicemia, indicând hipoperfuzia sistemică. Diagnostic diferenţial: septicemie, alte MCC cianogene, hipertensiunea pulmonară primară (HTPP), afecţiuni pulmonare. Măsuri terapeutice: PGE 1 în pefuzie continuă în scopul menţinerii permeabilităţii ductului arterial 0,05-0,1μg/kg/min. Menţinerea permeabilităţii canalului arterial este obligatorie, respectiv trebuie evitată supraîncărcarea circulaţiei pulmonare şi hipoperfuzia sistemică. Strategiile terapeutice trebuie să vizeze rezistenţa vasculară pulmonară, respectiv cea sistemică, cu scopul de a menţine echilibrul între circulaţia sistemică şi cea pulmonară. Parametrii ţintă: ph arterial de 7,4, po 2 de 40 mmhg şi pco 2 de 40 mmhg. SaO %. Pentru a evita supraîncărcarea circulaţiei pulmonare, trebuie evitate oxigenoterapia şi vasodilatatoarele pulmonare; optimizarea ventilaţiei cu evitarea hiperventilaţiei şi alcalozei metabolice deoarece reduc RVP. Pentru a reduce consumul de oxigen şi a permite administrarea unui amestec gazos, este necesară ventilaţia asistată. Se va lua în considerare administrarea CO2, în scopul creşterii ratei de distribuţie a oxigenului, respectiv reducerii debitului pulmonar. Reducerea RVS se poate obţine prin administrarea de nitroglicerină sau milrinonă în perfuzie continuă. După stabilizarea NN se vor prezenta părinţilor opţiunile terapeutice, tratamentul chirurgical constând din proceduri paleative etapizate sau transplant cardiac. Este una din cele mai severe leziuni cardiace, cea mai frecventă cauză de deces în perioada neonatală. Tratament chirurgical: Există două abordări terapeutice majore: transplantul cardiac sau o serie de proceduri paleative care conduc spre cordul funcţional univentricular, care includ trei stadii: etapa 1 - operaţia Norwood se efectuează la naştere; etapa 2 - Glenn bidirecţional la vârsta de 6-8 luni şi etapa 3 - operaţia Fontan la vârsta cuprinsă între 18 luni şi 4 ani. Odată cu procedura Norwood introdusă la începutul anilor 80, supravieţuirea pacienţilor s-a îmbunătăţit semnificativ, cu o rată de supravieţuire după etapa

132 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / de aproximativ 90%. Scopul final al intervenţiei chirurgicale iniţiale este de a asigura: 1) fluxul sanguin din ventriculul unic tip VD spre circulaţia sistemică, 2) decomprimarea atriului stâng şi a întoarcerii venoase pulmonare şi 3) flux sanguin pulmonar adecvat şi controlat printr-un şunt sistemico-pulmonar. O alternativă o reprezintă procedura hibridă (în primele săptămâni de viaţă): stentarea canalului arterial şi banding bilateral de arteră pulmonară. Avantaj: nu necesită circulaţie extracorporeală. A doua etapă - anastomoza cavopulmonară bidirecţională, inclusiv crearea unei neoaorte şi plastie de arc aortic la vârsta de 3-6 luni urmată de procedura Fontan. Transplantul cardiac: necesită transferul într-un centru de transplant, cu risc de decompensare şi deces pe perioada aşteptării unui cord; risc de rejet. Opţiune alternativă: nici un tratament. Foarte puţine centre din lume au experienţă în intervenţiile prenatale în cordul stâng hipoplazic şi SAo severă: dilatare cu balon. Stenoza aortică critică Definiţie, fi ziopatologie: SAo critică defineşte obstrucţia severă a tractului de ejecţie al VS cu localizare la nivel valvular, subvalvular sau supravalvular. În stenoza aortică critică VS este incapabil de a asigura un debit cardiac anterograd adecvat, circulaţia sistemică fiind asigurată de VD prin canalul arterial persistent. Stenoza aortică critică este cauzată cel mai frecvent de sudarea foiţelor valvulare, rezultând îngustarea orificiului aortic. Foiţele valvulare pot fi mixomatoase şi rudimentare, valva fiind frecvent unicuspă. În cursul dezvoltării fetale, obstrucţia severă a tractului de ejecţie VS conduce la creşterea postsarcinii ven triculare rezultând hipertrofia ventriculară şi disfuncţia miocardică. Ischemia subendocardică cronică intrauterină, secundară hipertrofiei şi creşterii presiunii intra cavitare, poate conduce la ischemie coronariană şi dezvoltarea fibroelastozei endocardice, cu afectarea în continuare a funcţiei ventriculare. Consecutiv, fluxul anterograd redus prin valva aortică va predispune la dezvoltarea insuficientă a structurilor cordului stâng, cu hipoplazia valvei mitrale, VS şi a arcului aortic. Obstrucţia tractului de ejecţie VS determină supraîncărcarea de presiune a VS, secundar apare hipertrofia şi în final insuficienţa cardiacă. Pe măsură ce VS devine necompliant, presiunea telediastolică creşte, rezultând edemul pulmonar. Tablou clinic: Pe măsură ce canalul arterial se închide, NN devine simptomatic, cu semne de hipoperfuzie sistemică şi acidoză metabolică, respectiv paloare, tahipnee, tahicardie, hipotensiune. Suflul precordial este de intensitate mică sau absent, caracterul suflului sistolic reflectând debitul cardiac. La NN cu insuficienţă cardiacă severă suflul cardiac poate lipsi, reflectând un flux anterograd

133 132 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică minim din VS; pe măsură ce contractilitatea miocardului se ameliorează poate deveni mai accentuat. Măsuri terapeutice: Se impune instituirea de urgenţă a terapiei cu PGE 1 pentru a menţine permeabilitatea canalului arterial. În forma cea mai severă, cu insuficienţă cardiacă semnificativă, există riscul aritmiilor, de aceea administrarea de volum se va face cu precauţie, de asemenea şi utilizarea inotropicelor şi intubarea orotraheală trebuie atent supravegheate. Deşi este una din cele mai comune MCC, tratamentul obstrucţiei critice a tractului de ejecţie VS rămâne o provocare. Acest grup lezional include un larg spectru morfologic cu variaţii de la complexul cordului stâng hipoplazic la stenoza aortică valvulară izolată. În funcţie de datele anatomice există variate strategii terapeutice, de la abordarea univentriculară la managementul biventricular. Factorii care influenţează strategia terapeutică sunt nivelul şi severitatea obstrucţiei, hipoplazia VS şi a valvei mitrale, precum şi leziunile asociate: DSV şi hipoplazia arcului aortic. În cazul în care NN este candidat pentru corecţia biventriculară, este indicată valvuloplastia cu balon. După dilatarea cu balon, admnistrarea PGE 1 poate fi întreruptă. Dezvoltarea insuficienţei aortice semnificative, mai ales în prezenţa stenozei aortice reziduale, pot conduce la optiunea chirurgicală Ross. Valvulotomia este o altă opţiune terapeutică. Coarctaţia de aortă critică Definiţie, fi ziopatologie: CoA defineşte o zonă de îngustare la nivelul aortei descendente, localizată cel mai frecvent opus ductului arterial; aparţine grupului de MCC cu obstrucţie în circulaţia sistemică. CoA severă este o malformaţie ductal dependentă, cu şunt predominant dreapta-stânga la nivelul canalului arterial. Închiderea canalului arterial diminuă şuntul dreapta-stânga spre circulaţia sistemică, rezultând (1) obstrucţie severă a aortei cu restricţionarea fluxului anterograd şi (2) şoc/acidoză, insuficienţă pre-renală. Leziunea este cel mai frecvent localizată la nivelul inserţiei canalului arterial persistent în aorta descendentă. Evaluarea coarctaţiei de aortă poate fi dificilă în prezenţa unui canal arterial persistent larg. La închiderea canalului arterial, întregul debit cardiac trebuie să treacă prin zona de coarctaţie spre aorta descendentă. În cazul unei coarctaţii severe, VS nu poate asigura un flux sanguin anterograd adecvat în aorta descendentă. Rezultă în cele din urmă insuficienţă cardiacă şi şocul cardiogen. Tablou clinic: NN cu coarctaţie de aortă severă prezintă debutul simptomatologiei în primele 6 săptămâni de viaţă (tipic în ziua 7-10) cu insuficientă cardi-

134 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 133 acă, tahipnee, transpiraţii şi hipotensiune marcată, extremităţi inferioare reci cu hipoperfuzie periferică, pulsuri femurale diminuate, diureza diminuată/anurie, acidoză, şoc, fără cianoză generalizată, cu diferenţă de SaO 2 între membrele superioare şi inferioare. În 50% din cazuri suflul cardiac este absent, în rest se constată un suflu sistolic de ejecţie nespecific. Diferenţa între tensiunea arterială sistolică de la nivelul membrului superior drept şi a membrului inferior >10-15mmHg. Dacă canalul arterial este parţial permeabil, saturaţiile preductale sunt superioare celor postductale, cu hipertensiune arterială la extremitatea superioară, respectiv pulsurile femurale sunt slab palpabile. În situaţia în care canalul arterial s-a închis complet, nu vor exista diferenţe între saturaţii, iar pulsurile femurale sunt adesea absente. Sunt prezente raluri pulmonare bazal bilateral şi hepatomegalie. Diagnostic diferenţial: AAI sau alte MCC cu obstrucţie în circulaţia sistemică; septicemie, insuficienţă renală de altă etiologie (renală, postrenală). Măsuri terapeutice: Primele măsuri terapeutice constau în menţinerea permeabilităţii canalului arterial şi asigurarea perfuziei sistemice; instituirea terapiei cu PGE1, corectarea acidozei metabolice şi administrare de volum, suport inotropic. Pacienţii diagnosticaţi tardiv pot necesita doze mai mari de PGE 1 (0,2 μg/kg/min), cu supravegherea atentă a eventualelor efecte adverse (apnee, hipotensiune). Este necesară monitorizarea tensiunilor arteriale pre şi postductale, respectiv a saturaţiilor; se vor evalua posibile leziuni de organ. După permeabilizarea canalului arterial se va evita supraîncărcarea circulaţiei pulmonare. Terapia chirurgicală constă în rezecţia zonei de coarctaţie şi reanastomoza termino-terminală. Rezultatele corecţiei chirurgicale la vârsta de NN sunt bune. Doar 15% din cazuri necesită dilatarea cu balon pentru recoarctaţie, cu creşterea riscului în cazul celor cu vârste mici şi arc aortic de mici dimensiuni. Arcul aortic întrerupt Definiţie, fi ziopatologie: AAI defineşte întreruperea completă a lumenului aortic şi discontinuitate anatomică între cele două segmente ale arcului aortic; aparţine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucţie critică în circulaţia sistemică. În funcţie de localizare se clasifică în: - Tipul A: întreruperea distal de arteră suclaviculară stângă, la nivelul istmului aortic (20-35%). - Tipul B: întreruperea se află între artera subclaviculară stângă şi artera carotidă comună stângă (60-80%). Se întâlneşte frecvent artera subclaviculară dreaptă aberantă (arteria lusoria).

135 134 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică - Tipul C: întreruperea localizată între artera carotidă comună stângă şi artera inominată (<5%). Discontinuitatea între aorta ascendentă şi descendentă, la închiderea canalului arterial duce la şoc/hipoxie, insuficienţă prerenală. Tablou clinic: insuficienţă cardiacă, detresa respiratorie, acidoză metabolică, cianoză, cianoză diferenţială (± diferenţa de SaO 2 între membrele superioare şi inferioare), pulsuri periferice diminuate, timp de recolorare capilară >2s, ± diferenţa între tensiunea arterială sistolică de la nivelul membrului superior drept şi a membrului inferior, ± simptome de şoc. Diagnostic diferenţial - CoA Măsuri terapeutice: Infuzie continuă cu PGE1, cu ajustarea dozei în funcţie de statusul clinic şi ecocardiografie; Optimizarea ventilaţiei, diuretice, catecolamine, după caz. În funcţie de anatomie: corecţie chirurgicală primară. Leziuni cu circulaţie pulmonară ductal dependentă Afecţiunile cu obstrucţie severă a tractului de ejecţie VD sunt considerate critice în condiţiile în care, pentru asigurarea circulaţiei pulmonare, necesită prezenţa şuntului stânga-dreapta prin canalul arterial persistent. În cazul NN cu circulaţie pulmonară ductal dependentă simptomatologia debutează în primele săptămâni de viaţă, cu hipoxie. Stenoza pulmonară valvulară severă Definiţie, fi ziopatologie: SPu critică defineşte obstrucţia severă a tractului de ejecţie VD, valvulară, subvalvulară (infundibulară) sau supravalvulară. În SPu valvulară clasică foiţele valvulare sunt îngroşate şi fuzionate, formând o deschidere în forma de fantă. VD poate fi hipoplazic sau de dimensiuni normale. În majoritatea cazurilor se dezvoltă hipertrofia ventriculară dreaptă, cu presiuni suprasistemice în VD. Este necesară prezenţa unei comunicări la nivel atrial pentru a asigura un şunt dreapta-stânga. Tablou clinic: NN cu SPu critică prezintă debutul simptomatologiei în prima săptămână de viaţă cu cianoză, hipoxie, tahicardie, hepatomegalie şi un suflu sistolic de intensitate variabilă parasternal stâng. SPu critică cu sept interventricular intact este forma clasică din grupul cardiopatiilor cardiace critice care evoluează cu cianoză şi deces în perioada neonatală. Cianoza este rezultatul şuntului dreapta-stânga la nivel atrial prin foramenul ovale, secundar complianţei reduse a VD. Complianţa redusă este secundară hipertrofiei severe sau hipoplaziei VD. Ductul arterial asigură şuntul stânga-dreapta între aortă şi artera pulmonară, asigurând Qp adecvat.

136 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 135 Cu închiderea ductului arterial diminuă Qp şi cianoza devine aparentă. Diagnostic diferenţial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afecţiuni pulmonare. Măsuri terapeutice: SPu critică este o afecţiune cianogenă cu potenţial evolutiv letal. Terapia iniţială include măsuri generale de resuscitare, infuzie de PGE1 pentru a asigura permeabilitatea canalului arterial. După permeabilizarea canalului arterial, se vor evita măsurile terapeutice care conduc la creşterea fluxului sanguin pulmonar în detrimentul circulaţiei sistemice. Tratamentul de elecţie în cazul stenozei pulmonare severe este valvuloplastia cu balon (asociată uneori cu perforare cu radiofrecvenţă). Imediat postprocedural se constată obstrucţie subvalvulară dinamică şi dilatare a VD; pentru a evita ciano za severă şi menţinerea debitului cardiac poate fi necesară admnistrarea de β-blo cante sau PGE1 intermitent. În cazul cianozei persistente, secundară disfuncţiei VD, sau regurgitării tricuspidiene semnificative, cu şunt dreapta-stânga la nivel atrial, efectuarea unui şunt sistemico-pulmonar sau stentarea canalului arterial pot fi opţiuni terapeutice. În prezenţa regurgitării tricuspidiene importante, dilatarea cu balon a valvei pulmonare trebuie efectuată cu precauţie. Dimensiunea valvei tricuspide şi complianţa VD sunt definitorii pentru hemodinamica şi fiziologia postterapie. Atrezia pulmonară cu SIV intact Definiţie, fi ziopatologie: Obstrucţia completă a tractului de ejecţie VD; aparţine grupului de MCC ductal dependente cu obstrucţie critică a circulaţiei pulmonare. Fiziopatologia este similară celorlalte leziuni cu circulaţie pulmonară ductal dependentă; mărimea şuntului stânga-dreapta prin canal este dat de raportul între RVP şi RVS. Fluxul sanguin pulmonar depinde de şuntul stânga-dreapta de la nivelul canalului arterial persistent. VD poate fi normal dezvoltat (cu indicaţie de corecţie biventriculară) sau sever hipoplazic cu presiuni suprasistemice; se pot asocia anomalii de artere coronare, sinusoide, stenoze, cu circulaţie coronariană dependentă de VD. VD şi valva tricuspidiană pot fi hipoplazice, putând fi prezente de asemenea fistule între VD şi circulaţia coronară în arterele coronariene. În acest caz, menţinerea presarcinii VD şi presiunii intracavitare sunt esenţiale pentru menţinerea contractilităţii miocardice. Reducerea presiunii sistolice a VD poate determina ischemie miocardică/infarct şi moarte subită. În caz de ischemie miocardică, terapia vizează reducerea consumului miocardic de oxigen, creşterea aportului de oxigen la nivel miocardic (sedare, administrare de miorelaxante şi ventilaţie mecanică), evitarea hiperafluxului pulmonar, corectarea anemiei.

137 136 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică La nivel atrial are loc mixing-ul complet între întoarcerea venoasă sistemică şi cea pulmonară, cu şunt dreapta-stânga prin comunicarea interatrială. Tablou clinic: 90% din NN cu APu şi SIV intact devin simptomatici în primele 3 zile de viaţă. Starea generală a NN este grav alterată: cianoză severă, tahipnee, dispnee, hepatomegalie, auscultatoric: suflu sistolo-diastolic de CAP, ± suflu holosistolic. Diagnostic diferenţial: septicemie, alte MCC cianogene, HTPP, afecţiuni pulmonare. Măsuri terapeutice: PGE1 în PEV continu: doza iniţială 0,05 (-0,1) μg/kg/ min, cu ajustarea dozei în funcţie de statusul clinic şi ecocardiografie. Abordare intervenţională: deschiderea valvei pulmonare. În unele cazuri cu hipoplazie severă a VD sau cu anomalii de artere coronare este indicată efectuarea unui şunt sistemico-pulmonar (şunt Blalock-Taussig modificat). Cateterismul cardiac este important în evidenţierea circulaţiei coronariene dependente de VD. În această situaţie, pentru a evita hipoperfuzia coronariană şi ischemia miocardică este necesară menţinerea presiunii în VD. Indicaţia terapeutică este şunt sistemico-pulmonar şi septostomie corecţie univentriculară. În absenţa circulaţiei coronariene dependente de VD, tratamentul chirurgical vizează dezvoltarea VD; petec transanular pe tractul de ejecţie VD şi un şunt sistemico-pulmonar Blalock-Taussig pentru asigurarea circulaţiei pulmonare. Tetralogia Fallot forma severă Definiţie, fi ziopatologie: Anatomic, TF rezultă din devierea anterioară şi craniană a septului infundibular. Această deviere determină: 1) dextropoziţia aortei; 2) întreruperea continuităţii între septul infundibular şi cel muscular, rezultând un DSV larg, nerestrictiv; 3) stenoza pulmonară infundibulară şi valvulară; 4) presiuni sistemice în VD şi hipertrofie asociată. TF severă aparţine grupului de MCC cu obstrucţie critică a circulaţiei pulmonare; fluxul sanguin pulmonar este asigurat de ductul arterial şi/sau artera pulmonară. La NN cu APu, fluxul sanguin pulmonar este asigurat prin colaterale aorto-pulmonare. Tablou clinic: Diversitatea manifestărilor clinice din TF reflectă gradul SPu şi tipul şuntului la nivelul DSV. Gradul cianozei reflectă raportul între circulaţia pulmonară şi cea sistemică. Pacienţii cu TF severă au cianoză marcată. Valorile pulsoximetrice sunt egale la toate membrele, cu valori de 70-80% la oxigen atmosferic. Astrup-ul arterial evidenţiază hipoxie. Măsuri terapeutice: Tratamentul unui NN cianotic cu TF severă constă în iniţierea terapiei cu PGE1 în scopul asigurării circulaţiei pulmonare, în absenţa

138 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 137 persistenţei canalului arterial, sedarea şi oxigenoterapie, corectarea acidozei şi asigurarea volumului sanguin circulant. Pot fi necesare intubarea şi ventilaţia mecanică. Dacă hipoxia severă persistă este indicată administrarea α-agoniştilor în scopul creşterii RVS, respectiv evitarea scaderii RVS (căldura locală, benzodiazepine). Acidoza metabolică este indicaţie pentru intervenţie chirurgicală de urgenţă: şunt sistemico-pulmonar versus corecţie chirurgicală totală primară; se va utiliza ECMO până în momentul efectuării intervenţiei chirurgicale. Corecţia chirurgicală se efectuează de obicei la vârsta de câteva luni, pentru a evita riscul intervenţiei chirurgicale pe cord deschis la vârsta neonatală. Doar în puţine cazuri este prezentă obstrucţia severă a tractului de ejecţie, necesitând terapie chirurgicală la vârsta de NN. D-Transpoziţia vaselor mari (d-tvm) Definiţie, fi ziopatologie: Transpoziţia completă a vaselor mari se defineşte prin existenţa concordanţei atrio-ventriculare şi a discordanţei ventriculo-arteriale; artera pulmonară emerge posterior, din ventriculul stâng morfologic, iar aorta emerge anterior, din ventriculul drept morfologic. Sângele venos sistemic, deoxigenat atriul drept ventricul drept aorta; sângele oxigenat din plămâni AS VS artera pulmonară; prin urmare, circulaţia sistemică şi cea pulmonară funcţionează în paralel şi nu în serie. Defecte asociate: DSV (până la 50% din cazuri; variază de la dimensiuni foarte mici, clinic şi hemodinamic irelevant, la dimensiuni foarte mari, cu relevanţă clinică şi hemodinamică), DSA, VD hipoplazic cu hipoplazie de valvă tricuspidă (asociază frecvent CoA), obstrucţia tractului de ejecţie VS, anomalii de artere coronare. Tablou clinic: Cianoza generalizată, accentuată de restricţionarea FOP şi/sau a ductului arterial; în ciuda oxigenoterapiei PaO 2 rămâne <30 mmhg; semne de şoc cu acidoza metabolică. Măsuri terapeutice: Iniţierea/continuarea infuziei cu PGE 1, doza iniţială 0,05 (-0,1) μg/kg/min, cu ajustarea dozei în funcţie de statusul clinic şi ecocardiografie. Un NN cu TVM simplă (d-tvm fără DSV) poate fi sever hipoxic, cu stare generală grav alterată. În aceste cazuri, dacă comunicarea interatrială este restrictivă se impune efectuarea atrioseptostomiei cu balon. După această procedură SaO 2 se ameliorează semnificativ, cu un gradient minim sau absent între cele două atrii, iar ajustarea ventilaţiei se va face în funcţie de gazele sanguine. Tratament chirurgical: switch arterial (corecţie anatomică Jatenne- efectuată de obicei după vârsta de 5-10 zile); d-tvm cu DSV şi SPu severă: procedura Rastelli (închiderea DSV prin crearea unei comunicări intra VS şi aortă, respectiv a unei continuităţi între VD şi artera pulmonară cu ajutorul unui conduct valvulat).

139 138 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică NN cu d-tvm şi DSV larg sunt mai puţin cianotici, dar pot dezvolta insuficienţă cardiacă şi boală vasculară pulmonară (la vârsta de 3-4 luni), dacă diagnosticul este omis la vârsta de NN. Drenajul venos pulmonar total aberant (DVPTA) Definiţie, fi ziopatologie: Toate venele pulmonare drenează în circulaţia venoasă şi sistemică (nu în atriul stâng). Forma clasică: venele pulmonare drenează posterior de atriul stâng într-un colector comun, care ulterior se varsă într-o venă sistemică sau direct în atriul drept. Anomalii asociate: obligatoriu DSA/FOP. Se asociază cu MCC complexe (sindrom heterotaxic). Tipuri de DVPTA: - Supracardiac (50%) drenează în: vena brahiocefalică, vena cavă superioară, vena azygos, vena hemiazygos, vena cavă superioară stângă - Cardiac (20%) drenează în: sinusul coronar, atriul drept - Infracardiac (20%) drenează: supradiafragmatic- vena cavă inferioară; infradiafragmatic - vena cavă inferioară, vena porta, vena gastrică stângă - Mixt (10%) Hemodinamica în DVPTA neobstructiv este similară celei din DSV: fluxul sanguin este determinat de mărimea DSA şi de complianţa VD. Un FOP/DSA mic, asociat cu reducerea treptată a RVP postnatal poate determina supraîncărcarea de volum a AD, VD şi artera pulmonară. Hemodinamica în DVPTA obstructiv este similară celei din stenoza mitrală: presiunea pulmonară este crescută, atât prin componenta venoasă cât şi prin cea arterială, rezultând scăderea fluxului sanguin pulmonar şi creşterea şuntului dreapta-stânga la nivel atrial şi ductal (cianoza). Obstrucţia drenajului venos pulmonar duce la creşterea presiunii venoase pulmonare, edem pulmonar şi tahipnee, dispnee. Prezenţa unei comunicări la nivel interatrial prin FOP/DSA este esenţială pentru supravieţuirea sugarilor cu DVPTA. Tablou clinic: Sugarii cu DVPTA sunt de obicei stabili hemodinamic; cianoza poate fi uşoară până la severă (accentuată la alimentaţie), tahipnee, dispnee şi retard al creşterii; hepatomegalie, raluri la auscultaţia pulmonară. Adesea fără suflu cardiac. Semnele clinice depind de prezenţa şi severitatea obstrucţiei: majoritatea acestor NN devin simptomatici în prima săptămână de viaţă. Diagnostic diferenţial: Sepsis, alte MCC cianogene (HLHS), afecţiuni pulmonare, HTPP. Măsuri terapeutice: Oxigenoterapie, diuretice, corectarea acidozei; nu se va administra PGE1.

140 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 139 Ventilare cu PEEP crescut (>4 mmhg, în special în caz de edem pulmonar), oxidul nitric inhalator poate să nu fie util. Adminstrarea PGE1 ameliorează debitul cardiac sistemic în detrimentul fluxului sanguin pulmonar şi al oxigenării. Se va lua în considerare ECMO pentru stabilizarea înaintea intervenţiei chirurgicale. Este importantă excluderea altor malformaţii cardiace. Corecţie chirurgicală: conectarea venelor pulmonare cu atriul stâng. DVPTA obstructiv reprezintă o urgenţă şi necesită corecţie chirurgicală imediată. Leziuni cu şunt semnificativ stânga-dreapta Pacienţii cu şunt semnificativ stânga-dreapta pot dezvolta simptomatologia insuficienţei cardiace congestive în prima săptămână de viaţă. Din această subgrupă fac parte: trunchiul arterial comun (TAC), DSV cu CoA. Trunchiul arterial comun Defi niţie, fi ziopatologie: În perioada embrionară, în mod normal, trunchiul arterial se divide în aortă şi arteră pulmonară în săptămâna 3-4 de gestaţie. Lipsa septării determină apariţia TAC, caracterizat prin prezenţa unui vas comun, din care emerg aorta şi cel puţin un ram pulmonar şi o arteră coronară. Valva truncală este frecvent malformată. Asocierea insuficienţei şi/sau stenozei truncale, complică intervenţia chirurgicală şi evoluţia postoperatorie. Tablou clinic: NN cu TAC prezintă debutul simptomatologiei în perioada neonatală, cu semnele hiperafluxului pulmonar şi al insuficienţei cardiace, incluzând tahipnee, tahicardie, semne de hipoperfuzie coronariană secundară presiunii diastolice scăzute. În 25% din cazuri arcul aortic este la dreapta, crescând probabilitatea asocierii deleţiei cromozomului 22q11. Măsuri terapeutice: NN cu TAC au indicaţie de corecţie chirurgicală. Preoperator trebuie echilibrate cele două circulaţii şi evitate manevrele care scad RVP; se vor evita utilizarea vasodilatatoarelor sistemice de tipul benzodiazepinelor sau α-blocantelor, care scad şi mai mult tensiunea arterială diastolică. Administrarea oxidului nitric inhalator poate fi utilă la sugarii cu hipertensiune pulmonară severă. DSV cu coarctaţie de aortă În cazul pacienţilor cu malalinierea posterioară a DSV şi CoA, cu şunt semnificativ stânga-dreapta şi hipoperfuzie sistemică asociată, evoluţia clinică este cu insuficienţă cardiacă severă şi şoc. Menţinerea permeabilităţii canalului arterial poate fi necesară pentru stabilizarea hemodinamică. Intervenţia chirurgicală constă în închiderea DSV şi cura coarctaţiei.

141 140 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică Concluzii Concluzionând, PGE 1 se administrează în majoritatea cazurilor de cardiopatii congenitale severe. Pe măsură ce canalul arterial devine permeabil, hipoxia severă şi acidoza metabolică se ameliorează. Foarte rar, administrarea de PGE1 nu îmbunătăţeşte statusul clinic, suspectându-se prezenţa: drenaj venos pulmonar total aberant forma obstructivă, sindrom de cord stâng hipoplazic cu SIA intact, sau TVM cu sept interventricular intact şi comunicare atrială restrictivă. Oxigenoterapia trebuie utilizată cu precauţie, în special în cazul celor cu fiziologie de ventricul unic. Oxigenul este un potent vasodilatator pulmonar, determinând creşterea fluxului sanguin pulmonar, în defavoarea circulaţiei sistemice. Saturaţia în oxigen a sângelui arterial trebuie menţinută între 80-85%, valoare la care, în cazul NN cu fiziologie de ventricul unic şi debit cardiac corespunzător, este menţinut raportul echilibrat între debitul sistemic şi cel pulmonar (Qs:Qp=1:1). Chirurgia cardiovasculară neonatală previne afectarea multiorganică secundară. Este necesară o colaborare strânsă între echipa medicală şi cea chirurgicală pentru a decide asupra momentului optim al efectuării intervenţiei chirurgicale. Dacă NN prezintă semne de afectare miocardică şi ischemie organică, intervenţia chirurgicală se va amâna până când funcţia miocardică şi perfuzia organelor este restabilită. Ideal preoperator, nu trebuie să existe semne de infecţie acută. Cu cât un NN este mai stabil preoperator, cu atât este mai scăzut riscul intraoperator, precum şi morbiditatea postoperatorie. Prognosticul unui NN cu cardiopatie congenitala severă depinde de evaluarea promptă şi diagnosticul corect al afecţiunii cardiace, precum şi de evaluarea eventualelor afectări secundare de organ. Comunicarea multidisciplinară între obstetricieni, neonatologi, cardiologi pediatrii şi chirurgi este absolut necesară pentru asigurarea unei asistenţe medicale adecvate în perioada neonatală. Este plauzibil ca un program de screening, cu un protocol de evaluare al NN să facă posibilă identificarea cardiopatiilor critice neonatale asimptomatice la naştere, cu reducerea consecutivă a morbidităţii şi mortalităţii infantile.

142 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 141 Bibliografie 1. Abu-Harb, Hez E, Wren C. Death in infancy from unrecignised congenital heart disease. Arch Dis Child 1994; 71: Amorim LF, Pires CA, Lana AM, et al. Presentation of congenital heart disease diagnosed at birth: analysis of newborn infants. J Pediatr (Rio J).2008;84(1): Brown KL, Ridout DA, Hoskote A, Verhulst L, Ricci M, Bull C. Delayed diagnosis of congenital heart disease worsens preoperative condition and outcome of surgery in neonates. Heart 2006;92: Bu Lock FA. Transporting babies with know heart disease; who, what and where? Arch Dis Chil Fetal Neonatal Ed 2007;92:F80-F Butera G, Santoro G, calabro R, Carminati M. Percutaneous Treatment of ductal origin of the distal pulmonary artery in low-weight newborns. The Journal of Invasive Cardiology, July 2008; 20: Chang AC, Macrae D. Neonates with congenital cardiac defects and pulmonary hypertension. Cardiol Young 2009;19(E-Suppl.1): Chang RK, Gurvitz M, Rodriguez S. Missed diagnosis of critical congenital heart disease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2008;162(10): Cohen MS. Fetal diagnosis and management of congenital heart disease. Clin Perinatol 28(1):11-29, Connor JA, Thiagarajan R. Hypoplastic left heart syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2007, 2: Conte S, Lacour-Gayet F, Serraf A, et al. Surgical management of neonatal coarctation. J Thorac Cardiovasc Surg.1995 Apr;109(4):663-74; discussion Giglia TM, Jenkins KJ, Matitiau A, et al. Influence of right heart size on outcome in pul monaty atresia with intact ventricular septum. Circulation 88(5part1): , Granelli A. de Wahl, Wennergren M, Sandberg K, et al. Impact of pulse oximetry screening on the detection of duct dependent congenital heart disease: a Swedish prospective screening study in newborns. BMJ 2008;337:a Hussain A, Al-Zharani S, Muhammed AA, et al. Midterm outcome of stent dilatation of patent ductus arteriosus in ductal-dependent pulmonary circulation. Congenital Heart Dis.2008 jul; 3(4): Kutty S, Zahn EM. Interventional therapy for neonates with critical congenital heart disease. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2008;72: Lacour-Gayet F, Bruniaux J, Serraf A, Chambran P, Blaysat G, Losay J, Petit J, Kachaner J, Planche C. Hypoplastic transverse arch and coarctation in neonates. Surgical reconstruction of the aortic arch: a study of sixty-six patients. J thoracic Cardiovasc Surg Dec; 100(6): Mahle WT, Clancy RR, McGaurn SP, et al. Impact of prenatal diagnosis on survival and early neurologic morbidity in neonates with the hypoplastic left heart syndrome. Pediatrics 2001;107(6): Meckler GD, Lowe C. To intubate or not to intubate? Transporting infants on Prostaglandin E1. Pediatrics 2009;123(1):e25-e Michel-Behnke I, Akintuerk H, Marquardt I, et al. Stenting of the ductus arteriosus and banding of the pulmonary arteries: basis for various surgical strategies in newborns with multiple left heart obstructive lesions. Heart 2003; 89: Mitchell SC, Korones SB, Berendes HW. Congenital heart disease in 56,109 births. Incidence and natural history. Circulation.1971; 43:

143 142 / Grupul de lucru de Cardiologie Pediatrică 20. Norwood WI, Lang P, Hansen DD. Physiologic repair of aortic atresia-hypoplastic left heart syndrome. N Engl J Med 308:23-26, Onuzo OC. How effectively can clinical examination pick up congenital heart disease at birth? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91:F236-F Penny DJ, Shekerdemian LS. Management of the neonate with symptomatic congenital heart disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F141-F Rivera IR, Mendonca da Silva MA, Fernandes JMG, et al. Congenital Heart Diseases in the Newborn: from the pediatrician s Request to the Cardiologist s Evaluation. Arg Bras Cardiol. 2007; 89(1): Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, et al. Heart disease and stroke statistics-2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115:e Schultz AH, Localio AR, Clark BJ, et al. Epidemiologic features of the presentation of critical congenital heart disease: Implantations for Screening. Pediatrics 2008; 121: Tabbutt S, Ramamoorthy C, Montenegro LM, et al. Impact of inspired gas mixtures on preoperative infants with hypoplastic left heart syndrome during controlled ventilation. Circulation 104[suppl I]:I159-I164, Tweddell JS, Hoffman GM, Fedderly RT, et al. Patients at risk for low systemic oxygen delivery after the Norwood procedure. Ann Thorac Surg 69: , Verheijen PM, Lisowski LA, Stoutenbeek P, et al. Prenatal diagnosis of congenital heart disease affects preoperative acidosis in the newborn patient. J Thorac Cardiovasc Surg 121: , Victoria L. Vetter, M.D. Pediatric Cardiology. The Requisites in Pediatrics. Mosby Elsevier, Wren C, Reinhardt Z, Khawaja K. Twenty-year trends in diagnosis of life-threatening neonatal cardiovascular malformations. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93:F Wren C, Richmond S, Donaldson L. Presentation of congenital heart disease in infancy: implications for routine examination. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:F49- F53.

144 GRUPUL DE LUCRU DE ECOCARDIOGRAFIE

145

146 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 145 INSUFICIENŢA MITRALĂ ISCHEMICĂ: DE LA ECOCARDIOGRAFIE LA REZOLVARE CHIRURGICALĂ Dragoş Cozma*,**, Bogdan A. Popescu***,****, Dan Nechifor*, Mioara Cocora*, Carmen Ginghină***,****, Ştefan Iosif Drăgulescu*,** * Institutul de Boli Cardiovasculare Timişoara ** Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş Timişoara *** Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila Bucureşti **** Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. C. C. Iliescu Bucureşti Definiţie Anatomie aparat valvular mitral normal Incidenţă Mecanism şi fiziopatologie Evaluarea ecocardiografică în insuficienţa mitrală ischemică Elemente de tratament chirurgical în insuficienţa mitrală ischemică Definiţie Prin regurgitare mitrală ischemică se înţelege acea regurgitare mitrală (RM) cauzată de modificari structurale şi funcţionale ale ventriculului stâng (VS) în relaţie cu consecintele datorate ischemiei miocardice. Manifestarea acută a RM ce urmează infarctului miocardic este urmare a rupturii sau întinderii muschiului papilar, ca şi complicaţie a infarctului miocardic acut. Termenul de RM ischemică se referă în general la RM cronică apărută la mai mult de 2 săptămâni postinfarct (infarct miocardic cu necroza evidenta, ischemie miocardică sau miocard hibernant). În absenţa modificărilor structurale ale aparatului valvular mitral. Patogenetic vorbind disfuncţia valvulară este consecinţa modificărilor de funcţie şi forma ale VS. Din punct de vedere conceptual există 3 forme clinice de RM ischemică cu implicaţii directe în decizia terapeutică: RM acută care complică un infarct miocardic acut, RM ischemică adevărată secundar apărut după un eveniment ischemic tranzitor şi RM cronică funcţională. Anatomie aparat valvular mitral normal. Descriere. Coaptare/apoziţie Cuspele anterioară şi posterioară ale valvei mitrale (VM) realizează în mod obişnuit o deschidere de 4-6 cm 2 şi sunt inserate pe un inel fibros, în timp ce mar-

147 146 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e ginea liberă este ancorata de multiple cordaje tendinoase atasate de cei 2 muşchi papilari. De remarcat că există cordaje subţiri pe marginea liberă a valvei şi groase la distanţa de margine. VM anterioară este mai mare şi ocupa 2/3 (similar unei semilune) din suprafaţa de deschidere deşi inserţia corespunzătoare pe inel este mai mică (Figura 1). Figura 1. Anatomia valvei mitrale. Pe suprafaţa atrială a fiecărei cuspe mitrale există o zonă rugoasă spre marginea liberă care are o deosebită importanţă pentru că este zona de coaptare pentru competenţa VM. Distanţa şi adâncimea de coaptare sunt elemente anatomice importante în evaluarea funcţiei valvei mitrale (Figura 2). Astfel, pentru o bună caracterizare a VM trebuie să răspundem la urmatoarele întrebări legate de poziția zonei rugoase a VM anterioară şi posterioară: 1. se ating? (coaptare) 2. sunt aliniate? (apoziţie). Plecând de la aceasta premiză întotdeauna cuspele mitrale trebuie descrise din acest punct de vedere (Figura 3)

148 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 147 Figura 2. Anatomia valvei mitrale: distanţa de coaptare. Figura 3. Anatomia valvei mitrale: coaptare/apoziţie. Incidenţa Frecvenţa de apariţie a RM ischemice (RMI) variază în funcţie de tehnica diagnostică fiind mai des descrisă în studiile ecocardiografice decât în rapoartele angiografice. De asemenea, variază în funcţie de momentul studiului postinfarct, în funcţie de mărimea infarctului și de optimizarea tratamentului. Un studiu pe 773 pacienţi la 30 zile postinfarct evidenția RM la 50%, dar la doar 12% RM era moderată sau severă 1, iar examenul fizic a fost irelevant. În acest studiu, prezența RM ischemice a crescut riscul de deces la 5 ani de 1,5 ori. În general se estimează că imediat după infarctul miocardic acut (IMA), la 17-55% din pacienţi apare suflu sistolic în focarul mitral sau sunt prezente semne ecocardiografice de RM.

149 148 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Dintre pacienţii exploraţi angiografic în primele 6 ore de la debutul simptomelor de infarct, 18% au RM, iar dintre aceştia, 3,4% au RM severă. În multe cazuri, suflul sistolic apărut precoce după IM acut este tranzitor şi dispare în câteva zile. Regurgitarea mitrală ischemică acută severă apare la 0,1% din pacienţii cu boală coronariană simptomatică şi la 0,4-0,9% din pacienţii cu IMA. În aproximativ 2/3 din cazurile de RMI acută severă este implicat muşchiul papilar postero-medial. Regurgitarea mitrală este prezentă la 10-19% din pacienţii cu boală coronariană simptomatică supuşi angiografiei şi la 3,5-7% din pacienţii cu revascularizare miocardică. Majoritatea bolnavilor au RMI cronică uşoară, fără fenomene de insuficienţă cardiacă. RMI reprezintă a treia cauză de corecţie chirurgicală a valvei mitrale după degenerarea mixomatoasă a valvei mitrale şi regurgitarea mitrală reumatismală. Mecanism. Fiziopatologie Mecanismul de producere a RM ischemice este o combinaţie de malfuncţie a ancorării (tethering, întindere ) şi reducere a fortelor de închidere a VM. Deoarece noţiunea de tethering al VM nu are echivalent lingvistic acceptabil pentru limba română, vom adopta această noţiune ca atare, cu menţiunea că referirea este valabilă pentru a descrie o complexitate de concepte care se referă la geometria de fixare şi ancorare pentru închiderea valvelor mitrale. Pentru o mai bună înţelegere trebuie să menţionăm că există câteva elemente conceptuale care sunt sistematizate în Tabelul 1. Tabelul 1. RM ischemică asimetrică şi simetrică: mecanism/ caracteristici ASIMETRICĂ SIMETRICĂ Tethering valvular VM posterioară spre perete posterior Ambele VM spre apex Jet RM Excentric, posterior Central Arie supravalvulară Crescută Mult crescută Inel mitral Puţin modifi cat Dilatat şi aplatizat Remodelare VS Regională Globală Localizare infract Inferior Anterior/multiplu Coronara afectată ACD/ ACx Multivascular VM-valva mitrală, VS-ventricul stâng, ACx-artera circumflexă, ACD-artera coronară dreaptă Din punct de vedere fiziopatologic, RM ischemică poate avea debut acut odată cu IMA (cu sau fără ruptură de muşchi papilar), fiind ameninţătoare de viaţă, sau se poate dezvolta lent în timp, asociată cu insuficienţă cardiacă con-

150 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 149 gestivă (ca o manifestare tardivă a remodelării ventriculare postinfarct). Apariţia, momentul dezvoltării şi gradul RMI depind de dimensiunea şi localizarea infarctului miocardic. RM ischemică asimetrică şi anomalia de geometrie a valvei mitrale posterioare (VMP) Descrierea clasică a RM ischemice 2 este acest prototip care implică infarct miocardic inferior sau ischemie regională care produce remodelare geometrica astfel încât muşchiul papilar posterior este deplasat/împins apical şi posterior având ca şi consecinţă (Figura 4): 1. deplasarea VMP spre posterior 2. aspect valvă mitrală anterioară (VMA) de crosă de hockey care se datorează tendinţei de închidere prin modificarea coaptarii în timp ce cordajele VMA (care nu sunt elongate) nu permit deplasarea vârfului valvei spre inelul nitral 3. deplasare posterioară a punctului de coaptare. Figura 4. RM ischemică asimetrică şi anomalia de geometrie a valvei mitrale posterioare. Toate aceste elemente realizează forma asimetrică a geometriei de ancorare a valvelor mitrale cu origine de obicei centrală a jetului de RM, dar uneori la comisura medială. RM ischemică simetrică şi anomalia de geometrie prin dilatarea VS (Figura 5) Dilatarea VS cu creşterea consecutivă a sfericităţii cavităţii şi dilatarea inelului mitral contribuie din plin la apariţia RM. Punctul de coaptare 3,4 este deplasat spre apex, cauzand creşterea ariei de tenting în egală măsură datorată deplasării spre apex a ambelor VM în cursul inchiderii. Aceasta produce o RM ischemică centrală tipic asociată unui infarct apical intins sau unor infarcte miocardice multiple.

151 150 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Figura 5. RM ischemică simetrică şi anomalia de geometrie prin dilatarea VS. Cauza RM ischemice poate fi o combinaţie a mecanismelor simetric sau asimetric. Dilatarea inelului mitral însoţeşte frecvent remodelarea VS 5. Caracteristica este pierderea formei specifice de sa a inelului mitral. Interesant este că pacienţii cu fibrilaţie atrială idiopatică şi dilatare de inel mitral, dar fără anomalii VS au regurgitare mitrală mai puţin severă decât cei cu dilatare VS la acelaşi grad de dilatare de inel 6. Acest fapt poate fi explicat prin rezerva funcţională de formă a inelului, care face ca în mod normal aria valvulară să fie dublă faţă de aria inelului. De aceea, în condiţiile păstrării formei tridimensionale 7 e necesară o dilatare severă de inel (mai mult de 1,7 ori) pentru a se ajunge la absenţa coaptării VM. Rolul formei inelului mitral este cu atât mai evident pentru remodelarea geometriei regionale VS în infarctele inferioare, iar dilatarea asimetrică de inel mitral este o noţiune care trebuie cunoscută de către cardiolog şi chirurg 8. Asincronismul muschilor papilari este descris de aproape 40 de ani 9, dar mai recent este intens discutată în contextul evaluării asincronismului de contracţie a VS. În prezenţa blocului major de ramură stângă şi dilatării, activarea mecanică apare prima dată în segmentul adiacent muschiului papilar postero-medial, fiind mult întârziată pentru muşchiul papilar anterolateral. Resincronizarea cardiacă reduce net asincronismul de contractie şi timpul de activare musculară interpapilară, ducând la reducerea RM funcţionale, reducerea corelându-se cu corectarea acestui timp 10.

152 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 151 Severitatea RM ischemice este dată de balanţa dinamică dintre forţele de tethering pe de o parte şi forţele de închidere pe de altă parte, ceea ce explică caracterul variabil al acesteia. Tratamentul în diferitele lui forme (medicamentos, revascularizare, resincronizare) poate influenta presiunile şi modula severitatea RM. Tabelul 2. Balanţa forţe de tethering/forţe de închidere. Forţe de TETHERING Forţe de ÎNCHIDERE Deplasare muşchi papilar Reducere contractilitate Dilatare inel Asincronism VS Sfericitate VS Asincronism muşchi papilari Reducere contracţie perianular RM ischemică acută: Mecanismele prin care un IMA poate determina regurgitare mitrală sunt: - ruptura de muşchi papilar; - infarct de muşchi papilar, fără ruptură; - regurgitarea mitrală funcţională (Tabelul 1). Regurgitarea mitrală ischemică poate fi tranzitorie, dacă este rezultatul unei ischemii reversibile care determină disfuncţie ventriculară. În acest context, după dispariţia ischemiei, regurgitarea mitrală se reduce sau chiar dispare, nefiind necesară corecţia ei. Tabelul 3. Mecanismele regurgitării mitrale ischemice acute Ischemie reversibilă Disfuncţia/dilatarea tranzitorie a VS Infarct miocardic Ruptură de muşchi papilar Infarct de muşchi papilar fără ruptură 1. Ruptura de muşchi papilar (MP) apare mai frecvent în cazul infarctului localizat în zona de distribuţie a arterei circumflexe sau a coronarei drepte. Muşchiul papilar postero-medial este implicat de 6 ori mai frecvent decât cel anterior. Ruptura completă a muşchiului papilar apare cel mai frecvent în cursul primei săptămâni postinfarct, în vreme ce ruptura parţială poate aparea în primele 3 luni (Figura 6).

153 152 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Figura 6. Ruptură de muşchi papilar. 2. Infarctizarea şi elongarea muşchilor papilari, dar fără ruptură. Este adesea folosit termenul de disfuncţie de muşchi papilar pentru a descrie mecanismul RMI. Acest termen este incorect întrucât simpla disfuncţie de muşchi papilar şi nici chiar necroza izolată a acestuia nu determină RM, apariţia acesteia necesitând modificări de cinetică ale peretelui VS pe care se insera papilarul respectiv. Mecanismul RM în acest caz este discrepanţa între forţele de tethering şi cele de închidere, datorată modificărilor de geometrie locală a aparatului mitral şi VS. Istoria naturală Aproximativ 15% din suflurile sistolice apărute după IM acut dispar după câteva zile şi alte 15% dispar dupa câteva luni 11. Dintre pacienţii care nu au prezentat suflu imediat postinfarct, unii pot dezvolta un suflu de RM ulterior. Prezenţa regurgitării mitrale postinfarct creşte riscul apariţiei edemului pulmonar, a şocului cardiogen şi a decesului. Chiar şi o regurgitare mitrală uşoară sau moderată dublează rata mortalităţii la 30 de zile şi la 3 luni postinfarct (15%, respectiv 20%) comparativ cu pacienţii fără RM. Fără tratament chirurgical, supravieţuirea în cazul rupturii de muşchi papilar este de 3-4 zile. Dacă ruptura este parţială, sau dacă este afectat doar vârful muşchiului papilar, pacientul poate supravieţui neoperat câteva săptămâni sau luni. În cazul RM ischemice acute, moderate sau severe, mortalitatea la 30 de zile este de 24%, respectiv de 52% la un an. Aparitia şocului cardiogen reduce supravieţuirea la câteva zile. RM ischemică cronică, uşoară, decelată angiografic la pacienţi cu boală coronariană simptomatică, are o rată a mortalităţii la 1 an de aproximativ 17%. În

154 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 153 cazul RM ischemice cronice moderate sau severe, mortalitatea la un an este de aproximativ 40%. RM ischemică este asociată cu o rată crescută a mortalităţii operatorii şi cu o rată scăzută de supravieţuire comparativ cu alte valvulopatii mitrale. Evaluarea ecocardiografică în RM ischemică Morfologie şi funcţie VS Este necesar un raport ecocardiografic detaliat care să includă volumul VS şi descrierea modificarilor de geometrie, fiind indicată includerea indicelui de sfericitate. Evaluarea cineticii şi geometriei regionale VS trebuie să includă observaţii despre grosimea pereţilor, dar şi despre comportamentul sistolic (îngroşare sau subţiere). Analiza deformării (strain/strain rate), în repaus sau în condiţii de stres poate fi adăugată pentru a detalia contractilitatea/rezerva contractilă. Rolul măsurătorilor legate de asincronismul de contracţie este controversat având în vedere ca indicaţia de resincronizare din ghiduri se rezumă doar la FEVS <35%, durata QRS >120 ms şi simptome de insuficienţă cardiacă în ciuda unui tratament medicamentos optim 12. Totuşi, nu este de neglijat faptul că RM ischemică moderată poate fi ameliorată prin terapia de resincronizare, argument puternic în favoarea utilizării criteriilor de timing şi a intervalelor de contracţie 13. Morfologia VM şi direcţia jetului regurgitant sunt date obligatorii a fi incluse în raportul ecocardiografic. Un jet central semnifică un mecanism predominant simetric de RM cu dilatare de inel, în timp ce un jet posterior este de obicei aso ciat cu un mecanism asimetric. În ciuda aspectului structural normal al VM, trebuie menţionate elementele definitorii pentru înţelegerea mecanismului de depla sare a inserţiei papilare şi a punctelor de apoziţie şi coaptare. Parametrii care reflectă date fiziopatologice în RM ischemică sunt: 1. dimensiunea inelului mitral, în ax anteroposterior, valoare normală <35 mm 2. aria de sub VM până la inelul mitral, asa numita arie tenting (Figura 7) 3. unghiul VM 4. adâncimea de coaptare 5. lungimea valvei şi distanţa de curbură ( bending distance ) Cu cât sunt mai modificaţi aceşti parametrii cu atât e mai mare probabilitatea ca RM să persiste post anuloplastie. Limita prag pentru adâncimea de coaptare care deosebeşte pacienţii cu sau fără RM persistentă postoperator este 0,6 cm, în timp ce pentru aria de tenting valoarea prag este de 2,5 cm 2, iar pentru unghiul VM este de

155 154 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Ecocardiografia 3D este actualmente în studiu pentru evaluarea completă a parametrilor descrişi. Figura 7. Evaluare ecocardiografi ca: tenting area. Evaluarea severităţii RM 15 poate fi dificilă având în vedere caraterul ei variabil în funcţie de condiţiile de încărcare sau de momentul evaluării. De asemenea, nu trebuie neglijată aprecierea variaţiei RM pe durata sistolei, criteriile de severitate aplicându-se nuanţat dacă RM nu este constantă. Tipic, severitatea RMI este mai mare la debutul şi la sfârşitul sistolei şi mai redusă în mezosistolă 16,17. Explicaţia este că presiunea este maximală în mijlocul sistolei (forţele de închidere sunt maximale şi împing VM spre coaptare). Acest femoment poate fi evidenţiat în Doppler continuu (Figura 8) sau în mod M color (Figura 9) şi are implicaţii asupra calculului orificiului regurgitant ca măsură de cuantificare a RM. De asemenea, măsurarea venei contractă sau a razei PISA poate fi eronată dacă nu se ţine cont de variabilitatea RM în cursul sistolei. Folosirea ecocardiografiei 3D pare să fie superioară în acest sens, în special pentru jeturile excentrice 18. Alţi factori care contribuie la apariţia erorilor în evaluarea severităţii RM ischemice sunt: existenţa jeturilor multiple, de morfologie complexă ( în fanta etc.), imposibilitatea aprecierii razei PISA datorită geometriei nonsferice a zonei de izovelocitate. O mare atenţie trebuie acordată RM moderate care implică prognostic nefavorabil în ciuda aprecierii ca non-severă la evaluarea ecocardiografică. Nu în ultimul rând menţionăm că efortul fizic este un factor uneori neglijat, dar semnificativ şi important pentru variabilitatea RM, care poate fi subapreciată atât din punct de vedere al severităţii, cât şi al importanţei în economia deciziei terapeutice. Hipertensiunea şi ischemia indusă de efort sau pierderea rezervei

156 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 155 contractile pot agrava RM 19,20. Un orificiu regurgitant calculat >13 mm 2 a fost descris ca factor de agravare a prognosticului acestor pacienţi, cu evoluţie spre remodelare VS şi insuficienţă cardiacă rapid progresivă 19,20. Figura 8. Regurgitare mirală ischemică severă: Doppler continuu. Figura 9. Regurgitare mitrală ischemică severă holosistolică: înregistrare mod M color. Raza PISA: 0,8 cm (viteza de aliasing de 32 cm/sec). Nu trebuie uitată aprecierea severităţii regurgitării tricuspidiene şi a hipertensiunii pulmonare prin evaluarea Doppler continuu a valvei tricuspide (Figura 10).

157 156 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Figura 10. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide: regurgitare severă şi hipertensiune pulmonară severă (gradient VD-AD: 70 mmhg). Figura 11. Evaluare 2D a VM postoperator: plastie de inel mitral.

158 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 157 Figura 12. Evaluare Doppler continuu a VM postoperator (plastie de inel mitral): RM absentă. Figura 13. Doppler continuu la nivelul valvei tricuspide postoperator: regurgitare uşoară şi hipertensiune pulmonară uşoară (gradient VD-AD: 30 mmhg). Elemente de tratament chirurgical în regurgitarea mitrală ischemică Indicaţia de corecţie chirurgicală valvulară este sursa de dezbatere şi controverse, operaţia de by-pass aortocoronarian nefiind suficientă pentru corecţia valvulopatiei funcţionale.

159 158 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Indicaţia operatorie este în general de clasa I pentru regurgitarea mitrală ischemică severă cu aria orificiului regurgitant >20 mm 2. Pentru regurgitarea mitrală de grad moderat indicaţia este de clasa IIa (nivel C) dacă există indicaţie de by-pass aortocoronarian. În absenţa acestuia nu se indică plastie sau înlocuire valvulară 21. Practic, decizia de intervenţie pe valva mitrală este în directă relaţie cu severitatea afectării şi indicaţia de by-pass. Regurgitarea mitrală moderată, cu aria orificiului regurgitant <10 mm 2 nu are indicaţie operatorie. Principiul operator este păstrarea valvei native, fiind preferabilă plastia mitrală operatiei de înlocuire valvulară. Predictorii preoperatori de reuşită a plastiei de valvă mitrală sunt: 1. distanţa de coaptare >1 cm 2. arie tenting 2,5-3 cm 2 3. unghi posterolateral >45 grade 4. cicatrice sau anomalie cinetică perete lateral VS 5. jet regurgitant central 6. regurgitare cu jeturi multiple 7. diametru telediastolic VS >65 mm / telesistolic >51 mm Regurgitarea mitrală ischemică acută Ruptura corpului muşchiului papilar determină invariabil RM severă cu edem pulmonar acut şi şoc cardiogen, necesitând intervenţie promptă. Ruptura poate aparea precoce în prima zi postinfarct, dar în medie apare în primele 4-7 zile. Mai frecvent este întâlnită RMI acută severă fără ruptură de muşchi papilar. Indiferent de mecanismul de apariţie, RMI acută severă este o entitate cu mortalitate ridicată, terapia de elecţie fiind cea chirurgicală. La majoritatea pacienţilor cu RM acută severă debutul este brusc, cu durere toracică anterioară şi dispnee, dezvoltând rapid edem pulmonar şi hipotensiune arterială sistemică. Ruptura de muşchi papilar determină şoc cardiogen. La aceşti pacienţi se plasează balon de contrapulsaţie intra-aortic imediat după stabilirea diagnosticului şi se practică intervenţie chirurgicală de urgenţă. De asemenea, intervenţia chirurgicală este recomandată şi pentru regurgitarea mitrală severă cu fenomene de insuficienţă cardiacă, apărută în situaţia infarctizării muşchilor papilari, dar fără ruptura acestora. Tehnica chirurgicală constă fie în plastia valvei mitrale, fie în înlocuirea acesteia, la care se adaugă revascularizarea miocardică. Tehnicile de plastie pot fi: reimplantarea muşchiului papilar, plicaturarea muşchiului papilar, cordaje artificiale, rezecţie quadrangulară, transpoziţie de cordaje, tehnica edge-to-edge, la care se adaugă, după caz, anuloplastia cu inel (vezi reconstrucţiile valvulare).

160 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 159 În cazul rupturii acute a trunchiului muşchiului papilar, soluţia chirurgicală optimă o reprezintă înlocuirea valvei mitrale cu conservarea, pe cât posibil, a aparatului subvalvular (Figura 14). Proteza valvulară se suturează la inel cu fire separate, armate cu petec. La pacienţii cu vârsta sub 65 de ani, se recomandă folosirea unei proteze mecanice dublu-disc, iar în cazul pacienţilor peste 65 de ani, se recomandă o bioproteză. Figura 14. Ruptura acută a trunchiului muşchiului papilar. În cazul rupturii acute a capului muşchiului papilar (cel mai frecvent fiind implicat pilierul postero-medial) sau a dezinserţiei unui cordaj de ordinul I, apare coaptarea ineficientă a porţiunii mediale a valvei anterioare. Dacă zona de infarct este limitată doar la unul din capetele muşchiului papilar, iar trunchiul şi celălalt cap sunt integre, se recomandă plastia de pilier. Capul rupt şi cordajele sunt reataşate la trunchiul muşchiului papilar folosind o sutură de prolene armată cu petec (Figura 15). Figura 15. Ruptura acută a capului muşchiului papilar.

161 160 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Deşi plastia valvei mitrale este superioară unei protezări, în cazul pacienţilor aflaţi în stare critică, la care se doreşte un timp de ischemie cât mai scurt şi un rezultat postperator sigur, se preferă protezarea valvulară. În cazul elongării şi infarctizării muşchilor papilari, fără ruptură, se practică tehnica utilizată în prezenţa bolii mitrale degenerative şi a proplapsului. Regurgitarea mitrală ischemică cronică Indicaţii La pacienţii cu boală coronariană simptomatică, cu leziuni coronariene care nu pot fi rezolvate pe cale intervenţională, se va practica revascularizarea miocardică chirurgicală, criteriile fiind aceleaşi ca şi în absenţa RM. Dacă RM estimată preoperator ca fiind uşoară este confirmată prin ETE intraoperator, nu este necesară rezolvarea valvulopatiei. În cazul unor RM la limita indicaţiei de corecţie, pentru stabilirea cu precizie a gradului RM, intraoperator, după inducerea anesteziei (care scade rezistenţa vasculară sistemică), se practică testul de umplere (se administrează rapid 1000 ml soluţie cristaloidă), după care se măsoară prin ETE gradul RM. Dacă gradul RM creşte, pacientul necesită corecţia valvulopatiei. Prezenţa RM severe şi a disfuncţiei semnificative a VS constituie indicaţie absolută de rezolvare chirurgicală a valvulopatiei asociată cu by-pass aorto-coronarian. Tehnica chirurgicală - Dacă se practică doar revascularizare miocardică, se utilizează tehnica standard de by-pass aorto-coronariană. - Dacă se practică şi by-pass aorto-coronarian şi corecţia valvulopatiei, prima dată se realizează anastomoza distală a arterelor coronare şi apoi corecţia RMI. Mecanismul principal este reprezentat de tethering. Tehnica chirurgicală adaptată acestui mecanism fiziopatologic constă în: înlocuire de valvă mitrală sau plastia valvei mitrale. Principalele tipuri de plastie constau din: - anuloplastie cu inel rigid complet subdimensionat, la care se poate adăuga, în funcţie de localizarea jetului regurgitant, un fir de plastie tip Alfieri ( edge-to-edge ) realizând unul sau două orificii valvulare (Figura 16) - extensia foiţei posterioare cu patch de pericard fixat în glutaraldehidă; - rezecţia de cordaje secundare; - rezecţia modelantă de perete ventricular; - plicatură de perete ventricular.

162 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 161 Figura 16. Tehnica Edge-to-Edge (A) orifi ciu dublu; B) plastie paracomisurală). Este dificil să se decidă între plastie valvulară şi protezare. Unii autori recomandă ca majoritatea pacienţilor cu RMI să beneficieze de plastie mitrală şi nu de înlocuire valvulară. Protezarea valvulară este recomandată pacienţilor vârstnici cu disfuncţie severă de VS, care nu tolerează bine by-passul cardio-pulmonar prelungit, sau în cazul eşecului plastiei. În cazul protezării valvulare se utilizează tehnici de conservare a cordajelor, reducându-se astfel disfuncţia ventriculară stângă postoperatorie. În cazul anuloplastiei, alegerea tipului de inel este controversată deşi în ultima perioadă se susţine ideea folosirii inelului rigid complet. Există inele flexibile şi inele rigide care pot fi complete sau incomplete (Figura 17). Figura 17. Inele pentru anuloplastie. A) inel rigid; B) inele fl exibile; C) banda de plastie

163 162 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e Se dezvoltă tipuri noi de inele tridimesionale, adaptate fiecărui tip de leziune regurgitantă (Figura 18). Figura 18. Tipuri de inele tridimensionale. Dimensiunea inelului de anuloplastie depinde de aria foiţei anterioare şi de distanţa dintre cele două triunghiuri fibroase de la baza acestei foiţe. Firele de sutură se plasează de la trigonul fibros stâng, de-a lungul inelului posterior până la trigonul drept. Firele se trec prin inelul de anuloplastie într-un mod descentrat sau asimetric, apărând astfel plicaturarea comisurii posteromediale, cu creşterea coaptării celor două foiţe valvulare (Figura 19). Figura 19. Anuloplastie. În cazul RMI funcţionale, principiul de bază este subdimensionarea inelului de plastie cu 1 sau 2 numere pentru a reduce dilatarea inelului şi creşterea coaptării foiţelor valvulare. Perspective În ciuda eforturilor făcute de îmbunătăţire a terapiei medicamentoase şi/sau chirurgicale, în cazul insuficienţei cardiace post IM, supravieţuirea la 5 ani a rămas în continuare în jur de 50%. Studii recente sugerează că IM transmural, care se extinde precoce, iniţiază un proces miopatic la nivelul miocardului normal perfuzat. De asemenea, se consideră posibil ca în miocardul normal perfuzat,

164 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 163 adiacent zonei de infarct, datorită stresului parietal crescut, este iniţiată producţia de radicali liberi de oxigen, procese de apoptoză şi alterarea metabolismului colagenului. Îmbunătăţirea supravieţuirii în cazul RMI funcţionale este strâns legată de intervenţia chirurgicală timpurie, prevenind remodelarea ventriculară, precum şi de dezvoltarea tehnicilor de plastie valvulară. Corecţia regurgitării mitrale pe cale percutană folosind tehnica edge-to-edge poate constitui o alternativă pentru cazuri selecţionate, atunci când este posibil ca dotare tehnică 22. Cele mai recente progrese în tehnologia legată de plastia valvei mitrale 23,24 sunt legate de abordarea intervenţională percutană a inelului mitral prin accesul în sinusul coronar. Principiul este remodelarea inelului mitral prin îndoirea / plicaturarea sinusului coronar cu ajutorul diferitelor dispozitive (stenturi adaptate/ anse etc.) care se afla în evaluare. Bibliografie 1. Bursi F, Enriquez-Sarano M, Nkomo VT, et al. Heart failure and death after myocardial infarction in the community: the emerging role of mitral regurgitation. Circulation 2005;111: Grigioni F, Enriquez-Sarano M, Zehr KJ, et al. Ischemic mitral regurgitation: long-term outcome and prognostic implications with quantitative Doppler assessment. Circulation 2001;103: He S, Fontaine AA, Schwammenthal E, et al. Integrated mechanism for functional mitral regurgitation: leaflet restriction versus coapting force: in vitro studies. Circulation 1997;96: Watanabe N, Ogasawara Y, Yamaura Y, et al. Quantitation of mitral valve tenting in ischemic mitral regurgitation by transthoracic real-time three-dimensional echocardiography. J Am Coll Cardiol 2005;45: Salgo IS, Gorman JH III, Gorman RC, et al. Effect of annular shape on leaflet curvature in reducing mitral leaflet stress. Circulation 2002;106: Otsuji Y, Kumanohoso T, Yoshifuku S, et al. Isolated annular dilation does not usually cause important functional mitral regurgitation: comparison between patients with lone atrial fibrillation and those with idiopathic or ischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39: He S, Lemmon JD Jr, Weston MW, et al. Mitral valve compensation for annular dilatation: in vitro study into the mechanisms of functional mitral regurgitation with an adjustable annulus model. J Heart Valve Dis 1999;8: Gorman JH III, Gorman RC, Plappert T, et al. Infarct size and location determine development of mitral regurgitation in the sheep model. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115: Mittal AK, Langston M Jr, Cohn KE, et al. Combined papillary muscle and left ventricular wall dysfunction as a cause of mitral regurgitation. An experimental study. Circulation 1971;44: Kanzaki H, Bazaz R, Schwartzman D, et al. A mechanism for immediate reduction in mitral regurgitation after cardiac resynchronization therapy: insights from mechanical activation strain mapping 1. J Am Coll Cardiol 2004;44:

165 164 / Grupul de lucru de Ecocardiografi e 11. Gahl I, Sutton R, Pearson M, et al: Mitral regurgitation in coronary disease. Br Heart J 1977; 39: Gorcsan J III, Abraham T, Agler DA, et al. Echocardiography for cardiac resynchronization therapy: recommendations for performance and reporting a report from the American Society of Echocardiography Dyssynchrony Writing Group endorsed by the- Heart Rhythm Society. J Am Soc Echocardiogr 2008;21: Ypenburg C, Lancellotti P, Tops LF, et al. Acute effects of initiation and withdrawal of cardiac resynchronization therapy on papillary muscle dyssynchrony and mitral regurgitation. J Am Coll Cardiol 2007;50: Magne J, Pibarot P, Dagenais F, et al. Preoperative posterior leaflet angle accurately predicts outcome after restrictive mitral valve annuloplasty for ischemic mitral regurgitation. Circulation 2007;115: Lancellotti P, Moura L, Pierard LA, et al. European Association of Echocardiography recommendations for the assessment of valvular regurgitation. Part 2: mitral and tricuspid regurgitation (native valve disease). Eur J Echocardiogr 2010;11: Schwammenthal E, Chen C, Benning F, et al. Dynamics of mitral regurgitant flow and orifice area. Physiologic application of the proximal flow convergence method: clinical data and experimental testing. Circulation 1994;90: Schwammenthal E, Popescu AC, Popescu BA, et al. Mechanism of mitral regurgitation in inferior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;90: Little SH, Pirat B, Kumar R, et al. Three-dimensional color Doppler echocardiography for direct measurement of vena contracta area in mitral regurgitation: in vitro validation and clinical experience. J Am Coll Cardiol Img 2008;1: Lancellotti P, Lebrun F, Pierard LA. Determinants of exerciseinduced changes in mitral regurgitation in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;42: Lancellotti P, Troisfontaines P, Toussaint AC, et al. Prognostic importance of exerciseinduced changes in mitral regurgitation in patients with chronic ischemic left ventricular dysfunction. Circulation 2003;108: Vahanian A, Baumgartner H, Bax J, et al. Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;28: De Bonis M, Lapenna E, La Canna G, et al. Mitral valve repair for functional mitral regurgitation in end-stage dilated cardiomyopathy: role of the edge-to-edge technique. Circulation 2005;112:I Kaye DM, Byrne M, Alferness C, et al. Feasibility and short-term efficacy of percutaneous mitral annular reduction for the therapy of heart failure induced mitral regurgitation. Circulation 2003;108: Dubreuil O, Basmadjian A, Ducharme A, et al. Percutaneous mitral valve annuloplasty for ischemic mitral regurgitation: first in man experience with a temporary implant. Catheter Cardiovasc Interv 2007;69:

166 GRUPUL DE LUCRU DE HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

167

168 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 167 TERAPII ACTIVE ASUPRA SISTEMULUI RENINĂ-ANGIOTENSINĂ-ALDOSTERON ÎN HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ Roxana Oana Darabont*, Mircea Cinteza* * Clinica de Medicina Interna III şi Cardiologie, UMF Carol Davila - Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti Vreme trece, vreme vine, Toate-s vechi şi nouă toate; Ce e rău şi ce e bine Tu te-ntreabă şi socoate (Mihai Eminescu - Glossa) Sistemul renină-angiotensină-aldosteron în patologia cardiovasculară Terapii convenţionale active asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron: inhibitorii enzimei de conversie, antagoniştii receptorilor de angiotensină II, inhibitorii receptorilor de aldosteron Terapii noi active asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron: inhibitorii direcţi de renină şi inhibitorii de vasopeptidaze Perspective terapeutice Sistemul renină-angiotensină-aldosteron în patologia cardiovasculară Sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), unul dintre cele mai vechi sisteme hormonale din punct de vedere filogenetic, are un rol deosebit de important în organismul uman, contribuind, în esenţă, la reglarea presiunii arteriale şi a echilibrului hidro-electrolitic 1. În prezent se ştie că SRAA este constituit dintr-o cascadă de reacţii enzimatice. Angiotensinogenul este scindat de renina şi generează decapeptidul angiotensină I (inactiv), care, la rândul său, este clivat de o metaloproteinază - enzima de conversie, cu apariţia efectorului hormonal principal al SRAA - angiotensina II (Figura 1). Prima descriere a unui component a SRAA a fost realizată în urma experimentului lui Tigerstedt şi Bergman, în anul Injectarea unui homogenat de rinichi de iepure sănătos la alt iepure a condus la creşterea tensiunii arteriale în recipient. Substanţa răspunzătoare de acest efect a fost denumită renină. În anul 1934, grupul lui Eduardo Braun-Mendez din Buenos Aires şi al lui Irvine Page din Indianapolis au descoperit, simultan, dar independent că, substanţa care con-

169 168 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială ducea la creşterea tensiunii arteriale (TA) nu era renina, ci o moleculă care se activează prin clivarea indusă de renină. Această substanţă este cunoscută astăzi sub denumirea de angiotensină II (Ang II) 2. Figura 1. Sistemul renină-angiotensină-aldosteron RER=receptorul de renină; ECA=enzima de conversie a angiotensinei: AT=receptorul de angiotensină. Primul element-cheie al SRAA este renina, care se descarcă din aparatul juxtaglomerular renal la intervenţia unor stimuli: scăderea presiunii de perfuzie în arteriola aferentă, activarea receptorilor simpatici de tip β sau scăderea concentraţiei de sodiu în tubul contort distal. Rata de scindare a angiotensinogenului este influenţată decisiv de nivelul de renină şi nu de cel al angiotensinogenului, care este în mod constant abundent în plasmă 3. În ultimii ani a fost studiată cuplarea reninei şi a proreninei cu receptorul de renina/prorenina (RER). Aceasta interacţiune induce o translocare la nivelul nucleului celular, prin intermediul unui factor de transcripţie denumit PLZF (promyelocytic leukemia zinc fi nger), care se soldează cu activarea fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K) şi cu alte căi patogenice care conduc la creştere celulară (Figura 2) 4. Studii efectuate la şobolani transgenici pentru RER uman au evidenţiat că acest receptor ar putea fi implicat şi în reglarea TA şi a alurii ventriculare 5. Menţionăm totodată că, prin cuplarea cu receptorul de renină/prorenină, renina îşi potenţează eficienţa catalitică asupra angiotensinogenului şi creşte rata de conversie a proreninei inerte în produs activ 6. Enzima de conversie a angiotensinei (ECA) generează Ang II prin desprinderea unui dipeptid C-terminal din angiotensină I. ECA metabolizează şi alte

170 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 169 substanţe: bradikinina, substanţa P, hormonul de eliberare a LH (luteinizing hormone), encefalinele şi lanţul β al insulinei. În timp ce apariţia Ang II reprezintă un proces de activare, acţiunea ECA asupra celorlalte substanţe menţionate este de inactivare, prin scindare. În consecinţă, inhibarea ECA nu conduce doar la scăderea sintezei de Ang II, ci şi la acumularea acelor molecule care sunt degradate, în mod usual, de ECA 2. În anul 2000 s-a publicat identificarea unui omolog al ECA - ECA2, insensibil la acţiunea inhibitorilor de enzima de conversie (IEC) 7,8. ECA2 catalizează angiotensina I la Ang (1-9) şi Ang II la Ang (1-7) (Figura 1). Receptorul specific al Ang 1-7 este mas, prin care se inhibă creşterea celulelor vasculare şi activitatea Na + -K + -ATP-azei din tubii renali - cu facilitarea consecutivă a natriurezei şi a diurezei. Stimularea acestui receptor ar determina totodată efecte vasodilatatoare, antioxidative şi antiinflamatorii, contracarând astfel acţiunile Ang II, pe care le vom detalia în paragraful următor. Figura 2. Semnalizarea prin receptorul de renină/prorenină. PLZF=promyelocytic leukemia zing fi nger; PI3K=fosfatidilinozitol-3-kinază. Ang II, principalul hormon efector al SRAA, îşi exercita efectele ei biologice prin două tipuri de receptori: AT1 şi AT2. Ambii fac parte din familia receptorilor cuplaţi cu proteina G. Ponderea acestor receptori în organism se modifica de-a lungul vieţii. AT2 predomină în ţesuturile embrionare şi fetale, raportul dintre

171 170 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială cele două structuri modificându-se radical în favoarea AT1 după naştere. În organismul adult localizarea AT2 se restrânge numai la anumite ţesuturi. Până în prezent, receptorii de tip AT1 au fost cel mai amplu studiaţi. Ei se cuplează cu următoarele căi de semnalizare: fosfolipazele A, C şi D, inozitolfosfatii, deschiderea canalelor de calciu şi kinazele 1,9. Unul dintre efectele definitorii ale Ang II prin AT1 este vasoconstricţia, pe care o efectueză, mai ales, prin stimularea fosfolipazei C - asociată cu creştrea concentraţiei intracelulare de calciu şi prin activarea protein kinazei C - urmată de fosforilarea proteinelor care răspund de contracţia fibrelor musculare netede din pereţii vasculari 10. Cealaltă consecinţă majoră a activării AT1 de către Ang II este reglarea balanţei hidro-electrolitice, îndreptată, în principal, în direcţia reţinerii de sodiu şi apă în organism. Aceast obiectiv se realizează prin stimularea eliberării de aldosteron din glanda suprarenală, la care se adaugă retenţia de sodiu directă din tubul renal proximal şi intervenţiile asupra circulaţiei renale (modificarea ratei de filtrare glomerulară odată cu variaţia tonusului arteriolelor aferente şi eferente sau a fluxului medular urmată de creşterea presiunii interstiţiale peritubulare) 11. În echilibrul hidroelectrolitic Ang II mai intervine şi prin acţiuni la nivel central (declanşarea senzaţiei de sete şi descărcarea de vasopresină). În majoritatea acestor intervenţii Ang II şi sistemul nervos simpatic îşi potenţează reciproc efectele, atât la nivel central, cât şi la nivel periferic, prin intermediul receptorilor AT1 situaţi pe mebranele presinaptice 2. De asemenea, Ang II reglează, prin feed-back negativ, activitatea reninei, pe care o inhiba prin intermediul receptorilor AT1 12. Receptorii de tip AT2 transmit semnale printr-o serie de proteine specifice (ATIP - Angiotensin II AT2 receptor interacting protein, PLZF - promyelocytic leukemia zinc fi nger), dar şi prin activarea fosfatazelor, a sistemului GMPc/oxid nitric (NO) şi prin stimularea fosfolipazei A2 de la nivel celular, cu creştere secundară de PGE2, PGF2 şi de natriureză 13,14. AT2, prin diferite fosfataze, inhibă kinazele dependente de semnalele extracelulare, cu deschiderea canalelor de K + şi inhibarea canalelor de Ca 2+ de tip T, având drept consecinţă producerea de vasodilataţie şi natriureză 15. Celelalte consecinţe importante ale activării de AT2 constau în inhibarea creşterii şi proliferării celulare, diminuarea fibrozei, neuroprotecţie sau inducţie de apoptoza 11. Aceste acţiuni sunt, în marea lor majoritate, în opoziţie cu funcţiile exercitate de AT1. Receptorii AT2 ar contribui la contrabalansarea acţiunilor mediate de AT1 şi prin diminuarea procesării proreninei în aparatul juxtaglomerular 16. Consecinţele stimulării AT2 au început să fie studiate şi cunoscute doar de puţin timp. Distribuţia lor este foarte scăzută în ţesuturile adulte, în care predomina receptorii AT1, dar reprezentarea şi activitatea lor poate să crească în condiţii patologice. În ansamblu, se consideră că AT2 au efecte de contracarare a acţiunilor exercitate de Ang II prin AT1. În timp ce acţiunea

172 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 171 lor vasodilatatoare nu este foarte clar stabilită, se acumulează dovezi din ce în ce mai numeraoase asupra rolului lor protectiv, la nivel miocardic şi în ţesuturile sistemului nervos. O serie de studii au relevat că efectele Ang II depind foarte mult de context. Într-o serie de situaţii patologice Ang II devine un promotor important al proceselor de hipertrofie şi fibroză de la nivel vascular şi cardiac, precum şi al celor de aterogeneza şi aterotromboza (Figura 3) 17. Figura 3. Efectele biologice ale Angiotensinei II. În hipertensiunea arterială există forme etiologice clar definite de hiper-reninemie şi stimulare în exces a Ang II, cum este hipertensiunea reno-vasculară, în care scăderea presiunii de perfuzie renală reprezintă stimulul declanşator al sintezei de renină din aparartul juxtaglomerular. În hipertensiunea arterială (HTA) esenţială rolul SRAA este deosebit de important, dar este caracterizat de multe aspecte contradictorii. Spre exemplu, numai o treime din pacienţii cu HTA au renina plasmatică scăzută. La majoritatea hipertensivilor, nivelul de renină plasmatică este fie normal, fie crescut, deşi ar fi fost de aşteptat ca secreţia de renină să fie inhibată de valorile presionale crescute. Trei ipoteze au fost emise pentru a explica aceast paradox: tonusul simpatic crescut, inomogenitatea masei de nefroni - cu o subpopulaţie de nefroni ischemici (răspunzători de sinteză în exces a reninei) şi deficitul feed-back-ului de reglare a SRAA în raport cu aportul variabil de sodiu 18. Există un volum convingător de date care susţin rolul SRAA în afectarea de organe-ţintă din HTA 19. SRAA mediază apariţia hipertrofiei vasculare şi cardi-

173 172 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială ace, declanşată de stimulul presor cronic, prin eliberarea de factori de creştere precum PDGF (platelet derived growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), bfgf (basic fi broblast growth factor) sau TGF-β 20. Hipertrofia apare ca efect adaptativ la valorile tensionale crescute, dar, în timp, prin modificări structurale şi funcţionale aberante, devine un fenomen pathologic, care se autoîntreţine. În ansamblu, hipertrofia nu reprezintă doar creşterea celulelor musculare, ci şi apariţia şi extinderea fibrozei într-un organ afectat, prin creşterea matricei extracelulare. O altă verigă patologică, în care intervine Ang II, este apariţia speciilor active de oxigen ca urmare a stimulării NAD(P)H oxidazei. NO - un element generat de endoteliul vascular, cu efecte puternic vasodilatatoare şi vasoprotectoare, se inactivează prin interacţiunea cu anionul superoxid, generând un alt radical puternic de oxigen (ONOO-). Practic, în HTA esenţială ar exista un tonus vascular crescut, dublat de un deficit de vasodilataţie, cauzat de sinteză scăzută şi/sau de degradarea în exces a NO. Stresul oxidativ amplifică, la rândul său, disfuncţia endotelială şi promovează inflamaţia şi fibroza în pereţii vasculari. Noţiunea de inflamaţie înglobează multitudinea de reacţii complexe care conduc la activarea, adeziunea şi interacţiunea celulelor implicate în îngroşarea intimală şi în formarea plăcilor de aterom. Intensitatea şi consecinţele acestor procese - disfuncţie endotelială, vasoconstricţie, hipertrofie musculară, fibroză şi inflamaţie, variază de la un teritoriu vascular la altul. În arteriolele de rezistenţă este stimulată, cu precădere, hipertrofia tunicii musculare, în arterele de calibru mare şi mediu - aterogeneza şi fibroza, iar în vasele renale sau în vasele cerebrale mici - disfuncţia endotelială şi depunerea de fibrină la nivel subintimal. Demn de menţionat este faptul că, atunci când activarea de Ang II se produce persistent în context patologic, intră în acţiune şi alte mecanisme de semnalizare decât cele fiziologice, cum ar fi calea kinazelor dependente de tirozină şi de mitogeni - asociată cu expresia crescută a factorilor de creştere sau calea fosfolipazei A2 - sursa sintezei subsecvenţe de eicosanoizi 18. Alte situaţii în care se recunoaşte aportul patogenic al SRAA sunt remodelarea miocardică post-inafarct şi disfuncţia sistolică de ventricul stâng. O serie de studii experimentale au arătat că exprimarea receptorilor de Ang II se modifica post-infarct de miocard, cu creşterea exprimării de AT1 şi reprimarea receptorilor de tip AT2 21,22. La ceilalţi poli ai organismului, SRAA este implicat în iniţierea şi promovarea leziunilor macro şi microangiopatice caracteristice bolii cerebrovasculare sau a celor din boala renală cronică, mai ales în contextul diabetului zaharat. Al doilea factor-cheie din SRAA este aldosteronul, un mineralocorticoid care se descarcă din glanda suprarenală sub impulsul Ang II. Aldosteronul realizează, în mod specific, retenţie hidrosalina prin receptorii de la nivel renal (recep-

174 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 173 tori glucocorticoizi de tip I), dar şi dublează, în mare măsură, acţiunile Ang II mediate de AT1, inducând disfuncţie endotelială, creşterea stresului oxidativ, a inflamaţiei vasculare, a sintezei de colagen în fibroblastii cardiaci şi apoptoza miocitelor cardiace. Şi în cazul aldosteronului, ca şi al Ang II, efectele pro-inflamatorii şi pro-fibrotice se manifestă, cu precădere, în condiţii patologice, precum hipertrofia ventriculară stânga, disfuncţia sistolică de ventricul stâng sau procesul de remodelare din infarctul de miocard 23. Deşi SRAA a fost perceput iniţial ca un sistem activ în sistemul circulator, este nevoie să precizăm că multe dintre componentele sale sunt prezente şi acţionează şi la nivel tisular 24,25. În concluzie, SRAA este un sistem hormonal ale cărui funcţii fundamentale în organism sunt reglarea presiunii arteriale şi a balanţei hidro-electrolitice. Efectorii săi principali sunt Ang II şi aldosteronul. În context patologic, cum sunt HTA, infarctul de miocard, insuficienta cardiacă sau boala renală cronică, componentele SRAA se activează preferenţial în direcţia promovării creşterii celulare, a fibrozei interstiţiale, precum şi a creşterii stresului oxidativ şi a inflamaţiei. Coordonarea SRAA este caracterizată de o dinamică a contrariilor. Astfel, ECA contribuie, prin activarea Ang II, la vasoconstricţie, retenţie hidrosalina şi proliferare celulară şi este contracarată de ECA2, care generează, prin Ang 1-7, efecte natriuretice şi antiproliferative. De asemenea, am arătat că, la nivelul receptorilor specifici ai Ang II, AT2 exercita efecte care se opun, în multe privinţe, receptorilor de tip AT1. Terapii convenţionale active asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron: inhibitorii enzimei de conversie, antagoniştii receptorilor de angiotensina II, inhibitorii receptorilor de aldosteron Inhibitorii enzimei de conversie Datele prezentate până acum justifică efortul realizat de cercetarea medicală şi de industria farmaceutică din ultimii 40 de ani de a dezvolta linii terapeutice apte să influenţeze efectele negative ale SRAA, în diverse situaţii patologice din medicina cardiovasculară. Prima breşă s-a creat odată cu descoperirea proprietăţilor unui venin de şarpe din specia Bothrops jararaca, care conţine peptide capabile să inhibe ECA.

175 174 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială Acesta a fost startul pentru dezvolatrea inhibitorilor selectivi de enzimă de conversie ai angiotensinei (IECA). Apariţia captoprilului în anul 1977, primul IECA activ în administrare orală, marchează debutul utilizării unei noi clase de medicamente în HTA avand drept ţintă SRAA. IECA blochează ECA, conducând la scăderea ratei de producere a Ang II. În acelaşi timp IECA inhiba şi kinaza II, reducând prin acest efect degradarea bradikininei (Figura 4). Figura 4. Intervenţii terapeutice curente asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron. IDR = inhibitorii direcţi de retină; ECA = enzima de conversie a angiostensinei; AT = receptorul de angiotensină; IECA = inhibitatorii enzimei de conversie a angiotensinei; ARA = antagoniştii receptorului ATI de anglotensină; IRA = inhibitorii receptorilor de aldosteron. Sub tratament cu IECA nivelul de Ang II circulantă şi tisulară este redus, scade stimularea AT1 şi AT2 şi creşte activitatea bradikininei, căreia i se atribuie o parte din efectele benefice ale IECA, dar care este şi răspunzătoare de principalul motiv de intoleranţă al acestor medicamente şi anume tusea. Acest simptom apare în mod specific asociat cu IECA în aproximativ 10-15% din cazuri 26. În evoluţie, IECA au devenit un grup care înglobează un număr mare de molecule originale (benazepril, enalapril, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, zofenopril), iar indicaţiile utilizării lor s-au extins de la simplul control al valorilor presionale, până la protecţia pacienţilor cu afectare subclinică de organ şi profilaxia secundară a pacienţilor cu istoric de infarct de miocard, insuficientă cardiacă său accident vascular cerebral 27. Rezultatele unui

176 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 175 număr impresionant de studii clinice 17 au contribuit la includerea IECA printre recomandările cuprinse în ghidurile medicale privind tratamentul HTA 28,29, al anginei stabile şi infarctului de miocard 30,31, al insuficientei cardiace 32, al diabetului zaharat 33 şi al bolii renale cronice 34, cu scopul de a reduce morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară la pacienţii afectaţi de aceste condiţii patologice. În ultimii ani, se adresează din ce în ce mai frecvent următoarea întrebare: terapiile active asupra SRAA pot contribui la protecţia cardiovasculară şi prin efecte specifice, de clasă ori de moleculă sau acţionează numai prin controlul tensiunii arteriale? La prima vedere răspunsul ar fi negativ privind efectul specific de clasă. Multiplele analize ale studiilor clinice în care s-au comparat medicamente antihipertensive din clase diferite, culminând cu meta-analiza lui Law şi colab., care a înglobat 147 de studii, au demnostrat că, pentru o scădere similară a valorilor de TA, protecţia faţă de mortalitatea şi morbiditatea cardiovasculară este identică 35. La o analiză mai aprofundată însă, devine relevant faptul că, IECA şi antagoniştii receptorilor de angiotensină (ARA), sunt mai eficienţi decât alte clase de antihipertensive în prevenirea sau regresia afectării subclinice de organ. Un exemplu l-ar putea constitui eficienţa ARA şi IECA în reducerea hipertrofiei ventriculare stângi, asemănătoare însă cu a blocantelor canalelor de calciu 36. Există, de asemenea, premize fiziopatologice şi clinice de a considera că IECA şi ARA ar putea avea o eficienţă crescută în prezervarea funcţiei endoteliale sau în nefroprotecţie 17. Dar cel mai valoros argument în favoarea unei acţiuni dincolo de reducerea TA derivă din protecţia pe care IECA sau ARA o conferă în insuficienţa cardiacă, după infarct de miocard sau în boala coronariană stabilă, inclusiv la pacienţii cu valori de TA în limite normale Aceste rezultate concordă cu observaţiile clinice şi experimentale care susţin că activarea SRAA depinde de context, după cum o relevă şi comportamentul diferit al receptorilor AT1 şi AT2 în miocardul patologic faţă de cel sănătos. În consecinţă, medicaţia care blochează specific SRAA ar fi utilă, îndeosebi, la pacienţii la care SRAA este intens activat: în HTA asociată cu hipertrofie ventriculară stângă sau cu nefropatie, în infarct de miocard, mai ales la cei cu fracţie de ejecţie scăzută, în insuficienţa cardiacă şi la persoanele cu risc cardiovascular înalt, chiar în absenţa disfuncţiei sistolice de ventricul stâng sau a HTA. În încheierea prezentării IECA menţionăm că eficienţa acestei clase de medicamente în reducerea riscului de mortalitate şi morbiditate nu se corelează cu nivelul de activitate plasmatică al reninei. Acest paradox se explică, în mare măsură, prin ponderea pe care SRAA o deţine la nivel tisular. Activitatea locală a SRAA este greu de cuantificat în clinică, dar beneficiul IECA la acest nivel se traduce prin regresia afectării de organe-ţintă şi prin ameliorarea prognosticului cardiovascular.

177 176 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială Antagonistii receptorilor de angiotensină II După apariţia IECA cercetarea medicală a continuat şi în alte direcţii de influenţare a SRAA. Principalele motive care au condus la căutarea unei medicaţii alternative sau complementare cu IECA au fost: intoleranţa la tratament datorată apariţiei tusei şi, mult mai rar, a angioedemului şi fenomenul de scăpare. IECA nu pot supresa complet activitatea SRAA, chiar la doze suficient de mari pentru a inhiba renina plasmatică 37. În plus, apariţia de Ang II din Ang I nu se realizează doar sub acţiunea ECA. Conform unor studii, activarea Ang II s-ar produce în proporţie de până la 80% sub intervenţia unor cai enzimatice alternative precum catepsina G, elastaza, activatorul tisular al plasminogenului şi, în mod particular, în ţesutul cardiovascular, ca urmare a chimazelor 38. După IECA, receptorii AT1 au devenit următoarea ţintă terapeutică, cu scopul de a bloca acţiunea Ang II rezultată din activitatea ECA, dar şi a celei derivate din celelalte căi enzimatice (Figura 4). Primul antagonist selectiv de receptori AT1 introdus în practica clinică a fost losartanul, lansat în anul 1998, căruia i-au urmat o serie de alte molecule cunoscute şi sub denumirea de sartani (candesartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan, valsartan etc.) 12. Blocarea selectivă a AT1 permite producerea unor efecte benefice complementare. Sub tratament cu ARA nivelul de Ang II este crescut, deoarece se blochează inhibiţia exercitată prin AT1 asupra reninei. Odată cu creşterea nivelului de Ang II plasmatică se hiperstimulează receptorii AT2 cărora li se atribuie efecte vasodilatatorii, de reducere a creşterii celulare şi a proceselor oxidative şi de stimulare a regenerării nervoase Rezumând, ARA blochează selectiv AT1, cresc nivelul de renină şi de Ang II şi hiperstimulează receptorii AT2. În timp ce IECA îşi completează acţiunea printr-un nivel crescut de bradikinină, ARA se asociază cu efectele activării crescute a receptorilor de tip AT2. Apariţia ARA a generat încă două întrebări importante pentru practicieni. Ele se referă, pe de o parte, la locul ARA în raport cu IECA în patologia cardiovasculară şi, pe de altă parte, la eventualul beneficiu al asocierii celor două clase de medicamente. În ceea ce priveşte comparaţia dintre ARA şi IECA vom lua în discuţie trei aspecte: eficienţa în reducerea TA; capacitatea de a scădea morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară; tolerabilitatea terapiei la reprezentanţii acestor clase. La ora actuală se consideră că sartanii au eficienţă asemănătoare cu a IECA în controlul valorilor tensionale 29,34,39. Studiile efectuate până în prezent au demonstrat, în marea majoritate a cazurilor, non-inferioritatea sartanilor în raport cu IECA în ameliorarea prognosticului post-infarct de miocard 31, în insuficienţa cardiacă 32 sau la pacienţii cu risc cardiovascular înalt 40. O serie de date experimentale şi o meta-analiză a 26 de studii clinice prospective pledează pentru o superioritate a medicaţiei caracterizată de un nivel crescut de Ang II (ARA) faţă

178 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 177 de terapiile cu nivel de Ang II scăzut (IECA) în prevenţia accidentelor vasculare cerebrale sau în neuroprotecţia din ischemia cerebrală acută. În faza acută a accidentelor vasculare cerebrale ischemice neuroprotecţia s-ar datora capacităţii AT2 de a realiza vasodilataţie locală şi recrutare de vase colaterale 12, În plus, date recente susţin eficienta sporită a ARA faţă de IECA sau alte clase de antihipertensive în reducerea riscului de boala Alzheimer sau de dementă 44. Dacă ne referim la afectarea subclinică de organ, funcţia renală şi hipertrofia ventriculară stânga ar fi influenţate în mod asemănător de IECA şi de ARA 12,17,29. În privinţa celui de al treilea criteriu de comparare, rezultatele estimărilor pledează în favoarea sartanilor, pentru care s-a identificat cea mai înaltă tolerabilitate şi persistenţa în raport cu alte antihipertensive 39,45,46. În finalul acestui comentariu mai precizăm că, cel puţin la acest moment, se consideră că administrarea duala de IECA + ARA este grevată de efecte secundare suplimentare (hipotensiune arterială, insuficienţă renală acută) şi ar putea fi luată în considerare doar în insuficienţa cardiacă refractară la tratamentul medicamentos convenţional sau în nefropatia diabetică cu albuminurie importanta 32,47. Inhibitorii receptorilor de aldosteron Arhetipul inhibitorilor de receptori de aldosteron este spironolactona, ale cărei acţiuni antihipertensive au fost recunoscute încă din 1959, dar a cărei aplicaţie în practică a survenit mult mai târziu (Figura 4) 48. Interesul pentru utilizarea spironolactonei în patologia cardiovasculară s-a dezvoltat odată cu acumularea de cunoştinţe referitoare la consecinţele stimulării în exces a aldosteronului, care nu constau doar în retenţie hidrosalina, ci se asociază şi cu disfuncţie endotelială, stres oxidativ, inflamaţie vasculară, sinteza crescută de colagen în fibroblastii cardiaci şi apoptoza cardiomiocitelor 23. Contracararea acestor efecte justifică aptitudinea spironolactonei de a reduce morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă severă, atunci când se adăugă la tratamentul cu IECA şi beta-blocante 49. Datorită specificităţii reduse pentru receptorii mineralocorticoizi spironolactona determină şi efecte anti-androgenice şi proestrogenice care generează o serie de reacţii adverse (ginecomastie, disfuncţie sexuală, hiperpotasemie), manifeste la aproximativ 10% din cazuri. Eplerenona, un blocant cu specificitate înaltă pentru receptorii de aldosteron, este mai bine tolerată şi a demonstrat şi ea o influenţă favorabilă asupra prognosticului, la pacienţii cu disfuncţie sistolică de ventricul stâng, post-infarct de miocard 50. Până recent, antagoniştii receptorilor de aldosteron erau consideraţi utili doar în formele de HTA cu hiperaldosteronism primar sau la pacienţii cu HTA rezistentă la tratament Observaţii anterioare şi reconfirmate în 2010 prin publicarea unui studiu care a arătat că spironolactona a redus semnificativ mai mult TA

179 178 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială decât un diuretic tiazidic, independent de raportul aldosteron: renina în plasmă, deschide oportunitatea de a extinde utilizarea inhibitorilor de receptori ai aldosteronului în tratamentul HTA 54. Terapii noi active asupra sistemului renina-angiotensină-aldosteron: inhibitorii direcţi de renină şi inhibitorii de vasopeptidaze Inhibitorii direcţi de renină Atât IECA, cât şi ARA, induc un nivel crescut de concentraţie plasmatică şi de activitate a reninei. Fie prin reducerea nivelului de Ang II - sub IECA, fie prin reducerea stimulării receptorilor de tip AT1 - sub ARA, nu se mai închide bucla de feed-back negativ care constă în frânarea activităţii reninei de către Ang II prin AT1. Creşterea reactiva a reninei ar putea limita eficienţa IECA şi a ARA, cu atât mai mult cu cât activitatea de renină este cea care reglează rata de clivare a angiotensinogenului la Ang I şi, mai departe, cascada de reacţii a SRAA 55. În plus, renina şi prorenina, prin receptori specifici, induc creştere celulară şi stimulează expresia genelor profibrotice 5,56. Inhibarea directă a reninei oferă astfel posibilitatea supresiei SRAA, prin întreruperea sistemului de la prima etapă reglatorie 57 şi a diminuării efectelor negative pe care prorenina şi renina le declanşează în mod specific în ţesuturile sistemului cardiovascular (Figura 4). Peste 30 de ani de cerecetare au condus la apariţia de aliskiren - primul inhibitor direct de renina (IDR) activ pe cale orală, care a învins deficitele de biodisponibiltate ale altor IDR. Criteriile de asimilare ale acestei noi clase terapeutice active pe SRAA sunt aceleaşi cu cele pe care le-am menţionat şi la analizarea ARA: eficienţa antihipertensivă, aportul la protecţia cardiovasculară şi tolerabilitatea. Două dintre aceste criterii sunt pe deplin îndeplinite: capacitatea de a reduce TA comparabil cu alte clase de antihipertensive şi un profil bun de siguranţă în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente 55,58. În ceea ce priveşte protecţia cardiovasculară, menţionăm că o serie de studii cu aliskiren au avut rezultate promiţătoare în nefroprotectie, la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 59 sau în reducerea markerilor de severitate din insuficientă cardiacă, cum este BNP (B-type natriuretic peptide) sau NT-proBNP (N-terminal probnp) 60. Programul vast de studii în derulare cu aliskiren - ASPIRE HIGHER, va răspunde, în viitor, în ce măsură aliskiren, singur sau în asociere cu alte antihipertensive, poate contribui la ameliorarea prognosticului cardiovascular.

180 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 179 Inhibitorii de vasopeptidaze inhibitorii de endopeptidaze neutre şi ai enzimei de conversie a angiotensinei Peptidele natriuretice atriale sunt recunoscute pentru efectul lor vasodilatator şi de promovare a diurezei. Peptidul natriuretic cerebral este un marker de severitate a insuficienţei cardiace congestive. Peptidele natriuretice sunt supuse degradarii metabolice de catre endopeptidaza neutră (EPN), care mai catalizează şi inactivarea kininelor vasodilatatoare şi a adrenomedulinei (Figura 5) 61. O ipoteză de lucru, care a decurs din identificarea acestor mecanisme, a fost aceea de a inhiba EPN, cu scopul de a obtine rezultate benefice prin creşterea nivelului de peptide natriuretice. Experimentele efectuate în acest scop au condus la apariţia unor produşi care inhibă simultan ECA şi EPN, impropriu denumiţi inhibitori de vasopeptidaze. Un astfel de produs, care a fost testat în studii clinice, este omapatrilatul. El a demonstrat potenţă antihipertensivă şi efecte favorabile în insuficienţa cardiacă. Din pacate, utilizarea acestui medicament este mult limitată de apariţia cu frecvenţă înaltă a unei reacţii alergice severe precum edemul angioneurotic, atribuit, în mare măsura, creşterii rapide de bradikinină Figura 5. Mecanismele prin care actioneaza vasopeptidazele inhibitatorii. IEPN = inhibitatorii de neuropeptidaze; EPN = endoptidaza neutră; ECA = enzima de conversie a angitensinei. Perspective terapeutice Stimularea sintezei enzimei de conversie a angiotensinei II Recent identificate, ECA2 şi Ang (1-7) s-au remarcat prin acţiuni opuse stimulării receptorilor AT1, fiind considerate modulatori-cheie în contrabalansarea activării în exces a Ang II (Figura 1) 7,8,65,66. IECA2 a fost iniţial izolată şi clonată din ţesut uman cardiac, de la subiecţi cu insuficientă cardiacă 8. În studii

181 180 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială experimentale, fenotipul deficient în gena responsabilă de IECA2 se aseamănă cu anomaliile cardiace identificate la pacienţi cu miocard hibernant sau siderat, caracterizate de o creştere a ARNm pentru genele induse de hipoxie BNIP3 sau PAI-1. Totodată, s-a observat o creştere a exprimării IECA2 în infarctul de miocard la animale şi la om, aptă să inhibe producerea de colagen declanşată de hipoxie. Aceste date susţin ipoteza unui rol protector al IECA2 şi Ang (1-7) faţă de ischemia miocardică În concluzie, IECA2 contrabalansează acţiunile enzimatice ale IECA prin degradarea Ang II la Ang (1-7) şi prin efectele opuse activităţii Ang II 70. Modularea terapeutică a acestui sistem ar trebui efectuată în sensul potenţării sintezei sau activităţii IECA2 şi a Ang (1-7). IECA2 are implicaţii deosebit de importante şi la nivelul aparatului respirator. IECA, Ang II şi activarea AT1 promovează injuria tisulară în ţesutul pulmonar, în timp ce IECA2 are rol protector, efecte dovedite în entităţi patologice grave, cum este sindomul de detresă respiratorie acută (SDRA) 71. O descoperire hotărâtoare a fost identificarea IECA2 în funcţia de receptor pentru coronavirusul inductor de SDRA 72. Cuplarea acestui virus cu IECA2 ar duce la scăderea activităţii protectoare a enzimei şi la activitatea în exces a cascadei de reacţii care conduce la stimularea de AT1. Aceste constatări indică posibilitatea de a dezvolta ECA2 recombinat pentru tratarea SDRA 73. Stimularea receptorilor AT2 de angiotensină Istoria receptorilor de Ang II începe în anul 1989, atunci când trei grupuri independente de cercetători au raportat dezvoltarea unor liganzi specifici care au permis, pentru prima dată, distincţia dintre subtipurile principale de receptori, cunoscuţi de atunci ca AT1 şi AT După identificarea AT2 au mai trecut câţiva ani, până când au apărut primele informaţii despre funcţia lor fiziologică. De abia în 1995 se raportau primele efecte specifice pentru AT2, cel antiproliferativ şi cel de prelungire a nevritelor 77,78. Studiul activităţii AT2 a progresat cu dificultate. În primul rând pentru că în organismele sau în culturile de celule adulte predomina receptorii AT1 şi din această cauză tratarea lor cu Ang II declanşează, în mod electiv, efecte de tip AT1. În consecinţă, s-au conceput modele experimentale în care stimularea cu Ang II să aibă loc concomitent cu blocarea asociată de AT1, dar aceste modele au fost foarte greu de reprodus în vivo. Cercetarea a continuat cu animale modificate genetic, pe care s-a realizat fie exprimarea în exces, fie carenţa de AT2. Acestea, însă, erau apte să evalueze mai ales consecinţele deficitului de AT2 şi nu efectele stimulării lui specifice 79. În final, s-a ajuns la cea mai directă posibilitate de evaluare a efectelor AT2, prin sinteza unor agonişti selectivi ai acestor receptori. În anul 2004 colectivul lui Alterman şi Hallberg au raportat sinte-

182 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 181 za primului agonist specific non-peptidic de receptori AT2, activ oral, denumit Compusul 21 (C21) 80. Anul acesta, acelaşi colectiv a anunţat dezvoltarea unui alt agonist AT2 - Compusul 22 (C22) 81. C21 a fost investigat în diverse studii experimentale. Astfel, s-a evidenţiat o creştere dependentă de doză a numărului şi lungimii nevritelor din culturi de celule NG tratate cu C Potenţialul terapeutic al C21 a fost evaluat şi în protecţia miocardică după infarct (reprodus la şobolani normotensivi Wistar prin ligatura permanentă a arterei coronare anterioare). La 24h de ore de la debutul infarctului s-a iniţiat tratamentul cu C21 în doze crescătoare, şi cu candesartan - ca drog de referinţă. C21 a ameliorat semnificativ funcţia cardiacă post-infarct, evaluată prin parametrii ecocardiografici şi de cateterism, fără să modifice presiunea arterială sau alura ventriculară. Efectul benefic a fost atribuit, în mare măsură, reducerii răspunsului inflamator şi al remodelării, datorită scăderii expresiei citokinelor şi a markerilor de apoptoză până la valorii normale în aria infarctata 82. În concluzie, agoniştii AT2 nu trebuie priviţi ca o nouă linie de antihipertensive, întrucât au efecte neutre asupra TA, dar pot constitui, în viitor, o medicaţie esenţială în protecţia cardiovasculară, cu efecte antiinflamatoare, antiproliferative şi antiischemice. Inhibitorii sintezei de aldosteron O modalitate în curs de evaluare pentru limitarea efectelor patologice ale aldosteronului este aceea de blocare a enzimei care realizează, în mod specific, sinteza acestui hormon - aldo sintetaza 83. Unul din avantajele acestei căi de intervenţie este reducerea activării reflexe a SRAA care apare compensator după blocarea receptorilor de aldosteron, dar un alt efect important ar deriva din aportul direct aldo sintetazei la producerea hipertensiunii arteriale. O meta-analiză din anul 2007 concluziona asupra riscului crescut de HTA la indivizii homozigoţi TT pentru alela -344CCYP11B2 responsabilă de aldosintetază 84. FAD 286A este un dextroenantiomer al inhibitorului de aromataza fadrozol, cunoscut din oncologie, care ar putea fi primul candidat la experimentarea acestei linii terapeutice şi în HTA, cu indicaţii de elecţie pentru hiperaldosteronismul primar 85. Blocarea SRAA prin terapia genica antisens Terapia genică antisens se bazează pe cuplarea unor secvenţe de acid nucleic (ADN, ARN) cu ARNm (monocatenar) al unei gene. Secvenţa de bază a nucleotidului este denumită anti-sens şi este complementară cu ARNm al genei a cărei blocare se intenţionează. Până acum, ţintele terapiei genice antisens pentru blocarea SRAA au fost angiotensinogenul, enzima de conversie a Ang II şi mai

183 182 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială ales, receptorul AT1. O singură injectare intramiocardică a virusului retroviral cu secvenţa antisens de receptor AT1 la şobolani spontan hipertensivi a condus la remiterea definitivă a HTA, fără efecte adverse notabile. Avantajele specifice ale acestei terapii ar fi efectul ei îndelungat, cu îmbunătaţirea considerabilă a complianţei, limitele fiind reprezentate de faptul că eliberarea sistemică a oligonucleotidelor antisens prin vectori virali poate ţinti nespecific şi gene cu alte localizări şi roluri în organism 86. Vaccinul renină-angiotensină Motivul principal invocat pentru crearea unui vaccin împotriva hipertensiunii arteriale este cel al ameliorării complianţei, sperându-se controlul pe termen foarte lung al valorilor de tensiune arterială printr-o imunizare periodică la moleculele implicate în patogeneza HTA. Încercările de imunizare împotriva unor componente ale SRAA au vizat, la început renina. Ele au redus TA la animale, dar s-au asociat cu reacţii autoimune importante 87. A urmat vaccinul împotriva angiotensinei I, testat inclusiv la om, care a fost bine tolerat, dar fără eficienţă în reducerea TA 88. În sfârşit, în anul 2007 a fost raportată administrarea cu succes a vaccinului împotriva angiotensinei II. Un peptid derivat din Ang II a fost conjugat cu particulele virale înalt repetitive de suprafaţă - VLP (virus-like particles) de tip Qβ, care se dovediseră eficiente în inducerea unui răspuns puternic din partea limfocitelor B. Compusul a fost denumit AngQβ. În urma testării la animale a dovedit capacitatea de a reduce TA cu o amplitudine asemănătoare ramiprilului. La om, în studii de fază I, a fost eficient şi relativ bine tolerat 89, dar ulterior s-a dovedit că rezultatele nu au mai fost reproductibile la mai multe administrări 90. Acest demers terapeutic ar trebui analizat în continuare, luând în calcul riscurile unei astfel de terapii care creează o breşă pentru toată viaţa în sistemul imun al organismului. Limitele unei astfel de abordări terapeutice rezidă şi în dificultatea de a stăpâni apariţia şi evoluţia unei conditii patologice cu determinism poligenic, puternic influentat de mediu, cum este HTA. Concluzii La scală filogenetică, SRAA a evoluat în organismul uman cu scopul de asigura supravieţuirea în condiţii de restricţie hidrosalină şi injurie vasculară. În epoca modernă modularea SRAA este condiţionată de o multitudine de gene şi factori de mediu care concură la agresiunea endogenă a endoteliului vascular şi la dezechilibrul balanţei de sodiu în organism. SRAA are un rol hotărâtor în producerea HTA. Aproape doua treimi dintre pacienţii cu HTA au un nivel crescut

184 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 183 de renină plasmatică, dar activitatea SRAA este predominantă la nivelul tesuturilor, nu în plasmă. Ang II şi aldosteronul sunt mediatorii principali ai acestui sistem hormonal. Activitatea lor este intensă în organele-ţintă, unde promovează disfuncţie endotelială, vasoconstricţie, hipertrofie, fibroză şi inflamaţie proaterogenă. Medicaţia activă asupra SRAA a vizat, până recent, blocarea principalilor săi efectori. IECA, sartanii, inhibitorii receptorilor de aldosteron s-au dovedit a fi clase terapeutice eficiente în scaderea TA. Dincolo de scăderea TA, ele asigură ameliorarea prognosticului într-o serie de condiţii patologice caracterizate de activarea în exces a SRAA: hipertrofia ventriculară stângă, nefropatia diabetică, insuficienţă cardiacă şi infarctul de miocard. Noi clase terapeutice, în curs de evaluare, urmează să-şi găsească locul în acest context: inhibitorii direcţi de renină, inhibitorii sintezei de aldosteron, inhibitorii de vasopeptidaze. Tearapia specifică SRAA se indreaptă spre noi abordări. Una dintre ele este stimularea efectorilor protectivi pentru aparatul cardiovascular, cum sunt IECA2 sau receptorii de Ang II de tip AT2. Celelalte direcţii de dezvoltare continuă blocarea liniei Ang II - AT1, dar prin tehnologii inovatoare cum sunt terapia genică (antisens) sau imunoterapia (vaccinul antihipertensiune arterială cu producere de anticorpi faţă de efectorii SRAA). Toate aceste date sunt un argument pentru a afirma că povestea sistemului renina-angiotensina-aldosteron continuă în medicina cardiovasculară, iar cercetarea ştiinţifică şi practica medicală vor identifica soluţiile terapeutice optime care se adresează acestui sistem. Bibliografie 1. de Gasparo M., Catt K.J., Ingami T. şi colab. - International Union of Pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors, Pharmacol. Rev., 2000; 52: Steckelings U.M., Unger Th. - The renin-angiotensin-aldosterone system, In: Manual of Hypertension of the European Society of Hypertension, Eds. Mancia G., Grassi G., Kjeldsen S.E., InformaHealthcare, Pickering Th.G. - Renal Vascular Disease, In: Atlas of Heart Diseases, Ed. Braunwald E. (vol. VII), Mosby, Schefe J.H., Menk M., Reinemund J. şi colab. - A novel signal transduction cascade involving direct physical interaction of the rennin/prorenin receptor with the transcription factor promyelocytic zing finger protein, Circ. Res., 2006; 99: Burckle C.A., Danser J.A.H., Muller D.N. şi colab. - Elevated blood pressure and heart rate in human rennin receptor transgenic rats, Hypertension, 2006; 47: Nguyen G., Delarue F., Burckle C. şi colab. - Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin, J.Clin.Invest., 2002; 109: Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R. şi colab. - A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J. Biol. Chem., 2000; 275:

185 184 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 8. Donoghue M., Hsieh F., Baronas E. şi colab. - A novel angiotensin-converting enzymerelated carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9, Circ. Res., 2000; 87: E Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. - Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol. Rev., 2006; 86: Touyz R.M., Schiffrin E.I. - Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle, Pharmacol. Rev., 2000; 52: Chung O., Unger Th. - Angiotensin II receptor in the kidney. Kidney Blood Pres. Res., 1998; 21: Doerfel N. - Focus on angiotensin II receptors in the treatment of hypertension, Renin Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005; Vol. 1-Issue 1: Berry C., Touyz R., Dominczak A.F. şi colab. - Angiotensin receptors: signaling, vascular pathophysiology, and interactions with ceramide, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2001; 281: H2337-H Wruck C.J., Funke-Kaiser H., Pufe T. şi colab. - Regulation of transport of the angiotensin AT2 receptor by a novel membrane-associated Golgi protein, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: Carey R.M., Wang Z.Q., Siragy H.M. - Role of the angiotensin type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renal function, Hypertension, 2000; 35: Siragy H.M., Hue C., Abadir P. şi colab. - Angiotensin subtype-2 receptors inhibit renin biosynthesis and angiotensin II formation, Hypertension, 2005; 45: Volpe M. - How to manage blood pressure in patients suffering from multiple cardiovascular risk factors, Renin Angiotensin System in Cardiovascular Medicine, 2005; Vol. 1-Issue 2: Laragh J.H., Lewis K. Dahl Memorial lecture. The rennin system and four lines of hypertension research. Nephron heterogeneity, the calcium connection, the prorenin vasodilator limb, and plasma rennin and heart attack, Hypertension, 1992; 20: Duprez D.A. - Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review, J. Hypertens., 2006; 24: Cohuet G., Struijker-Boudier H. - Mechanisms of target organ damage caused by hypertension: therapeutic potential, Pharmacol. Ther., 2006; 111: Zhu Y.C., Zhu Y. Z., Lu N. şi colab. - Role of angiotensin AT1 and AT2 receptors in cardiac hypertrophy and cardiac remodeling, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2003; 30: Lax C.J., Domenighetti A.A., Pavia J.M. şi colab. - Transitory reduction in angiotensin AT2 receptor expression levels in postinfarct remodeling in rat myocardium, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2004; 31: Cohn J.N., Colucci W. - Cardiovascular effects of aldosterone and postacute myocardial infarction pathophysiology, Am. J. Cardiol., 2006; 97(10A): 4F-12F 24. Danser A.H.J., Saris J.J., Schuijt M.P şi colab. - Is there a local rennin-angiotensin system in the heart?, Cardiovasc. Res., 1999; 44: Kuznetsova T. - Context-dependent effects of the angiotensin II type 2 receptor gene on left ventricular remodeling: the story continues, J. Hypertens., 2010; 28: Dicpinigaitis P.V. - Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines, Chest, 2006; 129: 169S-173S 27. Probstfield J.L., O Brien K.D. - Progression of cardiovascular damage: the role of renin-angiotensin system blockade, Am. J. Cardiol., 2010; 105: 10A-20A

186 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Mancia G., de Backer G., Dominiczak A. şi colab Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC), J. Hypertens., 2007; 25: Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. şi colab. - Reappraisal of European guidelines on Hypertension management: a European Society of hypertension Task Force Document, J. Hypertens., 2009; 27: Fox C., Garcia M.A.A., Ardessino D. şi colab. - Guidelines on the management of the stable angina pectoris. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology, Eur Heart J doi: /eurheartj/ehl van de Werf F., Bax J., Betriu A. şi colab. - Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation, Eur. Heart J., 2008; 29: Dickstein K., Cohen-Solal A., Filippatos G. şi colab. - European Society of Cardiology Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, Eur. Heart J., 2008; 29: Ryden L., Standl E., Bartnik M. şi colab. - Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases, Eur. Heart J., 2007, doi: /eurheartj/ehl Romet M. - The renin-angiotensin system in hypertension and in cardiovascular and renal diseases: highlights of the World Congress of Nephrology 2009, Nephrol. Ther., 2010; 6 Spec. No. 1: H Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. - Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies, BMJ, 2009; 338: b Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. şi colab. - A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension, Am. J. Med., 2003; 115: Biollaz J., Durr J., Brunner H.R. şi colab. - Escape from mineralocorticoid excess: the role of angiotensin II, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1982; 54: Wolny A., Clozel J. P., Rein J. - Functional and biochemical analysis of angiotensin IIforming pathways in the human heart, Circ. Res., 1997; 80: Heran B.S., Wong M.M.Y., Heran I.K. şi colab. - Blood pressure lowering efficacy of angiotensin receptor blockers for primary hypertension, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008; 4: CD The ONTARGET Investigators - Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events, N. Engl. J. Med., 2008; 358: Fournier A., Ghitu A., Darabont R. şi colab. - Dualité des récepteurs de l angiotensine II et risque d accidents vasculaires cérébraux et de cancer: quells liens entre eux?, Presse Med., 1999; 28: Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M. şi colab. - Does a change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke?, J. Hypertens., 2007; 25: Chrysant S.G., Chrysant G.S., Chrysant C. şi colab. - The treatment of cardiovascular disease continuum: focus of pharmacologic management and RAS blockade, Curr. Clinical Pharmacol., 2010; 5: Li N.C., Lee A., Whitmer R.A. - Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis, BMJ, 2010; 340: b5465

187 186 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 45. Mancia G. - Tolerability and compliance with angiotensin II receptor antagonists, Am. J. Hypertens., 2003; 16: Bramlage P., Hasford J. - Blood pressure reduction, persistence and costs in the evaluation of antihypertensive drug treatment - a review, Cardiovascular Diabetology, 2009; 8: Chrysant S.G. - Current status of dual Renin Angiotensin Aldosterone system blockade for the treatment of cardiovascular disease, Am. J. Cardiol., 2010; 105: Hollander W., Chobanian A.V. - Antihypertensive effect of spironolactone (SC-9420), steroidal antagonist [abstract], Circulation, 1959; 20: Pitt B., Zannad F., Remme W.J. şi colab. - The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure, N.Engl. J. Med., 1999; 341: Pitt B., Remme W.J., Zannad F. şi colab. - Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, N.Engl. J. Med., 2003; 348: Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J. şi colab. - Comparative antihypertensive effects of hydrochlorthiaside and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure, Hypertension, 2006; 47: Nishizaka M.K., Zaman M.A., Calhoun D.A. - Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension, Am. J. Hypertens., 2003; 16: Calhoun D.A., Jones D., Textor S. şi colab. - Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment: A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research, Hypertension, 2008; 51: Parthasarathy H.K., Alhashmi K., McMahon A.D. şi colab. - Does the ratio of serum aldosterone to plasma rennin activity predict the efficacy of diuretics in hypertension? Results of RENALDO, J. Hypertens., 2010; 28: Weber M.A., Giles T.D. - Inhibiting the renin-angiotensin system to prevent cardiovascular diseases: do we need a more comprehensive strategy?, Rev. Cardiovasc., Med., 2006; 7: Bracquart D., Cousin C., Contrepas A. şi colab. - The prorenin receptor, J.Soc.Biol., 2009; 203: Sever P.S., Gradman A.H., Azizi M. - Managing cardiovascular and renal risk: the potential of direct rennin inhibition, J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2009; 10: Musini V.P., Fortin P., Basset K. şi colab. - Blood pressure lowering efficacy of rennin inhibitors for primary hypertension, Cochrane Database of Systemic Reviews, 2008; 4: CD Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. şi colab. - Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy, N.Engl.J.Med., 2008; 358: McMurray J.J.V., Pitt B., Latini R. şi colab. - Effects of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure, Circ. Heart Fail., 2008; 1: Gerbes A.L., Vollmar A.M. - Degradation and clearance of atrial natriuretic factors (ANF). Life Sci., 1990; 47: Bralet J., Schwartz J.C. - Vasopeptidase inhibitors: an emerging class of cardiovascular drugs, Trends Pharmacol.Sci., 2001; 22: Corti R., Ruschitzka F., Hutlimann D. şi colab. - Vasopeptidase inhibitors: a new class of drugs, Heart Drug, 2001; 1:93-102

188 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. şi colab. - Comparison of omapatrilat and enelapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE), Circulation, 2002; 106: Nicholls J., Peiris M. - Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS. Nat. Med., 2005; 11: Der Sarkissian S., Huentelman M.J., Stewart J. şi colab. - ACE2: A novel therapeutic target for cardiovascular diseases, Prog. Biohys. Mol. Biol., 2006; 91: Crackower M.A., Sarao R., Oudit G.Y. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function, Nature, 2002; 417: Heusch G. - Hibernanting myocardium, Physiol. Rev., 1998; 78: Kloner R.A., Jennings R.B. - Consequences of brief ischemia: Stunning, preconditioning, and their clinical implications: Part 1, Circulation, 2001; 104: Der Sarkissian S., Grobe J.L., Yuan L. şi colab. - cardiac overexpression of angiotensin converting enzyme 2 protects the heart from ischemia-induced pathophysiology, Hypertension, 2008; 51: Imai Y., Kuba K., Rao S. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure, Nature, 2005; 436: Li W., Moore M.J., Vasilieva N. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus, Nature, 2005; 426: Imai Y., Kuba K., Ohto-Nakanishi T. şi colab. - Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in Disease Pathogenesis., Circulation J., 2010; 74: Chiu A.T., Herblin W.F., Ardecky R.J. şi colab. - Identification of angiotensin II receptor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 165: Whitebread S., Mele M., Kamber B. şi colab. - Preliminary biochemical characterisation of two angiotensin II receptor subtypes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 163: Speth R.C., Kim K.H. - Discrimination of two angiotensin II receptor subtypes with a selective agonist analogue of angiotensin II p-aminophenylalanine6 angiotensin II, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 169: Stoll M., Steckelings U.M., Paul M. şi colab. - The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells, J.Clin.Invest., 1995; 95: Laflamme L., Gasparo M., Gallo J.M. şi colab. - Angiotensin II induction of neurite outgrowth by AT2 receptors in NG cells. Effect counteracted by the AT1 receptors, J.Biol.Chem., 1996; 271: Steckelings U.M., Rompe F., Kaschina E. şi colab. - The past, present and future of angiotensin II type 2 receptor stimulation, J. Renin Angiotensin Aldosterone System., 2010; 11: Wan Y., Wallinder C., Plouffe B. şi colab. - Design, synthesis, and biological evaluation of the first selective nonpeptide AT2 receptor agonist, J.Med. Chem., 2004; 47: Alterman M. - Development of selective non-peptide angiotensin II type 2 receptor agonists, J.Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2010; 11: Kaschina E., Grzesiak A., Li J. şi colab. - AT2-receptor stimulation: a novel option of therapeutic interference with the renin-angiotensin-system in myocardial infarction?, Circulation, 2008; 118:

189 188 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 83. Williams G.H. - Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanisms of action, Heart Fail. Rev., 2005; 10: Sookoian S., Gianotti T.F., Gonzales C.D. şi colab. - Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis, J.Hypertens., 2007; 25: Menard J., Pascoe L. - Can dextroenatiomer of the aromatase inhibitor fadrozole be useful for clinical investigation of aldosterone-synthase inhibition, J. Hypertens., 2006; 24: Raizada M.K., Der Sarkissian S. - Potential of gene therapy strategy for the treatment of hypertension, Hypertension, 2006; 47: Ménard J. - A vaccine for hypertension, J. Hypertens., 2007; 25: Brown M.J., Coltart J., Gunewardena K. şi colab. - Randomised double-blind placebocontrolled study of an angiotensin immunotherapeutic vaccine (PMD3117) in hypertensive subjects, Clin. Sci.(Lond), 2004; 107: Ambühl P.M., Tissot A.C., Fulurija A. şi colab. - A vaccine for hypertension based on virus-like particles: preclinical efficacy and phase I safety and immunogenicity, J. Hypertens., 2007; 25: Do T.H., Chen Y. Nguyen V.T. şi colab. - Vaccines in the management of hypertension, Expert Opin. Biol. Ther., 2010 (abstract)

190 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 189 HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ASOCIATĂ STENOZEI AORTICE IMPLICAŢII FIZIOPATOLOGICE, CLINICE ŞI PROGNOSTICE Radu Andy Sascău*, Cristian Stătescu*, Delia Baltag, Cătălina Arsenescu Georgescu* Institutul de Boli Cardiovasculare Prof.dr. George I. M. Georgescu Iaşi * Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Aspecte generale Implicaţii fiziopatologice Corelaţii diagnostice şi clinice Impactul prognostic Concluzii Aspecte generale Stenoza aortică (SA O ) este cauzată în general de calcificarea progresivă a cuspelor valvulare şi este cea mai comună boală cardiovasculară după hipertensiunea arterială şi boala coronariană în ţările dezvoltate. Reprezintă cea mai frecventă valvulopatie la populaţia vârstnică. Multe studii au cercetat prevalenţa diverşilor factori de risc valvular la pacienţii cu stenoză aortică, unele sugerând chiar posibile strategii terapeutice pentru a încetini progresia bolii. Între altele hipertensiunea arterială s-a dovedit a fi mai frecventă la pacienţii cu stenoză aortică decât la populaţia de control fără valvulopatie semnificativă. În cercetări epidemiologice recente HTA s-a dovedit a fi un factor de risc independent pentru scleroza şi calcificarea aortică. O posibilă explicaţie pentru această asociere ar putea fi că hipertensiunea conduce la un stres tensional crescut asupra cuspelor aortice urmat de injurie endotelială sau disrupţie. Vârsta şi sexul nu afectează prevalenţa tensiunii arteriale la pacienţii cu SAO. S-a raportat o prevalenţă de aproximativ 30-40% a hipertensiunii arteriale la pacienţii cu stenoza aortică (Antonini Canterin şi colab., 2003; Briand şi colab., 2005). În 1931 Christian a raportat pentru prima dată 2 cazuri de hipertensiune arterială dintr-un grup de 57 pacienţi cu SA O1 ; McGinn şi White au raportat că 27% din pacienţi cu SA O aveau tensiunea arterială sistolică >150 mmhg 2, Ikram şi colaboratorii au găsit că la 50 din pacienţii cu SA O izolată confirmată prin cateterism, 14% aveau hipertensiune arterială severă şi numai 46% din pacienţi erau normotensivi 3.

191 190 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială Se creează obstrucţie la ejecţia sângelui din ventriculul stâng către aortă care generează suprasarcină de presiune în ventriculul stâng. Când stenoza aortică devine severă pot apare simptome precum dispneea, durerea retrosternală şi ameţeli şi se reduce supravieţuirea (Nishimura, 2002). Implicaţii fiziopatologice Când stenoza aortică se asociază cu hipertensiunea arterială, ventriculul stâng înfruntă o dublă suprasarcină de presiune (valvulară şi vasculară) şi aceasta poate afecta nefavorabil funcţia ventriculară şi evoluţia pacientului. Aceasta suprasarcină de presiune determină o hipertrofie ventriculară stângă concentrică caracterizată în principal de îngroşarea peretelui cât şi de generarea a noi unităţi de proteine contractile în paralel cu cele existente, în timp ce volumul cavităţii ventriculare rămâne în general nemodificat. Câteva studii au intenţionat să arate că hipertrofia ventriculară stângă concentrică este compensatorie la creşterea de stres parietal şi ajută la menţinerea unui debit cardiac normal 4,5. În situaţia particulară a coexistenţei suprasarcinii valvulară şi vasculară este dificil de separat efectele cauzate de stenoza aortică de cele cauzate de hipertensiune şi de apreciat dacă protezarea valvulară aortică ar fi benefică. Aceşti pacienţi reprezintă o provocare întrucât ei se includ în paradigma stenoza aortică simptomatică, dar fără a avea criterii de severitate care să garanteze intervenţia chirurgicală. Rămâne încă în mare parte necunoscut cu cât contribuie hipertensiunea arterială la dezvoltarea hipertorfiei ventriculare stângi în comparaţie cu stenoza aortică. O asemenea cercetare este dificil de efectuat la aceşti pacienţi din cauza implicaţiilor a numeroşi factori mecanici, hormonali şi neurogenici. Stenoza aortică afectează miocardul ventricular stâng aproape în întregime prin mecanisme dependente de sarcină, în timp ce HTA invocă în general mecanisme neurohormonale. Interacţiunea dintre cele două mecanisme nu a fost pe deplin elucidată. HTA şi SAo reprezintă două modele patologice de suprasarcină sistolică a VS. Studiile efectuate au observat tipuri diferite de remodelare în cazul celor două condiţii, HVS concentrică având o prevalenţă crescută în stenoza aortică izolată. Remodelarea geometrică a ventriculului stâng cu sau fără HVS este unul din mecanismele adaptative cronice la suprasarcina de presiune ceea ce este comun în ambele situaţii HTA şi SAo. Se atenuează iniţial efectul asupra sarcinii de presiune asupra peretelui ventricular şi se menţine funcţia de pompă 6. Hipertrofia ventriculară stângă concentrică este un mecanism adaptativ compensând suprasarcina de presiune în principal prin creşterea grosimii pereţilor

192 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 191 miocardici. Pe de altă parte hipertrofia ventriculară stîngă poate duce la dezvoltarea ischemiei miocardice, a simptomatologiei (dispneea, angina, sincopa) şi la un prognostic nefavorabil (moartea subită, insuficienţa cardiacă). Datorită acestor efecte s-a dovedit că hipertrofia ventriculară stângă reprezintă un important factor de risc independent pentru morbimortalitatea cardiovasculară. Ea este asociată cu insuficienţa cardiacă şi în mod particular cu disfuncţia diastolică. Este crescută probabilitatea de moarte subită de cauze cardiace la pacienţii cu HVS dovedită fiind în strânsă relaţie cu ischemia miocardică, necroza sau fibroza miocardică şi cu creşterea prevalenţei aritmiilor ventriculare maligne 7-9. La pacienţii cu stenoză aortică asocierea hipertensiunii arteriale determină o creştere importantă a postsarcinii ventriculului stâng, ceea ce duce la dezvoltarea unei hipertrofii ventriculare concentrice severe. Impactul hipertensiunii arteriale asupra hipertrofiei este mai important decât cel al stenozei aortice. Atunci când stenoza aortică devine severă (SOAo <0,75 cm 2 ) impactul său creşte exponenţial şi poate chiar să devină preponderent în relaţie cu cel al hipertensiunii arteriale. Aceasta este în concordanţă şi cu observaţia clinică care a arătat că stenoza aortică izolată tinde să fie asimptomatică până când, relativ târziu, în istoria naturală a bolii apar simptomele (SOAo <0,6 cm 2 ) 10. Pe de altă parte, atunci când se asociază hipertensiunea arterială simptomele stenozei aortice se dezvoltă la o SOAo mai mare şi supravieţuirea postprotezare valvulară este mai redusă. Ecocardiografia repezintă o metodă exactă şi sensibilă pentru detectarea hipertrofiei ventriculare stângi ca urmare a utilizării indicilor ecocardiografici (IMVS şi grosimea relativă a pereţilor VS) s-au descris 4 tipuri de remodelare geometrică a ventriculului stâng care sunt asociate cu profiluri hemodinamice şi prognostice diferite 11. Corelaţii diagnostice şi clinice Teoretic, stenoza aortică severă cauzează o reducere a debitului sistolic mergând de la tensiunea arterială normală la TA scăzută în multe cazuri. Frecvent, prezenţa HTA determină clinicianul să considere un suflu sistolic aortic a fi funcţional 12. La pacienţii cu stenoză aortică prezenţa simptomelor reprezintă un predictor puternic de prognostic negativ 13. Identificarea precoce a acestora este de o importanţă clinică majoră pentru optimizarea tratamentului. HTA poate juca un rol în momentul de debut al simptomelor la pacienţii cu stenoză aortică, cu toate că distribuţia simptomelor şi a clasei funcţionale NYHA au fost similare între pacienţii hipertensivi şi normotensivi, tabloul clinic pare să apară relativ precoce în istoria naturală la pacienţii cu stenoza aortică care asocia ză hipertensiune. La aceşti pacienţi ventriculul stâng face faţă unei

193 192 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială postsarcini duble rezultând alterarea mai severă a miocardului şi/sau ischemie subendocardică, deci, simptomele pot apărea relativ precoce în istoria naturală a bolii. Frecvent pacienţii pot fi adresaţi chirurgiei cardiace după un singur episod de decompensare cardiacă acută sau angină, sau sincopă care pot fi induse de asocierea unei crize hipertensive care generează o creştere bruscă de postsarcină. Aceasta ar putea explica cel puţin în parte debutul precoce al simptomelor la pacienţii cu stenoză aortică în absenţa unei diferenţe semnificative în prevalenţa tipurilor de remodelare. Debutul simptomelor într-un stadiu precoce al bolilor la pacienţii cu stenoza aortică şi HTA determină o atitudine terapeutică mai agresivă pentru optimizarea tensiunii arteriale cât şi controale mai frecvente. În acord cu ghidurile recente ACC/AHA, decizia de a proteza valva aortică ar trebui bazată pe două criterii: 1. diagnosticul de severitate al stenozei aortice; 2. prezenţa simptomelor 14. Din păcate, există adesea discrepanţe între severitatea stenozei şi statusul simptomatic. Unii pacienţi devin întradevăr simptomatici, deşi ei au numai stenoză aortică moderată, în timp ce alţii rămân asimptomatici în ciuda prezenţei unei stenoze aortice severe. Studiile au arătat că pacientul care are concomitent stenoză aortică moderată şi hipertensiune moderată poate avea o postsarcină ventriculară stângă crescută şi o hipertrofie ventriculară mai importantă decât un pacient cu stenoză aortică severă şi tensiune arterială normală. Protezarea corectează componenta valvulară a postsarcinii ventriculare stângi dar nu şi componenta vasculară aflată în relaţie cu hipertensiunea arterială, de aceea la pacienţii cu stenoză aortică severă şi hipertensiune moderată poate persista o hipertrofie importantă postprotezare. Contribuţia hipertensiunii arteriale la dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stângi şi a simptomelor la pacienţii cu stenoză aortică este adesea subestimată în practica clinică, chiar dacă asocierea hipertensiunii arteriale medii (150/95 mmhg) poate creşte rapid efectul asupra hipertrofiei ventriculare stângi 15. Aceasta sugerează că tensiunea arterială sistemică şi mai mult hemodinamica vasculară ar trebui luate în considerare în mod obişnuit atunci când se evaluează severitatea stenozei aortice Hipertensiunea arterială poate modifica unele elemente ale examenului fizic din stenoza aortică mai ales la pacienţii vârstnici. Caracteristic semnele din stenoza aortică sunt toate influenţate de: impedanţa periferică a aortei, dilatarea aortică poststenotică, reflectarea undei pulsului şi stiffnessul vascular. De aceea, asocierea hipertensiunii poate genera în pulsul carotidian creştere rapidă şi amplitudine normală, la fel de bine şi o diminuare a suflului sistolic sau un zgomot II aproape normal. Din cauza acestor limitări examenul ecocardiografic nu trebuie niciodată omis dacă se detectează un suflu sistolic sau este suspectată stenoza aortică la un pacient hipertensiv.

194 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 193 Dacă stenoza aortică coexistă cu hipertensiunea obstrucţia valvulară şi creşterea complementară a rezistenţei vasculare dublează sarcina ventriculului stâng. Aceste două surse de postsarcină interacţionează urmând un comportament caracteristic: sarcina sistolică intrinsecă (gradientul presional transvalvular) este modificată competitiv de sarcina extrinsecă (presiunea sistemică) într-un mod paralel şi opus. Acest fenomen explică de ce biomecanismele vasculare pot de asemenea modifica cuantificarea severităţii stenozei aortice 19. Gradientul presional transvalvular şi aria valvei aortice (AVA) sunt indici standard pentru determinarea severităţii hemodinamice a stenozei aortice. Totuşi starea fiziologică a pacientului poate afecta aceşti indici şi prin urmare evaluarea severitatăţii bolii. Gradientul de presiune şi AVA variază cu debitul transvalvular şi forţele derivate din acesta. Rezistenţa valvulară, procentul de pierdere prin lucrul mecanic VS şi coeficientul de pierdere energetică au fost propuşi ca indici alternativi ai severităţii stenozei aortice ca fiind mai puţin dependenţi de debitul transvalvular 20. S-a discutat despre modul în care hipertensiunea arterială influenţează aria valvei aortice (AVA) şi gradientul presional transvalvular 21. În mod teoretic creşterea tensiunii arteriale duce la o creştere a rezistenţei vasculare sistemice, o scădere a complianţei arteriale sistemice şi variaţii ale ratei debitului transvalvular. Datele publicate până în prezent sunt contradictorii: deşi unii autori au demonstrat o influenţă directă a tensiunii arteriale pe indicii de severitate ai stenozei aortice, alţii nu au reuşit evidenţierea unui efect independent. Modificările indicilor de severitate în SAo induse de intervenţiile hemodinamice pot fi explicate de formula Gorlin 22,23. Conform ecuaţiei pentru ca gradientul presional să scadă trebuie să descrească rata fluxului valvular, aria valvulară efectivă să crească sau amândouă. Astfel, interdependenţa dintre gradientul presional transvalvular şi parametrii hemodinamici arteriali (complianţa aortică, rezistenţa vasculară periferică, elastanţa arterială) nu este surprinzătoare, atât timp cât efectul lor trebuie mediat de schimbări ale ratei fluxului transvalvular şi/sau ariei valvulare. Acţionând ca un contributor aditiv pe postsarcina totală, creşterea tensiunii arteriale are un efect direct pe rata fluxului transvalvular influenţând gradientul presional. În mod tradiţional, tensiunea arterială scăzută şi o presiune a pulsului scăzută au fost considerate ca semne de stenoză aortică severă, în timp ce prezenţa hipertensiunii arteriale excludea stenoza aortică severă. Datele recente demonstrează însă că hipertensiunea arterială coexistă frecvent şi este un factor de risc pentru stenoza aortică. Hipertensiunea arterială duce la subestimare a stenozei aortice pe baza examenului clinic, mai mult tensiunea arterială şi rezistenţa vasculară sistemică pot influenţa evaluarea hemodinamică a stenozei aortice. Într-un studiu de cateterism, Laskey şi colab. observă o scădere a gradientului presional

195 194 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială transvalvular şi o eventuală subestimare a severităţii stenozei aortice când rezistenţa vasculară periferică e crescută. În mod similar, inducerea hipertensiunii la modele animale cu stenoză aortică supravalvulară duce la scăderea gradientului presional şi creşterea ariei stenozei. Dimpotrivă gradient presional crescut şi AVA scăzută s-a obţinut când rezistenţa vasculară sistemică a fost crecută in vitro pe un model de stenoză aortică ducând la supraestimarea severităţii stenozei 24. Numeroase studii: Mascherbauer şi colegii (model de circulaţie in vitro), Kadem şi colegii (model porcin cu banding aortic), Little şi colegii (exerciţiu de contracţie a mâinii sau infuzia de fenilefrină) 25,26 au arătat că modificările TA şi AVA au fost invers proporţionale, totuşi singurul predictor independent al severităţii stenozei aortei a fost modificarea debitului cardiac. Datele sugerează că în funcţie de direcţia şi amplitudinea schimbării debitului cardiac se poate sub sau supraestima severitatea stenozei aortice. La pacienţii cu stenoză aortică s-a observat ca o creştere bruscă a tensiunii arteriale poate afecta indicii eco-doppler ai severităţii şi că modificarea severităţii stenozei aortice generată de hipertensiunea arterială este mai curând o consecintă a schimbării concomitente a debitului transvalvular decât un efect independent al hemodinamicii arteriale sistemice (rezistenţa vasculară sistemică, complianţa arterială sistemică). Observaţia că indicii de severitate ai stenozei aortice sunt afectaţi de modificările tensiunii arteriale are implicaţii importante pentru evaluarea hemodinamică a pacienţilor. Hemodinamica (inclusiv tensiunea arterială şi debitul transvalvular) ar trebui înregistrată ca parte integrantă a oricărei evaluări, iar diferenţele hemodinamice să fie considerate ca o posibilă explicaţie a schimbării severităţii stenozei aortice independentă de progresia bolii. Deşi prezenţa simptomelor este factorul determinant pentru alegerea momentului operator, importanţa modificărilor AVA la un pacient poate afecta în mod evident luarea deciziei terapeutice, mai ales în zonele gri în care statusul simptomatic al pacientului este neclar sau când acesta urmează a suferi o intervenţie de by pass aortocoronarian şi prezintă adiţional o stenoză aortică medie. De remarcat că o tensiune arterială mai mare şi modificările corespunzătoare ale debitului transvalvular pot duce la perturbări importante ale AVA datorită relaţiei liniare dintre aceşti parametri. Repetarea evaluării ecocardiografice după normalizarea tensiunii artariale e necesară pentru evaluări seriate în vederea evidenţierii progresiei bolii 27,28. Dacă tensiunea arterială nu afectează în mod direct indicii de severitate ai stenozei aortice, înseamnă că tensiunea arterială nu are efecte relevante pe evaluarea stenozei aortice? Răspunsul este clar nu. Toţi indicii folosiţi sunt dependenţi de debit. Astfel, modificări acute ale tensiunii arteriale modifică aceşti indici ca o consecinţă a modificării debitului transvalvular. În plus, tensiunea arterială de-

196 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 195 termină postsarcina globală a VS ce pare a fi asociată cu mortalitatea la pacienţii cu stenoza aortică. Se recomandă astfel măsurarea de rutină a tensiunii arteriale şi debitului transvalvular în evaluarea valvulopatiei. Importanţa clinică a acestor paramentri nu se limitează doar la evaluarea iniţială, dacă nu sunt luaţi în considerare în examinările seriate schimbarea indicilor de severitate ai stenozei aortice poate fi atribuită în mod eronat progresiei bolii 29,30. În concluzie, tensiunea arterială nu are un efect direct asupra indicilor comuni de severitate ai stenozei aortice, totuşi poate afecta în mod indirect evaluarea prin modificările concomitente în debitul transvalvular. În mod ideal severitatea stenozei aortice ar trebui evaluată în status normotensiv. Impactul prognostic Protezarea valvei aortice reprezintă un ajutor efectiv pentru excesul de postsarcină, dar HVS semnificativă este restantă postoperator. Deoarece HVS severă reprezintă un risc pentru evenimentele cardiovasculare, regresia sa reprezintă o preocupare importantă. Lund şi colab. 31 au arătat recent că indexul masei ventriculare stângi (IMVS) şi regresia sa postoperatorie sunt în strânsă legătură cu supravieţuirea pe termen lung. Pentru a investiga factorii care pot influenţa regresia postoperatorie a masei ventriculare stângi (MVS), majoritatea studiilor au luat în calcul doar gradientul presional transprotetic, majoritatea autorilor discutând doar despre tipul şi mărimea protezei. Inelul valvular aortic la pacienţii cu stenoză aortică este disproporţionat de mic, ceea ce poate genera fenomenul de mismatch proteza-pacient 32,33. O valvă de mici dimensiuni determină un gradient presional mare şi o HVS reziduală considerabilă având drept rezultat o evoluţie nefavorabilă pe termen lung. Selecţia unei proteze potrivite pentru fiecare pacient aduce gradientul presional într-un palier acceptabil contribuind la o evoluţie favorabilă. Acesta este aspectul clasic al HVS reziduale postoperatorii şi există tendinţa de a fi supraestimat. Majoritatea investigatorilor au găsit că mărimea mică a protezei determină un gradient presional ridicat şi o arie efectivă mică, dar au omis să arate relaţia strânsă dintre datele examinării şi rezultatele clinice Adevăratul obstacol pentru regresia MVS este reprezentat de presiunea intraventriculară stângă crescută. Gradientul presional este numai unul din factorii care cresc presiunea intraventriculară. O altă cale de a micşora presiunea intraventriculară este tensiunea arterială sistemică care poate fi redusă mult mai uşor şi eficace. Unele studii s-au focusat pe acest aspect în acord cu recomandările ghidurilor şi au relevat că tensiunea arterială a fost un factor important de regresie a MVS după protezare. La pacienţii

197 196 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială cu presiune sistolică sub 130 mmhg postprotezare regresia MVS a fost semnificativă atât la evaluarea precoce cât şi la cea tardivă postoperator. De aici rezultă faptul că la pacienţii cu un gradient presional crescut menţinerea unei tensiuni arteriale scăzute poate genera beneficiu descreşterii presiunii în ventriculul stâng şi să prevină HVS reziduală severă 37. Tradiţional s-a considerat că regresia hipertofiei ventriculare stângi (HVS) după protezarea valvulara aortică ar trebui corelată cu evoluţia pacienţilor în termeni de beneficiu pe supravieţuire şi calitatea vieţii. Pornind de la această premiză au fost propuse câteva alternative tehnice şi tipuri de substitute valvulare cu sopul să maximizeze regresia masei ventriculare stângi (MVS). Oricum această prezumţie este bazată în principal pe dovezi ale beneficiilor clinice rezultate în urma regresiei MVS printre pacienţii aflaţi sub tratament antihipertensiv. După cum se ştie baza histologică şi structurală a HVS generată de hipertensiunea arterială este diferită de cea din patologia valvei aortice 38. Bazat pe date din studii hipertensiunea a avut un puternic impact negativ pe reducerea indexului masei ventriculare stângi (IMVS) şi pe supravieţuire postprotezare valvulară aortică. Pacienţii hipertensivi au un IMVS preoperator crescut, cu reducerea uşoară a HVS şi un prognostic clinic nefavorabil în urmărirea postoperatorie, în special atunci când terapia medicamentoasă nu a fost capabilă să obţină un nivel optimal al tensiunii arteriale. Acest concept este de asemenea susţinut şi de descoperirea unei incidenţe crescute a insuficienţei cardiace şi a sângerării cauzatoare de moarte printre pacienţii hipertensivi. Această influenţă puternică a HTA asupra evoluţiei postoperatorii a pacienţilor protezaţi valvular aortic a fost observată în numeroase studii 39,40 şi este interesant de reţinut că în situaţiile cu hipertensiune arterială necontrolată IMVS creşte în evoluţia postoperatorie. Observaţia conform căreia principalii determinaţi ai reducerii IMVS postoperator sunt medical (HTA şi IMVS preoperator) şi că variabilele chirurgicale (tipul şi mărimea protezei) au o importanţă limitată, conturează importanţa luării în considerare a acestor factori în toate investigaţiile. La pacienţii hipertensivi cu stenoză aortică, tensiunea arterială poate reveni la valori normale după protezarea valvulară aortică. Dacă aceasta nu se întâmplă se poate iniţia medicaţia antihipertensivă imediat postoperator, deoarece tensiunea arterială crescută stopează regresia favorabilă. Concluzii Hipertensiunea arterială este astăzi frecvent întâlnită la pacienţi cu stenoză aortică, unul din trei este hipertensiv. Vârsta şi sexul nu afectează semnificativ prevalenţa HTA. Stenoza aortică şi hipertensiunea arterială coexistă frecvent la

198 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 197 populaţia vârstnică iar relaţia dintre ele trebuie să fie bine înţeleasă pentru a îngriji pacienţii optimal. O creştere a tensiunii arteriale poate nu numai să mascheze semne ale examenului fizic în stenoza aortică, dar poate deasemenea să modifice indicii hemodinamici utilizaţi pentru evaluarea severităţii bolii. Tipul de remodelare ventriculară stângă cel mai frecvent întâlnit este HVS concentrică. La pacienţii hipertensivi cu stenoză aortică simptomele apar relativ precoce în evoluţia bolii deoarece se produce o creştere adiţională de postsarcină generată de HTA. Aceşti pacienţi ar beneficia de un tratament mai agresiv al hipertensiunii. Aceste fapte trebuie luate în considerare pentru un management adecvat la pacientul cu stenoză aortică. La pacienţii protezaţi valvular aortic pentru stenoza aortică izolată s-a evidenţiat că: vârsta, clasa funcţională NYHA, HTA, fracţia de ejecţie VS şi severitatea preoperatorie a HVS influenţează supravieţuirea postoperatorie. Gradul regresiei MVS nu afectează rezultatele clinice postoperatorii. Regresia MVS nu este influenţată de factori chirurgicali şi aparent este determinată în principal de IMVS preoperator şi de prezenţa sau absenţa HTA. Aceste observaţii subliniază rolul strict important al controlului medical al HTA în îmbunătăţirea supravieţuirii pacienţilor protezaţi valvular aortic. Pentru a atinge o regresie eficace a HVS postprotezare, tensiunea arterială pare să fie mai importantă decât parametrii legaţi de proteza valvulară. Extensia regresiei MVS a fost maximală în timpul primelor 6 luni postoperator şi influenţată numai de gradul de HVS preoperatorie şi de prezenţa HTA. Există un prag sub care hipertrofia miocardică regresia histologică şi normalizarea funcţională devin imposibile. Din punct de vedere chirurgical aceste descoperiri nasc întrebarea semnificaţiei tehnicii chirurgicale sau a tipurilor de substitute valvulare destinate să maximizeze regresia MVS de la operaţii complexe cu risc chirurgical crescut la creşterea costurilor de spitalizare.

199 198 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială Bibliografie 1. Christian H.A. Aortic stenosis with calcification of the cusps. JAMA. 1931; 97: McGinn S. White PD. Clinical observations on aortic stenosis. Am J Med Sci. 1934; 188: Ikram H, Marshall DE, Moore SM, Bones PJ. Hypertension in valvular aortic stenosis. N Z Med J. 1979; 89: Bermejo J. The effects of hypertension on aortic valve stenosis. Heart 2005; 91: Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, Bella JN, Papademetriou V, Tuxen C, Nieminen MS, Dahlof B, de Simone G, Devereux RB. Left ventricular function and hemodynamic features of inappropiate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension: the LIFE study. Am Heart J. 2001;141: Garcia D, Pibarot P, Kadem L, Durand LG. Respective impacts of aortic stenosis and systemic hypertension on left ventricular hypertrophy. Journal of Biomechanics 2007;40: Antonini-Caterin F, Huang G, Cervestato E, et al. Symptomatic aortic stenosis: does systemic hypertension play an additional role? Hypertension 2003; 41: Kadem L, Dumesnil JG, Rieu R, et al. Impact of systemic hypertension on the assessment of aortic stenosis. Heart 2005; 91: Li L, Shigematsu Y, Hamada M, Hiwada K. Relative wall thickness is an independent predictor of left ventricular systolic and diastolic dysfunctions in essential hypertension. Hypertens Res. 2001;24: Kaden J.J, Haghi D. Hypertension in aortic valve stenosis-a Trojan horse. Eur Heart J 2008;29: Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, Chambers JB, Evanghelista A, Griffin BP, et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. Eur J Echocardiogr 2009;10: Das P, Pocock C, Chambers J. The patient with a systolic murmur severe aortic stenosis may be missed during cardiovascular examination. QJM2000;93: Rahimtoola SH. The Year in Valvular Heart Disease. J Am Coll Cardiol 2009;53: Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (writing Committee to Revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). J Am Coll Cardiol2006;48:e Lund O. Preoperative risk evaluation and stratification of long-term survival after valve replacement for aortic stenosis: reasons for earlier operative intervention. Circulation. 1990;82: Garcia Fuster R, Montero Arguto JA, Gil Albarova O, et al. Left ventricular mass index in aortic valve surgery: a new index for early valve replacement? Eur J Cardiothoracic Surg 2003;23: Lund O, Emmertsen K, Dorup I, Jensen FT, Flo C. Regression of left ventricular hypertrophy during 10 years after valve relpacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk profile. Eur. Heart J. 2003;24: Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, Gardin JM, et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease: Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 1997;29:

200 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Pibarot P, Dumesnil JG. Assessment of aortic stenosis severity: check the valve but don t forget the arteries Heart 2007;93: Garcia D, Pibarot P, Dumesnil JG, et al. Assessment of aortic valve stenosis severity: a new index based on the energy loss concept. Circulation 2000;101: Linhartova K. Impact of blood pressure on the Doppler echocardiographic assessment of severity of aortic stenosis, Heart 2008;94: Garcia D, Dumesnil JG, Durand LG, et al. Discrepancies between catheter and Doppler estimates of valve effective orifice area can be predicted from the pressure recovery phenomenon: practical implications with regard to quantification of aortic stenosis severity. J Am Coll Cardiol 2003;41: Burwash IG, Thomas DT, Shadiro M, et al. Dependence of Gorlin formula and continuity equation valve areas on transvalvular volume flow rate in valvular aortic stenosis. Circulation 1994;89: Mascherbauer J, Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et. al. Systemic pressure does not directly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur Heart J. 2008;29: Little SH, Chan KL, Burwash IG. Impact of blood pressure on the Doppler echocardiographic assessment of severity of aortic stenosis. Heart 2007;93: Mascherbauer J, Fuchs C, Stoiber M, Schima H, et al. Systemic pressure does not directly affect pressure gradient and valve area estimates in aortic stenosis in vitro. Eur Heart J. 2008;29: Otto CM. Valvular aortic stenosis: disease severity and timing of intervention. J Am Coll Cardiol 2006;47: Berkin KE, Ball SG. Essential hypertension: the heart and hypertension. Heart 2001;86: Briand M, Dumesnil JG, Kaldem L, Tongue AG, et al. Reduced systemic arterial compliance impacts significantly on LV afterload and treatment. Journal of American Colege of Cardiology. 2005;46: Jimenez-Candil J, Bermejo J, Yotti R, Cortina C, et al. Effects of angiotensin converting inhibitors in hypertensive patients with aortic: a drug withdrawal study. Heart 2005;91:1311: Lund O, Emmertsen K, Dorup I, et al. Regression of left ventricular hypertrophy during 10 years afret valve replacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk profile. Eur Heart J 2003;24: Hanayama N, ChristakisGT, Mallidi HR, et al. Patient prosthesis mismatch is rare after aortic valve replacement: Valve size may be irrelevant. Ann Thorac Surg 2002;73: Pibarot P, Dumensil JG. Patient-prosthesis mismatch is not negligible, Ann Thorac Surg 2000;69: Yamasaki M, Sasaguri S, Hosoda Y, Takazawa K, et al. Long-term results for aortic valve replacement with small aortic annulus. Artif Organs 2002;26: Medalion B, Blackstone EH, Lytle BW, White J, et al. Aortic valve replacement: is valve size important? Jthorac Cardiovasc Surg 2000;119: Blackstone EH, CosgroveDM, Jamierson WRE, et al. Prosthesis size and long-term survival after aortic valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: Lund O, Erlandsen M. Changes in left ventricular function and mass during serial investigations after valve replacement for aortic stenosis. J Heart Valve Dis 2000;9:

201 200 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 38. Lund O, Kristensen LH, Baandrup U, et. al. Myocardial structure as a determinant of pre-and postoperative ventricular function and long term prognosis after valve replacement for aortic stenosis. Eur Heart J 1999;19: Doss M, Martens S, Wood JP, Aybek T, Greinecker GW, Moritz A. Performance of stentless versus stented aortic bioprostheses in the elderly patients: a prospective randomized trial. Eur J Cardiothoracic Surg 2003;23: Sharma UC, Barenbrug P, Dassen WR, Pinto YM, Maessen JG. Systematic review of the outcome of aortic valve replacement in patients with aortic stenosis. Ann Thorac Surg 2004;78:90-5.

202 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 201 DISFUNCŢIA DIASTOLICĂ LA PACIENŢII CU HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ Rodica Radu*, Prof. Dr. Cătălina Arsenescu-Georgescu* * Institutul de Boli Cardiovasculare Iaşi, Universitatea de Medicina şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Consideraţii fiziopatologice Consideraţii clinice şi prognostice Aspecte ecocardiografice ale disfuncţiei diastolice a ventriculului stâng de cauză hipertensivă Efectele tratamentului Concluzii Hipertensiunea arterială (HTA) este un factor de risc frecvent implicat în morbiditatea şi mortalitatea prin afecţiuni cardiovasculare. În absenţa unui tratament care să realizeze un control adecvat al valorilor TA, poate induce o remodelare a ventriculului stâng (VS) care constă în hipertrofia şi de multe ori creşterea masei VS. Remodelerea VS este substratul fundamental al apariţiei insuficienţei cardiace. La pacienţii hipertensivi, alterarea funcţiei diastolice poate să apară chiar şi în absenţa unei hipertrofii eveidente a VS sau a unei disfuncţii sistolice. Principala cauză de disfuncţie diastolică (DD) a VS, având cea mai mare prevalentă, este HTA 1-3. Numeroase manifestări clinice de insuficientă cardiacă apar la pacienţii hipertensivi cu fracţie de ejecţie a VS normală. Această situaţie, asociată cu dovedirea modificării umplerii diastolice a VS permite afirmarea diagnosticului de insuficienţă cardiacă diastolică 4,5. La aceşti pacienţi, controlul eficient al valorilor TA este cel mai important mijloc prin care se poate ameliora sau chiar normaliza funcţia diastolică a VS şi în acest fel să se îmbunătăţească prognosticul legat de progresia spre insuficienţă cardiacă. Consideraţii fiziopatologice Conform legii Laplace, creşterea stresului sistolic al VS prin HTA duce la o remodelare concentrică a VS, caracterizată prin creşterea grosimii relative a pereţilor. Remodelarea concentrică este un răspuns adaptativ precoce la creşterea solicitării prin presiune, având ca scop să reducă tensiunea parietală a VS. Remodelarea concentrică a VS poate fi afirmată în condiţiile depistării unei creşteri a grosimii relative a pereţilor VS, cu masa VS încă normală. Hipertrofia concentrică a VS, de multe ori asociată cu reducerea dimensiunilor interne ale VS, s-a produs atunci când atât grosimea relativă a pereţilor cât şi masa VS sunt crescute. Ambele situaţii, atât remodelarea cât şi hipertrofia concentrică a VS

203 202 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială se constată frecvent la pacienţii hipertensivi şi sunt cauza alterării progresive a relaxării şi a creşterii rigiditaţii miocardului VS. Hipertrofia VS nu este totuşi un element obligatoriu pentru modificarea umplerii diastolice a VS. În stadii timpurii ale bolii hipertensive, când poate fi crescută doar masa VS, se constată deja afectarea parametrilor diastolici 6,7. Alt factor care contribuie la apariţia disfuncţiei diastolice observată la pacienţii hipertensivi este fibroza miocardică prin creşterea cantităţii de colagen fibrilar din interstiţiul miocardic. Studiile au arătat o corelaţie strânsă între rigiditatea miocardului VS şi cantitatea de colagen 8,9, respectiv nivelele plasmatice ale markerilor fibrozei 10 la pacienţii hipertensivi. Studiul HyperGEN a raportat relaxare alterată la 18% din hipertensivii cu geometrie normală a VS şi la 31% din cei cu remodelare concentrică a VS 11. În alte studii s-au raportat chiar incidenţe duble 12,13 (diferenţele sunt date de metodele de diagnostic diferite folosite). Dezvoltarea hipertrofiei VS şi a disfuncţiei diastolice a VS nu sunt dependente doar de valorile crescute ale TA, ci sunt multifactoriale. Pot fi influenţate de factori endocrini, autocrini, paracrini şi genetici care acţioneaza concomitent şi la pacientul hipertensiv. De exemplu, nivelele crescute de angiotensină şi insulină contribuie şi ele la dezvoltarea hipertrofiei cardiace. Obezitatea, care coexistă frecvent cu HTA, afecteaza profund funcţia diastolică a VS, forţând VS să facă faţă unui travaliu crescut 14,15. Mai mult, hormonii produşi de ţesutul adipos (de exemplu: leptina - implicată în controlul greutăţii corporale prin reglarea relaţiei absorbţie intestinală - energie eliberată) afectează negativ funcţia diastolică a VS 16. Studii mai recente sugerează că în obezitatea necomplicată, indicele de masă corporală nu este un marker de predicţie a remodelarii VS dar adipozitatea cardiacă - respectiv grăsimea epicardică, se corelează clinic cu masa VS, cu dimensiunile atriului stâng şi cu funcţia diastolică a VS 17. Scăderea grăsimii abdominale duce la îmbunătăţirea funcţiei diastolice a VS după 6 luni de exerciţii fizice, concomitent cu reducerea rezistenţei la insulină şi reducerea TA 18. Disfuncţia diastolică reprezintă una din consecinţele cardiace ale sindromului metabolic, în cadrul căruia HTA, obezitatea, intoleranța la glucoză şi hipertrigliceridemia coexistă la acelaşi subiect, având ca numitor comun rezistenţa la insulină. Rezistenţa la insulină, constatată frecvent la pacienţii hipertensivi 14,19, se asociază cu alungirea timpului de relaxare izovolumetrică, independent de modificările geometriei VS şi de creşterea postsarcinii 20. Alterarea relaxării izovolumetrice se datorează probabil unei creşteri a calciului intracelular, particularitate observată la hipertensivii cu rezistentă la insulina. Mecanismul constă în recaptarea anormală a calciului de către reticulul sarcoplasmatic 21. Asocierea dintre HTA şi diabetul zaharat alterează şi mai mult indicii Doppler ai funcţiei diastolice a VS 20. La diabetici remodelarea şi hipertrofia VS, cu alterarea umplerii diastolice, se produc independent de coexistenţa altor factori de risc concomitenţi 20,22.

204 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 203 Disfuncţia diastolică a VS nu este în mod necesar asociată cu dezvoltarea hipertrofiei VS, ea poate să apară independent de aceasta Este adevarat că DD se corelează cu supraîncărcarea de presiune, asociată direct cu valori crescute ale tensiunii arteriale la monitorizarea ambulatorie 24 ore şi chiar mai mult, cu creşterile din timpul nopţii ale TA diastolice 29. Studii mai recente subliniază că la hipertensivi anomaliile diastolice se corelează cu creşterea anormală a masei VS, disproporţionat faţă de valorile estimate în funcţie de greutatea corporală şi de sarcina hipertensivă 27,30. Creşterea neadecvată (disproporţionată) a masei VS este un predictor puternic al riscului cardiovascular la pacienţii hipertensivi 30. Apariţia disfuncţiei diastolice înaintea apariţiei hipertrofiei VS este concordantă cu observaţia că BNP are nivele crescute la pacienţii cu insuficienţă cardiacă diastolică independent de masa VS 28. Tehnici ecocardiografice noi, precum Doppler-ul tisular, aduc argumente în favoarea apariţiei precoce a disfuncţiei diastolice în cordul hipertensivului: disfuncţia diastolică miocardică (Em/Am <1 în segmente multiple ale pereţilor VS în incidenţele apicale) este prezentă înaintea apariţiei anomaliilor fluxului diastolic transmitral şi este uniformă la pacienţii fără hipertrofie a VS, devenind mai importantă la nivelul septului în prezenţa hipertrofiei VS 31. Disfuncţia diastolică a VS se asociază atât cu creşterea colagenului din matricea extracelulară cât şi cu hipertrofia de tip concentric a VS 32. Aceste concluzii sunt susţinute şi de HyperGEN Study unde relaxarea întarziată a VS se asociază independent cu geometria concentrică a hipertrofiei VS la cei 1384 de hipertensivi incluşi în studiu, incluzând obezii şi diabeticii 11. Un alt factor implicat în fiziopatologia şi progresia disfuncţiei diastolice a VS la pacientul hipertensiv este rigiditatea arterială. HTA poate să crească rigiditatea arterială chiar şi în absenţa aterosclerozei şi a diabetului zaharat. Mai multe studii au raportat asocierea remodelarii concentrice şi a hipertrofiei VS cu creşterea rigidităţii arteriale la pacienţii hipertensivi 33,34. Chiar şi în absenţa hipertrofiei VS rigiditatea aortică crescută se asociază cu prezenţa disfuncţiei diastolice 35 şi cu apariţia manifestărilor clinice de insuficienţă cardiacă 36. Creşterea masei şi/sau hipertrofia VS influenţează negativ faza de relaxare miocardică. Din acest motiv scade umplerea precoce a VS şi creşte contribuţia atriului stâng la realizarea volumului telediastolic, crescând şi volumul acestuia, concordant cu gradul de alterare a relaxarii active a VS 37. Acumularea anormală de colagen aduce şi elementul de rigiditate miocardică crescută şi contribuie la scăderea umplerii diastolice a VS şi la solicitarea suplimentară a AS. Prin urmare, mărimea AS (volumul) este un indicator al DD a VS la pacienţii nonvalvulari şi fără fibrilație atrială, indiferent de vârstă. Scăderea contractilităţii AS sau instalarea unei aritmii atriale va duce la scăderea umplerii şi a debitului

205 204 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială VS şi la creşterea presiunii în AS, precipitând apariţia manifestărilor clinice de insuficienţă cardiacă. În stadiile iniţiale ale DD, relaxarea alterată şi creşterea rigidităţii se asociază cu anomalii ale umplerii VS, dar toleranţa la efort poate rămâne normală. Odată cu progresia DD presiunile pulmonare cresc anormal în timpul efortului având ca rezultat scăderea toleranţei la efort - dispnee. În al doilea rând, incapacitatea adaptării debitului cardiac la efort (umplere diastolică insuficientă) se manifestă prin oboseala muschilor membrelor inferioare şi a muşchilor respiratori accesori 38. Creşterea importantă a presiunilor de umplere în VS, cauzată de rigiditatea foarte mare a miocardului, duce la creşterea presiunilor din AS şi a dimensiunilor lui. În aceste condiţii umplerea VS este mult scăzută (mai ales dacă se adaugă fibrilaţie atrială), debitul cardiac este semnificativ scăzut şi pe lângă scăderea toleranţei la efort (fatigabilitate, dispnee) apar şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă: raluri de stază pulmonară, edem pulmonar. Unii pacienţi prezintă tablou clinic de edem pulmonar acut şi HTA severă, remisiunea obţinându-se prin scăderea TA 39. Consideraţii clinice şi prognostice Disfuncţia diastolică este un factor care predispune la apariţia manifestărilor de insuficienţă cardiacă, chiar când fracţia de ejectie a VS (FEVS) este normală (insuficienţă cardiacă diastolică - ICD). Condiţiile predispozante pentru apariţia ICD sunt: hipertrofia VS, vârsta înaintată, sexul feminin, diabetul zaharat şi obezitatea. Pacienţii hipertensivi cu DD pot fi asimptomatici sau pot acuza două tipuri de manifestări: una cronică, sub forma scăderii toleranţei la efort şi una acută, îmbrăcând tabloul clinic de insuficienţă cardiacă congestivă cu FEVS prezervată. Simptomele de insuficientă cardiacă includ: dispneea de efort sau nocturnă şi astenia fizică (fatigabilitatea). Semnele de insuficienţă cardiacă includ: raluri de stază pulmonară, edem pulmonar, edeme perimaleolare şi hepatomegalie. Dispneea, datorată congestiei pulmonare, este cel mai precoce simptom în IC cu FEVS normală 40 în timp ce oboseala musculară, datorată scăderii debitului cardiac, scăderii capacităţii de vasodilataţie şi anomaliilor metabolismului muschilor scheletici este mai caracteristică insuficienţei cardiace cu FEVS scăzută. În condiţii de spital sunt de obicei prezente atât simptomele cât şi semnele de insuficienţă cardiacă deoarece mulţi dintre pacienţii cu ICD se internează pentru edem pulmonar sau pentru decompensarea insuficienţei cardiace.

206 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 205 La pacienţii ambulatori însă, simptomul este dispneea de efort şi de cele mai multe ori aceasta nu se însoţeşte de semne clinice de congestie pulmonară sau sistemică. Un alt simptom poate fi angina, care nu întotdeauna se asociază cu stenoze semnificative ale coronarelor epicardice 41, deoarece la pacienţii hipertensivi cu hipertrofia VS creşterea tensiunii parietale scade perfuzia subendocardică. Fibrilaţia atrială este o complicaţie frecventă la hipertensivii cu disfuncţie diastolică a VS şi dilatarea atriului stâng. Un index de volum al AS 34 ml/m 2 este un predictor independent atât pentru instalarea fibrilaţiei atriale, a insuficienţei cardiace, pentru accident vascular cerebral ischemic cât şi de deces 42. În consensul ESC din 2007, pe baza mai multor studii populaţionale dintre anii , se concluzionează că prognosticul pacienţilor cu IC diastolică este acelaşi cu al celor cu IC sistolică. Odată spitalizaţi pentru decompensarea IC, pacienţii cu IC diastolică au 50% şanse de reinternare în următoarele luni, rata mortalităţii anuale este de 5-6% iar supravieţuirea la 5 ani este de 36%, aceeaşi cu cea a pacienţilor cu IC sistolică 43. La pacientul hipertensiv atât creşterea doar a masei cât şi remodelarea concentrică a VS aduc un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare 44,24. Pe de altă parte, DD a VS poate fi prezentă înaintea apariţiei remodelarii sau a modificării masei VS. Alterarea funcţiei diastolice identifică hipertensivii cu risc cardiovascular crescut independent de masa VS şi de valorile TA 45. Aspecte ecocardiografice ale disfuncţiei diastolice a VS de cauză hipertensivă Știind că prezenţa disfuncţiei diastolice identifică pacienţii hipertensivi cu risc cardiovascular crescut (indiferent de TA şi de indexul masei VS), depistarea precoce a acestora (hipertensiv cu DD) pe baza parametrilor ecocardiografici Doppler tisular (care pot fi anormali şi în absenţa remodelării VS şi a unei mase normale a VS), poate ajuta la realizarea unei scheme de tratament ghidată de încadrarea hipertensivului în clasa de risc corespunzătoare şi să prevenim astfel apariţia leziunilor organelor ţintă. În practica clinică aprecierea funcţiei diastolice a VS începe prin înregistrarea fluxului diastolic transmitral prin metoda ecocardiografică Doppler pulsat şi interpretarea vitezelor maxime şi a unor indici ai umplerii diastolice precoce şi tardivă. La hipertensivi prezenţa HVS influenţează semnificativ funcţia diastolică comparativ cu normotensivii. La hipertensivii cu HVS se înregistrează o scădere a raportului E/A, creşterea timpului de decelerare a undei E (TDE), creşterea timpului de relaxare izovolumetrică (TRIV) şi o creştere a proporţiei

207 206 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială mişcării datorată sistolei atriale din mişcarea diastolică totală a inelului mitral 46. La hipertensiv raportul E/A este reflexia relaxării active a VS, a rigiditaţii miocardice pasive şi a activităţii atriului stâng, toate implicate în umplerea diastolică a VS. Dezavantajul acestui indice diastolic constă în faptul că este supus fenomenului de pseudonormalizare prin vârstă. Vârsta, TA sistolică, frecvenţa cardiacă şi grosimea relativă a pereţilor VS sunt predictori atât pentru raportul E/A cât şi pentru TDE, cei mai importanţi fiind vârsta şi TA sistolică 46. Deşi primul parametru diastolic care pare a fi afectat de prezenţa anomaliilor diastolice este TDE, corelaţia lui precum şi a celorlalţi indecşi rezultaţi din înregistrarea fluxului transmitral cu DD este slabă 47. Predictorii TRIV sunt (în ordine descrescătoare a importanţei): grosimea relativă a pereţilor VS, TA sistolică şi vârsta 46. În studiul LIFE 48 TRIV a fost prelungit în toate tipurile de remodelare cardiacă şi s-a corelat independent cu indexul masei VS. Geometria VS este un determinant al funcţiei diastolice a VS. Comparativ cu cei fără HVS concentrică, pacienţii hipertensivi cu HVS concentrică au: viteze mai mici ale undei E, decelerarea undei E mai prelungită, TRIV mai lungi şi atrii stângi mai mari şi cu forţă sistolică mai mare 11. În contrast, cei cu geometrie excentrică a VS au proprietăţi diastolice diferite, în principal o mai mica amploare a prelungirii relaxarii şi o structură şi funcţie a AS mai puţin afectate 49. Parametrii influxului diastolic transmitral sunt dependenţi nu numai de vârstă, dar şi de presarcină, postsarcină şi contractilitate, toţi contribuind la pseudonormalizarea raportului E/A. Interpretarea poate fi ajutată de informaţiile Doppler pulsat obţinute în venele pulmonare, de evaluarea influxului diastolic transmitral prin tehnica Doppler color M-mod şi prin măsurarea vitezelor miocardice şi ale inelului mitral prin tehnica Doppler tisular. Măsurarea vitezelor diastolice ale inelului mitral prin Doppler tisular pulsat (Em, Am) este o metodă mai bună de a identifica modificările relaxării VS, independent de presarcină. Indicii Doppler tisular au o corelaţie liniară cu amploarea şi progresia anomaliilor diastolice, mai bună decât indicii clasici măsuraţi prin Doppler (E/A, TDE, TRIV) 12. Efectele tratamentului Aşa cum am menţionat anterior, circa unul din 4 pacienţi hipertensivi, fără hipertrofie şi cu contractilitate normală a VS, are DD. Când a apărut hipertrofia, incidenţa DD se dublează. Regresia disfuncţiei diastolice izolată poate fi considerată o ţintă terapeutică importantă. La pacienţii cu hipertrofie a VS, regresia hipertrofiei este un determinant major al regresiei disfuncţiei diastolice.

208 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 207 Dintre clasele de medicamente antihipertensive, blocantele canalelor de calciu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi blocantele receptorilor AT II dovedesc un efect benefic asupra DD. Inhibiţia sistemului renină-angiotensină are şi alte beneficii în afară de reducerea TA, cum ar fi regresia mai buna a hipertrofiei VS şi reducerea fibrozei miocardice. Într-un substudiu al studiului ASCOT, la 1006 de pacienti hipertensivi s-a dovedit superioritatea tratamentului asociat blocant de calciu-ieca (amlodipină-perindopril) faţă de asocierea beta-blocant-diuretic (atenolol-bendroflumethiazid), folosind tehnica Doppler tisular, în ceea ce priveşte ameliorarea atât a parametrilor relaxării (Em) cât şi a presiunilor de umplere din VS (raportul E/Em) şi a BNP. Aceste diferenţe au rămas semnificative şi după ajustarea pentru TA sistolică, indexul masei VS şi frecvenţa cardiacă 50. Ameliorarea funcţiei diastolice poate fi una din explicaţiile evoluţiei mai bune a pacienţilor trataţi cu blocant de calciu şi IECA. Asocierea amlodipină-valsartan a demonstrat deasemenea efecte de ameliorare a relaxării inelului mitral, în corelaţie cu magnitudinea scăderii TA sistolice. Pacienţii cu cele mai mici TA sistolice au avut în final cele mai mari viteze de relaxare diastolică 51. Până la urmă, se pare că cel mai important factor care duce la regresia disfuncţiei diastolice la hipertensivi este scăderea valorilor TA, atingerea şi menţinerea ţintelor propuse 52 şi mai puţin medicamentele utilizate. Vârsta, diabetul şi hipertensiunea arteriala sunt situaţii în care cresc rigiditatea arterială şi miocardică. Creşterea rigidităţii miocardice este atribuita dezvoltării fibrozei prin acumulare de colagen în exces dar şi datorită legăturilor încrucişate care se formează între moleculele de colagen. Formarea acestor legături este favorizată de produşii finali ai glicozilării avansate (advanced glycosylation end-products, AGE) 53. În lumina acestei noţiuni s-a studiat efectul unui inhibitor al formării AGE asupra rigidităţii vasculare şi miocardice. Un inhibitor al formării AGE denumit alagebrium (3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium cloride, ALT-711) a fost utilizat mai întâi pe animale, apoi în studii experimentale şi clinice umane 54. Acesta este primul dintr-o nouă clasă de agenţi terapeutici care desfac legăturile încrucişate favorizate de AGE dintre proteinele din matricea interstiţială. În studii animale, alagebrium s-a dovedit eficient în reducerea rigidităţii arterelor mari, scăderea velocităţii undei pulsului, creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea distensibilităţii diastolice a VS. În studiile umane, alagebrium s-a dovedit sigur şi bine tolerat. A redus semnificativ masa VS şi a dus la o îmbunătăţire evidentă a umplerii VS, concomitent cu creşterea toleranţei la efort şi a calităţii vieţii pacienţilor cu IC cu FEVS >50%. Combinând rapoartele studiilor cu alagebrium, beneficiile acestui medicament ar include : - scăderea TA sistolice dacă aceasta este mare

209 208 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială - regresia hipertrofiei patologice şi a rigidităţii miocardice în IC diastolică - ameliorarea funcţiei renale în nefropatia diabetică şi de vârstă (studii animale preclinice şi umane). Alagebrium s-a dovedit eficient pentru îmbunătăţirea funcţiei cardiace şi pentru controlul hipertensiunii arteriale în special la pacienţii mai sever afectaţi 55. Studiile adresate evaluării efectelor unor agenţi care să moduleze produşii finali de glicozilare avansata (AGE) sunt la început în cardiologie. Aceste strategii terapeutice abia au avansat de la studiile preclinice la cele clinice. Rezultatele preliminare obţinute cu ALT-711 sunt încurajatoare, acest agent putând să devină o nouă abordare terapeutică a rigidităţii vasculare şi cardiace. Concluzii La pacienţii hipertensivi DD apare şi în absenţa creşterii masei VS, a remodelării concentrice şi/sau a hipertrofiei VS. Odată cu progresia remodelării şi a hipertrofiei DD se deteriorează progresiv. Anomaliile diastolice se corelează cu valorile TAS şi sunt agravate de asocierea cu obezitatea, diabetul şi de înaintarea în vârstă. Disfuncţia diastolică are importanţă prognostică, existenţa ei trimite pacientul într-o clasă de risc cardiovascular ridicat, independent de gradul TA şi de masa VS. Predispune la apariţia sindromului clinic de insuficienţă cardiacă, cu mortalitate asemănătoare cu a insuficienţei cardiace sistolice. Depistarea precoce a anomaliilor de relaxare miocardică necesită combinaţia mai multor tehnici de ecocardiografie Doppler, inclusiv Doppler tisular pulsat. Tratamentul DD se suprapune cu tratamentul hipertensiunii, poate cu preferinţă pentru blocantele de calciu, IECA şi blocantele receptorilor AT II. Controlul adecvat al TA duce în final la regresia tulburărilor diastolice. Bibliografie 1. European Study Group on Diastolic Heart Failure: How to diagnose diastolic heart failure. Eur Heart J 1998; 19: Fouad FM, Slominski JM, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertension: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3: Mureddu GF, de Simone G, Greco R, et al. Left ventricular filling in arterial hypertension. Influence of obesity and hemodinamic and structural confounders. Hypertension 1997; 29: Vasan RS, Levy D: Defining diastolic heart failure: A call for standardized diagnostic criteria. Circulation 2000; 101: Zile MR, Brutsaert DL: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation 2002; 105:

210 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Bonaduce D, Breglio R, Conforti G, et al. Myocardial hypertrophy and left ventricular diastolic function in hypertensive patients: An echo Doppler evaluation. Eur Heart J 1989; 10: Ren JF, Pancholy SB, Iskandrian AS, et al. Doppler echocardiographic evaluation of the spectrum of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. Am Heart J 1994; 127: Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril - mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000; 102: Diez J, Querejeta R, Lopez B, et al. Losartan - dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002; 105: Lindsay MM, Maxwell P, Dunn FG. TIMP-1: A marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension. Hypertension 2002; 40: de Simone G, Kitzman DW, Chinali M, et al. Left ventricular concentric geometry is associated with impaired relaxation in hypertension: The HyperGEN study. Eur Heart J 2005; 26: Pavlopoulos H, Grapsa J, Stefanidi E, et al. The evolution of diastolic dysfunction in the hypertensive disease. Eur J Echocardiography 2008; 9: Zabalgoitia M, Rahman SNU, Haley WE, et al. Comparison in systemic hypertension of left ventricular mass and geometry with systolic and diastolic function in patients <65 to >65 years of age. Am J Cardiol 1998; 82: Ferramini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: Leite-Moreira AF, Gillebert TC. Nonuniform course of left ventricular pressure fall and its regulation by load and contractile state. Circulation 1994; 90: Galderisi M, Tagliamone MR, D Errico A, et al. Indepensent association of plasma leptin levels and left ventricular isovolumic relaxation in uncomplicated hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I. Diagnosis, prognosis and measurements of diastolic function. Circulation 2002; 105: Tagawa H, Wang N, Nirishige T, et al. Cytoskeletal mechanics in pressure overload cardiac hypertrophy. Circ Res 1997; 80: Galderisi M, Paolisso G, Tagliamone MR, et al. Is insulin action a determinant of left ventricular relaxation in uncomplicated essential hypertension? J Hypertens 1997; 15: Liu JE, Palmieri V, Roman MJ, et al. The impact of diabetes on the left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: Draznin B, Sussman KE, Eckel RH, et al. Possible role of cytosolic free calcium concentrations in mediating insulin resistence of obesity and hyperinsulinemia. J Clin Invest 1988; 82: Verdecchia P, Schillace G, Guerrieri M, et al. Prevalence and determinants of left ventricular diastolic filling abnormalities in un unselected hypertensive population. Eur Heart J 1990; II: Aeschbacher BC, Hutter D, Fuhrer J, et al. Diastolic dysfunction precedes myocardial hypertrophy in the development of hypertension. Am J Hypertens 2001; 14:

211 210 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 24. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, et al. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass. J Am Coll Cardiol 1995; 25: Inouye I, Massie B, Loge D, et al. Abnormal left ventricular filling: an early finding in mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1984; 53: Fouad FM, Slominski JM, Tarazi RC. Left ventricular diastolic function in hypertension: relation to left ventricular mass and systolic function. J Am Coll Cardiol 1984; 3: Palmieri V, Wachtell K, Gerdts E, et al. Left ventricular function and hemodynamic features of inappropriate left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension: the LIFE Study. Am Heart J 2001; 141: Yamaguchi H, Yoshida J, Yamamoto K, et al. Elevation of plasma brain natriuretic peptide is a hallmark of diastolic heart failure independent of ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2004; 43: Galderisi M, Petrocelli A, Alfieri A, et al. Impact of ambulatory blood pressure on left ventricular diastolic dysfunction in uncomplicated arterial systemic hypertension. AmJ Coll Cardiol 1996; 77: de Simone G, Verdecchia P, Pede S, et al. Prognosis of inappropriate left ventricular mass in hypertension: the MAVI Study. Hypertension 2002; 40: Galderisi M, Caso P, Severino S, et al. Myocardial diastolic impairment caused by left ventricular hypertrophy involves basal septum more than other walls: analysis by pulsed Doppler tissue imaging. J Hypertens 1999; 17: Zile MR. Heart failure with preserved ejection fraction: Is this diastolic failure? J Am Coll Cardiol 2003; 41: Roman MJ, Ganau A, Saba PS: Impact of arterial stiffening on left ventricular structure. Hypertension 2000; 36: Palmieri V, Bella NJ, Roman MJ, et al. Pulse pressure/stroke index and left ventricular geometry and function: The LIFE Study. J Hypertens 2003; 21: Tsioufis C, Chatzis D, Dimitriadis K, et al. Left ventricular diastolic dysfunction is accompanied by increased aortic stiffness in the early stages of essential hypertension: A TDI approach. J Hypertens 2005; 23: Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction: Implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation 2003; 107: Chinali M, de Simone G, Liu JE, et al. Left atrial systolic force and cardiac markers of preclinical disease in hypertensive patients: The Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) Study. Am J Hypertens 2005; 18: Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic heart failure. N Engl J Med 2004; 351: Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med 2001; 344: Packer M. Abnormalities of diastolic function as potential cause of exercise intolerance in chronic heart failure. Circulation 1990; 81: III Houghton JL, Frank MJ, Carr AA, et al. Relations among impaired coronary flow reserve, left ventricular hypertrophy and thallium perfusion defects in hypertensive patients without obstructive coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1990; 15: Abhayaratna WP,Seward JB, Appleton CP, et al. Left atrial size: physiologic determinants and clinical applications. J Am Coll Cardiol 2006; 47:

212 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Paulus WJ, Tschöpe C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: Levy D, Garrison RH, Savage DD. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart study. N Engl J Med 1990; 322: Schillaci G, Pasqualini L, Verdecchia P, et al. Prognostic significance of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: Muller-Brunotte R, Kahan T, Malmqvist K, et al. Blood pressure and left ventricular geometric pattern determine diastolic function in hypertensive myocardial hypertrophy. J Hum Hypertens 2003; 17: Petrie MC, Hogg K, Caruana L, et al. Poor concordance of commonly used echocardiographic measures of left ventricular diastolic function in patients with suspected heart failure but preserved systolic function: is there a reliable echocardiographic measure of diastolic dysfunction? Heart 2004; 90: Wachtell K, Smith G, Gerdts F, et al. Left ventricular filling patterns in patients with systemic hypertension and left ventricular hypertrophy (The LIFE Study). Am J Cardiol 2000; 85: Cioffi G, Mureddu GE, Stefenelli c, et al. Relationship between left ventricular geometry and left atrial size and function in patients with systemic hypertension. J Hypertens 2004; 22: Tapp RJ, Sharp A, Stanton AV, et al. Differential effects of antihypertensive treatment on left ventricular diastolic dysfunction. An ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) substudy. J Am Coll Cardiol 2010; 55: Solomon S, Verma A, Desai A, et al. Effect of intensive versus standard blood pressure lowering on diastolic function in patients with uncontrolled hypertension and diastolic dysfunction. Hypertens 2010; 55: Palmieri V, Russo C, Bella NJ. Treatment of isolated left ventricular diastolic dysfunction in hypertension: reaching blood pressure target matters. Hypertens 2010; 55: Aronson D. Cross-linking of glycated collagen in the pathogenesis of arterial and myocardial stiffening of aging and diabetes. J Hypertens 2003; 21(1): Kass DA, Shapiro EP, Kawaguki M, et al. Improved arterial compliance by a novel advanced glycation end-product crosslink breaker. Circulation 2001; 104(13): Bakris GL, Bauk AJ, Kass DA, et al. Advanced glycation end-product cross-link breakers: a novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process. Am J Hypertens 2004; 17: 23S-30S. 56. Bahlender JM, Franke S, Stein G, et al. Advanced glycation end-products and the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F645-F Hartog JWL, Voors AA, Schalkwijk CG, et al. Clinical and prognostic value of advanced glycation end-products in chronic heart failure. Eur Heart J 2007; 28(23):

213 212 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ŞI PROGNOSTICUL POSTINFARCT MIOCARDIC ACUT Liviu Macovei*, Cătălina Arsenescu-Georgescu* * Institutul de Boli Cardiovasculare Prof. Dr. George I.M. Georgescu Iaşi, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Hipertensiunea arterială (HTA) este un factor de risc cardiovascular bine cunoscut, un tratament corect antihipertensiv asociindu-se cu reducerea riscului de infarct miocardic acut (IMA), insuficienţă cardiacă (IC), accident vascular cerebral (AVC) şi deces de cauză cardiovasculară 1-3. Boala coronariană, inclusiv IMA, reprezintă cea mai frecventă şi totodată cea mai letală sechelă a hipertensiunii arteriale 4,5. Într-un infarct miocardic acut, antecedentele hipertensive cresc riscul de insuficienţă cardiacă, AVC şi deces Post IMA, de obicei, tensiunea arterială scade, relaţia dintre valoarea acesteia şi prognosticul postinfarct nefiind bine cunoscută şi cuantificată 11,12. Prevalenţa hipertensiunii arteriale la pacienţii care au suferit un infarct miocardic acut variază de la 31% la 59% Deşi mecanismele exacte nu sunt clare, incidenţa crescută a infarctului miocardic acut şi a morţii subite la pacienţii hipertensivi pare să fie determinată de disfuncţia endotelială şi aterogeneza accelerată, insulinorezistenţă, hipertrofia ventriculară stângă şi aritmiile ventriculare 16. Pacienţii hipertensivi prezintă de obicei şi alţi factori de risc cardiovascular asociaţi, precum şi alte comorbidităţi legate de afectarea organelor ţintă, ceea ce creşte riscul de producere a unui infarct miocardic acut şi totodată poate influenţa negativ prognosticul postinfarct 17,18. Presiunea arterială reprezintă unul dintre factorii determinanţi majori ai consumului de oxigen miocardic. De aceea, la pacienţii hipertensivi, ocluzia coronariană se asociază cu infarcte miocardice întinse, evoluând cu disfuncţie ventriculară stângă importantă şi prognostic mai sever 11,19. Antecedentele de hipertensiune arterială şi riscul de reinfarctizare post IMA Antecedentele de hipertensiune arterială reprezintă un factor de risc pentru infarctul miocardic recurent, riscul fiind cu atât mai mare cu cât valorile TA sunt mai crescute, afirmaţiile fiind demonstrate de studii mari, printre care: Framingham Heart Study, VALIANT ( VALsartan In Acute myocardial INfarction Trial ) 1.

214 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 213 În studiul Framingham, comparând pacienţii hipertensivi cu cei normotensivi care au prezentat un infarct miocardic acut s-a ajuns la concluzia 20 (Figura 1): Figura 1. Riscul de reinfarctizare şi deces post IMA în corelaţie cu severitatea severitatea hipertensiunii arteriale preinfarct. - HTA stadiul I (TAS mmhg sau TAD mmhg şi fără o medicaţie antihipertensivă) s-a asociat cu un risc uşor crescut de reinfarctizare; - HTA stadiul II - IV (TAS 160 mmhg sau TAD 100 mmhg sau utilizarea curentă a medicaţiei antihipertensive) s-a asociat cu un risc semnificativ mai mare de reinfarctizare faţă de normotensivi. Rezultate similare s-au obţinut şi dacă s-au exclus din analiză toate evenimentele cardiovasculare survenite în primele 30 zile postinfarct. Şi în această situaţie, riscul de reinfarctizare a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială, în special în stadiile II-IV, faţă de normotensivi 20 (Figura 2). Antecedentele de hipertensiune arterială au indus un risc crescut de reinfarctizare şi în studiul VALIANT 1. De asemenea, Herlitz şi colaboratorii săi au raportat faptul că istoricul de HTA reprezintă un predictor independent de reinfarctizare în primii 5 ani după IMA 21. În contrast cu acestea, unele studii nu au identificat o corelaţie semnificativă între antecedentele de HTA şi riscul de reinfarctizare 22,23.

215 214 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială Figura 2. Riscul de reinfarctizare şi deces post IMA (excluzând evenimentele cardiovasculare din primele 30 de zile) în corelaţie cu severitatea hipertensiunii arteriale preinfarct. Antecedentele de hipertensiune arterială şi riscul de deces post IMA Modul în care istoricul de hipertensiune arterială influenţează mortalitatea precoce şi tardivă postinfarct reprezintă unul dintre principalele obiective ale marilor trialuri şi registre care studiază prognosticul infarctului miocardic acut. În Registrul Coreean de IMA, antecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu o rată crescută a mortalităţii postinfarct intraspitaliceşti, fără a influenţa însă semnificativ mortalitatea la 1 an 24. Mauri şi colaboratorii săi au raportat deasemenea că istoricul de HTA se asociază cu un risc crescut de complicaţii hemodinamice şi o incidenţă crescută a morţii subite 25. Tofl er a ajuns la concluzia că la pacienţii vârstnici cu IMA, antecedentele de hipertensiune arterială reprezintă un important predictor al mortalităţii tardive, la 4 ani postinfarct 26. Şi în studiul VALIANT, antecedentele de HTA s-au asociat cu un risc crescut de deces cardiovascular la 6 luni post IMA 1 (Figura 3).

216 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 215 Figura 3. Antecedentele de HTA şi riscul de deces la 6 luni post IMA. Date deosebit de valoroase şi bine standardizate privind mortalitatea post IMA la pacienţii cu istoric hipertensiv sunt aduse de studiul Framingham. Astfel, supravieţuirea postinfarct miocardic a fost diferită în funcţie de statusul tensional de dinaintea infarctului. Pacienţii normotensivi au prezentat cea mai bună supravieţuire medie postinfarct (12,19 ani) pentru ca stadiile II-IV de hipertensiune arterială să se asocieze cu cea mai crescută mortalitate post IMA (supravieţuire medie 4,18 ani) 20 (Figura 4). Figura 4. Supravieţuirea post IMA în corelaţie cu statusul tensional preinfarct.

217 216 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială Antecedentele de hipertensiune arterială şi insuficienţă cardiacă postinfarct Hipertensiunea arterială reprezintă un substrat cunoscut pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace, afecţiune care se asociază cu o mortalitate crescută Pacienţii care dezvoltă insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic acut au un risc de deces semnificativ mai mare decât cei fără IC postinfarct. În studiul SAVE ( Survival And Ventricular Enlargement ), riscul de deces la 3,5 ani a fost de 6 ori mai mare la pacienţii cu IC care au necesitat spitalizare. În studiul CARE ( Cholesterol And Recurent Events ), riscul de deces la pacienţii care au supravieţuit minimum 3 luni după un IMA, a fost de 10 ori mai mare în cazul asocierii IC postinfarct 30. De aceea, la pacienţii cu antecedente de hipertensiune şi IMA, creşterea prevalenţei şi severităţii IC ar putea contribui la creşterea mortalităţii postinfarct. Totuşi, datele existente cu privire la frecvenţa relativă a insuficienţei cardiace acute sau cronice postinfarct la hipertensivi versus normotensivi, sunt contradictorii În studiul CARE, după o urmărire medie de 5 ani, au fost identificaţi şapte factori de predicţie independenţi pentru IC postinfarct: vârsta, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS), frecvenţa cardiacă, antecedentele de hipertensiune arterială, infarctul miocardic vechi, diabetul zaharat, activitatea fizică moderată 30. În raport cu aceşti predictori, pacienţii pot fi grupaţi în trei categorii de risc pentru dezvoltarea IC postinfarct 30 : - risc crescut: vârsta peste 60 ani, FEVS <50%, istoric de hipertensiune arterială şi diabet zaharat; - risc intermediar: FEVS >50% asociată cu un alt factor de predicţie; - risc scăzut: pacienţii care nu îndeplinesc criteriile pentru risc crescut sau intermediar. Unul dintre motivele care determină o incidenţă variabilă a IC postinfarct ar putea fi reprezentat de mecanismele diferite de dezvoltare a insuficienţei cardiace. IC acută apare ca o consecinţă imediată a IMA, în strânsă corelaţie cu localizarea, mărimea infarctului şi cu timpul până la reperfuzie, în timp ce dezvoltarea IC cronice postinfarct este rezultatul unor mecanisme complexe: mecanisme neurohormonale, remodelarea progresivă, infarctul miocardic recurent şi ischemia miocardică silenţioasă Hipertensiunea arterială determină o importantă activare neurohormonală atât precoce cât şi tardiv post IMA. Astfel, norepinefrina plasmatică, hormonul natriuretic cardiac şi propeptidul său, nivelul plasmatic al cgmp sunt semnificativ crescute la pacienţii hipertensivi, cu atât mai mult cu cât ne îndepărtăm de momentul acut al infarctului de miocard 39,40. Nivelul plasmatic crescut al peptidelor cardiace se reflectă în creşterea presiunilor de umplere ventriculară şi agravarea disfuncţiei sistolice postinfarct 31,41. Funcţia diastolică este

218 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 217 deasemenea influenţată de nivelul plasmatic al peptidelor cardiace, disfuncţia diastolică a hipertensivului fiind agravată de hipertrofia ventriculară stângă şi modificările interstiţiale secundare evoluţiei îndelungate a hipertensiunii arteriale 31. În asociere cu activarea neurohormonală şi remodelarea miocardică progresivă se produce dilatarea ventriculului stâng, cu creşterea semnificativ mai importantă a volumului sistolic şi diastolic la pacienţii cu antecedente de HTA 31. În concluzie, antecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu risc crescut de mortalitate acută şi cronică şi de IC postinfarct, risc care este ampli ficat de vârsta înaintată (peste 64 ani), activarea importantă a mecanismelor neurohormonale (N-BNP >120 pmol/l) şi dilatarea ventriculului stâng (volum sistolic >78 ml) 42. Antecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a insuficienţei cardiace postinfarct chiar şi după revascularizarea miocardică prin angioplastie primară 43. Aceste rezultate obţinute de Parodi şi colaboratorii săi sugerează că remodelarea şi dilatarea ventriculului stâng nu au un rol esenţial în incidenţa crescută a IC postinfarct la pacienţii cu istoric de HTA 43. Care sunt mecanismele prin care antecedentele de hipertensiune arterială induc un risc crescut de IC postinfarct, cine se asociază cu consecinţe prognostice mai nefavorabile - disfuncţia sistolică sau diastolică - la această categorie de pacienţi, rămân întrebări la care studiile şi cercetările actuale tind să răspundă. Care este valoarea ţintă a tensiunii arteriale post IMA? Studiul Framingham şi alte trialuri au raportat că valorile crescute ale tensiunii arteriale post IMA se asociază cu un risc crescut de deces cardiovascular sau de orice cauză 20. De asemenea, din studiul VALIANT a rezultat că o tensiune arterială sistolică (TAS) crescută post IMA s-a asociat cu un risc semnificativ mai mare de AVC şi end-point combinat (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă spitalizată, AVC, moarte subită, stop cardiac resuscitat) 1. În acest context, unii autori au sugerat chiar că scăderea TA sub valorile normale, ar putea încetini progresia plăcilor de aterom la nivelul arterelor coronare 44,45. Studiile recente demonstrează însă că dictonul lower is better nu este aplicabil şi pentru valorile TA postinfarct. Astfel, în studiul VALIANT pacienţii cu TAS scăzută post IMA au prezentat un risc crescut (la 1-6 luni postinfarct) de insuficienţă cardiacă, deces cardiovascular sau de orice cauză 1. Cox a raportat o asociere semnificativ mai frecventă a complicaţiilor cardiovasculare postinfarct (end-point combinat) la TAS peste 140 mmhg, dar şi sub 100 mmhg 1.

219 218 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială Cele mai multe studii privind managementul HTA în boala coronariană sugerează o relaţie de tip J sau U între evenimentele cardiovasculare postinfarct şi valoarea tensiunii arteriale diastolice (TAD) 44. O tensiune arterială diastolică crescută postinfarct induce un risc crescut de complicaţii cardiovasculare probabil prin mecanisme intricate: creşterea rezistenţei vasculare periferice şi a postsarcinii, creşterea tensiunii parietale la nivelul arterelor coronare în segmentele proximale 44. Pe de altă parte, scăderea excesivă a TAD determină deasemenea creşterea riscului de evenimente cardiovasculare postinfarct prin mecanisme complexe: creşterea presiunii pulsului ce reflectă rigiditatea arterelor, marker al bolii vasculare avansate; scăderea perfuziei coronariene; mecanisme intricate datorate unor afecţiuni nediagnosticate (cancer, diabet, insuficienţă renală) care cresc morbiditatea şi mortalitatea din alte motive 44. La pacienţii cu boală coronariană stabilă şi HTA, există date care sugerează o relaţie de tip J între evenimentele cardiovasculare (deces, infarct miocardic nonfatal, AVC nonfatal) şi TAD. Această asociere este mai puţin concludentă la pacienţii care au beneficiat de revascularizare miocardică prin angioplastie sau by-pass aorto-coronarian 44. Rezultatele celor mai recente studii sugerează că TA optimă postinfarct ar trebui să fie /75-89 mmhg 44. Oricum, ghidurile actuale recomandă o TA ţintă post IMA <140/90 mmhg (<130/80 mmhg în cazul diabetului zaharat şi/ sau insuficienţei renale), fără a face referire însă la o valoare minimă optimă a tensiunii arteriale 44,46,47. Creşterea paradoxală a riscului post IMA concomitent cu scăderea excesivă a TA a fost înregistrată şi în studiul TNT ( Treating to New Targets ) a cărui rezultate au fost comunicate în mai 2009 la Conferinţa Societăţii Americane de Cardiologie 48,49. Messerli, făcând o analiză a studiului INVEST( INternational VErapamil SR-Trandolapril Study ) confirmă că TAS 110mmHg postinfarct induce un risc de evenimente cardiovasculare de 3 ori mai mare, iar TAD 60 mmhg creşte riscul de 3,3 ori. Într-un mod plastic dar extrem de sugestiv, Messerli concluzionează: În cele din urmă, dacă tensiunea arterială este zero, mortalitatea este 100%. Aşa că, undeva trebuie să fie o limită sub care scăderea tensiunii arteriale devine contraproductivă 48,49. Concluzii Antecedentele de hipertensiune arterială se asociază cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare post IMA, în special de reinfarctizare, risc direct proporţional cu severitatea HTA. De asemenea, mortalitatea post IMA, în special cea precoce, este semnificativ mai mare la pacienţii cu istoric hipertensiv.

220 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 219 Antecedentele de HTA reprezintă un predictor independent de dezvoltare a insuficienţei cardiace postinfarct, asociindu-se cu o mortalitate crescută la această categorie de pacienţi, chiar şi după reperfuzia miocardică prin tromboliză sau angioplastie primară. Referitor la profilul tensional optim post IMA, se pare că valori mai mici sau mai mari ale TAS sau TAD faţă de intervalul /75-89 mmhg se asociază cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Dacă rezultatele viitoare ale marilor trialuri randomizate vor confirma aceste observaţii, ele ar putea avea un impact major în prevenţia primară şi secundară a infarctului miocardic acut la pacienţii hipertensivi. Bibliografie 1. Thune JJ, Signorovitch J, Kober L et al. Effect of antecedent Hypertension and Followup Blood Pressure on outcomes After High-risk Myocardial infarction. Hypertension. 2008; 51; Ogden LG, He J, Lydick E, Whelton PK. Long-term absolute benefit of lowering blood pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratification. Hypertension. 2000; 35: Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, Pocock S, Coope J, Cutler J, EkbomT, Fagard R, Friedman L, Perry M, Prineas R, Schron E. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men. A meta-analysis of individual patient data from randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 1997;126: Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, Sacks FM, Arnold JM, Warnica JW,Flaker GC, Braunwald E, Pfeffer MA. Predictors of late development of heart failure in stable survivors of myocardial infarction: the the CARE study. J Am Coll Cardiol. 2003;42: Richards AM, Nicholls MG, Troughton RW, Lainchbury JG, Elliott J, Frampton C, Espiner EA, Crozier IG, Yandle TG, Turner J. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002;39: Witt BJ, Ballman KV, Brown RD Jr, Meverden RA, Jacobsen SJ, Roger VL. The incidence of stroke after myocardial infarction: a meta-analysis. Am J Med. 2006;119:354. e1-354.e9. 7. Kesari S, Janardhanan R, Pfeffer MA, Skali H, Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Kober L, Arnold JMO, Warnica JW, Ghali JK, Solomon SD. Baseline left ventricular wall thickness after myocardial infarction predicts death or heart failure: findings from the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT). Circulation. 2005;112: II-526 (abstract). 8. Kenchaiah S, Davis BR, Braunwald E, Rouleau JL, Dagenais GR, Sussex B, Steingart RM, Brown EJ Jr, Lamas GA, Gordon D, Bernstein V, Pfeffer MA. Antecedent hypertension and the effect of captopril on the risk of adverse cardiovascular outcomes after acute myocardial infarction with left ventricular systolic dysfunction: insights from the Survival and Ventricular Enlargement Trial. Am Heart J. 2004;148: Flack JM, Neaton J, Grimm R Jr, Shih J, Cutler J, Ensrud K, MacMahon S. Blood pressure and mortality among men with prior myocardial infarction. Circulation. 1995;92:

221 220 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială 10. Fresco C, Avanzini F, Bosi S, Franzosi MG, Maggioni AP, Santoro L, Bellanti G. Prognostic value of a history of hypertension in 11,483 patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. GISSI-2 Investigators. Gruppo Italiano per lo Studio della, Sopravvivena nell Infarto Miocardico. J Hypertens. 1996;14: Kannel WB, Sorlie P, Castelli WP, McGee D. Blood pressure and survival after myocardial infarction: the Framingham Study. Am J Cardiol. 1980;45: Fletcher PJ, Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Effects of hypertension on cardiac performance in rats with myocardial infarction. Am J Cardiol. 1982;50: Willich SN, Muller-Nordhorn J, Kulig M et al. PIN Study Group. Cardiac risk factors, medication, and recurrent clinical events after acute coronary disease; a prospective cohort study. Eur Heart J, 2001; 22: Piegas LS, Avezum A, Pereira JC et al. AFIRMAR Study Investigators. Risk factors for myocardial infarction in brazil. Am Heart J ; 146: Yusuf S, Hawkwn S, Ounpuu S et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modificable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART Study): case-control study. Lancet 2004; 364: Rakugi H, Yu H, Kamitani A et al., Links between hypertension and myocardial infarction. Am Heart J, 1996; 132: Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA. 1996;275: Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in hypertension, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J. 1991;121: Neaton JD, Kuller LH, Wentworth D, Borhani NO. Total and cardiovascular mortality in relation to serum cholesterol concentration, cigarette smoking and diastolic blood pressure among black and white males followed up for five years. Am Heart J. 1984;108: Haider AW, Chen H L, Larson M G, Evans JC, Chen M H, Levy D. Antecedent Hypertension Confers Increased Risk for Adverse Outcomes After Initial Myocardial Infarction. Hypertension. 1997;30: Herlitz J, Bang A, Karlson BW. Five-year prognosis after acute myocardial infarction in relation to a history of hypertension. Am J Hypertens. 1996;9: Karlson BW, Herlitz J, Hjalmarson A. Does a history of hypertension influence the prognosis among diabetics with acute chest pain? J Clin Epidemiol. 1994;47: Bueno H, Vidan MT, Almazan A, Lopez-Sendon JL, Delcan JL. Influence of sex on the short-term outcome of elderly patients with a first acute myocardial infarction. Circulation. 1995;92: Kang DG, Jeong MH, Ahn Y et al. Clinical effects of hypertension on the mortality of patients with acute myocardial infarction. J. Korean Med Sci. 2009; 24: Mauri F, Maggionni AP, Franzosi MG et al. A simple electrocardiographic predictor of the outcome of patients with acute myocardial infarction treated with a thrombolytic agent. A Gruppo Italiano per lo Studio della sopravvivenza nell Infarcto Miocardico (GISSI-2) - Derived Analysis. J Am Coll Cardiol. 1994; 24 : Tofler GH, Muller JE, Stone PH, Willich SN, Davis VG, Poole WK, Braunwald E. Factors leading to shorter survival after acute myocardial infarction in patients age years compared with youngerpatients. Am J Cardiol. 1988;62: Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275:

222 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Ho KKL, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1993;22 Suppl A:6A-13A. 29. Kannel WB, D Agostino RB, Silbershatz H, et al. Profile for estimating risk of heart failure. Arch Intern Med 1999;159: Lewis EF, Moye LA, Rouleau JL, et al. Predictors of Late Development of Heart Failure in Stable Survivors of Myocardial Infarction. The CARE Study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: Richards MA, Nicholls GM, Troughton RW et al. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;39; Gustafsson F, Køber L, Torp-Pedersen C, et al. Long-term prognosis after acute myocardial infarction in patients with a history of arterial hypertension. Eur Heart J 1998;19: Berton G, Cordiano R, Mbaso S, et al. Prognostic significance of hypertension and albuminuria for early mortality after acute myocardial infarction. J Hypertens 1998;16: Kober L, Torp-Pedersen C, Pedersen OD, et al. Importance of congestive heart failure and interaction of congestive heart failure and left ventricular systolic function on prognosis in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;78: Spencer FA, Meyer TE, Goldberg RJ, et al. Twenty year trends ( ) in the incidence, in-hospital and long-term death rates associated with heart failure complicating acute myocardial infarction. A community-wide perspective. J Am Coll Cardiol 1999;34: Spencer FA, Meyer TE, Gore JM, Goldberg RJ. Heterogeneity in the management and outcomes of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure: the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 2002;105: Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81: Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N, on behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodeling concepts and clinical implications: a consensus paper from an International Forum on Cardiac Remodeling. J Am Coll Cardiol 2000;35: Hall C, Rouleau JL, Moye L, et al. N-terminal proatrial natriuretic factor: an independent predictor of long-term prognosis after myocardial infarction. Circulation 1994;89: Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VVS, et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction. Circulation 1996; 93: Richards AM, Crozier IG, Yandle TG, et al. Brain natriuretic factor: regional plasma concentrations and correlations with haemodynamic state in cardiac disease. Br Heart J 1993;69: Levy D, Larson MG, Vasan RS, et al. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 1996;275: Parodi G, Carrabba N, Santoro G M et al. Heart Failure and Left Ventricular Remodeling After Reperfused Acute Myocardial Infarction in Patients With Hypertension. Hypertension 2006;47; Denardo SJR, Anderson D, Pepine CJ. Blood Pressure Targets After High-Risk Myocardial Infarction. Is It Time toupdate the Guidelines? Hypertension 2008;51: Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ, CAMELOT Investigators.Effect of antihypertensive agents

223 222 / Grupul de lucru de Hipertensiune Arterială on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292: Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M,Hochman JS, Krumholz HM, Kushner FG, Lamas GA, Mullany CJ,Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC. ACC/AHA guidelines for the management of patients with st-elevation myocardial infarction executive summary a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) J Am Coll Cardiol. 2004; 44: Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE Jr, Chavey WE II, Fesmire FM, Hochman JS, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK, Wright RS. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-stelevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction): developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, American College of Physicians, Society for Academic Emergency Medicine, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2007;50:e1-e O Riordan M. Return of the J-curve: TNT analysis shows that BP can be too low in CAD patients. the heart.org Bangalore S, Messerli FH, Wun CC, et al. J-curve revisited: An analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) trial. American Society of Hypertension; 2009; San Francisco, CA. Poster 177.

224 GRUPUL DE LUCRU DE INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ

225

226 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 225 CARACTERISTICI CLINICE ŞI DE PROGNOSTIC LA PACIENŢII CU ŞOC CARDIOGEN DIN REGISTRUL ROMÂN DE INSUFICIENŢĂ CARDIACĂ ACUTĂ (RRICA) Ovidiu Chioncel 1, Dragoş Vinereanu 2, Dan Dominic Ionescu 3, M. Datcu 4, Maria Dorobanţu 5, Ioan Brukner 6, Radu Căpâlneanu 7, Ruxandra Cristodorescu 8, Dan Darabantiu 8, Alina Giuca 3, Adriana Gurghean 6, Lucica Grigorică 9, Ana Fruntelată 5, Marius Vintilă 10, Liliana Protopopescu 10, Valentin Ochean 11, Dragoş Ott 12, Mircea Vladoianu 13, Adela Şerban 7, Viviana Aursulesei 4, Daniela Crişu 4, Antoniu Petriş 4, Monica Bengus 11, Oana Mihăilescu 1, Cati Istrate 1, Anca Florian 1, Emil Cochino 14, Cezar Macarie 1 1. Institutul de Boli Cardiovasculare C. C. Iliescu Bucureşti 2. Spitalul Universitar Bucureşti 3. Centrul de Cardiologie Craiova 4. Spitalul Sf. Spiridon Iaşi 5. Spitalul Universitar Urgenţă Floreasca Bucureşti 6. Spitalul Clinic Colţea Bucureşti 7. Institutul Inimii N. Stăncioiu Cluj Napoca 8. ASCAR Timişoara 9. Spitalul Judeţean Galaţi 10. Spitalul Sf. Pantelimon Bucureşti 11. Spitalul Judeţean Focşani 12. Spitalul Sf. Ioan Bucureşti 13. Spitalul Judeţean Târgovişte 14. Help Data Management Bucureşti Introducere Obiective Metodologie Rezultate Discuţii Concluzii Introducere Şocul cardiogen este o condiţie clinică caracterizată prin hipotensiune persistentă şi hipoperfuzie tisulară ca urmare a unei alterări severe a anatomiei şi funcţiei cardiace. Disfuncţia cardiacă reprezintă doar cauza primară, şocul cardiogen fiind rezultatul alterărilor de la nivelul întregului sistem circulator. Sistemul vascular contribuie şi întreţine SC prin compensare inadecvată în condiţiile activării exagerate neurohormonale şi inflamatorii, realizând un cerc vicios ce duce, în absenţa tratamentului corect şi rapid, la apariţia leziunilor ireversibile la nivelul organelor vitale 1,2. Chiar dacă nu necesită date hemodinamice pentru diagnostic, conform ghidurilor actuale de IC 3,4, SC este caracterizat prin hipotensiune arterială, scăderea

227 226 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă indexului cardiac şi creşterea presiunii de umplere din VS. Parametrii hemodinamici sunt importanţi, deoarece severitatea alterărilor hemodinamice corelează în mod direct cu prognosticul pe termen scurt. Mortalitatea în cursul spitalizării în SC este mare şi variază între 35 şi 73% în funcţie de tipul de cercetare epidemiologică 5-8. Majoritatea deceselor apar în primele 24 de ore de la internare, fapt ce subliniază necesitatea tratamentului precoce. Toate acestea fac ca SC să fie considerat o urgenţă medicală. Medicul trebuie să iniţieze rapid măsurile de tratament, înaintea apariţiei leziunilor ireversibile la nivelul organelor vitale, şi în acelaşi timp acesta trebuie să efectueze evaluarea clinică şi biologică pentru a înţelege cauza şocului şi a direcţiona managementul împotriva cauzei. În absenţa tratamentului specific, chiar dacă suportul funcţiilor vitale este asigurat precoce, cercul vicios continuă cu apariţia după un timp mai lung sau mai scurt a leziunilor ireversibile la nivel celular. Medicaţia inotrop pozitivă şi vasopresoare poate îmbunătăţii pe timp limitat debitul cardiac şi perfuzia tisulară dar nu întrerup cercul vicios. La fel, asistarea circulatorie mecanică (BCPA) poate ameliora temporar funcţia cardiacă, prin scăderea impedanţei aortice şi combaterea ischemiei, dar nu este o terapie definitivă 9,10. Tratamentul specific al leziunii cauzale iniţiale (revascularizarea miocardică, chirurgia valvulară, dezobstrucţia vascularizaţiei pulmonare etc.) este singurul care poate întrerupe cercul vicios şi salva viaţa. Incidenţa SC este dificil de estimat temporal datorită a doi factori divergenţi, în primul rând un număr mare de pacienţi mor înainte de a ajunge la spital şi a fi diagnosticaţi şi în al doilea rând datorită aplicării precoce şi a îmbunătăţirii continue a suportului funcţiilor vitale. De asemenea, conform studiilor publicate, ponderea SC la formele clinice de insuficienţă cardiacă acută (ICA) variază între 2,9 şi 6% din totalul pacienţilor cu ICA 11,12. Prevalenţa diferită a SC în registrele şi studiile efectuate poate fi explicată prin metodologia diferită a acestor studii (prospectiv vs retrospectiv; înrolare la internare vs înrolare la externare). În ceea ce priveşte mortalitatea intraspitalicească în SC, datele au un interval de variaţie şi mai mare, între 35 şi 73% 5-8,11,12. Aceste diferenţe mari sunt rezultatul tipului de selecţie a spitalelor participante la registre. În general, mortalitatea în SC este mai mică în spitalele cu facilităţi chirurgicale şi intervenţionale şi mai mare în spitalele fără aceste facilitate Ponderea nivelului tehnologic avansat al spitalelor este atributul gradului de dezvoltare economică al fiecărei ţări, fapt ce sprijină datele epidemiologice diferite în ceea ce priveşte mortalitatea în SC, date diferite de la ţară la ţară, şi de la regiune la regiune. În consecinţă, datele furnizate de descrierea epidemiologică a SC prin registre naţionale reflectă realitatea SC într-o măsură mai mare, decât extrapolarea datelor din registrele multinaţionale.

228 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 227 Cunoaşterea epidemiologică, a caracterelor demografice, clinice şi de tratament este primul pas pentru iniţierea strategiilor de tratament cu raport favorabil cost eficienta, într-o populaţie. Registrul Român de Insuficienţă Cardiacă Acută (RRICA), este primul studiu European bazat pe înrolarea consecutivă, timp de 12 luni, a pacienţilor cu ICA internaţi în spitale reprezentative pentru reţeaua secţiilor de cardiologie din România. Obiective Descrierea caracterelor demografice, clinice, de tratament şi prognostic pe termen scurt a pacienţilor cu SC înrolaţi în Registrul Român de Insuficienţă Cardiacă Acută. Metodologie RRICA a fost planificat ca un studiu naţional, prospectiv, multicentric. Un număr de 13 spitale au fost selectate să participe la acest registru. Din acestea, 6 sunt spitale universitare (3 cu facilităţi de chirurgie cardiacă) şi 7 spitale judeţene. Toate spitalele selectate au facilităţi de monitorizare electrocardiografică, dispun de electrocardiogramă şi ecocardiografie (7/24) şi recoltare în urgenţă a probelor biologice. Spitalele selectate au înrolat consecutiv, toţi pacienţii pe durata a 12 luni, între 15 ianuarie 2008 şi 5 mai Singurul criteriu de includere a fost prezentă la internare a diagnosticului de ICA conform ghidurilor SEC. Pacienţii au fost împărţiţi în 5 profile clinice pe baza caracteristicilor la internare: IC decompensate (ICD), Edem Pulmonar Acut (EPA), Şoc Cardiogen (SC), IC Hipertensivă (IC HT) şi IC dreaptă (IC dr). Întreaga metodologie a studiului a fost prezentată în extenso în Progrese în Cardiologie 16. Caracterele demografice, clinice, biologice, de tratament şi de prognostic au fost colectate de fiecare investigator într-un CRF electronic găzduit de o adresă web. Analiza datelor a fost făcută cu SPSS v 16 OS X.

229 228 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Rezultate Un număr de 3224 de pacienţi au fost înrolaţi în registru în perioada menţionată. Pentru întreg lotul de studiu, vârsta medie a fost de 69,2±11,8 ani, şi 56% din pacienţi au fost de sex masculin. La internare, 160 (4,98%) pacienţi au fost diagnosticaţi cu şoc cardiogen. Caracterele demografice, clinice, EKG şi ecocardiografice sunt redate în Tabelul 1. Tabelul 1. Caractere demografi ce şi clinice la pacienţii cu şoc cardiogen Total Vârsta 69,2±11,8 68±11,3 Sex (%Masc) 56 68,8* Istoric medical HTN (%) 67 50,2* Dislipidemie (%) 40,3 38,5 Diabet (%) 32,5 38,7* Fumat 24,5 27,7 Istoric IMA (%) 16,5 12,6* Etiologie Ischemică (%) 61,3 79,2* Valvulară (%) 35,8 20,2* Hipertensiv (%) 44,4 17,3* Congenitală (%) 1,21 0,6 CMD (%) 23,9 19,7* Altele (%) 13,2 13,7 SCA (%) 11,3 59,1* TAS (mmhg) 143,3±39 89±29,8* AV (bpm) 98,8±28,5 101,8±37* IMC (Kg/m 2 ) 27,4±5,5 26,6±5,4* FE VS (%) 37,7±12,5 31,7±12,9* FE VS <45% 66,1 82,2* Fi A (%) 44,3 28,3* QRS <120ms (%) 64,6 53,1* IMA-infarct miocardic; HTN=hipertensiune arteriala; CMD=cardiomiopatie dilatativă; SCA=sindrom coronarian acut; TAS-tensiune arterială sistolică; AV=alură ventriculară IMC=indice de masă corporală; FE VS=fracţia de ejecţie ventricul stâng FiA=fibrilaţia atrială (*)=p <0,05 pt. diferenţe între lotul global şi SC SC Din punct de vedere al factorilor de risc se remarcă prevalenţa mare a diabetului la populaţia cu SC (38,7% vs 32,5% în lotul global). Etiologia pacienţilor cu SC este predominant ischemică (79,2%) şi un procent de 59,1% din pacienţi

230 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 229 au Sindrom Coronarian Acut (SCA) la prezentare. Evaluarea clinico-hemodinamică la internare arată că pacienţii cu SC au hipotensiune arterială, sunt tahicardici, presiunea pulsului este scăzută şi au disfuncţie sistolică de VS. Aproape jumătate din pacienţii cu SC au durata QRS >120 msec şi un procent relative mic au fibrilaţie atrială. Probele biologice la internare (Tabelul 2), disponibile pentru 98,2% din pacienţi arată diferenţe între lotul global şi sublotul cu SC. Aceştia din urmă au o funcţie renală alterată, şi valori crescute ale glicemiei. Un număr de 78% din pacienţii cu SC au urea la internare mai mare de 60 mg% şi 64% au creatinina la internare >1,2 mg%. Tabelul 2. Probe biologice la internare la pacienţii cu SC Total SC Creatinina (mg%) 1,31±0,78 1,84±1,3* Ureea (mg%) 59,7±38 88±59* Natrium (meq/l) 137,65±6 134,5±9* Potasium (meq/l) 4,4±0,8 4,6±0,7 Glicemia (mg%) 146,9±67 184,7±97* Hemoglobina (g%) 13,1±1,8 12,4±2,2 Colesterol (mg%) 170,5±24 158,6±32* Trigliceride (mg%) 119,04±68 125,7±44 *=p <0,05 pt diferenţe între lotul global şi SC Medicaţia orală la internare şi externare este redată în Tabelul 3. Dacă în lotul global, rata de prescripţie pentru betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie şi antagonişti de Aldosteron, creşte la externare comparative cu internarea, în SC situaţia este aproape inverse, remarcându-se scăderea procentelor de pacienţi ce sunt trataţi cu aceste medicaţii. Tabelul 3. Medicaţia orală la internare şi la externare la pacienţii cu SC Total Beta blocante (%) Internare 34,5 Externare 44,1 IECA (%) Internare Externare Sartani (%) Internare Externare Spironolactona (%) Internare Externare 45,2 52,8 7,7 10,8 31,4 39,3 SC 20,5 14,5* 21,4 12,7* 6,9 1,2 13,9 17,8*

231 230 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Digoxin (%) Internare Externare Diuretice (%) Internare Externare Amiodarona (%) Internare Externare Antithrombotice (%) Internare Externare Statine (%) Internare Externare IECA=inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (*)=p <0,05 pentru diferenţe între internare şi externare în sublotul cu SC ,3 81,2 8,6 9,8 41,4 38,1 20,5 30,6 18,5 15,6* 41 20,2* 9,2 40* 35,3 17,3* 16,2 8,1* Tabelul 4. Tratamente injectabile şi intervenţii nonfarmacologice la pacienţii cu SC Total CS Tratmente I.V. Furosemid Nitroglicerină Digoxin Inotrope/Vasopresoare Dopamină Dobutamină Adrenalină Noradrenalină Levosimendan 79,9 33,4 25,8 18,4 11,5 10,1 3,8 1,4 1,7 48,6* 17,8* 13,9* 94,2** 60,7** 56,1** 34,7** 15,6* 5,2 Intervenţii (%) Cornarografi e PCI CABG Cardioversie Pacing CRT/ ICD Swann Ganz IABP Ventilaţie Mecanică Ultrafi ltrare (*)=p <0,05 pentru diferenţe între lotul global şi sublotul cu SC (**)=p <0,001 pentru diferenţe între lotul global şi sublotul cu SC 4,7 2 0,4 4,1 1,9 0,27 0,1 0,2 3,7 1 19,1** 8,1* 2,3 20,2** 7,5* 1,2 3,5* 30,6** 3,5 La pacienţii cu SC, tratamentul injectabil (Tabelul 4) este dominat de administrarea substanţelor inotrop pozitive. Aproape 95% din aceşti pacienţi primesc inotrop positive, cel mai frecvent Dopamină şi Dobutamina. În 51% din cazuri pacienţii cu SC primesc o singură substanţă inotrop pozitivă, în 28% din cazuri 2

232 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 231 substanţe inotrop pozitive şi în 21% din cazuri 3 sau mai multe inotrop pozitive sau vasopresoare. Durata medie de utilizare a inotrop pozitive este de 73±18 ore. Intervenţiile nonfarmacologice (Tabelul 4) sunt mai frecvent utilizate la pacienţii cu SC, comparative cu lotul global. De remarcat procentul mare al pacienţilor (30%) ce necesită ventilaţie asistată. Balonul de contrapulsaţie intraortică a fost utilizat exlusiv perioperator. Mortalitatea intraspitalicească de toate cauzele la pacienţii cu SC este mare (62,4%) semnificativ mai mare decât în lotul global la o durată de spitalizare similară (Tabelul 5). În SC, 71% din decese apar în primele 24 de ore de la internare, 10% în primele 10 zile şi restul de 19% după a 10-a zi de spitalizare. Tabelul 5. Mortalitatea intraspitalicească şi durata medie de spitalizare Mortalitate intraspitalicească (%) Durata medie a spitalizării (zile) SC 62,4% 9,18 Global 7,7% 8,44 Discuţii Pacienţii cu SC au caractere clinice, electrocardiografice, biologice şi de tratament, diferite de cele ale altor profile clinice de insuficienţă cardiacacuta. În parte, acestea justifică mortalitatea mare (62,4%) găsită în RRICA. Majoritatea pacienţilor cu SC, înrolaţi în RRICA au SC post SCA (59,1%), condiţie clinică asociată cu mortalitate mare, dar şi potenţial reversibilă prin aplicarea precoce a revascularizării miocardice. Aşa cum era de aşteptat, cei mai mulţi din pacienţii cu SC au disfucţie sistolică de VS. Aproape două treimi din pacienţii cu SC au alterarea funcţiei renale la internare, factor asociat cu mortalitate intraspitalicească crescută în majoritatea studiilor şi registrelor europene şi nord americane 11,12,17,18. Din punct de vedere al tratamentului farmacologic asociat în trialurile clinice cu creşterea supravieţuirii, betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi antagonişti ai aldosteronului, populaţia cu SC din RRICA este subtratată. Nu numai că iniţierea acestor medicaţii în cursul spitalizării este redusă, dar pentru un număr mare din pacienţi medicaţia este retrasă. Pentru supravieţuitorii SC, stabilitatea clinică şi hemodinamică este fragilă, făcând dificilă iniţierea acestor terapii. Cei mai mulţi din pacienţii cu SC sunt trataţi cu substanţe inotrop positive (94,1%) ceea ce face dificilă evaluarea asocierii dintre tratamentul inotrop pozitiv şi mortalitate (Tabelul 6). Ceea ce este evident, că în absenţa criteriilor de şoc cardiogen, tratamentul inotrop positive este asociat cu o mortalitate semnificativ mai mare. În consecin-

233 232 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă ţă, nevoia de inotrop pozitiv trebuie judecată doar în prezenţa semnelor clinice de SC. Stabilizarea hemodinamică, oferită de inotrop positive este doar una de foarte scurtă durată şi trebuie urmată de tratamentul specific cauzal al SC 19,20. În ciuda etiologiei ischemice frecvente şi a prezentării clinice post SCA, un număr mic de pacienţi cu SC primesc revascularizare miocardică. De altfel, RRICA este registrul cu cea mai mică utilizare a intervenţiilor nonfarmacologice, comparative cu studiile europene şi americane 11,12, În analiza univariată (Tabelul 7), revascularizarea miocardică prin angioplastie percutană (PCI) atunci când este aplicată pacienţilor cu SC, este asociată cu o rată semnificativ mai mică a mortalităţii intraspitaliceşti. Tabelul 6. Analiza univariată, mortalitatea în funcţie de utilizarea inotrop pozitiv SC fară inotrop 60,0% cu inotrop 62,6% p 0,87 Global fară inotrop 1,6% cu inotrop 32,8% p <0,001 Tabelul 7. Analiza univariată, mortalitatea în funcţie de utilizarea intervenţii nonfarmacologice (Angio, PCI, chirurgie cardiacă) SC Global Angio PCI Chirurgie cardiacă fără procedură 61,3% 64,9% 63,3% cu procedură 58,5% 55,1% 25,0% p 0,299 0,041 0,15 fără procedură 7,2% 7,5% 7,8% cu procedură 8,7% 10,6% 7,4% p 0,06 0,38 0,99 Rata de utilizare a acestei intervenţii este mică în populaţia RRICA şi aceasta se explică prin facilităţile diferite ale spitalelor participante la registru cât şi prin întârzierea utilizării acestei terapii, atuci când aceasta este disponibilă. Concluzii SC este o formă clinică severă de insuficienţă cardiacă acută. În RRICA mortalitatea pacienţilor cu SC este mai mare decât în studiile europene publicate. Majoritatea deceselor apar în primele 24 de ore de spitalizare, ceea ce subliniază necesitatea intervenţiilor precoce. Revascularizarea miocardică, în special prin PCI este asociată unei rate semnificativ mai mici a mortalităţii intraspitalicesti. RRICA prezintă practică clinica întâlnită în spitale reprezentative pentru reţeaua medicală spitalicească din România.

234 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 233 Bibliografie 1. S. M. Hollenberg, C J. Kavinsky, J E. Parrillo. Cardiogenic Shock. Ann Intern Med. 1999;131: Califf RM, Bengston JR. Cardiogenic Shock. N Engl J Med. 1994; 330: Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H, Filippatos GS, Jondeau G, Hasin Y, Lopez-Sendon J, Mebazaa A, Metra M, Rhodes A, Swedberg K, Priori SG, Garcia MĂ, Blanc JJ, Budaj A, Cowie MR, Dean V, Deckers J, Burgos EF, Lekakis J, Lindahl B, Mazzotta G, Morais J, Oto A, Smiseth OA, Dickstein K, Albuquerque A, Conthe P, Crespo-Leiro M, Ferrari R, Follath F, Gavazzi A, Janssens U, Komajda M, Morais J, Moreno R, Singer M, Singh S, Tendera M, Thygesen K. Guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Task Force on acute heart failure of European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure European Heart Journal (2008) 29, J. S. Hochman and A. H. Skolnick Contemporary Management of Cardiogenic Shock: Age Is Opportunity J. Am. Coll. Cardiol. Intv., February 1, 2009; 2(2): Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Dzavik V, Buller CE, Aylward P, Col J, White HD. Early revascularization and long-term survival in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. JAMA. 2006; 295: Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, Buller CE, Jacobs AK, Slater JN, Col J, McKinlay SM, LeJemtel TH, Picard MH, Menegus MĂ, 6.Bolând J, Dzavik V, Thompson CR, Wong SC, Steingart R, Forman R, Aylward PE, Godfrey E, Desvigne-Nickens P, for the SHOCK Investigators. Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Engl J Med. 1999; 341: Singh M, White J, Hasdai D, Hodgson PK, Berger PB, Topol EJ, Califf RM, Holmes DR. Long-term outcome and its predictors among patients with ST-elevation myocardial infarction complicated by shock: insights from the GUSTO-I trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 50: Thiele H, Sick P, Boudriot E, Diederich KW, Hambrecht R, Niebauer J, Schuler G. Randomized comparison of intra-aortic balloon support with a percutaneous left ventricular assist device in patients with revascularized acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Eur Heart J. 2005; 26: Krischan D. Sjauw, Annemarie E. Engstro m, Marije M. Vis, René J. van der Schaaf, Jan Baan Jr, Karel T. Koch, Robbert J. de Winter, Jan J. Piek, Jan G.P. Tijssen, and José P.S. Henriques. A systematic review and meta-analysis of intra-aortic balloon pump therapy in ST-elevation myocardial infarction: should we change the guidelines? European Heart Journal (2009) 30, M S. Nieminen, D Brutsaert, K Dickstein, H Drexler, F Follath, M Komajda, J Lassus, J L Lopez-Sendon, P Ponikowski and L Tavazzi on behalf of the EuroHeart Survey Investigators. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population European Heart Journal (2006) 27, W T. Abraham, K F. Adams, G C. Fonarow, Maria Rosa Costanzo, R L. Berkowitz, Thierry H. LeJemtel, M L. Cheng, PHD; the ADHERE Scientific Advisory Committee and

235 234 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Investigators, and the ADHERE Study Group In-Hospital Mortality in Patients With Acute Decompensated Heart Failure Requiring Intravenous Vasoactive Medications An Analysis From the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHE- RE) J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46; Dzavik V, Sleeper LA, Cocke TP, Moscucci M, Saucedo J, Hosat S, Jiang X, Slater J, LeJemtel T, Hochman JS. Early revascularization is associated with improved survival in elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a report from the SHOCK Trial Registry. Eur Heart J. 2003; 24: Jeger RV, Harkness SM, Ramanathan K, Buller CE, Pfisterer ME, Sleeper LA, Hochman JS. Emergency revascularization în patients with cardiogenic shock on admission: a report from the SHOCK trial and registry. Eur Heart J. 2006; 27: Robert J. Goldberg, Frederick A. Spencer, Joel M. Gore, Darleen Lessard and JorgeYarzebski. Thirty-Year Trends (1975 to 2005) in the Magnitude of, Management of, and Hospital Death Rates Associated With Cardiogenic Shock in Patients With Acute Myocardial Infarction: A Population-Based Perspective, Circulation 2009;119; O. Chioncel, D. Vinareanu, D. D. Ionescu, M. Datcu, Maria Dorobanţu, I. Brukner, R. Capalneanu, Ruxandra Cristodorescu, D. Darabantiu, Alina Giuca, Adriana Gurghean, Lucica Grigorica, Ana Fruntelata, Liliana Protopopescu, V. Ochean, D. Ott, M. Vladoianu, Adela Şerban, Viviana Aursulesei, Daniela Crisu, A.Petriş, Monica Bengus, Oana Mihăilescu, Câţi Istrate, E. Cochino, C. Macarie. Registrul Roman de Insuficientă Cardiacă Acută; premize,obiective, metodologie. Progrese în Cardiologie 2008,vol L Tavazzi, A P. Maggioni, D Lucci, G Cacciatore, G Ansalone, F Oliva, and M Porcu on behalf of the Italian survey on Acute Heart Failure Investigators. Nationwide survey on acute heart failure în cardiology ward services in Italy.European Heart Journal (2006) 27, C W. Yancy, J B. Young, M Gheorghiade, B H. Greenberg, C M. O Connor, Jie Lena Sun, W T. Abraham, G C. Fonarow, N M. Albert, W G Stough, on behalf of the OPTI- MIZE-HF Investigators and Coordinators. Predictors of In-Hospital Mortality in Patients Hospitalized for Heart Failure: Insights From the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure (OPTIMIZE-HF) J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52; Berger, Eric J. Topol, Robert M. Califf, and David R. Holmes, Jr Mandeep Singh, Jennifer White, David Hasdai, Patricia K. Hodgson, Peter B. Long-Term Outcome and its Predictors Among Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Complicated by Shock: Insights From the GUSTO-I Trial J. Am. Coll. Cardiol. 2007;50; ; originally published online Oct 12, Harvey D. White, Susan F. Assmann, Timothy A. Sanborn, Alice K. Jacobs, John G. Shing-Chiu Wong and Judith S. Hochman Webb, Lynn A. Sleeper, Cheuk-Kit Wong, James T. Stewart, Philip E.G. Aylward, Comparison of Percutaneous Coronary Intervention and Coronary Artery Bypass Grafting After Acute Myocardial Infarction Complicated by Cardiogenic Shock: Results From the Should We Emergently Revascularize Occluded Coronaries for Cardiogenic Shock (SHOCK) Trial Circulation 2005;112;

236 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 235 DINAMICA CITOKINELOR INFLAMATORII DUPĂ INFARCTUL MIOCARDIC ACUT Ovidiu Chioncel, Andrei Carp, Eduard Stoica, Dan Deleanu, Lucian Zarma, Marian Croitoru, Marian Postu, Pavel Platon, Adrian Bucşă, Laura Dima, Daniela Filipescu, Şerban Bubenek, Cezar Macarie Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare C.C.Iliescu Bucureşti România Obiective Metodologie Rezultate Discuţii Concluzii Procesele iniţiale de reparare/remodelare ce urmează pierderii de miocite după infarctul miocardic acut (IMA) au drept scop reparaţia zonei de infarct şi constituirea cicatricei fibroase, procese care într-o anumită măsură sunt benefice. Noul aranjament celular al peretelui ventricular este asociat cu menţinerea debitului cardiac dar cu preţul creşterii dimensiunii şi volumului ventricular stâng. Magnitudinea proceselor de remodelare ventriculară corelează în mod direct cu mărimea infarctului 1. După o lună, infarctele mari produc o mai mare dilataţie ventriculară şi o mai mare creştere a stresului parietal sistolic şi diastolic 2. Ca urmare a remodelării progresive post infarct, volumul telesistolic al ventriculului stâng (VTS VS) creşte şi fracţia de ejecţie (FE) scade, aceste două variabile clinice fiind predictori importanţi ai mortalităţii pe termen mediu şi lung 2-4. Remodelarea cardiacă este asociată cu creşterea sintezei şi activarea a numeroase secvenţe patologice şi mediatori că, factori neurohormonali, citokine, enzime, canale ionice, stres oxidativ, stres mecanic 5,6. Din punct de vedere al stimulilor biologici ai remodelării, procesul începe prin activarea matrixmetalproteinazelor (MMP) care au activitate proteolitică 7 şi degradează matrixul extracelular şi vascularizaţia adiacentă. Studiile recente arată că activarea MMP este precedată de migrarea în zona infarctului a celulelor inflamatorii circulante 8 şi activarea lor locală cu producerea de citokine. Citokinele proinflammatori, că TNF-α, IL-1 şi IL-6, nu sunt în mod nativ exprimate în miocitele normale. Creşterea sintezei şi producţia acestor citokine reprezintă răspunsul intrisec la stress împotriva leziunii miocardice primare. Creşterea expresiei citokinelor precede creşterea concentraţiei MMP în zona de infarct şi de asemenea precede creşterea concentaţiei peptizilor natriuretici (ANP, BNP) şi expresia de collagen în regiunile situate la distanţă de infarct 9.

237 236 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă De altfel, Kapadia şi colab. au demonstrat că stresul hemodinamic direct stimulează în mod acut sinteza de novo de TNFα de către miocite în 30 de minute 10 şi că stresul mecanic asociat infarctului acut de miocard este cel mai important stimul pentru sinteza rapidă în miocard de TNFα şi IL 6. Creşterea iniţială rapidă a sintezei citokinelor inflamatorii este asociată dilataţiei ventriculare acute după infarct. Studii din experimentele animale au arătat că stimularea miocitelor din inimile cu infarct în primele 24 de ore, cu concentraţii patologice de TNFα produce o creştere progresiv ă, dependentă de timpul de expunere, a dimensiunilor ventricului stâng 11. Această creştere rapidă a sintezei citokinelor poate reveni la normal în 5-7 zile dacă zona de infarct este mică. Dacă infarctul este întins sau dacă răspunsul inflamator individual este exagerat, sinteza şi secreţia citokinelor este persistentă şi poate apărea o a doua fază de creştere a expresiei genice a citokinelor ce implică zonele situate la distanţă de infarct. De remarcat, activarea secundară, după ziua 5-7 a citokinelor în regiunile miocardice fără infarct, corelează foarte bine cu VTS VS la 20 săptămâni după infarct 12,13. Există o recunoaştere clinică unanimă că terapia de reperfuzie precoce în IMA îmbunătăţeşte performanţa mecanică a ţesuturilor ischemice disfuncţionale mecanic, dar viabile şi că acest fapt are impact pozitiv asupra remodelării cardiace globale, simptomelor de insuficienţă cardiacă şi asupra supravieţuirii. Chiar dacă beneficiul terapiei de reperfuzie precoce în IMA este în mare măsură atribuit salvării ţesutului miocardic viabil perinfarct ce ar putea fi salvat, şi în consecinţă intervalului de timp de la debutul infarctului la intervenţie, mecanismele acestui beneficiu nu sunt complet elucidate. În plus, gradul de recuperare funcţională şi revers remodelare ventriculară după reperfuzie este doar în mică măsură predictibil pe baza investigaţiilor curente sau a markerilor biologici Obiective Evaluarea revers remodelării ventriculare după angioplastia percutana precoce în IMA şi relaţia sa cu dinamica citokinelor proinflamatorii. Metodologie Au fost investigaţi 116 pacienţi spitalizaţi consecutiv pentru IMA cu supradenivelare de ST (IMA SST) şi la care PCI a fost efectuat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor. Pacienţii au fost înrolaţi în perioada decembrie martie 2009 la Institutul de Urgenţă pentru Boli Cardiovasculare C.C. Iliescu. Protocolul de studiu a inclus date demografice, biologice, ecocardiografice şi

238 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 237 date privind tipul angioplastiei percutane. Pacienţii ce au decedat în cursul spitalizării şi la 6 luni au fost excluşi de la urmărire. Nivelul plasmatic al TNFα, IL-6, IL-10 (IMULITE) şi Nt probnp a fost determinat înainte şi la 5 zile după PCI. Valoarea maximă a CK MB (CK MBmax) în primele 24 de ore de la debutul infarctului a fost notată la toţi pacienţii. Examenul ecocardiografic complet a fost efectuat la internare, a 5-a zi după PCI şi la 6 luni. Revers remodelarea VS a fost definită ca o scădere de >10% a volumului telesistolic VS (VTS VS) determinat la 6 luni comparativ cu valoarea de la internare. Rezultate Vârsta medie în lotul studiat a fost de 60,2 ± 9 ani şi 71% din pacienţi au fost de sex masculin. La prezentare, un număr de 38% din pacienţi aveau infarct anterior, 43% infarct inferior şi 19% infarct lateral. Descrierea anatomiei coronariene a arătat că în 52% din cazuri pacienţii au fost unicoronarieni, în 33% din cazuri bicoronarieni şi 15% din pacienţi aveau leziuni tricoronariene. Angioplastia percutană a fost efectuată la 89% din pacienţi pe un singur vas, şi la 11% din pacienţi pe două vase. Vasul instrumentat a fost artera descendentă anterioară (sau ramurile sale) la 44% din pacienţi, artera coronară dreapta (sau ra murile sale) la 41% din pacienţi şi artera circumflexă (sau ramurile sale) la 15% din pacienţi. Clasa Killip la internare a fost clasa I pentru 24% din pacienţi, clasa II pentru 49%, clasa III pentru 21% şi clasa IV pentru 6% din pacienţi.timpul de la debutul durerii la intervenţie, timp durere-interventie (TDI) a fost de 10,3±6 ore. Asociaţia dintre concentraţia plasmatică a citokinelor proinflamatorii şi clasa KIllip este redată în Tabelul 1. Tabelul 1. variaţia citokinelor infl amatorii în funcţie de clasa Killip Killip I Killip II Killip III Killip IV p TNF α (pg/ml) 41±12 69±11 73±18 90±21 0,002 IL 6 (pg/ml) 53±8 51 ±7 54±10 60±11 0,067 IL 10 (pg/ml) 31±12 31±12 31±12 31±12 0,3 NT probnp 690± ± ± ±940 <0,001 Variaţiile concentraţiilor plasmatice ale TNFα, IL6, IL10 şi NT probnp între internare şi ziua 5 sunt redate în Tabelul 2. Aşa cum se observă în Tabelul 1 şi 2, TNFα este variabilă cu cel mai mare grad de variaţie şi asociere cu clasa Killip. Bazat pe valoarea TNFα la internare, pa-

239 238 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă cienţii au fost ulterior împărţiţi în quartile ale TNFα. Dispersia variaţiei TNFα internare vs ziua 5 post infarct, pentru fiecare quartila (Q) a TNFα, este redată în Figură 1. Tabelul 2. variaţiile TNFα, IL 6, IL 10 şi NT probnp de la intern are vs ziua 5 Ziua 0 Ziua 5 P TNFα (pg/ml) 68,5±25,1 41,7±22 0,003 IL 6 (pg/ml) 53±21 39±23 0,024 IL 10 (pg/ml) 48,5±19 39,6±11 0,041 NT probnp (pg/ml) 1085± ±351 0,001 Figura 1. Dispersia variaţiei TNF pe intervalul interquartile între internare şi ziua 5 post IMA Q1,Q2,Q3, Q4=quartile TNF; este fi gurat cu roşu tendinţa de variaţie în fi ecare quartilă. Caracteristicile clinice, biologice şi ecocardiografice ale pacienţilor din fiecare quartila TNFα sunt descrise în Tabelul 3. Relaţia dintre citokinele proinflamatorii, CK MB max şi NT probnp la internare şi în ziua 5, sunt descrise în Figura 2. Există un index de corelaţie cu semnificaţie statistică între CK MBmax şi IL 6(0) (r=0,72; p=0,05) şi CK MB max şi TNF(0)(r=0,54; p=0,05). Corelaţia dintre TNF(0) şi Nt probnp este de asemenea foarte bună(r=0,81; p=0,05) şi de precizat, nu există practic corelaţie între IL6(0) şi NT probnp (r=0,26; p <0,05).

240 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 239 Tabelul 3. Reprezentarea în funcţie de quartile TNF a caractere clinice, ecografi ce, biologice a lotului de studiu Q1 (48) Q2 (58) Q3 (74) Q4 (88) p Vârsta (ani) 61±11 60±8 59±10 61±9 0,7 SexM (%) ,54 DZ (%) ,08 IM anterior (%) ,2 uni/bi/tri (%) 53/34/13 53/31/16 52/33/15 50/29/21 TD-I (ore) 11±4 9±4 9±5 10±4 0,31 FE(0) (%) 47±5 45±6 43±7 42±7 0,06 VTS VS(0) (%) 69±10 74±11 73±14 82±16 0,05 CK Mbmax (UI/L) 56±19 79±27 101±31 134±22 0,02 NT probnpo (pg/ml) 723± ± ± ±302 0,01 IL 6 (pg/ml) 46±12 51±11 57±9 68±12 0,03 IL 10 (pg/ml) 39±8 44±9 50±8 56±13 0,04 RR (% pacienţi) 22,7 46,2 42,4 17,1 0,01 RR (Δ%) 6,1±4 14±5 10,8±4 4,2±4 0,01 TD-I=timp durere-intervenţie; RR=procentul pacienţilor ce obţin la 6 luni o scădere >10% a VTS; RR(A%)=variaţia relativă (schimbare la 6 luni comparativ cu internarea) a VTS VS Figura 2. Corelaţia dintre mărimea infarct (CK MBmax) şi citokinele proinfl amatorii si corelaţia dintre citokine şi stresul mecanic (NT Pro BNP). La 6 luni, revers remodelarea VS (>10% scădere a VTS) a fost observată la 37% din pacienţi. La 39% din pacienţi, VTS VS la 6 luni scade cu < de 10%, iar pentru 24% din pacienţi VTS la 6 luni creşte (Figura 3). Procentul pacienţilor ce obţin reversremodelarea la 6 luni este diferit în funcţie de fiecare quartila a

241 240 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă TNFα, respectiv la 14,5% din cei în Q1 a TNFα, 46,2% din cei în Q2, 41,3% din cei în Q3 şi la 18,1% din cei în Q4 a TNFα. Procentul pacienţilor ce evoluează cu revers remodelare este diferit în funcţie de nivelul iniţial al FE VS, fiind 50,9% în grupul pacienţilor cu FE <40% şi 26,4% în grupul cu FEF >40%. VTS VS a scăzut în medie cu 8,1±3% şi magnitudinea acestui process a fost diferită în funcţie de fiecare quartila a TNFα, 6,1±4% în Q1, 14±5% în Q2, 10,8±4% în Q3 şi 4,2±4% în Q4. În funcţie de nivelul iniţial al FE, magnitudinea revers remodelării a fost de 11,4± 4% în grupul cu FE <40% vs 7,1± 5% în grupul cu EF >40%; p <0,05. Figura 3. A) Variaţia interquartilă (TNF) a VTS la 6 luni VS internare. B) Procente de pacienţi ce obţin scăderea VTS (cu mai mult sau mai puţin de 100%) sau creşterea VTS la 6 luni. În analiza multivariată (Tabelul 4), următoarele variabile au fost găsite că predictori independenţi ai remodelării ventriculare: TNFα la internare per quartilă şi nivelul plasmatic al NT probnp (determinat ziua 5 după PCI). Tabelul 4. Analiza multivariată. Factorii de risc pentru absenţa scăderii VTS VS la 6 luni. TNF este reprezentat ca variaţie interquartile. Q1 este referinţa cu OR=l Variabila p OR 95% CI Q1 TNF 1 Q4 vs Q3 TNF 0,004 1,672 1,493-1,732 Q4 vs Q2 TNF 0,001 1,821 1,779-1,912 Q4 vs Q1 TNF 0,001 2,185 1,987-2,361 NT probnp(5) 0,015 1,582 1,487-1,623

242 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 241 Discuţii Există o dinamică a citokinelor inflamatorii reflectată în variaţia semnificativă a concentraţiei TNFα (82,1±9 pg/ml vs 70,6±7pg/ml, p <0,05) şi IL-6 (56,9±11 pg/ml vs. 48,07±9 pg/ml, p <0,05) între internare şi ziua 5. Aşa cum este sugerat şi de alte studii, activarea inflamatorie apare imediat după infarctul de miocard şi are tendinţa să scadă în următoarea săptămâna Persistenţa activării inflamatorii depinde de magnitudinea răspunsului inflamator iniţial şi de amploarea leziunii primare, respectiv de mărimea zonei de infarct. Aşa cum se observă în Figura 1, pacienţii din quartilele 3 şi 4 a TNFα au o tendinţă mai mică la scădere cu persistenţa unor valori crescute ale TNFα, la 5 zile după infarct. De asemenea, există o asociere foarte bună între mărimea infarctului, caracterizată prin CK MB mx şi NT probnp, şi activarea inflamatorie (Figura 2). Din punct de vedere clinic, pacienţii cu clase Killip mari la internare, au concentraţii plasmatice crescute ale citokinelor proinflamatorii. Împărţirea în quartile ale TNFα, arată că aceşti pacienţi sunt similari din punct de vedere al caracteristicilor clinice şi demografice dar diferă prin răspunsul neurohormonal (NTproBNP) şi al activării inflamatorii (Tabelul 3). De remarcat, că IL10 nu este asociat quartilelor TNFα, în ciuda faptului că are un grad de corelaţie bun cu mărimea infarctului. IL10 este singura citokină antiinflamatorie descrisă. Dincolo de efectele sale supresoare asupra sintezei genice proinflamatorii, IL10 intervine în reglarea metabolismului matrixului extracellular şi în angiogeneza 18. Lipsa aparentă de corelaţie a IL10 cu restul activării inflamatorii, sugerează un determinism genetic al acestui tip de răspuns 18,19. Revers remodelarea ventriculară la 6 luni postinfarct a fost definită ca o scădere mai mare de 10% a VTS VS, comparativ cu valoarea de la internare. Evaluarea VTS VS este variabilă clinică cea mai des folosită pentru aprecierea remodelării şi care este asociată prognosticului pe termen lung. Remodelarea VS post infarct este un process biologic complex ce include pierderea de miocite prin necroza şi apoptoza, alungirea miocitelor, subţierea peretelui ventricular cu expansiunea zonei de infarct, dilataţia VS, hipertrofia miocitelor şi depunerea interstiţială de colagen. În prezent, remodelarea cardiacă este definită nu numai prin alterarea geometriei VS, dar şi prin modificări ale expresiei genice ale miocitelor, proteinelor citoskeletului şi ale matrixului extracelular 20. Totuşi, din punct de vedere clinic, caracteristică predominenta a remodelării ventriculare este modificarea geometriei şi dilataţia VS. Citokinele proinflamatorii joacă un rol important în progresia remodelării VS postinfarct. În faza iniţială, activarea receptorilor TNFα creşte sinteza de matrixmetalproteinaze, având drept consecinţă directă degradarea excesivă a matrixului extracellular cu accentuarea apariţiei expansiunii şi a dilataţiei ventriculare.

243 242 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Ulterior, în primele săptămâni după infarct, TNF α modulează remodelarea VS prin creşterea efectelor Angiotensinei II asupra fibroblastilor rezidenţi cardiaci, cu extinderea fibrozei 23. Alături de TNF, IL-6 este implicată în fazele precoce ale remodelării cardiace prin modularea hipertrofiei miocardice compensatorii şi degradarea matrix extracelular, şi are spre deosebire de TNF, numai o influenţă mică asupra remodelării pe termen lung post infarct În prezentul studiu, pacienţii prezintă variate grade de remodelare şi reversremodelare ventriculară. Revers remodelarea ventriculară după intervenţia de revascularizare în infarctul miocardic nu este o regulă biologică. La doar 76% din pacienţii cu IMA trataţi prin PCI în primele 24 de ore, VTS al VS scade şi doar la 37% din aceştia aceasta scădere are relevanta clinică (scădere cu mai mult de 10%). De remarcat, că la un procent semnificativ de pacienţi (24%), VTS VS creşte la 6 luni, în ciuda intervenţiei de revascularizare precoce. Procentul acestor pacienţi creşte în Q3 şi Q4 ale TNF, quartile caracterizate de persistenţa unui nivel inflamator crescut la 5 zile post infarct şi de nivele crescute ale NT probnp. Scăderea VTS VS cu mai mult de 10% este observată în quartilele mici ale TNF. Practic, pacienţii ce răspund prin revers remodelare la terapia de revascularizare precoce în IMA, au nivele iniţiale scăzute ale activării inflamatorii, care scad semnificativ la 5 zile post infarct. Acest răspuns este observat, independent de mărimea infarctului (CK MBmax) sau de amploarea stressului hemodinamic iniţial (NT probnp la internare). Magnitudinea revers remodelării este mai mare în grupul de pacienţii cu FE mici şi/sau VTS VS mari, grup în care procesul are relevanta clinică. În analiza multivariata, Q4 a TNF este predictorul independent cel mai important asociat absenţei revers remodelării. Concluzii Revers remodelarea ventriculului stâng după terapia precoce de reperfuzie în IMA nu este o regulă biologică. VTS al VS scade la 6 luni la 76% din pacienţi, dar acest proces are relevanţă clinică (scădere cu mai mult de 10%) doar pentru 37% din pacienţi. Valorile crescute ale TNFα la internare, atenuează procesul de revers remodelare ventriculară. VTS al VS creşte sau scade semnificativ mai puţin pentru fiecare quartila a TNFα. Chiar dacă răspunsul inflamator iniţial depinde de mărimea infarctului (exprimat prin CK MB max), persistenţa în ziua 5 după IMA a nivelelor crescute de TNFα nu mai este corelată CK MBmax.

244 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 243 Bibliografie 1. Gaudron P, Eilles C, Kugler I, Ertl G. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction. Circulation 1993;87: Olivetti G, Capasso JM, Sonnenblick EH, Anversa P. Side-to-side slippage of myocytes in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats. Circ Res 1990;67: Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and the cardiac interstitium: fibrosis and the renin-angiotensin-aldosterone system. Circulation 1991;83: White HD, Norris RM, Brown MĂ, Brandt PWT, Whitlock RML, Wild CJ. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from endomyocardial infarction. Circulation 1987;76: Mann DL. Mechanisms and models in heart failure: a combinatorial approach. Circulation 100: , Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling-concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling.j Am Coll Cardiol 35: , Spinale F. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Influence on Cardiac Form and Function. Physiol Rev 87: , 2007; 8. Yao Sun. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors Cardiovascular Research (2009) 81, Deten A, Volz HC, Briest W, Zimmer HG. Cardiac cytokine expression is unregulated in the acute phase after myocardial infarction. Experimental studies in rats. Cardiovasc Res. 2002;55: Kapadia SR, Oral H, Lee J, Nakano M, Taffet GE, Mann DL. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium. Circ Res. 1997;81: Bozkurt B, Kribbs SB, Clubb FJ. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998;97: Ono K, Matsumori A, Shioi T, Furukawa Y, Sasayama S. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling. Circulation. 1998;98: Min Nian, Paul Lee, Neelam Khaper and Peter Liu Inflammatory Cytokines and Postmyocardial Infarction Remodeling Circ. Res. 2004;94; Heusch G, Schulz R, and Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H984 H999, Heyndrickx GR, Millard RW, McRitchie RJ, Maroko PR, and Vatner SF. Regional myocardial funcţional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs. J Clin Invest 56: , Bax JJ, Visser FC, Poldermans D, Elhendy A, Cornel JH, Boersma E, Valkema R, Van Lingen A, Fioretti PM, and Visser CA. Relationship between preoperative viability and postoperative improvement in LVEF and heart failure symptoms. J Nucl Med 42: 79 86, Bogaert J, Bosmans H, Maes A, Suetens P, Marchal G, and Rademakers FE. Remote myocardial dysfunction after acute anterior myocardial infarction: impact of left ventricular shape on regional function. A magnetic resonance myocardial tagging study. J Am Coll Cardiol 35: , 2000

245 244 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă 18. Lacraz S, Nicod LP, Chicheportiche R, Welgus HG, Dayer JM. IL-10 inhibits metalloproteinase and stimulates TIMP-1 production in human mononuclear phagocytes. J Clin Invest 1995; 96: Silvestre JS, Mallat Z, Duriez M, Tamarat R, Bureau MF, Scherman D, et al. Antiangiogenic effect of interleukin-10 in ischemia-induced angiogenesis in mice hindlimb. Circ Res 2000; 87: Hiroyuki Takano, Hiroshi Hasegawa, Toshio Nagai and Issei Komuro Implication of Cardiac Remodeling in Heart Failure: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Internal Medicine 42: , Bradham WS, Bozkurt B, Gunasinghe H, Mann D, Spinale FG.Tumor necrosis factoralpha and myocardial remodeling in progression of heart failure: a current perspective. Cardiovasc Res 53: , Li YY, Feng YQ, Kadokami T, et al. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor alpha can be modulated by antitumor necrosis factor alpha therapy. Proc Natl Acad Sci USA 97: , Gurantz D, Cowling RT, Villarreal FJ, Greenberg BH. Tumor necrosis factor-alpha up regulates angiotensin II type 1 receptors on cardiac fibroblasts. Circ Res 85: , Hirano T. Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Int Rev Immunol. 1998;16: Schultz Jel J, Witt SA, Glascock BJ, et al. TGF-beta 1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by angiotensin II. J Clin Invest 109: , Puhakka M, Magga J, Hietakorpi S, Penttila I, Uusimaa P, Risteli J, Peuhkurinen K. Interleukin- and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and collagen formation. J Cardiac Failure. 2003;9:

246 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 245 TULBURĂRILE RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI COMORBIDITATE SAU FACTOR AGRAVANT ÎN BOLILE CARDIOVASCULARE Cezar Macarie, Ileana Ţepeş Piser Institutul de Urgenţă pentru BCV Prof. Dr. C.C.Iliescu Bucureşti Definiţie, semiologie, date generale despre somn şi TRTS Sindromul de apnee obstructivă în somn (AOS) Sindromul de apnee obstructivă în somn şi BCV Managementul pacienţilor cu AOS Concluzii Datele clinice, experimentale şi epidemiologice au furnizat o mulţime de dovezi în sprijinul ideii că există corelaţii complexe între bolile cardiovasculare (BCV) şi patologia respiraţiei în timpul somnului, evidenţiind o relaţie biunivocă între cele două condiţii patologice. Observaţiile clinice au semnalat că pacienţii cu BCV prezintă adesea tulburări respiratorii în timpul somnului (TRTS), iar cei cu TRTS dezvoltă suferinţe cardiovasculare. Există tot mai multe argumente care sugerează că TRTS pot constitui un factor de progresie al insuficienţei cardiace (IC) sau, în anumite condiţii, pot determina fibrilaţie atrială (FA), tulburări de ritm ventriculare maligne şi moarte subită. S-a mai văzut că acestea, la unii pacienţi hipertensivi de pildă, determină rezistenţa la tratamentul farmacologic. Studiile epidemiologice, la rândul lor, au arătat că atât BCV cât şi TRTS au factori de risc comuni. Prevalenţele TRTS şi ale unor BCV sunt strâns corelate şi este posibil să se condiţioneze reciproc. Proiectând TRTS pe continuum-ul cardiovascular, se poate constata că acestea fie determină unele anomalii, cum ar fi disfuncţia endotelială cu rol important în aterogeneză, fie că sunt cauza altora, cum ar fi hipertensiunea arterială şi aritmiile, sau agravează hipertensiunea arterială, ischemia miocardică şi insuficienţa cardiacă. Bolnavii cardiovasculari dezvoltă în proporţii variate următoarele tulburări de somn: apneea obstructivă în somn (AOS), apneea centrală în somn (ACS) şi forme mixte ale apneei.

247 246 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă 1. DEFINIŢIE, SEMIOLOGIE, DATE GENERALE DESPRE SOMN ŞI TRTS 1.1 DEFINIŢIA SOMNULUI Somnul este o stare fiziologică reversibilă de dezangajare perceptuală, caracterizată prin suprimarea temporară a conştienţei, prin abolirea parţială a sensibilităţii şi încetinirea funcţiilor vitale (ritm respirator, ritm cardiac) relaxare musculară, scăderea temperaturii corpului, diminuarea funcţiilor secretorii. Somnul, care ocupă de obicei o treime din viaţa noastră, este un proces fiziologic dinamic şi foarte complex. 1.2 FIZIOLOGIA SOMNULUI Somnul individului normal nu este omogen, fiind alcătuit din două faze: faza REM ( rapid eye movement ) şi faza non REM. Ele se succed regulat, alcătuind un ciclu de somn care durează cca minute. Într-o noapte, omul trăieşte 4-5 cicluri de somn. Somnul fiziologic începe cu faza non REM Somnul non-rem acoperă 75% - 85% din durata somnului şi este împărţit la rândul său în patru stadii (standardizarea Rechtschaffen şi Kales - R&K din 1968) sau mai nou The American Academy of Sleep Mediciner, reducândule la trei în 2007, după cum urmează (Figura1): Figura 1. Stadiile somnului. - stadiul 1 la începutul somnului, caracterizat prin mişcări lente ale globilor oculari, dispariţia undelor alfa de pe EEG şi apariţia undelor tetha.

248 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / stadiul 2 caracterizat prin absenţa mişcărilor oculare; visele sunt foarte rare. EEG înregistrează fusuri de somn şi complexe K. Stadiile 1 şi 2 reprezintă somnul superficial. - stadiul 3 anterior împărţit în stadiile 3 şi 4, se caracterizează printr-un somn profund, cel mai odihnitor, în timpul căruia pe EEG se înregistrează unde lente Somnul REM - ocupă între 15-25% din durata somnului. Această fază se asociază cu activare EEG, episoade de mişcări rapide ale globilor oculari, cu atonie musculară; de aceea această fază mai este denumită şi somn paradoxal. Majoritatea viselor se petrec în această perioadă EFECTELE CARDIOVASCULARE ŞI RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI NORMAL Somnul normal începe cu faza non-rem. La trecerea de la starea de veghe la faza non REM, somnul se însoţeşte de modificări ale reglării cardiovasculare şi respiratorii caracterizate în final prin scăderea frecvenţei respiratorii şi creşterea presiunii arteriale a CO 2 (PaCO 2 ). În timpul somnului profund, respiraţia se află predominant sub control metabolic, conferindu-i un pattern regulat. 2 Din punct de vedere vegetativ, are loc o diminuare a activităţii simpatice şi o creştere a activităţii parasimpatice. Frecvenţa cardiacă, TA, rezistenţa vasculară sistemică şi debitul cardiac scad. În timpul trecerii de la faza non-rem la cea de REM, apar o serie de modificări ale activităţii cardiorespiratorii, datorate jocului complex neuro-muscular şi metabolic care au ca rezultat hipoventilaţia şi creşterea PaCO 2. Pattern-ul respirator este neregulat, particular în timpul fazei REM, probabil în funcţie de conţinutul viselor. 2, 3 Dacă somnul non-rem este considerat o fază relativ inactivă, somnul REM este o fază tonică, întreruptă de perioade fazice în timpul cărora activitatea tonusului simpatic creşte, la fel frecvenţa cardiacă şi TA, iar variabilitatea ritmului cardiac scade. Întrucât adulţii petrec aproximativ 80% din timpul total de somn în faza non-rem, somnul este în general o perioadă de relaxare cardiovasculară TULBURĂRILE RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI (TRTS) Forma cea mai uşoară a TRTS este sforăitul intermitent, care este un zgomot fără consecinţe semnificative asupra stării de sănătate, urmată de sforăitul cronic care însă poate produce efecte semnificative prin cumulare. 1 Apneea se caracterizează prin intrerupera fluxului respirator nazal/oral cu durata de cel puţin 10 secunde.

249 248 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Hipopneea este definită ca diminuarea fluxului de aer nazal/oral cu peste 49%, având o durată mai mare 10 secunde, însoţită în general de desaturaţie cu reducerea cu peste 4% a SaO 2 şi/sau microtreziri. Apneea şi hipopneea se prezintă sub următoarele forme clinico-fiziopatologice: - forma obstructivă caracterizată prin obstrucţia faringiană, însoţită de colabarea parţială/totală a căilor aeriene superioare (CAS), în ciuda continuării activităţii musculaturii respiratorii; - forma centrală în care încetarea/diminuarea fluxului aerian se datorează lipsei comenzii ventilatorii centrale şi abolirii activităţii musculaturii respiratorii; - forma mixtă debutează ca o apnee centrală şi se termină ca o apnee de tip obstructiv. Indicele apnee hipopnee (IAH) reprezintă raportul dintre numărul de apnei şi hipopnei/timpul total de somn. Sindromul de apnee în somn (SAS) este definit prin prezenţa a cel puţin 10 apnei/oră de somn. 4 Sindromul de apnee obstructivă în somn, prin prevalenţa crescută, multitudinea cauzelor şi a mecanismelor de producere, a efectelor sale pe aparatul cardiovascular, dar şi datorită tratamentului complex specific, este cel mai bine studiat şi are impactul practic cel mai mare. Iată de ce în această lucrare ne vom concentra în mod special asupra sa. 2. SINDROMUL DE APNEE OBSTRUCTIVĂ ÎN SOMN (AOS) 2.1 DEFINIŢIE AOS se caracterizează prin obstrucţia căilor aeriene superioare, fapt ce produce întreruperea parţială/completă a fluxului de aer, însoţită de hipoventilaţie. Aceasta conduce la hipoxie şi efort ventilator intens, urmată de superficializarea somnului, restaurarea permeabilităţii căilor aeriene şi restabilirea fluxului aerian. Severitatea apneei în somn este evaluată prin IAH. Acesta împarte AOS întro formă uşoară (IAH între 5-15), o formă medie (IAH între 16-30) şi o formă severă (IAH > 30). 5 La pacienţii cu boli cardiovasculare, chiar şi un IAH < 5 poate fi semnificativ, asociindu-se deja cu complicaţii cardiovasculare. 6

250 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / EPIDEMIOLOGIE AOS este forma cea mai frecventă de tulburare a respiraţiei în somn în populaţia generală la nivel mondial. Studiile epidemiologice efectuate în Statele Unite, Europa, Asia şi Australia au arătat că AOS are o prevalenţă de 2-10% în populaţia generală, afectând 3-10% din bărbaţii adulţi şi 2-5% din femeile adulte. 7 AOS are o prevalenţă de două, trei ori mai mare la populaţia cu BCV în comparaţie cu populaţia fără BCV. Aceasta afectează peste 30-50% dintre pacienţii cu HTA şi într-o proporţie variabilă pacienţii cu alte BCV FACTORI DE RISC AI AOS BCV şi AOS au factori de risc comuni: sexul masculin, vârsta înaintată, obezitatea, fumatul, abuzul de alcool. Acest fapt ar putea explica o parte din corelaţiile dintre cele două patologii. a. Sexul masculin are o vulnerabilitate de trei ori mai mare decât sexul feminin pentru a dezvolta AOS. Sunt mai multe explicaţii ale acestui fenomen: - particularităţi anatomofuncţionale ale căilor aeriene superioare. Bărbaţii au faringe mai scurt şi depuneri mari de grăsime în jurul său; - diferenţe hormonale; femeile înainte de menopauză par a fi mai protejate de apariţia AOS (poate sunt subdiagnosticate?); 9 - supravieţuirea la femei este mai mică decât la bărbaţi după diagnosticarea AOS, posibil şi din cauza diagnosticării tardive. 10 b. Vârsta înaintată este un factor de risc pentru AOS, mai important la femei decât la bărbaţi. Femeile după menopauză sunt de trei ori mai vulnerabile decât înainte de climax. Terapia de substituţie hormonală reduce la jumătate acest risc. Vârsta înaintată este însă un factor de risc pentru ambele sexe. Persoanele >65 ani au un risc de două, trei ori mai mare decât indivizii de ani. Disparitatea de prevalenţă în funcţie de vârstă dispare după 65 ani. După această vârstă, prevalenţa generală este de cca 10%. 11 Sunt mai multe mecanisme propuse pentru a explica prevalenţa mai mare a AOS la persoanele vârstnice: depozitare preferenţială a grăsimii în jurul faringelui odată cu vârsta, indiferent de depozitele adipoase din alte zone; alungirea palatului moale, deteriorarea reflexului nervului genioglos şi posibil, pierderea reculului elastic al plămânilor. 10 c. Obezitatea este cel mai important factor de risc pentru AOS, în special la bărbaţi. Prevalenţa AOS la indivizii cu IMC>30kg/m 2 este de 30% şi de 50% la cei cu IMC >40 kg/m 2. Între 40-90% dintre adulţii cu AOS sunt supraponderali. De ce obezii fac mai des AOS? Sunt mai multe explicaţii: - depunerea de grăsime în jurul segmentelor colapsabile ale faringelui exercită compresie externă asupra căilor respiratorii, ducând la îngustarea acestora;

251 250 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă există o corelaţie între circumferinţa gâtului şi severitatea AOS; o circumferinţă mai mare de 40 cm are o sensibilitate de 61% şi o specificitate de 93% pentru AOS, indiferent de sex; 12 - obezitatea centrală a fost asociată cu reducerea volumului pulmonar, cu scăderea tracţiunii caudale a căii aeriene superioare şi creşterea colapsabilităţii faringiene 13 ; la fel, unele afecţiuni pulmonare determină reducerea volumelor pulmonare, în mod particular a capacităţii reziduale funcţionale, aceasta contribuind indirect la îngustarea căilor aeriene superioare (CAS); 14 - ţesutul adipos are o funcţie secretorie de hormoni, cum ar fi leptina cu rol în reglarea aportului alimentar şi adiponectina care reglează distribuirea grăsimii corporale. Hipoadiponectinemia creşte tonusul simpatic, implicat la rândul său în determinarea severităţii AOS 15 ; grăsimea viscerală produce cantităţi mari de citokine proinflamatorii cu rol în disfuncţia endotelială; disfuncţia endotelială este esenţială în aterogeneză. 16 Obezitatea abdominală asociată cu hipertensiunea, dislipidemia, rezistenţa la insulină, componente ale sindromului metabolic realizează interrelaţii interesante cu AOS. S-a văzut că AOS este asociată cu o prevalenţă ridicată a sindromului metabolic. Asocierea celor două condiţii morbide creşte riscul cardiovascular. Interrelaţiile între AOS şi sindromul metabolic în determinarea BCV sunt incomplet cunoscute şi ar putea rezulta din buclele fiziopatologice ilustrate în Figura 2. Figura 2. Interrelaţii patologice între AOS şi sindromul metabolic (modifi cat după 16 ).

252 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 251 Scăderea în greutate duce la scăderea severităţii AOS. S-a demonstrat astfel că o reducere cu 10% a masei corporale a fost asociată cu o reducere cu 26% a IAH. 17 S-a constatat că tratamentul cu CPAP ( continuous positive airway pressure ) are efecte benefice atât în tratarea tulburărilor de somn cât şi în ameliorarea componentelor sindromului metabolic. 14 d. Fumatul şi consumul excesiv de alcool sunt factori de risc pentru AOS Fumatul produce iritarea mucoasei nazale şi faringiene, putând modifica proprietăţile funcţionale şi structurale ale căilor aeriene superioare, favorizând colapsul acestora în timpul somnului, ce contribuie la apariţia obstrucţiei. Fumatul determină disfuncţie alveolară şi tulburări de ventilaţie/perfuzie care cresc severitatea hipoxiei. De asemenea, fumatul creşte răspunsul inflamator general, stresul oxidativ şi tonusul simpatic. Abuzul de alcool are acţiune inhibitorie la nivel central, scade tonusul neuromuscular al CAS şi prin aceasta poate induce AOS la subiecţii susceptibili. 18, 19 În afara acestor factori de risc comuni cu BCV, mai sunt şi alţi factori de risc pentru AOS: e. Istoricul familial S-a văzut că prevalența AOS la rudele de gradul I ale pacienților cu tulburare respiratorie în somn este mai crescută (22-84%), în comparaţie cu populaţia generală. Susceptibilitatea familială creşte direct proporţional cu numărul de rude afectate; se manifestă atât la obezi, cât şi la normoponderali. Această susceptibilitate are o bază genetică de exemplu, la obezitate şi la anomaliile cranio-faciale. De asemenea, structurile ţesutului moale al CAS şi unele anomalii ale controlului ventilaţiei în timpul somnului ar putea avea şi ele o bază genetică. 20, 21 f. Factorii rasiali Studiile interetnice sugerează că afroamericanii au o susceptibilitate mai mare în a dezvolta AOS, la fel şi etnicii hispano-americani sau populaţiile asiatice. Explicaţiile ar putea ţine de factori genetici, particularităţi morfologice cranio-faciale sau prevalenţa mare a obezităţii şi a sindromului metabolic în rândul acestor populaţii. 22, 23 g. Morfologia cranio-facială Studiile antropometrice făcute la cei cu AOS, au arătat o prevalenţă mai mare a unor anomalii ale structurilor anatomice cranio-faciale cum ar fi faringele mic, dismorfiile faciale şi/sau mandibulare (micrognaţie, retrognaţie), macroglosie, în special la normoponderali. 24

253 252 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă 2.4 MECANISMELE OBSTRUCŢIEI CAS În timpul somnului la pacienţii cu AOS apar o serie de modificări fiziopatologice ilustrate în Figura 3. Elementul care iniţiază seria evenimentelor morbide îl constituie modificarea tonusului musculaturii faringiene. Figura 3. Evenimente fi ziopatologice care au loc în timpul somnului la pacienţii cu AOS (modifi cat după 21 ). Anatomia faringiană şi tonusul muşchilor dilatatori faringieni reprezintă cauzele principale ale AOS. În Figura nr. 4 este redat comportamentul structurilor anatomice ale CAS în timpul obstrucţiei parţiale/complete care conduce la TRTS. În esenţă, la pacienţii cu AOS, obstrucţia se realizează prin colapsul faringian; uvula şi palatul moale, părţi ale faringelui cu puţin suport rigid pentru a-şi menţine patenţa, sunt în mare măsură dependente de activitatea musculară. În timpul somnului, activitatea reflexă a musculaturii respiratorii faringiene este redusă sau chiar abolită, conducând la îngustarea faringiană sau la colaps intermitent. Colapsul căilor aeriene produce sforăit intens urmat de întreruperea fluxului aerian, timp în care sforăitul încetează. Acesta este momentul apneeei/ hipopneei, urmată de hipoxie şi hipercapnie, care stimulează efortul respirator şi în final, microtrezirea bruscă cu terminarea apneei. Reluarea respiraţiei face să dispară hipoxia şi hipercapnia; efortul respirator se diminuează şi pacienţii readorm. Secvenţa descrisă se poate repeta de zeci de ori pe noapte, ducând la 13, 23, 25 fragmentarea şi scurtarea semnificativă a somnului. În afara acestui mecanism important de producere a obstrucţiei CAS, mai sunt şi alte mecanisme care contribuie la această patologie:

254 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / reducerea volumului pulmonar din timpul somnului conduce la scăderea tracţiunii longitudinale a CAS, făcându-le să se închidă mai uşor; - instabilitatea sistemului de control respirator conduce la o respiraţie ciclică. În vârful fiecărui ciclu căile aeriene faringiene se pot îngusta sau închide complet, ducând la apnee/hipopnee obstructivă; - alţi factori sunt: pragul de trezire, tensiunea superficială variabilă din CAS, activarea asincronă CAS - pompa musculară 25. Figura 4. Obstrucţia parţiala/completă a CAS ce conduce la producerea hipopneei/apneei (modifi cat după 25 ). 2.5 MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE AOS ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR ASOCIAT S-a constatat că TRTS au o prevalenţă ridicată la pacienţii cu BCV. De exemplu, apneea obstructivă în somn afectează aproximativ 15 milioane de adulţi în SUA, fiind prezentă într-un procent ridicat la hipertensivi, coronarieni, la cei cu fibrilaţie atrială (FA), accident vascular cerebral (AVC). Apneea centrală în somn este mai frecventă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. 25 Studiile din ultimii ani au urmărit înţelegerea efectelor fiziopatologice ale sindromului de apnee în somn asupra aparatului cardiovascular şi în ce măsură aceste efecte constituie un risc pentru apariţia bolilor cardiovasculare şi cerebrovasculare. În Figura 5 sunt ilustrate schematic şirul evenimentelor fiziopatologice care ar putea conduce de la AOS la BCV.

255 254 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Figura 5. Interrelaţiile fi ziopatologice între AOS şi BCV (modifi cat după 17 ). Lanţul fiziopatologic ar putea fi următorul: apneea şi/sau hipopneea repetitivă expun sistemul cardiovascular la hipoxie intermitentă, presiune intratoracică negativă crescută şi microtreziri. Aceşti stimuli nocivi activează sistemul nervos simpatic, cresc presiunea sanguină, frecvenţa cardiacă, tensiunea parietală (stresul parietal) şi reduc contractilitatea miocardică FIZIOPATOLOGIA AOS Elementele fiziopatologice esenţiale ale AOS care determină modificări la nivelul aparatului cardiovascular sunt: presiunea intratoracică negativă crescută, hipoxia şi microtrezirile Presiunea intratoracică negativă crescută este determinată de efortul inspirator ineficient din timpul apneei. Aceasta conduce la creşterea gradienţilor presionali transmurali în atrii, ventriculi şi aortă. 28 Presiunile transmurale în ventriculul stâng (VS) vor creşte prin mărirea diferenţei dintre presiunile extra - şi intracardiace şi a postsarcinii. Întoarcerea venoasă crescută în ventricului drept (VD), determină distensia sa, iar datorită interdependenţei ventriculare, va scădea complianţa şi umplerea VS. 29 Combinaţia între postsarcina crescută şi presarcina scăzută din VS determină scăderea debitului cardiac în timpul apneei.

256 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 255 Această scădere este proporţională cu creşterea presiunii intratoracice negative. La indivizi cu funcţie VS normală, se pare că această creştere a presiunii negative intratoracice nu afectează contractilitatea VS, situaţie care se întâmplă însă la cei cu funcţia VS afectată. În timpul apneei poate apărea de asemenea disfuncţie diastolică acută şi creşterea presiunii transmurale atriale. Aceasta duce la întinderea atrială şi a venelor pulmonare. Se eliberează peptid natriuretic atrial şi apare nicturia. Fluctuaţiile presiunii intratoracice pot conduce la disfuncţie diastolică cronică şi dilatarea AS. Creşte riscul de instalare a fibrilaţiei atriale. 30 Presiunea transmurală aortică crescută ar putea fi un risc adiţional pentru apariţia disecţiei de aortă la pacienţii cu AOS Hipoxia din timpul episoadelor de apnee este intermitentă. Ea creşte stimularea simpatică care antrenează o creştere importantă a frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale, chiar şi la pacientul normotensiv în stare de veghe. Hipoxia intermitentă poate de asemenea afecta funcţia VS fie direct, prin diminuarea contractilităţii miocardice, fie indirect prin vasoconstricţie pulmonară şi creşterea presiunii arteriale pulmonare Microtrezirile apar în condiţii de stres maxim datorită opririi respiraţiei, care este percepută de organism ca o situaţie critică Acesta este un mecanism de apărare; sunt stimulaţi muşchii dilatatori ai CAS, prevenind astfel asfixia în AOS. Microtrezirile contribuie şi la creşterile bruşte ale tensiunii arteriale şi ale frecvenţei cardiace de la sfârşitul apneei MECANISMELE AOS Presiunea intratoracică negativă crescută, hipoxia şi microtrezirile determină la rândul lor un lanţ de alte evenimente fiziopatologice: stimulare simpatică, disfuncţie endotelială, stres oxidativ, inflamaţie, hipercoagulabilitate şi rezistenţa la insulină Activitatea sistemului simpatic este crescută în AOS datorită apneei recurente. Tonusul simpatic se menţine crescut şi în perioada de veghe, chiar şi în condiţii de normoxemie. Efectul maxim vasoconstrictor şi cronotrop datorat hipoxiei din timpul apneei, apare la 5-7 secunde după încheierea episodului de apnee, în timpul fazei ventilatorii (acesta fiind timpul necesar ca sângele să ajungă de la nivelul plămânilor la nivelul chemoreceptorilor periferici), ducând la creşterea frecvenţei cardiace şi a presiunii arteriale. 2 În unele studii făcute la bolnavi cu insuficienţă cardiacă (trataţi optimal) şi AOS, s-a văzut că CPAP determină o scădere a stimulării simpatice (reducerea frecvenţei cardiace şi a presiunii arteriale) şi o creştere a fracţiei de ejecţie (FE). 32, 33

257 256 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Comparativ cu subiecţii control, pacienţii cu AOS prezintă variabilitate scăzută a frecvenţei cardiace Disfuncţia endotelială este dată în principal de hiperactivitatea simpatică, vasoconstricţia periferică, inflamaţia sistemică, stresul oxidativ şi apoptoza. S-a văzut că la pacienţii cu AOS sinteza endotelială de oxid nitric este redusă, fapt corectat după tratamentul cu CPAP. Mai mult, s-a demonstrat existenţa unei relaţii inverse între sinteza endotelială de oxid nitric din vase şi severitatea apneei, sugerându-se că intensitatea disfuncţiei endoteliale este proporţională cu hipoxia nocturnă. 35, 36 Un studiu din 2008 a arătat că AOS netratată este un deteminant major al disfuncţiei endoteliale vasculare în mai mare măsură decât obezitatea netratată (ambele afecţiuni fiind asociate cu disfuncţia endotelială). 21 Alte studii au arătat că după câteva ore de apnee în somn netratată, hipoxia indusă conduce la creşterea nivelelor sanguine de endotelină, care ar putea fi un factor suplimentar implicat în creşterea presiunii arteriale la pacienţii cu AOS Inflamaţia şi stresul oxidativ Hipoxia pare a juca un rol de trigger în declanşarea inflamaţiei sistemice. Pacienţii cu AOS au episoade repetitive de hipoxie şi niveluri ridicate de citokine (IL6, TNF alpha) şi de proteină C reactivă (PCR); acest fapt este independent de obezitate. 37, 38 La pacienţii cu AOS s-au găsit niveluri crescute de radicali liberi ai O 2 în sânge, constatându-se o creştere a peroxidării lipidelor şi scăderea concentraţiei de glutation redus în sânge. Tratamentul cu CPAP, ca şi cel cu antioxidanţi (vit. C şi vit. E), conduce la scăderea peroxidării lipidice şi restabilirea nivelelor sanguine de glutation redus. 39, 40 Studiile efectuate pe culturi celulare au arătat că hipoxia intermitentă ar putea provoca reacţii diferite în comparaţie cu hipoxia continuă şi ar putea ajuta la explicarea asocierii dintre AOS şi dezvoltarea bolilor cardiovasculare. Astfel hipoxia intermitentă, urmată de reoxigenare completă, activează selectiv factorul de transcripţie proinflamator NFkB şi creşte factorul circulant TNB alfa la pacienţii cu AOS. De asemenea, hipoxemia recurentă pare să joace un rol în aderenţa crescută a monocitelor şi neutrofilelor la celulele endoteliale. Efectele descrise pot fi reduse prin utilizarea terapiei cu CPAP Hipercoagulabilitatea La pacienţii cu AOS s-a constatat creşterea agregării plachetare (explicată prin hipercatecolaminemie) şi modificarea reologiei sanguine (prin creşterea hematocritului şi a fibrinogenului - efect al hipoxiei nocturne), în sensul unei hipervâscozităţi. Tendinţa la hipercoagulare şi tromboze creşte riscul accidentelor

258 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 257 aterotrombotice. Se crează astfel condiţiile de apariţie a unor BCV acute cum ar fi: infarctul miocardic, AVC, moartea subită APNEEA OBSTRUCTIVĂ ÎN SOMN ŞI BCV Stimularea simpatică, dereglările metabolice, disfuncţia endotelială, inflamaţia sistemică şi hipercoagulabilitatea întâlnite la pacienţii cu AOS, pot contribui la dezvoltarea şi/sau agravarea afecţiunilor cardiovasculare. Există tot mai multe dovezi că AOS este un factor de risc independent pentru hipertensiunea arterială, boala cardiacă ischemică (BCI), aritmii, insuficienţa cardiacă şi AVC. În Figura 6 se poate vedea reprezentarea grafică a prevalenţei acestor afecţiuni la pacienţii cu AOS. Figura 6. Prevalenţa bolilor cardiovasculare la pacienţii cu AOS (modifi cat după 47). Din datele existente rezultă că AOS poate fi, de asemenea, un factor de risc sau cel puţin de agravare a evoluţiei diabetului zaharat, prin alterarea toleranţei la insulină. Un studiu publicat recent a arătat că, la pacienţii cu AOS, prevalenţa hipertensiunii arteriale a fost de 54,1%, a diabetului de 22,8%, a obezităţii de 65,8% şi a dislipidemiei de 33,8%. 43 Sunt date epidemiologice care sugerează în acelaşi timp că AOS se asociază cu o mortalitate/morbiditate cardiovasculară şi cerebrovasculară ridicate, deşi 5, 44 mecanismele relaţiei de cauzalitate nu sunt complet cunoscute. Pe de altă parte, în studiile randomizate s-a văzut că tratarea AOS cu CPAP a scăzut tensiunea arterială, a atenuat semnele de ateroscleroză incipientă şi, la pacienţii cu IC, a îmbunătăţit funcţia cardiacă. 45

259 258 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Toate aceste date demonstrează că AOS creşte riscul dezvoltării bolilor cardiovasculare şi că tratamentul acesteia poate diminua acest risc. 3.1 AOS ŞI HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ Studiile populaţionale au arătat că HTA a fost mai des raportată la indivizii cu AOS, comparativ cu cei fără această afecţiune. În Wisconsin Sleep Cohort Study, care este un studiu prospectiv, considerat a fi studiul de referinţă pentru asocierea dintre AOS şi hipertensiunea arterială, care a înrolat peste 700 de pacienţi, s-a arătat că pentru un IAH>15 comparativ cu IAH=0 la înrolare, riscul de a dezvolta hipertensiune după o perioadă de 4-8 ani a fost de 2,89 ori mai mare. Această asociere a fost găsită de-a lungul întregului spectru de severitate a AOS, de la forma uşoară, la cea severă. Subiecţii cu AOS moderat-severă au avut un risc de a dezvolta HTA de aproape trei ori mai mare decât cei fără AOS. S-a constatat o relaţie lineară între IAH şi TA monitorizată 24 de ore, independent de IMC. 46, 47bis Studiile observaţionale au arătat că AOS netratată este asociată cu un risc ridicat de apariţie a HTA. S-a văzut, de asemenea, că 50% din pacienţii cu AOS sunt hipertensivi, iar cca 30% din cei cu hipertensiune au AOS adesea nediagnosticată. De altfel, AOS este considerată azi ca fiind una din cele mai importante cauze de HTA secundară. 48 Pe de altă parte, s-a constatat că AOS poate fi una din cauzele HTA rezistentă la tratamentul farmacologic 49.La această categorie de pacienţi este recomandată evaluarea polisomnografică de rutină pentru depistarea AOS. Un studiu recent a arătat că rezistenţa la tratament a HTA la pacienţii cu AOS depinde de durata somnului REM (mai scăzută la pacienţii cu HTA) şi de durata totală a somnului 50. S-a văzut în acelaşi timp că pacienţii cu profil tensional non-dipper au mai frecvent AOS, posibil prin stimularea simpatică mare din cursul nopţii. Atenuarea reducerii presiunii sanguine nocturne este un factor de risc independent pentru morbiditatea cardiovasculară. 51 Mecanismele probabile prin care AOS determină hipertensiune arterială sunt: hipoxia intermitentă, stimularea chemoreceptorilor, sensibilitatea crescută a baroreceptorilor, activarea simpatică şi sistemul renină-angiotensină. Medicaţia antihipertensivă nu ameliorează apneea obstructivă. Unele medicamente antihipertensive cum ar fi clonidina, ar putea fi utile alături de CPAP, deoarece ameliorează AOS prin reducerea duratei somnului REM (în timpul căruia AOS este mai severă). Altele, cum ar fi inhibitorii enzimei de conversie, pot înrăutăţi AOS din cauza efectelor secundare, ca tusea şi inflamaţia iritativă a faringelui, care cresc colapsabilitatea CAS. 52

260 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 259 Pe de altă parte, s-a constatat în urma analizei câtorva trialuri şi meta-analize care au evaluat efectul CPAP, că această terapie aplicată pacientului hipertensiv 53, 54 cu AOS conduce la scăderea tensiunii arteriale. Se pare că sunt trei factori de care depinde scăderea TA în urma CPAP la pacienţii cu AOS: nivelul TA, severitatea apneei şi somnolenţa diurnă. Pacienţii cu AOS severă şi HTA rezistentă la tratament, care au o complianţă bună la tratamentul cu CPAP (5-6 ore de tratament/noapte timp îndelungat) prezintă cea mai mare reducere a TA. 55 Sunt însă şi studii care arată rezultate negative ale eficienţei tratamentului cu 56, 57 CPAP asupra HTA. Discordanţele s-ar putea datora metodologiei folosite sau caracteristicilor de bază ale pacienţilor incluşi, ştiindu-se că vechimea hipertensiunii în general, alături de absenţa somnolenţei diurne, sunt caracteristici care pledează pentru efecte mici/absente ale CPAP pe TA AOS ŞI ISCHEMIA MIOCARDICĂ Există tot mai multe dovezi că AOS ar putea fi implicată cauzal în morbiditatea/mortalitatea bolnavilor cu BCI, fapt care nu surprinde, având în vedere că AOS are factori de risc comuni cu BCI. AOS generează tulburări fiziopatologice care pot constitui elemente patogenice ale BCI şi declanşatoare ale accidentului coronarian. Este vorba de factori de risc ca hipertensiunea arterială, obezitatea, dislipidemiile, diabetul zaharat sau de inflamaţie, stres oxidativ, disfuncţie endotelială. Hipoxemia intermitentă severă, acidoză, hipercoagulabilitatea, vasoconstricţia simpatică destabilizează placa de aterom şi iniţiază procesul trombotic. S-a văzut că prevalenţa TRTS la pacienţii cu BCI este de circa două ori mai mare decât la cei care nu o au. 25 Mai multe studii observaţionale au sugerat că pacienţii cu AOS au un risc ridicat de angină pectorală şi infarct miocardic 58. Într-un studiu prospectiv de cohortă, care a urmărit 1051 de bărbaţi pe o perioadă medie de 10 ani, s-a văzut că pacienţii cu AOS severă (IAH>30) netrataţi au avut o incidenţă mai mare a evenimentelor cardiovasculare (infarct miocardic acut, angina instabilă, AVC, deces) decât pacienţii trataţi cu CPAP; s-a constatat de asemenea, că incidenţa evenimentelor cardiovasculare severe amintite a fost mai puţin frecventă la pacienţii cu AOS slab-moderată, sforăitorii simpli sau indivizii sănătoşi. 59, 60 Un alt studiu care a inclus peste 500 de subiecţi a arătat că există o probabilitate mai mare ca indivizii cu AOS severă să prezinte istoric familial de moarte prematură prin BCI, decât pacienţii fără AOS, independent de sex, IMC şi istoricul personal de BCI. 61

261 260 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Într-un studiu prospectiv, polisomnografia a fost realizată la 89 de pacienţi consecutivi care fuseseră supuşi unei angioplastii pentru SCA (53 cu IMA şi 36 cu angină instabilă). AOS, definită ca un IAH>10 evenimente/oră de somn, a fost detectată la 51 de pacienţi (57%). În timpul unei urmăriri medii de 227 de zile, incidenţa decesului cardiac, a reinfarctizării şi a revascularizării a fost mai ridicată la pacienţii cu AOS comparativ cu cei fără AOS. La pacienţii cu AOS şi BCI s-a demonstrat că apneea în somn ar putea fi implicată în producerea episoadelor de angină pectorală nocturnă. Dintre cei 51 de pacienţi incluşi într-un studiu, 29 % din cei cu apnee severă au prezentat angină nocturnă şi modificări EKG de tip subdenivelare de ST, care s-au ameliorat sub tratamentul cu CPAP. 62 Nu s-au evidenţiat creşteri de troponină, marker al unei leziuni miocardice la bolnavii coronarieni cunoscuţi cu AOS moderat-severă (IAH>15). 63 Un studiu care a inclus 200 de pacienţi fără istoric de boală coronariană ischemică, investigaţi cu CT şi polisomnografie, a evidenţiat o asociere independentă între AOS şi afectarea subclinică a arterelor coronare, măsurată prin calcificările coronariene. 64 Recent a fost publicat un studiu care a înregistrat relaţia dintre AOS şi severitatea aterosclerozei coronariene, apreciată prin scorul Gensimi, bazat pe rezultatul coronarografic la pacienţi cu BCI cunoscută. Majoritatea pacienţilor (72%) aveau IAH>10. Dintre pacienţii cu apnee severă (IAH>40%), 75% aveau un scor Gensimi ce arăta afectare multivasculară (trei sau mai multe artere coronare afectate). Relaţia dintre scorul Gensimi mare şi IAH mare a fost semnificativă statistic. Concluzia studiului a fost că AOS este un factor de risc important în dezvoltarea aterosclerozei coronariene. 65 Există mai multe dovezi care arată variaţia diurnă modificată în apariţia infarctului miocardic. În populaţia generală, cele mai multe infarcte apar între orele În contrast uimitor cu aceasta, aproape jumătate dintre pacienţii cu AOS au făcut infarctul miocardic în timpul orelor de somn, între orele Pe de altă parte, tratamentul CPAP la cei cu AOS s-a asociat cu o scădere a producerii evenimentelor cardiovasculare noi la pacienţii cu AOS şi BCI, aşa cum demonstrează un studiu prospectiv de grup pentru 449 de pacienţi cu AOS, urmăriţi timp de şase ani; tratamentul cu CPAP s-a asociat cu reducerea evenimentelor cardiovasculare de tipul infarctului miocardic acut sau anginei instabile, care necesitau o metodă de revascularizare 66. În ciuda tuturor acestor argumente, nu există încă dovada cauzalităţii între AOS şi BCI.

262 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / AOS ŞI TULBURĂRILE DE RITM CARDIAC AOS se asociază cu aritmii cardiace nocturne fără a se şti încă dacă relaţia este cauzală sau doar temporală cu tulburarea respiratorie în somn. Din observaţiile clinice existente, se ştie că unele aritmii cardiace, cum ar fi aritmia extrasistolică supraventriculară sau ventriculară, tahicardia ventriculară nesusţinută şi BAV de grad II sunt întâlnite la 30-50% dintre pacienţii cu AOS. Numărul episoadelor acestor aritmii creşte cu numărul episoadelor de apnee şi severitatea hipoxiei secundare. Alte aritmii, cum ar fi tahicardiile paroxistice supraventriculare şi fibrilaţia atrială sau cele ventriculare de tipul tahicardiei ventriculare susţinute/nesusţinute, apar în special la pacienţii cu modificări structurale cardiace preexistente. 67 În studiul Sleep Heart Health, care compară 228 de pacienţi cu TRTS care aveau IAH>30, cu 338 de pacienţi fără TRTS cu IAH<5, se arăta că riscul de apariţie a unor aritmii cardice complexe în cursul nopţii este de două, trei ori mai mare la pacienţii cu TRTS severe. Chiar şi după ajustarea pentru vârsta, sex, IMC şi BCI, pacienţii cu TRTS prezintă un risc crescut de fibrilaţie atrială, tahicardie ventriculară nesusţinută şi extrasistolie ventriculară complexă 68. Mecanismele exacte care stau la baza relaţiei dintre aritmii şi TRTS nu sunt pe deplin cunoscute. a. Bradiaritmiile Bradicardia sinusală şi asistola ventriculară în timpul somnului sunt cele mai frecvente şi semnificative tulburări de ritm asociate cu AOS (la această categorie fiind indicată polisomnografia). Ele apar la 10% dintre aceşti pacienţi, în special în stadiul de somn REM şi când desaturarea în O 2 este mare. În cazuri extreme, asistola ventriculară poate dura mai mult de 10 secunde. Contribuţia asistolei la creşterea mortalităţii legate de AOS este neclară. Bradicardia şi asistola la pacienţii cu AOS se datorează mai mult tonusului vagal crescut decât unor anomalii structurale ale ţesutului excito-conductor. Activarea sistemului nervos vegetativ parasimpatic ar putea fi datorată hipoventilaţiei, hipoxiei, acidozei respiratorii sau efortului inspirator puternic împotriva unei CAS închise (manevra Valsalva). 69 Apneea prelungită şi hipoxia din AOS produc un diving reflex, care constă în hiperreactivitate simpatică, care este însoţită de activitate cardiacă parasimpatică, conducând la vasoconstricţie periferică şi bradicardie. Acest mecanism ar putea fi şi el incriminat în relaţia de cauzalitate AOSaritmii. Caracteristicile electrofiziologice ale nodului sinusal şi sistemului de conducere intraatrial ale pacienţilor cu AOS şi bradiaritmii sunt normale în stare de veghe, ceea ce sugerează că apneea poate induce aceste aritmii. 25

263 262 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Date care provin de la European Multicenter Polysomnographic Study arată o prevalenţă mare a AOS la pacienţii cu cardiostimulare permanentă, în comparaţie cu populaţia generală. Pacemaker-ele au fost reprogramate cu de ore înaintea analizei polisomnografice, astfel încât să existe ritm atrial şi ventricular spontan. S-a constatat că apneea în somn a fost prezentă la 68% dintre pacienţii cu BAV, ridicându-se întrebarea dacă tratamentul primar al AOS ar putea schimba indicaţia de cardiostimulare la unii dintre aceşti pacienţi 70. Mai mult, s-a sugerat că dacă sistemul de conducere subiacent este normal şi dacă nu există o disfuncţie tiroidiană, bradiaritmiile şi BAV, dacă apar în timpul episoadelor de apnee, ar putea fi tratate eficient cu CPAP. 25 Pe de altă parte, într-un studiu publicat în 2002, se arată că pacing-ul overdrive pentru bradiaritmie reduce cu 50% episoadele de apnee obstructivă (de la 6 la 3 pe oră) 71. Studiile ulterioare au confirmat că pacing-ul atrial exercită efecte uşoare asupra evenimentelor respiratorii la unii pacienţi cu IC, dar fără efect terapeutic. 71bis b. Fibrilaţia atrială Dintre mecanismele care predispun la dezvoltarea fibrilaţiei atriale (FA), în cadrul AOS, fac parte: hipoxemia, stimularea simpatică, inflamaţia sistemică, creşterea presiunii transmurale. AOS a fost asociată cu dilatarea atriului stâng, însă implicarea AOS în dezvoltarea FA reprezintă o ipoteză încă nedemonstrată. Prevalenţa FA la pacienţii cu AOS este scăzută, dar mai ridicată decât la populaţia generală 72, 73. La pacienţii cu FA însă, prevalenţa AOS este mai ridicată. 74 În ceea ce priveşte apariţia FA, un studiu retrospectiv publicat în 2006, în care au fost incluşi 3542 de pacienţi sub 65 de ani, fără episoade de FA în antecedente sau în momentul includerii, dintre care 2626 pacienţi aveau AOS, care au fost urmăriţi 4,7 ani, s-au constatat următoarele: FA a apărut la 114 pacienţi (4,3%) cu AOS şi la 19 din cei 916 (2,1%) fără AOS. În plus, măsurarea indicelui de masă corporală (IMC) şi a gradului de desaturare, au constituit şi ei factori independenţi de risc ai apariţiei FA. S-a concluzionat că la pacienţii sub 65 de ani, AOS constituie un factor de risc pentru apariţia FA. 75 În ceea ce priveşte recurenţa FA după restabilirea RS, un alt studiu care a inclus 130 de pacienţi convertiţi electric la RS, a arătat într-un follow-up de 12 luni, că frecvenţa recurenţei FA este de 82% la pacienţii cu AOS netrataţi, comparativ cu rata de recurenţă de 42 şi 53% la pacienţii cu AOS trataţi cu CPAP, respectiv cei fără AOS. 76 c. Aritmiile ventriculare Incidenţa aritmiilor ventriculare, în special aritmia extrasistolică este mare, de până la 66%, la pacienţii cu AOS, faţă de un procent mult mai mic (0-12%) în populaţia generală.

264 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 263 La majoritatea pacienţilor cu AOS, aritmiile ventriculare au apărut în condiţii de hipoxie severă, în timpul somnului REM. La pacienţii cu IC în RS, care prezintă şi AOS, extrasistolele ventriculare apar mai frecvent în perioadele de apnee, în constrast cu ce se întâmplă la pacienţii cu apnee centrală, la care extrasistolia ventriculară este mai frecventă în perioadele de hiperpnee. 77 Într-un studiu randomizat, controlat, care a inclus 18 pacienţi cu AOS şi disfuncţie sistolică, urmăriţi timp de o lună, la care s-a urmărit efectul CPAP asupra extrasistoliei ventriculare, s-a constatat o reducere cu 58% a extrasistolelor ventriculare în timpul somnului, în paralel cu scăderea concentraţiilor urinare de norepinefrină nocturnă. 78 La nivelul cunoştinţelor existente în prezent, nu există date care să ateste că AOS ar putea fi un factor de risc independent în apariţia aritmiilor ventriculare, în special a celor maligne. 3.4 TULBURĂRILE RESPIRATORII ÎN TIMPUL SOMNULUI ŞI INSUFICIENŢA CARDIACĂ În IC, tulburările respiratorii din timpul somnului se manifestă sub formă de AOS şi ACS. Acestea sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu IC, cărora le agravează prognosticul prin creşterea activităţii simpatoadrenergice, care conduce la hipertensiune arterială, declanşarea ischemiei miocardice şi a aritmiilor 79, 80. Datele existente până în prezent privind TRTS la pacienţii cu IC evidenţiază relaţii complexe bazate pe date epidemiologice şi mecanisme patogenice. Spre deosebire de alte boli cardiovasculare în care asocierea fiecăreia se face în special cu AOS, la pacienţii cu IC găsim ambele tipuri de TRTS. TRTS au o prevalenţă considerabil crescută la pacienţii cu IC, în comparaţie cu populaţia generală, unde sunt întâlnite într-un procent de 2-10%. Studii epidemiologice recente au arătat că prevalenţa TRTS este de 40-70% într-un lot de pacienţi cu IC clasa II III NYHA. Prevalenţa ACS a fost de 30-40%, iar cea a AOS de cca 30% APNEEA OBSTRUCTIVĂ ÎN SOMN ŞI INSUFICIENŢA CAR- DIACĂ Studiile epidemiologice au arătat asocierea între AOS şi IC, atât sistolică cât şi diastolică, cu o prevalenţă a AOS care variază între 10-30%. În două studii, AOS a fost găsită la 37% din cei 450 pacienţi şi la 11% din cei 81 pacienţi cu IC cu disfuncţie sistolică VS. Un studiu prospectiv, publicat în 2007, a evidenţiat prezenţa AOS cu IAH> 15 la 26% din pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Nu există studii care să nuanţeze relaţia dintre AOS şi clasa funcţională NYHA sau fracţia de ejecţie la pacienţii cu IC. Este posibil ca pacienţii hiperten-

265 264 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă sivi, diabetici şi obezi care au insuficienţă cardiacă cu FE normală, să asocieze într-o proporţie de cca 50% AOS, cu atât mai mult cu cât comorbidităţile amintite sunt însoţite de o prevalenţă crescută a AOS. 25 În studiul Sleep Heart Health, AOS a determinat o creştere relativă de 2,38 a probabilităţii de a avea IC, independent de alţi factori de risc cunoscuţi. Mortalitatea pacienţilor cu ICC şi AOS netratată este de aproape două ori mai mare decât aceea a pacienţilor numai cu ICC. 80 Asocierea dintre aceste două afecţiuni este întărită de observaţia că atât funcţia sistolică, cât şi cea diastolică se îmbunătăţesc după instituirea tratamentului adecvat al AOS. 81 Interrelaţia între AOS şi IC ar putea fi rezumată astfel: AOS determină modificări dinamice circulatorii, modificări metabolice, inflamaţie şi hiperactivare neurohormonală. Aceste modificări conduc la schimbări ale condiţiilor de funcţionare ale inimii prin mai multe mecanisme: - creşterile bruşte ale presiunii parietale ale ventriculului stâng, care ar putea juca un rol important în dezvoltarea ischemiei miocardice, disfuncţiei contractile şi dilatării ventriculare; - hipoxia creşte nevoia de O 2 a miocardului, producându-se un dezechilibru cerere/ofertă, care conduce la ischemie şi scăderea contractilităţii; - consecutiv microtrezirilor are loc o hiperactivitate simpatoadrenergică; - creşterile activităţii simpatice la nivelul cordului şi a vaselor periferice, atât în timpul somnului, cât şi în perioada de veghe, urmată de tahicardie şi hipertensiune, conduc la creşterea consumului miocardic de oxigen cu consecinţe negative pe contractilitate; - creşterea riscului de infarct miocardic. Studii mai recente, care au utilizat tehnica Doppler tisular în timpul ecocardiografiei de stres cu dobutamină, au arătat reducerea rezervei contractile miocardice la pacienţii cu AOS. 82 Tratamentul cu CPAP al AOS la pacienţii cu IC va modifica evoluţia şi prognosticul IC? Studiile existente dau rezultate discordante: - un studiu randomizat care a inclus 24 pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi FE medie < 45% având AOS moderat-severă ( IAH > 20), care au fost trataţi timp de 30 zile cu CPAP, a arătat o scădere a TA şi AV diurne şi la o creştere cu 9% a FE. Acest lucru nu s-a întâmplat la lotul martor (12 pacienţi) netrataţi cu CPAP alt studiu efectuat pe 164 pacienţi cu IC şi FEVS 45%, care aveau AOS şi care au fost împărţiti în două loturi (trataţi şi netrataţi cu CPAP), fiind urmăriţi 2,9 ± 2,2 ani, a demonstrat o creştere a mortalităţii la pacienţii netrataţi, în com-

266 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 265 paraţie cu cei trataţi, arătând astfel că AOS este un factor de risc independent pentru creşterea mortalităţii. 79 Pe de altă parte un studiu efectuat de Roebuck în 2004, a evaluat influenţa AOS asupra mortalităţii la pacienţii cu IC. Concluzia a fost că AOS nu are nicio influenţă asupra endpoint-ului combinat: mortalitate şi nevoia de transplant cardiac. Studiul ar putea fi irelevant din cauza viciilor metodologice. 79 Un alt studiu a evidenţiat că autoventilaţia cu CPAP la pacienţii cu IC şi AOS, a dus la reducerea somnolenţei diurne, dar nu a influenţat toleranţa la efort apreciată prin testul de mers de 6 minute, valoarea de peak a VO 2, nivelul catecolaminelor plasmatice şi fracţia de ejecţie a VS. 83 Răsunetul AOS şi tratamentului cu CPAP al acesteia asupra mortalităţii la pacienţii cu insuficienţă cardiacă este încă neclar. Sunt necesare studii randomizate. S-a sugerat şi posibilitatea ca IC să contribuie la apariţia AOS: - o ipoteză ar fi ca respiraţia periodica din IC, hiperventilaţia şi posibil timpul de circulaţie crescut să destabilizeze căile aeriene superioare şi să predispună la colaps; - altă ipoteză ar fi aceea că IC ar putea să accentueze direct AOS prin formarea edemului în ţesuturile moi ale gâtului, care îngustează căile aeriene superioare şi le predispune la colaps. Referitor la efectul tratamentului insuficienţei cardiace asupra severităţii AOS, scăderea volumului intravascular şi atenuarea congestiei venoase poate reduce severitatea AOS prin amelioararea obstrucţiei CAS (scade congestia structurilor moi de la nivelul gâtului). Nu există însă date certe care să susţină efectul direct al vreunei medicaţii specifice insuficienţei cardiace în reducerea gravităţii AOS APNEEA CENTRALĂ ÎN SOMN ŞI INSUFICIENŢA CARDIACĂ Apneea centrala în somn (ACS) este condiţia clinică caracterizată prin întreruperi repetate ale respiraţiei traduse prin apnee, urmate de reluarea respiraţiei cu hiperventilaţie şi se datorează pierderii comenzii respiratorii centrale. În timp ce pacientul cu AOS încearcă să respire dar nu reuşeşte, cel cu ACS nu face niciun efort respirator, deoarece centrii nervoşi nu transmit niciun impuls la muşchii respiratori. ACS sub forma respiraţiei Cheyne - Stokes este asociată cu insuficienţa cardiacă. În populaţia generală, prevalenţa apneei centrale este sub 1% 1, în timp ce la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, prevalenţa sa este de 25-40%. 84 Nu se ştie încă dacă ACS este un epifenomen în cadrul insuficienţei cardiace sau dacă ea singură poate creşte riscul de apariţie sau de progresie al insuficienţei cardiace.

267 266 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Mecanismele implicate în producerea respiraţiei Cheyne-Stokes sunt: instabilitatea ventilatorie datorată creşterii chemosensibilităţii la PaCO 2 şi un timp circulator prelungit. Creşterea presiunilor de umplere ventriculare şi edemul pulmonar din cadrul insuficienţei cardiace stimulează chemoreceptorii pulmonari, care au o chemosensibilitate crescută, determinând o hiperventilaţie mai mult decât este necesară pentru a normaliza PaCO 2, apărând astfel hipocapnia. Apneea centrală se dezvoltă dacă PaCO 2 scade sub pragul hipocapnic, prin inhibarea comenzii centrale către muşchii respiratori. Secundar apneei, apare creşterea PaCO 2 şi scăderea PaO 2, determinând în final reluarea respiraţiei, care poate fi urmată sau nu de o microtrezire. 85 Pe lângă creşterea chemosensibilităţii, în insuficienţa cardiacă este crescut timpul de circulaţie plămân periferie. În Figura 7 sunt prezentate sintetic buclele fiziopatologice posibile care sunt implicate în producerea ACS la pacienţii cu IC şi faptul că aceasta ar putea agrava progresia IC. Figura 7. Mecanismele probabile de producere a ACS în IC (modifi cat după 25 ). Se pune întrebarea dacă ACS poate modifica evoluţia şi prognosticul IC. Studiile existente dau rezultate discordante. În mai multe studii s-a văzut că ACS constituie un factor independent de mortalitate la pacienţii cu IC. Interrelaţia fiziopatologică ar putea fi atribuită activării neurohormonale, creşterii tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace şi unei mai mari vulnerabilităţii la aritmii maligne. 84 Valoarea prognostică a ACS la pacienţii cu insuficienţă cardiacă poate fi dată de mai mulţi parametri care au prezis mortalitatea: clasa NYHA, fracţia de

268 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 267 ejecţie VS şi capacitatea de efort, numărul microtrezirilor şi procentul somnului non-rem stadiile 1 şi 2, valoarea crescută a IAH 86,87 precum şi de TA diastolică redusă şi disfuncţia sistolică severă VD. 88 Pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi ACS prezintă o mortalitate mai mare decât cei fără ACS. Un studiu care a urmărit rata de supravieţuire la doi ani a pacienţilor cu insuficienţă cardiacă cu şi fără ACS, a arătat o supravieţuire de 56%, versus 86%. 87 Un alt studiu a evidenţiat de asemenea o rată a mortalităţii mai mare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, ce prezentau apnee centrală comparativ cu cei fără apnee, însă aceste diferenţe nu au rămas semnificative, în urma ajustării după clasa NYHA şi vârstă. 89 Interesant este faptul că la un număr de pacienţi cu IC întâlnim atât ACS, cât şi AOS. În timpul somnului la obezi, de pildă, în poziţia de clinostatism, poate apărea hipoxie tranzitorie din cauza reducerii volumelor pulmonare. Hipoxia stimulează ventilaţia conducând la hipocapnie şi ulterior la apnee. Alte date arată că în timpul apneei centrale are loc o îngustare a căii aeriene faringiene prin colapsul acesteia care, dacă se prelungeşte, poate evolua cu obstrucţie şi AOS. În IC, mecanismele TRTS sunt complexe, intricate şi incomplet elucidate. 4. MANAGEMENTUL PACIENŢILOR CU AOS AOS este o boală cronică frecventă, cu impact major pe morbiditatea şi mortalitatea generală şi cardiovasculară, de aceea abordarea sa trebuie să fie multidisciplinară, pe termen lung. Din punct de vedere practic, AOS, prin prevalenţa crescută la bolnavii cardiovasculari, dar şi prin multitudinea de mijloace specifice de tratament, constituie, în practica curentă clinică, o componentă foarte importantă a managementului pacientului cu BCV şi TRTS. În ACS, prima opţiune terapeutică o reprezintă optimizarea tratamentului IC. De menţionat că tratamentul cu IECA şi terapia de resincronizare cardiacă poate influenţa pozitiv ambele afecţiuni. Deocamdată, tratamentul direcţionat strict către ACS, precum oxigenoterapia sau CPAP, trebuie rezervat cazurilor severe, cu somnolenţă diurnă excesivă sau simptome atribuite hipoxemiei nocturne (angina sau aritmii severe). Optimizarea tratamentului insuficienţei cardiace rămâne pe prim plan. Din perspectiva cardiologului, managementul pacientului cu IC şi AOS presupune:

269 268 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă a. SCREENING-UL ŞI DIAGNOSTICUL S-a văzut că majoritatea pacienţilor cu AOS şi IC rămân nediagnosticaţi, deoarece cardiologul nu este conştient de existenţa AOS şi de consecinţele pe care le are asupra insuficienţei cardiace. Prevalenţa AOS este mare la pacienţii cu HTA, IC, AVC, SCA, aritmii cardiace, situaţii în care se poate gândi asocierea cu aceasta. Întrebările de screening: Sforăiţi?, Sunteţi obosit la trezire?, Sunteţi somnoros în timpul zilei?, ne permit să identificăm majoritatea pacienţilor cu AOS semnificativă. Ulterior, folosirea chestionarului Eppworth Sleep Scale va întregi investigaţia iniţială. Dacă scorul obţinut este mai mare sau egal cu 10, atunci pacientul va fi trimis spre evaluare polisomnografica într-un laborator de studiu a somnului. 90 Analiza polisomnografică va permite diagnosticul TRTS (AOS, ACS, forme mixte) şi determinarea severităţii prin IAH, care vor permite ulterior stabilirea strategiei specifice de tratament. Pe de altă parte, în recentul Ghid de Insuficienţă Cardiacă elaborat de Societatea Americană de Insuficienţă Cardiacă, tulburările respiratorii în somn figurează printre condiţiile patologice în care este recomandat sceening-ul pentru diagnosticul de IC. 99 b. TRATAMENTUL AOS Obiectivele tratamentului AOS sunt următoarele: - normalizarea evenimentelor respiratorii din timpul somnului; - îndepărtarea/ameliorarea simptomelor AOS şi îmbunătăţirea calităţii vieţii, în special a somnolenţei diurne; - scăderea morbidităţii cardiovasculare, care în cazul IC înseamnă ameliorarea semnelor/simptomelor de IC, încetinirea progresiei bolii şi îmbunătăţirea prognosticului acesteia. Mijloacele terapeutice 1. măsuri generale; 2. mijloace specifice; 3. tratament adjuvant medicamentos; 4. tratament chirurgical. 1. Măsuri generale - scăderea în greutate este esenţială la pacienţii obezi cu AOS. Ţinta este atingerea unui IMC de 25 kg/m 2. S-a văzut că reducerea cu 10% a greutăţii conduce la o scădere cu 25% a severităţii apneei în somn; 17 - stoparea fumatului şi a abuzului de alcool; - evitarea sedativelor; - echilibrarea diabetului şi a celorlalte componente ale sindromului metabolic;

270 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / tratamentul afecţiunilor cronice şi inflamatorii ale CAS şi ORL; - educaţia pacienţilor şi familiei în cadrul programelor educative: se vor da informaţii asupra AOS, a mijloacelor specifice de tratament şi în special a dispozitivelor de administrare a presiunii pozitive. 2. Măsuri specifice a. dispozitive de administrare a presiunii pozitive în căile respiratorii (PAP). Metodele de tratament cu PAP au fost introduse prima dată de Sullivan în 1981 şi constituie mijlocul de elecţie în terapia AOS uşoară, medie şi severă, cu eficacitate în reducerea IAH. Presiunea pozitivă poate fi aplicată în mod continuu sub formă de CPAP, pe două nivele (BiPAP) şi autotitrat (APAP). CPAP-ul, aplicat cu ajutorul unei măşti nazale, continuă să fie prima opţiune terapeutică la pacienţii cu AOS. Administrarea de aer cu presiune pozitivă continuă în căile aeriene, le menţine deschise în timpul somnului, fiind o adevărată atelă pneumatică. Prescrierea acestui tratament se face în laboratorul de somnologie de către personalul specializat. Pacientul este educat şi antrenat să îşi aplice singur, la domiciliu, noaptea, acest tip de tratament. Parametrii de presiune se stabilesc în aşa fel încât să fie eliminat complet sforăitul, apneea/hipopneea din toate stadiile de somn şi în toate poziţiile corpului. Pe lângă efectele pozitive pe apnee/hipopnee, CPAP elimină fragmentarea somnului. Se reduce hiperactivitatea simpato-andrenergică cu scăderea AV şi TA atât noaptea, cât şi ziua, în special la pacienţii hipertensivi. 91, 92 La pacienţii cu IC, CPAP îmbunătăţeşte funcţia sistolică a VS, creşte FE şi scade clasa funcţională NYHA. 33 În acest fel CPAP este admis unanim ca metodă standard de tratament al AOS. Indicaţiile curente ale CPAP la un pacient cu AOS sunt reprezentate de existenţa simptomelor (somnolenţa diurnă excesivă, tulburări ale funcţiilor neurocognitive), alături de IAH mai mare sau egal cu 5 sau simpla existenţă a AOS cu IAH mai mare sau egal cu 15, independent de simptomatologie. 3, 97 În ciuda eficienţei sale, tratamentul cu CPAP are o aderenţă redusă, din cauza inconvenienţelor pe care le are (purtatul măştii este dezagreabil, induce claustrofobie, leziune de contact) ce pot fi ameliorate prin educaţie şi perfecţionarea dispozitivelor. BiPAP şi APAP sunt metode alternative, aplicate de regulă la cei care nu suportă sau nu răspund la presiuni convenabile ale CPAP. BiPAP menţine de asemenea o presiune pozitivă constantă în căile aeriene, furnizând două niveluri de presiune, cu o presiune mai scăzută de expir, ceea ce reduce efortul respirator şi ar putea creşte complianţa pacientului.

271 270 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă Iniţial, Bilevel a fost utilizat pentru a asista pacienţii cu insuficienţă respiratorie hipercapnică, dar trialurile au dovedit eficienţa acestei terapii şi la pacienţii cu AOS. 3, 25, 97 b. dispozitivele orale pot îmbunătăţi şi ele permeabilitatea CAS în timpul somnului, prin lărgirea acestora. Majoritatea acestor dispozitive împing mandibula înainte, împreună cu limba sau susţin numai limba spre înainte, lărgind astfel căile aeriene. Aceste dispozitive sunt eficiente în cazul AOS uşoară şi pot fi luate în considerare spre a fi utilizate la pacienţii care nu pot suporta CPAP. 93 c. terapia poziţională se referă la poziţia din timpul somnului care ar putea uşura permeabilitatea CAS. Sunt mai multe mijloace (centuri corporale, alarme poziţionale, perne speciale, etc.) care conduc la lărgirea căilor aeriene în timpul somnului Tratamente adjuvante a. scăderea în greutate, ideal până la un IMC de 25 kg/m 2. Obezitatea joacă un rol major în patogeneza apneei în somn şi în riscul cardiovascular. Scăderea în greutate este însoţită de micşorarea IAH, îmbunătăţirea oxigenării şi a somnului. Cele mai bune rezultate au fost obţinute prin scăderea în greutate în urma chirurgiei bariatrice. 95 b. operaţia bariatrică s-a extins ca un tratament alternativ al obezităţii severe, fiind un mijloc eficient pentru a realiza o pierdere importantă în greutate şi este indicată persoanelor cu IMC 40 kg/m 2 sau celor cu un IMC 35 kg/m 2, cu comorbidiăţi importante la care dietele alimentare pentru controlul greutăţii au fost ineficiente. 96 c. tratamentul medicamentos se referă la: - tratamentul unor boli cum ar fi hipotiroidia sau acromegalia, care, prin dismorfismul pe care îl produc, afectează permeabilitatatea CAS; - decongestionantele nazale, tratamentul alergiilor rino-sinusale şi corticoterapia topică pot creşte tolerabilitatea la CPAP; - oxigenoterapia este utilă ca tratament primar pentru hipoxie; nu este recomandată în tratamentul AOS; - modafinilul se recomandă pentru tratamentul somnolenţei diurne reziduale, după ce au fost excluse alte cauze de somnolenţă Tratament chirurgical Chirurgia rămâne o variantă viabilă la unii pacienţi, majoritatea procedurilor fiind destinate lărgirii căilor aeriene faringiene şi reducerii rezistenţei acestora sau bypass-ului obstrucţiei. Tipuri de intervenţie: - uvulopalatofaringoplastia este cea mai comună operaţie pentru AOS şi este folosită pentru a lărgi calea aeriană retropalatină; procedura este complexă şi

272 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 271 presupune un anumit risc şi disconfort, iar eficacitatea sa pe termen lung nu este bine evaluată; - traheostomia este recomandată la pacienţii cu AOS posibil fatală, care eşuează sau nu acceptă tratamentul nechirurgical; - chirurgia mandibulei/maxilarului; - adenotomie; - tonsilectomie; Tratamentul chirurgical este mai eficient la pacientul tânăr şi cu succes mai mic la pacienţi cu IMC şi cu IAH mari. 98 Nu există studii care să compare eficacitatea CPAP cu dispozitivele orale sau cu operaţia în ceea ce priveşte reducerea riscului cardiovascular. 5. CONCLUZII - tulburările respiratorii în timpul somnului care au impact pe mortalitate şi morbiditate sunt AOS şi ACS; - AOS se asociază cu bolile cardiovasculare fără a se demonstra clar relaţia de cauzalitate. La nivelul cunoştinţelor actuale, AOS poate fi factor de risc pentru unele BCV, dar în acelaşi timp unele BCV pot produce AOS; - de cele mai multe ori, în practica cardiologică curentă, TRTS nu sunt diagnosticate, cardiologul nefiind familiarizat cu această patologie; - hipertensiunea arterială, insuficienţa cardiacă, sindroamele coronariene şi AVC sunt BCV, în care prevalenţa TRTS, în special a AOS, este mai ridicată. La pacienţii cu IC, ACS are o prevalenţă mai mare; - deşi screening-ul pentru indentificarea la această categorie de bolnavi cardiovasculari a TRTS-ului este util, evaluarea diagnostică polisomnografică de rutină nu este recomandată deocamdată, decât la hipertensivii cu rezistenţă la tratament farmacologic şi la pacienţii cu aritmii nocturne; - tratamentul specific al AOS ar putea fi eficient la hipertensivul cu rezistenţă la tratament farmacologic şi la cei cu bradicardii severe sau asistolă ventriculară în cursul somnului, impactul lor asupra mortalităţii la aceşti pacienţi nefiind cunoscut; - pentru pacienţii cu IC, FA, BCI cercetarea TRTS necesită studii suplimentare pentru stabilirea corelaţiilor patogenice şi a impactului pe mortalitate ale acestor boli.

273 272 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă BIBLIOGRAFIE 1. Mihaltan FD. Tulburările respiratorii din timpul somnului. Ed. Ştiintelor Medicale, Leung ST Richard, Bradley T Douglas.Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med, 2001; 164: Apoor S. Gami and Virend K Somers, Sleep Apnea and Crdiovascular Disease, Braunwald s Heart Disease, a textbook of cardiovascular medicine, , J.Am.Coll.Cardiol.2008; 52; Jamie C.M. Lam, S.K. Sharma* & Bing Lam, Obstructive sleep apnoea: Definitions, epidemiology & natural history.indian J Med Res 131, February 2010, pp / Abu S. M. Shamsuzzaman, MBBS, PhD; Bernard J. Gersh, MBChB, DPhil; Virend K. Somers, MD, DPhil Obstructive Sleep Apnea.Implications for Cardiac and Vascular Disease, JAMA. 2003; 290: Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc 2008;5: Tishler PV, Larkin EK, Schluchter MD, Redline S. Incidence of sleepdisordered breathing in an urban adult population: the relative importance of risk factors in the development of sleep-disordered breathing. JAMA.2003; 289: Jordan AS, McEvoy RD. Gender differences in sleep apnea: epidemiology, clinical presentation and pathogenic mechanisms. Sleep Med Rev 2003; 7 : Malhotra A, Huang Y, Fogel R, Lazic S, Pillar G, Jakab M, Kikinis R, White DP. Aging influences on pharyngeal anatomy and physiology: the predisposition to pharyngeal collapse. Am J Med 2006;119:72.e9 72.e Young T, Skatrud J, Peppard PE. Risk factors for obstructive sleep apnea in adults. JAMA. Apr ;291(16): Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing. JAMA 2000; 284: Eckert and Malhotra: Pathophysiology of Adult OSA Schwartz AR, Patil SP, Laffan AM, Polotsky V, Schneider H, Smith PL.Obesity and obstructive sleep apnea pathogenic mechanisms and therapeutic approaches. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: Romero-Corral A, Caples SM, Lopez-Jimenez F, Somers VK. Interactions between obesity and obstructive sleep apnea: implications for treatment.chest Mar; 137(3): de Sousa AGP, Cercato C, Mancini MC, Halpern A. Obesity and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome. Obes Rev 2008; 9: Jamie C.M. Lam & Mary S.M. Ip, Sleep & the metabolic syndrome. Indian J Med Res 131, February 2010, pp Fatima H. Sert Kuniyoshi, Snigdha Pusalavidyasagar*, Prachi Singh & Virend K. Somers Cardiovascular consequences of obstructive sleep apnoea. Indian J Med Res 131, February 2010, pp Ekici M, Ekici A, Keles H, Akin A, Karlidag A, Tunckol M, et al. Risk factors and correlates of snoring and observed apnea. Sleep Med 2008; 9: Mitler MM, Dawson A, Henriksen SJ, Sobers M, Bloom FE. Bedtime ethanol increases resistance of upper airways and produces sleep apneas in asymptomatic snorers. Alcohol Clin Exp Res 1998; 12 : Schwab RJ. G enetic determinants of upper airway structures that predispose to obstructive sleep apnea. Respir Physiol Neurobiol 2005; 147 : Danny J. Eckert and Atul Malhotra Pathophysiology of Adult Obstructive Sleep Apnea. Proc Am Thorac Soc Vol 5. pp , Villaneuva ATC, Buchanan PR, Yee BJ, G runstein RR. Ethnicity and obstructive sleep apnoea. Sleep Med Rev 2005; 9 : Patil SP, Schneider H, Schwartz AR, Smith PL. Adult obstructive sleep apnea: pathophysiology and diagnosis.chest. Jul 2007; 132(1): Lam B, Lam DCL, Ip MSM.Obstructive sleep apnoea in Asia. Int J Tuberc Lung Dis 2007: 11 : Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, Daniels S, Floras JS, Hunt CE, Olson LJ, Pickering TG, Russell R, Woo M, Young T; American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Stroke Council; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American College of Cardiology Foundation. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/american College Of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council On Cardiovascular Nursing.In collaboration with the National Heart, Lung, and Blood Institute National Center on Sleep Disorders Research (National Institutes of Health). Circulation Sep 2; 118(10): Epub 2008 Aug Bradley TD, Floras JS.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet Jan 3; 373(9657): Epub 2008 Dec Kuniyoshi FH, Garcia-Touchard A, Gami AS, Romero-Corral A, van der Walt C, Pusalavidyasagar S, et al. Day-night variation of acute myocardial infarction in obstructive sleep apnea. J Am Coll Cardiol 2008; 52 :

274 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Otto ME, Belohlavek M, Romero-Corral A, Gami AS, Gilman G, Svatikova A, et al.comparison of cardiac structural and functional changes in obese otherwise healthy adults with versus without obstructive sleep apnea. Am J Cardiol 2007;99: Clodagh M. Ryan and T. Douglas Bradley J Appl Physiol 99: , Pathogenesis of obstructive sleep apnea 30. Romero-Corral A, Somers VK, Pellikka PA, Olson EJ, Bailey KR, Korinek J, et al. Decreased right and left ventricular myocardial performance in obstructive sleep apnea. Chest 2007;132 : Sampol G, Romero O, Salas A, Tovar JL, Lloberes P, Sagales T, et al. Obstructive sleep apnea and thoracic aorta dissection. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Usui K, Bradley TD, Spaak J, Ryan CM, Kubo T, Kaneko Y, Floras JS.Inhibition of awake sympathetic nerve activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressure. J Am Coll Cardiol Jun 21; 45(12): Kaneko Y, Floras JS, Usui K, Plante J, Tkacova R, Kubo T, Ando S, Bradley TD.Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea.n Engl J Med. 2003; 348: Singh JP, Larson MG, Tsuji H, Evans JC, O Donnell CJ, Levy D. Reduced heart rate variability and newonset hypertension: insights into pathogenesis of hypertension: the Framingham Heart Study.Hypertension.1998;32: El Solh AA, Akinnusi ME, Baddoura FH, Mankowski CR. Endothelial cell apoptosis in obstructive sleep apnea: a link to endothelial dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175 : Jelic S, Padeletti M, Kawut SM, Higgins C, Canfield SM, Onat D, et al. Inflammation, oxidative stress, and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea. Circulation 2008; 117 : Carpagnano GE, Spanevello A, Sabato R, Depalo A, Palladino GP, Bergantino L, Foschino Barbaro MP. Systemic and airway inflammation in sleep apnea and obesity: the role of ICAM and IL-8. PubMed, U.S. National Library of Medicine, Trans Res 2010 Jan; 155(1): Sanja Jelic, David J. Lederer, Tessa Adams, Margherita Padeletti, Paolo C. Colombo. Vascular Inflammation in Obesity and Sleep Apnea, Circulation 2010;121; bis 39. Svatikova A, Wolk R, Lerman LO, Juncos LA, Greene EL, McConnell JP, Somers VK.Oxidative stress in obstructive sleep apnoea. EurHeart J. 2005;26: Singh TD, Patial K, Vijayan VK, Ravi K.Oxidative stress and obstructive sleep apnoea syndrome. Indian J Chest Dis Allied Sci Oct-Dec; 51(4): Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Lymphocyte activation as a possible measure of atherosclerotic risk in patients with sleep apnea. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: von Känel R, Loredo JS, Ancoli-Israel S, Mills PJ, Natarajan L, Dimsdale JE. Association between polysomnographic measures of disrupted sleep and prothrombotic factors.chest.2007; 131: Llaban JP, Mounier L, Roque d Orbcastel O, Veale D, Blacher J, Melloni B, Cornette A, Muir JF, Chailleux E; ANTADIR Working group CV risk in SAOS ; CMTS; ANTADIR.Cardiovascular risk factors in men and women with obstructive sleep apnoea syndrome. Respir Med Mar 18.[Epub ahead of print]. PMID: [PubMed - as supplied by publisher] 44. McNicholas WT, Bonsignore MR and the Management Committee of EU COS ACTION b26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J 2007; 29 : Bradley TD, Floras JS.Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences.lancet.2009 Jan 3; 373(9657): Epub 2008 Dec Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr., et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289 : Chest University of Pennsylvania ; PACE ; William Bair & Co. estimates 47 bis. O Connor, GT, Caffo, B, Newman, AB, et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: Guidelines for the management of arterial hypertension.european heart journal (2007)28, ; doi: /eurheartj/ehm Goncalves, SC, Martinez, D, Gus, M, et al. Obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a case-control study. Chest 2007; 132: Oded Friedman, T. Douglas Bradley, Pimon Ruttanaumpawan & Alexander G. Logan. Independent Association of Drug-Resistant Hypertension to Reduced Sleep Duration and Efficiency, American Journal of Hypertension 23, (1 February 2010) 51. Calhoun DA.Obstructive Sleep Apnea and Hypertension. Curr Hypertens Rep Apr 20. [Epub ahead of print] 52. Cicolin A, Mangiardi L, Mutani R, Bucca C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep apnea. Mayo Clin Proc.2006; 81:53-55.

275 274 / Grupul de lucru de Insufi cienţă cardiacă 53. Becker, HF, Jerrentrup, A, Ploch, T, et al.effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2003; 107: Haentjens, P, Van Meerhaeghe, A, Moscariello, A, et al. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: evidence from a meta-analysis of placebocontrolled randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167: Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM, Leung RS, Tisler A, Floras JS, et al. Refractory hypertension and sleep apnoea: effect of CPAP on blood pressure and baroreflex. Eur Respir J 2003; 21 : Bazzano, LA, Khan, Z, Reynolds, K, He, J. Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea. Hypertension 2007; 50: Robinson, GV, Smith, DM, Langford, BA, et al. Continuous positive airway pressure does not reduce blood pressure in nonsleepy hypertensive OSA patients. Eur Respir J 2006; 27: Peker, Y, Carlson, J, Hedner, J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up. Eur Respir J 2006; 28: Punjabi, NM, Caffo, BS, Goodwin, JL, et al. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study. PLoS Med 2009; 6:e Young, T, Finn, L, Peppard, PE, et al. Sleep disordered breathing and mortality: eighteen-year follow-up of the Wisconsin sleep cohort. Sleep 2008; 31: Gami AS, Rader S, Svatikova A, Wolk R, Herold DL, Huyber C, Winnicki M, Somers VK.Familial premature coronary artery disease mortality and obstructive sleep apnea.chest.2007; 131: Peled N, Abinader EG, Pillar G, Sharif D, Lavie P. Nocturnal ischemic events in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease: effects of continuous positive air pressure treatment. J Am Coll Cardiol Nov 15; 34(6): Gami AS, Svatikova A, Wolk R, Olson EJ, Duenwald CJ, Jaffe AS, Somers VK.Cardiac troponin T in obstructive sleep apnea. Chest.2004; 125: Sorajja D, Gami AS, Somers VK, Behrenbeck TR, Garcia-Touchard A, Lopez-Jimenez F. Independent association between obstructive sleep apnea and subclinical coronary artery disease.chest.2008;133: Kong L, Guo XH.The relation between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and the severity of coronary atherosclerosis in coronary artery disease, Zhonghua Nei Ke Za Zhi Aug; 48(8): Buchner, NJ, Sanner, BM, Borgel, J, Rump, LC. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Monahan, K, Storfer-Isser, A, Mehra, R, et al. Triggering of nocturnal arrhythmias by sleep-disordered breathing events. J Am Coll Cardiol 2009; 54: Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, Gottlieb DJ, Nawabit R, Kirchner HL, Sahadevan J, Redline S. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: The Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173: Alonso-Fernandez, A, Garcia-Rio, F, Racionero, MA, et al.cardiac rhythm disturbances and ST-segment depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms. Chest 2005; 127: Garrigue S, Pepin JL, Defaye P, Murgatroyd F, Poezevara Y, Clementy J, Levy P. High prevalence of sleep apnea syndrome in patients with long-term pacing: the European Multicenter Polysomnographic Study. Circulation. 2007;115: Garrigue S, Bordier P, Jaäs P, Shah DC, Hocini M, Raherison C, et al. Benefit of atrial pacing in sleep apnea syndrome. N Engl J Med. 2002; 346: bis. Sharafkhaneh A, Sharafkhaneh H, Bredikus A, Guilleminault C, Bozkurt B, Hirshkowitz M. Effect of atrial overdrive pacing on obstructive sleep apnea in patients with systolic heart failure. Sleep Med. 2007; 8: Gami AS, Pressman G, Caples SM, Kanagala R, Gard JJ, Davison DE, Malouf JF, Ammash NM, Friedman PA, Somers VK. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation. 2004;110: Gami, AS, Friedman, PA, Chung, MK, et al. Therapy Insight: interactions between atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2: Braga, B, Poyares, D, Cintra, F, et al. Sleep-disordered breathing and chronic atrial fibrillation. Sleep Med 2009; 10: Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ, Nykodym J, Kara T, Somers VK.Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol Feb 6; 49(5): Kanagala R, Murali NS, Friedman PA, Ammash NM, Gersh BJ, Ballman KV, et al. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation.circulation.2003; 107: Ryan CM, Juvet S, Leung R, Bradley TD.Timing of nocturnal ventricular ectopy in heart failure patients with sleep apnea. Chest. 2008; 133: Ryan CM, Usui K, Floras JS, Bradley TD.Effect of continuous positive airway pressure on ventricular ectopy in heart failure patients with obstructive sleep apnoea.thorax. 2005; 60: Wang H, Parker JD, Newton GE, Floras JS, Mak S, Chiu KL, Ruttanaumpawan P, Tomlinson G, Bradley TD. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:

276 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Khan, Faisal MD; Hazin, Ribhi MD; Han, Yuchi MD. Apneic Disorders Associated with Heart Failure: Pathophysiology and Clinical Management. Southern Medical Journal: January Volume Issue 1 - pp Le Jemtel TH, Jelic S. Seek and treat obstructive sleep apnea in heart failure. J Am Coll Cardiol Apr 17; 49(15): Okuda N, Ito T, Emura N, Suwa M, Hayashi T, Yoneda H, Kitaura Y. Depressed myocardial contractile Reserve in patients with obstructive sleep apnea assessed by tissue Doppler imaging with dobutamine stress echocardiography.chest. 2007; 131: Caples SM, Somers VK. CPAP treatment for obstructive sleep apnoea in heart failure: expectations unmet. Eur Heart J.2007; 28: Susmita C, Safwan Bahr M, Central sleep apnoea, Indian J Med 131, February 2010, pp White DP. Pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. Dec ; 172(11): Lanfranchi PA, Braghiroli A, Bosimini E, Mazzuero G, Colombo R, Donner CF, Giannuzzi P. Prognostic value of nocturnal Cheyne-Stokes respiration in chronic heart failure.circulation. 1999; 99: Hanly PJ, Zuberi-Khokhar NS. Increased mortality associated with Cheyne-Stokes respiration in patients with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med. Jan 1996; 153(1): Javaheri S, Shukla R, Zeigler H, Wexler L. Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diastolic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49: Luo Q, Zhang HL, Tao XC, Zhao ZH, Yang YJ, Liu ZH.Impact of untreated sleep apnea on prognosis of patients with congestive heart failure. Int J Cardiol. Apr Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scal. Sleep.1991; 14: Gay P, Weaver T, Loube D, Iber C. Evaluation of positive airway pressure treatment for sleep related breathing disorders in adults. Sleep.2006; 29: Zimmerman ME, Arnedt JT, Stanchina M, Millman RP, Aloia MS. Normalization of memory performance and positive airway pressure adherence in memory-impaired patients with obstructive sleep apnea. Chest 2006;130 : Ferguson KA, Cartwright R, Rogers R, Schmidt-Nowara W. Oral appliances for snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep.2006; 29: Cartwright RD. Effect of sleep position on sleep apnea severity. Sleep 1984; 7 : Indian J MED RES, February Peppard PE, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J. Longitudinal study of moderate weight change and sleepdisordered breathing. JAMA 2000; 284: SAGES Guidelines Committee. Guidelines for clinical application of laparoscopic bariatric surgery: Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons Lawrence J. Epstein, M.D.1(Chair); David Kristo, M.D.2; Patrick J. Strollo, Jr., M.D.2; Norman Friedman, M.D.3; Atul Malhotra, M.D.4; Susheel P. Patil, M.D., Ph.D.5; Kannan Ramar, M.D.6; Robert Rogers, D.M.D.7; Richard J. Schwab, M.D.8; Edward M. Weaver, M.D., M.P.H.9; Michael D. Weinstein, M.D.10 Clinical Guideline for the Evaluation, Management and Long-term Care of Obstructive Sleep Apnea in Adults.Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med June 15; 5(3): PMCID: PMC Pp Lundkvist K, Januszkiewicz A, Friberg D. Uvulopalatopharyngoplasty in 158 OSAS patients failing nonsurgical treatment. Acta Otolaryngol 2009; 129: Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure 2010,16,6,

277

278 GRUPUL DE LUCRU DE CARDIOLOGIE PREVENTIVĂ ŞI RECUPERARE

279

280 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 279 TERAPIA HORMONALĂ DE SUBSTITUŢIE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR F. Mitu, Corina Dima-Cozma, Dragoş Ilisei, Magda Leon Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Clinica Recuperare Medicală Cardiovasculară, Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi Introducere Importanţa epidemiologică Estrogenii, progesteronul şi mecanismele de protecţie vasculară Menopauza şi bolile cardiovasculare Preparatele utilizate în THS Rezultatele HTS Riscurile şi efectele secundare ale THS Concluzii, perspective Introducere Din punct de vedere fiziopatologic, utilizarea substituţiei hormonale de estrogeni şi progesteron, pentru combaterea riscurilor determinate de instalarea menopauzei, este logică şi susţinută de argumente mai vechi, provenite din studiile observaţionale, genetice, sau experimentale, efectuate la animale de laborator sau pe culturi de celule 1. După anul 1998, experienţa dobândită din studiile clinice şi metaanalizele incluzând un număr mare de paciente, urmărite pe mai mulţi ani, a adus în prim plan controverse legate de beneficiile reale ale terapiei hormonale pentru scăderea riscului cardiovascular pe termen lung, în condiţiile asumării unui potenţial carcinogenetic. Trialuri de mare anvergură precum Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) şi Women s Health Initiative Study (WHI) au publicat rezultate contradictorii care au eşuat în întrebări retorice: unde s-a strecurat eroarea în prescrierea terapiei hormonale de substituţie (THS) şi care ar fi soluţiile terapeutice inovatoare ulterioare? 1-4. Menopauza şi starea de sănătate a femeilor reprezintă un domeniu de cercetare şi practică medicală bazat pe concepţii moderne şi tehnici avansate, care beneficiază de ghiduri şi consensuri ale experţilor, mai ales după anul În 2002, The National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), în colaborare cu Giovanni Lorenzini Medical Science Foundation şi NIH Office of Research on Women s Health (ORWH) au elaborat protocolul de evaluare şi prevenţie al afecţiunilor asociate menopauzei 5.

281 280 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare Importanţa epidemiologică În majoritatea ţărilor lumii, bolile cardiovasculare reprezintă prima cauză de mortalitate, atât la bărbaţi cât şi la femei. Menopauza trebuie considerată o etapă fiziologică în viaţa femeii, dar care, fiind însoţită de numeroase modificări hormonale şi metabolice, este grevată de un risc cardiovascular crescut, ce necesită evaluare corectă şi conduită preventivă. Menopauza este consecinţa întreruperii activităţii ovariene foliculare; THS poate atenua simptomele prezente în anumite etape ale menopauzei, poate influenţa pozitiv activitatea aparatului cardiovascular şi osteoarticular, dar cu creşterea riscului unor neoplazii sau evenimente trombotice. Diferite combinaţii estroprogestative au fost utilizate, pe scară largă, în Statele Unite şi Europa, începând cu anul Şi în prezent, un procent variabil, între 20% şi 45%, dintre femeile cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, primesc diferite forme de THS, în SUA. Industria farmaceutică a făcut estimări care au indicat că, în SUA, aproximativ 8 milioane femei primesc tratament cu estrogeni şi 6 milioane, estrogen în asociere cu progesteron. Aproximativ 20% dintre femeile la care s-a prescris THS, utilizează aceste tratamente pentru o perioadă mai mare de 5 ani 5. De asemenea, conform unei evaluări efectuate în 1997, în Australia de Sud, în grupul de femei cu vârsta între ani, 60% dintre acestea utilizaseră THS, iar 40% pe o perioadă de minim 70 de luni 6,7. Pe de altă parte, numărul femeilor aflate în perioada menopauzei este în continuă creştere, aceasta implicând creşterea responsabilităţii forurilor ce se ocupă cu punerea în practică a programelor de combatere a efectelor negative ale acesteia. În ultimii 100 de ani, numărul femeilor cu vârsta peste 50 de ani s-a triplat. În această perioadă de timp, în SUA, speranţa de viaţă a crescut, la femei, de la 50 la 81,7 ani, menopauza ajungând să reprezinte mai mult de o treime din durata medie de viaţă a femeilor. Din această cauză, importanţa evaluării riscului cardiovascular la sexul feminin va căpăta şi mai multă amploare. Conform estimărilor, faţă de 580 milioane în 1980, populaţia globului cu vârsta de peste 65 de ani va depăşi 2 bilioane în 2050, majoritare fiind persoanele de sex feminin. În consecinţă, sistemele sanitare vor trebui să dezvolte programe adecvate de promovare a sănătăţii în perioada menopauzei 5,8. Este posibil ca rezultatele THS asupra riscului cardiovascular să varieze mult şi în funcţie de vârsta de începere a terapiei hormonale. Începerea terapiei imediat după instalarea menopauzei are rezultate mai bune în combaterea cardiopatiei ischemice 9. Comparând riscul de deces, una din trei femei va deceda prin boală cardiovasculară şi una din 6 prin stroke; în privinţa riscului neoplazic, una din nouă femei va dezvolta o neoplazie mamară şi una din 25 va deceda din această cauză.

282 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 281 Mortalitatea determinată de cardiopatia ischemică o depăşeşte pe cea datorată neoplasmului mamar, indiferent de vârstă. În SUA, mortalitatea prin boli cardiovasculare depăşeşte numărul de /an la femei 10. Având în vedere aceste statistici, evaluările continuă pentru a stabili cu exactitate beneficiile THS asupra aparatului cardiovascular, evitând eficient celelalte riscuri. Un rol ar putea avea şi identificarea diferenţelor individuale în modul de metabolizare la nivel intestinal a estradiolului de sinteză endogenă şi a circulaţiei enterobiliare a acestuia 11,12. Estrogenii, progesteronul şi mecanismele de protecţie vasculară Chiar dacă bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate şi pentru femei, în majoritatea ţărilor lumii, acestea apar şi evoluează cu aproximativ 10 ani mai târziu decât la sexul masculin, datorită, în principal, protecţiei realizate de hormonii sintetizaţi până la menopauză, preponderent de estrogeni. Efectele antiinflamatoare şi vasoprotectoare ale estrogenilor au fost reproduse în studii experimentale, realizate la animale de experienţă sau in vitro. De exemplu, administrarea estrogenului de sinteză endogenă, 17β-estradiol, la bărbaţi sau la femeile aflate la menopauză, a produs dilataţia arterelor coronare şi a îmbunătăţit funcţia endotelială, evidenţiată prin răspunsul brahial la vasodilataţia mediată de flux. Îmbunătăţirea funcţiei endoteliale a putut fi pusă în evidenţă prin administrarea estrogenilor numai la femeile aflate în primii ani după menopauză, nu şi după vârsta de 60 de ani, chiar dacă sufereau sau nu de cardiopatie ischemică. În ambele trialuri de mare anvergură, WHI şi HERS, THS a fost iniţiată după un număr semnificativ de ani de menopauză şi s-a constatat că numărul de ani de la instalarea menopauzei a reprezentat un factor de risc independent pentru infarctul miocardic sau cardiopatia ischemică Estrogenii au efecte pozitive dar şi negative asupra aparatului cardiovascular. Efectele benefice sunt exprimate prin ameliorarea profilului lipidic (scăderea LDL-colesterolului şi creşterea HDL-colesterolului), a vasodilataţiei dependente de oxidul nitric (NO) şi prin inhibarea răspunsului vascular la diferite agresiuni, întârziind dezvoltarea aterosclerozei. În contrast, estrogenii cresc nivelul trigliceridelor şi a unor markeri inflamatori, în special proteina C reactivă (PCR). PCR este mai mare la femei decât la bărbaţi şi la femeile care primesc THS. Creş terea PCR pare sa apară mai mult în cazul administrării orale a estrogenilor, posibil datorită modificărilor apărute după prima metabolizare hepatică, fiind minimă în cazul administrării transdermice a estrogenilor. Estrogenii au

283 282 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare efecte protrombotice multiple: creşterea nivelelor circulante de protrombină şi scăderea antitrombinei III, administrarea lor fiind însoţită de creşterea riscului de evenimente tromboembolice, mai ales venoase 10, Principalele efecte protectoare ale hormonilor estrogeni au fost studiate şi în amănunţime, delimitându-se mecanismele moleculare de cele celulare, mai ales în privinţa tipului de răspuns vascular la diferitele forme de stress şi iniţierea procesului aterosclerotic. Estrogenii modulează expresia chemokine/citokine şi infiltrarea leucocitară după lezarea vasculară În general, după producerea oricărei leziuni vasculare, în decurs de câteva ore, se produce acumularea neutrofilelor şi monocitelor/macrofagelor la nivel adventicial. Mecanismul inflamator care însoţeşte acest proces este mult mai complex, incluzând eliberarea de chemokine, citokine şi molecule de adeziune. Principalele celule activate la nivelul peretelui vascular sunt celulele musculare netede, adipocitele şi fibroblastele. Efectul antiinflamator al estrogenilor se instalează foarte rapid şi, astfel, răspunsul la lezarea vasculară este mult mai accentuat la sexul masculin (influxul celular către stratul muscular şi adventicial şi depunerea matrixului interstiţial la nivelul lamelei elastice interne). Experimental s-a demonstrat că tratamentul cu doze de estrogeni care să conducă la nivele sangvine fiziologice ale estrogenilor (40-60 pg/ml) atenuează mult formarea neointimei, la animalele care fuseseră gonadectomizate, indiferent de sex. În acelaşi timp, administrarea asociată a derivatului progestinic de sinteză, medroxiprogesteron acetat (MPA), a condus la blocarea efectului determinat de estrogeni. În alte studii, 17β-estradiolul administrat sistemic a avut un efect modulator puternic asupra chemotaxiei neutrofilelor, prin atenuarea expresiei chemoatractantului neutrofilic citokin-indus (CINC-2β), un membru al familiei chemokinelor cistein-x-cistein, şi asupra chemotaxiei monocitelor prin atenuarea expresiei proteinei chemoatractante pentru monocite (MCP-1) 13, Estrogenii modulează expresia factorilor de creştere şi a stressului oxidativ în arterele lezate Studii de laborator au identificat osteopontina ca pe o moleculă chemoatractantă şi de adeziune a cărei expresie creşte în vasele lezate, şi care ar putea fi modulată în sens negativ, într-o manieră receptor-dependentă, de către estrogeni 24. Estrogenii intervin în sinteza NO, stimulând activitatea sintazei constitutive enos 25. Sinteza de NO contribuie la remodelarea vasculară, sinteza substratului la nivelul neointimei fiind inhibată.

284 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 283 Intervenţia receptorilor de estrogeni în inflamaţie şi vasoprotecţie Efectele antiinflamatoare şi vasoprotectoare ale estrogenilor sunt dependente de receptori. ERα şi ERβ sunt membri ai superfamiliei de receptori nucleari, exprimaţi la nivel vascular, care joacă un rol transcripţional, reglator, în situaţiile de lezare vasculară. În general, expresia lui ERβ este crescută faţă de ERα, în condiţii de stress oxidativ, hipoxie şi inflamaţie, iar activarea lui ERβ poate inhiba eliberarea de interleukină-1 (IL-1), stimulată de către ERα. La şoarece, eliberarea intravasculară de ERβ, a putut inhiba formarea de neointimă, consecutivă stresului vascular 26,27. Activarea receptorilor de estrogeni poate fi urmată şi de inhibarea eliberării de TNFα, pe calea NFκB. În general, moleculele de NFκB conţin p65 şi p50 (Figura 1): - expresia mediatorului proinflamator TNFα este inhibată de estrogeni (Figura 1A); - estrogenii inhibă fosforilarea şi degradarea IκBα (Figura 1B); - stabilizarea IκBα de către estrogeni poate fi atribuită inhibiţiei activităţii IKK (Figura 1C) sau inhibiţiei degradării IκBα (Figura 1D); - la nivel nuclear este inhibată transcripţia DNA pentru sinteza de chemokine şi TNFα (Figura 1E-G) 13, Figura 1. Inhibarea răspunsului proinfl amator de TNFα de către estrogeni pe calea IκBα/ NFκB (după Xing D, et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009).

285 284 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare Efectele antiinflamatoare şi vasoprotectoare ale estrogenilor sunt dependente de vârstă Pornindu-se de la studiile clinice, în care se observase că administrarea de estrogeni la vârstele înaintate este urmată de efecte negative asupra aparatului cardiovascular, s-au realizat experimente pe animale de laborator, urmărindu-se aceeaşi parametri, după administrarea de 17β-estradiol la şoareci ovariectomizaţi, de vârste diferite. Tratamentul cu 17β-estradiol a avut efecte discordante asupra formării neointimei la şoarecii de vârste crescute (+75%) faţă de şoarecii tineri, de săptămâni (-40%), şi nici nu a putut neutraliza efectele proinflamatorii la şoarecii de vârstă crescută. Acesta a fost unul dintre primele studii experimentale care a demonstrat că estrogenii stimulează apariţia unor leziuni arteriale la animalele cu vârstă crescută, sau, altfel spus, hipoestrogenismul prelungit suprimă efectele vasoprotective şi antiinflamatoare ale estrogenului de administrare estrogenă. Hiporeactivitatea la estrogeni dar şi statusul proinflamator prezent, în general, la vârstnici, mai ales dacă asociază şi obezitate, explică amplificarea importantă a riscului cardiovascular la femeile aflate la menopauză de mai mulţi ani 31,32. Degradarea arterială accelerată atribuită vârstelor avansate se asociază cu statusul proinflamator, creşterea producţiei de colagen şi scăderea elastinei, diminuarea numărului de celule musculare netede vasculare. Totodată, există o creştere a producţiei de specii reactive de oxigen, scăderea NO şi inducţia expresiei matrix metaloproteinazelor (MMPs) şi TGF-β 13. Mai recent, se testează în laboratoare şi fenomenul diminuării acilării unor proteine critice din calea IκBα/ NFκB, ca mecanism al pierderii reactivităţii vasculare la estrogeni 33. Efectele estrogenilor asupra circulaţiei cerebrale Estrogenii modulează funcţia endotelială la nivelul majorităţii sectoarelor circulatorii, inclusiv la nivel cerebral, influenţând sinteza NO, activitatea enzimei de conversie a angiotensinei, a ciclooxigeenazei, nivelul de endotelină-1, peptide natriuretice, radicali superoxizi 34. Riscul cerebro- şi cardiovascular este diferit şi în funcţie de polimorfismul genetic. De exemplu, APOE este gena care codifică o proteină transportoare de lipide, numită apolipoproteina E (apoe), având şi funcţii imunomodulatoare. Polimorfismul genetic face ca această genă să aibă 3 izoforme (APOE2, APOE3, APOE4), APOE4 fiind asociat cu un risc crescut de boală Alzheimer. Recent s-a demonstrat că expresia acestor alele este influenţată şi de nivelul estrogenic 34. Estrogenii şi predispoziţia pentru tromboză Influenţa estrogenilor asupra hemostazei este recunoscută, în primul rând, datorită riscului crescut de tromboembolism venos. Primul episod de trombo-

286 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 285 embolism pulmonar, apărut în cadrul tratamentului cu anticoncepţionale orale (ACO), a fost comunicat în 1961, la o asistentă medicală care primea zilnic 100 μg mestranol pentru tratamentul endometriozei. În 1963, a fost comunicat primul caz de infarct miocardic la o persoană care îşi administra cronic ACO 35. În diferitele studii, randomizate sau nu, terapia hormonală (estrogen singur sau în asociere cu progesteron) a crescut riscul de tromboembolism venos de 2 până la 6 ori. Estrogenii influenţează mulţi factori ai coagulării: numai scăderea PAI- 1 are un efect antitrombotic, în rest modificările au o influenţă protrombotică (creşterea activităţii factorului VII, D-dimerilor şi protrombinei, scăderea antitrombinei III, inhibitorului factorului tisular şi activatorului tisular al plasminogenului). Estrogenii pot influenţa şi agregabilitatea plachetară, crescând riscul de stroke, mai ales la femeile tinere Toate efectele prezentate se află sub control genetic. Din punct de vedere al riscului, efectul protrombotic al estrogenilor este mai crescut decât cel aterosclerotic 39. Derivaţii de progesteron scad nivelul HDL-colesterolului, iar din punct de vedere vascular, acetatul de medroxiprogesteron, dar nu şi progesteronul micronizat diminuă efectul estrogenilor de dilataţie coronariană 39. Relaţia dintre efectele estrogenice şi gradul de afectare cardiovasculară Există din în ce în ce mai multe argumente că efectele vasculare ale estrogenilor depind de gravitatea leziunilor de ateroscleroză deja existente. Chiar şi expresia receptorilor estrogenici este mult mai scăzută în arterele afectate de ateroscleroză. Un alt exemplu este activarea familiei MMP, cum ar fi MMP-9. În acest fel, în arterele coronare normale, activarea MMP-9 nu are consecinţe semnificative, dar pe coronare aterosclerotice, aceeaşi activare poate determina ruptura plăcii şi apariţia unui sindrom coronarian acut. Un alt efect benefic al terapiei cu estrogeni, creşterea expresiei ciclooxigenazei-2, care întârzie dezvoltarea aterosclerozei, nu mai este eficient în condiţiile unei ateroscleroze prea avansate 10,40,41. Menopauza şi bolile cardiovasculare THS a apărut ca o consecinţă a observaţiilor privind creşterea riscului cardiovascular în perioada menopauzei. În 1976, investigatorii Framingham raportau o incidenţă de 2,6 ori mai crescută a evenimentelor cardiovasculare la femeile în postmenopauză, faţă de perioada premenopauzei. Aceste observaţii au crescut interesul pentru utilizarea THS în scopul scăderii riscului cardiovascular 10. Deşi incidenţa stroke este relativ egală la cele două sexe, mortalitatea prin stroke este mai mare la femei decât la bărbaţi.

287 286 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare Numeroase studii au evidenţiat relaţia dintre menopauză şi instalarea hipertensiunii arteriale şi a dislipidemiei. Atât tensiunea arterială sistolică, cât şi diastolică sunt influenţate de modificările menopauzei, independent de vârstă, indice de masă corporală (IMC), frecvenţă cardiacă. Schimbările hormonale prezente odată cu instalarea menopauzei predispun la apariţia hipertensiunii prin mai multe mecanisme: disfuncţia endotelială şi scăderea concentraţiei vasodilatatorilor, creşterea rigidităţii arteriale, anularea mecanismelor de inhibiţie a SRAA, creşterea incidenţei obezităţii, accentuarea stressului oxidativ şi a sensibilităţii la sare (Figura 2) 42,43. Figura 2. Factorii care contribuie la apariţia hipertensiunii în perioada menopauzei (după Coylewright M, et al, Hypertension 2008). Unele mutaţii la nivelul receptorului pentru foliculo-stimulant hormon au fost asociate cu frecvenţa mai mare a hipertensiunii arteriale la femei 44. Unele substanţe medicamentoase nesteroidiene pot interacţiona cu receptorii de estrogen, producând efecte similare. S-a constatat recent că beta-blocantul nebivolol are asemănări structurale cu 17β-estradiol şi ar putea determina creşterea producţiei de NO, şi prin activarea enos prin intermediul receptorilor de estrogeni 45. Preparatele utilizate în THS Majoritatea preparatelor utilizate în zilele noastre conţin atât un derivat estrogenic, cât şi progesteronic, deoarece s-a demonstrat că administrarea estro-

288 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 287 genilor fără protecţie de progesteron conduce la creşterea riscului de carcinom endometrial. Tratamentele conţinând numai estrogen pot fi utilizate la femeile histerectomizate. Preparatele estrogenice conţin extracte naturale iar derivatul progestinic este MPA. Estradiolul micronizat este conţinut în tablete sau poate fi administrat transdermic (patche), percutanat sub formă de geluri şi subcutanat sub forma unor pelete 39. Studiile continuă pentru a evalua alternativa utilizării unor doze şi mai mici de estrogeni şi progesteron decât în THS convenţională. Doze de estrogen şi progesteron mult mai mici decât cele care au fost utilizate în studiul WHI s-au dovedit eficiente în îndepărtarea simptomelor menopauzei şi în scăderea turnover-ului osos, dar beneficiile cardiovasculare sunt îndoielnice. O alternativă este şi utilizarea unor preparate provenind din extractele de soia sau din alte ierburi chinezeşti, dar studiile sunt insuficiente şi nerandomizate 46. Rezultatele HTS În studiile animale, estrogenii au dovedit efecte vasodilatatoare, antiinflamatoare, antiaterosclerotice şi de ameliorare a profilului lipidic. Estradiolul s-a dovedit mai eficient decât levonorgestrel, acţionând specific, asupra receptorilor ERα. Studiile asupra progesteronului au fost neconcludente 10. Simultan, o serie de studii observaţionale şi trialuri case-control au sugerat beneficii, mai ales în scăderea riscului de infarct miocardic 47. În Cardiovascular Health Study au fost înrolate femei cu vârste peste 65 de ani, la care utilizarea THS a demonstrat scăderea incidenţei aterosclerozei subclinice, printr-o serie de markeri surogat. În Nurses Health Study s-au obţinut rezultate pozitive dar, trebuie de remarcat că THS s-a început din premenopauză şi femeile erau fără semne de boală coronariană la intrarea în studiu 48,49. Studiile experimentale şi observaţionale au fost urmate de o serie de trialuri randomizate, placebo-controlate, atât în prevenţia primară, cât şi în cea secundară, care nu au reuşit să confirme beneficiile cardiovasculare. Similar, terapia de substituţie hormonală administrată după accidentul vascular cerebral, nu a reuşit să reducă mortalitatea sau riscul de stroke subsecvent 50. Studiul Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) a fost primul mare trial de prevenţie secundară, care a inclus 2763 femei cu boală coronariană cunoscută, urmărind mortalitatea cardiovasculară şi infarctul miocardic nonfatal. După aproximativ 7 ani de urmărire, nu s-au notat diferenţe semnificative statistic 51. Cel mai mare trial randomizat a fost Women s Health Initiative (WHI), care a inclus femei care au primit substituţie hormonală sau placebo pe o perioa-

289 288 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare dă de 5,6 ani femei care fuseseră histerectomizate au primit estrogeni sau placebo. În cazul terapiei combinate au fost evidenţiate, la un număr de persoane/an, cu 8 cazuri mai multe de cardiopatie ischemică, stroke cu 8 mai multe, de asemenea, embolism pulmonar şi neoplasm de sân. Pentru pacientele care au primit numai estrogen, au fost cu 12 mai multe cazuri de stroke, dar şi o reducere a numărului de fracturi de şold 52. Trialul WHI a fost cel mai important deoarece el a schimbat întreaga viziune asupra THS. În primul rând, surprinzător, studiul WHI a evidenţiat o creştere a incidenţei cardiopatiei ischemice cu 29%, sub tratamentul de substituţie hormonală, după o perioadă de urmărire de 5,2 ani. De asemenea, riscul relativ pentru cancerul de colon şi fracturile generate de osteoporoză a fost scăzut, în timp ce riscul relativ pentru neoplasmul de sân, tromboembolismul venos şi stroke a fost crescut (Figura 3). La diferenţele apărute între studiile observaţionale şi studiul WHI au contribuit şi unii factori biologici. În timp ce, în studiile observaţionale, majoritatea femeilor la care s-a început tratamentul se aflau în perioada perimenopauzei, erau simptomatice şi au obţinut un beneficiu maxim din tratamentul substitutiv, în studiul WHI, majoritatea femeilor aveau vârsta peste 60 de ani şi au început terapia după mulţi ani de la debutul menopauzei, majoritatea prezentând semne de ateroscleroză subclinică, ceea ce a contribuit la exprimarea efectului protrombotic al hormonilor estrogeni Figura 3. THS: diferenţa între studiile observaţionale şi studiul WHI pe principalele endpointuri studiate (după Michels KB, Circulation 2003).

290 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 289 Diferenţele între rezultate se datorează şi tipurilor de preparate sau dozelor folosite. În timp ce, în majoritatea studiilor observaţionale, au fost utilizaţi estrogenii fără asociere de progesteron, în HERS şi WHI, s-a utilizat terapia combinată bazată pe estrogeni (0,625 mg/zi) şi MPA (2,5 mg/zi). În viitor, ar fi ideală determinarea individualizată a unor biomarkeri şi factori genetici care să identifice predispoziţia către complicaţii trombotice sau neoplazice 56. Riscurile şi efectele secundare ale THS Deşi există unele beneficii, atât simptomatice, cât şi în scăderea riscului de osteoporoză, neoplasm de colon şi, posibil, apariţia bolii Alzheimer, majoritatea endocrinologilor şi cardiologilor au rezerve în ceea ce priveşte administrarea îndelungată a substituţiei hormonale, datorită apariţiei unor complicaţii tromboembolice şi neoplazice. Relaţia cea mai puternică este stabilită pentru riscul neoplaziilor mamare. Începând cu anul 1941 s-au derulat peste 70 de studii epidemiologice, aproximativ 10 metaanalize, s-au scris numeroase editoriale, concluzionându-se asupra unui risc de proporţii moderate, dar cert, aflat în relaţie, în principal, cu durata administrării preparatelor estrogenice. Aşa cum s-a arătat în Nurses Health Study, cea mai importantă asociere care conduce la augmentarea riscului este combinarea THS cu consumul cronic de alcool 57. Riscul creşte în cazul administrării estrogenilor fără protecţie de progesteron, pe o durată de peste 5 ani de zile 58. O altă problemă abordată recent într-o metaanaliză publicată în European Heart Journal, este aprecierea riscului de stroke şi tromboembolism venos sau pulmonar în cursul THS 59. Metaanaliza a inclus şi cel mai recent studiu încheiat, cu privire la beneficiile şi riscurile THS, Women s International Study of Long Duration Oestrogen after the Menopause (WISDOM trial) 60. În esenţă, THS a fost asociată cu o creştere a bolilor cardiovasculare, fără ca să existe o predispoziţie importantă către cardiopatia ischemică, dar cu risc semnificativ de stroke de severitate accentuată şi de tromboembolism venos 59. Asocierea progesteronului la estrogeni dublează riscul de apariţie a tromboembolismului venos. Şi relaţia cu neoplaziile colonice este nuanţată, fiind dependentă mai ales de vârstă. Pentru femeile care au primit THS, la vârste peste 62 de ani, există o relaţie inversă între terapia hormonală şi recurenţa adenoamelor colonice, dar, la vârste sub 62 de ani, riscul a fost diminuat 61. Conform altor studii administrarea îndelungată de estrogen şi progesteron creşte şi riscul de neoplasm ovarian şi endometrial, dar şi de colelitiază 62.

291 290 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare Concluzii, perspective În concluzie, deşi unele controverse persistă, evaluarea evidenţelor de până acum, au determinat forurile internaţionale şi europene să se abţină de la a recomanda de rutină THS pentru profilaxia bolilor cardiovasculare deoarece rezultatele nu au fost încurajatoare. Principalele diferenţe dintre studii au abordat tipurile de preparate şi calea de administrare, posibilitatea asocierii cu statine pentru un efect şi mai favorabil asupra profilului lipidic, dar, cea mai importantă concluzie o reprezintă necesitatea începerii terapiei de substituţie cât mai precoce, înainte de apariţia aterosclerozei subclinice. Din acest punct de vedere, cel mai mult ar putea beneficia femeile tinere, cu menopauză instalată precoce. În acest domeniu, perspectivele de cercetare sunt îndreptate primordial către sinteza unor molecule noi de derivaţi estrogenici, cu specificitate înaltă de legare. Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM) sunt agonişti la nivelul osului, aparatului cardiovascular şi antagonişti la nivelul organelor genitale, aşa cum sunt studiaţi mai vechii tamoxifen, raloxifen şi mai noii toremifene, idoxifene, droloxifene, numiţi şi estrogenii nonsteroidieni. Studiile efectuate până în prezent cu aceştia indică o protecţie înaltă, în special pentru cancerul de sân, dar cu un profil de siguranţă mult mai bun pentru apariţia complicaţiilor cardiovasculare 63. Bibliografie 1. Dubey KR, Imthurn B, Zacharia LC, Jackson EK. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. What went wrong and where do we go from here? Hypertension 2004; 44: Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Writing Group for the Women s Health Initiative. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Sare GM, Gray LJ, Bath PMW. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart J 2008; 29: Paoletti R, Wenger NK. Review of the international position paper on women s health and menopause. A comprehensive approach. Circulation 2003; 107: Hough S. Oestrogens and the heart. Cardiovasc J South Africa 2002; 13 (4): Tattersall MHN. Risks and benefits of postmenopausal combined hormone replacement therapy. Med J Aust 2002; 177 (4): Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137:

292 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, Salpeter EE. Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006; 21: Ouyang P, Michos ED, Karas RH. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. J Amer Coll Cardiol 2006; 47: Clarkson TB. Can women be identified that will derive considerable cardiovascular benefits from postmenopausal estrogen therapy? J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (1): Atkinson C, Frankenfeld CL, Lampe JW. Gut bacterial metabolism of the soy isoflavone daidzein: exploring the relevance to human health. Exp Biol Med 2005; 230: Xing D, Nozell S, Chen YF, Hage F, Oparil S. Estrogen and mechanisms of vascular protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: Barton M, Meyer MR, Haas E. Hormone replacement therapy and atherosclerosis in postmenopausal women. Does aging limit therapeutic benefits? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: Miller AP, Feng W, Xing D, Weathington NM, Blalock JE, Chen YF, Oparil S. Estrogen modulates inflammatory mediator expression and neutrophil chemotaxis in injured arteries. Circulation 2004; 110: Miller AP, Xing D, Feng W, Fintel M, Chen YF, Oparil S. Aged rats lose vasoprotective and anti-inflammatory effects of estrogen in injured arteries. Menopause 2007; 14: Li G, Chen YF, Greene GL, Oparil S, Thompson JA. Estrogen inhibits vascular smooth muscle cell-dependent adventitial fibroblast migration in vitro. Circulation 1999; 100: Mendelsohn ME, Karas RH. Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science 2005; 308: Mendelsohn ME. Nongenomic, ER-mediated activation of endothelial nitric oxide synthase: how does it work? What does it mean? Circ Res 2000; 87: Gol M, Akan P, Dogan E, Karas C, Saygili U, Posaci C. Effects of estrogen, raloxifene, and hormone replacement therapy on serum C-reactive protein and homocysteine levels. Maturitas 2006; 53: Bakir S, Mori T, Durand J, Chen YF, Thompson JA, Oparil S. Estrogen-induced vasoprotection is estrogen receptor dependent: evidence from the balloon-injured rat carotid artery model. Circulation 2000; 101: Levine RL, Chen SJ, Durand J, Chen YF, Oparil S. Medroxyprogesterone attenuates estrogen-mediated inhibition of neointima formation after balloon injury of the rat carotid artery. Circulation 1996; Xing D, Miller A, Novak L, Chen YF, Oparil S. Estradiol and progestins differentially modulate leukocyte infiltration after vascular injury. Circulation 2004; 109: Li G, Chen YF, Kelpke SS, Oparil S, Thompson JA. Estrogen attenuates integrin-β3- dependent adventitial fibroblast migration after inhibition of osteopontin production in vascular smooth muscle cells. Circulation 2000; 101: Hayashi T, Yamada K, Esaki T, Kuzuya M, Satake S, Ishikawa T, Hidaka H, Iguchi A. Estrogen increases endothelial nitric oxide by a receptor mediated system. Biochem Biophys Res Commun 1995; 214: Miller VM, Dukles SP. Vascular actions of estrogens: functional implications. Pharmacol Rev 2008; 60:

293 292 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare 27. Krom YD, Pires NM, Jukema JW, de Vries MR, Frants RR, Havekes LM, van Dijk KW, Quax PH. Inhibition of neointima formation by local delivery of estrogen receptor alpha and beta specific agonists. Cardiovasc Res 2007; 73: Hayden MS, Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell 2008; 132: Hoffmann A, Levchenko A, Scott ML, Baltimore D. The IκB-NFκB signaling module: temporal control and selective gene activation. Science 2002; 298: Kalaitzidis D, Gilmore TD. Transcription factor cross-talk: the estrogen receptor and NF-kappaB. Trends Endocrinol Metab 2005; 16: Pinna C, Cignarella A, Sanvito P, Pelosi V, Bolego C. Prolonged ovarian hormone deprivation impairs the protective vascular actions of estrogen receptor alpha agonists. Hypertension 2008; Kovacs EJ. Aging, traumatic injury, and estrogen treatment. Exp Gerontol 2005; 40: Miller AP, Robertson C, Xing D, Li P, Chen YF, Chatham JC, Oparil S. Aging-related accumulation of O-GlcNacylated proteins in the cardiovascular system. J Invest Med 2007; 55: S Bushnell CD, Hurn P, Colton C, Miller VM, del Zoppo G, et al. Advancing the study of stroke in women. Summary and recommendations for future research from an NINDSsponsored multidisciplinary working group. Stroke 2006; 37: Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough R, Psaty BM, Stafford RS, Sidney S, Rosendaal FR. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292: Sumino H, Ichikawa S, Sawada Y, Sakamoto H, Kumakura H, Takayama Y, Sakamaki T, Kurabayashi M. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and fibrinolysis in hypertensive and normotensive postmenopausal women. Thrombosis Research 2005; 115: Wagner KR, Giles WH, Johnson CJ, Ou C-Y, Brai PF, et al. Platelet glycoprotein receptor IIIa polymorphism P1A2 and ischemic stroke risk. The stroke prevention in young women study. Stroke 1998; 29: Dima-Cozma C, Pandele GI, Simeoni S, Patacchioli FR. Hormone replacement therapy: between benefits and side effects. In: Lupuşoru CE, Tarţău L, Ghiciuc CM editors. New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Editura Junimea, Iaşi, 2009, Losordo DW, Kearney M, Kim EA, Jekanowski J, Isner JM. Variable expression of the estrogen receptor in normal and atherosclerotic coronary arteries of premenopausal women. Circulation 1994; 89: Karas R, Clarkson TB. Considerations in interpreting the cardiovascular effects of hormone replacement therapy observed in the WHI: timing is everything. Menopausal Medicine 2003; 10: Coylewright M, Reckelhoff JF, Ouyang P. Menopause and hypertension: an age-old debate. Hypertension 2008; 51: Harrison-Bernard LM, Schulman IH, Raij L. Postovariectomy hypertension is linked to increased renal AT1 receptor and salt sensitivity. Hypertension 2003; 42:

294 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Nakayama T, Kuroi N, Sano M, Tabara Y, Katsuya T, et al. Mutation of the follicle-stimulating hormone receptor gene 5 -untranslated region associated with female hypertension. Hypertension 2006; 48: Garban HJ, Buga GM, Ignarro LJ. Estrogen receptor-mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation. J Cardiovasc Pharmacol 2004; 43: Prestwood KM. The search for alternative therapies for menopausal women: estrogenic effects of herbs. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (9): Heckbert SR, Weiss NS, Koepsell TD, et al. Duration of estrogen replacement therapy in relation to the risk of incident myocardial infarction in postmenopausal women. Arch Intern Med 1997; 157: Jonas HA, Kronmal RA, Psaty BM, et al. Current estrogen-progestin and estrogen replacement therapy in elderly women: association with carotid atherosclerosis. CHS Collaborative Research Group. Cardiovascular Health Study. Ann Epidemiol 1996; 6: Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular dicease. Ann Intern Med 2000; 133: Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6,8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: Michels KB, Manson JE. Postmenopausal hormone therapy: a reversal of fortune. Circulation 2003; 107: Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Mikkola TS, Clarkson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis, and vascular function. Cardiovasc Res 2002; 53: Manson JE, Martin KA. Clinical practice. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2001; 345: Zumoff B. The critical role of alcohol consumption in determining the risk of breast cancer with postmenopausal estrogen administration. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (6): Mc Pherson K, Mant R. Dose and duration of hormone use: understanding the effects of combined menopausal hormones on breast cancer better, J Epidemiol Community Health 2005; 59: Sare GM, Gray LJ, Bath PMW. Association between hormone replacement therapy and subsequent arterial and venous vascular events: a meta-analysis. Eur Heart Journal 2008; 29: Vickers MR, Mac Lennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J, et al. Main morbidities recorded in the women s international of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335: 239.

295 294 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare 61. Martinez ME. Hormone replacement therapy and adenoma recurrence: implications for its role in colorectal cancer risk. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (23): Greiser CM, Greiser EM, Dȍren M. Menopausal hormone therapy and risk of ovarian cancer: systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update 2007; 13 (5): Jordan VC. Estrogen, selective estrogen receptor modulation and coronary heart disease: something or nothing. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93 (1): 2-4.

296 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 295 ROLUL MODULĂRII SISTEMULUI ENCOCANABINOID ÎN PREVENŢIA ŞI TERAPIA BOLILOR CARDIOVASCULARE Corina Dima-Cozma, F. Mitu, Magda Leon, Dragoş Ilisei Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Clinica Recuperare Medicală Cardiovasculară, Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi Introducere Istoric Sistemul endocanabinoid Implicaţiile cardiovasculare ale sistemului endocanabinoid endogen Introducere În ultimii 10 ani s-au acumulat numeroase evidenţe care susţin rolul sistemului endocanabinoid endogen în controlul unor mecanisme fiziopatologice ale aparatului cardiovascular şi sistemului metabolic. Mulţi autori au evidenţiat că atât endocanabinoizii endogeni, cât şi cei sintetici, joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace. Introducerea în practica de cardiologie a fost însă întârziată datorită cunoscutelor efecte psihotrope ale canabisului. Modularea receptorilor endocanabinoizi, mai ales CB 1, este utilă pentru tratamentul obezităţii şi sindromului metabolic şi antagonistul selectiv CB 1, rimonabant, are deja rezultate evidenţiate în studii clinice şi experimentale 1-4. Epidemia de boli metabolice şi cardiovasculare înregistrate în ultimul secol a alertat întreaga lume medicală şi stiinţifică, care a încercat să găsească noi soluţii pentru abordarea comprehensivă şi scăderea riscului cardiovascular: prevenţia şi tratamentul diabetului zaharat, controlul obezităţii şi hipertensiunii arteriale, întreruperea fumatului, tratamentul dislipidemiei. Studii recente au identificat bazele moleculare, circuitele neuronale şi căile metabolice implicate în mecanismele de reglare ale apetitului şi saţietăţii. Nucleii hipotalamici comunică cu organele periferice prin numeroase neuropeptide contribuind la reglarea apetitului, la modularea balanţei energetice şi la repartizarea ţesutului adipos 5,6. Sistemul endocanabinoid endogen are un rol important în reglarea homeostaziei energetice, a metabolismului glucidic şi lipidic; hiperactivarea sa contribuie la apariţia obezităţii şi a fenotipului dislipidemic sau de sindrom metabolic 7,8.

297 296 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare Istoric Cannabis Sativa (marijuana) este încă drogul cu cel mai mare consum ilegal, la nivel internaţional. Planta de origine se cultivă de mai bine de cinci mi de ani, fiind utilizată în antichitate, mai ales în China, atât pentru extracţia unor fibre, cât şi pentru potenţial terapeutic, ca sedativ, relaxant, anxiolitic, analgezic şi stimulator al apetitului. Principalul ingredient activ conţinut în cannabis a fost izolat şi caracterizat din punct de vedere structural în 1964, fiind un Δ9- tetrahidrocannabinol (THC). Astăzi, mai mulţi analogi au fost prescrişi ca substanţe cu rol antiemetic şi de stimulare a apetitului alimentar, mai ales în oncologie. Dronabinol, un derivat sintetic de DHC, a fost aprobat de către Food and Drug Administration (FDA), de mai bine de 15 ani, la pacienţi cu stadii avansate de neoplazii, sau cu sindromul de imunodeficienţă (SIDA), pentru a le combate anorexia şi caşexia 5,9,10. Primul receptor canabinoid a fost identificat în anul 1988 şi al doilea în Ei au fost denumiţi CB 1 şi CB 2. Ambii receptori sunt cuplaţi cu proteinele Gi/0, determinând efecte predominent psihotrope şi cardiovasculare prin activarea CB 1 şi imune prin cuplarea cu CB 2. Endocanabinoizii, liganzii endogeni ai receptorilor amintiţi, au fost descrişi în anul Ambii, anandamidul (N-arachidonyl etanolamin) şi 2-araquidonil glicerol (2-AG) sunt agonişti ai receptorilor CB 1 şi CB 2. Utilitatea terapeutică a acestor substanţe a fost acceptată treptat: - extractul standardizat de canabis, Sativex, este aprobat în Canada pentru tratamentul simptomatic al durerilor neuropate din scleroza multiplă; - agoniştii selectivi ai CB 2 sunt utilizaţi în durerea de natură inflamatorie şi neuropată; - inhibitorii degradării endocanabinoizilor sunt testaţi în studii clinice pentru tratamentul epilepsiei şi anxietăţii; - antagoniştii receptorilor CB 1 au fost aprobaţi pentru tratamentul obezităţii morbide şi sunt în curs de evaluare pentru tratamentul tabacodependenţei 1, Sistemul endocanabinoid Sistemul endocanabinoid este alcătuit din receptorii specializaţi, substanţele endocanabinoide cu rol de ligand şi enzimele care catalizează sinteza şi degradarea acestora. GPR55 a fost propus recent drept un nou receptor endocanabinoid, deşi nu toate funcţiile sale au fost identificate in vivo. Anandamidul şi 2-AG sunt cei mai cunoscuţi endocanabinoizi: anandamidul poate fi un agonist total sau parţial al

298 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 297 CB1, cu eficacitate foarte mică asupra lui CB 2, în timp ce 2-AG este un agonist dual pentru CB 1 şi CB 2. Anandamidul se poate lega, cu o afinitate mai mică, şi de receptorul vaniloid VR1. Endocanabinoizii se sintetizează la nivelul membranei celulare, din precursori fosfolipidici. Degradarea endocanabinoizilor se realizează pe două căi specifice: anandamidul este degradat de amidohidrolaza acizilor graşi (FAAH), în timp ce 2-AG este degradat pe calea monoacilglicerol (MAG)-lipazei. Deoarece endocanabinoizii nu pot fi stocaţi la nivel celular, nivelul lor tisular este determinat, permanent, de echilibrul dintre sinteza de tip demand şi degradarea enzimatică Receptorii CB 1 sunt reprezentaţi, în primul rând, la nivelul sistemului nervos central, dar, pot fi prezenţi şi la nivelul unor structuri periferice, precum miocardul, terminaţii nervoase ale sistemului autonom, celulele vasculare endoteliale şi musculare netede, ţesut adipos, ficat, muşchi scheletic. La început, s-a crezut că receptorii CB 2 sunt reprezentaţi numai la nivelul celulelor sistemului hematopoietic, dar, recent, au fost identificaţi şi în creier, ficat, miocard, celule endoteliale şi musculare netede vasculare. În afară de calea dependentă de proteinele Gi/0, semnalul se poate transmite postreceptor şi prin alte proteine G, sau prin alte sisteme transportoare 17,18. Nivelele bazale, cerebrale, de 2-AG sunt de aproximativ 2 ori mai mari decât cele ale anandamidei. Cu toate acestea, pe studiile de microdializă efectuate in vivo, după stimulare specifică, numai anandamidul s-a aflat în concentraţii decelabile la nivel extracelular. Aceasta demonstrează că mecanismul de eliberare al endocanabinoizilor nu este perfect elucidat. Anandamidul prezent în spaţiul extracelular este preluat de către neuroni şi alte celule prin difuzie facilitată. Acest proces se realizează prin intermediul gradientului de concentraţie transmembranară, care este saturabil, nu depinde de temperatură şi nu necesită ATP sau ioni de sodiu 19. Iniţial, activarea sistemului endocanabinoid endogen a fost implicată în hipotensiunea asociată şocului hemoragic, septic sau cardiogenic, în modificările cardiovasculare din ciroza hepatică avansată sau în insuficienţa cardiacă indusă de doxorubicină 20,21. Mai recent, s-a demonstrat că activarea sistemului endocanabinoid endogen contribuie la creşterea riscului cardiovascular, mai ales în cadrul diabetului zaharat şi sindromului metabolic, prin dislipidemie, obezitate abdominală, steatoză hepatică, rezistenţă la insulină şi leptină. De asemenea, sistemul endocanabinoid endogen este activat, ca un mecanism compensator, în diferite forme de hipertensiune arterială, contracarând creşterile presionale şi contractilitatea excesivă prin acţiunea asupra receptorilor CB 1. Activarea receptorilor CB 2 la nivelul celulelor endoteliale şi inflamatoare, ar putea limita răspunsul inflamator, chemotaxisul şi adeziunea celulelor inflamatoare la endoteliul

299 298 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare activat, împiedicând evoluţia aterosclerozei şi apariţia leziunilor de reperfuzie. De aceea, activarea selectivă a receptorilor CB 1 şi CB 2, sau inhibiţia receptorilor CB 1, ar putea avea utilitate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi în scăderea riscului cardiovascular Studiile dedicate sistemului endocanabinoid fiind tot mai numeroase, se identifică noi şi noi implicaţii, printre care, mai importante ar putea fi: - implicarea în diminuarea nocicepţiei, controlul sistemului locomotor şi inhibarea memoriei de scurtă durată; - inhibarea secreţiei de prolactină, hormonului de creştere şi creşterea secreţiei de ACTH; - efecte anxiolitice prin acţiunea asupra axului hipotalamo-hipofizo-adrenal; - modularea răspunsului imun şi inflamator; - creşterea frecvenţei cardiace, vasodilataţie, bronhodilataţie; - inhibarea secreţiei de testosteron, diminuarea tonusului uterin; - activitate antitumorală; - neuroprotecţie în traume şi hipoxie prelungită; - modularea apetitului alimentar. Sumarizând, Di Marzo şi colaboratorii, amintea că sistemul endocanabinoid reduce senzaţia de durere, controlează motilitatea, memoria, somnul, senzaţia de foame şi saţietate, având efecte protectoare 5,25. Implicaţiile cardiovasculare ale sistemului endocanabinoid endogen Hipertensiunea arterială În 1970, a fost sugerată pentru prima dată posibilitatea utilizării liganzilor endocanabinoizi ca agenţi antihipertensivi, având în vedere observaţiile privind scăderile tensionale la utilizatorii cronici de canabis şi studiile experimentale realizate prin administrarea acută sau cronică de THC la şoarecii de laborator. Această tendinţă la hipotensiune se datorează, în special, afectării contractilităţii miocardice, şi mai puţin scăderii rezistenţei vasculare periferice. Cea mai utilă ar putea fi scăderea degradării anandamidului prin inhibarea căii de metabolizare FAAH, deoarece ar putea întârzia şi apariţia hipertrofiei miocardice 2,26. Kunos şi colaboratorii au observat că administrarea unui inhibitor al degradării anandamidului la şoarecii cu hipertensiune, conduce la controlarea acesteia 5,27. În majoritatea studiilor s-a arătat că administrarea intravenoasă a anandamidului

300 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 299 este urmată de o reacţie trifazică: faza I este mediată vagal şi este caracterizată prin scăderea tensiunii, frecvenţei cardiace şi contractilităţii miocardice, faza II reprezentată de un scurt răspuns presor însoţit şi de creşterea contractilităţii miocardice şi faza III în care apare un lung efect hipotensor 1,28. În cadrul studiilor efectuate in vivo, s-au obţinut rezultate discrepante între administrea sistemică a endocanabinoizilor, la animalele conştiente, faţă de cele aflate în stare de anestezie. La animalele aflate sub anestezie se produce o scădere accentuată şi prelungită a tensiunii arteriale, în timp ce la animalele conştiente scăderea este minoră. Unele nepotriviri există şi între studiile animale faţă de cele umane. Administrarea intravenoasă de endocanabinoizi determină tahicardie pronunţată la om, faţă de bradicardie la animale. De aceea, deşi există un consens asupra efectului hipotensiv al endocanabinoizilor, se pare că acest efect variază prin tipul de mecanism şi prin nivelul vascular afectat 29,30. La om, administrarea acută a canabinoizilor produce vasodilataţie şi tahicardie, dar activarea cronică a receptorilor CB 1 conduce la hipotensiune şi bradicardie. Rimonabantul blochează efectul vasodepresor al anandamidei la animalele hipertensive, dar nu şi la cele normale, indicând că sistemul CB 1 este inactiv în condiţii hemodinamice normale 31. Obezitatea şi sindromul metabolic Sindromul cardiometabolic va rămâne şi în continuare principala cauză de mortalitate, în SUA, decesele de cauză cardiovasculară depăşind un milion, anual. Dintre toţi factorii de risc cardiovascular, obezitatea şi diabetul s-au amplificat enorm în ţările dezvoltate, astfel încât, în SUA, obezitatea este asociată cu peste de decese anual. De asemenea, stoparea fumatului reprezintă cea mai eficientă metodă de scădere a riscului cardiovascular. Din această cauză, utilizarea terapeutică a sistemului endocanabinoid şi, în special, a blocantului receptorilor CB1, rimonabant, în combaterea tabacodependenţei şi a obezităţii abdominale este foarte utilă 31. Sistemul endocanabinoid endogen este, tot mai mult, implicat în patogenia obezităţii şi a riscului cardiometabolic; de aceea, primul medicament de modulare a acestui sistem care a obţinut deja rezultate, în studii clinice, rimonabant, se adresează acestei patologii. Tratamentul cronic cu antagonistul receptorilor CB 1, rimonabant, determină reducerea ingestiei de alimente, urmată de scădere în greutate. După cum s-a arătat, receptorii CB 1 sunt prezenţi atât la nivelul adipocitelor cât şi hepatocitelor, activarea lor determinând creşterea lipogenezei şi scăderea oxidării acizilor graşi, iar blocarea lor conducând la reversia obezităţii şi a steatozei hepatice. Totodată, blocarea receptorilor CB 1 ameliorează toleranţa la glucoză, prin creşterea sensibilităţii la insulină şi leptină şi ameliorează profilul

301 300 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare lipidic Sumarizând, se observă că blocarea receptorilor CB 1 este necesară, în sindromul cardiometabolic, atât la nivel central, hipotalamic, pentru a determina scăderea ingestiei de alimente, cât şi la nivel periferic, în ţesutul adipos (Tabelul 1). Tabelul 1. Efectele cardiometabolice ale blocării receptorilor CB 1 (după 31 ) Efecte centrale (hipotalamus) Scăderea aportului alimentar Efecte periferice (ţesut adipos) Diminuarea ţesutului adipos visceral adiponectinei trigliceridelor HDL LDL mici şi dense CRP rezistenţei la insulină Un alt aspect important în cadrul prevenţiei cardiovasculare este că sistemul endocanabinoid s-a dovedit profund implicat în perpetuarea dependenţei la droguri, în special la nicotină, dar şi la altele precum cocaina, heroina, amfetaminele sau alcoolul. Rimonabantul ar putea contribui la tratamentul dependenţei la nicotină, efectele sale fiind mai performante asupra dependenţei psihice, şi mai puţin asupra celei fizice 37,38. Câteva trialuri multicentrice, de anvergură, fiecare cu mai multe substudii, au remarcat efectele metabolice pozitive ale blocării receptorilor CB 1 : RIO-Study, trialurile STRATUS şi STRADIVARIUS 31,39,40. Rimonabant a fost descris pentru prima dată în 1994, de Rinaldi-Carmona şi colaboratorii. La concentraţii mici el blochează receptorii CB 1, iar la concentraţii foarte mari se comportă ca un antagonist al receptorilor CB 2, blochează canalele de calciu şi potasiu şi poate să afecteze direct joncţiunile celulare 31. Efectele rimonabantului au fost demonstrate mai întâi în experimentele pe animale: a fost asociat cu reducerea apetitului alimentar şi a greutăţii corporale, scăderea rezistenţei la insulină, el inducând modificări în structura ţesutului adipos, adipocitele devenind mai mici şi cu mai puţine depozite lipidice 41,42. Trialul RIO-Lipids a înrolat 1036 de pacienţi, cu obezitate moderată sau uşoară şi hiperlipidemie. Pacienţii au primit, în afară de placebo, rimonabant 5 sau 20 mg/zi. Tratamentul cu rimonabant a demonstrat reducerea greutăţii corporale, creşterea HDL şi scăderea trigliceridelor, scăderea CRP şi creşterea nivelelor de adiponectină, într-o manieră semnificativă. Apoi au urmat RIO-Europe trial, RIO-Diabetes trial, toate demonstrând că pacienţii cu obezitate, şi cei cu comorbidităţi cardiovasculare, care au primit tratament cu rimonabant au avut o reducere semnificativă a obezităţii abdominale, şi o ameliorare a factorilor cardiometabolici, îmbunătăţirea controlului glicemic şi a profilului lipidic şi o scădere a prevalenţei sindromului metabolic. Rimonabantul şi-a dovedit utilitatea şi în

302 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 301 trialurile STRADIVARIUS, în care a făcut parte din strategia de combatere a aterosclerozei şi STRATUS, în care a făcut parte din programele antifumat. S-au monitorizat şi efectele adverse ale tratamentului, obţinându-se minime modificări ale statusului psihiatric, cu tendinţă către anxietate şi depresie 43. Alte efecte asupra aparatului cardiovascular După cum s-a mai arătat, endocanabinoizii sunt sintetizaţi în cantităţi crescute în timpul situaţiilor cu ischemie-reperfuzie, cum ar fi şocul hemoragic sau infarctul miocardic acut. În acest sens, activarea receptorilor CB 2, ar conduce la scăderea producţiei de specii reactive de oxigen şi protecţia împotriva ischemiei miocardice, cerebrale şi hepatice 44. În majoritatea studiilor, rimonabant a dovedit şi un potenţial de limitare a procesului inflamator, în special în cadrul aterosclerozei. Recent, Steffens şi colaboratorii, au demonstrat că administrarea orală de THC, o asociere de agonişti CB 1 /CB 2, a determinat întârzierea progresiei aterosclerozei, într-un model experimental bazat pe deficitul de apolipoproteină E 45. O parte dintre aceste efecte se explică şi prin atenuarea activării TNFα. Majoritatea efectelor cardiovasculare ale endocanabinoizilor sunt sintetizate în Figura 1. Figura 1. Efectele activării receptorilor CB1 asupra aparatului cardiovascular (după Pacher P şi colaboratorii, Hypertension 2008).

303 302 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare De asemenea, participarea anandamidei la disfuncţia circulatorie din ciroza hepatică este în curs de elucidare. Blocada receptorilor CB 1 la şoarecii cirotici normalizează tensiunea arterială, reduce hipertensiunea portală şi fluxul sangvin mezenteric. Aceste rezultate atrag atenţia asupra căii endocanabinoizilor şi a posibităţii utilizării ei în tratamentul cirozei decompensate. Receptori canabinoizi adiacenţi se semnalează şi în circulaţia splahnică. De asemenea, se studiază în prezent efectul imunosupresiv al canabinoizilor, mediat prin receptorii CB 2 şi care ar putea contribui la dezvoltarea depresiei sistemului imun, observată în ciroza umană şi experimentală 46,47. Concluzii Potenţialul terapeutic al rimonabantului şi altor modulatori ai sistemului endocanabinoid endogen este în curs de elucidare, principalul efect favorabil fiind în combaterea obezităţii şi a anomaliilor metabolice sau endocrine asociate, precum dislipidemia, steatoza hepatică, rezistenţa la insulină şi leptină. Studiile următoare vor dovedi dacă noile substanţe terapeutice vor putea fi utilizate şi pentru diminuarea progresiei aterosclerozei, eventual în asociere cu statinele, sau pentru combaterea hipertrofiei şi a efectelor ischemiei miocardice. De altfel, există date că sistemul poate fi utilizat pentru combaterea toxicităţii la doxorubicină, post chimioterapie 48. Principalele efecte psihiatrice, anxietatea şi depresia, vor trebui monitorizate pe durata acestor terapii. Bibliografie 1. Mendizábal VE, Adler-Graschinsky E. Cannabinoids as therapeutic agents in cardiovascular disease: a tale of passions and illusions. British J Pharmacol 2005; 151: Bátkai S, Pacher P, Osei-Hyiaman D, Radaeva S, Liu J, Harvey-White J, et al. Endocannabinoids acting at cannabinoid-1 receptors regulate cardiovascular function in hypertension. Circulation 2004; 110: Begg M, Pacher P, Batkai S, Osei-Hyiaman D, Offertaler L, Mo FM, et al. Evidence for novel cannabinoid receptors. Pharmacol Ther 2005; 106: Di Marzo V, De Petrocellis L. Plant, synthetic, and endogenous cannabinoids in medicine. Annu Rev Med 2006; 57: Francischetti EA, Genelhu de Abreu V. The endocannabinoid system: a new perspective for cardiometabolic risk control. Arq Bras Cardiol 2006; 87: Schwartz MW, Woods SC, Porte JrD, Seeley RJ, Baskin DG. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404: Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27: Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosc 2005; 8:

304 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 1996; 91: Beal JE, Olson R, Laubenstein I, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995; 10: Cravatt BF, Lichtman AH. The endogenous cannabinoid system and its role in nociceptive behavior. J Neurobiol 2004; 61: Hillard CJ. Endocannabinoids and vascular function. J Pharmacol Exp Ther 294: Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2006; 46: Liu J, Wang L, Harvey-White J, Huang BX, Kim HY, et al. Multiple pathways involved in the biosynthesis of anandamide. Neuropharmacology 2008; 54: Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB. Molecular characterization of an enzyme that degrades neuromodulatory fatty-acid amides. Nature 1996; 384: Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF. A comprehensive profile of brain enzymes that hydrolyze the endocannabinoid 2 arachidonoylglycerol. Chem Biol 2007; 14: Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev 2006; 27: Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, et al. Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science 2005; 310: Pacher P, Bátkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: Pacher P, Mukhopadhyay P, Mohanraj R, Godlewski G, Bátkai S, Kunos G. Modulation of the endocannabinoid system in cardiovascular disease: therapeutic potential and limitations. Hypertension 2008; 52: Gaskari SA, Liu H, Moezi L, Li Y, Baik SK, Lee SS. Role of endocannabinoids in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats. Br J Pharmacol 2005; 146: Wheal AJ, Bennett T, Randall MD, Gardiner SM. Cardiovascular effects of cannabinoids in conscious spontaneously hypertensive rats. Br J Pharmacol 2007; 152: Van Gaal LF, Scheen AJ, Rissanen AM, Rossner S, Hanotin C, Ziegler O. Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two years results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J 2008; 29: Randall MD, Harris D, Kendall DA, Ralevic V. Cardiovascular effects of cannabinoids. Pharmacol Ther 2002; 95: Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoid: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory action. Trends Neurosci 1998; 21: Li J, Kaminski NE, Wang DH. Anandamide-induced depressor effect in spontaneously hypertensive rats: role of the vanilloid receptor. Hypertension 2003; 41: Kunos G, Jarai Z, Batkai S, Goparaju SK, Ishac EJ, Liu J, et al. Endocannabinoids as cardiovascular modulators. Chem Phys Lipids 2000; 108: Wang Y, Kaminski NE, Wang DH. VR1 mediated depressor effects during high-salt intake: role of anandamide. Hypertension 2005; 46:

305 304 / Grupul de Lucru de Cardiologie Preventivă şi Recuperare 29. Garcia MC, Adler-Graschinsky E, Celuch SM. Hypotensive effect of anandamide through the activation of CB1 and VR1 spinal receptors in urethane-anesthetized rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 368: Pacher P, Bátkai S, Kunos G. Blood pressure regulation by endocannabinoids and their receptors. Neuropharmacology 2005; 48: Gelfand EV, Cannon CP. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for management of multiple cardiometabolic risk factors. JACC 2006; 47 (10): Cota D, Marsicano G, Tschop M, Grubler Y, Flachskamm C, et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003; 112: Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, et al. Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J Clin Invest 2005; 115: Kunos G, Osei-Hyiaman D. Endocannabinoid involvement in obesity and hepatic steatosis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: Gary-Bobo M, Elachouri G, Gallas JF, Janiak P, Marini P, et al. Rimonabant reduces obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in obese zucker fa/fa rats. Hepatology 2007; 46: Poirier B, Bidouard JP, Cadrouvele C, Marniquet X, Staels B, et al. The anti-obesity effect of rimonabant is associated with an improved serum lipid profile. Diabetes Obesity Metab 2005; 7: Fattore L, Spano MS, Cossu G, Deiana S, Fratta W. Cannabinoid mechanism in reinstatement of heroin-seeking after a long period of abstinence in rats. Eur J Neurosci 2003; 17: Castane A, Valjent E, Ledent C, Parmentier M, Maldonado R, Valverde O. Lack of CB1 cannabinoid receptors modifies nicotine behavioural responses, but not nicotine abstinence. Neuropharmacology 2002; 43: Scheen AJ. Effecs of rimonabant in patients with type 2 diabetes mellitus. Results of the RIO-DIABETES trial. Presented at American Diabetes Association Scientific Sessions, San Diego, Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: Jbilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M, et al. The CB1 receptor antagonist rimonabant reverses the diet-induced obesity phenotype through the regulation of lipolysis and energy balance. FASEB J 2005; 19: Ravinet-Trillou C, Arnone M, Delgorge C, et al. Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 284: R Despres JP, Golay A, Sjostrom L. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005; 353: Pacher P, Hasko G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury and preconditioning. Br J Pharmacol 2008; 153: Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, Pelli G, Burger F, et al. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. Nature 2005; 434: Batkai S, Jarai Z, et al. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat Med 2001; 7:

306 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Wagner JA, Varga K, et al. Mesenteric vasodilation mediated by endothelial anandamide receptors. Hypertension 1999; 33: Fajardo G, Bernstein D. Endocannabinoid inhibition. A new cardioprotective strategy against doxorubicin cardiotoxicity. JACC 2007; 50 (6):

307

308 GRUPUL DE LUCRU DE CARDIOLOGIE URGENŢE

309

310 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 309 PROFILUL TOXIC AL MEDICAŢIEI DE UZ CARDIOLOGIC Laurenţiu Sorodoc*, Cătălina Lionte*, Ovidiu Rusalim Petriş*, Victoriţa Sorodoc*, Antoniu Petriş** * Clinica de Medicină Internă şi Toxicologie, Spitalul de Urgenţe,,Sf. Ioan Iaşi, UMF,,Gr. T. Popa Iaşi ** Clinica Medicală I Cardiologică, Spitalul,,Sf. Spiridon Iaşi, UMF,,Gr. T. Popa Iaşi Beta blocantele adrenergice (BB) Blocantele canalelor de calciu Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) Acidul acetilsalicilic (Aspirina) Intoxicaţia digitalică Intoxicaţiile cu medicamente antiaritmice Intoxicaţia cu anticoagulante orale antivitamine K în context cardiologic Patologia toxică indusă de medicamentele utilizate pentru afecţiuni cardiovasculare pune în faţa medicului practician situaţii de urgenţă, de multe ori dramatice, datorită contextului particular în care survin: comorbidităţi severe, tratament cu droguri ce au efecte hemodinamice sistemice rapide şi puternice, uneori ideaţia autolitică cu origine în depresia pacientului cronic etc. Cele mai frecvente situaţii toxice se produc prin supradozaj neintenţional, dar orice situaţie de agravare severă, aparent neexplicată a condiţiei unui pacient cardiac, ar trebui să ridice şi suspiciunea de intoxicaţie (voluntară) medicamentoasă. Beta blocantele adrenergice (BB) Medicamente de mult timp utilizate în cardiologie, betablocantele au înregistrat în ultimii 15 ani schimbări spectaculoase în aria utilizării terapeutice, multe contraindicaţii ferme acum câteva decenii (insuficienţa cardiacă) sau chiar mai recent (BPOC, astm) devenind astăzi indicaţii, sprijinite nu pe ameliorarea simptomatologică ci pe creşterea dovedită a supravieţuirii. Utilizarea extensivă, largă disponibilitate comercială şi efectele sistemice conferă acestei clase medicamentoase un important risc toxic, epidemiologic şi vital (a doua cauză de mortalitate prin toxice medicamentoase de uz cardiovascular). Cele trei generaţii de BB se clasifică după: 1) selectivitatea beta1, 2) acţiunea simpatomimetică intrinsecă, 3) efectul stabilizant de membrană, 4) alfa-blocarea adiţională, 5) efectul vasodilatator (NO), la care se adaugă caracteristici farmacocinetice precum liposolubilitatea, timpul ½, metabolizarea şi eliminarea. Selectivitatea (preponderenţa de stimulare β1/β2=20:1) are importanţă minimă în doze toxice, toate betablocantele comportându-se neselectiv. Acţiunea

311 310 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă simpatomimetică intrinsecă, probabil dependentă de stimularea receptorilor β4 are efect protectiv. Efectul numit,,quinidine-like sau stabilizant de membrană le conferă unora proprietăţi de clasă I Vaugham-Williams, de mare risc toxicologic (propranolol, labetolol, acebutolol, metoprolol, pindolol, betaxolol şi oxprenolol). Comportarea farmacocinetică a blocantelor beta-adrenergice este dependentă în mare parte de solubilitatea în grăsimi. Beta-blocantele cu liposolubilitate ridicată (propranolol, alprenolol, metoprolol şi oxprenolol) sunt metabolizate în proporţie mai mare, îndeosebi la nivelul ficatului. Compuşii slab liposolubili (hidrosolubili) sunt puţin metabolizaţi, eliminându-se în proporţie mare prin urină, în formă neschimbată 1,17,25. Marginea de siguranţă între doza terapeutică şi cea toxică este foarte mare pentru majoritatea beta-blocantelor, iar toleranţa individuală este variabilă, unii bolnavi tolerând doze foarte mari, în scop de suicid, în timp ce la bolnavii cu insuficienţă cardiacă doze mici de Propranolol pot fi urmate de colaps. În intoxicaţia cu betablocante, coma însoţită de convulsii este specifică betablocantelor liposolubile, de tipul propranololului şi poate fi determinată de unul sau mai multe mecanisme: hipoxie celulară ca urmare a scăderii debitului cardiac; efect toxic direct asupra sistemului nervos central determinat de blocarea canalelor de sodiu; hipoglicemie prin inhibarea glicogenolizei. Diagnostic, betablocantele determină un sindrom cardiodepresiv major, cu bradicardie sinusală; hipotensiune până la şoc, variate forme de blocuri şi edem pulmonar. La un pacient comatos cu sau fără convulsii, fără date anamnestice de suprazozaj de droguri, bradicardia, hipotensiunea arterială, hipotermia şi hipoglicemia trebuie să ridice imediat suspiciunea unei intoxicaţii cu betablocante. Datele paraclinice nu au specificitate. Cea mai de temut complicaţie o reprezintă disociaţia electromecanică. Formele uşoare şi medii răspund la tratament şi în general după 8-10 ore de supraveghere, dacă rămân stabili hemodinamic pot fi dirijaţi pentru asistenţă psihiatrică în continuare. Pacienţii care au ingerat preparate retard trebuie supravegheaţi minim 24 ore în spital. Prognosticul depinde de răspunsul iniţial la terapie, 6-12 ore după ingestie. Prognostic rezervat au pacienţii cu patologie cardio-pulmonară preexistentă sau cu forme grave de intoxicaţie. Tratamentul cuprinde măsuri de stabilizare şi suportive nespecifice alături de terapiile de limitare a absorbţiei şi de creştere a eliminării. Administrarea de glucagon (2-5 mg i.v., urmate de 2-5 mg/oră sau 0,05-0,07 mg/kgc/oră) reprezintă terapia specifică (antagonizează bradicardia, deficitul contractil, hipotensiunea, asistolia, hipoglicemia). Alte opţiuni cuprind isoproterenol 4 μg/min, adrenalină i.v. 0,5 mg/oră, până la 10 mg/oră, cardiostimulare electrică în cazul lipsei de răspuns la terapia farmacologică, balon de contrapulsaţie aortică sau inamrinonă când toţi ceilalţi agenţi inotropi au eşuat (produce vasodilataţie şi creşte inotro-

312 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 311 pismul, dar tahicardizează şi poate exacerba ischemia miocardică) - 0,75 mg/kg i.v. iniţial, apoi p.i.v mcg/kg/min (până la maxim 10 mg/kg/zi). Disociaţia electromecanică beneficiază de tratament cu clorură de calciu, lent i.v., iar torsada vârfurilor de sulfatul de magneziu sau stimulare overdrive. Hemoperfuzia pe coloană de cărbune activat şi dializa sunt indicate numai în cazul intoxicaţiilor cu atenolol, sotalol, nadolol, acebutol, betablocante care se leagă foarte puţin de proteinele plasmatice; hemodializa nu are eficienţă şi nu este indicată în cazul intoxicaţiilor cu propranolol, metoprolol, timolol; hemodializa sau hemoperfuzia vor fi luate în calcul la acei pacienţi care nu răspund la tratamentul cu glucagon şi terapie suportivă 11,27. Riscul toxic este semnificativ crescut în condiţii de coingestie de a) Ca-blocante, b) digitalice, c) antidepresive triciclice sau d) neuroleptice. Blocantele canalelor de calciu Intoxicaţia cu blocante ale canalelor de calciu este grevată, dintre intoxicaţiile medicamentoase, de cea mai mare mortalitate, introducerea din anii 1990 a preparatelor de calciu-blocante cu eliberare prelungită, conferind acestei clase de medicamente o periculozitate şi mai mare din punct de vedere toxicologic 10,21. Calciu-blocantele sunt bine absorbite la nivel digestiv, după absorbţie au o legare semnificativă de proteinele plasmatice, ceea ce le face greu dializabile. Debutul acţiunii este rapid pentru preparatele cu eliberare obişnuită (1-2 ore, dar şi 5-10 minute de exemplu pentru Nifedipin sublingual) sau întârziat (până la ore) cu un timp mare de înjumătăţire plasmatică de până la 21 de ore (Amlodipina) pentru preparatele cu eliberare prelungită. Efectele toxice le exagerează pe cele terapeutice (inotropism, batmotropism şi cronotropism negative). Clinic se inregistrează un sindrom cardiodepresiv major, deseori refractar, cu apariţie şi evoluţie în raport cu rata de absorbţie. Datele de laborator pot indica acidoză lactică, hiperglicemie, sau hiperkaliemie moderată. Electrocardiograma cu 12 derivaţii este obligatorie în toate cazurile, monitorizarea electrică şi a valorilor tensiunii arteriale fiind regulă în cazul acestei intoxicaţii. Prognosticul în afara tratamentului este rezervat, decesul putând surveni şi în cazul ingestiei unui singur comprimat retard de blocant de canal de calciu, la copil. Terapia farmacologică cuprinde administrarea de glucagon (acţiune prin intermediul proteinelor Gs): 2-5 mg i.v. lent, în ml ser fiziologic 9 injectate în câteva minute. Efectul clinic apare în câteva minute (5-10 minute). Repetat până la maxim de 15 mg. Menţinerea efectului - utilizarea de p.i.v. cu glucagon într-o cantitate pe oră egală cu doza de atac.

313 312 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Alte opţiuni complementare: dopamină, norepinefrină, inamrinonă, insulinăglucoză, clorură de calciu, atropină. Terapia cu impactul cel mai bun demonstrat asupra supravieţuirii este pacingul temporar, instituit precoce, înaintea,,paraliziei cardiace (sdr. cardiodepresiv). Metodele de epurare sau de creştere a eliminării nu au nimic specific în această formă de intoxicaţie. În caz de stop cardiorespirator, caracteristică pentru intoxicaţia cu calciublocante este obligativitatea menţinerii resuscitării cardiopulmonare o perioadă mai îndelungată, existând raportate cazuri clinice care au supravieţuit fără sechele neurologice unei perioade lungi de resuscitare (peste 2 ore) 10,21. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) Au de la introducerea lor în clinică în 1981 o largă utilizare în tratamentul hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace, prevenţia insuficienţei renale diabetice şi a evenimentelor cardiovasculare. Intoxicaţiile acute cu IECA sunt rare (American Association of Poison Control Centers, raportează în de cazuri), în general paucisimptomatice, necesitând adesea doar monitorizare, excepţional îmbrăcând forme severe. Nu au fost raportate decese. În perioada au fost înregistrate în Clinica de Medicină Internă şi Toxicologie, Spitalul Clinic de Urgenţe Sf. Ioan Iaşi, 17 cazuri de intoxicaţie acută cu IECA, pe primul loc fiind implicat enalaprilul - 9 cazuri. În condiţii de toxicitate nu se constată efecte adiţionale celor terapeutice. Dozele toxice sunt puţin cunoscute, în literatură raportate pentru captopril sunt 7,5 g, enalapril 440 mg, lisinopril 420 mg. Tabloul clinic include ca manifestare dominantă hipotensiunea arterială. IECA nu provoacă tahicardie reflexă secundară vasodilataţiei probabil datorită efectelor pe sensibilitatea baroreceptorilor, stimularea vagală şi reducerea stimulării activităţii nervoase simpatice. Pot fi prezente bradicardia, hiperkaliemia, insuficienţa renală reversibilă şi efecte mediate bradikininic - angioedem, tuse iritativă. Nivelele serice ale IECA nu se corelează cu tabloul clinic şi nu sunt disponibile în timp util. Se evaluează funcţia renală, ionograma, glicemia. Pacienţii cu hipertensiune moderată şi severă necesită monitorizare atentă în secţia de terapie intensivă, administrarea de fluide intravenos şi suport inotrop pozitiv. În condiţii de refractaritate la măsurile propuse poate fi administrată Angiotensina II intravenos.

314 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 313 Efectele hemodinamice ale IECA pot fi mediate de sistemul opioid endogen astfel încât antagonistul opioid naloxon a dovedit blocarea sau reversia acţiunii hipotensoare a captoprilului. Dacă pacientul se prezintă în interval de 1 oră de la ingestie se administrează cărbune activat, 50 g pentru adulţi, 1g/kg pentru copii. Spălătura gastrică nu este necesară dacă s-a administrat cărbunele activat. Hemodializa poate creşte eliminarea acestor droguri dar nu există indicaţii specifice. Pacienţii asimptomatici necesită monitorizare minim 6 h, cei simptomatici sau hipotensivi necesită observaţie minim 24 h. În condiţii de hipotensiune severă e necesară observarea timp de 36 h 5,24,26,28,29. Acidul acetilsalicilic (Aspirina) A devenit o medicaţie de rutină, larg răspândită în tratamentul şi prevenţia anginei instabile şi infarctului de miocard. Aspirina acetilează şi inhibă ireversibil ciclooxigenaza plachetară, pentru a inhiba producţia de tromboxan şi prin urmare interferă cu agregarea plachetară. O doză unică de Aspirină de 81 mg sau doar 10 mg zilnic timp de o săptămână vor altera funcţia plachetară pentru întreaga viaţă a cohortei de plachete afectate 18. Toxicitatea Aspirinei poate rezulta după supradozaj acut sau cronic. Există variaţii individuale considerabile în ceea ce priveşte toxicitatea. Doze de g Aspirină au cauzat decese la adulţi, dar a existat şi un supravieţuitor după ingestia unei doze de 130 g Aspirină. Severitatea potenţială a unei doze de salicilaţi ingerate acut: intoxicaţie minoră: doze <150 mg/kg; intoxicaţie uşoară-moderată: mg/kg; intoxicaţie severă: mg/kg; intoxicaţie potenţial letală: >500 mg/kg. Se consideră că la adult, dozele de peste 500 mg/kg sunt potenţial letale. În timpul şi după ingestie, Aspirina este convertită rapid în salicilat, care afectează evacuarea gastrică şi duce la formarea de bezoari gastrici, în special la pacienţii cu ingestie cronică a preparatelor de Apirină cu absorţie enterică. Metabolizarea este hepatică prin glucuronidare şi conjugare cu glicina, pentru a forma acidul salicilic % din salicilat este legat de proteine, în special de albumina serică. Eliminarea este în principal hepatică, la concentraţii scăzute de salicilat şi în principal renală, la concentraţii la limita superioară terapeutică şi la cele toxice 6,10,18,23. Toxicitatea acută se manifestă prin greţuri, vărsături (uneori hematemeză), dureri abdominale, tahipnee, transpiraţii, tahicardie, deshidratare, febră şi o varietate de alterări nervos centrale (ameţeli, ataxie, tinitus, surditate, confuzie, psihoză, agitaţie, delir, stupor, comă şi convulsii). Manifestările cardiovasculare includ aritmii (tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, extrasistolie

315 314 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă ventriculară, asistolă), hipotensiune arterială şi degradare hemodinamică subită (secundară depresiei respiratorii). Manifestările clinice rare includ hemoragii, edem pulmonar acut (EPA) necardiogen (prin creşterea permeabilităţii capilare pulmonare), insuficienţă renală acută (IRA). Complicaţiile hematologice ale supradozajului de Aspirină sunt rar întâlnite (coagulare intravasculară diseminată, în cadrul insuficienţei multisistemice secundară toxicităţii cronice a salicilaţilor şi trombocitopenie) 18,23. Intoxicaţia cronică cu salicialţi apare insidios, la pacienţii vârstnici care urmează tratamente pe termen lung pentru prevenirea accidentelor vasculare cerebrale sau coronariene; ingeră mai multe medicamente, dintre care, frecvent, mai multe conţin în compoziţie salicilaţi; au afecţiuni cardiace sau pulmonare de fond care alterează volumul minut cardiac sau produc stază hepatică şi împiedică în final metabolizarea salicilaţilor; au funcţia renală scăzută. Intoxicaţia cronică este frecvent greşit diagnosticată ca demenţă, psihoză acută, encefalopatie, cetoacidoză alcoolică, sepsis, ceea ce duce la cifre ridicate ale mortalităţii. Sunt caracteristice edemul pulmonar şi cerebral, deshidratarea, acidoza metabolică, simptomele nervos centrale 6,23. La toţi pacienţii simptomatici, sau cu intoxicaţie voluntară, se vor determina concentraţiile serice de salicilaţi (gaz-cromatografia şi cromatografia lichidă de înaltă performanţă pot diferenţia Aspirina de acidul salicilic). O concentraţie peste 30 mg/dl este asociată cu toxicitatea. Alte teste necesare sunt electroliţii, glicemia (N.B! hipoglicorahia apare chiar la glicemii normale), ureea, creatinina, calcemia, gazele sanguine, ph plasmatic şi urinar (toxicitatea uşoară - alcaloză cu alcalurie, cea moderată - alcaloză cu acidurie paradoxală, iar formele severe - acidoză cu acidurie), calcularea găurii anionice, iar în formele moderat severe hemoleucograma, testele de coagulare şi testele fucnţionale hepatice. ECG va evidenţia unde T aplatizate, prezenţa undelor U şi alungirea intervalului QT (care reflectă hipokaliemia) şi diversele aritmii. Evoluţia este în general favorabilă sub tratament intensive instituit precoce. Convulsiile, edemul pulmonar, tulburările de ritm, stopul respirator prin mecanism central pot antrena un prognostic vital rezervat. Mortalitatea în intoxicaţia cu salicilaţi este de 1% 23. Măsurile iniţiale de tratament sunt suportive. Nu există antidot. Măsurile de decontaminare constau în lavaj gastric, cărbune activat, diureză alcalină cu bicarbonat de sodiu (salicemie >40 mg/dl), hemodializă (salicemie mg/ dl în toxicitatea acută şi 40 mg/dl, în toxicitatea cronică la pacienţi cu acidoză severă, EPA, IRA), sau hemodiafiltrare veno-venoasă continuă. EPA beneficiază de oxigenoterapie şi ventilaţie mecanică cu presiune continuă sau terminal-expiratorie pozitivă 6,18,23.

316 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 315 Intoxicaţia digitalică Proprietăţile terapeutice ale glicozidelor cardiace au fost cunoscute din timpul Imperiului Roman, digitalicele fiind în prezent cele mai vechi medicamente ce continuă să fie utilizate, cunoscând totuşi un declin în perioada următoare trialului Digitalis Investigation Group (DIG). Nu este raportat însă un declin a cazurilor de toxicitate. Intoxicaţia digitalică poate fi acută sau cronică, cea cronică fiind rezultatul unor doze de întreţinere excesive sau prezenţei unor factori predispozanţi. Atât intoxicaţia acută cât şi cea cronică au manifestări cardiace şi digestive (greţuri, vărsături, discomfort abdominal), la cea acută predomină cele digestive, cea cronică are debut insidios dezvoltând astenie, confuzie, tulburări de vedere (xantopsie, vedere cu halou). Bradicardia asociată cu tensiune arterială normală apare tipic în intoxicaţia digitalică. Pentru diagnosticul paraclinic se pot efectua nivelele serice toxice de digoxin (peste 2,5-3 ng/ml) determinate la cel puţin 6 ore de la ultima doză în terapia cronică (nivelele postdistribuţie se corelează mai bine cu toxicitatea) şi la 1-2 ore în intoxicaţiile acute (pentru confirmarea ingestiei) dar nu se corelează cu toxicitatea. Sunt necesare: determinarea electroliţilor serici (K + crescut, ce poate fi corelat cu toxicitatea clinică) şi investigarea funcţiei renale. Electrocardiograma este cel mai important test de diagnostic. Toxicitatea digitalică trebuie diferenţiată de efectul digitalic care apare la concentraţii terapeutice: adâncirea segmentului ST în ghirlandă ( mustaţa lui Salvador Dali ), scurtarea intervalului QT, scăderea amplitudinii undei T, alungirea intervalului PR. În general, intoxicaţia digitalică poate determina orice aritmie şi blocuri atrio ventriculare de toate gradele. Nici o modificare nu este patognomonică dar mai specifice sunt: tahicardia ventriculară bidirecţională, tahicardia atrială cu bloc AV, fibrilaţia atrială cu răspuns ventricular lent şi ritmul joncţional accelerat. Fibrilaţia atrială şi flutterul atrial cu răspuns ventricular rapid sunt aritmiile cel mai puţin probabil a fi cauzate de intoxicaţia digitalică. În cadrul măsurilor de decontaminare gastro-intestinală, cărbunele activat are beneficii dacă este utilizat în primele 2 h de la ingestie, iniţial 1g/kgc po, se repetă la 2-4 h cu 0,5g/kgc; la copii 1-2 g/kgc. Hiperpotasemia (>5,5 meq/l) este factor de prognostic negativ şi trebuie prompt corectată cu bicarbonat de Na, glucoză şi insulină sau polistiren-sorbitol. Contraindicaţia administrării calciului la pacienţii cu intoxicaţie digitalică este astăzi pusă sub semnul întrebării nefiind găsit un suport care să susţină această afirmaţie istorică.

317 316 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Corecţia hipopotasemiei este importantă în cazul toxicităţii cronice. Bradiaritmiile răspund la administrarea de atropină (0,4 mg i.v.; se repetă după 1-2 ore, la copii 0,01-0,03 mg/kgc i.v.) şi excelent la Digibind. În condiţiile indisponibilităţii tratamentului antidot se recomandă pacingul cardiac. Tahiaritmiile beneficiază de lidocaină, fenitoină, sulfat de magneziu. Se vor evita antiaritmicele din clasa Ia, Ic, betablocantele şi blocantele canalelor de calciu deoarece scad conducerea atrio-ventriculară. Cardioversia poate fi utilizată cu intensităţi mici Jouli. Hemodializa şi hemoperfuzia nu sunt eficiente datorită volumului larg de distribuţie. Astăzi tratamentul antidot cu fragmente de anticorpi digoxin-specifici (Digibind) este prima linie în abordul terapeutic al intoxicaţiei digitalice 20,27,31. Indicaţii: aritmii cu risc vital, K 5 meq/l, ingestie de digoxin peste 10 mg la adulţi sau peste 0,3 mg/kgc la copii, nivele serice de digoxin postdistribuţie (peste 6-8 ore postingestie) peste 10 ng/ml, alterarea statusului mental atribuită intoxicaţiei. Posologie: Intoxicaţia acută: - număr de fiole administrate = doza ingerată (mg) x 0,8/0,5 (biodisponibilitatea digoxinei este de 80%) - număr de fiole administrate = [concentraţia serică în ng/ml x greutatea în kg] / dozaj empiric fiole Intoxicaţia cronică: - prin formule ce se bazează pe nivelul plasmatic de digitalice (menţionate mai sus) - dozaj empiric: adulţi fiole, copii sub 20 kg fiole. O fiolă conţine 38 mg fragmente Fab ce leagă 0,5 mg digoxin. Doza calculată se administrează în perfuzie i.v. timp de 30 minute. În caz de oprire cardiacă, şoc sau ischemie - bolus, în câteva minute. Răspunsul iniţial apare obişnuit după 30 de minute cu maximul până la 6 ore, intoxicaţiile severe necesitând aproximativ 13 ore pentru stabilizarea aritmiilor. Reacţiile adverse asociate sunt rare şi minore (alergie, agravarea insuficienţei cardiace preexistente, creşterea răspunsului ventricular la pacienţii cu fibrilaţie atrială). La pacienţii cu intoxicaţie acută fără manifestări cardiace sunt necesare 6-12 ore de monitorizare. În absenţa tulburărilor de ritm şi de conducere, a nivelelor toxice de digitalice şi a hiperpotasemiei pacientul poate fi trimis la domiciliu, sub supravegherea medicului de familie.

318 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 317 La pacienţii cu intoxicaţie cronică şi fără simptome cardiace, după corecţia factorilor care au condus la toxicitate şi după întreruperea digitalicelor, pacientul poate fi urmărit în continuare de medicul de familie. Criteriile pentru admiterea în spital sunt: instabilitate hemodinamică, tulburări de ritm şi de conducere refractare, tulburări electrolitice severe, deshidratare, tentativă de suicid 20,27,31. Intoxicaţiile cu medicamente antiaritmice Antiaritmicele sunt substanţe care previn sau îndepărtează diferitele tulburări de ritm, independent de originea acestora. În raport cu proprietăţile lor electrofiziologice, antiaritmicele au fost clasificate de Vaughn-Williams (1972) în patru grupe. Intoxicaţia acută cu antiaritmice are o mortalitate de aproximativ 20%, faţă de 1% în cazul intoxicaţiilor medicamentoase, în general 19,27. Antiaritmicele tip I (stabilizatoare de membrană), afectează faza 0 a potenţialului de acţiune (blocarea canalelor de sodiu). Efectele majore cardiotoxice ale antiaritmicelor blocante al canalelor de sodiu sunt: tulburările de conducere intraventriculare (alungirea QRS, bloc de ramură şi asistolă), aritmiile ventriculare (tahicardie ventriculară monomorfă sau fibrilaţie), hipotensiunea (prin scăderea contractilităţii miocardice şi a muşchilor netezi, cu vasodilataţie consecutivă, sau prin asocierea efectelor antagoniste alfa-adrenergice periferice, cum este cazul chinidinei) şi bradidisritmiile (prin scăderea automatismului celulelor pacemaker, cu bradicardie sinusală, ritmuri de scăpare joncţionale, ventriculare sau asistolă). Rar, supradozajul sau intoxicaţia cu antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu determină tahicardie ventriculară polimorfă (torsada vârfului). Torsada apare tipic după intoxicaţii cu antiaritmicele clasa IA şi clasă III (droguri care inhibă efluxul de potasiu din timpul fazei 3 a potenţialului de acţiune), precedată de alungirea intervalului QT. Agenţii de clasă IA au proprietăţi anticolinergice, ceea ce explică tahicardia sinusală din supradozaj 19,22,30. Dozele toxice de chinidină pentru adulţi sunt în general 2,5-4 g oral. Au fost supravieţuitori şi după doze de 8-20 g, cu tratament intensiv aplicat. Cardiotoxicitatea procainamidei apare la concentraţii plasmatice de mg/l (între mg/l poate apare moarte subită). Au fost însă supravieţuiri şi la concentraţii plasmatice de peste 70 mg/l. Dozele toxice de disopiramidă sunt de peste 1 g la adult. Concentraţiile toxice sunt 4-9 μg/ml. Doza toxică de ajmalină depăşeşte mg/kg. Concentraţiile toxice de lidocaină sunt >6 μg/ml. Dozele toxice de mexiletin sunt >2,4 g şi au produs bradicardie, ameţeală, somnolenţă şi dezorientare, ce au persistat 6 ore. S-a descris totuşi supravieţuire şi după ingestia în scop autolitic a unor doze de 8-12,4 g, care au produs stop cardiac ce a răspuns la mij-

319 318 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă loacele de resuscitare. Concentraţiile toxice de fenitoin sunt de peste 20 μg/ml. Dozele toxice de propafenonă sunt variabile, între 1,35-2,7 g. Dozele letale sunt cuprinse între 4,8-9 g, dar s-au citat supravieţuiri şi după doze de 6-8,1 g 19,22,27. Pacienţii cu supradozaj oral devin simptomatici după 6 ore şi mult mai rapid după administrare parenterală. În cazul preparatelor cu cedare susţinută, debutul poate întârzia 24 ore. Chinidina produce fenomenul de cinchonism (cefalee, febră, midriază, modificări ale câmpului vizual şi acuităţii vizuale, tinitus, scăderea auzului, sindrom organic cerebral care variază de la tulburări de memorie la delir, graţă, vărsături şi rash). Cele mai grave efecte toxice sunt sincopa chinidinică sau moartea subită aritmică provocată de tahicardia ventriculară sau fibrilaţia ventriculară. Toxicitatea non-cardiovasculară a antiaritmicelor de clasă IA include sindromul anticolinergic cu debut rapid (agitaţie, comă, depresie respiratorie, retenţie urinară, tahicardie, anhidroză şi motilitate gastrointestinală scăzută). Chinidina şi disopiramida blochează efluxul de potasiu din celulele beta-insulare pancreatice, ducând la creşterea eliberării de insulină, cu hipoglicemie consecutivă. Convulsiile sunt obişnite după intoxicaţia cu lidocaină (prin blocarea canalelor de sodiu din sistemul nervos central de către aceasta şi metabolitul său monoetilglicină) 22,27. Terapia supradozajului cu antiaritmice clasa I este suportivă, cu expandare volemică, administrare de NaHCO 3 hiperton (bolusuri 1 meq/kg, până la ph arterial 7,45-7,55), vasopresoare (noradrenalină, adrenalină). Tahicardia ventriculară după chinidină sau droguri chinidin-like răspunde la magneziu, pacing overdrive, lidocaină, fenitoin şi posibil amiodaronă. Soluţia hipertonă de NaCl 3% este utilă în cazul instabilităţii hemodinamice sau disritmiilor refractare. Ca măsuri excepţionale se pot folosi balonul de contrapulsaţie intraaortic sau bypass-ul cardiopulmonar. Nu există antidot. Măsurile de decontaminare sunt cele uzuale, iar cele de epurare extrarenală sunt ineficiente datorită volumului mare de distribuţie al acestor agenţi 19,22,27. Intoxicaţiile acute cu amiodaronă (clasa III) sunt rar raportate. Ingestia a 8 g amiodaronă de un adult sănătos a produs în a treia zi de la ingestie doar o uşoară bradicardie, prelungirea QT şi transpiraţii profuze, fără modificări ale tensiunii arteriale. Efectele secundare după doze terapeutice cronice (ex. distiroidii, hepatotoxicitate, fibroză pulmonară) nu apar în intoxicaţia acută. Doze de 15 g au produs efecte toxice, de tip bradicardie sinusală urmată de bloc AV cu hipotensiune, care a necesitat pacing. Efectele proaritmice ale amiodaronei determină torsadă de vârf, chiar în absenţa alungirii QT. Managemetul intoxicaţiei acute este suportiv. Nu există antidot. Bradicardia simptomatică beneficiază de Atropină şi pacing. Tratamentul torsadei este cel cunoscut (magneziu, isoproterenol sau pacing overdrive). Măsurile de decontaminare gastrointestinală constau în

320 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 319 administrarea de doze multiple de cărbune activat. Hemodializa sau măsurile de creştere a eliminării nu sunt utile 7,22,27. Intoxicaţia cu anticoagulante orale antivitamine K în context cardiologic Descoperite în condiţii toxicologice (boală hemoragică afectând animalele furajate cu trifoi dulce infestat cu Penicilinum spp., condiţie în care coumarina netoxică din acesta este activată în dicumarolul cu efect anticoagulant) utilizate apoi în scop distructiv, ca toxic pentru dăunători (raticide), anticoagulantele orale antivitamine K (AOVK) reprezintă actualmente soluţii terapeutice în patologiile umane trombotice sau cu risc procoagulant. Rezultă un bazin important de pacienţi aflaţi sub terapie cu aceste substanţe, de unde o mare accesibilitate şi risc de implicare în intoxicaţii. Toxicitate. AOVK sunt rapid absorbite din tubul digestiv, la nivel plasmatic fiind însă majoritar fixate de albumine (97%). Doar AOVK rămase libere plasmatic sunt active metabolic influenţând vitaminele K. Activarea fiziologică a vitaminelor K presupune, după o oxidare iniţială la 2,3 epoxide, două reduceri succesive la quinol şi hidroquinonă afectate de AOVK prin blocarea reductazelor epoxide şi quinone. Lipsa unor forme funcţionale de vitamine K lasă fără cofactor etapa carboxilării necesară în activarea factorilor II, VII, IX, X, proteinei C şi S care, fără restul γ carboxiglutamic nu se pot fixa pe suprafeţele fosfolipidice ale situsurilor lor de acţiune. Expresia clinică şi paraclinică asupra coagulării este întârziată datorită existenţei de factori activaţi anterior administrării AOVK. Dinamica timpului de înjumătăţire a acestora (4-6 ore pentru factorul VII, 8 ore Proteina C, 24 ore Factorul IX, 30 ore Proteina S, ore Factorul X şi 60 de ore pentru Factorul II) asociat reducerii generării de noi forme active determină un decalaj de minim 8-12 ore până la debutul manifestărilor şi un posibil efect paradoxal procoagulant în primele zile (ca urmare a blocării asociate a proteinelor ce inhibă fiziologic coagularea - C şi S - în cazul unor vulnerabilităţi congenitale printr-o sinteză deficitară). Efectul asupra coagulării se exprimă de la un nivel al concentraţiei plasmatice a factorilor coagulării redus sub 25% 2,14,32. Doar fracţia liberă a AOVK este metabolizată hepatic, cu un timp de înjumătăţire de 8 ore în cazul acenocumarolului şi respectiv 40 de ore pentru warfarină. Rezultă un rezervor de AOVK constituit la nivel plasmatic, de unde acţiunea remanentă în timp. Eliminarea se realizează biliar şi urinar sub formă pură sau metabolizată. Traversează placenta inducând coagulopatii la făt şi expunându-l la riscuri teratogene. AOVK trec şi în laptele matern dar nu în concentraţii mari.

321 320 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Diagnostic. Anamnestic este importantă precizarea substanţei anticoagulante ingerate, a momentului ingestiei, a fondului patologic, a medicaţiei asociate, AOVK având interacţiuni cu numeroase grupe de medicamente ce le modifică metabolizarea 13,14,32. Este utilizată stabilirea unui scor de risc hemoragic prin evaluarea a 4 criterii reprezentate de: vârsta >65 ani; antecedente personale de accident vascular cerebral, hemoragii digestive; antecedente personale de infarct miocardic recent, Ht <30%, creatinină serică >1,5 mg/dl; antecedente personale de diabet zaharat. Un scor de 0 traduce un risc de 3%, cel de 1-2 de 12%, iar cel de 3-4 un risc hemoragic de 53%. Clinic, manifestările hemoragice pot fi minore (echimoze, gingivoragii, epistaxis provocat) mergînd până la situaţii ameninţătoare a vieţii prin hemoragii digestive, hemoragii intracraniene sau în zona gâtului cu efect compresiv asupra căilor aeriene şi insuficienţă respiratorie secundară. Intoxicaţiile accidentale cu doză toxică unică, în cantităţi mici au rar expresie clinică, evoluţia fiind constant favorabilă. Paraclinic, din testele ce vizează coagularea, cele mai importante sunt INRul şi Timpul de Protrombină (mai fidel decât INR-ul, în caz de insuficienţă hepatică asociată) - valori în limitele normale, persistente ore postingestie excluzând o formă severă de intoxicaţie. În interpretarea normalului se ţine cont de indicaţiile de anticoagulare cronică conferită de afecţiunile de fond ale pacientului: în afara acestora, INR - 1; indicaţiile majoritare, INR - 2,5 (2-3, cu valori <2 considerate ca anticoagulare insuficientă şi >3 ca exces de anticoagulare); valvulopatiile aortice şi mitrale protezate mecanic, INR - 3,7 (3-4,5, valori >5 inducând un risc hemoragic excesiv). Timpul de Tromboplastină Parţială Activată (ce nu e afectat de VII, XIII, trombocite), Timpul de Trombină (ce nu e afectat de II, V, VII, XIII, trombocite, prekalicreină, kininogen cu greutate moleculară mare), fibrinogenul (diferenţiază de coagulopatiile prin consum) întregesc explorarea coagulării fără a fi însă patognomonice 13,15. Când anamneza este insuficientă, AOVK-ul implicat în intoxicaţie (acenocumarolul sau warfarina sau fenprocoumonul) poate fi identificat şi cantitatea absorbită cuantificată utilizând tehnici de cromatografie lichidă de înaltă rezoluţie cu detecţie în ultraviolet. Deşi cu utilizare redusă, în practică aceste informaţii pot fi cruciale pentru managementul intoxicaţiilor cu AOVK. Sindromul hemoragic implică determinări de Hb, Ht, Grup sanguin, Rh, la care se asociază investigaţii computer tomografice cerebrale în suspiciunea hemoragiei intracraniene. Un alt test util constă în evidenţierea normalizării timpului de protrombină din sângele pacientului după amestecarea acestuia cu ser normal d.p.d.v. al fac-

322 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 321 torilor de coagulare (permite diferenţierea de situaţiile de TP scăzut prin mecanismele imunologice din Lupus Eritematos Sistemic, Anticorpi antifactor, ş.a.). Tratament. Nu se indică efectuarea lavajului gastric ci administrarea de cărbune activat (1 gram absorbind mg de toxic) ce are eficienţă dovedită în cazul utilizării în primele 1-2 ore postingestie sau în cazul coingestiei de substanţe ce reduc motilitatea tubului digestiv, în doze de 1 g/kgcorp sau de 10 ori cantitatea de medicament ingerată. Eficienţa devine minimă în administrarea la mai mult de 4 ore postingestie. Posibilităţile de restabilire a unei capacităţi optime de coagulare a sângelui pacientului, adaptată condiţiei sale patologice de fond, constau în intervenţii cu efect imediat prin administrarea exogenă a factorilor de coagulare afectaţi de AOVK: plasmă proaspătă congelată (risc însă de transmitere a bolilor virale hematogene, supraîncărcare volemică, risc alergic), concentrat de factori de coagulare vitamin K dependenţi (Kaskadil, APCC - activated prothrombin complex concentrate) sau doar a factorului VII activat recombinat, respectiv stimularea sintezei endogene de factori afectaţi de AOVK, prin administrarea exogenă de vitamină K1 (singura formă cu eficienţă în această patologie) abordare ce necesită însă câteva ore pentru a realiza activarea unei cantităţi de factori de coagulare, suficientă pentru a reversa condiţia patologică. Modalitatea de administrare recomandată este cea orală (corecţia INR debutează la 8 ore, cu efect complet, maximal la 24 de ore de la administrare), administrările subcutanate sau intramusculare generând hematoame locale iar cea intravenoasă asociind risc de şoc alergic. Administrarea orală are dovedită o performanţă identică celei intravenoase (studii la intoxicaţii cu INR în intervalul 6-10: ameliorarea parametrilor coagulării a fost similară la 24 de ore de terapie, calea intravenoasă asociindu-se însă mai frecvent cu un nedorit INR <2), nu asociază teoretic nici un efect advers, cu excepţia unei posibile corecţii exagerate a parametrilor coagulării. Astfel, intoxicaţiile survenite în afara unui tratament cronic cu AOVK impun terapie pentru toate cazurile manifeste (complicaţii hemoragice, modificare INR) fie cu Vitamină K, fie, în intoxicaţiile severe ce impun un efect terapeutic urgent (ex. hemoragii severe), prin aport exogen de factori de coagulare. Supravegherea pacientului se realizează pe parcursul a 2-5 zile (în funcţie de tipul AOVK implicat) prin spitalizare (pentru monitorizare medicală şi psihiatrică în cazul intoxicaţiilor voluntare) sau ambulator (posibil la cele accidentale, cu o situaţie socială stabilă a pacientului) 4,8,12. În condiţiile unei terapii cronice cu AOVK, conduita este diferenţiată în funcţie de valoarea INR, a prezenţei manifestărilor hemoragice, a severităţii acestora şi de nivelul bazal al INR impus de boala de fond.

323 322 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Astfel un INR <9, în absenţa manifestărilor hemoragice majore şi a factorilor de risc hemoragic, nu implică administrare de antidot (administrarea de vitamină K scăzând relevanţa testelor de coagulare efectuate ulterior pentru conducerea terapiei cronice anticoagulante) ci doar tatonarea administrărilor ulterioare de AOVK. Administrarea vitaminei K (per os 3-5 mg repetabil la 12 ore) este rezervată situaţiilor de INR >9 sau în cazul prezenţei factorilor de risc hemoragic asociat unui INR >5. În caz de manifestări hemoragice majore se impune corecţia rapidă a tulburărilor de coagulare furnizând exogen factorii de coagulare deficitari, asociat cu administrarea de vitamină K. În cazul hemoragiilor cu afectare hemodinamică, pacienţii necesită transfuzii de sânge integral ce sunt preferate masei eritrocitare datorită aportului de trombocite, globule albe deşi aportul în factori de coagulare vitamino K dependenţi este redus 3,13,16,32. Bibliografie 1. Anderson A. C. Management of Beta-Adrenergic Blocker Poisoning Clin Ped Emerg Med 2008; 9: 4-16 C. 2. Anderson IB. Coumarin and related rodenticides. In: Poisoning and Drug Overdose. 2nd ed. Appleton & Lange; 1994: Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green JL, Rumack BH, Heard SE Annual Report of the American Association of Poison Control Centers National Poison Data System (NPDS): 25th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2008; 46(10): Caravati EM, Erdman AR, Scharman EJ, Woolf AD, Chyka PA, Cobaugh DJ. Longacting anticoagulant rodenticide poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007; 45(1): Cobaugh D., Everson G., Normann S., Borys D., Lopez G., Dean B., Krenzelok E. Angiotensin converting enzyme inhibitor overdoses: A multicenter study Annals of Emergency Medicine 1991; 20: Curry SC. Salicylates. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW (editors). Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby Deede E. Amiodarone. Clinical Toxicology Review 2003; 25: Deveras RA, Kessler CM. Reversal of warfarin-induced excessive anticoagulation with recombinant human factor VIIa. Ann Intern Med. 2002; 137(11): Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Cardioactive steroids in Goldfrank s Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc Goodenberger D. Medical Emergencies. În: Ahya SN, Flood K, Paranjothi S (editors). The Washington Manual of Medical Therapeutics, 30th Edition, Lippincott Williams&Wilkins, Hepner DL et al. Needs analysis for the development of a preoperative clinic protocol for perioperative beta-blocker therapy Journal of Clinical Anesthesia 2009; 20: Hirsh J, Dalen JE, Deykin D et al. Oral anticoagulants. Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1995; 108(4 Suppl): 231S-246S.

324 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / Hoffman RS, Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Flomenbaum NE, Goldfrank LR. Goldfrank s Toxicologic Emergencies Ed. VIII, The McGraw-Hill Companies 2007: Isbister GK, Hackett LP, Whyte IM. Intentional warfarin overdose, Therapeutic drug monitoring. Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 25: Junagade P, Grace R, Gover P. Fixed dose prothrombin complex concentrate for the reversal of oral anticoagulation therapy. Hematology 2007; 12(5): Kaplan N. M. Beta-Blockers in Hypertension. Adding insult to injury. JACC 2008; Kerr F, Krenzelok EP. Salicylates. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchester s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier Kolecki P. Sodium Channel-Blocking Antidisrhythmics. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW (editors). Critical Care Toxicology: Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Elsevier Mosby Lapostolle F. Digitalis in: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchester s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The Effects of Intravenous Calcium in Patients with Digoxin Toxicity. J of Emerg Med 2009 doi: /j.jemermed Lionte C. Intoxicaţia acută cu antiaritmice. În: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie clinică de urgenţă, vol. I. Iaşi, Ed. Junimea Lionte C. Intoxicaţia acută cu salicilaţi. În: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie clinică de urgenţă, vol. I. Iaşi, Ed. Junimea, Lip GY, Ferner RE. Poisoning with anti-hypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens.1995; 9(9): Lipworth BJ, Williamson PA. β blockers for asthma: a double-edged sword. The Lancet 2009; 373: Lucas C, Christie GA, Waring WS. Rapid onset of haemodynamic effects after angiotensin converting enzyme-inhibitor overdose: implications for initial patient triage. Emerg Med J 2006; 23(11): Murphy NG, Benowitz NL, Goldschlager N. Cardiovascular toxicology. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ (editors). Haddad and Winchester s Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th Edition. Philadelphia, Saunders Elsevier Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS. Angiotensin converting enzyme inhibitor in Goldfrank s Toxicological Emergencies 8th Ed. McGraw Hill Publishers Inc Shireen B. Angiotensin blockers and ACE inhibitors in Kent R. Olson editor. Poisoning and Drug Overdose, fourth edition, The McGraw &Hill Companies Şorodoc L, Lionte C, Şorodoc V. Disritmiile în patologia toxică. În: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie clinică de urgenţă, vol. II. Iaşi, Ed. Junimea Şorodoc Victoriţa. Intoxicaţia acută cu glicozizi digitalici. in: L. Şorodoc (sub redacţia). Toxicologie clinică de urgenţă, vol. I. Iaşi, Ed. Junimea

325 324 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă EXAMENUL ECOGRAFIC ŢINTIT AL PACIENTULUI ÎN ŞOC: DIAGNOSTIC, EVALUARE, MONITORIZARE Antoniu Petriş*, Irina Costache*, Alina Tiron**, Gabriel Tatu-Chiţoiu***, Ovidiu Petriş****, Diana Cimpoeşu**,***** * Clinica I Medicală Cardiologică C. I. Negoiţă, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi ** Unitatea de Primire Urgenţe, Spitalul Clinic de Urgenţă Sf. Spiridon Iaşi *** Spitalul Clinic de Urgenţă Bucureşti **** Disciplina de Nursing, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi ***** Disciplina de Medicină de Urgenţă, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Şocul - extremitatea unui continuum Ecocardiografia ţintită la pacientul în şoc Protocoale: UHP, Jones, RUSH şi ACES Şocul, definit ca o perfuzie tisulară inadecvată, reprezintă extremitatea unui continuum care porneşte de la sindromul de debit cardiac scăzut. Sindromul de debit cardiac scăzut poate fi interpretat ca o stare de pre-şoc (şoc criptic) în care tensiunea arterială este încă menţinută la nivele normale prin mecanisme compensatoare periferice 28. Hipotensiunea arterială constă dintr-o reducere a tensiunii arteriale sistolice sub 90 mmhg sau cu peste 30 mmhg faţă de valoarea obţinută la o determinare precedentă. Apariţia hipotensiunii arteriale în prespital sau în departamentul de urgenţă determină creşterea mortalităţii în cazul unei hipotensiuni susţinute faţă de hipotensiunea arterială tranzitorie sau episodică şi depinde de valoarea tensiunii arteriale sistolice (valorile sub 80 mmhg se asociază unei mortalităţi peste 15%) 6. Acestei scăderi a tensiunii arteriale i se adaugă în şoc şi elementele care sugerează persistenţa hipoperfuziei periferice (chiar şi după corecţia factorilor non-miocardici - hipovolemia, hipoxia, acidoza) cu manifestări la nivel cerebral (agitaţie iniţială, apoi grade progresive de alterare a stării de conştienţă), renal (oligoanurie <20 ml/oră), cutanat (tegumente palide, uneori cianotice, reci, umede) şi digestiv (dureri abdominale, greaţă, vărsături în zaţ de cafea ). Estimările actuale evidenţiază un număr mare de prezentări la camerele de gardă ale pacienţilor cu sindrom de debit cardiac scăzut, cu o rată semnificativă a mortalităţii (aproximativ 50%) şi care ar putea beneficia de o abordare terapeutică mai eficientă dacă s-ar interveni precoce, respectiv dacă diagnosticul etiologic ar fi stabilit cu o mai mare rapiditate. De exemplu, timpul mediu dintre debutul infarctului miocardic şi apariţia şocului cardiogen a fost de 5 ore în SHOCK trial 30. Intervalul mediu de timp până la apariţia şocului cardiogen diferă în cazul STEMI (9,6 ore) faţă de NSTEMI (76,2 ore). Prevenţia şocului cardiogen este, evident, abordarea terapeutică cea mai eficientă. Aceasta abordare este posibilă deoarece doar o minoritate (10-15%) dintre pacienţi se prezintă la spital deja în

326 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 325 şoc cardiogen. Deseori aceşti pacienţi se prezintă în departamentul de urgenţă ca o hipotensiune (non-traumatică) nediferenţiată (Undifferentiated Hypotensive Patient, UHP). Intervenţia precoce (în ora de aur ) şi bine direcţionată conform conceptului goal directed therapy este deosebit de importantă în cazul tuturor tipurilor de şoc. Recunoaşterea precoce a şocului este de fapt elementul critic decisiv în salvarea vieţii acestor pacienţi 28. În cadrul acestui binom recunoaştere precoce - intervenţie precoce care scade semnificativ rata mortalităţii, examenul ecocardiografic oferă o serie de avan taje: este rapid, repetabil, reproductibil (permite second opinion) şi poate fi un exa men ţintit. Examenul ecocardiografic este singura modalitate prin care se pot obţi ne la patul bolnavului şi în timp real informaţii atât despre anatomia cât şi despre funcţia car diacă. În evaluarea şocului, ecocardiografia oferă informaţii utile refe ri toare la diagnosticul etiologic (identifică etiologia în 79,4% din cazuri) 29 şi diag nosticul diferenţial al şocului şi permite monitorizarea evoluţiei pacientului şi al impactului terapeutic a diferitelor intervenţii efectuate. Evident, spectrul investigat ultrasonografic de către intensivist nu se limitează la cord şi impune eva luarea ecografică toracică (pleură şi pulmon), abdominală (lichid peritoneal, aorta abdominală, vena cavă inferioară) şi pelvină. Interesul este amplificat de faptul că această evaluare se poate efectua chiar la locul de îngrijire a pacientului (point-of-care), poate fi uşor învăţată şi utilizată în urgenţă 16. Ecografele por tabile (personal ultrasound imager, ultrasound stethoscope, hand-held sau hand-carried cardiac ultrasound device), tot mai performante (acum capabile de M-mod, 2D, Doppler color, continuu şi pulsat, cu imagine armonică şi posibilitatea de a efectua calcule ale funcţiei cardiace), miniaturizate (vezi Acuson P10 0,725 kg), cu posibilitatea de a schimba rapid transductori multipli, furnizate la preţuri tot mai accesibile fac examenul ecocardiografic disponibil nu numai echipelor din departamentele de urgenţă ale spitalelor, la patul pacientului sau din unităţile de terapie intensivă ci chiar şi celor care activează în condiţiile dificile din pre-spital 17,21. Cele două limite 31 ale examinării ţintite, la patul bolnavului, la punctul de îngrijire constau din dificultatea de a optimiza imaginile din cauza poziţiei pacientului critic (examinare doar în decubitus dorsal, pacient cu pulmonii hiperinflaţi în caz de ventilaţie mecanică, incidenţa subcostală indiponibilă în caz de intervenţie chirurgicală recentă) şi calitatea antrenamentului operatorului care efectuează examinarea ultrasonografică. Cel mai bun nivel de identificare a fost evidenţiat în cazul cordului normal, a estimării funcţiei sistolice globale 24, a prezenţei lichidului pericardic (sensibilitate 96%, specificitate 98% a diagnosticului stabilit ecocardiografic de către medicul urgentist) 14 şi a hipertrofiei ventriculare stângi iar cel mai redus nivel în evaluarea leziunilor valvulare, a anomaliilor regionale de kinetică şi a disfuncţiei ventriculului drept. Cel care efectuează examinarea ecografică ţintită trebuie să obţină o acreditare în

327 326 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă acest sens, să cunoască limitele acestui tip de examinare, ale ecocardiografului portabil utilizat, a riscului legat de excluderea unui diagnostic (decizia de ruled out ), dar şi de afirmare/confirmare a unui anumit diagnostic (decizia de ruled in ) şi să aibă în permanent în minte decizia pe care va trebui să o ia în funcţie de răspunsul pe care în va primi la întrebarea sa ţintită. Un studiu recent evidenţiază faptul că 83% din examinările ecografice la pacienţii cu hipotensiune arterială au fost adecvate, 12% parţial utile şi doar 5% au fost inadecvate unei interpretări clinice 29. Examenul ecocardiografic trebuie considerat ca fiind o extensie a examenului clinic, nivelul de încredere în diagnostic crescând de 3 ori în embolia pulmonară şi de 7 ori în cazul hipovolemiei (Levitt et al., 2002) 11. Colaborarea dintre diferite societăţi profesionale (cardiologie, medicină de urgenţă şi ATI, de exemplu) poate sta la baza elaborării şi perfectării unui program de instruire în utilizarea ţintită a examenului ecografic pentru diagnosticul, evaluarea şi monitorizarea pacientului critic 15,23. În contextul evaluării ecocardiografice în urgenţă a pacientului critic există între aceste specialităţi o serie de diferenţe de estimare (Tabelul 1), esenţial fiind modul de abordare a informaţiei: cardiologul se simte mai conformabil în zona determinării/operării cu cifre în timp ce intensivistul apreciază informaţiile oferite de către estimarea vizuală (eyeballing), reabilitată recent în cazul estimării funcţiei ventriculare de către Gudmundsson et al. 5. Tabelul 1. Principalele diferenţe între cardiolog şi intensivist în utilizarea examenului ecocardiografi c Cardiolog Intensivist Orientat spre afecţiune Orientat spre fi ziologie Comprehensiv Ţintit Examen electiv Examen în urgenţă Decizie după analiză Decizie în timp real Generează numere + interpretare vizuală Interpretare vizuală dinamică După Oropello JM, Primul program sistematic de utilizare a ecocardiografiei în urgenţă l-a constituit FAST (Focused Assessment Sonography in Trauma), recent implementat şi în România (Badea R şi colab.) 2. Un protocol destinat evaluării în urgenţă a cordului a fost RACE (Rapid Assessment by Cardiac Echo), destinat unei examinări ţintite prin ecocardiografie 2D. În Danemarca a fost dezvoltat un program intitulat FATE (Focussed Assessed Transthoracic Echocardiography) care include suplimentar şi examinarea ultrasonografică bilaterală a spaţiului pleural. Breitkreutz şi colab. au utilizat examinarea ecocardiografică ţintită în resuscitarea cardiorespiratorie FEER (Focused Echocardiographic Examination in Resuscitation) 21. Examenul ultrasonografic s-a impus deci ca o primă linie

328 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 327 de explorare imediat după obţinerea anamnezei şi efectuarea unui examen fizic atent pentru stabilirea unui diagnostic rapid şi stratificarea riscului pacientului critic (s-a consta tat o creştere a acureteţei diagnostice cu aproximativ 40% când se utilizează ultrasonograful portabil faţă de examinarea fizică convenţională) 31. O abordare simplificată a principalelor tipuri de şoc utilizează modelul unei grădini care trebuie stropite (D. Djogovic), activitate pentru care sunt necesare o pompă (nefuncţională în şocul cardiogen), robinetele deschise (compromise în cazul şocului obstructiv), ţevi pentru distribuirea apei (ineficiente în cazul şocului distributiv) şi, firesc, apa (deficitară în cazul şocului hipovolemic). Principalele tipuri de şoc şi principalele etiologii ale fiecărui tip sunt următoarele (Figura 1): - şocul cardiogen (afectare miocard, valve, tulburări de ritm şi de conducere); - şocul obstructiv (embolia pulmonară masivă, tamponada cardiacă, pneumotoraxul sub tensiune, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă, stenoza aortică, infarctul ventriculului drept); - şocul distributiv (vasodilataţie periferică inadecvată: şoc septic, anafilaxie, insuficienţă adrenală) cu o combinaţie între hipovolemia relativă şi disfuncţia cardiacă; - şocul hipovolemic (cantitate redusă de sânge, plasmă sau cantonare în cel de-al treilea spaţiu). Figura 1. Tipuri de şoc, principalele etiologii şi aspecte ecografi ce în urgenţă (de la stânga la dreapta: VCI de dimensiuni reduse în hipovolemie; dilatarea ventriculului stâng în şocul cardiogen; dilatarea cavităţilor cardiace drepte în embolia pulmonară; anevrism trombozat de aortă abdominală).

329 328 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Examenul ecocardiografic trebuie să răspundă cât mai clar într-un context timp-dependent la o serie de întrebări concrete: - Este ventriculul stâng dilatat? (şoc cardiogen?) - Este ventriculul drept dilatat? (şoc obstructiv - embolie pulmonară?) - Este rădăcina aortei dilatată? (şoc hipovolemic - disecţie de aortă?) - Este vena cavă inferioară dilatată (supraîncărcare volemică sau obstrucţia ejecţiei ventriculului drept survenită în embolia pulmonară, tamponada cardiacă sau pneumotoraxul sub tensiune) sau are dimensiuni reduse? (hipovolemie?) - Este prezent lichidul pericardic? (şoc obstructiv - tamponadă cardiacă?) - Este aorta abdominală dilatată? (şoc hipovolemic - ruptura anevrismului de aortă abdominală?) - Sunt valvele cardiace incompetente? (urgenţe valvulare?) Protocoalele actuale de evaluare ultrasonografică în şoc (similar proto colului FAST, acum efectuat de rutină şi precoce în traumă), care încearcă să reunească succesiunea incidenţelor destinate diagnosticului ultrasonografic într-o abordare rapidă şi funcţională, sunt următoarele: - protocolul Rose et al. 25 (2001) numit protocol UHP (Undifferentiated Hypotensive Patient); - protocolul Jones et al. 7 (2004); - protocolul RUSH 19 (2009) acronim al Rapid Ultrasound in Shock; - protocolul ACES 1 (2009) acronim al Abdominal and Cardiac Evaluation with Sonography in Shock. Protocolul Rose 25 este un protocol empiric creat pentru evaluarea rapidă şi sistematică a pacienţilor cu hipotensiune arterială nediferenţiată sau activitate electrică fără puls. Constă în evaluarea prezenţei fluidelor libere, a cordului şi a aortei abdominale prin plasarea transductorului de 3,5 MHz în ordinea: - hipocondrul drept - în spaţiul hepatorenal - Morison (pentru fluidul intraperitoneal) (Figura 2A); - subcostal transversal (pentru contractilitatea cardiacă şi prezenţa fluidului pericardic) (Figura 2B); - incidenţă aortică transversală (pentru anevrismul de aortă) de la nivelul substernal până sub bifurcaţia arterelor iliace (Figura 2C). Evident se poate recurge la incidenţe multiple (cu sensibilitate/specificitate crescută) dacă timpul de intervenţie o permite, protocolul UHP nefiind un studiu ecografic definitiv.

330 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 329 Figura 2. A. Protocolul Rose: investigarea spaţiului hepatorenal*. 2B. Protocolul Rose: inciden ţă subcostală transversală. 2C. Protocolul Rose: incidenţă aortică transversală. *din Perera Ph et al, Protocolul Jones 7 - impune investigarea rapidă (media examinării - 5,9 minute), utilizând transductorului de 3,5 MHz, a şapte incidenţe: 1. incidenţă subcostală (prezenţa lichidului pericardic: da/nu; dacă da - este prezentă tamponada cardiacă? da/ nu); 2. incidenţa pentru vena cavă inferioară - VCI (colaps al VCI în inspir: da/ nu). Colapsul inspirator este definit ca o reducere cu peste 50% a diametrului VCI în cursul inspirului; 3. incidenţa parasternal ax lung (pentru evaluarea contractilităţii ventriculului stâng - VS). Funcţia VS este evaluată prin contracţia parietală şi prin îngroşarea acestuia în cursul sistolei; 4. incidenţa apical patru camere (dimensiunile VD, confirmă funcţia VS, evidenţiază mişcarea septului interventricular); 5. incidenţa hipocondrul drept (fluid intraperitoneal: da/nu);

331 330 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă 6. incidenţa pelvină (fluid intraperitoneal: da/nu). Fluidul intraperitoneal apare ca o colecţie anecogenă între ficat şi rinichi. Se utilizează planuri sagitale şi transversale; 7. incidenţa pentru aorta abdominală (anevrism aortic prezent: da/nu). Parcurgerea acestui protocol presupune un foarte bun antrenament în utilizarea ultrasonografiei (peste 100 de examinări non-cardiace şi peste 25 de examinări cardiace, 6 ore de curs şi practică) 7. Au fost constatate o serie de diferenţe în ceea ce priveşte examinarea precoce (15 min) versus tardivă (30 min) cu ajutorul protocolului Jones a pacienţilor hipotensivi 7 : diagnosticul corect a fost obţinut la 80% din cazuri în cursul examinării precoce faţă de 50% în cazul examinării tardive (ameliorare cu 30%, 95% CI 16-42%), numărul mediu de diagnostice diferenţiale a fost mai redus 4 în cazul examinării precoce faţă de cea tardivă (9, p <0,0001) în condiţiile în care mortalitatea a fost similară (17% vs 15%). Protocolul RUSH 19 cu cinci componente identificate prin acronimul HI- MAP, utilizând transductori pentru cord, abdomen şi vase: H (heart) - incidenţe parasternal ax lung şi apical patru camere; I (inferior vena cava) - subcostal ax lung (se observă şi diafragmul); M (Morison şi spleno-renal); A (aorta) - evaluare la nivelul rădăcinii aortei (pentru disecţia de aortă - ecocardiografia transtoracică are o sensibilitate de 60-80%) şi a aortei abdominale la patru nivele (imediat sub cord, suprarenal, infrarenal şi imediat deasupra bifurcaţiei iliace) prin glisarea progresivă a transductorului de la xifoid la ombilic; P (pneumotorax) - examinarea prin ecografie toracică se va efectua prin plasarea trasductorul liniar (5,0-10,0 MHz) sau a transductorului cu frecvenţă joasă (3-5 MHz), dar cu imagini de o calitate mai redusă, la nivelul spaţiilor intercostale III şi IV antero-median şi la nivelul spaţiilor intercostale III-V pe linia axilară anterioară 12. Elementele de identificat (ţinte not to be missed ) 3,19 sunt următoarele: H (heart) pentru evidenţierea tamponadei cardiace (prezenţa lichidului pericardic, colapsul cavităţilor drepte) (Figura 3), a emboliei pulmonare (dilatarea ventriculului drept - mai larg cu 60% faţă de cel stâng, diminuarea funcţiei VD, dilatarea arterei pulmonare, regurgitare tricuspidiană, scanare pentru căutarea trombilor) (Figura 4), a şocului cardiogen (estimarea contractilităţii VS/VD, aprecierea dimensiunilor VS/VD, a patternurilor de umplere a VS prin estimarea fluxului transmitral) sau a dificultăţilor de desprindere de pe ventilator (contractilitatea VS/VD, prezenţa regurgitării mitrale, şunt dreapta-stânga printr-un foramen ovale patent etc.). I (vena cavă inferioară) - permite estimarea statusului volemic prin aprecierea presiunii venoase centrale (PVC): diametrul VCI sub 15 mm şi colaps inspi-

332 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 331 rator complet indică o PVC sub 5 cm H 2 O în timp ce diametrul VCI peste 25 mm şi absenţa colapsului inspirator indică o PVC peste 20 cm H 2 O. M (Morison şi spleno-renal) - asigură un screening pentru prezenţa hemotoraxului, a fluidelor intraperitoneale, a rupturilor de viscere sau a rupturii anevrismului de aortă abdominală. Se poate utiliza plasarea în poziţie Trendelenburg a pacientului pentru a creşte sensibilitatea examinării în cazul unor cantităţi reduse de sânge/fluide intraperitoneale; A (aorta) - examinarea la nivelul rădăcinii aortei poate pune în evidenţă semne directe de disecţie de aortă (fald intimal, fals lumen) sau semne indirecte (regurgitarea aortei, dilatarea rădăcinii aortei, prezenţa lichidului pleural sau pericardic, compresia atriului stâng, expansiunea sistolică a rădăcinii aortei). Aorta abdominală poate fi dilatată peste 5 cm, iar în condiţii de şoc această modificare sugerează (până la proba contrarie) ipoteza rupturii anevrismului de aortă abdominală (care survine deseori sub nivelul de emergenţă al arterelor renale). P (pneumotorax): diagnostic în context de traumatism, după plasarea unui cateter venos central, după cardiostimularea electrică sau după toracenteză. Elementele caracteristice sunt semnul stratosferei ( nu mişcă nimic ) adică absenţa lung sliding (a glisării/alunecării pleurei viscerale pe cea parietală), precum şi a aspectului tip coadă de cometă comet tails 21, absenţa aspectului normal de ţărm de mare (seashore) a pulmonului normal (linia pleurală separă texturi diferite deasupra şi dedesubtul ei) cu apariţia semnului codului de bare (barecode aceeaşi textură deasupra şi dedesubtul liniei pleurale) 19 precum şi evidenţierea (uneori) a punctului pulmonar (lung point), adică a locului unde cele două pleure se despart (are o specificitate de 100% pentru diagnosticul de pneumotorax). Rezultatul negativ ne asigură că nu există pneumotoraxul în zona examinată. Poate surveni însă un aspect fals pozitiv în cazul pacienţilor intubaţi la nivelul bronhiei principale datorită absenţei ventilării pulmonului controlateral. Protocolul ACES 1 evaluează şase arii de interes (cardiac, peritoneal, pleural, VCI, aortă şi pelvis) utilizând transductorul standard curbiliniu asociat cu cel cel microconvex: Cord subcostal patru camere (contractilitatea şi dimensiunile cavităţilor cardiace, prezenţa lichidului pericardic) sau, dacă această incidenţă nu se poate obţine, parasternal ax lung sau apical 4 camere. Vena cavă inferioară (dimensiuni, indicele de colaps) evaluată la vărsarea sa în atriul drept. Cadranul superior drept (spaţiul hepato-renal şi baza pulmonului drept) pentru lichidul pleural sau peritoneal. Cadranul superior stâng (spaţiul spleno-renal şi baza pulmonului stâng) pentru lichidul pleural sau peritoneal.

333 332 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Pelvis (transversal) pentru aprecierea volumului vezicii urinare şi a prezenţei lichidului liber în pelvis. Un studiu recent 20 a evidenţiat corelaţia strânsă dintre prognosticul pacientului hipotensiv şi evaluarea ecocardiografică a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, diametrul venei cave inferioare şi gradientul transtricuspidian. Care este protocolol perfect? Afirmarea acestuia impune încă investigaţii suplimentare. Trebuie menţinută însă ideea iniţială a accesibilităţii, simplităţii şi rapidităţii aplicării protocolului diagnostic în cazul pacientului în şoc. Figura 3. Eco 2D (A4C) - tamponadă cardiacă: lichid pericardic şi colapsul ventriculului drept. Figura 4. Eco 2D (subcostal) - embolie pulmonară masivă: dilatarea cavităţilor drepte.

334 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 333 Tabelul 2. Modifi cările ultrasonografi ce evidenţiate în cursul principalelor tipuri de şocuri (modifi cat după Atkinson et al. 1 ) Tip de şoc Hipovolemic Cardiogen Obstructiv tamponada cardiacă Obstructiv embolia pulmonară Distributiv (ex. sepsis) Cord VS hiperkinetic VS hipokinetic VS hiperkinetic (swinging heart) Vena cavă inferioară Aorta Diminuată sau colaps Anevrism de aortă? Normală sau dilatată Normală VD dilatat VS hiperkinetic (în evoluţie - hipokinetic) Diametru variabil Dilatată Iniţial normală apoi colaps Normală sau Normală Normală disecţie de aortă Lichid pericardic /- Lichid pleural +/- -/+ +/- - +/- Lichid peritoneal Ruptură/ perforare organ /- În evaluarea şi monitorizarea pacientului în şoc provocarea principală constă în stabilirea raportului just dintre alterarea funcţiei sistolice a ventriculului stâng şi umplerea sa inadecvată. Evaluarea funcţiei ventriculului stâng se referă atât la funcţia sistolică cât şi la cea diastolică, atât la funcţia globală cât şi la cea regională iar evaluarea poate fi calitativă sau cantitativă. Ventriculul stâng hiperkinetic (întâlnit în hipovolemie, hemoragie acută sau sepsis) poate fi evaluat rapid ecocardiografic în incidenţa parasternal ax lung la nivelul muşchilor papilari: o diferenţă de peste 90% între diametrul sistolic şi cel diastolic precum şi contactul pereţilor în telesistolă (kissing) indică hiperkinezia/ hipovolemia. Ventriculul stâng hipokinetic (întâlnit primar în infarctul miocardic acut sau în cardiomiopatii precum şi secundar în context septic sau după expunerea la toxice) poate fi evaluat rapid ecocardiografic prin estimarea ochiometrică (eyeballing). În incidenţa parasternal ax lung la nivelul muşchilor papilari, o diferenţă sub 30% între diametrul sistolic şi cel diastolic evidenţiază o reducere severă a funcţiei ventriculului stâng. Fracţia de scurtare a VS (FSVS) (Figura 5) FSVS = (DTDVS-DTSVS/DTDVS) x 100, normal 25-45% DTDVS - diametrul telediastolic al ventriculului stâng; DTSVS - diametrul telesistolic al ventriculului stâng. În urgenţă: FSVS peste 30% este normală, sub 20% este sever afectată. Fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) (Figura 5) FEVS este determinată corect prin metoda Simpson modificat, celelalte metode (formula Teicholz, metoda elipsoidului monoplan, eye-balling) având limite importante. În urgenţă însă, estimarea vizuală eye-balling s-a dovedit a fi extrem de utilă, condiţia esenţială fiind însă implicarea unui operator antrenat 5.

335 334 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Valoarea estimării vizuale s-a menţinut valabilă şi în cazul evaluărilor efectuate prin ecocardiografia 3-D în timp real 26. Trebuie însă evaluată cu precauţie disfuncţia sistolică minimă sau medie care poate fi mascată de utilizarea medicaţiei inotrope şi vasodilatatoare, în schimb hipocontractilitatea severă este greu de ignorat 3. Figura 5. Eco 2D şi M-mod (PsAxL): determinarea FS şi a FE a ventriculului stâng. FEVS = (VTDVS-VTSVS/VTDVS) x 100, normal la bărbaţi 59+/-6%, la femei 58+/-7% VTDVS - volumul telediastolic al ventriculului stâng; VTSVS - volumul telesistolic al ventriculului stâng. FEVS poate fi normală (>55%), minim redusă (45-54%), moderat redusă (30-44%) sau sever redusă (<30%) (conform ASE, 1999) 27. De reţinut că prezenţa hipotensiunii arteriale nu implică însă obligator reducerea fracţiei de ejecţie, aşa cum arată Verma et al. (2009) 29 : 47,86% dintre pacienţii cu hipotensiune arterială prezentau FEVS ³55%, 34,18% pacienţi cu FEVS 26-54% şi 17,94% pacienţi FEVS 25%. Eco M-mod evidenţiază: - creşterea distanţei E-SIV >6 mm; - semne de debit cardiac scăzut: închiderea precoce a valvei aortice (Figura 6); - apariţia punctului B (B-bump) pe panta AC de închidere a valvei mitrale este echivalentă unei presiuni telediastolice a VS peste 20 mmhg; - MAPSE (Mitral Annular Plane Systolic Excursion) sub 8 mm (evaluează mişcarea longitudinală a inelului mitral) este echivalentă unei FEVS sub 50%;

336 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / 335 Figura 6. Eco 2D şi M-mod (PSAxL): închiderea precoce a valvei aortice cu aspect de trunchi de con (sindrom de debit cardiac scăzut). - TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) se determină la nivelul inelului tricuspidian (normal 20±2 mm). Eco 2D evidenţiază: - dilatarea cavităţilor cardiace (VS, AS, AD uneori şi a VD); - evoluţia spre sfericizare a formei VS (indicele de sfericitate = raportul dintre diametrele longitudinal şi transversal ale VS - normal peste 1,6; sub 1,5 aspect de remodelare); - trombi intracavitari (în VS sau în atrii %) sau prezenţa contrastului spontan. Au fost descrise patru tipuri de aspecte (pattern-uri) ale fluxului transmitral: normal, disfuncţie diastolică tip relaxare alterată (Figura 7), disfuncţie diastolică tip pseudo-normalizare şi disfuncţie diastolică tip restricţie (Figura 8). Tabelul 3. Disfuncţia diastolică evidenţiată prin modifi cările fl uxului transmitral Relaxare alterată Normal Restricţie DT >240 ms ms <160 ms E scăzut 0,8-1,5 m/s crescut A crescut 0,20-0,75 m/s scăzut E/A E< A E/A > 1 E >>A IVRT >90 ms ms <70 ms Legenda: DT - timp de decelerare al undei E; E - velocitatea maximă a um-

337 336 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă plerii diastolice precoce; A - velocitatea maximă a umplerii tardive prin contracţia atrială; IVRT - timp de relaxare izovolumetrică. Figura 7. Eco 2D (A4C) şi Doppler pulsat la nivelul fl uxului transmitral - disfuncţie diastolică tip relaxare alterată. Figura 8. Eco Doppler pulsat - disfuncţie diastolică tip restricţie (E>>A). Criterii ecocardiografice cu prognostic negativ: Funcţia sistolică şi dimensiunile VS - VTDVS >75 ml/m 2 - VTSVS >55 ml/m 2

338 PROGRESE ÎN CARDIOLOGIE 2010 / DTDVS >70 mm - FEVS <40% - IS <1,5 Funcţia diastolică a VS - aspect restrictiv al fluxului diastolic transmitral (Figura 8); - DT < ms şi persistenţa acestuia sub tratament; - aspect pseudonormal al fluxului diastolic transmitral; - apariţia incizurii B pe panta A-C de închidere a valvei mitrale (eco M- mod). Funcţia VD - dilatarea importantă a VD cu egalizarea dimensiunilor celor doi ventriculi - viteza fluxului sistolic transtricuspidian >3 m/s - prezenţa hipertensiunii pulmonare. Evidenţierea artefactelor ultrasonografice în coadă de cometă (provenind din îngroşarea septurilor interlobulare prin infitrare lichidiană) ar permite în cazurile litigioase diferenţierea între BPOC şi insuficienţa cardiacă (au o bună corelaţie cu nivelele de NT-proBNP) 4,31. Figura 9. Venă cavă inferioară de dimensiuni normale cu prezenţa colapsului inspirator. La pacienţii cu hipovolemie ecocardiografia este utilă: - ca metodă de estimare non-invazivă a statusului volemic; - pentru monitorizarea tratamentului pacienţilor cu insuficienţă cardiacă (tratament diuretic, inotrop); - pentru ghidarea tratamentului de repleţie volemică.

339 338 / Grupul de Lucru de Cardiologie de Urgenţă Prezenţa unei hipovolemii importante (survenită deseori în context de traumatism toracic/abdominal, hemoragii gastro-intestinale, ruptură de anevrism aortic) este sugerată de colapsul biventricular şi de prezenţa unei vene cave inferioare (VCI) de dimensiuni reduse (sub 5 mm diametru în secţiune subcostală, faţă de mm valoarea normală - sensibilitate 88% şi specificitate 81%) 8. În cazul unei hipovolemii importante evidenţiate ecocardiografic în contextul unei hipotensiuni arteriale inexplicabile trebuie controlată obligatoriu prezenţa unei hemoragii retroperitoneale 31. Figura 10. Venă cavă inferioară de dimensiuni crescute, fără colaps inspirator. Studiul lui Lyon şi colab. pe un lot de donatori de sânge a evidenţiat faptul că pierderile sanguine (chiar în cantităţi reduse ml) pot fi identificate prin determinarea variaţiilor diametrului VCI 13. În cazul pacienţilor ventilaţi mecanic se poate calcula indicele de distensibilitate (dvci): dvci (%) = (D inspir -D expir ) 100/D inspir unde D inspir este diametrul venei cave inferioare (VCI) în inspir, iar D expir diametrul venei cave inferioare în expir. dvci depinde de fazele respiraţiei, volumul sanguin, presiunea intraabdominală, funcţia atriului drept şi administrarea agenţilor vasoconstrictori. Valoarea dvci prezice răspunsul la repleţia volemică: un dvci peste 18% prezice creşterea indicelui cardiac (l/min/m 2 ) peste 15% (Feissel et al. 2004, Barbier et al. 2004) 10. Pentru o determinare corectă se recomandă sedarea pacientului respectiv (se evită respiraţiile spontane), se ajustează tidal-volumul la 10 ml/kg (chiar în cazul unui pacient cu leziuni pulmonare severe, menţinerea