Zobozdrav Vestn 2005; 60: UDK : Strokovni prispevek

Transcription

1 bratanic 5_19.qxd :54 Page 5 Zobozdrav Vestn 2005; 60: UDK : Strokovni prispevek Osteogenesis imperfecta in spremembe zobovja N. Bratanič, R. Kosem, M. Žerjav - Tanšek, N. Uršič - Bratina, M. Stopar - Obreza, C. Kržišnik, T. Battelino Izvleček Osteogenesis imperfecta (OI) je prirojena bolezen, za katero je značilna povečana krhkost kosti s pogostimi zlomi, katerih posledica so deformacije dolgih kosti in hrbtenice, omejena telesna gibljivost in kronične bolečine. Deformacija kosti lobanjske baze in zgornjega dela vratne hrbtenice povzroči nastanek bazilarne invaginacije, ki je težek in lahko tudi življenje ogrožujoč zaplet OI. Zaradi osnovne motnje imajo bolniki lahko modro obarvane beločnice, spremembe na zobeh (dentinogenesis imperfecta) in okvaro sluha. Na osnovi klinične slike, rentgenskih značilnosti in vrste dedovanja se bolezen deli na 4 tipe; OI tipa I do OI tipa IV. Posamezne tipe OI glede na prisotnost oziroma odsotnost dentinogenesis imperfecta razdelimo na podtipe. V novejšem času so odkrili nove tipe bolezni, ki so jih poimenovali OI tipa V, VI in VII. Z biokemičnimi in molekularnogenetskimi preiskavami so ugotovili, da je pri večini bolnikov bolezen posledica ene od številnih mutacij genov COL1A1 in COL1A2, ki nosita zapis za prokolagen tip I, glavno strukturno beljakovino kosti in dentina. Obravnava bolnikov z OI je timska. V zadnjih letih so raziskave pokazale, da zdravljenje z bifosfonati učinkovito zmanjša težave bolnikov z zmerno in hudo obliko OI. Število zlomov se zmanjša in kronične bolečine v kosteh minejo, kar bolnikom pomembno izboljša kakovost življenja. Pogostnost sprememb zobovja utemeljuje pomen kliničnega in rentgenografskega pregleda ustne votline. Pri timski obravnavi bolnikov z OI morajo sodelovati tudi zobozdravniki. Zgodnja postavitev diagnoze in ustrezno ukrepanje lahko preprečita nekatere posledice bolezenskih sprememb v ustni votlini. Ključne besede: bifosfonati, dentinogenesis imperfecta, osteogenesis imperfecta Osteogenesis imperfecta and dental aberrations Abstract Osteogenesis imperfecta (OI) is a hereditary disorder characterised by increased bone fragility and low bone mass. Recurrent fractures result in bone deformities, loss in mobility and chronic pain. Basilar invagination is an uncommon but devastating complication of this disease. Additional clinical manifestations such as blue sclerae, dentinogenesis imperfecta, joint laxity and maturity onset deafness are described in the literature. OI has been classified into four major types according to clinical severity and radiographic findings. These main types of OI are further divided into subtypes according to the presence or absence of dentinogenesis imperfecta. Recently, several new types of OI have been described, namely type V, type VI and the rhizomelic form. OI results from various mutations in genes COL1A1 and COL1A2 leading to defects in type I collagen, which is the major component of both bone 5

2 bratanic 5_19.qxd :54 Page 6 and dentin. The medical care of OI patients follows a team approach. Recently, several studies have shown that treatment with bisphosphonate pamidronate significantly reduces the morbidity associated with moderate to severe forms of OI. The fracture rate decreases, chronic bone pain disappears and the quality of life improves. The high prevalence of dental aberrations in OI calls for careful clinical and radiographic examination of the oral cavity. Dentists should be involved in the care of OI patients. Through early diagnosis and appropriate dental procedures several consequences of oral pathology can be prevented. Key words: bisphosphonates, dentinogenesis imperfecta, osteogenesis imperfecta Uvod Osteogenesis imperfecta (OI) je heterogena prirojena motnja vezivnega tkiva. Glavne značilnosti bolezni so osteopenija, krhkost kosti in zlomi, ki povzročajo napredujoče deformacije okostja. Večino oblik OI spremlja tudi nizka telesna rast. Spremljajoči klinični znaki so pogosto še modra obarvanost beločnic, motnja v tvorbi dentina, ohlapnost veziva in naglušnost. Potek bolezni je lahko zelo različen; od majhnega števila zlomov do pogostih zlomov kosti, katerih posledice so izrazit zastoj rasti z napredujočimi deformacijami. Pogoste so bolečine v kosteh in omejena telesna gibljivost, tako da so bolniki lahko vezani na posteljo ali prisiljeni uporabljati invalidske vozičke in so odvisni od tuje pomoči. Kljub številnim novejšim spoznanjem v zvezi s patogenezo bolezni se za opredelitev podskupin še vedno najpogosteje uporabljajo merila, ki jih je predlagal Sillence s sodelavci (1979). Glede na klinične in radiološke značilnosti ter način dedovanja razvrstimo OI v 4 glavne tipe: tip I do IV (Tabela 1). V zadnjem času pa so na podlagi kliničnih in radioloških značilnosti ter s pomočjo histomorfometričnih preiskav opredelili še 3 tipe bolezni: tip V, VI in VII (Primorac in sod., 2001). OI tipa I Razdelitev OI in opis posameznih tipov bolezni Tip I je najblažja in najpogostejša oblika bolezni, saj se pojavlja pri 60 % bolnikov z OI. Ocenjujejo, da je prevalenca od 1/ do 1/ otrok, pogosto pa bolnike z blago klinično sliko spregledamo. Deduje se avtosomno dominantno. Za to obliko bolezni je značilno, da se kmalu po rojstvu ali v otroštvu že ob najmanjših poškodbah pojavijo zlomi kosti. Najpogostejši so zlomi dolgih kosti spodnjih in zgornjih okončin ter kosti rok in stopal. Za blage oblike sta značilna osteopenija in majhno število zlomov, medtem ko je število zlomov kosti pri težjih oblikah lahko zelo veliko (tudi čez 50). Zlomi se dobro celijo. Deformacije dolgih kosti nastanejo le pri 15 % bolnikov (Vetter in sod., 1992). Po puberteti je zlomov kosti manj ali pa se ne pojavljajo več. V odraslem obdobju je število zlomov majhno, večje pa je pri ženskah v menopavzi in pri moških po 60. letu starosti. Pri odraslih lahko pride do zlomov tudi po daljši imobilizaciji ali zmanjšani telesni dejavnosti ter pri ženskah med nosečnostjo ali po porodu (Sillence, 1999). Vsi bolniki z OI tipa I imajo intenzivno modro obarvane beločnice. Barva se s starostjo ne spreminja. OI lahko spremlja tudi naglušnost, ki se pojavlja v 50 % družin 6

3 bratanic 5_19.qxd :54 Page 7 z bolniki z OI tipa I. Običajno se naglušnost pojavi v drugem desetletju življenja. Sprva je prevodna, nato pa postopoma napreduje do mešane ali zaznavne (Garretsen in sod., 1997). Okvara sluha je dvakrat pogostejša pri ženskah. Pri otrocih je naglušnost redka, zato priporočajo redne kontrole sluha (avdiometrijo) na vsaka 3 leta od 10. leta dalje (Kuurila in sod., 2000). Glede na prisotnost ali odsotnost dentinogenesis imperfecta (DI) delimo OI tipa I še na podtip A (brez DI) in podtip B (z DI). Bolniki z DI imajo običajno težjo obliko bolezni z večjim številom zlomov in izrazitejšim zastojem rasti (Vetter in sod., 1992). Zaradi motnje v tvorbi kolagena se bolezen odraža tudi na nemineraliziranih tkivih, ki vsebujejo kolagen, kot so beločnice, koža, tetive in srčne zaklopke. Bolniki imajo tanko kožo, različne kile, povečano gibljivost sklepov in nagnjenost h krvavitvam zaradi krhkosti žilnih sten. Redko sta prisotna prolaps mitralne zaklopke in aortna insuficienca. V večini primerov je rast normalna, zaradi sprememb na hrbtenici, kot so platispondilija ali skolioza, pa je lahko neproporcionalna. Z izjemo mišic kolkov je mišična moč normalna. Zgodnji motorični razvoj je nekoliko upočasnjen. Umski razvoj bolnikov je normalen. Bolniki z OI tipa I dosežejo normalno življenjsko dobo in umrejo zaradi bolezni, ki niso povezane z osnovno boleznijo (McAllion in Paterson, 1996). OI tipa II Tip II je najtežja oblika bolezni, ki se pojavlja pri od 1/ do 1/ otrok. Otroci se pogosto rodijo prezgodaj ali pa imajo ob rojstvu premajhno telesno težo in dolžino. Novorojenčki imajo mehke lobanjske kosti, značilno trikotno obliko obraza, modro obarvane beločnice, kljunast nos, ozek prsni koš, kratke, deformirane okončine s številnimi zlomi in žabji položaj spodnjih okončin. Zlomi se ponavadi pojavljajo že v maternici, zato se spremembe na kosteh lahko ugotovijo že ob rednih ultrazvočnih pregledih v času nosečnosti. Bolniki pogosto umrejo že intrauterino, največkrat pa kmalu po rojstvu zaradi okužb, pljučne ali srčne odpovedi. OI tipa III Tip III ima približno 20 % bolnikov z OI. V to skupino spadajo vsi novorojenčki, pri katerih ob rojstvu ugotovimo zlome in deformacije okostja ter preživijo perinatalno obdobje. Večina bolnikov ima ob rojstvu majhno porodno težo in dolžino (Vetter in sod., 1992). Številni prelomi kosti povzročajo pri bolnikih s tipom III hude deformacije dolgih kosti, hrbtenice in napredujoč zastoj rasti. Veliko število otrok ima večjo, asimetrično glavo s trikotnim obrazom. Pri dojenčkih in majhnih otrocih so beločnice modro obarvane (Slika 1A), kasneje pa postanejo bele. Pri posameznih bolnikih so prisotne tudi prirojene srčne napake, hemihipertrofija telesa, kalcinacije v ledvičnih papilah ali ledvični kamni ter hiperkalciurija (Vetter in sod., 1992). DI je v mlečnem zobovju opazna pri več kot 80 % bolnikov. Pogosto so prisotne tudi zobne in čeljustne nepravilnosti, predvsem nepravilnost razreda III po Anglu (pri 82 % bolnikov) in križni griz v transverzalni in sagitalni ravnini ter odprti griz, pri 21 % bolnikov je razvoj zobovja upočasnjen (Slika 1B in 2) (O'Connell in Marini, 1999). 7

4 bratanic 5_19.qxd :54 Page 8 A B Slika 1: Bolnik S. M., 7 let. Osteogenesis imperfecta tipa III. A -- beločnici sta modro obarvani; B -- mlečni zobje so rjavkastomodrikasto obarvani, obrabljeni in kariozni, prva spodnja stalna sekalca sta manj obarvana, prvi zgornji levi stalni sekalec ne kaže znakov prizadetosti, dlesen ob njem je vneta. Prisoten je križni griz v sagitalni in transverzalni ravnini. A B C D Slika 2: Bolnica H. A., 8 let. Osteogenesis imperfecta tipa III. A -- zobna loka od spredaj; B -- zobna loka od strani; C -- zgornji zobni lok; D -- spodnji zobni lok. Mlečni zobje so sivkastomodrikasto obarvani, grizne ploskve so zmerno obrabljene. Prva spodnja stalna kočnika in izrasli stalni sekalci ne kažejo prizadetosti z dentinogenesis imperfecta. Na meziolingvalnem vršku prvega spodnjega levega stalnega kočnika je omejena belkasta motnjava ( ), ki ni v zvezi z dentinogenesis imperfecta. Razvoj zobovja je upočasnjen. Prva zgornja stalna kočnika in druga zgornja sekalca še niso izrasli. Za drugi spodnji desni stalni sekalec ni zametka, v vrzel izrašča spodnji desni stalni podočnik. Kariesa ni, ustna higiena je dobra. Prisoten je odnos zob razreda III po Anglu in križni griz sekalcev, v transverzalni ravnini pa obojestranski križni griz. Bolnica je vključena v ortodontsko zdravljenje. 8

5 bratanic 5_19.qxd :54 Page 9 Motorični razvoj otrok z OI tipa III je značilno upočasnjen v primerjavi z otroki z OI tipa I in IV. Izkušnje kažejo, da lahko otrok, ki v starosti 9 do 10 mesecev sedi samostojno, tudi samostojno shodi. Engelbert in sodelavci (2000) so v raziskavi ugotovili, da je bilo 27 % bolnikov z OI tipa III sposobnih hoditi po stanovanju z opornicami, medtem ko jih je bilo 45 % prisiljenih uporabljati invalidske vozičke. Samostojno hojo onemogočajo predvsem ukrivljenost dolgih kosti, deformacije medenice in kontrakture v kolkih. Mišična moč je močno zmanjšana, predvsem v mišicah kolkov. Zaradi osteopenije in ohlapnih sklepov se razvijejo napredujoča kifoskolioza in deformacije prsnega koša. Kadar na rentgenogramu hrbtenice otroka z OI tipa III pred pričetkom pubertetnega razvoja ugotovimo več kot 6 bikonkavnih vretenc, lahko pričakujemo, da se bo pri njem razvila huda skolioza (Ishikawa in sod., 1996). Ponavljajoče se mikrofrakture teles vretenc okvarjajo rastne hrustance in s tem še dodatno deformirajo hrbtenico. Bolečine v spodnjem delu hrbta nastanejo zaradi kompresijskih zlomov vretenc, do katerih pride ob minimalnih poškodbah. Lahko pride tudi do spondilolize in spondilolisteze. Kraniocervikalna nestabilnost, ki je posledica ohlapnosti vezi sklepov 1. in 2. vratnega vretenca, lahko vodi do resnih nevroloških zapletov. Pri otrocih z OI tipa III od rojstva dalje opazujemo izrazit zastoj v rasti. V starosti od 6 do 7 let se rast skoraj popolnoma ustavi, tako da je končna višina teh bolnikov skrajno nizka (Vetter in sod., 1992). Bolniki z OI tipa III imajo značilno krajšo življenjsko dobo. Največkrat umrejo zaradi posledic osnovne bolezni, kot so okužbe dihal, dihalna ali srčna odpoved, zapletov ob bazilarni invaginaciji in poškodb. Zaradi krhkosti žilne stene in nagnjenosti h krvavitvam lahko že ob minimalnih poškodbah glave pride do ogrožujočih intrakranialnih krvavitev (McAllion in Paterson, 1996). OI tipa IV Tip IV je dominantno dedna oblika bolezni, ki se od tipa I loči po tem, da so beločnice bolnikov normalno obarvane ali sivkaste, bolniki so nižje rasti, pogosto imajo tudi DI. Število zlomov je večje kot pri tipu I in manjše kot pri tipu III. Pri nekaterih otrocih lahko pride do zlomov ali pa ugotovimo deformacije okostja že ob rojstvu. Število zlomov je največje v predpubertetnem obdobju, v adolescenci in obdobju zrelosti se zmanjša in se ponovno poveča s starostjo. V predpubertetnem obdobju nastanejo tudi pomembne deformacije skeleta (Slika 3). Ob rojstvu imajo otroci normalno porodno težo in dolžino, po rojstvu pa se pojavi pomemben zastoj rasti (Vetter in sod., 1992). OI tipa IV delimo na podtip A (brez DI) in podtip B (z DI). V mlečnem zobovju je DI opazna pri več kot 80 % bolnikov (O'Connell in Marini, 1999). Pri 70 % bolnikov je prisotna nepravilnost razreda III po Anglu, pogoste pa so tudi druge zobne in čeljustne nepravilnosti, pri 23 % bolnikov je razvoj zobovja pospešen (O'Connell in Marini, 1999). Naglušnost se pojavlja le v posameznih družinah. Bolniki z OI tipa IV imajo zmanjšano mišično moč predvsem v proksimalnih mišicah zgornjih in spodnjih okončin. Motorični razvoj je upočasnjen, vendar pa je 26 % bolnikov sposobnih samostojne hoje zunaj doma, 57 % bolnikov pa lahko hodi brez opornic doma (Engelbert in sod., 2000). Posamezni bolniki so zaradi napredujoče deformacije hrbtenice pozneje prisiljeni uporabljati invalidski voziček. Napredujoča kifoskolioza in posledice v zvezi z njo so prisotne pri tretjini bolnikov z OI tipa IV. Bazilarna 9

6 bratanic 5_19.qxd :54 Page 10 invaginacija se lahko pojavi pri 71 % bolnikov. Nanjo moramo pomisliti, če pri bolniku ugotovimo hipotonijo ali znake hidrocefalusa, in nato opraviti ustrezne preiskave (Engelbert in sod., 1998). Življenjska doba bolnikov z OI tipa IV je skoraj normalna. A B Slika 3: Bolnik Š. D., 13 let. Osteogenesis imperfecta tipa IV. Deformacija in prikrajšava leve spodnje okončine (zaradi številnih zlomov) ter kompenzatorna skolioza prsnega dela hrbtenice. A -- z berglo; B -- z opornicama. Nosi tudi povišico v levem čevlju. OI tipa V Glavne značilnosti tipa V so zmerno do močno izražena osteopenija in krhkost kosti ter nastanek hipertrofičnih kalusov ob zlomih ali kirurških posegih na kosteh. Pri vseh prizadetih sta omejeni pronacija in supinacija ene ali obeh podlahti. Na rentgenogramu je vidna kalcifikacija podlahtne medkostne membrane. Značilno je, da so beločnice normalne barve, DI ni prisotna. V primerih, ko se bolezen pojavlja pri več družinskih članih, je bilo ugotovljeno avtosomno dominantno dedovanje. Pri bolnikih z OI tipa V z nobeno od dostopnih preiskav niso ugotovili sprememb v genih za kolagen tipa I (Glorieux in sod., 2000). OI tipa VI Tip VI je v zadnjem času z natančnimi histomorfometričnimi in molekularnimi preiskavami opredelil Glorieux s sodelavci (2002). Gre za podskupino bolnikov z OI tipa IV s pogostimi zlomi, ki se pojavljajo že od 4. do 8. meseca dalje in so pogostejši kot pri drugih bolnikih te skupine. Pri vseh bolnikih so bili ugotovljeni kompresijski zlomi vretenc. Beločnice so bele ali modro obarvane, DI praviloma ni. Pri genetski analizi obeh genov za kolagen tipa I niso ugotovili nobenih nepravilnosti. Na osnovi histomorfometričnih preiskav sklepajo, da bolezen nastane zaradi čezmernega kopičenja osteoida zaradi motene mineralizacije. 10

7 bratanic 5_19.qxd :54 Page 11 OI tipa VII To je nova oblika OI, ki so jo odkrili pri pripadnikih izolirane skupine Indijancev, živečih v severnem predelu Quebeca. Značilnosti te oblike bolezni so osteopenija in pojavljanje zlomov že od rojstva dalje, modro obarvane beločnice, zgodnje deformacije spodnjih okončin in coxa vara. Od drugih oblik OI se loči po izraziti rizomelični prikrajšavi nadlahtnic in stegnenic. Bolezen se deduje avtosomno recesivno. Z analizo genskih povezav (linkage analysis) so ugotovili, da se gen za bolezen nahaja na kratki ročici kromosoma 3 (Ward in sod., 2002). Bazilarna invaginacija Bazilarna invaginacija je prisotna pri približno 20 % bolnikov z OI, najpogosteje pri tistih z OI tipa IV B. Privede lahko do različnih nevroloških motenj, lahko pa bolnik zaradi njenih posledic tudi umre (Sillence, 1994; Sawin in Menezes, 1997). Vzrok bazilarne invaginacije ni znan. Najverjetneje je posledica krhkosti kosti in ponavljajočih se mikrofraktur zatilnice. Deformacija zatilnice vodi do vbočenosti zadajšnje lobanjske kotanje navzgor (platibazija), zaradi česar se zgornji del vratne hrbtenice pomakne navzgor skozi foramen magnum. Možgansko deblo je potisnjeno navzgor in leži poševno nad klivusom, atlasom in zobom 2. vratnega vretenca. Nateg in kompresija spodnjega dela možganskega debla in zgornjega dela hrbtenjače povzročita bulbarno simpomatiko in druge nevrološke motnje, ki so posledica neposrednega pritiska na živce ter motenj pretoka krvi in možganske tekočine. Nevrološki znaki se najpogosteje pojavijo v starosti 11 do 15 let, tj. v času pubertetnega zagona rasti (Sawin in Menezes, 1997). Klinična slika se razvija počasi. Rentgenski znaki so lahko prisotni že več let pred nevrološko simptomatiko. Pri bolnikih z bazilarno invaginacijo se pojavlja glavobol (v 76 %), prizadetost 9., 10., 11. in 12. možganskega živca, ki se najpogosteje kaže z motnjo požiranja (v 68 %), hiperrefleksija (v 56 %), tetrapareza (v 48 %), ataksija (v 32 %), nistagmus (v 28 %), skolioza (v 20 %) in okvara sluha (v 16 %), zato moramo pri teh simptomih in znakih pri bolnikih z OI pomisliti na možnost bazilarne invaginacije. Pri manjšem odstotku bolnikov lahko poteka motnja tudi asimptomatsko in jo ugotovimo ob rednem sledenju bolezni pri CT- ali MR-slikanju glave (Sawin in Menezes, 1994). Zaradi možnosti bazilarne invaginacije je potrebno bolnike z OI spremljati z nevrološkimi pregledi in rentgenskim slikanjem lobanje na 2 do 3 leta do konca rasti. Pri zobozdravniški obravnavi bolnikov z OI moramo zaradi možnosti zapletov v zvezi z bazilarno invaginacijo posvetiti posebno pozornost položaju glave. Zaradi varnosti in udobja mora imeti bolnik možnost, da se na zobozdravniškem stolu primerno namesti. Spremembe zobovja bolnikov z OI Dentinogenesis imperfecta (DI) je prirojena motnja v tvorbi dentina in jo po Shieldsu razdelimo na 3 tipe: tip I, ki se pojavlja pri bolnikih z OI, tip II, ki se pojavlja v posameznih družinah, in tip III (brandywine isolate hereditary opalescent dentine), 11

8 bratanic 5_19.qxd :54 Page 12 pri katerem so ugotovljene spremembe na zobeh prebivalcev treh rasnih skupin na področju Marylanda in Washingtona, DC, v ZDA (Shields in sod., 1973). OI tipa I, III in IV lahko spremlja DI. Pri OI tipa V, VI in VII spremembe na zobeh niso opisane. Klinično, rentgenološko in histološko je DI tipa I, ki je značilna za bolnike z OI, zelo podobna DI tipa II, ki se pojavlja kot samostojna bolezen (Shields in sod., 1973) in se deduje avtosomno dominantno. DI v odsotnosti OI povezujejo z mutacijami gena za dentin specifični sialofosfoprotein (DSPP), ki se nahaja na dolgi ročici 4. kromosoma (Xiao in sod., 2001). DI tipa I se pojavlja pri 10 % do 50 % bolnikov z OI (Lukinmaa in sod., 1987), pri bolnikih s hujšimi oblikami bolezni (OI tipa III, IV) pa celo v več kot 80 % (O'Connell in Marini, 1999). Stopnja prizadetosti zobovja največkrat ni v povezavi s stopnjo prizadetosti kosti oziroma številom zlomov kosti (O'Connell in Marini, 1999). Značilnosti DI so nepravilna zgradba dentina in zobne pulpe, krušenje sklenine, katere zgradba je sicer normalna, in posledično hitrejša obraba dentina ter nagnjenost k nastanku zobne gnilobe. Krušljivost sklenine je najverjetneje posledica nepravilne zgradbe dentina ali skleninsko-dentinske meje. Ni enotnega stališča, ali je krušenje in lomljenje na meji med plaščnim in obpulpnim dentinom ali na meji med dentinom in sklenino (Lindau in sod., 1999). Za DI so značilni nepravilno razporejeni tubuli, ki so manj številni, različno veliki in razvejani, med njimi so tudi širše, kanalom podobne strukture in amorfni predeli brez tubulov, kjer imajo kolagena vlakna nepravilno zgradbo in razporeditev (Waltimo in sod., 1996). Dentinski matriks je neenakomerno kalcificiran (Koreeda-Miura in sod., 2003), prisotni so interglobulni predeli (Waltimo in sod., 1996). Tako spremenjena zgradba dentina je značilna za obpulpni dentin, medtem ko je zgradba plaščnega dentina bodisi normalna (Waltimo in sod., 1996) bodisi nenormalna, vendar z manj izrazitimi spremembami (Lygidakis in sod., 1996). Mejo med dentinom in sklenino opisujejo v nekaterih raziskavah kot nenormalno valovito (Lindau in sod., 1999), v nekaterih pa kot nenormalno gladko (Lygidakis in sod., 1996). Najznačilnejše biokemične spremembe kolagena v dentinu pri bolnikih z OI so zmanjšane količine glicina, hidroksiprolina in lizina ter povečano razmerje med hidroksilizinom in lizinom, kar kaže na spremenjeno sestavo kolagena in na povečan delež drugih beljakovin v dentinu (Gage in sod., 1986). Običajno so mlečni zobje bolj prizadeti kot stalni. Lahko so opalescentni, rumenkasto, rjavkasto, sivkasto ali modrikasto obarvani (Slika 1B in 2). Mogoče je, da so pri istem bolniku mlečni zobje obarvani rjavkasto rumeno, stalni pa so opalescentni ali sivo obarvani. Pri bolnikih z rjavkasto rumeno obarvanimi zobmi so ponavadi prizadeta večja področja zobovja, značilna pa je tudi hitrejša obraba dentina in povečana krušljivost sklenine (O'Connell in Marini, 1999). V primerih, pri katerih ni izrazitih kliničnih sprememb, nam pomaga rentgenski pregled zobovja. Rentgenološke značilnosti DI so "gomoljaste" oblike zobne krone, zoženi zobni vratovi, kratke korenine in napredujoča obliteracija koreninskega kanala in pulpinega prekata, ki je lahko sprva neobičajno velik (Slika 4) (Waltimo in sod., 1996). 12

9 bratanic 5_19.qxd :54 Page 13 Slika 4: Panoramski rentgenski posnetek bolnika s Slike 1. Vidno je zgodnje menjalno zobovje, druga spodnja mlečna kočnika imata nakazano»gomoljasto«obliko zobne krone, pulpin prekat mlečnih zob je obliteriran. Prva spodnja stalna kočnika imata obsežne koreninske kanale, pulpin prekat je delno obliteriran. Izraženost sprememb na zobeh se razlikuje med bolniki iz različnih družin, med bolniki iz iste družine in celo pri posameznem bolniku. Lahko so tako blage, da jih dokažemo le s histopatološko preiskavo s svetlobnim ali elektronskim mikroskopom. DI ni edina sprememba zobovja, ki se pojavlja pri bolnikih z OI. Zaradi motenega razvoja lobanjskih in obraznih kosti se pogosto razvijejo zobne in čeljustne nepravilnosti, predvsem nepravilnost razreda III po Anglu, križni griz v transverzalni in sagitalni ravnini ter odprti griz (Slika 1B, 2 in 5). Zobje lahko izraščajo ektopično, so zagozdeni, predvsem prvi in drugi zgornji stalni kočniki, ali pa se sploh ne razvijejo (Slika 2) (Sciubba, 1984; O'Connell in Marini, 1999; Malmgren in Norgren, 2002). A B Slika 5: Bolnica P. N., 17 let. Osteogenesis imperfecta tipa I. A -- zobna loka od spredaj; B -- zobna loka od strani. Stalni zobje ne kažejo prizadetosti z dentinogenesis imperfecta. Na več mestih so zobne obloge, dlesen je vneta. Prisoten je odnos kočnikov razreda III po Anglu, križni in odprti griz ličnikov in kočnikov. Bolnica dve leti nosi snemni ortodontski aparat. 13

10 bratanic 5_19.qxd :54 Page 14 Genetske spremembe pri OI Pri več kot 90 % primerov OI je prisotna mutacija enega od genov za prokolagen tipa I. Po podatkih Human Type Collagen Mutation Database ( genetics/collagen/index.html) je znanih že več kot 300 različnih mutacij genov COL1A1 in COL1A2, ki nosita zapisa za verigi α1 in α2 prokolagena tipa I, ki je glavna sestavina kostnega in dentinskega matriksa. COL1A1 se nahaja na kromosomu 17, COL1A2 pa na kromosomu 7. OI nastane zaradi mutacij, ki povzročajo bodisi zmanjšano tvorbo normalnega kolagena bodisi spremenjeno zgradbo kolagena. Mutacije, ki povzročajo spremenjeno zgradbo kolagena, se kažejo z zelo različnimi fenotipskimi značilnostmi: od izredno blagih do takih s hudimi deformacijami in smrtjo. Na fenotipske značilnosti bolnikov z OI vpliva, na kateri verigi je prisotna mutacija, vrsta in položaj mutacije (Byers in sod., 1991). Najtežjo (smrtno) oblika OI (tip II) in obliki z bolj ali manj izraženimi deformacijami (tip III, tip IV) povzročajo točkovne mutacije ali manjše delecije/duplikacije v genih, ki nosita zapisa za verigi prokolagena tipa I, s posledičnimi strukturnimi spremembami v trojni vijačnici kolagena tipa I (Willing in sod., 1994). Povezava med kliničnimi značilnostmi tipov OI od I do IV, načini dedovanja in genetskimi motnjami je prikazana v Tabeli 1. Diagnostika OI Anamnestični podatki in klinični pregled so osnova za postavitev diagnoze OI. V dodatno pomoč so nam tudi rentgenske preiskave in merjenje kostne gostote z dvofotonsko absorpciometrijo (DXA). Vse bolj se uveljavlja tudi molekularna diagnostika, s katero lahko ugotovimo vrsto mutacije. Analiza DNA iz horionskih resic je pomembna za prenatalno diagnozo bolezni. Molekularna diagnostika omogoča genetsko svetovanje, poleg tega pa tudi razločevanje blagih oblik bolezni od zlomov kosti, ki se pojavljajo pri trpinčenih otrocih (Gahagan in Rimsza, 1991). Spremembe na zobovju pri bolnikih z OI ugotavljamo z natančnim kliničnim pregledom ustne votline in z analizo rentgenskih slik. Za dokončno potrditev diagnoze pri blagih oblikah pa bi prišla v poštev tudi patohistološka preiskava dekalciniranih izpadlih ali izdrtih zob. Zdravljenje OI Obravnava bolnikov z OI je timska. V njej sodelujejo pediater ali internist, ortoped, kirurg travmatolog, fiziater, fizioterapevt, delovni terapevt, zobozdravnik, otorinolaringolog, po potrebi pa tudi psiholog in socialni delavec. Zdravljenje je usmerjeno predvsem v oskrbo zlomov kosti, korekcijo že nastalih deformacij in preprečitev novih zlomov. Da bi pri bolnikih preprečili nove zlome kosti, so v preteklosti uporabljali različna zdravila (natrijev fluorid, magnezijev oksid, anabolne steroide in askorbinsko kislino), ki pa niso prinesla pričakovanih rezultatov. 14

11 bratanic 5_19.qxd :54 Page 15 Tabela1: Klinične značilnosti, vrsta dedovanja ter biokemične in genetske nepravilnosti pri posameznih tipih osteogenesis imperfecta Tip Klinične značilnosti OI I malo ali nič deformacij kosti, normalna telesna višina, modro obarvane beločnice, naglušnost v 50 %, DI ni pogosta II smrt v perinatalnem obdobju, slabo mineralizirana kalvarija, platispondilija, rebra, spremenjena v obliki»moleka«, hude deformacije dolgih kosti III zmerne deformacije kosti že ob rojstvu, napredujoče deformacije kosti, velik zastoj v rasti, beločnice pri dojenčkih in majhnih otrocih različno intenzivno modro obarvane, pozneje postanejo bele, naglušnost in DI pogosti IV blage do zmerne deformacije kosti, različen zastoj v rasti, normalna barva beločnic, naglušnost ni pogosta, DI pogosta Dedovanje Biokemične in genetske nepravilnosti AD Običajno: -- nefunkcionalen alel COL1A1 Redko: -- zamenjava glicina v karboksiterminalnem telopeptidu verige α1(i) -- zamenjava glicina na 94. mestu verige proα1(i) -- delecija eksona v verigi proα2(i) AD (novo) Običajno: -- zamenjava glicina v verigah α1(i) in α2(i) Redko: -- prerazporeditve v COL1A1 in COL1A2 -- delecija eksonov v obeh genih -- zamenjava in delecija v karboksiterminalnem propeptidu -- delecija tripeptida v verigi proα1(i) AR (redko) -- manjše delecije v verigi α2(i) AD -- točkovne mutacije COL1A1 in COL1A2 AR (redko) -- delecija 4 baznih parov, ki povzroči spremembo bralnega okvira v COL1A2 AD -- točkovne mutacije COL1A1 in COL1A2 -- delecija eksona v COL1A2 OI -- osteogenesis imperfecta, DI -- dentinogenesis imperfecta, AD -- avtosomno dominantno dedovanje, AR -- avtosomno recesivno dedovanje, COL1A1 -- gen, ki nosi zapis za verigo α1 prokolagena tipa I, COL1A2 -- gen, ki nosi zapis za verigo α2 prokolagena tipa I 15

12 bratanic 5_19.qxd :54 Page 16 Kalcitonin učinkovito zavira resorpcijo kosti s tem, da se veže na površino osteoklastov ter zmanjša njihovo število in aktivnost, vendar se ob parenteralnem vnosu pogosto pojavljajo stranski pojavi, kot so slabost, bruhanje in izpuščaji po koži, izkušenj z zdravljenjem OI s pripravki kalcitonina v razpršilu za intranazalni vnos pa je malo. Nishi s sodelavci (1992) navaja, da sta oba načina vnosa kalcitonina enako učinkovita in da se ob zdravljenju število zlomov zmanjša, rast pa primerno napreduje. Zaradi ugodnih rezultatov zdravljenja postmenopavzne osteoporoze in osteoporoze, ki je posledica različnih bolezenskih stanj, z bifosfonati pri odraslih, so se poskusi tovrstnega zdravljenja pričeli tudi pri otrocih z OI in drugimi bolezenskimi stanji, ki jih spremlja osteoporoza. Za OI je značilno nesorazmerje med tvorbo in resorpcijo kosti, katerega posledica je osteopenija ali osteoporoza. Bifosfonati učinkovito zavirajo resorpcijo kosti in omogočajo kopičenje kalcija v kosteh. Bifosfonati so sintetski analogi pirofosfata. Vežejo se na kristale hidroksiapatita v kosteh, kjer imajo zelo dolgo razpolovno dobo. Delovanje osteoklastov zavirajo neposredno in posredno prek inhibitorjev, katerih tvorbo spodbujajo v osteoblastih (Vitté in sod., 1996). Izkušenj z zdravljenjem OI z bifosfonati je malo. Zdravilo dovajajo peroralno (Devogelaer in sod., 1987; Landsmeer-Beker in sod., 1997) ali parenteralno, tj. intravenozno (Glorieux in sod., 1998; Âström in Söderhäll, 1998). Absorpcija zdravila iz črevesa je slaba in zelo spremenljiva, zato morajo biti odmerki precej večji kot pri parenteralni uporabi. Otrokom z OI dovajamo zdravilo parenteralno običajno ciklično v nekajtedenskih ali nekajmesečnih presledkih (Slika 6) (Glorieux in sod., 1998; Âström in Söderhäll, 1998). Zdravljenje z bifosfonati je simptomatsko. Zmanjša se število zlomov, predvsem pa se že po kratkotrajnem zdravljenju izrazito zmanjšajo kronične bolečine v kosteh (Glorieux in sod., 1998; Âström in Söderhäll, 1998). To bolnikom omogoča večjo aktivnost in bolj intenzivno fizioterapijo, kar dodatno pripomore k večanju kostne gostote in s tem tudi trdnosti kosti (Frost, 1988). Zdravljenje z bifosfonati ne vpliva na hitrost celjenja novih zlomov (Glorieux in sod., 1998) ali na že obstoječe deformacije okostja (Landsmeer-Beker, 1997). Slika 6: Zdravljenje s cikličnimi infuzijami bifosfonatov je lahko tudi priložnost za prijetno druženje in sklepanje prijateljstev. 16

13 bratanic 5_19.qxd :54 Page 17 Pri skupini otrok s hudimi oblikami OI je učinek zdravljenja pri mlajših od 2 let boljši kot pri večjih otrocih (Plotkin in sod., 2000). Zdravljenje z bifosfonati rasti ne zavira, nekatere raziskave so pokazale celo povečanje letnega prirastka, ki pa ni bilo statistično pomembno (Glorieux in sod., 1998; Âström in Söderhäll, 1998). Parenteralno zdravljenje z bifosfonati lahko spremlja tudi povišana telesna temperatura ali bolečine v hrbtu in nogah. Ob zdravljenju z bifosfonati se lahko prehodno pojavi hipokalciemija. Da bi jo preprečili, bolnikom predpišemo vitamin D ali 1,25 (OH) 2 D3 ter kalcij. Naše izkušnje z bolniki z OI Na Kliničnem oddelku za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Pediatrične klinike v Ljubljani smo od februarja 1999 do oktobra 2004 zdravili 16 bolnikov z OI, starih od 0 do 12 let (povprečna starost 5,7 ± 3,0 let). Dvanajst otrok (6 deklic in 6 dečkov) je bilo starejših in 4 (1 deklica in 3 dečki) so bili mlajši od 2 let. Za zdravljenje smo uporabljali bifosfonat pamidronat, ki smo ga glede na otrokovo starost vnašali v tridnevnih cikličnih infuzijah na 2 do 3 mesece (Slika 6). Ob rednih letnih kontrolnih pregledih smo ugotavljali postopno večanje kostne mase, zmanjšano število zlomov, povečano telesno aktivnost in zmanjšanje bolečin. Petnajstim bolnikom smo na Centru za otroško in preventivno zobozdravstvo Stomatološke klinike v Ljubljani pregledali ustno votlino. Na podlagi kliničnih kriterijev smo opredelili 6 (40 %) bolnikov kot OI tipa I, 7 (47 %) kot OI tipa III in 2 (13 %) kot OI tipa IV. Ob kliničnem pregledu in po pregledu panoramskih rentgenskih posnetkov je bila ugotovljena DI pri 5 bolnikih z OI tipa III, medtem ko pri ostalih bolnikih ni bilo najti značilnih sprememb v ustni votlini. Ugotavljali smo sivkasto-modrikasto (Slika 2) ali rjavkasto-modrikasto obarvanje mlečnih zob, večjo obrabo zob od normalne, prisotnost zobne gnilobe (Slika 1B) in nekatere značilne spremembe na rentgenogramih (Slika 4). Pri 3 bolnikih z OI tipa I in 4 bolnikih z OI tipa III so bile ugotovljene zobne in čeljustne nepravilnosti, predvsem nepravilnost razreda III po Anglu in nepravilnosti v transverzalni ravnini (položaj vršek na vršek, enostranski in obojestranski križni griz) (Slika 1B, 2 in 5) ter v vertikalni ravnini (odprti griz) (Slika 5) (Tabela 2). Pri dveh bolnikih je bilo izraščanje zob zapoznelo in pri eni bolnici je bil zametek za spodnji sekalec odsoten (Slika 2). Tabela 2: Pogostnost pojavljanja sprememb na zobovju pri bolnikih s posameznimi tipi osteogenesis imperfecta, zdravljenih na Pediatrični kliniki v Ljubljani Tip OI Število bolnikov z OI Bolniki z DI Bolniki z zobnimi in čeljustnimi nepravilnostmi Število Odstotek Število Odstotek I 6 0 0,0 3 50,0 III ,4 4 57,1 IV 2 0 0,0 0 0,0 Skupaj ,3 7 46,7 OI -- osteogenesis imperfecta, DI -- dentinogenesis imperfecta 17

14 bratanic 5_19.qxd :54 Page 18 Zaključek OI je sistemska bolezen, ki se odraža tudi na zobovju bolnikov. Bolezenske spremembe v ustni votlini so lahko tako očitne, da jih zlahka prepoznamo s kliničnim pregledom, v pomoč pa nam je tudi rentgensko slikanje, blage oblike pa lahko ugotovimo le s patohistološko preiskavo. Novejše raziskave na področju OI so pokazale, da poleg že znanih tipov obstajajo še dodatni trije tipi bolezni OI: tip V, VI in VII, za katere pa spremembe na zobovju niso značilne. Pri timski obravnavi bolnikov z OI morajo sodelovati tudi zobozdravniki. V primerih, kjer so prisotne značilne spremembe na zobeh, lahko zobozdravnik pripomore k zgodnji postavitvi pravilne diagnoze, ob ustreznem ukrepanju pa lahko tudi prepreči nekatere posledice patoloških sprememb zobovja. Zaradi zlomov, deformacij okostja, pogostega bivanja v bolnišnici in drugih posledic bolezni je vsakdanja skrb za dobro ustno higieno in zdravo prehrano pogosto težavnejša kot pri zdravih vrstnikih, zato so tudi pri bolnikih, ki sicer nimajo znakov motene tvorbe dentina, prizadevanja za preprečevanje zobne gnilobe, bolezni obzobnih tkiv ter zobnih in čeljustnih nepravilnosti zelo pomembna. Učinkovita zobozdravstvena preventiva zmanjša potrebo po zobozdravniških posegih, ki so pri nekaterih bolnikih zaradi njihove omejene gibljivosti težavni, predvsem pa pripomore k izboljšanju kakovosti njihovega življenja. Reference Âström E, Söderhäll S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of treatment of severe osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr 1998; 87: Byers PH, Wallis A, Willing MC. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype. J Med Genet 1991; 28: Devogelaer JP, Malghem J, Maldague B, de Deuxchaisnes CN. Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child suffering from osteogenesis imperfecta. Skeletal Radiol 1987; 16: Engelbert RH, Gerver WJ, Breslau-Siderius LJ et al. Spinal complications in osteogenesis imperfecta: 47 patients 1-16 years of age. Acta Orthop Scand 1998; 69: Engelbert RH, Uiterwaal CS, Gulmans VA, Pruijs H, Helders PJ. Osteogenesis imperfecta in childhood: prognosis for walking. J Pediatr 2000; 137: Frost HM. Vital Biomechanics: Proposed General Concepts for Skeletal Adaptations to Mechanical Usage. Calcif Tissue Int 1988; 42: Gage JP, Francis JO, Whitaker GE, Smith R. Dentine is biochemically abnormal in oeteogenesis imperfecta. Clin Sci 1986; 70: Gahagan S, Rimsza ME. Child abuse or osteogenesis imperfecta: how can we tell? Pediatrics 1991; 88: Garretsen AJTM, Cremers CWRJ, Huygen PLM. Hearing loss (in nonoperated ears) in relation to age in osteogenesis imperfecta type I. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997; 106: Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998; 339: Glorieux FH, Ranch F, Poltroon H, Ward LM, Travers R, Roughley PJ et al. Type V Osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease. J Bone Miner Res 2000; 15: Glorieux FH, Ward LM, Rauch F, Lalić L, Roughley PJ, Travers R. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect. J Bone Miner Res 2002; 17: Ishikawa S, Kumar SJ, Takahashi HE, Homma M. Vertebral body shape as a predictor of spinal deformity in osteogenesis imperfecta. J Bone Joint Surg Am 1996; 78: Koreeda-Miura M, Onishi T, Ooshima T. Significance of histopathologic examination in the diagnosis of dentin defects associated with type IV osteogenesis imperfecta: Two case reports. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 95:

15 bratanic 5_19.qxd :54 Page 19 Kuurila K, Grenman R, Johanson R, Kaitila I. Hearing loss in children with osteogenesis imperfecta. Eur J Pediatr 2000; 159: Landsmeer-Beker EA, Massa GG, Maaswinkel- Mooy PD, van de Kamp JJP, Papapoulos SE. Treatment of osteogenesis imperfecta with bisphosphonate olpadronat (dimethylamino hydroxypropylidene bisphosphonate). Eur J Pediatr 1997; 156: Lindau BM, Dietz W, Hoyer I, Lundgren T, Storhaug K, Noren JG. Morphology of dental enamel and dentine-enamel junction in osteogenesis imperfecta. Int J Paediatr Dent 1999; 9: Lukinmaa P-L, Ranta K, Ranta H, Kaitila I. Dental findings in osteogenesis imperfecta: Occurrence and expression of type I dentinogenesis imperfecta. J Craniofac Genet Dev Biol 1987; 7: Lygidakis NA, Smith R, Oulis CJ. Scanning electron microscopy of teeth in osteogenesis imperfecta type I. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996; 81: Malmgren B, Norgren S. Dental aberrations in children and adolescents with osteogenesis imperfecta. Acta Odontol Scand 2002; 60: McAllion SJ, Paterson CR. Causes of death in osteogenesis imperfecta. J Clin Pathol 1996; 49: Nishi Y, Hamamoto K, Kajiyama, Ono H, Kihara M, Jinno K. Effect of long-term calcitonin therapy by injection and nasal spray on the incidence of fractures in osteogenesis imperfecta. J Pediatr 1992; 121: O'Connell AC, Marini JC. Evaluation of oral problems in an osteogenesis imperfecta population. Oral Surg Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 87: Plotkin H, Rauch F, Bishop NJ, Montpetit K, Ruck- Gibis J, Travers R et al. Pamidronate treatment of severe osteogenesis imperfecta in children under three years of age. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: Primorac D, Rowe DW, Mottes M, Barišič I, Antičević D, Mirandola S et al. Osteogenesis imperfecta at the beginning of bone and joint decade. Croat Med J 2001; 42: Sawin PD, Menezes AH. Basilar invagination in osteogenesis imperfecta and related osteochondrodysplasias: medical and surgical management. J Neurosurg 1997; 86: Sciubba JJ. Oral findings in osteogenesis imperfecta. Oral Surg 1984;57: Shields ED, Bixler D, El-Kafrawy AM. A proposed classification for heritable human dentine defects with description of a new entity. Arch Oral Biol 1973; 18: Sillence D. Management of osteogenesis imperfecta in adolescents and adults. In: Proceedings of the 7 th International Conference on Osteogenesis Imperfecta Aug 29-Sept 1; Montreal, Canada. Sillence DO. Craniocervical abnormalities in osteogenesis imperfecta: genetic and molecular correlation. Pediatr Radiol 1994; 24: Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979; 16: Vetter U, Pontz B, Zauner E, Brenner RE, Spranger J. Osteogenesis imperfecta: a clinical study of the first ten years of life. Calcif Tissue Int 1992; 50: Vitté C, Fleisch H, Guenther HL. Bisphosphonates induce osteoblasts to secrete an inhibitor of osteoclast-mediated resorbtion. Endocrinology 1996; 137: Waltimo J, Ojanotko-Harri A, Lukinmaa P-L. Mild forms of dentinogenesis imperfecta in association with osteogenesis imperfecta characterized by light and transmission electron microscopy. J Oral Pathol Med 1996; 25: Ward LM, Rauch F, Travers R, Chabot G, Azouz EM, Lalić L et al. Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease. Bone 2002; 31: Willing MC, Deschenes SP, Scott DA, Byers PH, Slayton RL, Pitts SH et al. Osteogenesis imperfecta type I: molecular heterogeneity for COL1A1 null alleles of type I collagen. Am J Hum Genet. 1994; 55: Xiao S, Yu C, Chou X, Yuan W, Wang Y, Bu L et al. Dentinogenesis imperfecta 1 with or progressive hearing loss is associated with distinct mutations in DSPP. Nat Genet 2001; 27: Asist. mag. Nina Bratanič, dr. med., spec. pediater, Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, SPS Pediatrična klinika, Klinični center Ljubljana; asist. Rok Kosem, dr. dent. med., spec. otroškega in preventivnega zobozdravstva, Center za otroško in preventivno zobozdravstvo, SPS Stomatološka klinika, Klinični center Ljubljana; asist. mag. Mojca Žerjav - Tanšek, dr. med., spec. pediater; asist. mag. Nataša Uršič - Bratina, dr. med., spec. pediater; asist. Mirjam Stopar - Obreza, dr. med., spec. pediater; prof. dr. Ciril Kržišnik, dr. med., spec. pediater; prof. dr. Tadej Battelino, dr. med., spec. pediater, Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, SPS Pediatrična klinika, Klinični center Ljubljana 19