PATENT FORMULA * POBOLJŠAVA FUNKCIONISANJE I OPORAVAK JETRE

Transcription

1 PATET FRMULA * PBLJŠAVA FUKCIISAJE I PRAVAK JETRE

2 Monografija proizvoda: Bolesti jetre tokom godina su u stalnom porastu i prema statističkim podacima nalaze se na petom mestu kao uzrok smrtnosti u društvu 1. štećenje jetre može nastupiti kao rezultat 1,2 Infekcije (hepatitisa) Konzumiranja alkohola Upotrebe lekova Industrijskih otrova Metaboličkog sindroma Šećerne bolesti (dijabetesa) ksidativni stres se smatra osnovnim patološkim mehanizmom koji učestvuje u pokretanju i napredovanju oštećenja jetre 2,3. n izaziva stvaranje reaktivnih azotnih jedinjenja i reaktivnih jedinjenja kiseonika (RJK), kao što su vodonik peroksid (H22), hidroksilni radikal (H), hidroperoksilni radikal (H - ) i superoksidni anjon (02-), koji oštećuju ćelije jetre. rganizam poseduje niz intraćelijskih agenasa koji ga štite od oksidativnog stresa i nastupajućeg oštećenja tkiva 4,5. To su glutation, 5-adenozil-metionin i tireodoksin, a takođe i nekoliko enzimskih antioksidanata, kao što su superoksid dizmutaza, katalaza, GSH-peroksidaza i hem-oksigenaza-1. Poremećaj ravnoteže između oksidanata i antioksidanata u organizmu dovodi do oksidativnog stresa 2. Stvaranje RJK Redukciona homeostaza Eliminisanje RJK Citohrom Р450 Drugi izvori Drugi antioksidansi Enzimi Proteini Aminokiseline Vitamin Lipoksigenaze Mitohondrijski elektonski transportni lanac ADPH oksidaza Sl.1: ksido-redukciona homeostaza jetre 5,2 САТ Catalase / GSH-Px Glutathione peroxidase / GSH Glutathione / GRD Glutathione reductase / ADPH icotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase / RS Reactlve oxygen specles (RS) / SD Superoxlde dlsmutases 2

3 Reaktivna jedinjenja kiseonika (RJK) koja oštećuju ćelije i organe, stvaraju se uglavnom u mitohondrijama i endoplazmatičnom retikulumu hepatocita posredstvom citohrom P 450 enzima 5. Zato su hepatocitni proteini,lipidi i DK među prvim ćelijskim strukturama koje su ugrožene reaktivnim jedinjenjima kiseonika i azota. Generisanje RJK takođe dovodi do promene mitohondrijskog permeabiliteta i membranskog potencijala 5 štećenje zahvata sve ćelije jetre, odnosno hepatocite, stelatne, endotelne i Kupferove ćelije, izazivajući ishemiju, nekrozu i apoptozu. Sve te promene dovode do izmenjene genske ekspresije i napredovanja oštećenja jetre 5. Egzogeni faktori: Alkohol Lekovi Toksini Virusi UV-svetlost ksidativni stres Endogeni faktori: Prekomerna težina Insulinska rezistencija stalo štećenje DK Aktiviranje hepatalnih stelatnih ćelija Mitohondrijska disfunkcija Lipidna peroksidacija Zapaljenje Infiltracija imune ćelije Steatoza Fibroza / Ciroza Hronični hepatitis Hepatocelularni karcinom Beta oksidacija je fiziološki proces razlaganja masnih kiselina u mitohondrijama i / ili peroksizomima na molekule acetil CoA koji se zatim uključuju u Krebsov ciklus. To stvara energiju, a čisti dobitak od svakog ciklusa oksidacije je 12 molekula adenozin trifosfata (ATP) 6. β-ksidacija Funkcionalne mitohondrije RJK Zdrava jetra ATP β-ksidacija efunkcionalne mitohondrije RJK bolela jetra ATP Hepatociti 3

4 Lipidna peroksidacija 7 je patološki proces oksidativne degradacije lipida kojim slobodni radikali "kradu" elektrone od lipida ćelijskih membrana. Ako se ovaj proces brzo ne zaustavi, nastaje oštećenje ćelijske membrane koja se sastoji uglavnom od lipida. Pored toga, proizvodi lipidne peroksidacije mogu biti mutageni ili kancerogeni. ezasićena mast R H 2 - H H Inicijacija Ubrzavanje Lipidni radikal R 2 - R R R H H - Lipidni peroksid Lipidni peroksilni radikal Homocistein (Hci) je ne-proteinska aminokiselina koja se nalazi u krvi 8 : bično je nusproizvod konzumiranja mesa Zavisi od ishrane i genetike Može da se reciklira u metionin ili cistein pomoću folne kiseline i vitamina B. Visoki nivoi homocisteina u krvi (hiperhomocisteinemija) čine čoveka podložnim endotelnim oštećenjima, što se povezuje sa nekoliko tipova oboljenja, kao što su bolesti jetre, kardiovaskularna oboljenja, neurodegenerativna oboljenja i dijabetes. Glavni ćelijski mehanizmi 8 pomoću kojih Hci indukuje bolesti jetre su 1) aktivacija proinflamatornih faktora, 2) oksidativni stres, 3) stres endoplazmatskog retikuluma i 4) oštećenje DK. HS H 2 H 1.Zapaljenje (upala) F-кB IL-1β / IL-6 / IL-8 Hci Endotelne ćelije 2. ksidativni stres 2 - GSH Lipidna peroksidacija 3. Stres i oštećenje endoplazmatskog retikuluma IRE1, ATF6 4. štećenje DK, odatle apoptoza i fibroza 4

5 Hiperhomocisteinemija se pojavljuje kod brojnih oboljenja jetre 8,9,10 : Alkoholna bolest - nivo homocisteina je 2 puta veći od normalnog, čak i tzv. "društveno piće" (30 g alkohola dnevno) takođe povećava homocistein za 20% Masna jetra (steatoza) Hepatitis Insuficijencija jetre Transplantacija jetre Homocistein (95%CI) Steatoza jetre Kontrolna grupa ivoi homocisteina kod pacijenata sa bezalkoholnom steatozom jetre i kod kontrolne grupe 11 Steatoza jetre (SJ) 5,12,13 ili bezalkoholna bolest masne jetre je jedno od najrasprostranjenijih hroničnih oboljenja jetre sa učestalošću u zapadnim zemljama od 20% do 30%. Patogeneza SJ se zasniva na poremećenoj apsorpciji, sintezi, oksidaciji i izbacivanju masnih kiselina. Taj nedostatak ravnoteže dovodi do akumulacije viška masti u jetri, pri čemu kod većine pacijenata sa steatozom jetre izostaju simptomi. Kod oko 25% pacijenata sa SJ oboljenje se razvija u bezalkoholni steatohepatitis (ASH) koji se karakteriše upalom, hepatocelularnom naduvenošću, degenarisanjem, fibrozom i oštećenjem jetre. Ciroza se razvija kod oko 25% pacijenata sa ASH, a kod nekih može doći do pojave hepatocelularnog karcinoma. Zdrava jetra 5 Masna jetra 5 5

6 Alkoholna bolest jetre (ABJ) nastaje prekomernom upotrebom alkohola i može napredovati od steatoze do ozbiljnijih oboljenja jetre, kao što su hepatitis, fibroza i ciroza. Statistika pokazuje da više od 90% onih koji mnogo piju, ima masnu jetru, a oko 30% njih oboljeva od naprednih oblika ABJ. 2 Epigenetski mehanizmi povezanost steatozne bolesti sa ishranom. Epigenetika je nasledan, ali i reverzibilan fenomen koji pogađa ekspresiju gena bez menjanja DK sekvence. na se vezuje za metilaciju DK, modifikaciju histona i mikro-rk 1212 Jetra je glavna biohemijska radionica koja obezbeđuje metil grupe za metilovanje, kao i za sintezu nukleotida. U ovim procesima, vitamin B12 i folna kiselina deluju kao ko-enzimi, a njihova distorzija može dovesti do promene u funkcionisanju hepatocita i izazvati bolest masne jetre. Pošto su epigenetske modifikacije reverzibilne, predmet interesovanja predstavljaju nove terapijske strategije za modulaciju epigenetskih abnormalnosti. REZIME KSIDATIVI STRES DVDI D 2,5,15 : štećenja lipida, proteina i DK ćelija jetre Poremećaja u strukturi i funkcionsanju ćelijske membrane hepatocita Promene ćelijskih signala Smanjenja beta oksidacije, povećanja lipo-peroksidacije i posledične akumulacije lipida u jetri Zapaljenja (upale) koje uslovljava infiltraciju limfoidnih ćelija MŽE LI SE DELVATI A KSIDATIVI STRES I MŽE LI SE AKTIVIRATI PRAVAK ĆELIJA JETRE? DGVR JE DA Utvrđeno je da tkivo jetre ima veliku regenerativnu sposobnost koja predstavlja organizovan i kontrolisan odgovor tog organa na oštećenje tkiva izazvano oksidativnim stresom usled delovanja toksičnih agenasa, hemikalija, trauma, infekcija ili operativnih zahvata 16. DA BI TPČE PRCES PRAVKA JETRE, PTREB JE: Da se uspostavi normalna oksido-redukciona homeostaza Da se uspostavi normalna oksidacija lipida (beta oksidacija) umesto peroksidacije lipida Da se aktivira sintetisanje nukleinskih kiselina (DK i RK), proteina i fosfolipida u ćelijama jetre 6 КАЛЦИЙ/МАГНЕЗИЙ

7 LIVUR Hepa pomaže da se uspostavi normalno funkcionisanje i arhitektura jetre. Sastojci LIVUR Hepa deluju sinergistički: Uridin-monofosfat Folna kiselina Vitamin B12 (cijanokobalamin) Holin-citrat (sa sadržajem holina 83 mg) DL-alfa-tokoferil-acetat (sa sadržajem vitamina E (alfa -TE) - 50mg) - antioksidans Silimarin / Sylimarin / (Suvi ekstrakt ploda mlečnog čkalja -Sylibum marianum) 50 mg 400 μg 6 μg 237, 14 mg 100 mg alfa-te 90 mg Uridin-monofosfat (UMP) i njegova uloga u funkcionisanju jetre: Uridin-monofosfat (UMP) je pirimidin nukleotid koji igra važnu ulogu u sintetisanju RK i drugim fiziološkim procesima. Gastrointestinalni trakt ga apsorbuje olakšanom difuzijom ili pomoću specifičnih uridin-transportera 28. H P H H Terapeutski potencijal UMP je procenjen u odnosu na niz obolenja 28, kao što su bolesti jetre, mitohondrijske disfunkcije koje nastaju kao posledica lečenja lekovima protiv HIV-SIDE, periferne neuropatije, šizofrenije, epilepsije, cistične fibroze, toksičnosti usled hemoterapije i dr. H H Uridin je prisutan u mnogim namirnicama, uglavnom kao RK, ali u tom obliku nije bioraspoloživ zbog činjenice da se skoro u potpunosti razgrađuje u jetri i gastrointestinalnom traktu 29. Biohemijska i fiziološka uloga UMP: UMP ima višestruku ulogu, jer se od njega dobija niz drugih biološki aktivnih molekula 30,31. RK UMP je jedna od četiri osnovne komponente RK koje učestvuju u njenom sintetisanju Drugi nukleotidi pomoću pirimidinskog načina spasavanja (pyrimidine salvage pathway), UMP može biti sačuvan u obliku uridin trifosfata (UTP) i citidin trifosfata (CTP) Glikogen kombinovanjem UMP i glukoze-1-fosfata dobija se glukozni uridin difosfat (UDPG) koji predstavlja osnovnu gradivnu jedinicu za biosintezu glikogena Glikoproteini kombinovanjem UTP i -acetilglukozamina (GlcAc) dobija se UDP-GlcAc koji predstavlja donatorski supstrat (podlogu) za glikozilaciju proteina Fosfolipidi kombinovanjem CTP i fosfoholina dobija se citidin difosfoholin (CDPC) koji predstavlja esencijalni molekul za biosintezu fosfolipida membrane. 7

8 H 2 H H P P P P H H H Fosfoholin Citidin Trifosfat P P H H H Citidin Difosfoholin H 2 H H Uridin fosforilaza H 2- P 3 H H Riboza-1-Fosfat H Uridin H H Uracil H H Pomoćni put Katabolizam - H β-alanine P P P Uridin trifosfat CH 2 CH CR H H Acetyl-CoA H CH 2 P (CH 2 ) 2 (CH 3 ) 3 Lisofosfatidilholin CH 2 CR R C CH CH 2 H С, Н - 1, 2-diacilglicerol CH 2 CR R C CH CH 2 P CH 2 CH 2 (CH 3 ) 3 Fosfatidilholin R.CHH.CH.CH 2 H HC.R Ceramid R.CHH.CH.CH 2 P CH 2 CH 2 (CH 3 ) 3 HC.R - Sfingomielin Klinički efekti UMP na jetru: Rezervni put (salvage pathway) uridina i biosinteza membranskih fosfolipida 31. Isprekidane linije pokazuju nekoliko enzimskih reakcija. Čuvanje: Uridin se sintetiše i obrađuje u jetri i zato je pravilno funkcionisanje tog organa veoma važno za održavanje nivoa uridina u plazmi. U hepatocitima, veći deo UMP se čuva za ponovnu upotrebu. Takođe je utvrđeno da se slobodni uridin desetostruko koncentriše u jetri, a hepatociti su njegov osnovni rezervoar 32,33. Poremećaj homeostaze uridina dovodi do narušavanja sinteze pirimidina u jetri. Postoje dokazi da nizak nivo pirimidina može izazvati hapšenje ćelija i apoptozu, usled čega se povećava akumulacija masti 34,35. Mitohondrijska funkcija: Četvrti korak de novo sinteze pirimidina obuhvata enzim dihidroorotat dehidrogenaza (DHDH) koji je povezan sa respiratornim lancem i integrisan u mitohondrijsku membranu. Uridin modulira mitohondrijski respiratorni lanac pomoću DHDH i time utiče na uslove nagomilavanja masti u jetri. sim toga Uridin može biti izvor pirimidina preko tzv. slobodnog puta (salvage pathway) koji se razlikuje od enzima DHDH 34,35,36. UMP poboljšava funkciju mitohondrija kod pacijenata sa HIV-om, koja je ispitana pomoću 13 C-metionin testa i izražena povećanjem potkožnog masnog tkiva kod lipoatrofičnih pacijenata sa HIV-om bez povećanja količine masti u jetri 40. Veruje se da oralna primena UMP sprečava pražnjenje uridina na ćelijskom nivou, jer je ključni enzim za endogenu sintezu pirimidina kodiran u mitohondrijskoj DK i stoga na njega može uticati oštećenje mitohondrija i uništenje mitohondrijske DK. 8

9 Metabolizam masti: Uridin sprečava akumulaciju masti u jetri putem modulacije acetilacije proteina jetre. To znači da uridin menja aktivaciju enzima koji učestvuju u metabolizmu, okisdaciono-redukcionim i antioksidacionim procesima, a naročito odnos AD+/ADH 37. Terapeutski potencijal uridina za prevenciju lekovima izazvane steatoze dokazuje se pomoću fenofibrata 39 i tamoksifena 31, za koje se zna da dovede do akumuliranja masnih kiselina u jetri. Istovremena primena uridina uzrokuje inhibiciju fenofibratom indukovane hiperacetilacije peroksizomatskih enzima (ECHD i ACX1) i redukovanu akumulaciju masnih kiselina u jetri. Efekat uridina u odnosu na tamoksifenom indukovanu steatozu objašnjava se pirimidinskom sintezom koja ubrzava biosintezu membranskih fosfolipida. Zaštita i modulacija: UMP ima preventivno dejstvo na D-galaktozaminsko / lipopolisaharidno indukovanu hepatotoksičnost 41. Smatra se da se delovanje uridina ostvaruje pomoću dva mehanizma - 1) direktnim zaštitnim efektom na hepatocite usled popunjavanja ispražnjenih rezervi uridina i posledičnog oporavka sinteze RK i proteinskih molekula i 2) blokiranjem oslobađanja TF-α iz Kupferovih ćelija čime se onemogućava apoptoza ćelija jetre. UMP ima blagotvorno dejstvo u lečenju hepatalne kome i poremećenog funkcionisanja jetre usled ciroze 32,42. U poslednjih nekoliko godina, klinički podaci iz više nezavisnih laboratorija pokazali su pozitivnu korelaciju između koncentracije uridina u plazmi i insulinske rezistencije kod ljudi 30. Efekat uridina na proizvodnju TF-a iz Kupferovih ćelija (utvrđena je značajna razlika) Regeneracija: Istraživanja potvrđuju ulogu nukleotida u regeneraciji jetre i ubrzanom oporavku nakon bolesti jetre. eki hepatoprotektivni efekti mogu se objasniti povećanom membranskom stabilizacijom hepatocita 32,42. Utvrđeno je da se nivoi purinskih i pirimidinskih nukleotida kod pacijenata menjaju nakon hepatektomije. Promene ukazuju na povećane potrebe za purinima i pirimidinima u jetri koja se regeneriše i na uključivanje tzv. "rezervne" (salvage) sinteze koja koristi postojeće (sačuvane) nukleotide u jetri. Iz tog razloga, dodavanje UMP i drugih nukleotida hepatocitima ubrzava sintezu DK i RK u oba biohemijska načina ("rezervni" i de novo) 43. Detoksikacija: UMP u obliku uridin-difosfat glukuronske kiseline učestvuje u detoksikaciji mnogih ksenobiotika 51. 9

10 Folna kiselina i njena uloga u funkcionisanju jetre: H H H H H Folna kiselina, koja se naziva i vitamin B9, je jedan od najvažnijih vitamina za čovekovo zdravlje. H 2 Fiziološki i klinički značaj folne kiseline: Učestvuje u sintezi nukleotida i igra ključnu ulogu u sintezi DK i RK. Učestvuje u sintezi aminokiselina, a time i proteinskih molekula 44 ; Veliki broj njenih jedinjenja slične biološke aktivnosti, koji su poznati kao folati, učestvuje u sastavu brojnih enzima 44 ; Utiče na aktivnost gena koji učestvuju u regeneraciji 44 ; edostatak folne kiseline dovodi do smanjenja de novo sinteze fosfatidilholina koje se klinički izražava u akumulaciji triglicerida kod pacijenata sa bezalkoholnom bolešću masne jetre 12 ; edostatak folne kiseline povećava oksidativni stres jetre i menja metabolizam metionina, a to je povezano sa povećanom hepatocelularnom apoptozom 45 ; Unos folne kiseline efikasno inhibira AD(P)H-oksidazom posredovane proizvodnje superoksidnog anjona, što uslovljava smanjenje peroksidacije lipida u jetri i hepatoprotektivni efekat 10 ; Folna kiselina reguliše nivoe homocisteina povezanog sa oštećenjima jetre i kardiovaskularnog sistema. Utvrđeno je da uzimanje dodataka ishrani koji sadrže folnu kiselinu dovodi do efikasnog smanjenja koncentracije homocisteina 46 ; Kombinovano uzimanje vitamina B12 i folne kiseline znatno više redukuje nivoe homocisteina u plazmi u poređenju sa efektom koji se dobija samostalnim unosom folne kiseline. vi rezultati pokazuju da ta dva vitamina deluju sinergistički ostvarujući hepatoprotektivni efekat 10,46 ; Prospektivnim kohortnim istraživanjem na uzorku od 415 pacijenata sa hepatitisom B u periodu od četiri godine, utvrđeno je da postoji povezanost između viših nivoa folne kiseline i nižih nivoa ALT, oštećenja jetre i rizika od razvoja hepatocelularnog karcinoma

11 Vitamin B12 sadrži kobalt kompleks i zato je poznat i kao kobalamin. jegova molekulska masa je najveća u poređenju sa svim ostalim vitaminima i zna se da se akumulira u jetri koja mu služi kao rezervoar. Kada nastupi oštećenje jetre, uskladišteni vitamin B12 se oslobađa u krv, što dovodi do akutnog nedostatka vitamina B12 i kao posledica toga se pojavljuje metabolička disfunkcija. Ishrana sa niskim sadržajem vitamina B12 dovodi do oštećenja jetre, pa čak i do spontanog nastanka hepatocelularnog karcinoma 48. Postoje dokazi o zaštitnom dejstvu vitamina B12 protiv akutnog oštećenja jetre 48. Statistika pokazuje da između 5% i 20% odraslog stanovništva ima manjak vitamina B12, a 40% ima nizak nivo vitamina B12 u plazmi, zbog čega je dnevni unos od velikog značaja 49. arušavanja integriteta mitohondrija zbog niskih nivoa vitamina B12 i glutationa u jetri doprinosi povećanju glikolitičke aktivnosti i naglom smanjenju rezervi glikogena u jetri kod fibroza 50. Vitamin B12 značajno smanjuje aktivnost stelatnih ćelija i povećava hidrolizu deponovanog kolagena, čime se potpomaže regeneracija hepatocita. Terapija sa vitaminom B12 dovodi do oporavka biomarkera u funkcionisanju jetre, povećanja sadržaja glikogena i većih rezervi vitamina B12 u jetri 50. adalje, vitamin B12 pomaže da se ponovo izgradi normalna arhitektonika jetre u eksperimentalnim modelima. Iz tog razloga, autori preporučuju da se vitamin B12 uključi u terapiju u svim slučajevima fibroze jetre 50. Hepatoprotektivno dejstvo vitamina B12 je dokazano pomoću istraživanja sa eksperimentalnim oštećenjem jetre izazvanim dimetilnitrozaminom (DM). Utvrđeno je da se nakon 4 nedelje tretmana sa DM (sl. 1) aktivnost krvnih aspartat- i alanin- aminotransferaza (AST i ALT) povećava za 2,9, odnosno 3,3 puta, u odnosu na kontrolnu grupu, dok tretman sa B12 značajno smanjuje aktivnost oba enzima (AST i ALT). vi rezultati pokazuju da vitamin B12 suprimira inflamaciju (zapaljenje, upalu) jetre 48. Bojenje kolagenih fibrila 48 (А) Kontrola, (В) DM tretman, (С) DM i vitamin B12. Povećanje 400 Pored smanjenja nivoa enzima jetre, vitamin B12 dovodi do smanjenja akumulacije kolagenih fibrila. Pomoću reverzibilno-transkriptazne lančane reakcije (RT-PCR) dokazano je da je genetska ekspresija dva markera za fibrozu (aktin glatkih mišića i heat-shock protein47) smanjena pomoću vitamina B12. Pretpostavlja se da kobaltni kompleks vitamina B12 igra ulogu u inhibiciji inflamacije i fibrogeneze jetre 48. vi podaci ukazuju da je vitamin B12 hepatoprotektivni agens

12 HLI i njegova uloga u funkcionisanju jetre: CH 3 H 3 C CH 2 CH 2 H Cl - CH 3 Holin je esencijalna hranjiva materija, a jetra je glavni organ odgovoran za njegov metabolizam 17 ; Utvrđeno je da uzimanje nedovoljne količine holina sa hranom dovodi do razvoja oštećenja jetre, pri čemu se spektar tog oštećenja proteže od steatoze do hepatocelularnog karcinoma (HCC) 17 ; Holin ima veze sa sintezom fosfolipida, lučenjem lipoproteina, oksidativnim stresom mitohondrija i endoplazmatičnog retikuluma 17 ; Holin je bitan deo mitohondrijske membrane, a disfunkcija mitohondrija igra centralnu ulogu u patogenezi bolesti jetre. edostatak holina dovodi do promene u sastavu mitohondrijske membrane 17 ; Utvrđeno je da holin može promeniti epigenetske tragove na genima 17 ; Holin zajedno sa folnom kiselinom učestvuje u pretvaranju homocisteina u metionin; Istraživanja sa učešćem zdravih dobrovoljaca otkrila su da i pri konzumiranju dovoljnih količina folne kiseline i metionina, smanjeni unos holina može dovesti do akumulacije masti u jetri i oštećenja mišića, ali se oni oporavljaju posle uzimanja dodatnog holina 18. Vitamin E i njegova uloga u funkcionisanju jetre: Hemijski sastav i biološki efekti: Vitamin E se rastvara u mastima i poseduje odlična antioksidaciona svojstva. ve osobine se zasnivaju na njegovoj hemijskoj strukturi koja se odlikuje dugim alifatskim nizom na drugom položaju koji olakšava inkorporaciju vitamina E u biomembrane, tako da hidroksilna (H) grupa u cikličnoj strukturi postaje optimalna za hvatanje slobodnih radikala i zaustavljanje lipidne peroksidacije 16. H Zbog svoje strukture, vitamin E obavlja dve važne funkcije u vezi sa ćelijskim membranama 16 Štiti polinezasićene masne kiseline od štetnog dejstva slobodnih radikala - deluje kao antioksidans Štiti fosfolipide od oštećenja - deluje kao agens za stabilizaciju membrana 12

13 d šest oblika vitamina E rastvorljivih u mastima, alfa-tokoferol (alpha tocopherol) se najčešće sreće i ima najveću biološku aktivnost 16. Klinički efekti vitamina E kod pacijenata sa: Masna jetra i steatohepatitis - značajno smanjenje serumskih alanin- (ALT) i aspartat- aminotransferaza (AST). Smanjenje steatoze jetre, lobularne inflamacije (upale) i fibroze 27 ; Steatohepatitis - značajno smanjenje serumske alanin-aminotransferaze i glutamil-transferaze i smanjenje markera za oksidativni stres tireodoksina i tiobarbituratne kiseline. Histološko poboljšanje se ogleda u smanjenju nekroinflamatorne aktivnosti i fibroze 27. Indeks telesne mase (BMI) ostaje nepromenjen, ali se smanjuju nivoi serumske alanin aminotransferaze (ALT), tireodoksina (TRH) i visoko osetljivog C reaktivnog proteina (hs-crp) kod pacijenata sa bezalkoholnim steatohepatitisom nakon 12 meseci lečenja vitaminima E i C (2) u poređenju sa početnim nivoima pre terapije (1) 27. Hepatitis B i C kod odraslih i dece - poboljšanje stanja pacijenata koje se ogleda u normalizovanim nivoima ALT, negativisanju virusne DK za hepatitis B virus i serokonverziju 16 ; Hronični hepatitis C - dodavanje vitamina E interferonu ili ribavirinu smanjuje napredovanje fibroze 16 ; Hemohromatoza i Vilsonova bolest - poboljšanje aminotransferaznog statusa 16 ; Kod gojazne dece i bezalkoholne masne jetre - poboljšanje nivoa aminotransferaze i funkcionisanja jetre 16 ; Postoje dokazi da vitamin E može smanjiti oksidativni stres koji je nastao kao posledica zapaljenjske reakcije i da ponovo uspostavi imuni odgovor

14 Silimarin i njegova uloga u funkcionisanju jetre: Silimarin (Sylimarin) je prirodni proizvod, koji se nalazi u biljci Silybum marianum, poznatoj kao gospin trn (šareni čkalj, beli stričak, gujina trava). Ta biljka sadrži sedam flavolignana i flavonoid taksifolin. ajvažniji flavolignan je silibinin, poznat i kao silibin (Silybin), koji je osnovna aktivna supstanca u silimarinu. Silimarin ostvaruje hepatoprotektivni efekat pomoću sledećih mehanizama 19 ; Deluje kao antioksidans protiv peroksidacije lipida. Hvata slobodne radikale i povećava sadržaj ćelijskog glutationa (prirodnog antioksidansa); Stabilizuje ćelijske membrane, regulišući njihov permeabilitet (propustljivost) u prisustvu ksenobiotika, i inhibira apsorpciju toksina. Reguliše ekspresiju gena na način sličan delovanju steroida. vaj efekat se zasniva na strukturnoj sličnosti molekula sa molekulom steroidnih hormona, a kao rezultat nastaje regeneracija tkiva; Smanjuje upalu jetre kao rezultat smanjene sekrecije citokina i manjeg oštećenja tkiva; Inhibira transformaciju stelatnih ćelija jetre u aktivne miofibroblaste, odgovorne za deponovanje kolagenih vlakana koji izazivaju cirozu. Imunomodulatorni efekat Regeneratorski efekat Antifibrozni efekat Silimarin Antioksidantni efekat Hepatoprotektivni efekat Anti-inflamatorni efekat Mehanizam delovanja silimarina na jetru 20 Klinička ispitivanja silimarina: 1. Efekat kod pacijenata sa hepatitisom 21 Intravenozna primena silibinina (iv silibinin) kod neadekvatnih pacijenata sa hepatitis C (HCV) dovodi do dozno-zavisnog smanjenja virusne RK. Utvrđeno je da jednonedeljna monoterapija sa silibininom smanjuje viremiju. 14

15 2. Silimarin i njegova uloga u funkcionisanju jetre: Placebom kontrolisano istraživanje tokom 18 meseci uz učešće 100 pacijenata sa bezalkoholnim steatohepatitisom pokazalo je značajno smanjenje transaminaza jetre nakon terapije sa silimarinom (r = 0,001). ormalizacija ALT (ALT < 40) je primećeno kod 52% bolesnika, normalizacija ALT (ALT < 40) kod 62% slučajeva (r = ). isu izneti podaci o postojanju značajnih neželjenih reakcija na lek. Srednji nivo na ALT Pre lečenja 3 mes. nakon lečenja Placebo Silimarin 6 mes. nakon lečenja ivoi ALT pre i nakon lečenja silimarinom Srednji nivo na AST Pre lečenja 3 mes. nakon lečenja Placebo Prosečni nivoi AST Silimarin 6 mes. nakon lečenja З. Efekat kod pacijenata sa alkoholnim oboljenjem jetre 19 Utvrđena je značajna razlika u odnosu na smanjenje transaminaza jetre (ALT i AST), bilirubina i protrombina u krvi kod pacijenata lečenih silimarinom. Takođe je primećeno poboljšanje kod kliničkih simptoma, kao što su iznemoglost, anoreksija, mučnina i povraćanje. 15

16 4. Efekat kod pacijenata sa cirozom jetre Histološka slika kod pacijenata lečenih silimarinom se normalizuje u odnosu na kontrolnu grupu 23 Uzimanje silimarina u dužem periodu dovodi do značajnog povećanja broja preživelih pacijenata sa cirozom jetre izazvanom alkoholom 24,25 5. Efekat silimarina kod pacijenata sa bolešću jetre izazvanom lekovima 20 Randomizovanim kliničkim ispitivanjem silimarina utvrđeno je smanjenje oštećenja jetre nastalog kao posledica lečenja tuberkuloze. Smatra se da se efekat silimarina zasniva na oporavku superoksid dizmutaze. 6. Efekat silimarina kod pacijenata sa ostalim oboljenjima jetre Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom u remisiji, 92% pacijenata u grupi sa silimarinom ostaju u potpunoj remisiji bez iznenadne pojave bolesti nakon 6 meseci, za razliku od placebo (66%, r <0,01) 19. Kod pacijenata sa hemohromatozom koji su homozigotni za C282Y mutacije HFE -asociranog gena, silibinin inhibira apsorpciju gvožđa za 43% 19. Silimarin ima antiinflamatorno i inhibitorno dejstvo na formiranje metastaza bez pojave neželjenih reakcija na lek. Metodama molekularne biologije utvrđeno je da silimarin značajno smanjuje proliferaciju tumora, angiogenezu i insulinsku rezistenciju 24. Tolerancija na silimarin 18 U slepim kliničkim ispitivanjima, sprovedenim sa silimarinom, učestalost neželjenih reakcija na lek iznosi 2,4% (jednaka placebu), a u otvorenim istraživanjima učestalost je 1% 19 Efekat silimarina na stopu smrtnosti 3 Utvrđeno je da silimarin dovodi do značajnog smanjenja stope smrtnosti povezane sa jetrom, koje iznosi 7% (R: 0.54, р <0.01) 26 16

17 aučna literatura: 1.S. К. Sarin and Rakhi Maiwall,Global Burden f Liver Disease: А True Burden оп Health Sciences and Economies; World Gastroenterology rganization, e-wg Expert Point of View Articles Collection, Vol.17,lssue #3, ct pert-poi nt-of-view-articles-collection/global-burden-of-liver-disease-a-true-burden-on-health-sciences-and-economies 2. Sha Li et al.,the Role of xidative Stress and Antioxidants in Liver Diseases, lnt J.Mol.Sci.2015,16, Jharna Bansal et al.,hepatoprotective Models and Various atural Product Used in Hepatoprotective Agents: а Review,Pharmacognosy Communications, Volume 4, lssue 3, July-Sep Sonia А Lozano-Sepulveda et al.,xidative stress modulationin hepatitis С virus infected cells, World J Hepatol 2015 December 18; 7(29): Halina Cichoz-Lach and Agata Michalak, xidative stress as а crucial factor in liver diseases, World J Gastroenterol 2014 July 7; 20(25): Houten, Sander Michel and Wanders, Ronald J. А. А general introduction to the Ьiochemistry of mitochondrial fatty acid -oxidation; Journal of lnherited Metabolic Disease (2010), 33 (5): Antonio Ayala et al.,review Article - Lipid Peroxidation: Production, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2-onenal, xidative Medicine and Cellular Longevity,Volume 2014,Article ID , Cheng Ji and eil Kaplowitz, Hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress,and alcoholic liver injury,world J Gastroenterol 2004;10(12): Anja Bosy-Westphal et al.,determinants of hyperhomocysteinemia in patients with chronic liver disease and after orthotopic liver transplantation, Am J Clin utr 2003;77: Connie W.H. Woo et al Hyperhomocysteinemia induces liver injury in rat Protective effect of folic acid supplementation, Biochimica et Biophysica Acta 1762 (2006) Ali c;;etinkaya et al.,serum Homocysteine levels in patients with on-alcoholic Fatty Liver Disease, Eur J Gen Med 2007;4(1): Joo Но Lee et al.,epigenetic Mechanisms Underlying the Link between on-alcoholic Fatty Liver Diseases and utrition, utrients 2014, 6, Donna L.White et al on-alcoholic Fatty Liver Disease and Hepatocellular Cancer: А Systematic Review,Clin Gastroenterol Hepatol.2012 Dec; 10(12): Кaushal Madan et al Vitamin E-based therapy is effective in ameliorating transaminasemia in nonalcoholic fatty liver disease,lndian Journal of Gastroenterology 2005 Vol 24 ov - Dec ancy Vargas-Mendoza et al.,hepatoprotective effect of silymarin, World J Hepatol 2014 March 27; 6(3): El as Adikwu and Brambaifa elson, Hepatoprotective effect of Vitamin Е,American Journal of Pharmacology and Toxicology,2012, 7 (4), Каrеп D.Corbln and Steven Н. Zeisel,Choline Metabolism Provides ovel lnsights into on-alcoholic Fatty Liver Disease and its Progression, Curr pin Gastroenterol.2012 March ;28(2): Steven Н. Zeisel and Kerry-Ann da Costa, Choline: Ап Essential utrient for PuЫic Health, utr Rev.2009 ovember ;67(11): Hellerbrand et al.,the potential of silymarin for the treatment of hepatic disorders, Clinical Phytoscience (2016) 2:7 20. Chote Luangchosiri et al.,а douыe-ыinded randomized controlled trial of silymarin for the prevention of antituberculosis drug-induced liver injury,вмс Complementary and Alternative Medicine (2015) 15: Sonia А Lozano-Sepulveda et al.,xidative stress modulationin hepatitis С virus infected cells, World J Hepatol 2015 December 18; 7(29): Seyed Jalal Hashemi et al.,а Placebo-Controlled Trial of Silymarin in Patients with onalcoholic Fatty Liver Disease, Hepatitis Monthly 2009; 9(4): Salmi НА and Sarna S, Effect of silymarin оп chemical,functional,and morphological alterations of the lver.а douыe-ыind controlled study Scand J Gastroenterol Jun; 17(4): Feher J and Lengyel G, Silymarin in the prevention and treatment of liver diseases and primary liver cancer, Curr Pharm Biotechnol.2012 Jan; 13 (1): Ferenci Р et al., Randomized controlled trial of silymarintreatment in patients with cirrhosis of the liver J Hepatol Jul;9(1): Saller R et al. The use of silymarinin the treatment of liver diseases, Drugs. 2001;61(14): Miwa Кawanaka et al.,treatment of nonalcoholic steatohepatitis with vitamins Е and С: а pilot study,hepatic Medicine: Evidence and Research 2013: Melissa Е. Weinberg, Enhanced Uridine Bioavailabllity Following Administration of а Triacetyluridine-Rich utritional Supplement, PLoS E, February 2011,Volume 6,lssue 2, е Gasser; et al.,ovel single-pass exchange of circulating uridinein rat liver, 30. Yasuyo Urasaki et al.,uridine Affects Liver Protein Glycosylation, lnsulin Signaling, and Heme Biosynthesis,PLoS E, June 2014, Volume 9, lssue 6, е Thuc Т Le et al.,uridine prevents tamoxifen-induced liver lipid droplet accumulation, ВМС Pharmacology and Toxicology 2014,15: Maria Abbracchio and Michael Williams,Purinergic & Pyrimidinergic Signaling 1 - Molecular,ervous and Urogenitary System Function, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2001 ЗЗ. М. Р.Liu et al.,discrete roles of hepatocytes and nonparenchymal cells in uridine catabolism as а component ofits homeostasis, Am. J. Physiol.274 (Gastrointest Liver Physiol. 37): G1018-G1023, Thuc Т.Le et al., Disruption of uridine homeostasis links liver pyrimidine metabolism to lipid accumulation, J. Lipid Res : Banasch М et al.,uridine supplementation enhances hepatic mitochondrial function in thymidineanalogue treated HIV-infected patients. AIDS Jul 13;20(11): Dirk Lebrecht et al.,uridine Supplementation Antagonizes Zalcitablne-lnduced Microvesicular Steatohepatitis in Mice, HEPATLGY 2007;45: Le ТТ,Ziemba А, Urasaki У, Hayes Е, Brotman S, Pizzorno G. Disruption of uridine homeostasis links liver pyrimidine metabolism to lipid accumulation.j Lipid Res Apr;54(4):

18 38. Chong AS et al.,ln vivo activity of leflunomide: pharmacokinetic analyses and mechanism of immunosuppression.transplantation Jul 15;68(1): Thuc Т.Le et al.,uridine Prevents Fenofibrate-lnduced Fatty Liver,PLS E, Jan 2014,Volume 9,lssue 1,е anasch, Matthiasa et al.,uridine supplementation enhances hepatic mitochondrial function in thymidine-analogue treated HIV-infected patients, AIDS: Volume 20(11) 13 July 2006 р Robert Stachlewitz, Glycine and Uridine Prevent D-Galactosamine Hepatotoxicity in the Rat: Role of Kupffer Cells, HEPATLGY 1999;29: Ali-Reza 8iglarnia et al.,liver regeneration is impaired Ьу FK778 in partially hepatectomized rats,while supplemental uridine restores both liver growth and hepatocyte proliferation,hepatol Res Jan;39(1): Usami М and Saitoh У, The effect of а nucleotide-nucleoside solution on hepatic regeneration in rats after partial hepatectomy and in primary monolayer culture of hepatocytes, utrition.1997 Apr;13(4): Atef Abd EI Hameed Fouda, Effect offolic acid administration оп ln vivo motor nerves regeneration, Journal of American Science,2011, 7(12) 45. Maha Е. Soliman, Evaluation of the PossiЫe Protective Role of Folic Acid on the Liver Toxicity lnduced Experimentally Ьу Methotrexate in Adult Male Alblno Rats, Egypt J. Histol.Vol.32, o. 1,June, 2009: Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration, Dose-dependent effects of folic acid on Ыооd concentrations of homocysteine: а meta-analysis of the randomized trials, Am J Clin utr 2005; 82: Tania М. Welzel et al.,81ood Folate Levels and Risk of Liver Damage and Hepatocellular Carcinoma in а Prospective High-Risk Cohort, Cancer Epide - miol 8iomarkers Prev 2007;16(6): Кatsuhiro lsoda et al.,hepatoprotective Effect of Vitamin 812 оп Dimethylnitrosamine-lnduced Liver lnjury,8iol.pharm 8ull.31(2) (2008) 49. ancy Hammond ет ал; utritional europathies; eurol Clin Мау; 31(2): Areeba Ahmad et al.,vitamin 812 supplement alleviates -nitrosodimethylamine-induced hepatic fibrosis in rats, Pharm Biol,2014,Early nline: Chang-Hwei Chen, Activation and detoxification enzymes - Functions and implications, Springer,

19 19

20 preko svojih aktivnih sastojaka pomaže da se ponovo uspostavi normalno funkcionisanje i arhitektonika jetre Deluje kao antioksidans vezujući slobodne radikale i povećavajući sadržaj ćelijskog glutationa (prirodni antioksidans) Smanjuje upalu kao rezultat smanjene sekrecije citokina i manjeg oštećenja tkiva Smanjuje nagomilavanje masti u jetri kao rezultat inhibicije lipidne peroksidacije ormalizuje nivoe transaminaza jetre i smanjuje viremiju kod hepatitisa Inhibira transformaciju stelatnih ćelija jetre u aktivne miofibroblaste, koji su odgovorni za deponovanje kolagenih vlakana koji dovode do ciroze Smanjuje nivo homocisteina u plazmi koji je povezan sa oštećenjem jetre Stabilizuje ćelijske membrane hepatocita regulišući njihovu propustljivost u prisustvu ksenobiotika i inhibirajući apsorpciju toksina Poboljšava mitohondrijsku funkciju ćelija jetre Povećava sintezu nukleinskih kiselina i fosfolipida u ćelijama jetre Stimuliše regeneraciju tkiva i pomaže da se ponovo uspostavi normalna arhitektonika jetre Livuron Нера se može koristiti kod sledećih akutnih i hroničnih oboljenja jetre, prema MKB 10: К70 Alkoholna bolest jetre К71 Toksično oštećenje jetre К72 Insuficijencija jetre koja nije navedena na drugom mestu 818 Hronični virusni hepatitis К7З Hronični hepatitis koji nije naveden na drugom mestu К74 Fibroza i ciroza jetre К75 stale inflamatorne bolesti jetre К76 Masna degeneracija jetre (steatoza) К77 * štećenja jetre kod bolesti koje su klasifikovane na drugom mestu Preporučena doza: 1 kapsula dnevno. Preporučeni period trajanja terapije: 3-6 meseci. Dr. Werner Pharma d.o.o., Zire Adamovića 10b, Zemun, Srbija