Myasthenia gravis imūnpatoloģija. Dr. Anželika Gudreniece Prof. Andrejs Millers

Transcription

1 Myasthenia gravis imūnpatoloģija Dr. Anželika Gudreniece Prof. Andrejs Millers

2 Miastenia gravis (MG) - autoimūna neiromuskulārās sinapses slimība, ko 85% izraisa Av pret postsinaptiskās membrānas acetilholīna (ACh) receptoriem Biežākā primārā neiromuskulārās pārvades slimība. Vairumā gadījumu cēlonis ir, dažos gadījumos (iedzimta miastēnija) neiromuskulārās sinapses ģenētiska patoloģija W.G.Bradley, R.B.Daroff et al, Neurology in Clinical Practice 5 th ed., Disorders of neuromuskular transmission, chapter 82, 2008, pp J.Bērziņš, I.Logina, M.Pilmane, E.Vītols, Neiromuskulārās slimības, Nacionālais apgāds, 2007,

3 Tomas Vilis (Thomas Willis) g. pirmais aprakstīja miastēnijas simptomus

4

5 Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest.2006; 116(11): J.Bērziņš, I.Logina, M.Pilmane, E.Vītols, Neiromuskulārās slimības, Nacionālais apgāds, 2007,

6

7 a AChR ir pentamērisks membrānas glikoproteīns. Katras subvienības veidošanos kodē dažādi gēni. b Subvienības satur ekstracelulāru domēnu, četrus transmembranozus laukus un citoplazmatisku domēnu. Nature Reviews Immunology 2, (October 2002) J.Bērziņš, I.Logina, M.Pilmane, E.Vītols, Neiromuskulārās slimības, Nacionālais apgāds, 2007,

8 Pieaugušiem AChR sastāv no 5 subvienībam (2 un pa 1-,, ). Subvienības veido cirkulāru receptora formu, centrā izveidojas atvere, kas kalpo kā jonu kanāls. Nature Reviews Immunology 2, (October 2002)

9

10 Miastēnijas pacientiem lielākā seruma Av daļa saistās pie galveniem imunogēniem reģioniem - subvienībām Pie tam daudziem pacientiem Av saistās arī pie fetālas subvienības. Nature Reviews Immunology 2, (October 2002)

11 Nature Reviews Immunology 2, (October 2002)

12 1) Komplementa piesaiste un aktivācija NMS Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest. 2006; 116(11):

13 2) Antigēnā modulācija Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest. 2006; 116(11):

14 3) Funkcionāls AChR bloks Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest. 2006; 116(11):

15

16 15% 85% MuSK Av RyR Av titin Av anti-sm G.O.Skeie, S.Apostolski, A.Evoli et al, EFNS Guidelines for the treathment of autoimmune neuromuskular transmission disorders, European Journal of Neurology, 2006; 13:

17 M.A.Samuels, A.H.Rooper, Samuel s Manual of Neurologic Therapeutics, 8 th ed, 2010, Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, JClinInvest. 2006; W.G.Bradley, R.B.Daroff et al, Neurology in Clinical Practice 5 th ed., Disorders of neuromuskular transmission, chapter 82, 2008, pp Loma autoimūnas MG diagnostikā Sastop: - ģeneralizēta MG 74-85% - okulāra MG 30-50% AChR Av var būt pacientiem ar: timomu bez MG Lamberta-Ītona sindromu sīkšūnu plaušu Ca RA pacientiem, kas saņem penicilamīnu Sistēmas sarkano vilkēdi ALS 1-3% no populācijas vecumā >70 gadi autoimūnas MG pacientu pirmās pakāpes radiniekiem

18 Galvenais muskuļu vājuma iemesls MG pacientiem. Izolēts AChR Av titrs nav specifiskas MG rādītājs. Negatīva atradne neizslēdz MG AChR Av titrs nekorelē ar MG smaguma pakāpi gk individuālas receptoru epitopu specifitātes dēļ M.A.Samuels, A.H.Rooper, Samuel s Manual of Neurologic Therapeutics, 8 th ed, 2010, Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, JClinInvest. 2006;

19 Nosaka Nodod / nogādā asins paraugu jebkurā otrdienas rītos Maksa 10,50 Ls Rezultāts pēc 2 mēn.

20 Sastop 84% pacientiem ar timomu vecumā < 40 g., (retāk pacientiem bez timomas), kā arī pacientiem ar smagāku slimības gaitu. Ja šīs Av konstatē slimniekiem, kas jaunāki par 40 g., mērķtiecīgi. anti-sm Av var konstatēt vecumā > 40 g. pacientiem bez timomas. anti-sm Av pacientiem: primāru plaušu Ca aknu patoloģiju M.A.Samuels, A.H.Rooper, Samuel s Manual of Neurologic Therapeutics, 8 th ed, 2010, Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest. 2006; 116(11): W.G.Bradley, R.B.Daroff et al, Neurology in Clinical Practice 5 th ed., Disorders of neuromuskular transmission, chapter 82, 2008, pp

21 M.A.Samuels, A.H.Rooper, Samuel s Manual of Neurologic Therapeutics, 8 th ed, 2010, Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest. 2006; 116(11): Sastop: ~ 30-60% pacientu, kuriem ir. Biežāk sievietēm. reti pie okulāras MG formas un AChR Av pozit. : izteiktāks bulbārs sindroms, mēles un sejas mm atrofija. Var būt kakla, plecu un elpošanas mm iesaiste bez vājuma acu mm..

22 M.A.Samuels, A.H.Rooper, Samuel s Manual of Neurologic Therapeutics, 8 th ed, 2010, Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest. 2006; 116(11): F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 1-5 Liels proteīns, molekulmasa kd Dažiem MG pacientiem novēro miozītu vai miopātiju ar muskuļu atrofiju. Skarti elpošanas mm Gandrīz visiem pacientiem (80-95%) ar timomu un MG, kā arī slimniekiem ar vēlīnu MG sākumu (>50 g.v.) Ļoti reti pie seronegatīvas MG Lielāks Av titrs norāda uz

23 RyR ir Ca kanāls atveroties, notiek Ca jonu ieplūde nervu šūnā, kas rezultējas ar mm kontrakciju. In vitro RyR Av nomāc Ca ieplūdi aksonā Biežāk skarti bulbārie, elpošanas un kakla muskuļi slimības sākumā;. Ekstremitāšu vājums ar viegliem vai bez bulbāriem simpt. tipisks sākums pie RyR Av negatīvas MG Izmantojami lielāks Av titrs norada uz smagāku slimības gaitu. MG pacientiem ir mērķtiecīgi pastāv korelācija starp titin/ryr Av un timomu. M.A.Samuels, A.H.Rooper, Samuel s Manual of Neurologic Therapeutics, 8 th ed, 2010, Bianca M. Conti-Fine, Monica Milani, et al, Myasthenia gravispast: present and future, J Clin Invest. 2006; 116(11): F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10, jo

24 MG subgrupa AChR Av MuSK Av Titin Av RyR Av Agrīns sākums (10%) - Vēlīns sākums (>50g.v.) (58%) + (14%) - Labāka atbilde uz farmakoterapiju - Biežāk vēro titin/ryr Av - Bieži pielieto imūnsupresīvu th - Smaga MG gaita - Biežāka mirstība - Augstāks AChR Av titrs - Praktiski NAV titin/ryr Av - Zema nepieciešamība pēc imūnsupresīviem medikamentiem - Mazāk smaga MG gaita - Ļoti zems mirstības procents - Labvēlīgs timektomijas iznākums F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

25 MG subgrupa AChR Av MuSK Av Titin Av RyR Av Agrīns sākums (10%) - Vēlīns sākums (>50g.v.) MuSk pozitīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) Seronegatīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) Timoma (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) (58%) + (14%) - +?? - - / (30-60%) dažiem + (95%) + (70%) F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

26 MG subgrupa AChR Av MuSK Av Titin Av RyR Av Agrīns sākums (10%) - Vēlīns sākums (>50g.v.) MuSk pozitīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) Seronegatīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) Timoma (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) (58%) + (14%) - +?? - - / (30-60%) dažiem + (95%) + (70%) F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

27 MG subgrupa AChR Av MuSK Av Titin Av RyR Av Agrīns sākums (10%) - Vēlīns sākums (>50g.v.) MuSk pozitīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) Seronegatīva MG (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) Timoma (neatkarīgi no saslimšanas vecuma) (58%) + (14%) Saistīti ar daudz - + smagāku? MG gaitu? - - / (30-60%) dažiem + (95%) + (70%) F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

28

29 Vēro ~ 75% pacientiem ar MG W.G.Bradley, R.B.Daroff et al, Neurology in Clinical Practice 5 th ed., Disorders of neuromuskular transmission, chapter 82, 2008, pp A.Soleimani, A.Moayyeri et al, Frequency of myasthenic crisis in relation to thymectomy in generalized myastheni gravis: A 17-year experience, MBC Neurology, 2044, 4: 12, 21-27

30 Aizkrūts dziedzera epitēlijšūnu neoplazma, ko aplenc T ly. Biežāk novērots kortikāls subtips Vienādi bieža abiem dzimumiem, jebkurā vecumā ar pīķa sākumu ap 50 g.v % MG novēro timomu 50% pacientiem ar timomu attīstās MG Kortikālām timomām bieži ir morfoloģiska līdzība ar aizkrūts dziedzera garozu tās veicina nenobriedušu CD4 T ly nobriešanu un eksportē nobriedušus T ly uz perifēriju. Timomas, kurām nav šīs spējas, neizraisa MG Timomas ar histoloģisku līdzību aizkrūts dziedzera medullārajiem audiem reti asociējas ar MG. F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

31 Aizkrūts dziedzera epiteliālie audi spēj ekspresēt epitopus, kuri ir krusteniski līdzīgi skeleta muskuļu proteīniem AChR, titin un RyR Muskuļlīdzīgie epitopi tiek prezentēti uz T ly. MG attīstībā ir liela loma pacientu un aizkrūts dziedzera F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

32 Tu ekstirpācija (lielākoties timomas ir benignas) pēc op vēro, no kuriem 35% gadījumos panākta bezmedikamentoza remisija Indikācijas op: pubertātes periods līdz ~55 g.v ģeneralizēta MG Pacientiem ar. Pirmsoperāciajs etapā vai, tā mazinot posttimektomijas MG paasinājuma vai miastēnijas krīzes risku M.A.Samuels, A.H.Rooper, Samuel s Manual of Neurologic Therapeutics, 8 th ed, 2010,

33 Timektomija no postoperatīvas MG (sešiem (4,8%) no 174 pacientiem pēc timektomijas attīstījās MG, kuriem nebija preoperatīvas MG; no tiem 4 pacientiem preop. periodā seronegatīvi) Daudzi pēc radikālas ekscīzijas turpina slimot ar MG, kas prasa farmakoterapiju Ja timoma cauraugusi pleiru vai perikardu radikāla op nav iespējama un nepieciešama turpmāka ķīmijterapija. MG sliktāks iznākums pēc timektomijas ir pacientiem >45 g.v. X.Sun, Y.Wang et al, Myasthenia gravis appearing after thymectomy, Journal of Clinical Neurosince, 18(2011) F.Romi, Thymoma in myasthenia gravis: from diagnosis to treatment, SAGE-Hindawi Access to Research, Autoimune Diseases, 2011, 5-10

34