SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Transcription

1 SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Revil Plus 2,5 g+12,5 g tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna Revil Plus 2,5 g+12,5 g tableta sadrži 2,5 g raiprila i 12,5 g hidroklorotiazida. Za cjeloviti popis pooćnih tvari vidjeti dio FARMACEUTSKI OBLIK Tablete Revil Plus 2,5 g+12,5 g tablete su bijele boje, duguljastog oblika s razdjelni urezo na obje strane tablete. Razdjelni urez služi za loljenje tablete u svrhu davanja polovične doze. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Liječenje hipertenzije. Ova fiksna kobinacija indicirana je za bolesnike kojia se krvni tlak ne ože prijereno kontrolirati uzianje sao raiprila ili hidroklorotiazida (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). 4.2 Doziranje i način prijene Za prijenu kroz usta. Preporučuje se Revil Plus 2,5 g+12,5 g uziati jedno dnevno, u isto vrijee dana, obično ujutro (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Revil Plus 2,5 g+12,5 g se ože uzeti prije, za vrijee ili nakon obroka, budući da unos hrane ne utječe na njegovu bioraspoloživost (vidjeti dio 5.2). Revil Plus 2,5 g+12,5 g treba progutati s tekućino. Odrasli Dozu treba odrediti individualno prea profilu bolesnika (vidjeti dio 4.4) i kontroli krvnog tlaka. Prijena fiksne kobinacije raiprila i hidroklorotiazida obično se preporučuje nakon titriranja doze s jedno od individualnih koponenti. 1

2 Prijenu Revil Plus 2,5 g+12,5 g treba započeti s najanjo dostupno dozo. Ako je neophodno, doza se ože progresivno povećati do postizanja ciljanog krvnog tlaka. Najveća dopuštena dnevna doza iznosi 10 g raiprila i 25 g hidroklorotiazida. Posebne populacije Bolesnici liječeni diureticia U bolesnika koji se istodobno liječe diureticia preporučuje se oprez, s obziro da se nakon početka liječenja ože javiti hipotenzija. Prije početka liječenja Revil Pluso 2,5 g+12,5 g treba razotriti sanjenje doze diuretika ili prekid liječenja diureticia. Bolesnici s narušeno funkcijo bubrega Revil Plus 2,5 g+12,5 g je kontraindiciran u bolesnika s teško narušeno funkcijo bubrega zbog hidroklorotiazida (klirens kreatinina < 30 l/in) (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s narušeno funkcijo bubrega ože biti potrebno sanjiti dozu Revil Plusa 2,5 g+12,5 g. Bolesnici s klirenso kreatinina izeđu 30 i 60 l/in siju se liječiti sao s najanji dozaa fiksne kobinacije raiprila i hidroklorotiazida nakon onoterapije raiprilo. Najveća dopuštena dnevna doza iznosi 5 g raiprila i 25 g hidroklorotiazida. Bolesnici s narušeno funkcijo jetre U bolesnika s blagi do ujereni oštećenje jetre, liječenje Revil Pluso 2,5 g+12,5 g ože se započeti sao uz strogi edicinski nadzor, a najveće dopuštene dnevne doze iznose 2,5 g raiprila i 12,5 g hidroklorotiazida. Revil Plus 2,5 g+12,5 g je kontraindiciran u bolesnika s teško narušeno funkcijo jetre (vidjeti dio 4.3). Stariji bolesnici Početna doza treba biti anja, a naknadna titracija doze treba biti postupnija zbog veće vjerojatnosti nuspojava, posebno u vrlo starih i slabih bolesnika. Pedijatrijska populacija Ne preporučuje se prijena Revil Plusa 2,5 g+12,5 g u djece i adolescenata lađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti prijene i djelotvornosti. 4.3 Kontraindikacije - Istodobna prijena Revil Plusa s lijekovia koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećerno bolešću ili oštećenje bubrega (GFR < 60 l/in/1,73 2 ) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). - Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, hidroklorotiazid, druge 2

3 tiazidske diuretike, sulfonaide ili na bilo koju pooćnu tvar Revil Plusa 2,5 g+12,5 g (vidjeti dio 6.1). - Angioede u ananezi (nasljedni, idiopatski ili angioede uzrokovan prethodno prijeno ACE inibitora ili antagonista receptora angiotenzina II). - Izvantjelesni postupci koji dovode do kontakta krvi s negativno nabijeni površinaa (vidjeti dio 4.5). - Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jedno funkcionalno bubregu. - Drugo i treće trojesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). - Dojenje (vidjeti dio 4.6). - Teško oštećenje funkcije bubrega s klirenso kreatinina anji od 30 l/in u bolesnika koji nisu na dijalizi. - Klinički značajni poreećaji elektrolita, koji se ogu pogoršati nakon uzianja Revil Plusa 2,5 g+12,5 g (vidjeti dio 4.4). - Teško oštećenje funkcije jetre, hepatička encefalopatija. 4.4 Posebna upozorenja i jere opreza pri uporabi Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) Postoje dokazi da istodobna prijena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkaleije i sanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kobinirano prijeno ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostruko blokado satra apsolutno nužno, sije se sao provoditi pod nadzoro specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne siju se prijenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičko nefropatijo. Posebne populacije Trudnoća Tijeko trudnoće ne bi trebalo započinjati terapiju ACE inhibitoria kao što je raipril, niti antagonistia receptora angiontenzina II (AIIRA). Osi ako se nastavak terapije ACE 3

4 inhibitoria/antagonistia receptora angiontenzina II ne satra neophodni, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ia utvrđeni profil sigurnosti prijene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odah prekinuti liječenje ACE inhibitoria/antagonistia receptora angiontenzina II te treba, ako je prikladno, započeti s alternativno terapijo (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). Bolesnici s posebni riziko od hipotenzije - Bolesnici sa snažno aktivirani renin-angiotenzin-aldosteron sustavo U bolesnika sa snažno aktivirani renin-angiotenzin-aldosteron sustavo postoji rizik od akutnog izraženog pada krvnog tlaka i poreećaja bubrežne funkcije zbog ACE inhibicije, osobito pri prvoj prijeni ACE inhibitora ili istodobnoj prijeni diuretika ili pri prvo povećanju doze. Značajnu aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteron sustava, priliko čega je potreban edicinski nadzor uključujući kontrolu krvnog tlaka, treba očekivati prijerice: - u bolesnika s teško hipertenzijo, - u bolesnika s dekopenzirani kongestivni srčani zatajenje, - u bolesnika s heodinaički značajni poreećajia protoka krvi kroz lijevu klijetku priliko ulaska i izlaska (npr. stenoza aortalnog ili itralnog zalistka), - u bolesnika s unilateralno stenozo bubrežne arterije u drugo funkcionalno bubregu, - u bolesnika u kojih postoji ili se ože pojaviti nedostatak tekućine ili soli (uključujući bolesnike prethodno liječene diureticia), - u bolesnika s cirozo jetre i/ili asciteso - u bolesnika koji su podvrgnuti veće operativno zahvatu ili tijeko anestezije s lijekovia koji uzrokuju hipotenziju. Općenito se preporučuje popraviti dehidraciju, hipovoleiju ili anjak soli prije početka liječenja (u bolesnika sa srčani zatajenje, eđuti, takve korektivne akcije oraju se pažljivo odvagnuti naspra opasnosti od volunog preopterećenja). Kirurški zahvat Preporučuje se liječenje ACE inhibitoria, kao što je raipril, prekinuti ako je oguće jedan dan prije operacije. - Bolesnici s riziko od srčane ili cerebralne isheije u slučaju akutne hipotenzije Početna faza liječenja zahtijeva poseban edicinski nadzor. 4

5 Priarni hiperaldosteroniza Kobinacija raiprila i hidroklorotiazida ne predstavlja terapiju izbora za priarni hiperaldosteroniza. Ako raipril i hidroklorotiazid koriste bolesnici s priarni hiperaldosteronizo, potrebno je pozorno praćenje razine kalija u plazi. Stariji bolesnici Vidjeti dio 4.2. Bolesnici s bolešću jetre Poreećaji elektrolita zbog diuretske terapije uključujući hidroklorotiazid ogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s bolešću jetre. Kontrola bubrežne funkcije Funkciju bubrega treba procijeniti prije i tijeko liječenja te treba prilagoditi dozu posebno u prvi tjednia liječenja. Posebno pažljivo potrebno je pratiti bolesnike s oštećeno funkcijo bubrega (vidjeti dio 4.2). Postoji rizik od oštećenja bubrežne funkcije, posebno u bolesnika s kongestivni zatajenje srca ili nakon transplantacije bubrega. Oštećenje funkcije bubrega U bolesnika s bolešću bubrega, tiazidi ogu ubrzati razvoj ureije. U bolesnika s oštećeno funkcijo bubrega ogu se razviti kuulativni učinci djelatne tvari. Ako progresivno oštećenje bubrega postane evidentno, na što ukazuje povećanje razine neproteinskog dušika, potrebno je pažljivo ponovno procijeniti terapiju, uziajući u obzir ukidanje terapije diureticia (vidjeti dio 4.3). Poreećaj elektrolita Kao u svih bolesnika koji se liječe diureticia, potrebna je periodička provjera seruskih elektrolita u odgovarajući intervalia. Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, ogu uzrokovati poreećaj tekućine ili elektrolita (hipokalijeija, hiponatrijeija i hipokloreijska alkaloza). Iako se hipokalijeija ože razviti tijeko prijene tiazidskih diuretika, istodobna terapija s raiprilo ože sanjiti diureticia uzrokovanu hipokalijeiju. Rizik od hipokalijeije najveći je u bolesnika s cirozo jetre, u bolesnika s ubrzano diurezo, u bolesnika koji ne priaju odgovarajuće količine elektrolita te u bolesnika koji istodobno priaju terapiju kortikosteroidia ili ACTH (vidjeti dio 4.5). Prvo jerenje razine kalija u plazi treba provesti 5

6 tijeko prvog tjedna nakon početka liječenja. Ako se otkrije niska razina kalija, potrebno je izvršiti korekciju. Može se javiti dilucijska hiponatrijeija. Sanjenje razine natrija ože u početku biti asiptoatsko te je, stoga, neophodna redovita provjera. Provjeru treba češće provoditi u starijih bolesnika i bolesnika s cirozo jetre. Pokazalo se da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju agnezija, što ože rezultirati hipoagnezijeijo. Hiperkalijeija Hiperkalijeija je opažena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitoria, uključujući Revil Plus 2,5 g+12,5 g. Među bolesnike s riziko od razvoja hiperkalijeije ubrajaju se oni s oštećenje funkcije bubrega, bolesnici u dobi > 70 godina, bolesnici s nekontrolirani dijabeteso te oni koji koriste kalijeve soli, kalij štedeće diuretike i druge djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazi te bolesnici sa stanjia kao što su dehidracija, akutna srčana dekopenzacija i etabolička acidoza. Ako se istodobna prijena gore navedenih tvari satra uputno, preporučuje se redoviti nadzor razine kalija u seruu (vidjeti dio 4.5). Hepatička encefalopatija Poreećaji elektrolita uzrokovani diuretsko terapijo, uključujući hidroklorotiazid, ogu uzrokovati hepatičku encefalopatiju u bolesnika s bolešću jetre. U slučaju hepatičke encefalopatije treba odah prekinuti terapiju. Hiperkalcijeija Hidroklorotiazid stiulira reapsorciju kalcija u bubrezia te ože uzrokovati hiperkalcijeiju. To ože interferirati s testovia za funkciju paratiroidne žlijezde. Angioede Angioede je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitoria, uključujući raipril (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave angioedea, ora se prekinuti prijena Revil Plusa 2,5 g+12,5 g. Hitno liječenje potrebno je započeti što prije. Bolesnika treba nadzirati bare 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog povlačenja siptoa. Intestinalni angioede zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitoria, uključujući Revil Plus 2,5 g+12,5 g (vidjeti dio 4.8). Ti bolesnici iali su bolove u trbuhu (s/bez učnine ili povraćanja). 6

7 Anafilaktičke reakcije tijeko desenzibilizacije Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anfilaktoidnih rekacija na otrov insekata i druge alergene su povećani priliko uzianja ACE inhibitora. Treba razotriti privreeni prekid terapije Revil Pluso 2,5 g+12,5 g prije desenzibilizacije. Neutropenija/agranulocitoza Rijetko su zabilježene neutropenija i agranulocitoza, a također je zabilježena i depresija koštane srži. Preporučuje se kontrola broja bijelih krvnih stanica kako bi se na vrijee otkrila oguća leukopenija. Češća se kontrola preporučuje na početku liječenja te u bolesnika s narušeno funkcijo bubrega, u bolesnika koji istodobno iaju kolagenu bolest (npr. lupus erytheatosus ili skleroderija) i u svih bolesnika koji uziaju druge lijekove koji ogu utjecati na projenu krvne slike (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Etničke razlike ACE inhibitori češće uzrokuju pojavu angioedea u crnih bolesnika nego u bolesnika drugih rasa. Kao i kod ostalih ACE inhibitora, oguće je da će raipril biti anje djelotvoran u crnih bolesnika nego u bolesnika drugih rasa, što je ožda uzrokovano većo prevalencijo hipertenzije s nisko razino renina u populaciji crnaca s hipertenzijo. Sportaši Hidroklorotiazid ože uzrokovati pozitivan rezultat na anti-doping testiranju. Metabolički i endokrini učinci Terapija tiazidia ože narušiti toleranciju glukoze. U bolesnika s dijabeteso ože biti potrebna prilagodba doze inzulina ili oralnih hipoglikeijskih lijekova. Latentni dijabetes ože se anifestirati tijeko terapije tiazidia. Diuretska terapija tiazidia povezana je s povećanje razine kolesterola i triglicerida. U nekih bolesnika koji priaju terapiju tiazidia ože se pojaviti hiperuriceija ili se ože ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta. 7

8 Kašalj Tijeko prijene ACE inhibitora zabilježeni su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, trajan i prestaje nakon prekida terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitoria treba razotriti u diferencijalnoj dijagnozi kašlja. Ostalo Reakcije osjetljivosti ogu se javiti u bolesnika s ili bez alergije ili bronhijalne aste u ananezi. Zabilježena je ogućnost pogoršanja ili aktivacije sisteskog lupusa erytheatosusa. 4.5 Interakcije s drugi lijekovia i drugi oblici interakcija Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzinaldosteronskog sustava (RAAS) kobinirano prijeno ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većo učesttalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkaleija i sanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s prijeno sao jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1). Kontraindicirane kobinacije Zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija, kontraindicirani su izvantjelesni postupci liječenja, tijeko kojih krv dolazi u kontakt s negativno nabijeni površinaa, kao što su heodijaliza ili heofiltracija s određeni visokoprotočni ebranaa (npr. poliakrilonitrilne ebrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran-sulfato (vidjeti dio 4.3). Ako je takvo liječenje potrebno, treba razotriti upotrebu drugog tipa dijalizatorske ebrane ili druge vrste antihipertenzivnog lijeka. Mjere opreza pri uporabi Kalijeve soli, heparin, kalij štedeći diuretici i ostale djelatne tvari koje povećavaju razinu kalija u plazi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trietopri, takrolius, ciklosporin): ože se javiti hiperkalijeija te je, stoga, potrebno pažljivo praćenje razine seruskog kalija. Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge tvari koje snižavaju krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, 8

9 tasulosin, terazosin): ože se očekivati pojačani rizik od hipotenzije (za diuretike vidjeti dio 4.2). Vazopresorni sipatoietici i druge tvari (epinefrin) koje ogu sanjiti antihipertenzivni učinak raiprila: preporučuje se kontrola krvnog tlaka. Alopurinol, iunosupresivi, kortikosteroidi, prokainaid, citostatici i ostale tvari koje ogu proijeniti krvnu sliku: povećana vjerojatnost heatoloških reakcija (vidjeti dio 4.4). Litijeve soli: ACE inhibitori ogu uzrokovati sanjeno izlučivanja litija te ože doći do povećanja toksičnog učinka litija. Razina litija ora se pratiti. Istodobna prijena tiazidskih diuretika ože povećati rizik od toksičnosti litija te dodatno povisiti već povećani rizik od toksičnosti litija uzrokovane prijeno ACE inhibitora. Kobinacija raiprila i hidroklorotiazida s litije se, stoga, ne preporučuje. Antidijabetici uključujući inzulin: ogu se javiti hipoglikeijske reakcije. Hidroklorotiazid ože sanjiti učinak antidijabetika. Stoga se preporučuje česta kontrola glukoze u krvi u početnoj fazi istodobne prijene. Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina: ože se očekivati sanjenje antihipertenzivnog učinka Revil Plusa 2,5 g+12,5 g. Nadalje, istodobno liječenje ACE inhibitoria i NSAIL ože dovesti do povećanog rizika od narušavanja funkcije bubrega te do porasta kalijeije. Oralni antikoagulansi: antikoagulantni učinak ože biti sanjen priliko istodobne upotrebe hidroklorotiazida. Kortikosteroidi, ACTH, afotericin B, karbenoksolon, velike količine likviricije, laksativi (u slučaju dogotrajne uporabe) i druge kaliuretske tvari ili tvari koje sanjuju razinu kalija u plazi: povećani rizik od nastanka hipokalijeije. Preparati digitalisa, djelatne tvari za koje se zna da produljuju QT interval te antiaritici: oguća pojačana proaritijska toksičnost ili sanjeni antiaritijski učinak u slučaju poreećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalijeija, hipoagnezijeija). 9

10 Metildopa: oguća heoliza. Kolestirain ili drugi enteralno priijenjeni ionski izjenjivači: sanjena apsorpcija hidroklorotiazida. Sulfonaidski diuretici trebaju se uziati najanje jedan sat prije ili 4-6 sati nakon tih lijekova. Mišićni relaksansi tipa kurare: oguć pojačani i produljeni učinak išićnih relaksansa. Soli kalcija i lijekovi koji povećavaju razinu kalcija u plazi: ože se očekivati porast koncentracije seruskog kalcija u slučaju istodobne prijene s hidroklorotiazido te je, stoga, potrebno pažljivo praćenje seruskog kalcija. Karbaazepin: rizik od hiponatrijeije zbog aditivnog učinka s hidroklorotiazido. Kontrastna sredstva koja sadržavaju jod: u slučaju dehidracije izazvane diureticia, uključujući hidroklorotiazid, postoji povećani rizik od akutnog zatajenja bubrega, posebno priliko prijene većih doza kontrastnog sredstva koje sadrži jod. Penicilin: hidroklorotiazid se izlučuje u distalni tubulia i sanjuje izlučivanje penicilina. Kinin: hidroklorotiazid sanjuje izlučivanje kinina. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Revil PlusRevil Plus 2,5 g+12,5 g se ne preporučuje tijeko prvog trojesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4) te je kontraindiciran tijeko drugog i trećeg trojesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3). Epideiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka ACE inhibitora tijeko prvog trojesječja nisu dostatni za donošenje zaključaka; ne ože se, eđuti, isključiti ali porast rizika. Osi ako se nastavak terapije antagonistia receptora angiotenzina II ne satra neophodni, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, s potvrđeni profilo sigurnosti prijene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odah prekinuti liječenje ACE inhibitoria te treba, ako je uputno, započeti s alternativno terapijo. 10

11 Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitoria / antagonistia receptora angiontenzina II (AIIRA) tijeko drugog i trećeg trojesečja uzrokuje fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidranion, poreećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijeija) u ljudi (vidjeti dio 5.3.). Ako do izloženosti ACE inhibitoria dođe od drugog trojesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Novorođenčad čije su ajke uziale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog oguće hipotenzije, oligurije i hiperkalijeije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Hidroklorotiazid ože, u slučaju dugotrajnog izlaganja tijeko trećeg trojesečja trudnoće, prouzročiti feto-placentalnu isheiju te postoji rizik od zaostatka u rastu. Osi toga, u slučaju izlaganja lijeku blizu terina poroda, zabilježeni su rijetki slučajevi hipoglikeije i trobocitopenije u novorođenčadi. Hidroklorotiazid ože uzrokovati sanjenje voluena plaze, kao i uteroplacentalnog protoka krvi. Dojenje Revil Plus 2,5 g+12,5 g je kontraindiciran tijeko dojenja. Raipril i hidroklorotiazid se izlučuju u ajčino lijeko, u količinaa koje će vjerojatno iati učinka na dojenče, ako su dojiljaa propisane terapijske doze raiprila i hidroklorotiazida. Podaci o upotrebi raiprila tijeko dojenja su nedostatni te se preporučuje koristiti alternativnu terapiju s bolje utvrđeni profilo sigurnosti prijene tijeko dojenja, posebno ako se doji novorođenče ili nedonošče. Hidroklorotiazid se izlučuje u ajčino lijeko u ljudi. Prijena tiazida tijeko dojenja povezana je sa sanjeno laktacijo ili čak supresijo laktacije u ajki dojilja. Mogu se pojaviti preosjetljivost na djelatne tvari derivate sulfonaida, hipokalijeija te bilirubinska encefalopatija. Zbog ogućnosti ozbiljnih reakcija dojenčadi na obje djelatne tvari, treba donijeti odluku o prekidu dojenja ili terapije, uziajući u obzir važnost terapije za ajku. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilia i rada na strojevia Neke nuspojave (npr. siptoi sanjenja krvnog tlaka kao što je oaglica) ogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja te, stoga, predstavljaju rizik u situacijaa gdje su te sposobnosti bitne (npr. kod upravljanja vozilia i strojevia). To se najčešće ože dogoditi na početku liječenja ili priliko prelaska s drugih lijekova. Nakon uzianja prve doze te kod svakog naknadnog povećanja doze ne preporučuje se voziti ili upravljati strojevia tijeko par sati. 11

12 4.8 Nuspojave Sigurnosni profil raiprila i hidroklorotiazida uključuje nuspojave koje nastaju kao posljedica snižavanja krvnog tlaka i/ili gubitka tekućine zbog pojačane diureze. Djelatna tvar raipril ože uzrokovati dugotrajni suhi kašalj, dok hidroklorotiazid ože uzrokovati pogoršanje etaboliza glukoze, lipida i urične kiseline. Dvije djelatne tvari iaju inverzni učinak na razinu kalija u plazi. Ozbiljne nuspojave uključuju angioede ili anafilaktičke reakcije, oštećenje funkcije bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100, <1/10), anje često ( 1/1000, <1/100), rijetko ( 1/10 000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne ože se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajuće nizu prea ozbiljnosti. ultiforni eriteultiforni eriteultiforni erite 12

13 Srčani poreećaji Poreećaji krvi i lifnog sustava Poreećaji živčanog sustava Poreećaji oka Poreećaji uha i labirinta Često Manje često Vrlo rijetko glavobolja, oaglica isheija iokarda, uključujući anginu pektoris, tahikardija, aritija, palpitacije, periferni ede sanjen broj bijelih i crvenih krvnih stanica, sanjenje koncentracije heoglobina, heolitička aneija, sanjen broj trobocita vrtoglavica, parestezija, treor, poreećaj ravnoteže, osjećaj pečenja, dizgeuzija, ageuzija setnje vida, uključujući zaućen vid, konjunktivitis tinitus 13 Nepoznato infarkt iokarda depresija koštane srži, neutropenija uključujući agranulocitozu, pancitopenija, eozinofilija, heokoncentracij a u kontekstu gubitka tekućine cerebralna isheija, uključujući isheijski udar i tranzitorni isheijski napadaj, narušene psihootoričke sposobnosti, osjećaj peckanja, parozija ksantopsija sanjeno suzenje uzrokovano hidroklorotiazido narušen sluh

14 Poreećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja neproduktivni nadražujući kašalj, bronhitis, sinusitis, dispneja, nazalna kongestija bronhospaza, uključujući pogoršanu astu alergijski alveolitis, nekardiogeni plućni ede uzrokovan hidroklorotiazido Poreećaji probavnog sustava upala gastrointestinalno g trakta, poreećaji probave, bol u želucu, dispepsija, gastritis, učnina, zatvor gingivitis uzrokovan hidroklorotiazido povraćanj e, aftozni stoatitis, glositis, proljev, bol u gornje dijelu abdoena, suhoća usta pankreatitis (u iznini slučajevia prijavljeni su srtni ishodi povezani s uporabo ACE inhibitora), porast koncentracije enzia gušterače, angioede tankog crijeva sijaloadenitis uzrokovan hidroklorotiazido Poreećaji bubrega i okraćnog sustava Poreećaji kože i potkožnog tkiva narušena funkcija bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, pojačano izlučivanje okraće, povećana koncentracija uree i kreatinina u krvi angioede (u iznini slučajevia opstrukcija dišnih pogoršanje postojeće proteinurije intersticijski nefritis uzrokovan hidroklorotiazido toksična epideralna nekroliza, Stevens- 14

15 Poreećaji išićnokoštano g sustava i vezivnog tkiva Poreećaji etaboliza i prehrane neodgovarajuća kontrola dijabetesa, sanjena tolerancija na glukozu, povećana razina glukoze i urične kiseline u krvi, pogoršanje gihta, povećana razina kolesterola i/ili triglicerida uzrokovana puteva uzrokovana angioedeo ože iati srtni ishod), psorijaziforni deratitis, hiperhidroza, osip, posebice akulopapularni, pruritus, alopecija ijalgija anoreksija, sanjeni apetit sanjena razina kalija u krvi uzrokovana hidroklorotiazido povišena razina kalija u krvi uzrokovan a raiprilo Johnsonov sindro, ultiforni erite, pefigus, pogoršanje psorijaze eksfolijativni deratitis, reakcija foto-osjetljivosti, oniholiza, pefigoidni ili lihenoidni egzante ili enante, urtikarija sisteski lupus erytheatosus uzrokovan hidroklorotiazido artralgija, spaza išića slabost išića, išićnokoštana ukočenost i tetanija uzrokovani hidroklorotiazido sanjena razina natrija u krvi glikozurija, etabolička alkaloza, hipokloreija, hipoagnezijeij a, hiperkalcijeija, dehidracija uzrokovana hidroklorotiazido 15

16 hidroklorotiazido Krvožilni poreećaji Opći poreećaji i reakcije na jestu prijene lijeka Poreećaji iunološkog sustava: Poreećaji jetre i žuči uor, astenija hipotenzija, sanjen ortostatski krvni tlak, sinkopa, crvenilo bol u prsištu, groznica (pireksija) kolestatski ili citolitički hepatitis (u iznini slučajevia sa srtni ishodo), povećana koncentracija enzia jetre i/ili konjugiranog bilirubina, troboza u kontekstu teškog gubitka tekućine, vaskularna stenoza, hipoperfuzija, Raynaudov fenoen, vaskulitis anafilaktičke ili anafilaktoidne reakcije na raipril ili anafilaktičke reakcije na hidroklorotiazid, povećana koncentracija antinuklearnih antitijela akutno zatajenje jetre, kolestatska žutica, oštećenje stanica jetre (hepatocelularno oštećenje) kalkulozni kolecistitis uzrokovan hidroklorotiazido 16

17 Poreećaji reproduktivnog sustava i dojki Psihijatrijski poreećaji prolazna erektilna ipotencija depresivno raspoloženje, apatija, anksioznost, nervoza, poreećaj sna, uključujući sonolenciju sanjen libido, ginekoastija zbunjenost, neir, poreećaj koncentracije Prijavljivanje sunji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sunji na njegove nuspojave. Tie se oogućuje kontinuirano praćenje ojera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sunju na nuspojavu lijeka pute nacionalnog sustava prijave nuspojava: Agencija za lijekove i edicinske proizvode (HALMED) Odsjek za farakovigilanciju Roberta Frangeša Mihanovića Zagreb Republika Hrvatska Fax: (0) Website: e-ail: nuspojave@haled.hr 4.9 Predoziranje Siptoi povezani s predoziranje ACE inhibitoria ogu uključivati pretjeranu perifernu vazodilataciju (s izraženo hipotenzijo, šoko), bradikardiju, poreećaj ravnoteže elektrolita, zatajenje bubrega, srčanu aritiju, gubitak svijesti uključujući kou, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus. U predisponiranih bolesnika (npr. s hiperplazijo prostate) predoziranje hidroklorotiazido ože inducirati akutnu retenciju urina. Bolesnike treba pono pratiti, a liječenje treba biti siptoatsko i potporno. Preporučene jere uključuju priarnu detoksifikaciju (ispiranje želuca, prijena adsorbensa) i jere za vraćanje heodinaičke stabilnosti, uključujući prijenu alfa-1 adrenergičnih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinaida). Raiprilat, aktivni etabolit raiprila se iz cirkulacije slabo uklanja heodijalizo. 17

18 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farakodinaička svojstva Farakoterapijska skupina: raipril i diuretici, ATK oznaka: C09BA05 Dva velika randoizirana kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telisartan Alone and in cobination with Raipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivala su prijenu kobinacije ACE inhibitora s blokatoro angiotenzin II receptora. ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularno ili cerebrovaskularno bolešću u ananezi, ili sa šećerno bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećerno bolešću tipa 2 i dijabetičko nefropatijo. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i srtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkaleije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s onoterapijo. S obziro na njihova slična farakodinaička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne siju istodobno prijenjivati u bolesnika s dijabetičko nefropatijo. ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endopoints) je bilo ispitivanje osišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitoro ili blokatoro angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećerno bolešću tipa 2 i kronično bolešću bubrega, kardiovaskularno bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevreeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna srt i oždani udar oboje su nuerički bili učestaliji u skupini koja je priala aliskiren nego u onoj koja je priala placebo, a štetni događaji od značaja (hiperkaleija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je priala aliskiren nego u onoj koja je priala placebo. Mehaniza djelovanja Raipril Raiprilat, aktivni etabolit predlijeka raiprila, inhibira enzi dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonii: angiotenzin konvertirajući enzi, kininaza II). U plazi i tkivu taj enzi katalizira konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktivnu supstanciju angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. 18

19 Sanjeno stvaranje angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina uzrokuju vazodilataciju. S obziro da angiotenzin II također stiulira oslobađanje aldosterona, raiprilat uzrokuje sanjenje izlučivanja aldosterona. Prosječan terapijski odgovor na onoterapiju ACE inhibitoria bio je slabiji u bolesnika crne rase s hipertenzijo (afrokaripska skupina - populacija hipertenzivnih bolesnika koja uobičajeno ia nisku koncentraciju renina) nego u bolesnika ostalih rasa. Hidroklorotiazid Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Mehaniza antihipertenzivnog učinka tiazidskih diuretika nije u potpunosti poznat. Inhibira reapsorpciju natrija i klorida u distalni tubulia. Pojačano bubrežno izlučivanje tih iona povezano je s pojačani okrenje (uslijed osotskog vezanja vode). Povećano je izlučivanje kalija i agnezija, a sanjeno izlučivanje urične kiseline. Mogući ehanizi antihipertenzivnog djelovanja hidroklorotiazida ogli bi biti: odificirana ravnoteža natrija, sanjenje izvanstanične tekućine i voluena plaze, projena u bubrežno vaskularano otporu te sanjeni odgovor na noradrenalin i angiotenzin II. Farakodinaički učinci Raipril Prijena raiprila uzrokuje značajno sanjenje perifernog arterijskog otpora. Općenito, nea velikih projena u protoku plaze kroz bubrege i brzini gloerularne filtracije. Prijena raiprila u bolesnika s hipertenzijo uzrokuje sanjenje krvnog tlaka u ležeće i uspravno položaju, bez kopenzacijskog ubrzanja otkucaja srca. U većine bolesnika početak antihipertenzivnog učinka jedokratne doze postaje očigledan 1 do 2 sata nakon oralne prijene. Vršni učinak jednokratne doze postiže se obično 3 do 6 sati nakon oralne prijene. Antihipertenzivni učinak obično traje 24 sata. Maksialni antihipertenzivni učinak kontinuiranog liječenja raiprilo uobičajeno se postiže nakon 3 do 4 tjedana. Pokazalo se da je antihipertenzivni učinak održan tijeko dugotrajnog liječenja u trajanju od 2 godine. Nagli prestanak uzianja raiprila ne izaziva brzo i pretjerano povećanje krvnog tlaka (tzv. "rebound" hipertenzija). 19

20 Hidroklorotiazid Uz hidroklorotiazid, početak diureze javlja se unutar 2 sata, vršno djelovanje postiže se nakon 4 sata, a djelovanje traje otprilike 6 do 12 sati. Antihipertenzivni učinak započinje nakon 3 do 4 dana i ože trajati do tjedan dana nakon prekida liječenja. Učinak na snižavanje krvnog tlaka povezan je s blagi povećanje filtracijske frakcije, renalnog vaskularnog otpora i aktivnosti renina u plazi. Istodobna prijena raiprila i hidroklorotiazida U klinički studijaa prijena ove kobinacije uzrokovala je veće sanjenje krvnog tlaka, nego kad je bilo koja od tih tvari priijenjena saostalno. Vjerojatno pute blokade reninangiotenzin-aldosteron sustava, istodobna prijena raiprila i hidroklorotiazida poništava učinak na gubitak kalija koji je povezan s ovi diureticia. Kobinacija ACE inhibitora s tiazidski diuretiko ia sinergistički učinak te također sanjuje rizik od hipokalijeije koji izazivaju ti diuretici korišteni pojedinačno. 5.2 Farakokinetička svojstva Farakokinetika i etaboliza Raipril Apsorpcija Nakon oralne prijene raipril se brzo apsorbira iz probavnog trakta; vršna koncentracija raiprila u plazi postiže se unutar jednog sata. Prea nalazia izlučivanja urino, opseg apsorpcije iznosi najanje 56% i ne ovisi značajno o prisutnosti hrane u probavno traktu. Biodostupnost aktivnog etabolita raiprilata nakon oralne prijene 2,5 g i 5 g raiprila iznosi 45%. Vršne koncentracije raiprilata, jedinog aktivnog etabolita raiprila, u plazi postižu se 2 do 4 sata nakon unosa raiprila. Stanje dinaičke ravnoteže raiprilata u plazi, nakon uzianja uobičajenih doza raiprila jedno dnevno, postiže se oko četvrtog dana liječenja. 5 g5 g Distribucija Vezanje za proteine u seruu iznosi oko 73% za raipril i oko 56% za raiprilat. Metaboliza Raipril se gotovo u potpunosti etabolizira u raiprilat te u diketopiperazin ester, 20

21 diketopiperazinsku kiselinu i glukuronide raiprila i raiprilata. Izlučivanje Metaboliti se izlučuju uglavno pute bubrega. Koncentracija raiprilata u plazi sanjuje se polifazni tijeko. Zbog snažnog, zasićujućeg vezanja na ACE i sporog otpuštanja s enzia, raiprilat ia produljenu završnu eliinacijsku fazu s vrlo niski koncentracijaa u plazi. Nakon višekratnih doza rairpila davanih jedno dnevno, efektivni poluvijek raiprilata iznosio je sati za doze od 5 do 10 g te je trajao i dulje za niže doze od 1,25 do 2,5 g. Ta razlika je povezana sa saturabilni kapaciteto enzia da veže raiprilat. Prijena jednokratne doze raiprila nije dovela do prisutnosti raiprila i njegovih etabolita, u koncentraciji u kojoj bi se ogli otkriti, u ajčino lijeku. Učinak višekratnih doza, eđuti, nije poznat. Bolesnici s narušeno funkcijo bubrega (vidjeti dio 4.2.) Izlučivanje raiprilata pute bubrega sanjeno je u bolesnika s narušeno bubrežno funkcijo, a klirens raiprilata pute bubrega je proporcionalno povezan s klirenso kreatinina. To dovodi do povećane koncentracije raiprilata u plazi, koja se sanjuje sporije nego u osoba s noralno bubrežno funkcijo. Bolesnici s narušeno funkcijo jetre (vidjeti dio 4.2.) U bolesnika s narušeno funkcijo jetre, etaboliza raiprila je usporen, zbog sanjene aktivnosti jetrenih esteraza te je koncentracija raiprila u plazi u ovih bolesnika povišena. Međuti, vršne koncentracije raiprilata u ovih bolesnika nisu različite od onih uočenih u osoba s noralno funkcijo jetre. Hidroklorotiazid Apsorpcija Nakon oralne prijene oko 70% hidroklorotiazida apsorbira se iz probavnog trakta. Vršna koncentracija hidroklorotiazida u plazi postiže se za 1,5 do 5 sati. Distribucija Vezanje hidroklorotiazida za proteine plaze iznosi 40%. Metaboliza Hidroklorotiazid se zanearivo alo etabolizira u jetri. 21

22 Izlučivanje Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo potpuno pute bubrega (> 95 %) u neproijenjeno obliku; 50% do 70% jednokratne oralne doze izlučuje se unutar 24 sata. Poluvijek eliinacije iznosi 5 do 6 sati. Bolesnici s narušeno funkcijo bubrega (vidjeti dio 4.2.) Izlučivanje hidroklorotiazida pute bubrega je sanjeno u bolesnika s oštećeno funkcijo bubrega, a bubrežni klirens hidroklorotiazida proporcionalno je povezan s klirenso kreatinina. To dovodi do povećane koncentracije hidroklorotiazida u plazi, koja se sanjuje sporije nego u osoba s noralno bubrežno funkcijo. Bolesnici s narušeno funkcijo jetre (vidjeti dio 4.2.) Nisu zabilježene bitne projene u farakokinetici hidroklorotiazida u bolesnika s cirozo jetre. Nisu provedena ispitivanja farakokinetike hidroklorotiazida u bolesnika sa zatajenje srca. Raipril i hidroklorotiazid Istodobna prijena raiprila i hidroklorotiazida nea utjecaja na biodostupnost svake pojedine koponente. Kobinacija fiksne doze ože se satrati bioekvivalentno lijekovia koji sadrže pojedine koponente. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti prijene Kobinacija raiprila i hidroklorotiazida nije pokazala akutnu toksičnost u štakora i iševa u dozaa do g/kg. Ispitivanja prijene ponovljenih doza provedena na štakoria i ajunia pokazala su sao poreećaje u ravnoteži elektrolita. S obziro da studije pojedinih koponenti nisu pokazale rizik, nisu provedene studije utagenosti i karcinogenosti s kobinacijo djelatnih tvari. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića otkrila su da je kobinacija nešto toksičnija od pojedinih koponenti, ali niti jedna studija nije pokazala teratogena svojstva kobinacije. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pooćnih tvari hiproeloza 22

23 škrob, prethodno geliran celuloza, ikrokristalična PH 102 natrijev stearilfuarat 6.2 Inkopatibilnosti Nije dostupno 6.3 Rok valjanosti 2 godine. 6.4 Posebne jere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj sprenika 28 (2x14) tableta u prozirno blisteru (PVC/PE/PVDC//Al), u kutiji 6.6 Posebne jere za zbrinjavanje Nisu dostupne inforacije o ogući negativni utjecajia proizvoda na okoliš. Neiskorišteni lijek ili otpadni aterijal valja zbrinuti sukladno lokalni propisia. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Nobel lijek d.o.o. Ulica grada Vukovara Zagreb 8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET HR-H DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA /- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA: /- 23