XIV. Fajdigovi dnevi

Transcription

1 XIV. Fajdigovi dnevi Zbornik predavanj Kranjska Gora, 19. in 20. oktober 2012 Urednika: Zalika Klemenc-Ketiš, Aleksander Stepanovič Družinska medicina 2012, letnik 10, supplement 3 Kranjska Gora, oktober 2012

2 Družinska medicina 2012 Letnik 10 Supplement 3 Oktober 2012 XIV. Fajdigovi dnevi Zbornik predavanj Urednika: Zalika Klemenc-Ketiš, Aleksander Stepanovič Tehnično urejanje, oblikovanje in prelom: Zalika Klemenc-Ketiš Izdalo: Združenje zdravnikov družinske medicine SZD Založil: Zavod za razvoj družinske medicine Tisk: Tiskarna Radovljica Naklada: 330 izvodov Copyright Združenje zdravnikov družinske medicine SZD 2012 Uporaba objavljenega gradiva dovoljena ob navedbi vira in poprejšnjem soglasju izdajatelja ali založnika. CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 614.2: (082) 616(082) FAJDIGOVI dnevi (14 ; 2012 ; Kranjska Gora) Zbornik predavanj / XIV. Fajdigovi dnevi, Kranjska Gora, 19. in 20. oktober 2012 ; urednika Zalika Klemenc-Ketiš, Aleksander Stepanovič. - Ljubljana : Zavod za razvoj družinske medicine, (Družinska medicina ; Supplement ; 3) ISBN Klemenc-Ketiš, Zalika

3 14. Fajdigovi dnevi program PROGRAM XIV. FAJDIGOVIH DNEVOV Petek, 19. oktober :00 Otvoritev 8:15 Kulturni program 1. sklop Preprečevanje gastrointestinalnih zapletov (moderatorica: Renata Rajapakse) 8:30 Pavel Skok Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke 8:50 Katja Perdan-Pirkmajer, Matija Tomšič Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnike z revmatično boleznijo 9:10 Aleksander Stepanović Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? 9:30 Razprava 2. sklop»teorija v praksi«(moderatorica: Simona Repar-Bornšek) 10:10 Igor Strle Benigna hiperplazija prostate 10:30 Tomaž Kocjan Osteoporoza 10:50 Rok Tavčar Izbor antidepresiva: je prvi že optimalni? 11:10 Razprava 3. sklop Venska tromboza (moderatorica: Mihaela Strgar-Hladnik) 11:50 Nina Vene Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze 12:10 Lucija Vrabič-Dežman Venska tromboza in kontracepcija 12:30 Nada Kecelj-Leskovec Potrombotični sindrom 12:50 Razprava 13:05 Satelitsko predavanje Farmedica 13:25 Kosilo 4. sklop Sladkorna bolezen (moderatorica: Katja Žerjav) 15:00 Mateja Bulc Obravanava sladkornega bolnika tipa 2 v referenčni ambulanti družinske medicine 15:20 Andrej Janež Preprečevanje zapletov sladkorne bolezni vloga sulfonilsečnin 15:40 Martina Turk, Mišo Sladkorni bolnik in kronična bolezen ven Šabovič 16:00 Razprava 5. sklop KOPB (moderator: Primož Kušar) 16:15 Saša Letonja Pristop k zdravljenju bolnikov s KOPB in preprečevanje poslabšanj 16:35 Rok Ravnikar Obravnava bolnika s KOPB v referenčni ambulanti 16:55 Matjaž Fležar Poslabšanje KOPB preprečevanje in zdravljenje 17:15 Razprava 17:30 Zaključek prvega dne 19:30 Večerja iii

4 14. Fajdigovi dnevi program Sobota, 20. oktober sklop Starostnik:( (moderatorica: Zalika Klemenc Ketiš) 8:30 Bernard Meglič Demenca, bolezen starostnikov 8:50 Borut Jug Kako dodati leta življenju in življenje letom pri bolnikih s srčnim popuščanjem 9:10 Marija Petek-Šter Obravnava starostnika v ambulanti družinske medicine in problem adherence pri jemanju zdravil 9:30 Razprava 7. sklop Bolečina (moderator: Aleksander Stepanović) 10:00 Gorazd Požlep Nove možnosti zdravljenja kronične bolečine Matej Drobnič Konzervativno zdravljenje artroze kolena 10:40 Ksenija Tušek-Bunc Bolnik s kronično bolečino v ambulanti družinske medicine prikaz primera 11:00 Razprava Sobota 8. sklop Etične dileme (moderator: Marko Drešček) 11:30 Igor Švab Zdravnik družinske medicine v stiski na sodišču 11:50 Jože Balažic Zdravljenje terminalno bolnih in zelo starih bolnikov 12:10 Zalika Klemenc-Ketiš Pogostost in težavnost reševanja etičnih dilem v družinski medicini 12:30 Razprava iv 13:00 Zaključek srečanja

5 14. Fajdigovi dnevi kazalo KAZALO Program srečanja... iii Abecedni seznam avtorjev... vii 1. SKLOP: Preprečevanje gastrointestinalnih zapletov Pavel Skok: Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke... 3 Katja Perdan-Pirkmajer, Matija Tomšič: Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnike z revmatično boleznijo... 9 Aleksander Stepanović: Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? SKLOP:»Teorija v praksi«igor Strle: Benigna hiperplazija prostate Tomaž Kocjan: Osteoporoza Rok Tavčar: Izbor antidepresiva: je prvi že optimalni? SKLOP: Venska tromboza Nina Vene: Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze Lucija Vrabič-Dežman: Venska tromboza in kontracepcija v Nada Kecelj-Leskovec: Potrombotični sindrom SKLOP: Sladkorna bolezen Mateja Bulc: Obravnava bolnika s sladkorno boleznijo tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine Martina Turk, Mišo Šabovič: Sladkorni bolnik in kronična bolezen ven SKLOP: KOPB Saša Letonja: Pristop k zdravljenju s KOPB in preprečevanje poslabšanj Rok Ravnikar: Obravnava bolnika s KOPB v referenčni ambulanti Matjaž Fležar: Poslabšanje KOPB preprečevanje in zdravljenje... 93

6 14. Fajdigovi dnevi kazalo 6. SKLOP: Starostnik Bernard Meglič: Demenca, bolezen starostnikov Borut Jug: Kako dodati leta življenju in življenje letom pri bolnikih s srčnim popuščanjem Marija Petek-Šter: Obravnava starostnika v ambulanti družinske medicine in problem adherence pri jemanju zdravil SKLOP: Bolečina Matej Drobnič: Konzervativno zdravljenje artroze kolena Ksenija Tušek-Bunc: Bolnik s kronično bolečino v ambulanti družinske medicine prikaz primera SKLOP: Etične dileme Igor Švab: Zdravnik družinske medicine v stiski na sodišču Jože Balažic: Zdravljenje terminalno bolnih in zelo starih bolnikov Zalika Klemenc-Ketiš: Pogostost in težavnost reševanja etičnih dilem v družinski vi medicini PLAKATI Marko Sremec, Aleksandra Šauperl: Obravnava bolnika z benigno hipertrofijo prostate Mateja Sirše, Karmen Zeme: Obravnava bolnika s kronično utrujenostjo Petra Alenc: Dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni v koronarnem klubu Maribor

7 14. Fajdigovi dnevi abecedni seznam avtorjev ABECEDNI SEZNAM AVTORJEV 1. Petra Alenc, štud. med., MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 2. Prof. dr. Jože Balažic, dr. med., Inštitut za sodno medicino, Katedra za sodno medicino in deontologijo MF UL, Korytkova 2, 1000 Ljubljana 3. Prim. doc. dr. Mateja Bulc, dr. med., Katedra za družinsko medicino, MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana in ZD Ljubljana Šiška, Derčeva 5, 1000 Ljubljana 4. Doc. dr. Matej Drobnič, dr. med., Ortopedska klinika, UKC Ljubljana, Zaloška 9, 1525 Ljubljana 5. Doc. dr. Matjaž Fležar, dr. med., Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik 36, 4204 Golnik 6. Asist. dr. Borut Jug, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 7. Doc. dr. Nada Kecelj-Leskovec, dr. med., Dermatovenerološka klinika, UKC Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 8. Doc. dr. Zalika Klemenc-Ketiš, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor in Katedra za družinsko medicino MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana 9. Doc. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 10. Dr. Saša Letonja, dr. med., Pnevmološko alergološka ambulanta, ZD Jesenice, Cesta M. Tita, 4270 Jesenice 11. Prim. mag. Bernard Meglič, dr. med., Klinični oddelek za bolezni živčevja, SPS Nevrološka klinika, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 12. Doc. dr. Marija Petek-Šter, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana 13. Rok Ravnikar, dr. med., Zdravstveni dom dr. Julija Polca Kamnik, Novi trg 26, 1241 Kamnik 14. Prof. dr. Pavel Skok, dr. med., Oddelek za gastroenterologijo, UKC Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 15. Asist. Katja Perdan-Pirkmajer, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Bolnica dr. Petra Držaja, UKC Ljubljana, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana 16. Mateja Sirše, štud. med., MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 17. Marko Sremec, štud. med., MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 18. Asist. Aleksander Stepanović, dr. med., OZG ZD Kranj, Gosposvetska ulica 10, 4000 Kranj in Katedra za družinsko medicino MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana 19. Igor Sterle, dr. med., Klinični oddelek za urologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 20. Prof. dr. Mišo Šabovič, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 21. Aleksandra Šauperl, štud. med., MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 22. Prof. dr. Igor Švab, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana 23. Prof. dr. Rok Tavčar, dr. med., Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana Polje 24. Prof. dr. Matija Tomšič, dr. med., Klinični oddelek za revmatologijo, Bolnica dr. Petra Držaja, UKC Ljubljana, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana 25. Martina Turk, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana vii

8 14. Fajdigovi dnevi abecedni seznam avtorjev 26. Prim. asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana in Katedra za družinsko medicino MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 27. Dr. Nina Vene, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 28. Lucija Vrabič-Dežman, dr. med., Ginekološka ambulanta, ZD Kranj, Gosposvetska 10, 4000 Kranj 29. Karmen Zeme, štud. med., MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor viii

9 PREPREČEVANJE GASTROINTESTINALNIH ZAPLETOV

10

11 Skok P. Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke. PRIPOROČILA ZA UPORABO ZAVIRALCEV PROTONSKE ČRPALKE Pavel Skok 1 UVOD Zaviralci protonske črpalke (ZPČ) so v Evropski uniji in Sloveniji med najpogosteje predpisanimi zdravili (1, 2). Uveljavili so se kot najprimernejša zdravila pri različnih obolenjih zgornje prebavne cevi, kot so refluksna bolezen požiralnika, peptična razjeda, dispepsija in različnih zapletov teh obolenj, med katerimi so klinično najpomembnejše krvavitve. Slednje lahko povzročijo tudi nekatera zdravila, ki jih zelo pogosto uporabljajo bolniki s srčno-žilnimi obolenji in starostniki (2). Po podatkih ZZZS je v letu 2006 po vrednosti predpisanih zdravil omeprazol zasedal prvo mesto, esomeprazol osemnajsto, pantoprazol pa devetnajsto med najpogosteje predpisanimi učinkovinami v Sloveniji (3). Podatki o porabi zdravil potrjujejo izrazit porast predpisovanja teh učinkovin po prelomu stoletja. ZPČ sodijo biokemično v skupino substituiranih benzimidazolov. Njihov farmakološki učinek so pojasnili 1981, ko so ugotovili, da pikoprazol inhibira protonsko črpalko (H+/K+)-ATP-azo parietalne celice, saj z nepovratno zavoro sproščanja H + aktivnih protonskih črpalk v svetlino želodca prekine izločanje kisline, neodvisno od dražljaja (1). Omeprazol so sintetizirali 1979, vendar so njegov učinek pojasnili štiri leta kasneja. V kasnejšem obdobju so razvili še pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol in dexlansoprazol, uporabo slednjega, ki je enantiomera lansoprazola, je odobrila FDA (Food and Drug Administration) v ZDA januarja 2009 (4). V Sloveniji imamo z izjemo rabeprazola in dexlansoprazola dostopne vse ZPČ, v različnih odmerkih, v peroralni in iv obliki. V prispevku avtor predstavi najpogostejše indikacije za uporabo teh zdravil in opozori na nekatera sodobna spoznanja o njihovih interakcijah z drugimi zdravilnimi učinkovinami. 3 ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE V KLINIČNI PRAKSI V sedanjem trenutku so ZPČ najučinkovitejši zaviralci izločanja želodčne kisline na tržišču, predstavljajo pomemben napredek pri zdravljenju bolezni prebavne cevi. V povprečju želodec vsak dan izloči okrog 2 l želodčnega soka, katerega ph je 1-2. V fizioloških pogojih je želodčna kislina pomembna, saj uniči s hrano zaužite mikrobe, aktivira proteolitični encim pepsinogen in pomaga pri prebavi. Kislost želodčnega soka je vzrok za 70 % krvavitev iz zgornjih prebavil, ključna je pri nastanku poškodbe sluznice, erozije ali razjede, kot tudi pri tvorbi in razgradnji krvnih strdkov na mestu razjede ter njenem celjenju (1). V primerjavi z zaviralci receptorjev H2 (npr. ranitidin, famotidin), ki so v našem okolju prevladovali v devetdesetih letih, je njihovo delovanje daljše, učinkoviteje zvišajo ph v želodcu in ob dolgotrajni uporabi se ne razvije toleranca. Razen nekoliko hitrejšega učinkovanja esomeprazola, med posameznimi predstavniki ZPČ (ko primerjamo učinkovitosti miligramskega odmerka posamezne učinkovine), ni pomembnih razlik, razlikujejo se po načinu presnove v jetrih in verjetno tudi glede na interakcije z drugimi učinkovinami (5-7). 1 Doc. dr. Pavel Skok, dr. med., Oddelek za gastroenterologijo, UKC Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor

12 Skok P. Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke. Interakcije ZPČ so lahko posledica motenj zaradi spremenjene absorpcije v želodcu, spremenjene presnove v jetrih in črevesni steni. Zmanjšanje kislosti želodčnega soka zavre absorpcijo nekaterih šibkih kislin ali baz. Ob hkratni uporabi teh učinkovin je tako znižana absorpcija ketokonazola, itrokonazola, grizeofulvina, soli železa in vitamina B12 ter zvišana absorpcija digoksina. Presnova ZPČ v jetrih se odvija na različnih izoencimih sistema citokroma P450 (predvsem na CYP2C19 in CYP3A4), zato imajo omeprazol, pantoprazol, lansoprazol in esomeprazol različne farmakokinetične interakcije (6). Glede na dejstvo, da med posameznimi ZPČ v učinkovitosti ni pomembnih razlik, predstavljajo različne poti presnove in razlike v potencialnih interakcijah možen kriterij pri izbiri posameznega predstavnika ZPČ (1, 4): metabolizem omeprazola se v 90 % odvija preko izoencima CYP2C19, s tem lahko upočasnjuje presnovo diazepama, fenitoina, varfarina in metotreksata, vendar so te interakcije redko klinično pomembne, esomeprazol ima nižjo afiniteto za CYP2C19, a kljub temu lahko ob sočasni uporabi povzroči zvišanje plazemskih koncetracij diazepama. Del se ga presnovi preko CYP3A4 in klaritromicin, ki je močan inhibitor tega izoencima, skoraj podvoji plazemsko koncentracijo esomeprazola, pantoprazol ima nižjo afiniteto tako za CYP2C19, kot tudi za CYP3A4, zato na ravni jetrne presnove klinično pomembnih interakcij z njim ne opisujejo, lansoprazol zaradi zavore CYP3A4 lahko povzroči zvišanje plazemskih koncentracij takrolimusa (imunosupresiv, ki se uporablja za preprečevanje zavrnitve presadka pri odraslih po alogenski presaditvi ledvic ali jeter). 4 Naštetih dejstev o interakcijah se moramo še posebej zavedati pri odločanju o predpisovanju teh zdravil starostnikom, ki uporabljajo različna zdravila in pri katerih so možni nepredvidljivi zapleti zdravljenja. Razumevanje neželenih učinkov in mehanizmi interakcij med nekaterimi sodobnimi zdravili z ZPČ žal še vedno niso dobro pojasnjeni (5, 6). Med takšne sodijo tudi učinki antiagregacijskih zdravil, zlasti klopidogrela, v manjši meri acetilsalicilne kisline. Prvi, ki je opozoril na to vrsto interakcij, je bil M. Gilard s sodelavci v pismu uredništvu 2006 (5). Presnova klopidogrela je tesno povezana z metabolizmom ZPČ, saj imajo skupno»presnovno pot«preko citokroma P450 oziroma njegovega izoencima 2C19. V presnovo so vključeni tudi drugi izoencimi, 3A4, 3A5 in 2B6. Zaradi zmanjšane presnove klopidogrela lahko nastane manj aktivnih presnovkov, kar je lahko povezano s slabšim kliničnim izidom. Zlasti v zadnjih dveh letih je v uglednih mednarodnih revijah opaziti povečano zanimanje za interakcije teh zdravil, razlago mehanizmov ter potrebo oblikovati najustreznejša priporočila za varno uporabo teh učinkovin (8-13). Pri slednjem sta ključni evropska EMEA (European Medicines Agency) ter ameriška agencija FDA, ki sta objavili spoznanja o neželenih učinkih klopidogrela in zaviralcev protonske črpalke ter predlagali dopolniti ključne informacije o teh učinkovinah (8-13). V zadnjem obdobju zato pri bolnikih s srčno-žilnimi obolenji, vstavljenimi opornicami ali po intervencijskih posegih na srčnem ožilju, pogosteje uporabljajo prasugrel. Potrdil se je kot bolj učinkovita in stabilna»zavora«trombocitne agregacije, kot pa visoki odmerki klopidogrela. Uspešnost prasugrela potrjuje zmanjšanje števila srčno-žilnih zapletov, srčne ali možganske kapi, ne glede na to ali je bil souporabljen ZPČ, pogosteje pa pride do klinično pomembnih krvavitev, v primerjavi z bolniki, ki prejemajo klopidogrel (4). Ta zaplet je pogostejši pri bolnikih, starejših od 75 let, ter pri tistih s telesno težo manj kot 60 kg. Prasugrel je sicer kontraindiciran pri bolnikih, ki so v preteklosti preboleli možgansko kap ali prehodni ishemični napad (TIA).

13 Skok P. Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke. Na osnovi številnih raziskav, ki so bile objavljene v zadnjih dveh desetletjih, so se kot ključne indikacije za zdravljenje z ZPČ potrdile: dispepsija: klinični raziskavi NASA1 in SPACE1 (v kateri je bilo vključenih 794 in 848 bolnikov z dispepsijo in neerozivnim ezofagitisom) sta potrdili, da ZPČ v odmerku 20 mg dnevno, omilijo simptome in izboljšajo kakovost življenja bolnikov, ki uporabljajo nesteroidna protovnetna zdravila (NSAR), ciklooksigenaza (COX) - 2 inhibitorje in acetil- salicilno kislino (ASA) (2, 14). Ugoden učinek standardnih odmerkov ter relativno varnost teh učinkovin opažamo tudi v vsakodnevni praksi, kar je vodilo v zadnjem obdobju tudi v razvoj odmerkov za»samozdravljenje«, gastroezofagelna refluksna bolezen (GERB): pri testu z ZPČ bolnik prejema 14 dni omeprazol v odmerku 2-krat 40 mg, če pride do izboljšanja v 50 % in po prenehanju zdravljenja do ponovitve simptomov, je verjetnost refluksne bolezni > kot 80 %; v primeru endoskopsko potrjene refluksne bolezni je priporočeno zdravljenje z ZPČ do 3 mesecev, v dvojnem standardnem odmerku, kasneje lahko za vzdrževalno/po potrebi zdravljenje predpišemo ZPČ, izjemoma lahko ob nočnih simptomih predpišemo še antagonist receptorjev H2. Na dolžino zdravljenja in uporabljeni odmerek pomembno vplivajo simptomi bolezni ter endoskopsko potrjene spremembe sluznice (po klasifikaciji Los Angeles: blažji obliki A in B, napredovale spremembe z zožitvami svetline požiralnika C in D) (15). Žal so le redki bolniki pripravljeni prilagoditi svoj način življenja, prehrane in navad, razjeda želodca in dvanajstnika: zdravljenje z ZPČ (omeprazol 20 mg; lansoprazol 30 mg; esomeprazol 20 mg in pantoprazol 40 mg) je učinkovitejše od zdravljenja z zaviralci receptorjev H2 in praviloma traja štiri tedne; daljše, osem tedensko zdravljenje ali zdravljenje z višjimi odmerki, bistveno ne izboljša učinkovitosti zdravljenja; dosledno je potrebna ugotovitev morebitne okužbe s Helicobacter pylori in okužbo zdraviti s primerno kombinacijo zdravil (16, 17). Izkoreninjenje okužbe je potrebno potrditi in v primeru neuspeha uvesti nadomestno zdravljenje, ter učinek preveriti, krvavitev iz razjede želodca in dvanajstnika: po endoskopski hemostazi (običajno injekcijski ali s kovinskimi sponkami, metodi, ki jih najpogosteje uporabljajo) se običajno uvede ZPČ v iv obliki (14). Po začetnem enkratnem odmerku 80 mg i.v., nadaljujemo z 72-urno kontinuirano infuzijo v odmerku 8 mg/h. Ti bolniki so v našem okolju praviloma zdravljeni v bolnišnici, kar pa v nekaterih drugih okoljih ni tako samoumevno. Po prevedbi na peroralno obliko prejema bolnik ZPČ 4 tedne v standardnem odmerku enkrat dnevno pred zajtrkom. Praviloma akutne razjede v dvanajstniku zdravimo 4 tedne, razjede v želodcu 8 tednov, preprečevanje krvavitev iz stresnih razjed v enotah intenzivne terapije: klinično pomembna krvavitev pri bolnikih v intenzivni enoti podaljša njihovo bivanje za povprečno 7 dni ter pomembno poveča njihovo umrljivost (okoli 5-krat) (14, 15). Najbolj ogroženi za tak zaplet so umetno predihovani bolniki in bolniki z motnjami hemostaze. Med ogrožene sodijo tudi bolniki s srčnim popuščanjem, ledvično ali jetrno okvaro, politravmatizirani, bolniki po obsežni operaciji ali z opeklinami, ko je prizadete več kot 30 % telesne površine. Učinek omeprazola je odvisen od odmerka, prvih 12 ur po dajanju sta učinka 40 mg omeprazola i.v. in 80 mg v bolusu, čemur sledi infuzija 8 mg omeprazola na uro, enaka. Če želimo vzdrževati ph>6 skozi 24 ur pri vseh bolnikih (višji ph zagotavlja obstojnost krvnega strdka), pa je potrebno dati odmerek 80 mg v obliki bolusa, nato pa nadaljevati z infuzijo 8 mg omeprazola na uro (14 ), 5

14 Skok P. Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke. okužba z bakterijo Helicobacter pylori (Hp): polovica vseh razjed v zgornjih prebavilih je posledica okužbe s Hp (17). Bolnikom, ki uporabljajo NSAR in/ali ASA (ali jih bomo predpisali in uvedli na novo), poveča okužba tveganje za zaplete ulkusne bolezni. Pred uvedbo zdravljenja se zato priporoča testiranje in zdravljenje okužbe, če je potrjena. Podobna so priporočila pri bolnikih, ki prejemajo NSAR/antiagregacijska/ antikoagulacijska zdravila in so v preteklosti imeli zaplet ulkusne bolezni. Tudi pri njih moramo pred uvedbo zdravljenja opraviti testiranje za okužbo in jih ustrezno zdraviti. preprečevanje neželenih učinkov NSAR in ASA: zaradi številnih zapletov, tudi usodnih, ki jih povzročajo NSAR in ASA, pa tudi antikoagulacijska zdravila, samostojno ali v različnih kombinacijah, je smiselno preventivno zdravljenje z zaviralci v standardnem odmerku 20 mg/dan omeprazola, esomeprazola ali pantoprazola ali 30 mg/dan lansoprazola predvsem pri ogroženih bolnikih (11, 16, 17). Višji preventivni odmerki ali dvakrat dnevno odmerjanje ZPČ ne zmanjšajo tveganja za nastanek resnih neželenih učinkov. Bolnike glede na enega ali več nevarnostnih dejavnikov, ki so našteti v razpredelnici 1, razdelimo v tri skupine. Bolniki, ki nimajo nevarnostnih dejavnikov za neželene učinke na prebavilih sodijo v skupino z nizkim tveganjem, bolniki, ki imajo do dva nevarnostna dejavnika sodijo v skupino s srednjim tveganjem, bolniki s tremi ali več nevarnostnimi dejavniki/bolniki, ki so že imeli zaplete ulkusne bolezni v preteklosti/ali če sočasno prejemajo antikoagulacijska zdravila pa sodijo v skupino z visokim tveganjem za neželene učinke (18). Zlasti pri bolnikih s srednjim in visokim tveganjem je utemeljena uvedba ZPČ v standardnem odmerku. 6 Razpredelnica 1. Nevarnostni dejavniki za neželene učinke NSAR (povzeto po 16). Značilnost RR (relativno tveganje) Starost let 2,0-5,5 Anamnestični podatki o simptomih bolezni v zgornji prebavni cevi 1,2-5,3 Anamnestični podatki o peptični razjedi 2,3-3,1 Anamnestični podatki o krvavitvi iz prebavne cevi 2,6-13,5 Visoki odmerki NSAR 7,0 Sočasna uporaba več NSAR 9,0 Sočasna uporaba ASA (nizki odmerki) 1,5-12,7 Sočasna uporaba antikoagulacijskih zdravil 6,4-19,3 Sočasna uporaba kortikosteroidov 1,6-2,2 Sočasna uporaba učinkovin ponovnega privzema serotonina (SSRI) 6,3 Težek potek revmatoidnega artritisa (RA) 2,3 Anamneza srčno-žilne bolezni 1,2-1,8 Okužba s Helicobacter pylori 1,8-2,4

15 Skok P. Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke. Kljub znanim, v praksi potrjenim priporočilom (ki so jih sicer oblikovali in sprejeli v razvitih deželah na podlagi»izsledkov temelječe medicine«) so včasih klinične odločitve o kombiniranju zdravil zahtevne in nas potek zdravljenja z zapleti in/ali neželenimi učinki opozori na dejavnike, ki nam niso (bili) znani ali jih nismo v zadostni meri upoštevali (2, 9, 11). Najpogosteje naletimo na te probleme pri starostnikih, ki so že zaradi polimorbidnosti zahtevni za obravnavo, prejemajo več zdravil sočasno, včasih pa se tudi»samozdravijo«z različnimi pripravki. Težavo predstavlja dejstvo, da se pri odločanju o kombinacijah zdravil sicer zavedamo, da ima del teh bolnikov okrnjeno delovanje organov, ki sodelujejo pri absorbciji in porazdelitvi (prebavna cev, krvni obtok), presnovi (jetra) in izločanju zdravil (ledvice) ter njihovih presnovkov, le redko pa lahko te zaplete predvidimo (4). Pri teh odločitvah bodo v prihodnosti pomembno pomoč predstavljali klinični farmakologi, ki jih uvajajo v nekaterih ustanovah, tudi v slovenskem okolju. SKLEP ZPČ so med najpogosteje predpisanimi zdravili tudi v našem okolju. Potrdili so se kot učinkovita in varna zdravila pri bolnikih z različnimi obolenji zgornje prebavne cevi in preprečevanju zapletov. Pri sočasnem predpisovanju teh učinkovin z drugimi, se moramo še zlasti pri starostnikih zavedati možnosti nepredvidljivih interakcij. Pri razmišljanju o predpisanju kombinacije ZPČ in drugih zdravil je ključnega pomena skrbno oceniti bolnikovo tveganje za krvavitev iz prebavne cevi ali razvoj srčno-žilnega zapleta, ki sta oba lahko pogubna. Izsledki raziskav in metaanaliz objavljenih v uglednih revijah v zadnjih letih, opozarjajo na potrebno previdnost pri predpisovanju kombinacij teh zdravil in potrebo po oblikovanju uporabnih in varnih kliničnih priporočil. Vodilni agenciji za zdravila, evropska EMEA in ameriška FDA, zahtevata v informacije o navedenih zdravilih vključiti navodila o možnih interakcijah pri sočasnem predpisovanju teh učinkovin. 7

16 Skok P. Priporočila za uporabo zaviralcev protonske črpalke. 8 LITERATURA 1. Robinson M, Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: what the practising physician needs to know. Drugs 2003; 63: Skok M, Skok P. Nesteroidna protivnetna zdravila in dispepsija v ambulanti splošne medicine - prospektivna, kontrolirana raziskava. Zdrav Vestn 2005; 74(1): Fürst J, Samaluk V. Predpisovanje zdravil v letu Zdrav Vestn 2007;76: Skok P, Ćeranić D. Zaviralci protonske črpalke in antiagregacijska zdravila. In: Hojs R, Krajnc I, Pahor A, et al, editors. Zbornik predavanj in praktikum 21. srečanje internistov in zdravnikov družinske medicine Iz prakse za prakso z mednarodno udeležbo; 2010 maj 28-29; Maribor. Maribor: Univerzitetni klinični center, Klinika za interno medicino, 2010; Gilard M, Arnaud B, Le Gal G, Abgrall JF, Boschat J. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin (letter). J Thromb Haemost 2006; 4: Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, Le Gal G, Lacut K, et al. Influence of Omeprazole on the Antiplatelet Action of Clopidogrel Associated with Aspirin. The randomized, Double-Blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, Chialda LE, Pahl A, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A Polymorphism and High On-Clopidogrel Platelet Reactivity Associated with adverse 1-year clinical outcome of elective Percutaneous Coronary Intervention with Drug- Eluting or Bare-Metal Stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51: Hsiao FY, Tsai YW, Huang WF, Wen YW, Chen PF, Chang PY, Kuo KN. A comparison of aspirin and clopidogrel with or without proton pump inhibitors for the secondary prevention of cardiovascular events in patients at high risk for gastrointestinal bleeding. Clin Ther 2009;31: Norgard NB, Mathews KD, Wall GC. Drug-Drug Interaction between Clopidogrel and the Proton Pump Inhibitors. Ann Pharmacother 2009; 43: Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, Kreiner G, Christ G, Jilma B. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009; 157: 148e1-148e O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374: Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. N Engl J Med 2009; 360: Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010;105: Ivanuša M. Uporaba intravenskih oblik zaviralcev protonske črpalke. Zdrav Vestn 2006; Suppl II: Skok P. Endoskopska hemostaza in farmakološko zdravljenje pri nevarikoznih krvavitvah iz zgodnje prebavne cevi. Gastroenterolog 2007; 11(24-25): Rostom A, Moayyedi P, Hunt R. for the Canadian association of gastroenteroloy consensus group. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: Skok P. Peptična razjeda in okužba s Helicobacter pylori. Med Razgl 2010; 49(4): Rubboli A. The risk of bleeding of triple therapy with vitamin K-antagonists, aspirin and clopidogrel after coronary stent implantation: Facts and questions. J Geriatr Cardiol 2011; 8:

17 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika... IZBIRA NAJPRIMERNJEŠEGA NESTEROIDNEGA ANTIREVMATIKA ZA BOLNIKE Z REVMATIČNO BOLEZNIJO Katja Perdan-Pirkmajer 1, Matija Tomšič 2 UVOD Vnetje je lahko del patogenetskih mehanizmov, ki vodijo v okvaro tkiv in s tem v klinično izraženo bolezen. V revmatologiji sodijo med takšna stanja vnetne revmatične bolezni (npr. revmatoidni artritis in spondilartritisi), akutni napadi s kristali povzročenih artritisov (npr. protin) sistemske bolezni veziva (npr. sistemski lupus eritematozus) in osteoartroza, kadar jo spremlja vnetje. S protivnetnim zdravljenjem lahko v takšnih primerih dosežemo simptomatsko olajšanje in omejitev z vnetjem povzročene tkivne poškodbe. Nesteroidni antirevmatiki (NSAR) so kemijsko heterogena skupina zdravil, katerih skupna značilnost je protivnetno, protibolečinsko in protivročinsko delovanje. Delujejo tako, da reverzibilno zavirajo ciklooksigenazo (COX), ki je ključna za sintezo prostaglandinov in tromboksana (1, 2). Za razumevanje terapevtskih in neželenih učinkov zdravljenja z NSAR je potrebno ločiti med konstitutivno obliko ciklooksigenaze (COX-1), ki se stalno izraža v večini celic in tkiv, in inducibilno obliko (COX-2), ki se večinoma prične izražati v patofizioloških razmerah, kot je na primer vnetje (2, 3). Poenostavljeno lahko rečemo, da zaviranje delovanja COX-2 privede do terapevtskega učinka, zaviranje COX-1 (in njene fiziološke funkcije) pa do neželenih učinkov zdravljenja. Seveda ta razdelitev ni absolutna, saj je COX-2 pomembna za delovanje nekaterih organov (na primer ledvice) tudi v normalnih razmerah. Večina starejših oziroma klasičnih NSAR (na primer ketoprofen, naproksen, ibuprofen) povsem neselektivno zavira COX-1 in COX-2, selektivni NSAR (t. i. koksibi) pa zavirajo pretežno COX-2, pri čemer je stopnja selektivnosti odvisna od posamezne učinkovine (etorikoksib je na primer bolj selektiven kot celekoksib) (4). Kljub nesporni učinkovitosti NSAR pri obravnavi vnetja uporabo ovirajo njihovi neželeni učinki. Pred uvedbo NSAR je zato potrebno tako dobro poznavanje neželenih učinkov kot tudi skrbna presoja koristi in tveganja zdravljenja z njimi. Po pričetku zdravljenja je pomembno tudi skrbno spremljanje bolnikov in pravočasna ukinitev NSAR v primeru pojava neželenih učinkov. 9 1 Asist. Katja Perdan-Pirkmajer, dr. med., UKC Ljubljana, Klinični oddelek za revmatologijo, Bolnica dr. Petra Držaja, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana 2 Prof. dr. Matija Tomšič, dr. med., UKC Ljubljna, Klinični oddelek za revmatologijo, Bolnica dr. Petra Držaja, Vodnikova 62, 1000 Ljubljana

18 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika... PRIMERI REVMATOLOŠKIH BOLEZNI, KJER POGOSTO UPORABLJAMO NSAR V skupini vnetnih revmatičnih bolezni so spondilartritisi tisti, pri katerih so za bolnike z aksialno prizadetostjo tudi v zadnjih priporočilih prvo zdravilo izbire še vedno NSAR (5). Priporočajo tako uporabo neselektivnih NSAR kot tudi koksibov, pri čemer je pri bolnikih z vztrajajočo aktivno boleznijo priporočeno dolgotrajno zdravljenje. Seveda pa je pri tem potrebno upoštevati vpliv na srčno-žilni, gastrointestinalni sistem in ledvice (5). NSAR so najpogosteje uporabljeno zdravilo tudi pri obravnavi akutnega poslabšanja protina. Glede na zadnja priporočila jih pri akutnem poslabšanju uvedemo v maksimalnem odmerku, ki ga nato znižamo 24 ur po popolni umiritvi simptomov (6). Raziskave so pokazale, da so pri zdravljenju protina posamezni NSAR primerljivo učinkoviti, vendar pa se pomembno razlikujejo po neželenih učinkih. Pri bolnikih, ki NSAR ne smejo uživati, za zdravljenje protina uporabljamo kolhicin ali glukokortikoide (7). 10 Bolnike z osteoartrozo zdravimo s kombinacijo nefarmakoloških in farmakoloških ukrepov. Zadnja priporočila Ameriškega združenja za revmatologijo (ACR, angl. American College of Rheumatology) pri obravnavi osteoartroze rok ob nefarmakoloških ukrepih in tramadolu pri bolnikih mlajših od 75 let priporočajo lokalno ali peroralno uporabo NSAR ter lokalno uporabo NSAR pri starejših od 75 let (8). Pri osteoartrozi kolen in kolkov poleg nefarmakoloških ukrepov, paracetamola in tramadola priporočajo tudi lokalno in peroralno obliko NSAR pri prizadetosti kolen ter peroralno obliko NSAR pri prizadetosti kolkov (8). NEŽELENI UČINKI NSAR Neželeni učinki NSAR izvirajo predvsem iz zaviranja fiziološke funkcije COX, delno pa jih lahko pripišemo tudi njihovim kemijskim lastnostim (mnogi izmed njih so šibke kisline). Pri uporabi koksibov se lahko vsaj deloma izognemo neželenim učinkom v prebavilih, bistvenih prednosti pri ledvičnih neželenih učinkih pa koksibi ne prinašajo. Uvedba koksibov je pripeljala do večje ozaveščenosti, da ima lahko zdravljenje z NSAR (selektivnimi in neselektivnimi) tudi usodne posledice zaradi srčno-žilnih (zlasti trombotičnih) zapletov. Na splošno je pri zdravljenju z NSAR verjetnost pojava neželenih učinkov večja pri starejših bolnikih, pri katerih je potrebna posebna previdnost (9). Prebavila Pri bolnikih, zdravljenih z NSAR, pogosto pride do asimptomatske poškodbe sluznice zgornjih prebavil, bolečine v žlički ali dispeptičnih težav, poleg tega pa tudi do resnih zapletov z razjedami, predrtji in krvavitvami. Verjetnost krvavitev iz zgornjih prebavil povečajo tudi starost bolnika, anamneza ulkusne bolezni, visoki odmerki NSAR in dolgotrajno zdravljenje z njimi (10, 11).

19 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika... Do neželenih učinkov v prebavilih pride predvsem pri uporabi neselektivnih NSAR. V želodčnih epitelijskih celicah se v normalnih razmerah namreč izraža zgolj COX-1. Neselektivni NSAR zato privedejo do zmanjšanja nastajanja prostaglandinov E2 (PGE2) in I2 (PGI2, prostaciklin), ki delujeta zaščitno na želodčno sluznico (prispevata k izločanju sluzi, zmanjšujeta izločanje solne kisline in pepsina). Ne glede na način aplikacije pride do porušenja ravnovesja v želodcu v korist škodljivih dejavnikov, kar lahko pripelje do nastanka razjede. Poleg tega NSAR zmanjšajo hidrofobnost zaščitne želodčne sluzi in s tem kislini in pepsinu omogočajo dostop do površine epitelija in nastanek poškodbe (12). Kontrolirano randomizirane raziskave so pokazale, da zaviralci protonske črpalke zmanjšajo pojavnost dispepsije (13), endoskopsko vidnih razjed na sluznici želodca in dvanajstnika (14) in ponovitev simptomatskih ali krvavečih razjed na sluznici želodca in dvanajstnika (15). Selektivni NSAR kažejo bolj ugoden profil delovanja v zgornjih prebavilih. V randomizirani kontrolirani raziskavi CLASS so imeli bolniki z osteoartrozo ali revmatoidnim artritisom, ki niso jemali aspirina, manj zapletov v zgornjih prebavilih, če so bili zdravljeni s celekoksibom v primerjavi z diklofenakom ali ibuprofenom (16). Zmanjšanje tveganja je pokazala tudi dvojno slepa kontrolirana raziskava SUCCESS-1, ki je primerjala celekoksib z diklofenakom ali naproksenom (17). Pomembno je, da celekoksib v obeh raziskavah ni pokazal nobene prednosti, če so bolniki hkrati prejemali nizke odmerke aspirina. V raziskavi MEDAL, ki je zajela bolnikov z osteoartrozo in revmatoidnim artritisom, so pokazali, da je incidenca neželenih učinkov v zgornjih prebavilih pri zdravljenju z etorikoksibom, ki je trenutno najbolj selektiven zaviralec COX-2, pomembno nižja kot pri zdravljenju z diklofenakom (18). V raziskavi pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom so ugotovili, da je etorikoksib v primerjavi s klasičnimi NSAR (z ali brez inhibitorjev protonske črpalke) zdravilo, ki ima najboljše razmerje med ceno in učinkom (19). 11 Toksičnost NSAR pa ni omejena le na zgornja prebavila in se lahko izrazi tudi kot vnetje črevesne sluznice, povečana prepustnost črevesne sluznice, razjede, strikture, perforacije in krvavitve (20). Raziskave na tem področju so sicer precej pomanjkljive, vendar so nedavno pokazali, da ima več kot 71 % bolnikov, ki dolgoročno uporablja NSAR, poškodovano sluznico tankega črevesa, in da je več kot 88 % bolnikov s krvavitvijo iz tankega črevesa zdravljenih z NSAR (21). Tovrstni zapleti v spodnjih prebavilih imajo pomemben vpliv na povečanje smrtnosti, podaljšanje bolnišničnega zdravljenja in večjo obremenitev zdravstvenega sistema (22). Poleg tega uporaba zaviralcev protonske črpalke ne zmanjša pojavnosti neželenih učinkov v spodnjem delu prebavil. Vendar pa je po trenutno znanih podatkih tudi pri spodnjih prebavilih število zapletov pri zdravljenju z neselektivnimi NSAR večja v primerjavi s koksibi, zato imajo pri bolnikih s povečanim tveganjem zaplete v spodnjem delu prebavil koksibi prednost pred klasičnimi NSAR (23).

20 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika... Srčno-žilni sistem Pojav selektivnih inhibitorjev COX-2 v kliniki je privedel do razprav o povečanem tveganju za srčnožilne zaplete. Raziskavi VIGOR (angl. Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) in APPROVE (angl. Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx) sta pokazali povečano tveganje za srčno-žilne dogodke pri uporabi rofekoksiba v primerjavi z naproksenom ali placebom (24, 25). Sledile so številne raziskave, ki so pokazale povečano tveganje srčno-žilnih dogodkov tako pri uporabi COX-2 selektivnih zaviralcev, kot tudi klasičnih NSAR. Sistematični pregled raziskav iz leta 2006, kjer so zajeli skoraj bolnikov je pokazal povečano tveganje za srčno-žilne dogodke pri uporabi rofekoksiba, diklofenaka, indometacina in meloksikama. Uporaba naproksena na tveganje ni vplivala, medtem ko je bilo tveganje pri celekoksibu povečano pri odmerkih nad 200 mg dnevno (26). Uporaba NSAR ni povečala smrtnosti zaradi srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih z vnetnim poliartritisom (27). Kljub ne povsem konsistentnim podatkom je vedno več dokazov, da prav vsi NSAR ne glede na izraženo selektivnost v večji ali manjši meri povečajo tveganje za srčno-žilne zaplete in da je povečanje tveganja odvisno od odmerka. 12 Ledvica Neželeni učinki NSAR na ledvice so sicer redkejši od neželenih učinkov v prebavilih, a lahko zajemajo vse od nastajanja edemov in elektrolitskih motenj do poslabšanja ledvične funkcije, papilarne nekroze in nefrotskega sindroma (28). Previdni moramo biti pri stanjih, pri katerih vazodilatatorni prostaglandini v ledvicah vzdržujejo ravnovesje z vazokonstriktornim angiotenzinom II in tako pomagajo ohranjati glomerulno filtracijo (na primer pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, dehidriranih bolnikih in bolnikih z jetrno cirozo). Pri teh bolnikih je pogostost ledvičnih neželenih učinkov 20-odstotna (28). Glede na trenutno veljavne smernice NSAR naj ne bi uporabljali pri bolnikih s hudim ledvičnim popuščanjem, pazljivi pa moramo biti tudi pri bolnikih s hipertenzijo, srčnim popuščanjem, blagim do zmernim ledvičnim popuščanjem in ostalih stanjih povezanih z zmanjšanjem znotrajžilnega volumna (29). INTERAKCIJE MED ZDRAVILI Veliko bolnikov jemlje sočasno kakšnega izmed NSAR in nizke odmerke aspirina. Glede na epidemiološke raziskave tovrstna kombinacija pomembno poveča možnost zapletov v prebavilih. Poleg tega obstajajo tudi dokazi, da sočasno jemanje NSAR aspirinu onemogoči acetilacijo aktivnega mesta COX-1 in tako zmanjša njegov antiagregacijski učinek (30). Zato naj bi se sočasnemu jemanju aspirina in drugih NSAR poskušali izogniti, v kolikor to ni možno, pa naj bi bolniki vzeli aspirin vsaj 2 uri pred drugimi NSAR. Tudi kombinacija zaviralcev renin-angiotenzinskega sistema (zaviralci angiotenzinske konvertaze in antagonisti angiotenzinskih receptorjev) in NSAR vodi v številne interakcije. Zaradi večje možnosti hiperkaliemije pa tudi do pojava bradikardije in sinkope. Sočasno jemanje NSAR in glukokortikoidov poveča možnost neželenih učinkov v prebavilih, jemanje NSAR in varfarina pa še dodatno poveča možnost krvavitev. Zaradi močne vezave na plazemske beljakovine lahko NSAR z vezavnih mest spodrivajo druga zdravila, na primer varfarin, sulfonilsečnine in metotreksat. V takšnih primerih so zato potrebne prilagoditve odmerkov oziroma, če je možno, izogibanje tovrstnim kombinacijam.

21 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika... IZBIRA NSAR Klasični (neselektivni) NSAR in selektivni NSAR so zaradi učinkovitega protivnetnega in protibolečinskega delovanja s posledičnim izboljšanjem funkcije med najpogosteje predpisanimi zdravili pri obravnavi revmatoloških bolnikov. Zaradi neželenih učinkov na prebavila, srčno-žilni sistem in ledvice pa je pri njihovi uporabi vedno potrebna previdnost. Pomembno je, da se za uporabo NSAR odločamo za vsakega posameznika individualno in ocenimo razmerje med koristnostjo uporabe in morebitnimi neželenimi učinki (slika 1). Preden uporabimo NSAR se moramo zavedati povečanega tveganja pri starejših od 65 let, moških, kadilcih in tistih ki jemljejo zdravila, kot so aspirin, varfarin ali glukokortikoidi. Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo krvavitve iz prebavil, s kronično ledvično ali jetrno okvaro in bolnikih z boleznimi srčnožilnega sistema. Pomembno je tudi, kako dolgo in v kakšnih odmerkih bo bolnik jemal NSAR. Tveganje za zaplete poveča tudi uživanje alkohola in prisotnost bakterije Helicobacter pylori v prebavilih (31). Za bolnike brez dejavnikov tveganja za srčno-žilne dogodke ali zaplete v prebavilih je primerno zdravljenje s klasičnimi NSARi brez zaviralcev protonske črpalke, medtem ko bolnike z višjim tveganjem za zaplete v prebavilih, ki nimajo povečanega tveganja za srčno-žilne zaplete, zdravimo s kombinacijo klasičnega NSAR in zaviralca protonske črpalke ali s koksibom. Dodatek zaviralca protonske črpalke k NSAR je tako primeren tudi pri bolnikih, ki jemljejo aspirin, tudi če nimajo višjega tveganja za zaplete na prebavilih (31). Bolnike z najvišjim tveganjem za zaplete na prebavilih, ki nimajo povečanega tveganja za srčno-žilne zaplete zdravimo s kombinacijo klasičnega NSAR ali koksiba in zaviralcem protonske črpalke. Raziskave, ki bodo natančneje opredelile učinkovitost, varnost in stroškovno upravičenost kombinacije koksiba z zaviralcem protonske črpalke potekajo in bodo predvidoma zaključene do leta 2014 (32). Prednost pri zdravljenju bolnikov s povečanim tveganjem za srčno-žilne zaplete in brez povečanega tveganja za zaplete na prebavilih naj bi imela kombinacija naproksena in zaviralca protonske črpalke, medtem ko naj bi se pri bolnikih s povečanim tveganjem tako za srčno-žilne kot za gastrointestinalne zaplete klasičnim NSAR in koksibom poskušali izogniti (33). Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo se NSAR izognemo (7). 13

22 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika Slika 1: Odločanje o zdravljenju z NSAR pri revmatoloških boleznih glede na tveganje za gastrointestinalne in kardiovaskularne zaplete. Večje tveganje za zaplete na prebavilih imajo bolniki z večjim številom dejavnikov tveganja (starost nad 65 let, predhodni dogodki v zgornjih ali spodnjih prebavilih, kronična uporaba NSAR in sočasna uporaba aspirina/antikoagulacijskih zdravil/ glukokortikoidov). Tveganje za srčno-žilne dogodke se nanaša na desetletno tveganje za usoden srčno-žilni zaplet (nizko <10 %, visoko >10 %). ZPČ: zaviralec protonske črpalke; NSAR nesteroidni antirevmatiki; knsar klasični, neselektivni nesteroidni antirevmatiki; * če z acetilsalicilno kislino, to 2 uri pred NSAR (prirejeno po Lanas in sod., 2009 in Burmester in sod., 2010).

23 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika... LITERATURA 1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs. Nature 1971; 231: Seibert K, Zhang Y, Leahy K, Hauser S, Masferrer J, Perkins W, Lee L, Isakson PC. Pharmacological and biochemical demonstrationof the role of cyclooxygenase 2 in inflammation and pain. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: Fitzgerald GA, Patrono C. The Coxibs, Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. The FASEB Journal 2004; 18: Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R, Collantes-Estevez et al update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: Schlesinger N. Overview of the management of acute gout and the role of adrenocorticotropic hormone. Drugs 2008; 68: Rider TG, Jordan KM. The modern management of gout. Rheumatology 2010; 49: Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J, et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Care Res 2012; 64: Ward R. Identifying and assessing benefit-risk in primary care--a family physician's perspective. Rheumatology (Oxford) Suppl 2:ii18-ii Paulus HE. FDA Arthritis Advisory Committee meeting: serious gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs; drug-containing renal and biliary stones; diclofenac and carprofen approved. Arthritis Rheum 1988; 31: Herna ndez-dias S, Garcia-Rodrı guez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation. An overview of epidemiological studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000; 160: Gupta AR and DuBois RN. Colorectal cancer prevention and treatment by inhibition of cyclooxygenase-2. Nature Reviews Cancer 2001 doi: / Hawkey C, Talley NJ, Yeomans ND et al. Improvements with esomeprazole in patients with upper gastrointestinal symptoms taking non-steroidal antiinflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2005; 100: Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter,active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002; 162: Chan FK, Chung SC, Suen BY et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001; 344: Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinaltoxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: Singh G, Fort JG, Goldstein JL et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-1 study. Am J Med 2006; 119: Laine L, Curtis SP, Cryer B, Kaur A, Cannon CP. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2007; 369: Jansen JP, Pellissier J, Choy EH, Ostor A, Nash JT, Bacon P and Hunsche E. Economic evaluation of etoricoxib versus nonselective NSAIDs in the treatment of ankylosing spondylitis in the UK. Curr Med Res Opin 2007; 23: Lanas A, Scarpignato C. Microbial flora in NSAID-induced ntestinal damage: a role for antibiotics? Digestion 2006; 73(Suppl. 1): Laine L, Smith R, Min K, Chen C, Dubois RW. Systematic review: the lower gastrointestinal adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: Lanas A, Garcia-Rodrı guez LA, Polo-Toma s M et al. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice. Am J Gastroenterol 2009; 104: Lanas A.A review of gastrointestinal safety data-a gastroenterologists perspective. Rheumatology 2010; 49:ii3 ii Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352: McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006; 296: Goodson NJ, Brookhart AM, Symmons DPM, Silman AJ, Solomon DH. Non-steroidal anti-inflammatory drug use does not appear to be associated with increased cardiovascular mortality in patients with inflammatory polyarthritis: results from a primary care based inception cohort of patients. Ann Rheum Dis 2009; 68:

24 Perdan-Pirkmajer K, Tomšič M. Izbira najprimernejšega nesteroidnega antirevmatika za bolnika Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999; 106(Suppl. 5B): 13S-24S. 29. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis Update. Arthritis Rheum 2002; 46: Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: Adebajo A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain and immobility-associated osteoarthritis: consensus guidance for primary care. BMC Family Practice 2012; 13; Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Luscher TF, et al. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J 2009; 157: Burmester G, Lanas A, Biasucci L, et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann Rheum Dis 2011; 70:

25 Stepanović A. Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? BOLNIK S SOČASNIMI BOLEZNIMI KAKO GA ZDRAVITI? Aleksander Stepanović 1 UVOD Sočasnost pojavljanja bolezni ali stanj se nanaša na katero koli dodatno, jasno izraženo bolezen ali stanje, ki se pojavlja sočasno z osnovno boleznijo, ki jo obravnavamo pri določenem posamezniku (1). Sočasne bolezni predstavljajo veliko težavo na področju družinske medicine. Raziskava, ki je bila opravljena v Kanadi (2) je pokazala, da ima 70 % bolnikov, ki so starejši od 65 let, več kot eno kronično bolezen. Ameriška raziskava je pokazala, da je vsak zdravnik ob pregledu pri posameznem bolniku obravnaval v povprečju 3,07 problema, pri starejših od 65 let pa celo 3,88 problema (3). Zdravljenje bolnika z več boleznimi je zelo zahtevno. Pomembno je dobro sodelovanje z bolnikom in njegovo družino. Pogosto taki bolniki zdravil ne jemljejo tako, kot so jim bila predpisana ali jih opuščajo. Potrebno je usklajevati terapijo različnih kliničnih specialistov, ki si je včasih celo nasprotujoča. Zaradi predpisanega zdravila s strani ortopeda je npr. potrebno uvesti dodatno zdravilo za zaščito prebavil ali pa predpisano zdravilo predstavlja preveliko tveganje za srce in ožilje in ga bolnik ne sme jemati. Lahko se zgodi, da je predpisano zdravilo strokovno ustrezno, vendar predpis ni v skladu s pravili ZZZS in ga bolniku ne moremo predpisati na zelen recept, kar predstavlja poseben izziv v komunikaciji z bolnikom. K (pre)velikemu številu predpisanih zdravil včasih pripsevajo tudi smernice za zdravljenje posameznih kroničnih bolezni s cilji, ki so težko dosegljivi. V raziskavi v Veliki Britaniji so z intenzivnim zdravljenjem poskušali doseči ciljni HbA1c 7 %. Kljub vsem ukrepom polovica bolnikov tega cilja ni dosegla. Sladkorni bolniki tako lahko jemljejo dve ali več zdravil za zniževanje krvnega sladkorja, več zdravil za zniževanje krvnega tlaka in maščob ter seveda acetilsalicilno kislino. Ob pogosto pridruženih boleznih gibal in prebavil število zdravil lahko naraste čez vsako razumno mero(4). Usklajevanje terapije je zato naloga in odgovornost zdravnika družinske medicine, samo slepo sledenje navodilom različnih specialistov je strokovna napaka. 17 BOLEČINA IN SOČASNE BOLEZNI Obstaja več definicij bolečine. Mednarodno združenje za bolečino je sprejelo naslednjo definicijo: bolečina je neprijetno čutno in čustveno doživetje, ki je povezano z neposredno ali možno poškodbo tkiva (5). Bolečina je zapleteno in raznovrstno neprijetno stanje, ki ga določajo zaznavni, čustveni, socialni in kulturni dejavniki. V telefonski anketi, ki so jo opravili med Evropejci, jih je 17 % imelo kronično bolečino, 4 % pa depresijo. Vendar pa je bilo med tistimi, ki so imeli depresijo, kar 43 % takih, ki so imeli kronično bolečino (6). Nekateri drugi avtorji ugotavljajo, da je pri bolnikih z depresijo kar v 60 % primerov prisotna bolečina in povečana občutljivost za bolečinske dražljaje, še posebej pri ženskah (7). 1 Asist. Aleksander Stepanović, dr. med., OZG ZD Kranj, Gosposvedska ulica 10, 4000 Kranj in Katedra za družinsko medicino MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana

26 Stepanović A. Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? Ker so bolniki, ki trpijo zaradi kronične bolečine, pogosto starejši in imajo pridružene še bolezni prebavil, srca in ožilja, ledvic in jeter, moramo to upoštevati pri izbiri zdravil za zdravljenje bolečine. Glede na vrsto in jakost bolečine se odločamo za različna zdravila, kar prikazuje razpredelnica 1. Razpredelnica 1: Priporočeni načini zdravljenja posameznih vrst bolečine Vrsta bolečine Zdravljenje Dodatne možnosti Somatska blaga: neopioid (NSAR) srednje močna: NSAR + šibek opioid močna: NSAR + močan opioid Visceralna blaga: neopioid (metamizol, paracetamol) srednje močna: neopioid + šibek opioid močna: neopioid + močan opioid Nevropatska blaga: neopioid (katerikoli) + dodatna zdravila srednje močna: neopioid + šibek opioid + dodatna zdravila močna: neopioid + močan opioid + dodatna zdravila bifosfonati, kortikosteroidi, kirurgija, obsevanje anesteziološke metode anesteziološke metode, fizioterapija (TENS) 18 v vseh stopnjah dodatna zdravila (antikonvulzivi, antidepresivi, lokalni anestetiki, kortikosteroidi) ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE BOLEČINE Neopioidi Blago bolečino zdravimo po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije z neopioidi. Neopioidi imajo učinek zgornje meje, kar pomeni, da z večanjem odmerka ne povečamo protibolečinskega delovanja, povzročamo pa hujše neželene učinke. Obstajata dve kategoriji neopioidov (razpredelnica 2): nesteroidni antirevmatiki (NSAR), ostali neopioidi.

27 Stepanović A. Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? Razpredelnica 2: Pregled neopioidov Zdravilo Običajen odmerek (p.o.) Nesteroidni antirevmatiki odvisno od posameznega zdravila Največji dnevni odmerek (p.o.) odvisno od posameznega zdravila Komentar povzročajo lahko razjedo želodca in dvanajstnika previdnost pri bolnikih z večjim tveganjem za srčno-žilni dogodek vplivajo na strjevanje krvi in delovanje ledvic povzročijo lahko okvaro jeter Paracetamol Metamizol mg na 6-8 ur mg na 8 ur 4000 mg ne uporabljamo ga pri hujši okvari jeter 4000 mg možni sta alergija in zavora kostnega mozga NSAR so učinkoviti predvsem pri somatski bolečini. Ne povzročajo odvisnosti in tolerance. Dražijo sluznico prebavil in lahko povzročijo razjedo želodca ali dvanajstnika. Ocenjujejo, da je incidenca smrti zaradi gastrointestinalnih krvavitev po vsaj dveh mesecih uporabe 1 na (8). Rizične skupine (starejši od 65 let, anamneza razjede v prebavilih, visoki odmerki NSAR, sočasno jemanje, kortikosteroidov, antiagregacijskih ali antikogaulacijskih zdravil) moramo zaščititi z zaviralcem protonske črpalke. NSAR učinkujejo tudi na strjevanje krvi, tako da podaljšajo čas strjevanja, kar je pomembno pri bolnikih, ki jemljejo antikoagulacijska zdravila. Ne uporabljamo jih pri bolnikih s hujšo ledvično okvaro in pri bolnikih z večjim tveganjem za nastanek srčno-žilnih zapletov (9, 10). NSAR izbiramo glede na stanje bolnika in iz skupine zdravil z boljšim profilom neželenih učinkov. 19 Med ostale neopioide sodita paracetamol im metamizol. Paracetamol je zdravilo izbora za vsako blago bolečino. Paracetamol je pri daljši in čezmerni uporabi lahko toksičen za jetra, kar lahko pripelje do smrti zaradi jetrne odpovedi. Pri hujši jetrni okvari ga ne uporabljamo. Metamizol ima analgetično ter spazmolitično delovanje in ga uporabljamo zlasti pri visceralni bolečini. Med nevarnosti štejemo potencialno agranulocitozo, ki pa se pojavi redko in preobčutljivostno reakcijo, zaradi česar moramo biti previdni zlasti pri parenteralni aplikaciji tega zdravila. Šibki opioidi Pri šibkih opioidih (Razpredelnica 3) upoštevamo predpisane največje dnevne odmerke zaradi njihovih neželenih učinkov. To so predvsem vrtoglavica, slabost, zaspanost in zaprtje. Dihidrokodeina za zdravljenje bolečine pri nas skoraj ne uporabljamo, pogosteje ga predpisujemo kot antitusik. Primerjalni odmerek morfina z nadzorovanim sproščanjem pri zdravljenju z 240 mg dihidrokodeina je 40 mg morfina. Tramadol je neselektivni čisti agonist opioidnih receptorjev, zavira ponoven privzem noradrenalina in zveča sproščanje serotonina. Najpogostejša neželena učinka sta slabost in omotica. Največji dovoljen dnevni odmerek tramadola je 400 mg, vendar se včasih predpisuje tudi v višjih odmerkih. Kombinacija tramadola in paracetamola v enem zdravilu omogoča boljšo analgezijo, kot jo imajo enaki odmerki posamezne učinkovine. Upoštevati moramo kontraindikacije in neželene učinke

28 Stepanović A. Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? dveh učinkovin v enem zdravilu. Pri sočasnem jemanju samega paracetamola je potrebna previdnost, ker lahko hitro presežemo največje dovoljene odmerke. Razpredelnica 3: Pregled šibkih opioidov in njihovih oblik Zdravilo Običajen odmerek (p.o.) Največji odmerek (p.o.) dnevni Komentar 20 Dihidrokodein dolgodelujoča oblika Tramadol kratkodelujoča oblika Tramadol + paracetamol kratkodelujoča oblika mg/12 ur 240 mg Kratkodelujočo obliko uporabljamo za pomiritev kašlja 50 mg/od 6 do 8 ur 400 mg Za titracijo odmerka dolgodelujočega tramadola in zdravljenje prebijajoče bolečine 1 tableta/8 ur (37,5 mg tramadol mg paracetamol) Tramadol dolgodelujoča oblika 100 mg/12 ur 400 mg 8 tablet (300 mg tamadol mg paracetamol) Za zdravljenje prebijajoče bolečine Za zdravljenje stabilne srednje močne bolečine Močni opioidi Večinoma močni opioidi nimajo določenega najvišjega dovoljenega odmerka, zato odmerke zvišujemo tako dolgo, dokler ne olajšamo bolečine, vendar za zdravljenje n gne bolečine po mnenju skupine strokovnjakov SZZB odmerek ne sme presegati 120 mg morfina per os oziroma enakovrednega odmerka druge učinkovine. Če kljub večanju odmerka ne dosežemo analgetičnega učinka ali se pri tem pojavijo moteči neželeni učinki opioida, ga lahko zamenjamo z drugim močnim opioidom (Razpredelnica 4). Močni opioidi so namreč enako učinkoviti v ekvianalgetičnih odmerkih in imajo podobne neželene učinke, le da so ti pri različnih bolnikih lahko različno izraženi. Sočasna uporaba dveh dolgodelujočih močnih opioidov ni priporočljiva. Za vse veljajo podobna opozorila in previdnostni ukrepi ter kontraindikacije za uporabo. Zdravniki, ki predpisujejo opioide, morajo delovati na osnovi jasne in razumne presoje bolečinskega stanja in pravilne indikacije za uporabo opioidov. Opioidi morajo biti predpisani na osnovi zakonskih odločb in strokovnih priporočil. Bolniki morajo biti pravilno in dokumentirano kontrolirani.

29 Stepanović A. Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? Razpredelnica 4: Pregled najpogosteje predpisovanih močnih opioidov Zdravilo Običajen odmerek Največji dnevni (p.o.) odmerek (p.o.) Morfin kratkodelujoča oblika mg/4 ure Morfin dolgodelujoča oblika mg/12 ur Transdermalni fentanil dolgodelujoča oblika 50 mikrogramski obliž na 72 ur največjega dnevnega odmerka ni največjega dnevnega odmerka ni največjega dnevnega odmerka ni Komentar primerno je tudi dajanje subkutano v 1/3 peroralnega odmerka tablete ne smemo zdrobiti, lahko jo damo rektalno obliži sproščajo 12,5, 25, 50, 75, 100 µg učinkovine na uro; menjava obliža na 72 ur (izjemoma na 48 ur) Metadon kratkodelujoča oblika Oksikodon dolgodelujoča oblika Hidromorfon dolgodelujoča oblika Hidromorfon OROS dolgodelujoča oblika Transdermalni buprenorfin dolgodelujoča oblika mg/6-8 ur največjega dnevnega odmerka ni mg/12 ur največjega dnevnega odmerka ni kapsule 8 mg/12 ur največjega dnevnega odmerka ni tablete 16 mg/24 ur največjega dnevnega odmerka ni 70 mikrogramski obliž na 96 ur 2-krat 70 mikrogramski obliž na 96 ur počasen učinek prvih odmerkov, podaljšan učinek zadnjega odmerka dolga razpolovna doba, podaljšana toksičnost hitrejši začetek delovanja zaradi dvofaznega sproščanja učinkovine vsebino kapsule lahko stresemo v hrano ali tekočino odmerjanje enkrat na dan obliži sproščajo 35, 52,5 ali 70 µg učinkovine na uro; menjava obliža na 96 ur počasen učinek prvih odmerkov, podaljšan učinek zadnjega odmerka 21

30 Stepanović A. Bolnik s sočasnimi boleznimi kako ga zdraviti? SKLEP Bolniki zaradi bolečine pogosto iščejo pomoč pri zdravniku. Vse več je bolnikov, ki imajo ob bolečini še eno ali več drugih kroničnih bolezni. Zato je včasih težko slediti vsem priporočilom za zdravljenje posameznih bolezni in upoštevati vsa tveganja pri predpisovanju zdravil. Tudi randomiziranih raziskav na tem področju je malo, prav tako je malo priporočil za zdravljenje sočasnih bolezni. Zato so vsaka priporočila, ki obravnavajo omenjeno problematiko, zelo dobrodošla. Ob tem seveda zdravniku družinske medicine pomaga tudi urejena zdravstvena dokumentacija, z vpisano problemsko listo, terapevtskim načrtom in seznamom stalne terapije. Bolnike naročamo na redne kontrolne preglede in si takrat vzamemo čas zanje. Če odločitev, kdaj naj pride na pregled, prepustimo bolniku, se čas namenjen obravnavi skrajša, kakovost obravnave pade in je namenjena le še administrativnim opravilom. Pomembna je ustrezna komunikacija z bolnikom in njegovimi svojci. Vse bolnike s pridruženimi boleznimi je potrebno obravnavati»z zrnom soli«, prilagajati terapijo različnih specialistov in ne na račun poslabšanja bolezni»a«agresivno zdraviti bolezen»b«. 22 LITERATURA 1. Malhi GS, Hale AS. Comorbidity. Int J Psych Clin Pract 2000;4: Fortin M, Bravo G, Hudon C, Vanasse A, Lapointe L. Prevalence ofmultimorbidity among adults seen in family practice. Ann Fam Med 2005;3(3): Beasley JW, Hankey TH, Erickson R, Stange KC, Mundt M, Elliott M et al. How Many Problems Do Family Physicians Manage at Each Encounter? AWReN Study. Ann Fam Med 2004;2: Wincour PH. Effective diabetes care: a need for realistic targets. BMJ 2002: 324; Classification of chronic pain. Decriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Prepared by the International Association for the Study of Pain, Subcommittee on Taxonomy. Pain Suppl 1986;3:S Ohayon MM, Schatzberg AF. Using chronic pain to predict depressive morbidity in the general populationarch Gen Psychiatry 2003;60(1): Silverstein B. Gender differences in the prevalence of somatic versus pure depression: a replication. Am J Psychiatry 2002;159(6): Garcia Rodrigeuez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994; 343: Jick H, Kaye JA, Russmann S, Jick SS. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and acute myocardial infarction in patients with no major risk factors. Pharmacotherapy. 2006; 26: Burmester G, Lanas A, Biasucci L, Hermann M, Lohmander S et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opinions of a multidisciplinary European expert panel. Ann Rheum Dis. 2011; 70:

31 »TEORIJA V PRAKSI«

32

33 Strle I. Benigna hiperplazija prostate. BENIGNA HIPERPLAZIJA PROSTATE Igor Strle 1 UVOD Benigna hiperplazija prostate (BHP) je eden od pogostejših razlogov zaradi katerih moški obiščejo svojega zdravnika. Sama po sebi ni življenjsko nevarno obolenje, ima pa pomemben vpliv na znižanje kvalitete življenja. Velikost prostate se s starostjo povečuje 40 % moških v 5. desetletju in 90 % moških v 9. desetletju svojega življenja ima povečano prostato, ki zato predstavlja del normalnega staranja. Jasnega vzroka povečevanja prostate še ne poznamo. Izraz benigna hiperplazija prostate pomeni histološko stanje prisotnost stromalne hiperplazije v prostati. To stanje postane klinično pomembno, ko je povezano s simptomi spodnjega urotrakta. Težave z uriniranjem pri moških so tradicionalno pripisovali povečani prostati, vendar vsi moški s histološko BHP nimajo povečane prostate in nimajo težav. Prav tako nimajo težav in simptomov spodnjih sečil vsi moški s povečano prostato. Te se pojavijo, ko povečana prostata začne ovirati odtekanje urina iz mehurja (1). Napredovanje nezdravljene BHP lahko vodi do sprememb stene sečnega mehurja (trabekulacija, divertikli), ponavljajočih okužb sečil, hematurije, dilatacije sečevodov in votlega sistema ledvic, slabšanja ledvične funkcije, kamnov v sečnem mehurju ). Velikost prostate sama po sebi ni sinonim za»prostatične«težave, res pa je, da se verjetnost in stopnja težavnosti simptomov z velikostjo prostate povečuje. Težave z mikcijo imajo različne vzroke zato se je uveljavil pojem simptomov spodnjih sečil (LUTS lower urinary tract symptoms). Vzroki LUTS so multifaktorski in so lahko povezani z obolenji prostate (benigna prostatična hiperplazija BHP, benigno povečanje prostate BPE (benign prostatic enlargement), benigna prostatična obstrukcija BPO, prostatitis, rak prostate), sečnega mehurja (prekomerno aktivni sečni mehur PASM, slabo aktiven sečni mehur, intersticijski cistitis, okužbe sečil, nevrogena disfunkcija mehurja, tumorji), sečnice (striktura), sečevodov (kamen v distalnem delu), ledvic (nočna poliurija). 25 Celoten urotrakt zato pogosto obravnavajo kot funkcionalno enoto. Širši pogled na to problematiko omogoča uspešnejše in bolj usmerjeno zdravljenje. Ker ima pomemben delež moških povečano prostato, je zdravljenje teh težav bistven del zdravljenja LUTS (2). SIMPTOMI BHP Simptome zaradi povečane prostate delimo v obstruktivne (slab in/ali prekinjajoč curek urina, napenjanje pri mikciji, nepopolno praznjenje mehurja, kapljanje po mikciji) in iritativne (urgentna mikcija, pogosto uriniranje, nočno uriniranje). Predvsem iritativni simptomi so navadno razlog, da bolnik obišče zdravnika. 1 Igor Sterle, dr. med., Klinični oddelek za urologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana

34 Strle I. Benigna hiperplazija prostate. ANAMNEZA IN KLINIČNI PREGLED Pri obravnavi bolnika nas zanimajo anamnestični podatki o obstruktivnih in iritativnih simptomih ter drugi podatki o mikciji (pogostnost mikcije, količina urina, ki ga izloči bolnik med posamično mikcijo in v enem dnevu, razmerje med količino preko dneva in ponoči izločenega urina, hitrost začetka mikcije, jakost curka urina, uhajanje urina ). Zanimajo nas tudi podatki o znakih okužbe sečil, morebitni hematuriji in dizuričnih težavah. Vpliv na mikcijo imajo številne nevrološke (CVI, multipla skleroza, Parkinsonova bolezen ) in druge bolezni, poškodbe hrbtenjače, večji operativni posegi v medenici ter zdravila, ki jih bolnik prejema zaradi drugih bolezni. Težavo pri ocenjevanju bolnikovega stanja predstavlja pomanjkanje objektivnih kriterijev na podlagi katerih bi sprejemali odločitve o zdravljenju in nadaljnji diagnostiki. Bolniki zelo različno sprejemajo svoje stanje in imajo zelo različne predstave o tem, kakšna naj bi bila normalna mikcija. Bolj jih motijo hitre spremembe stanja, na počasnejša poslabšanja pa se prilagodijo. Včasih imajo tudi zelo nerealna pričakovanja o tem, kaj lahko dosežemo z našim zdravljenjem. Pri oceni stopnje bolnikovih težav in odločitvi o zdravljenju nam pomaga vprašalnik IPSS (International Prostate Symptom Score): Seštevek točk Stopnja težavnosti Blagi simptomi Zmerni simptomi Hudi simptomi Zelo koristen pripomoček je dnevnik mikcije, ki naj ga bolnik piše nekaj dni. Zanima nas količina izločenega urina in čas mikcije. Podatki nam omogočijo objektivnejšo presojo težav. 26 Pri kliničnem pregledu, poleg splošnega pregleda, opravimo še digitorektalni pregled, ki nam da orientacijske podatke o velikosti in obliki prostate, morebitnih trših vložkih ali spremenjeni konsistenci ter palpatorni občutljivosti prostate. Čeprav je digitorektalni pregled nezanesljiv, pa nam vseeno da uporabne informacije in zato predstavlja nujni del pregleda bolnika s simptomi spodnjih sečil. Ugotovitve digitorektalnega pregleda lahko v grobem razdelimo v naslednje skupine: normalna prostata, povečana prostata (benigna hipreplazija, rak), palpatorno občutljiva prostata (prostatitis), trda, neravna prostata ali prostata s trdimi vložki (rak prostate). Pri palpaciji trebuha lahko ugotovimo morebitno suprapubično občutljivost ali močno napolnjen sečni mehur.

35 Strle I. Benigna hiperplazija prostate. PREISKAVE Od laboratorijskih preiskav vsakemu bolniku s simptomatiko spodnjih sečil kontroliramo urin in v primeru znakov uroinfekta napravimo urinokulturo. Vedno kontroliramo še PSA, sečnino, kreatinin, elektrolite ter hemogram. Med osnovne preiskave pri teh bolnikih spada tudi ultrazvočni pregled sečil, ki nam da podatke o velikosti prostate, napolnjenosti sečnega mehurja, morebitnem zaostanku urina po mikciji, videzu ledvic, širini votlega sistema in sečevodov ter morebitnih drugih uroloških boleznih (tumorji, kamni ). Pri sumu na raka prostate napravimo transrektalni UZ pregled (TRUZ). TRUZ le redko napravimo kot samostojno preiskavo, običajno ga napravimo zaradi istočasnega odvzema biopsijskih vzorcev. Meritev pretoka urina (uroflow) nam da podatke o volumnu izločenega urina, maksimalnem in povprečnem pretoku ter trajanju mikcije. Nizke vrednosti pretokov uroflowa nam povečajo sum na oviran odtok iz mehurja, niso pa dovolj za dokončno diagnozo. Preiskavo lahko ponovimo večkrat, saj rezultati zaradi različnih dejavnikov včasih niso zanesljivi (premalo napolnjen mehur, prisotnost okužbe sečil, psihične zavore pri opravljanju preiskave ). Nizke vrednosti pretoka niso nujno posledica oviranega odtoka, možen vzrok je lahko zmanjšana krčljivost detruzorja. Pri razjasnitvi tega vprašanja si pomagamo s cistoskopijo in urodinamskimi preiskavami. ZDRAVLJENJE BHP Zdravljenje prilagodimo bolniku in njegovim težavam. Naš namen je zmanjšati težave, izboljšati kakovost življenja in preprečiti morebitne posledice napredovanja BHP. Bolnike z blažjimi in zmernimi težavami lahko zdravi ali začne zdraviti že bolnikov osebni zdravnik. Pred začetkom zdravljenja moramo biti prepričani, da gre pri bolniku zares za BHP in napraviti preiskave, ki izključujejo možnost, da bi šlo pri bolniku za drug vzrok težav predvsem rak prostate ali sečnega mehurja. 27 Bolniki s prostato velikosti več kot 30 ml imajo 3,5-krat večjo verjetnost, da bodo imeli zmerne in hude simptome, 2,5-krat večjo verjetnost, da bodo imeli znižan pretok urina in 3-4-krat večjo verjetnost za zaporo urina, kot bolniki s prostato manjšo od 30 ml (3). Raziskava PLESS je pokazala, da je prag za ugotovitev prostate velikosti več kot 30 ml, za moške stare let, 1,3 ng/ml, za moške stare let, 1,5 ng/ml in moške stare let, 1,7 ng/ml (2, 4). Te ugotovitve upoštevajo tudi priporočila Združenja urologov Slovenije iz leta 2010 (Slika 1).

36 Strle I. Benigna hiperplazija prostate. Zdravljenje BHP - algoritem IPSS <7 IPSS >7 Nič ali malo težav Zmerne do hude težave Majhna prostata nizek PSA Velika prostata (>30 ml) PSA >1,5ng/ml Majhna prostata nizek PSA Velika prostata (>30 ml) PSA >1,5ng/ml 28 Opazovanje in spremljanje Zaviralci 5 alfa reduktaze Zaviralci alfa adrenergičnih receptorjev Zaviralci 5 alfa reduktaze ali kombinacija Slika 1: Algoritem za zdravljenje BHP.

37 Strle I. Benigna hiperplazija prostate. Pri bolnikih z blagimi do zmernimi težavami se lahko odločimo za pozorno spremljanje, kar vključuje navodila o prehranskih navadah, uživanju tekočin, izogibanju potencialno škodljivih navad in razvad. Priporočljivo je uživanje zadostne količine tekočine. Orientacija o tem je barva urina prozoren, svetel urin pomeni zadostno hidracijo, temno rumen ali celo rjav pa običajno kaže na premajhno količino zaužite tekočine. Boljšo orientacijo o primernosti količine zaužite tekočine nam da količina urina, ki jo izločimo v 24 urah. Primerna količina urina je 1,5-2 litra urina na dan. Količina tekočine, ki jo moramo zaužiti se lahko zelo spreminja v odvisnosti od klimatskih razmer, fizične aktivnosti, potenja... Številni bolniki imajo neredno prebavo z obstipacijo. Pogosto že ureditev prebave pomembno zmanjša mikcijske težave. Dietna priporočila obsegajo tudi ukinitev ali zmanjšanje uživanja alkohola, prave kave in čaja, pikantnih jedi, zelo hladnih ali gaziranih pijač. Bolnikom s pogosto nočno mikcijo odsvetujemo uživanje tekočine v večernem času, prav tako naj zvečer ne jemljejo diuretikov. Bolnike poučimo o»treningu«mehurja, kar jim lahko zmanjša težave. Bolnikom s senzorno urgentno mikcijo priporočamo naj poskusijo z zadrževanjem urina in s postopnim počasnim povečevanjem časa med mikcijami, povečati volumen mehurja na ml. Bolniki, ki imajo zmerne ali hude težave zaradi BHP, potrebujejo zdravljenje. Zdravljenje LUTS zaradi BHP se je v zadnjih desetletjih spremenilo iz kirurškega, najprej v medikamentozno monoterapijo in sedaj v kombinirano terapijo (zaviralci 5 alfa reduktaze + zaviralci alfa adrenergičnih receptorjev, (zaviralci 5 alfa reduktaze + antiholinergiki) (5). Zaradi hitrega začetka delovanja zdravljenje najpogosteje začenjamo z zaviralci alfa adrenergičnih receptorjev. Eden od razlogov za to terapijo je tudi v tem, da ne vpliva na višino PSA (za razliko od zdravljenja z zaviralci 5α reduktaze, ki vrednost PSA v pol leta znižajo na polovico). 29 Zaviralci alfa adrenergičnih receptorjev znižajo IPSS za % in povečajo maksimalni pretok urina za %. Raziskave so pokazale izboljšanje pretokov tudi ob uporabi placeba (6,7). Vpliv različnih zdravil v tej skupini na izboljšanje LUTS je podoben. Manjše razlike so pri vplivu na znižanje krvnega tlaka. Od stranskih učinkov so moteči predvsem omotičnost in ortostatska hipotenzija. Zaradi teh težav se priporoča jemanje zdravila tik pred spanjem. Nekateri bolniki se pritožujejo zaradi zmanjšanja količine semena. Vzrok naj bi bila retrogradna ejakulacija, do katere pride, ker se med izlivom semena gladke mišice na vratu mehurja slabše skrčijo, ugotavljajo pa tudi relativno anejakulacijo (2). Odsvetovano je tudi istočasno jemanje zdravil zaradi erektilne disfunkcije (zaviralci 5-fosfodiesteraze). Zdravljenje z zaviralci 5 alfa reduktaze (finasterid, dutasterid) je primerno za bolnike z zmernimi in hudimi simptomi, z večjo verjetnostjo za napredovanje bolezni. To so bolniki, ki imajo povečano prostato z volumnom več kot 40 ml in vrednostjo PSA več kot 1,4-1,6 ng/ml. Zaviralci 5 alfa reduktaze zmanjšajo simptome LUTS (IPSS) za %, volumen prostate za % ter povečajo maksimalni pretok urina za 1,5-2 ml/s. Pomembna razlike v primerjavi z zaviralci alfa adrenergičnih receptorjev so v tem, da je njihov učinek trajnejši, zmanjšajo velikost prostate, predvsem pa je pomembno, da zmanjšajo verjetnost za zaplete BHP, zaporo urina.

38 Strle I. Benigna hiperplazija prostate. KOMBINIRANA TERAPIJA Bolnike z zmernimi in hudimi LUTS, prostato velikosti nad 30 (40) ml in PSA nad 1,5 ng/ml, zdravimo s kombinacijo zaviralcev 5 alfa reduktaze in zaviralcev alfa adrenergičnih receptorjev. Učinkovitost tega zdravljenja je pokazala raziskava CombAT. Kombinacija tamsulosina in dutasterida je zmanjšala verjetnost akutne zapore urina ali potrebe po operativnem posegu zaradi BHP za 65,8 % v primerjavi z monoterapijo s tamsulosinom in za 19,6 % pri monoterapiji z dutasteridom. Prav tako se je čas do napredovanja BHP pri kombinirani terapiji podaljšal za 44,1 % v primerjavi z monoterapijo s tamsulosinom in za 31,2 % v primerjavi z monoterapijo z dutasteridom (8). Podobne rezultate je pokazala tudi raziskava MTOPS v kateri so primerjali učinkovitost kombinirane terapije s (finasterid + doksazosin) v primerjavi z monoterapijo (finasterid ali doksazosin) ter placebom (9). Poleg dejstva, da je kombinirana terapija učinkovitejša od monoterapije, se je pokazalo tudi, da ima odlaganje začetka zdravljenja z zaviralci 5 alfa reduktaze, pri bolnikih pri katerih je kombinirana terapija indicirana, za posledico povečanje verjetnosti za napredovanje bolezni ali za akutno zaporo urina. Odložitev začetka kombinirane terapije bolnikom na monoteraiji z zaviralci alfa adrenergičnih receptorjev za en mesec je povečala verjetnost kliničnega progresa za 21,1 % in verjetnost akutne zapore urina za 18,6 % (10). 30 Obe raziskavi (CombAT in MTOPS) sta pokazali, da imajo bolniki na kombinirani terapiji več stranskih učinkov, zato je ta način zdravljenja bolj primeren za bolnike z večjo prostato (>40 ml), z zmernimi in hudimi simptomi ter večjo verjetnostjo za napredovanje bolezni. Kombinirana terapija tudi ni priporočena za kratkotrajno zdravljenje (<1 leto) (2). Pri bolnikih, pri katerih prevladuje prekomerna aktivnost sečnega mehurja (PASM), lahko uporabimo zdravljenje z antimuskarinskimi zdravili. Ta terapija zmanjša pogostnost siljenja na mikcijo in zmanjša možnost urgentne mikcije in inkontinence. Antimuskarinike lahko uporabljamo tudi v kombinaciji z zaviralci alfa adrenergičnih receptorjev. Uporaba antimuskarinikov pri bolnikih z obstrukcijo izhoda iz mehurja poveča možnost, da bo prišlo do popolne zapore urina. Zaradi vpliva na poslabšanje obstipacije antimuskarinikov ne predpisujemo bolnikom s prebavnimi motnjami. Pri zdravljenju LUTS so v raziskavah začeli uporabljati tudi zaviralce 5 fosfodiesteraze (sildenafil, vardenafil, tadalafil), vendar o tej terapiji še ni dovolj podatkov za klinično rabo. Nekateri bolniki (in včasih tudi zdravniki) odklanjajo standardno medikamentozno zdravljenje in si želijo»naravnih«zdravil. Nekatera od teh zdravil so na voljo tudi v naših lekarnah. O učinkovitosti teh zdravil je bilo napravljenih le malo verodostojnih raziskav. Njihova učinkovitost je večinoma na ravni placeba. Kljub temu so potencialno uporabna za bolnike z blagimi ali mejnimi težavami. EAU (evropsko združenje urologov) v svojih priporočilih iz leta 2012, zaradi heterogenosti produktov in metodoloških problemov z metaanalizami glede fitoterapije, ne daje nobenih specifičnih priporočil (2).

39 Strle I. Benigna hiperplazija prostate. SPREMLJANJE BOLNIKOV Z BHP Bolnike, ki jih le spremljamo, kontroliramo najprej po pol leta, nato pa enkrat letno. Pri tem napravimo rektalni pregled in kontroliramo IPSS. Po uvedbi terapije z blokatorji alfa adrenergičnih receptorjev bolnike kontroliramo po 2-3 mesecih, nato pa na pol leta oziroma enkrat letno, če nimajo težav. Bolnike na terapiji z inhibitorji alfa reduktaze kontroliramo po treh in šestih mesecih. Če se je stanje uredilo, so nato potrebne kontrole enkrat letno. V primeru poslabšanja kliničnega stanja poleg IPSS ponovimo tudi uroflow in napravimo UZ sečil z izmero zaostanka urina po mikciji. V primeru sumljivega digitorektalnega pregleda ali suma na raka prostate kontroliramo tudi PSA. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE BHP Kadar medikamentozna terapija ni uspešna in v primerih zapletov (zapora urina, vztrajna makrohematurija, ponavljajoča vnetja sečil, kamni ali divertikli v mehurju,»overflow«inkontinenca, razširitev zgornjih sečil zaradi BHP), je potrebno kirurško zdravljenje. Število operativnih posegov zaradi povečane BHP se je zmanjšalo, kljub temu pa za številne bolnike operacija pomeni edini možni način zdravljenja. Še vedno je zlati standard operativne terapije BHP transuretralna resekcija prostate (TURP). Pri zelo velikih prostatah (>100 ml) napravimo klasično odprto transvezikalno odstranitev adenoma prostate. Poskusi uvajanja različnih minimalno invazivnih oblik kirurškega zdravljenja do sedaj niso bili uspešni. 31 LITERATURA 1. Emberton M, Cornel EB, Bassi PF, et al. Benign prostatic hyperplasia as a progressive disease: a guide to the risk factors and options for medical management. Int J Clin Pract. 2008;62: Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, Emberton M, Gravas S, Michel MC, N Dow J, Nordling J, de la Rosette JJ. Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) In: EAU Guidelines, edition presented at the 25th EAU Annual Congress, Barcelona Dostopno na: 3. Anderson JB, Roehrborn CG, Schalken JA et al. The progression of benign prostatic hyperplasia: examining the evidence and determining the risk. Eur Urol 2001; 39: McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride long-term efficacy and safety study group. N Engl J Med 1998; 338: D.E. Chung, S.A. Kaplan. Current role for combination therapy in male LUTS. Arch Esp Urol 2010;63: Michel MC, Mehlburger L, Bressel HU, et al. Comparison of tamsulosin efficacy in subgroups of patients with lower urinary tract symptoms. Prostate Cancer Prost Dis 1998;1(6): Djavan B, Chapple C, Milani S, et al. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha 1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2004;64(6): Roehrborn C, Siami P, Barkin J, et al. The effects of dutasteride, tamsulosin, and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT Study. J Urol. 2008;179: Marberger M. The MTOPS study: new findings, new insights, and clinical implications for the management of BPH. Eur Urol 2006;5: Naslund MJ, Eaddy MT, Hogue SL, Kruep EJ, Shah MB. Impact of delaying 5-alpha reductase inhibitor therapy in men on alpha-blocker therapy to treat BPH: Assessment of acute urinary retention and prostate-related surgery. Curr Med Res Opin. 2009;25:

40

41 Kocjan T. Osteoporoza. OSTEOPOROZA Tomaž Kocjan 1 UVOD Staranje vključuje tudi izgubljanje kostne mase, kar zaradi podaljšanja življenjske dobe pogosto pripelje do zlomov zaradi povečane lomljivosti kosti. Govorimo o osteoporozi, ki močno zmanjša kakovost življenja starejših ljudi in negativno vpliva na njihovo preživetje (1). VITAMIN D IN KALCIJ ZA PREPREČEVANJE OSTEOPOROZE Slovenske smernice vključujejo dodatek vitamina D in kalcija kot obvezno komponento pri zdravljenju osteoporoze (2), več pa je nejasnosti, kako je z ostalo populacijo, ki osteoporoze nima. V zadnjem času je velik poudarek na vitaminu D, saj imamo na voljo mnogo podatkov o njegovih ugodnih učinkih na skeletnomišični sistem. Metaanalize namreč kažejo, da dodatek vsaj 800 enot vitamina D dnevno uspešno zmanjša tveganje za padce (3), kot tudi za nevretenčne zlome, vključno z zlomom kolka (4). Poleg tega bolje vemo, kakšna je pravzaprav optimalna zaloga vitamina D v telesu in se zavedamo, da vlada prava pandemija pomanjkanja vitamina D. Pravilno je torej, da pri vseh z osteoporozo v prvem mesecu zdravljenja zapolnimo zaloge s holekalciferolom (vitamin D3) 2000 E (50 ug) dnevno ali E tedensko (Plivit D3 10 kapljic dnevno ali 70 kapljic 1-krat tedensko). Nadaljujemo z vzdrževalnim odmerkom holekalciferola E dnevno ali E tedensko (5). Ti odmerki vitamina D so varni in v skladu z aktualnimi mednarodnimi priporočili (6). Nekatera tuja strokovna združenja že svetujejo dodajanje vitamina D vsem ženskam v pomenopavzi (7). 33 Ženskam nad 50 let in moškim nad 70 let priporočamo v skladu z novimi ameriškimi priporočili 1200 mg kalcija dnevno (8), enako velja za bolnike in bolnice z osteoporozo (5). Najbolj preprosto in naravno je zaužiti predpisano dnevno količino kalcija s hrano. Kalcijevi nadomestki so le rezervna možnost za tiste, ki tega ne zmorejo. Pretirano jemanje kalcijevih nadomestkov brez vitamina D po podatkih metaanalize nekoliko poveča tveganje za miokardni infarkt, morda pa tudi za druge srčnožilne dogodke (9). Nedavna avstralska randomizirana dvojno slepa raziskava, ki je primerjala učinek dodatka 1200 mg kalcijevega karbonata dnevno in placeba tega sicer ni potrdila (10). Že znani stranski učinki kalcijevih nadomestkov so pogoste težave z zaprtjem, redko tudi pojav ledvičnih kamnov in morda paradoksno več zlomov kolka ob jemanju kalcija brez vitamina D (11). 1 Doc. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana

42 Kocjan T. Osteoporoza. KOGA ZDRAVITI Z ZDRAVILI ZA OSTEOPOROZO? Zlom kolka, ki nastane pri padcu iz stojne višine, in osteoporozni zlom vretenca po naših smernicah zadoščata za diagnozo hude osteoporoze in pričetek zdravljenja (2). Iskanje ogroženih bolnic z visokim tveganjem za zlom pred prvim zlomom, pa ni enostavno, saj osteoporoza do pojava zlomov nima nikakršnih simptomov in znakov (12). Pred leti je velik napredek v obravnavi osteoporoze pomenila možnost merjenja mineralne kostne gostote (MKG) z metodo dvoenergijske rentgenske absorpciometrije (DXA). Ugotovili so namreč, da nizka MKG predstavlja najpomembnejši posamični dejavnik tveganja za zlom (13). DXA je tako omogočila postavitev diagnoze osteoporoze (14) in ustrezno zdravljenje še pred prvim zlomom. 34 Ni nujno, da bodo osebe z nizko MKG utrpele osteoporozni zlom, imajo le višje tveganje zanj. Vrednosti MKG pri ženskah brez zlomov in bolnicah z osteoporoznimi zlomi se prekrivajo. Če upoštevamo le izvid DXA, spregledamo večji del bolnic, ki bodo utrpele zlom. V neki raziskavi je imelo le približno 44 % žensk, ki so utrpele nevretenčni zlom, osteoporozo glede na vrednost MKG (15). K tveganju za zlom namreč pomembno prispeva tudi slaba kvaliteta kosti. Žal kvalitete kosti zaenkrat z rutinskimi neinvazivnimi kliničnimi metodami še ni moč enostavno izmeriti ali oceniti. Klinično jih lahko posredno ovrednotimo s podatki o dejavnikih tveganja za zlom, ki so neodvisni od MKG (16). Obsežna analiza epidemioloških podatkov iz raziskav o osteoporoznih zlomih, ki jo je opravila delovna skupina Svetovne zdravstvene organizacije (SZO), je pokazala, da so najpomembnejši neodvisni klinični dejavniki starost, predhodni osteoporozni zlomi, indeks telesne mase, zlom kolka pri starših, kronična uporaba glukokortikoidov (metilprednizolon ali ekvivalent vsaj 4 mg dnevno vsaj tri mesece kadarkoli v življenju), kajenje, pretirano uživanje alkohola, revmatoidni artritis in drugi sekundarni vzroki osteoporoze. Ti dejavniki tveganja so mednarodno veljavni in preverjeni v različnih populacijah z znanimi podatki za starost, spol in vrsto zloma, ekonomsko sprejemljivi, zlahka razvidni iz anamneze in logični za družinskega zdravnika, poleg tega pa prispevajo k tveganju, na katerega lahko vplivamo z zdravili za osteoporozo (17). Njihov skupni vpliv na tveganje za zlom lahko ovrednotimo s pomočjo računalniškega modela FRAX, v katerega vstavimo, če je na voljo, tudi podatek o izmerjeni MKG vratu kolka, ni pa to nujno potrebno. S pomočjo FRAX, ki je od februarja 2008 prosto dostopen na spletni strani lahko tako za vse ženske po menopavzi in za moške nad 50 let izračunamo, kakšna je verjetnost v odstotkih, da bodo v naslednjih desetih letih utrpeli enega od štirih najpogostejših osteoporoznih zlomov (vretence, kolk, zapestje, nadlahtnica). FRAX upošteva konkretne epidemiološke podatke o incidenci zloma kolka v določeni državi, zato obstaja pravzaprav več modelov, in sicer za države, kjer so kvalitetni epidemiološki podatki sploh na voljo. Odgovor na najpomembnejše vprašanje, kako določiti prag za zdravljenje, SZO prepušča lokalnim organizacijam (18). FRAX si počasi, vendar zanesljivo utira pot v klinično prakso. Vključen bo tudi v nove slovenske smernice, ki bodo objavljene letos.

43 Kocjan T. Osteoporoza. ZDRAVLJENJE Z ZDRAVILI ZA OSTEOPOROZO Izbiramo lahko med več antiresorptivi, stroncijevim ranelatom in teriparatidom. V prvi skupini so najbolj razširjeni bisfosfonati (17). Alendronat pri bolnicah s pomenopavzno osteoporozo in zlomom vretenca ali brez njega zmanjša tveganje za nov zlom vretenca in nevretenčni zlom, vključno z zlomom kolka, približno za polovico (19, 20). Zelo podobne učinke ima risedronat (21-23), medtem ko je ibandronat v raziskavi zmanjšal le tveganje za zlom vretenca (24). Zoledronska kislina v obliki kratke infuzije enkrat letno je pri bolnicah s pomenopavzno osteoporozo zmanjšala tveganje za vse vrste zlomov (25), po zlomu kolka pa tudi smrtnost (26). Od konca lanskega aprila je tudi pri nas v rabi denosumab, prvo biološko ali tarčno zdravilo, ki deluje kot najmočnejši znani zaviralec razgradnje kosti. Za zdravljenje osteoporoze ga dajemo v obliki ene podkožne injekcije na vsakih 6 mesecev (27). V raziskavi je pri bolnicah s pomenopavzno osteoporozo zmanjšal tveganje za vse vrste zlomov (28). Najstarejše antiresorptivno zdravljenje je hormonsko nadomestno zdravljenje, ki učinkovito preprečuje in zdravi osteoporozo. V ta namen ga lahko uporabimo pri mlajših ženskah z menopavzalnimi težavami, v pozni pomenopavzi pa zaradi znanih negativnih sopojavov ni več zdravilo izbora (29). Velja omeniti še raloksifen, edini predstavnik selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev (SERM), ki ga trenutno uporabljamo za zdravljenje osteoporoze (2). Nova zdravila iz te skupine ne prinašajo bistvenih prednosti, v klinični rabi pa lahko verjetno kmalu pričakujemo še bazedoksifen (30). Stroncijev ranelat, ki istočasno zavira kostno razgradnjo in ugodno vpliva na gradnjo kosti, je po podatkih nedavne metaanalize edino zdravilo za osteoporozo, ki ima trdne dokaze za preprečevanje nevretenčnih zlomov, vključno z zlomi kolka, tudi v skupini bolnic, ki so stare 75 let ali več in zato najbolj ogrožene za zlome (31). 35 Dnevne podkožne injekcije teriparatida (PTH 1-34) smo v zadnjih nekaj letih v Sloveniji s pridom uporabili že pri več kot 250 bolnicah in nekaj bolnikih z najhujšimi oblikami primarne in glukokortikoidne osteoporoze. Zdravilo deluje kot osteoanabolik, dajemo ga dve leti, nato pa nadaljujemo z enim od antiresorptivov (32). V nekaterih evropskih državah uporabljajo tudi rekombinantno obliko celotnega PTH (1-84). Razvijajo še druge analoge PTH in preizkušajo intranazalne ter transdermalne načine aplikacije teh zdravil (33). NOVE MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA OSTEOPOROZE Nekaj potencialnih zdravil je še v zgodnejših fazah kliničnih raziskav. Omeniti velja odanakatib, selektivni zaviralec katepsina K, pomembnega encima osteoklastov. To zdravilo v obliki enkrattedenske tablete močno zavre kostno razgradnjo, manj pa vpliva na izgradnjo kosti. Na ta način pride do znatnega porasta MKG med zdravljenjem. Učinek zdravila je v celoti reverzibilen, saj po njegovi ukinitvi pride do naglega izgubljanja MKG, ki se po letu dni vrne na izhodišče (34). Preliminarni podatki o učinku odanakatiba na zlome so dobri, tako da so pred kratkim že zaključili veliko raziskavo 3. faze, ki je vključevala skoraj bolnic s pomenopavzno osteoporozo (33).

44 Kocjan T. Osteoporoza. Zanimivi so cenovno zelo dostopni nitroglicerinski preparati, ki delujejo kot donorji dušikovega oksida. Na ta način naj bi zavirali kostno razgradnjo, izgradnjo pa spodbujali (35). Zaključenih je že nekaj manjših raziskav, v katerih so pri pomenopavzalnih ženskah dejansko uspeli dokazati ugoden učinek nitroglicerina v mazilu na mineralno kostno gostoto, kazalce kostne prenove in na geometrijo kortikalne kosti (36). Napredek pričakujemo tudi na področju anabolikov, torej zdravil, ki gradijo novo kost. V tej skupini največ obetajo zdravila z učinkom na tako imenovani sistem Wnt, ki je ključen za delovanje osteoblastov. Prvi klinični podatki o monoklonskem protitelesu proti sklerostinu, pomembnem zaviralcu poti Wnt in s tem aktivacije osteoblastov, kažejo, da je učinek tega zdravila vsaj primerljiv z učinkom teriparatida (33, 37). Nekaj je že tudi predkliničnih poskusov, da bi na kosti ugodno vplivali s povečanjem obrambe proti oksidativnemu stresu. Najbolj enostaven pristop te vrste je previdno zmanjšanje kaloričnega vnosa, preizkušajo pa tudi različne antioksidante, med katerimi se je posebej uveljavil resveratrol. Gre za polifenol, ki ga je obilo v rdečem vinu, in je v živalskih poskusih preprečil izgubo kostnine po ovariektomiji in apoptozo osteoblastov (38). 36 LITERATURA 1. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis: now and the future. Lancet. 2011;377(9773): Preželj J, Kocjan T, Gantar Rott U, et al. Dopolnilo k smernicam za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze [Internet]. [cited 2012 Aug 28]. Available from: 3. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18): Preželj J, Pfeifer M, Kocjan T, et al. Novosti o vitaminu D in kalciju v zdravljenju osteoporoze. Isis. 2008;17(10): Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour J-P, et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int. 2010;21(7): Pérez-López FR, Brincat M, Erel CT, et al. EMAS position statement: Vitamin D and postmenopausal health. Maturitas. 2012;71(1): Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(1): Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ. 2010;341:c Lewis JR, Calver J, Zhu K, et al. Calcium supplementation and the risks of atherosclerotic vascular disease in older women: results of a 5-year RCT and a 4.5-year follow-up. J. Bone Miner. Res. 2011;26(1): Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effect of calcium supplementation on hip fractures. Osteoporos Int. 2008;19(8): Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C, et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos Int. 2005;16(6): Blake GM, Fogelman I. The clinical role of dual energy X-ray absorptiometry. Eur J Radiol. 2009;71(3): Kanis JA, Melton LJ 3rd, Christiansen C, et al. The diagnosis of osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 1994;9(8): Schuit SCE, van der Klift M, Weel AEAM, et al. Fracture incidence and association with bone mineral density in elderly men and women: the Rotterdam Study. Bone. 2004;34(1): Preželj J, Kocjan T, Pfeifer M, et al. Kvaliteta kosti - dejavnik tveganja za zlom. Isis. 2009;18(8-9): Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2008;19(4): Kanis JA, Oden A, Johansson H, et al. FRAX and its applications to clinical practice. Bone. 2009;44(5): Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. 1996;348(9041): Black DM, Thompson DE, Bauer DC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85(11):

45 Kocjan T. Osteoporoza. 21. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999;282(14): Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int. 2000;11(1): McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N. Engl. J. Med. 2001;344(5): Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 2004;19(8): Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2007;356(18): Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N. Engl. J. Med. 2007;357(18): Lewiecki EM. Denosumab--an emerging treatment for postmenopausal osteoporosis. Expert Opin Biol Ther Mar;10(3): Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2009;361(8): Kocjan T, Franić D. Osteoporoza in hormonsko nadomestno zdravljenje. Zdravniški vestnik. 2008;77(SIII):III Silverman SL. New selective estrogen receptor modulators (SERMs) in development. Curr Osteoporos Rep. 2010;8(3): Inderjeeth CA, Foo ACH, Lai MMY, et al. Efficacy and safety of pharmacological agents in managing osteoporosis in the old old: review of the evidence. Bone. 2009;44(5): Obermayer-Pietsch BM, Marin F, McCloskey EV, et al. Effects of two years of daily teriparatide treatment on BMD in postmenopausal women with severe osteoporosis with and without prior antiresorptive treatment. J. Bone Miner. Res. 2008;23(10): Lewiecki EM. Emerging drugs for postmenopausal osteoporosis. Expert Opin Emerg Drugs. 2009;14(1): Eisman JA, Bone HG, Hosking DJ, et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: three-year continued therapy and resolution of effect. J. Bone Miner. Res. 2011;26(2): Wimalawansa SJ. Nitric oxide and bone. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010;1192: Jamal SA, Hamilton CJ. Nitric Oxide Donors for the Treatment of Osteoporosis. Curr Osteoporos Rep. 2012;10(1): Padhi D, Jang G, Stouch B, et al. Single-dose, placebo-controlled, randomized study of AMG 785, a sclerostin monoclonal antibody. J. Bone Miner. Res. 2011;26(1): Manolagas SC. From estrogen-centric to aging and oxidative stress: a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis. Endocr. Rev. 2010;31(3):

46

47 Tavčar R. Izbor antidepresiva: je prvi že optimalni? IZBOR ANTIDEPRESIVA: JE PRVI ŽE OPTIMALNI? Rok Tavčar 1 UVOD Depresija je ena od najpogostejših duševnih motenj (1), ki se lahko kaže s pestro paleto simptomov. Med njimi najdemo tako čustvene (žalost, obupovanje, tesnobnost) kot kognitivne (upočasnjenost mišljenja, motnje koncentracije) in telesne simptome (motnje spanja in apetita, bolečine) (2). Vsi sklopi simptomov niso nujno hkrati izraženi, če pa že so hkrati prisotni, pa navadno niso vsi enako v ospredju (3). Zato niti ni presenetljivo, da depresija pogosto ni prepoznana in ustrezno zdravljena. Vendar je pomembno poznati še naslednje dejstvo. Znano je, da se med zdravljenje z antidepresivi posamezni simptomi depresije različno hitro zmanjšajo ali odpravijo. Navadno se najhitreje zmanjša tesnobnost ter depresivno razpoloženje, izboljša se spanje, medtem ko motnje volje in koncentracije navadno ostanejo daljši čas. V primeru, ko so se čustveni simptomi depresije že umaknili, bolnik pa se še vedno pritožuje o težavah s koncentracijo in pomanjkanjem volje, že lahko govorimo o residualnih simptomih (4). ZDRAVLJENJE DEPRESIJE Izbor zdravila za zdravljenje depresije temelji tako na farmakodinamskih in farmakokinetičnih značilnostih zdravila, neželenih učinkih in medsebojnih součinkovanjih z drugimi zdravili, pa tudi na simptomatiki depresije same. Kot rečeno, obsega depresija množico različnih simptomov, ki niso vedno vsi enako izraženi pri vsakem bolniku. Znano je, da nekatera antidepresivna zdravila bolj delujejo na eno skupino simptomov, drugi antidepresivi pa na druge simptome. To je povezano s patofiziološkim mehanizmom nastanka posameznih simptomov. Večinoma nastajajo simptomi zaradi motenj v delovanju serotoninskega, noradrenalinskega in dopaminskega sistema. Zato je razumljivo, da bodo zdravila, ki bolj specifično delujejo le na enega od navedenih sistemov, prvenstveno delovala le na določen spekter simptomov, pač na tiste, povezane z določenim nevrotransmiterjem. Za zdravila iz skupine zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) je dokazano, da najbolj delujejo na čustvene simptome depresije oziroma na razpoloženje ter pridruženo tesnobnost, manj pa npr. na bolečinske sindrome ali voljo in motivacijo. Za zdravljenje slednjih simptomov so v prednosti zdravila, ki delujejo na noradrenalinski in dopaminski sistem. V primerjavi s skupino zaviralcev ponovnega privzema serotonina je zdravil, ki bi specifično delovala le na noradrenalinski ali dopaminski sistem, mnogo manj Prof. dr. Rok Tavčar, dr. med., Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 4, 1260 Ljubljana Polje

48 Tavčar R. Izbor antidepresiva: je prvi že optimalni? V Sloveniji je npr. registriran le reboksetin, ki deluje zlasti na noradrenalinski sistem. V zadnjih letih je vedno večji poudarek na nekaterih antidepresivnih zdravilih, ki specifično delujejo na dva nevrotransmiterska sistema, taki zdravili sta npr. venlafaksin in duloksetin, ki delujeta na serotoninski in noradrenalinski sistem. V Sloveniji je edino registrirano antidepresivno zdravilo, ki deluje samo na noradrenalinski in dopaminski sistem, bupropion. V klinični praksi temelji izbira antidepresivnega zdravila v veliki meri prav na klinični sliki. Pri depresijah s poudarjenimi simptomi motenj volje in hotenja, težavah s koncentracijo, utrujenostjo in bolečinami, so prvi izbor zdravila, ki delujejo (tudi) na noradrenalinski in/ali dopaminski sistem. Pri navedenih simptomih, ki so v klinični praksi zelo pogosti, namreč samo z zdravili, ki delujejo na serotoninski sistem, večinoma ne moremo doseči hitrega izboljšanja ali vzpostaviti remisije. Enako velja za residualne simptome, ki pogosto ostanejo po izboljšanju drugih simptomov depresije ob zdravljenju s serotoninskimi antidepresivnimi zdravili. Navedeno se je prelilo tudi v na osnovi dokazov temelječa priporočila in smernice za zdravljenje depresije. Če so tovrstne smernice še pred nekaj leti (5) kot prvi izbor priporočale zlasti zdravila iz skupine zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI), se v najnovejših smernicah kot prvi izbor že priporočajo antidepresivi tudi iz drugih skupin zdravil, med njimi tudi bupropion (6). 40 SKLEP Prepoznavanje in zdravljenje depresije je še vedno izziv za vsakega zdravnika. Čeprav so v praksi še vedno SSRI najpogosteje predpisani kot prvo antidepresivno zdravilo, se z novimi učinkovinami, ki delujejo tudi na druge nevrotransmiterske sisteme, pri nekaterih bolnikih lahko doseže še boljši uspeh zdravljenja. Zdravila z dvojnim ali trojnim delovanjem so še posebej učinkovita pri zdravljenju bolnikov z motnjami volje in koncentracije ter bolečinskimi sindromi. LITERATURA 1. Andrade L, Caraveo-A.. Epidemiology of major depressive episodes: Results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys. Int J Methods Psychiatr Res. 2003; 12: American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, Fourth Edition, Text Revision: DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc.; Rush AJ. The varied clinical presentations of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2007; 68 Suppl 8: Zimmerman M, Martinez J, Attiullah N, Friedman M, Toba C, Boerescu DA. How should residual symptoms be defined in depressed patients who have remitted? Compr Psychiatry 2012; 14: Kennedy SH, Lam RW (Eds.). Clinical guidelines for the treatment of depressive disorders. Can J Psychiatry 2001; 46 (Suppl 1): 1S 92S. 6. Kennedy SH, Lam RW, Parikh SV, Patten SB, Ravindran AV. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. J Affect Disord 2009; 117: S1- S64.

49 VENSKA TROMBOZA

50

51 Vene N. Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze. ZDRAVLJENJE IN PREPREČEVANJE VENSKE TROMBOZE Nina Vene 1 UVOD Venska tromboza (VT) je nastanek strdka v globoki veni, ki povzroči popolno ali delno zaporo žile. VT je pogosta, letna pojavnost znaša 1-2/1000 oseb (1, 2). Najpogosteje se razvije v venah spodnjih udov. Najpomembnejši zaplet VT je pljučna embolija (PE). Kljub napredkom v diagnostiki, zdravljenje in preprečevanju ostaja PE tretji najpogostejši vzrok smrti zaradi srčnožilnih bolezni (3, 4). Pozna posledica PE je razvoj kronične trombembolične pljučne hipertenzije (5), prebolele VT pa potrombotični sindrom, ki se lahko razvije še več let po preboleli VT (6). Klinične okoliščine ali obolenja, ki vplivajo na nastanek venske tromboze, imenujemo dejavnike tveganja. Med prehodne dejavnike tveganja prištevamo: operacije, poškodbe, mavčno imobilizacijo, akutna internistična obolenja, vstavljene intravenske katetre, nosečnost in porod, uporabo hormonske kontracepcije in nadomestnega hormonskega zdravljenja v menopavzi, nepomičnost ter daljše letalske polete. Med stalno prisotne dejavnike tveganja sodijo aktivni rak, predhodni venski trombembolizmi, nekatere kronične bolezni (kronična vnetna črevesna bolezen, nefrotični sindrom, mieloproliferativne bolezni in debelost) in trombofilija (7, 8). V zadnjih letih je vse več poročil o prekrivanju dejavnikov tveganja za razvoj VT in arterioskleroze (9). Ob nastanku VT je neredko prisotnih več dejavnikov tveganja hkrati. Poznavanje dejavnikov tveganja ni pomembno le v diagnostiki ampak je ključno tudi za odločitev o načinu in trajanju zdravljenja in preprečevanja VT. Kadar sprožilnih dejavnikov ne odkrijemo govorimo o idiopatski VT. 43 KLASIČNO ZDRAVLJENJE VENSKE TROMBOZE Zdravljenje VT časovno razdelimo v obdobje začetnega in zgodnjega zdravljenja, ko preprečujemo rast strdka in trombembolijo ter nadaljevanje zdravljenja s katerim preprečujemo ponovitev VT (10). Klasično zdravljenje akutne VT začnemo z eno od oblik heparina saj je potreben hiter antikoagulacijski učinek. Nefrakcionirani heparin so v zadnjih letih praktično izpodrinili nizkomolekularni heparini (10). Nizkomolekularne heparine dajemo v podkožnih injekcijah enkrat ali dvakrat dnevno, odmerjamo jih glede na telesno težo. Laboratorijski nadzor pri večini bolnikov ni potreben (11). Previdnost je potrebna pri bolnikih z okrnjenem ledvičnim delovanje saj se tedaj zdravilo lahko kopiči v telesu in poveča tveganje za krvavitev (12). 1 Dr. Nina Vene, dr. med., UKC Ljubljana, Klinični oddelek za žilne bolezni, 1000 Ljubljana

52 Vene N. Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze. Pri bolnikih z očistkom kreatinina manj kot 30 ml/min zmanjšamo odmerek nizkomolekularnega heparina ali zdravljenje nadzorujemo z merjenjem aktivnosti anti Xa. Sodelujoče bolnike z nezapleteno vensko trombozo, brez znakov pljučne embolije in majhnim tveganjem za krvavitev zdravimo ambulantno in tako pomembno zmanjšamo stroške zdravljenja v bolnišnici. Zdravljenje z nizkomolekularnim ali nefrakcioniranim heparinom traja najmanj 5 dni. Ukinemo ga tedaj, ko je v polni meri izraženo delovanje kumarinov (11). Bolnike z aktivnim rakom, ki so utrpeli VT ali pljučno embolijo, prvih 6 mesecev zdravimo z nizkomolekularnim heparinom, saj je tovrstno zdravljenje povezano z najmanjšm številom krvavitev in ponovitev VT. V prvem mesecu bolnik prejema polni odmerek, nato pa 75 % polnega odmerka (13). 44 Za dolgotrajno zdravljenje VT smo doslej uporabljali kumarine. Zdravljenje s kumarini nadziramo z merjenjem protrombinskega časa, rezultate izražamo v mednarodnem umerjenem razmerju (angl. International Normalised Ratio, INR). Bolnik kumarine običajno prejme že prvi dan zdravljenja akutne VT, vendar polno izraženi antikoagulacijski učinek pričakujemo šele po 5-7 dneh (14). V tem času se mora zdravljenje prekrivati s heparinom, ki ga ukinemo, ko je INR dva dni zapored nad 2,0. Ciljno območje INR za zdravljenje VT je 2,0-3,0. Trajanje antikoagulacijskega zdravljenja je različno (15). Pri bolnikih s prehodnim sprožilnim dejavnikom zadostuje 3-mesečno zdravljenje. Bolnike s prvo VT brez sprožilnega dejavnika tveganja (idiopatska venska tromboza) zdravimo najmanj 6 mesecev. Idiopatska VT je kronična bolezen, ki se lahko po prekinitvi zdravljenja ponovi (16). Zato ob predvidenem zaključku zdravljenja opravimo preiskave za oceno tveganja za ponovni dogodek: kontrolni UZ ven, določitev vrednosti D-dimera, pri mlajših bolnikih pa tudi preiskave za ugotavljanje trombofilije. Če pri bolniku ugotovimo stalno prisoten dejavnik tveganja dajemo prednost trajnemu antikoagulacijskemu zdravljenju (15). Tako bistveno zmanjšamo tveganje za ponovno VT, vendar za ceno zvečanega tveganja za krvavitve. V nedavno opravljeni raziskavi je tveganje za ponovitev VT, sicer manj učinkovito kot antikoagulacijsko zdravlejnje, zmanjšalo tudi dolgotrajno zdravljenje z aspirinom, ki doslej ni imelo mesta v zdravljenju in preprečevanju VT (17). Odločitev o trajanju in vrsti zdravljenja po prvi VT je vselej individualna. Bolnikom s ponavljajočimi se VT praviloma predpišemo trajno antikoagulacijsko zdravljenje. Bolnike z VT na neobičajnem mestu (npr. tromboza vene porte, vraničnih in mezenteričnih ven, možganskih ven in sinusov) pa zdravimo najmanj 12 mesecev. Krvavitve so najpogostejši zaplet antikogulacijskega zdravljenja. Tveganje za krvavitev ni pri vseh bolnikih enako. Največ je krvavitev na začetku zdravljenja. Bolj ogroženi so starejši bolniki, bolniki z rakom, predhodno krvavitvijo iz prebavil, boleznimi jeter in ledvic. Za povečano verjetnost krvavitev je velikega pomena tudi sočasno jemanje antiagregacijskih zdravil (npr. aspirin) in nesteroidnih antirevmatikov (18). Redek, a nevaren zaplet antikoagulacijskega zdravljenja z nefrakcioniranim in nizkomolekularnimi heparini je heparinska imunska trombocitopenija. Pojavlja od 5. do 15. dneva po začetku zdravljenja. Da bi zaplet pravočasno prepoznali in ustrezno ukrepali, moramo v tem času skrbno spremljati število trombocitov. Diagnozo heparinske imunske trombocitopenije postavimo le ob ustrezni klinični sliki (19).

53 Vene N. Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze. NOVOSTI V ANTIKOAGULACIJSKEM ZDRAVLJENJU Klasično zdravljenje VT z nizkomolekulrnimi heparini in kumarini je učinkovito in varno, vendar ima številne pomanjkljivosti. Zdravljenje z nizkomolekularnimi heparini je možno le v obliki podkožnih injekcij, potrebno je odmerjanje na telesno težo. Zdravilo lahko povzroči heparinsko imunsko trombocitopenijo. Zdravljenje s kumarini je zahtevno tako za bolnika kot za zdravstveno osebje. Pri vsakem posamezniku je potrebno odmerjanje prilagajati in redno laboratorijsko nadzorovati. Zdravilo ima dolgo razpolovno dobo, številne interakcije z zdravili, hrano in prehranskimi dodatki ter ozko terapevtsko okno. Zato se v zadnjih letih preizkuša več novih peroralnih antikoagulacijskih zdravil. Med njimi so bili neposredni zaviralci trombina in zaviralci faktorja Xa v kliničnih raziskavah že preizkušeni tako v zdravljenju kot v preprečevanju VT. Nova peroralna antikoagulacijska zdravila imajo predvidljivo farmakokinetiko in famakodinamiko. Redne laboratorijske kontrole niso potrebne. Antikoagulacijski učinek zdravila je priporočljivo oceniti ob krvavitvi, ob nujnih stanjih in kadar sumimo na prevelik odmerek zdravila. Interakcije z zdravili so redke. Vsa nova antikoagulacijska zdravila se v večji ali manjši meri izločajo preko ledvic, zato je pri bolnikih z okrnjeno ledvično funkcijo potrebno odmerek zdravila prilagoditi, pri bolnikih z močno okranjeno ledvično funkcijo pa so kontraindicira (14). Neposredni zaviralec trombina dabigatran (Pradaxa ) je bil pri bolnikih z akutno VT preizkušen v raziskavi RECOVER (20). Po začetnem zdavljenju z nizkomolekularnim heparinom so bolniki v tako v zgodnjem obdobju kot v nadaljevanju zdravljenja prejemali dabigatran v odmerku 150 mg dvakrat dnevno. Zdravljenje so primerjali s klasičnim zdravljenjem z nizkomolekularnim heparinom in kumarini (ciljni INR 2,0 do 3,0). Zdravljenje z dabigatranom je bilo enako učinkovito in varno kot klasično zdravljenje. Registracijo zdravila, ki ga sicer uporabljamo tudi za preprečevanje VT in možganske kapi ob atrijski fibrilaciji za zdravljenje bolnikov z akutno VT pričakujemo v kratkem. V raziskavi EINSTEIN-DVT je bil pri bolnikih z akutno VT preizkušen prvi izmed neposrednih zaviralcev faktorja Xa rivaroksaban (Xarelto ) (21). Pomembna prednost omenjene raziskave je v zgodnji uporabi rivaroksabana, takoj na začetku zdravljenja, tako da večina bolnikov bodisi nizkomolekularnega heparina ni prejela ali pa je prejela le en odmerek. Kljub temu je bilo zdravljenje tako v zgodnjem obdobju kot v nadaljevanju zdravljenja enako učinkovito in varno kot klasično zdravljenje. Zdravljenje pričnemo z rivaroksabanom v odmerku 15 mg dvakrat dnevno, po treh tednih pa nadaljujemo z odmerkom 20 mg enkrat dnevno. V raziskavi ENSTEIN-EXTENSION so dolgotrajno zdravljenje z rivaroksabanom primerjali s placebom in potrdili učinkovitost zdravljenja ob sprejemljivem tveganju za krvavitev. Ker ni potrebno začetno parenteralno zdravljenje, zdravljenje z rivaroksabanom olajšuje zdravljenje na domu, kjer zdravimo večino nezapetenih VT, kakor tudi zdravljenje v bolnišnici. Zato lahko pričakujemo, da bo tovrstno zdravljenje sčasoma v veliki meri nadomestilo klasično zdravljenje VT. Zdravilo je zdravljenje VT že registrirano, v kratkem pa pričakujemo tudi merila za njegovo predpisovanje v Sloveniji. Poleg zdravljenja akutne VT je bilo zdravilo preizkušeno tudi v zdravljenju akutne simptomatske PE (22). Učinkovitost je bila podobna kot pri klasičnem zdravljenju, celokupno število krvavitev je bilo podobno, medtem ko je bilo ob zdravljenju z rivaroksabanom pomembno manj velikih krvavitev. V raziskavi je bila večina bolnikov zdravljena v bolnišnici in je dan ali dva pred vključitvijo v raziskavo prejemala nizkomolekularni heparin. Za zdravljenje bolnikov s simptomatsko PE zdravilo še ni registrirano. 45

54 Vene N. Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze. Nova antikoagulacijska zdravila imajo zaradi učinkovitosti, varnosti, enostavnega zdravljenja in predvidljivega učinka številne prednosti pred klasičnim zdravljenjem. Kljub temu bo potrebna previdnost. Nova antikoagulacijska zdravila zaenkrat nimajo specifičnih antidotov. Zaenkrat nimamo standardiziranih in široko dostopnih laboratorijskih koagulacijskih testov, s katerimi bi izmerili njihov vpliv na hemostazo, kakor tudi ne izkušenj z ukrepi ob zapletih (krvavitev, ponovitev VT, PE). Zelo pomembno bo tudi sodelovanje bolnika. Ker imajo zdravila kratko razpolovno dobo, bo vsako opuščanje odmerkov pri bolnikih lahko povzročilo zaplete kot so ponovitev VT, PE ali življensko ogrožujoča krvavitev (14). Da bi zagotovili učinkovito in varno zdravljenje, bo zato potrebno tudi zdravljenje bolnikov z VT z novimi antikoagulacijskimi zdravili skrbno spremljati v ustreznih ambulantah. 46 PREPREČEVANJE VENSKE TROMBOZE Način preprečevanja VT in posledične PE je odvisen od prisotnosti dejavnikov tveganja, ti so odvisni od okoliščin (operacija, nepomičnost, polsabšanje kronične bolezni) in bolnikovih dejavnikov tveganja. Tveganje za vensko trombozo je majhno pri bolnikih s kratkotrajno operacijo in pokretnih internističnih bolnikih zdravljenih v bolnišnici. Pri teh bolnikih protitrombotična zaščita z zdravili ni potrebna. Pri vseh bolnikih z zmernim tveganjem (večja abdominalna, urološka, ginekološko operacija in slabo pokretni bolniki z akutnim internističnim obolenjem) in velikim tveganjem (operacijami kolka in kolena, politravmo, poškodbo hrbtenjače, operacije raka, bolniki ki so v preteklosti VT že preboleli) za nastanek VT je potrebna protitrombotična zaščita z zdravili (23-28). Najpogosteje uporabimo nizkomolekularni heparin; odmerek prilagodimo stopnji tveganja za trombozo. Ogroženi bolniki morajo zaščito dobivati vsaj 7-10 dni po operaciji. Pri mnogih bolniki ostane tveganje za nastanek VT povečano še več tednov po končanem bolnišničnem zdravljenju. Med te bolnike sodijo predvsem bolniki z velikimi ortopedskimi operacijami (25). Pri njih priporočamo zdravljenje s protitrombotičnimi zdravili še mesec dni po operaciji. Pri bolnikih z načrtovano artroplastiko kolka in kolena sta bila v preprečavnju VT preizkušena tudi dabigatran (Pradaxa ) in rivaroksaban (Xarelto ) (25, 29). Obe zdravili sta bili podobno učinkoviti in varni kot nizkomolekularni heparin, njuna pomembna prednost je, da sta na voljo v peroralni obliki, kar olajšuje podaljšano zdravljenje bolnikov po operaciji na domu. Podaljšano protitrombotično zdravljenje priporočamo tudi pri vseh bolnikih operirani zaradi raka (13, 23). Pri njih uporabljamo nizkomolekularne heparine. Pri mnogih drugih bolnikih, tudi številnih slabo pomičnih, oskrbovancih domov starejših, je po odpustu iz bolnišnice razmerje med koristmi in tveganji podaljšanega zdravljenja slabo poznano in pri njih zaenkrat protitrombotično zdravljenje za preprečevanje VT ni priporočljivo (23). Zadržki za uporabo protitrombotičnih zdravil so redki. Ne smemo jih uporabiti ob aktivni krvavitvi, relativne zadržke pa predstavljajo še: prirojena ali pridobljena nagnjenost h krvavitvam, trombocitopenija (pod 50 x 10 9 /L), za uporabo novih antikoagulacisjkih zdravil pa še huda ledvična okvara. Pri bolnikih z zadržki za protitrombotično zaščita z zdravili uporabimo mehanske načine preprečevanja VT (umerjene elastične nogavice, intermitentna pnevmatska kompresija, venske črpalke). Ti so slabše preizkušeni in v preprečevanju proksimalne VT manj učinkoviti.

55 Vene N. Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze. SKLEP V zadnjih letih smo priča številnim novim podatkom o učinkovitosti in varnosti zdravljenja in preprečevanja VT z novimi antikagulacijskimi zdravili. Dodatna prednost uporabe novih zdravil je enostavnost zdravljenja saj niso potrebne redne laboratorijske kontrole kar bolnikom bistveno olajšuje zdravljenje. Zaenkrat imamo z njimi malo izkušenj, pričakujemo pa da bodo postopoma pričela nadomeščati klasično zdravljenje pri ustreznih sodelujočh bolnikih ob spremljanju v ustreznih ambulantah. Posebaj pozorni pa moramo biti na zaščito pred VT, ki se še vedno premalo in nedosledno uporablja. LITERATURA 1. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrøm J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost 2007;5: Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28: Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353: Laporte S, Mismetti P, Décousus H, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, Monreal M; RIETE Investigators. Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in 15,520 patients with venous 5. thromboembolism: findings from the Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE) Registry. Circulation. 2008;117: Piazza G, Goldhaber SZ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2011;364: Kahn SR, Shrier I, Julian JA, Ducruet T, Arsenault L, Miron MJ, Roussin A, Desmarais S, Joyal F, Kassis J, Solymoss S, Desjardins L, Lamping DL, Johri M, Ginsberg JS. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 2008;149: Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003;107:I Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 381S 453S. 10. Piazza G, Goldhaber SZ. Venous thromboembolism and atherothrombosis: an integrated approach. Circulation. 2010;121: Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:419S-94S. 12. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM; American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:24S-43S 13. Tratar G, Mavri A, Gubenšek M, Krevel B, Ježovnik MK, Ostaševski N, et al. Antikoagulacijsko zdravljenje pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem. Zdrav Vestn 2008; 77: Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M, et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G; American College of Chest Physicians. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:44S-88S. 16. Vižintin Cuderman T. Venski trombembolizmi. In: Mavri A, Vene N eds. Smernice za vodenje antikoagulacijskega zdravljenja. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Sekcija za antikoagulacijsko zdravljenje in preprečevanje trombemboličnih bolezni pri Združenju za žilne bolezni; 2009: Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, Bagatella P, Iorio A, Bazzan M, et al; Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345: Becattini C, Agnelli G, Schenone A, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, et al; WARFASA Investigators. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med May 24;366(21):

56 Vene N. Zdravljenje in preprečevanje venske tromboze Ruíz-Giménez N, Suárez C, González R, Nieto JA, Todolí JA, Samperiz AL, Monreal M; RIETE Investigators. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost Jul;100(1): Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff AM. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133: 340S 380S. 21. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Schnee J, Goldhaber SZ; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361: EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363: EINSTEIN PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: Kahn SR, Lim W, Dunn AS, Cushman M, Dentali F, Akl EA, et al. American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:195S-226S. 25. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, Samama CM; American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:227S-77S. 26. Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, et al. American College of Chest Physicians. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:278S-325S. 27. Treasure T, Carter K, Hingorani A, Hughes R, Hunt B, Langford N, et al. Venous thromboembolism: reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in patients admitted to hospital. London; National Clinical guideline centre: Dostopno na: (accessed July 2012). 28. Qaseem A, Chou R, Humphrey LL, Starkey M, Shekelle P; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med Nov 1;155(9): Vene N. Preprečevanje venske tromboze in pljučne embolije. In: Kozak M, Blinc A, eds. Bolezni ven: priročnik za obravnavo bolnikov. Ljubljana: Združenje za žilne bolezni, Slovensko zdravniško društvo; 2011; Ponikvar M, Vene N, Mavri A, Boc A, Fokter SK. Preprečevanje venske trombembolije pri atroplastiki kolka in kolena. Zdrav Vestn 2010; 79:

57 Vrabič-Dežman L. Venska tromboza in kontracepcija. VENSKA TOMBOZA IN KONTRACEPCIJA Lucija Vrabič-Dežman 1 UVOD Nadzor plodnosti je tisočletna želja človeštva. Čeprav je plodnost ženske majhna, saj je omejena na zgolj nekaj dni v menstrualnem ciklusu, idealnega kontracepcijskega sredstva še nismo odkrili. Med sodobnimi kontracepcijskimi metodami je izjemno priljubljena hormonska kontracepcija (KC), ki jo po svetu uporablja okoli 120 milijonov žensk. Poznamo več oblik hormonske KC: tabletko, kožni obliž, vaginalni obroček, mišično injekcijo in podkožni vsadek (1). V zahodnoevropskih državah je zelo razširjena tabletka, ki je prvič prišla na tržišče pred dobrimi petdesetimi leti (2). Tudi v Sloveniji uporaba hormonske KC narašča, saj jo je v devetdesetih letih prejšnjega stoletja uporabljalo okoli žensk, v zadnjem desetletju pa več kot žensk (3). LASTNOSTI HORMONSKE KONTRACEPCIJE Idealno KC odlikujejo učinkovitost, preprostost uporabe, varnost, reverzibilnost, malo neželenih učinkov in dodatni nekontraceptivni ugodni učinki (1). Hormonska KC se v nekaterih lastnostih temu idealu zelo približa, moteči pa so nekateri neželeni učinki, ki ženske odvrnejo od uporabe, resni neželeni učinki pa lahko celo ogrozijo njihovo zdravje. 49 Ob dosledni uporabi je hormonska KC zelo učinkovita, zanesljivost je več kot 99-odstotna, tudi uporaba je preprosta (1). Dokazane so njene številne dodatne prednosti: ugoden vpliv na z menstruacijo povezanimi težavami in predmenstrualni sindrom, manjša možnost vnetja rodil in zunajmaternične nosečnosti. Poročajo o ugodnih učinkih na kožo in o zmanjšani pojavnosti aken. Dolgotrajna uporaba zmanjša tveganje za nastanek raka jajčnikov in maternice (4). Hormonsko KC lahko sestavljata dva hormona, estrogen in progestagen. To je kombinirana hormonska KC. Poznamo pa tudi hormonsko KC brez estrogena, ki vsebuje en sam hormon iz skupine progestagenov, monokomponentno KC. Učinkovitost obeh vrst hormonske KC je podobna, razlikujeta pa se v varnosti in možnih neželenih učinkih. Najpogostejši neželeni učinki kombinirane hormonske KC so slabost, občutljivost dojk, glavobol, spremembe razpoloženja, zadrževanje tekočine (otekanje), pridobivanje telesne teže, povišan krvni tlak, akne, upad spolne želje (1). Progestagenska hormonska KC (brez estrogena) povzroča manj takih neželenih učinkov, vendar več vmesnih krvavitev in (ali) izostankov mesečnih krvavitev (1). 1 Lucija Vrabič-Dežman, dr. med., Ginekološka ambulanta, ZD Kranj, Gosposvetska 10, 4000 Kranj

58 Vrabič-Dežman L. Venska tromboza in kontracepcija. Kombinirana hormonska KC lahko povzroči tudi resne neželene učinke in zaplete. Zaradi vpliva na procese strjevanja krvi, uporaba hormonske KC poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov v venah (venska trombembolija VTE) in arterijah (možganska, srčna kap, zamašitev arterije v mezenteriju ali očesu) (5). VENSKA TROMBEMBOLIJA Venska trombembolija v obliki globoke venske tromboze najpogosteje prizadene ožilje nog in pljuč, manj pogosto rok in redko drugih ven (v mezenteriju, jetrih, ledvicah, možganih ali retini) (5). Več kot en milijon primerov VTE je vsako leto diagnosticiranih v Evropi, vključno z globoko vensko trombozo in plučno embolijo. Kar se jih konča smrtno. Ob tem je zaskrbljujoče dejstvo, da je večina primerov VTE asimptomatskih in sploh neodkritih. Cohen s sodelavci tako ocenjuje, da je okrog smrti v Evropi posledica nediagnosticirane pljučne embolije (6). VTE je resen zdravstven problem, ki terja več smrtnih žrtev kot rak dojke, HIV/AIDS in prometne nesreče (7). Incidenca pri obeh spolih narašča eksponentno z leti. Za mlajšo polpulacijo je tveganje neznatno, saj Heit s sodelavci ocenjuje, da kar 60 % primerov VTE lahko pripišemo hospitaliziranim bolnikom in oskrbovancem ustanov za starostnike (8, 9). Pri mladih, zdravih ženskah je tveganje zelo nizko. 50 Za pojav venske trombembolije (VTE) je običajno odgovornih več vzrokov, bodisi prirojenih ali pridobljenih tekom življenja, ki predstavljajo dejavnike tveganja za razvoj bolezni (7). Prirojeni dejavniki tveganja so: pomanjkanje inhibitorjev koagulacije, antitrombina III, proteina C in proteina S, ki se avtosomno dominantno deduje. To je vzrok % familijarnih tromboz, okvarjen protein C kot posledica mutacije faktorja V (Leiden): mutant faktorja V onemogoča proteolitično delovanje in aktivacijo proteina C. Petina nosilcev te mutacije ima še neko drugo genetsko okvaro. Dedna rezistenca aktivacije proteina C je najdena v približno 50 % primerov familijarne VTE (5), mutacija faktorja V (Leiden) in mutacija gena za protrombin (G20210A): mutacija faktorja V (Leiden) je najdena pri 30 % vseh oseb z VTE. Deduje se avtosomno dominantno. Heterozigoti mutacije faktorja V (Leiden) imajo petkrat povečano tveganje za VTE, homozigoti pa desetkrat (7), po nekaterih starejših podatkih pa celo osemdesetkrat (5). V Evropi je mutacija razširjena (3-13 % populacije heterozigoti, 0,2-1 % homozigoti), v Aziji in Afriki pa je redka, saj se pojavlja v manj kot enem odstotku (7). Meta analiza (Wu s sodelavci) je določila tveganje za VTE pri ženskah, nosilkah V Leiden mutacije, ki uporabljajo KOK. Zaradi majhnega števila homozigotnih nosilk mutacije, ni možno ločeno oceniti tveganja zanje, skupno tveganje za VTE pa je približno šestnajstkrat povečano (10).

59 Vrabič-Dežman L. Venska tromboza in kontracepcija. Pri protrombin G20210A mutaciji je na mestu protrombinskega gena adenin nadomeščen z gvaninom, kar vodi v približno trikrat večje tveganje za trombozo. V evropski populaciji najdemo 1,7-3,0 % heterozigotnih nosilcev, homozigotnih manj kot en odstotek. Zaradi nizke prevalence natančne ocene tveganja za VTE pri homozigotih nimamo, v 7-16 % bolnikov z VTE pa je najdena heterozigotna protrombin G20210A mutacija. Tveganje za VTE pri ženskah, nosilkah mutacije (homozigotne in heterozigotne skupaj), ki uporabljajo KOK, je povečano šest do sedemkrat, a zaradi majhnega števila homozigotnih nosilk mutacije, tveganja ni možno oceniti ločeno (7). Pridobljeni dejavniki tveganja za razvoj VTE pri ženskah pa so starost, nosečnost in puerperij, imobilizacija, kirurški posegi, travma, debelost, dolgotrajna potovanja, prisotnost antifosfolipidnih protiteles in lupusnega antikoagulanta, kajenje, hormonska KC in hormonsko nadomestno zdravljenje (11). V splošni populaciji se je v zadnjem desetletju incidence VTE povečala z 1 na žensk-let na 4 do 5 na žensk-let v rodni dobi (12). Možno je, da se je incidenca povečala zaradi demografskih sprememb, npr. več debelosti, prav tako pa je to rezultat večjega zavedanja zdravnikov, pogostejših napotitev v bolnišnice in izboljšanju diagnostičnih postopkov za odkrivanje VTE (npr. dopplerska ultrazvočna preiskava. Tveganje za VTE z leti eksponentno narašča. Tveganje pri ženskah, mlajših od štirideset let je 1 na žensk na leto, 1 na žensk na leto pri starosti šestdeset let in 1 na 100 žensk na leto pri osemdesetem letu (13). Med nosečnostjo in puerperijem tveganje za VTE močno poraste, kar 29 na žensk-let med nosečnostjo (14, 15) in takoj po porodu 300 do 400 na žensk-let (16). Hormonska kontracepcija kot ena najbolj razširjenih in učinkovitih KC metod zmanjšuje število nenačrtovanih nosečnosti in tako pomembno zmanjšuje število VTE v populaciji, v primerjavi s populacijo, ki nima dostopa do hormonske KC (17). 51 Bolj ogrožene so tudi ženske, ki imajo srčno-žilna obolenja bodisi v osebni ali družinski anamnezi. Pomemben je tudi način življenja. Potovanje, ki traja dlje kot štiri ure, podvoji tveganje za VTE. Tveganje se najbolj poveča v prvem tednu po potovanju, a ostaja povečano dva meseca. Razlik med potovanje z letalom, avtobusom, vlakom ali osebnim avtomobilom ni, kar kaže na to, da je vzrok povečanega tveganja za VTE med letalskimi poleti dolžina neaktivnosti. Dodatni dejavniki tveganja pa so faktor V Leiden mutacija, kombinirana oralna hormonska KC, debelost (BMI več kot 30 kg na m 2 ) in višina (več kot 190 cm) (7). KONTRACEPCIJA IN VENSKA TROMBEMBOLIJA VTE ostaja redek, vendar potencialno nevaren zaplet uporabe hormonske kontracepcije. Prvi podatki o povezavi KOK in VTE so se pojavili v literature 1967 in 1968 (19). Raba nehormonske KC ne poveča tveganja za VTE, prav tako tveganje za VTE ni povečano pri uporabnicah progestagenske KC, razen pri subkutanem vsadku (13). Kombinirana hormonska KC pa poveča tveganje za VTE dva do trikrat (7), kombinirane kontracepcijske tabletke po nekaterih podatkih celo štiri- do osemkrat (5).

60 Vrabič-Dežman L. Venska tromboza in kontracepcija. Tveganje za VTE je pri uporabnicah hormonske KC odvisno od vrste le-te, pomembni so tudi vrsta vsebovanih hormonov, njihov odmerek in način vnosa v telo. Dokazano je, da manjši odmerki estrogena pomenijo manjše tveganje za VTE. Pri uporabnicah visoko odmerne hormonske KC, ki vsebuje najmanj 50 µg etinil estradiola (EE), je dokazano večje tveganje za VTE kot pri uporabnicah nizko in ultranizko odmerne KOK (20). Teoretično bi zmanjševanje odmerka EE v KOK zmanjševalo tudi tveganje za VTE, vendar v resnici ta korist ni jasno dokazana. Lidegaard je poročal o zmajšanju tveganja za VTE za 18 % pri uporabnicah KOK z 20 µg EE v primerjavi s KOK s µg EE (progestagenska komponenta dezogestrel ali gestoden) (13). V EURAS raziskavi, ki je primerjala KOK s 30 µg EE in KOK z 20 µg EE pa niso dokazali statistično pomebne razlike v incidenci VTE med njima (14). Drospirenon in progestageni tretje generacije (dezogestrel, gestoden) po nekaterih podatkih povzročajo dvakrat večjo pojavnost venskih krvnih strdkov kot progestageni druge generacije (21, 22), druge raziskave pa teh izsledkov niso potrdile (14, 23). Podatki številnih kliničnih raziskav kažejo, da tudi različne oblike hormonske kontracepcije pomenijo različno tveganje za nastanek venskih krvnih strdkov. Največje tveganje je bilo dokazano pri kontracepcijskem obližu, kar 2,3-krat večje kot pri uporabnicah KOK (24, 25) pri vaginalnem obročku pa so podatki različni. Nekateri avtorji navajajo podobno tveganje kot pri KOK (26), drugi pa 1,9-krat večje (24). 52 Tveganje za VTE je odvisno od časa uporabe hormonske KC. Največje je neposredno po uvedbi hormonske KC (23) in v prvih mesecih. Z dolžino uporabe tveganje pada, vendar ostaja povečano (11). Ne pričakujemo, da bi en sam prirojen ali pridobljen dejavnik tveganja povzročil VTE. Na nastanek vpliva več dejavnikov oz. njihov sinergistični učinek. Posbej velikemu tveganju se izpostavljajo ženske, starejše od 35 let, ki pokadijo več kot petnajst cigaret na dan ali imajo sladkorno bolezen, povišan krvni tlak, povišane maščobe v krvi in debele ženske (1). KONTRACEPCIJSKO SVETOVANJE Preden ženski predpišemo kontracepcijsko metodo, je zelo pomembno temeljito individualno kontracepcijsko svetovanje. Zdravniki svetujemo primerno kontracepcijko metodo ženskam na osnovi štirih skupin, ki jih je v svojih priporočilih uvedla Svetovna zdravstvena organizacija, številna strokovna združenja ginekologov in prodničarjev pa so jih v svojih priporočilih in smernicah prevzela. Skupine so razvrščene po zaporednih številkah od ena do štiri. Skupina ena in dve pomenita, da pri določnem bolezenske stanju ali prisotnih dejavnikih tveganja lahko določeno KC metodo predpisujemo, saj je korist zaščite večja kot ev. tveganje zaradi zdravstvenega stanja ženske. Skupina tri in štiri pa pomenita, da pri določenem bolezenskem stanju ali prisotnih dejavnikih tveganja predpisovanje določene KC metode ne smemo predpisati, relativna ali absolutna kontraindikacija.

61 Vrabič-Dežman L. Venska tromboza in kontracepcija. KOK ne smemo predpisovati (absolutne kontraindikacije) (27): po porodu (nedoječe ženske): manj kot tri tedne po porodu, po porodu (doječe ženske): manj kot šest mesecev po porodu, zelo debelim ženskam, kadilkam po 35. letu, ob več dejavnikih tveganja za pojav srčno-žilnih bolezni (starost, kajenje, sladkorna bolezen, povišan krvni tlak, debelost), ob zvišanem krvnem tlaku (sistolični 160 mmhg ali diastolični 95 mmhg), pri boleznih arterijskih žil (koronarna bolezen z angino pektoris, bolezni perifernih žil z intermitentnimi klavdikacijami, hipertenzivna retinopatija, TIA), pri akutni VTE in/ali VTE v anamnezi, pri genetskih okvarah (znanih nosilkah trombogenih mutacij), po srčni ali možganski kapi, pri boleznih srčnih zaklopk z zapleti, pri večjih kirurških posegih z daljšo imobilizacijo. Ker splošno laboratorijsko presejanje na faktorje trombofilije ni stroškovno upravičeno, se raziskovalci trudijo poiskati kriterije, ki bi povečali zanesljivost ocene tveganja za VTE. Družinska anamneza je tak surogatni parameter, ki korelira s pojavom venske tromboze tako pri bolnikih s prisotnimi kot odsotnimi prirojenimi ali pridobljenimi dejavniki tveganja. Bezemer s sodelavci je odkril, da je pozitivna družinska anamneza povečala tveganje za VTE za več kot dvakrat, pozitivna družinska anamneza z več kot enim sorodnikom pa celo za štirikrat (28). Raziskava LASS je nadalje pokazala, da imajo uporabnice KOK s pozitivno družinsko anamnezo VTE trikrat večje tveganje za VTE kot KOK uporabnice z negativno družinsko anamnezo (29). 53 V klinični praksi je tako lahko družinska anamneza bolj uporabna kot laboratorijsko testiranje za trombofilijo v iskanju dejavnikov tveganja za vensko trombozo. Tveganje VTE raste s številom dejavnikov tveganja. Za osebe z genetskimi ali pridobljenimi dejavniki tveganja in pozitivno družinsko anamnezo je tveganje kar za 64-krat večje kot za tiste z negativno družinsko anamnezo in nepoznanimi dejavniki tveganja (7). Posebej velikemu tveganju za VTE se izpostavljajo ženske, starejše od 35 let, ki pokadijo več kot petnajst cigaret na dan ali imajo sladkorno bolezen, zvišan krvni tlak, povišane maščobe v krvi in debele ženske. Tveganje je premosorazmerno s številom pokajenih cigaret na dan (30), EURAs raziskava pa je pokazala neugodno kombinacijo starosti in debelosti (14). Dolgotrajno potovanje več kot 4 ure poveča tveganje z VTE. Uporabnicam KOK moramo svetovati, kako naj se med dolgotrajnim potovanjem obnašajo, da bodo to tveganje zmanjšale. Poleg rednega razgibavanja in vnosa tekočine je smiselna tudi uporaba kompresijskih nogavic in profilaksa z enim odmerkom nizko molekularneg heparina. Aspirin odsvetujejo (7). O prekinitvi rabe hormonske KC šest tednov pred operacijo so mnenja različna. Nekatere novejše strokovne smernice prekinitve več ne priporočajo. Vzrok je dolgo obdobje hiperkoagulacije, približno še šest tednov po prenehanju in povečano tveganje neželene nosečnosti v tem obdobju. Po drugi strani pa povečano tveganje za VTE ob ponovni uporabi KOK, ki pa nastopi že po štirih tednih prekinitve. Zato svetujejo nadaljevanje uporabe KOK in utrezno tromboprofilakso pred, med in po operaciji (31).

62 Vrabič-Dežman L. Venska tromboza in kontracepcija. SKLEP Kljub dejstvu, da ostaja venska tromboza redek zaplet uporabe hormonske kontracepcije, je vendar potencialno nevaren. Namen kontracepcijskega svetovanja je ugotovitev prirojenih in pridobljenih dejavnikov tveganja za ta resen neželen učinek in na tej osnovi svetovanje primerne KC metode. Uporabnice hormonske KC moramo seznaniti tudi z možnimi neželenimi učinki in jim dati jasna navodila, na kakšne znake naj bodo ob uporabi KC pozorne in kako ob njihovem morebitnem pojavu postopati. 54 LITERATURA 1. Vrabič Dežman L. Moja kontracepcija. Ljubljana; Cibula D. Women's contraceptive practices and sexual behaviour in Europe. The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2008; Vol. 13(4): Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije. Zdravstveni statistični letopis, Slovenija 2009.Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije, Huber JC, Bentz EK, Ott J, Tempfer C. B. Non-contraceptive benefits of oral contraceptives. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(13): Radaković B. Kardiovaskularni učinci oralne hormonske kontracepcije In: Šimunić V, eds. Kontracepcija i reprodukcijsko zdravlje. Prvi hrvatski kongres o kontracepciji i reprodukcijskom zdravlju junij 6-9; Brioni, Hrvatska. 6. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M. VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007; 98: Rabe T, Luxembourg B, Ludwig M, Dinger J, Bauersachs R, Rott H, Mueck AO, Albring C. Contraception and Thrombophilia A statement from the German Society for Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine (DGGEF e.v.) and the Professional Association of German Gynaecologists (BVF e.v.). J Reproduktionsmed Endokrinol 2011; 8 (Special Issue 1): Heit JA, Melton L, Lohse C, Petterson T, Silverstein M, Mohr D, OFallon W. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients versus community residents. Mayo Clin Proc 2001; 76: Heit JA, OFallon W, Petterson T, Lohse C, Silverstein M, Mohr D, Melton L. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a populationbased study. Arch Intern Med 2002; 162: Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and costeffectiveness analysis. Br J Haematol 2005; 131: Reid RL et al. Oral Contraceptives and Venous Thromboembolism - Consensus Opinion from an International Workshop held in Berlin, Germany in December 2009.J Reproduktionsmed Endokrinol 2010; 7 (Special Issue1): Heinemann LAJ, Dinger JC. Range of published estimates of venous thromboembolism incidence in young women. Contraception 2007; 75: Lidegaard O, Lokkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study.bmj 2009: 339: b Dinger JC, Heinemann LAJ, Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance study on Oral Contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75: Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3 rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year populationbased study. Ann Intern Med 2005; 143: Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJM. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost 2008; 6: Ory HM. Mortality associated with fertility and fertility control:1983.fam Plann Perspect1983; Kuipers S, Cannegieter SC, Middeldorp S, et al. The absolute risk of venous thrombosis after air travel: a cohort study of 8,755 employees of international organisations. PLoS Med 2007; 4: e Starewski.A: Women at risk of venous thromboeembolism.u. Killick,S; ur Contraception in practice, London: Martin Dunitz, 2000; Gerstman BB, Piper JM, Tomita DK, Ferguson WJ, Stadel BV, Lundin FE. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease. Am J Epidemiol 1991; 133: 32 7.

63 Vrabič-Dežman L. Venska tromboza in kontracepcija. 21. Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJM, Rosendaal FR. Effects of oestrogen dose and progestogen type on venous thrombotic risk associated with oral contraceptives: results of the MEGA case-control study. BMJ 2009; 339: b Gomes, M., Deitcher, S. Risk of Venous Thrombembolic Disease Associated With Hormonal Contraceptives and Hormonal Replacement Therapy A Clinical Review. Arch Intern Med 2004; 164: Eng PM, Seeger JD, Loughlin J, Clifford CR, Mentor S,Walker AM. Supplementary data collection with case-cohort analysis to address potential confounding in a cohort study of thromboembolism in oral contraceptive initiators matched on claims-based propensity scores. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008; 17: Øjvind Lidegaard, Lars Hougaard Nielsen, Charlotte Wessel Skovlund, Ellen Løkkegaard. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark : BMJ 2012;344:e Cole JA, Norman H, Doherty M, Walker AM. Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke among transdermal contraceptive system users.obstet Gynecol 2007; 109(2 Pt 1): Oddsson, K., Leifels-Fischer, B., de Melo, N. R., et al. Efficacy and safety of a contraceptive vaginal ring (NuvaRing) compared with a combined oral contraceptive: a 1-year randomized trial. Contraception. 2005; 71: World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use. 4th edition Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2010 Combined hormonal contraceptives 28. Bezemer ID, van der Meer FJM, Eikenboom JCJ, Rosendaal FR, Doggen CM. The Value of Family History as a Risk Indicator for Venous Thrombosis. Arch Intern Med 2009; 169: Long-term Active Surveillance Study for Oral Contraceptives (LASS).Trials. 30. Dostopno na: Lidegaard Ø, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five-year national case-control study. Contraception 2002; 65: Dinger J, Moehner S, Do Minh T. Early use effects on the risk of venous thromboembolism after initiation of oral contraceptive use. Eur J Contracept Reprod Health Care 2010; 15 (Suppl 1):

64

65 Kecelj-Leskovec N. Potrombotični sindrom. POTROMBOTIČNI SINDROM Nada Kecelj-Leskovec 1 UVOD Potrombotični sindrom (PTS) se razvije pri od eni tretjini do polovici bolnikov s prebolelo vensko trombozo (VT), kljub ustreznem antikoagulantnem zdravljenju (1). Je najpogostejši zaplet VT. PTS se izraža s kronično bolečino, edemom in razjedo goleni in zato poslabša kakovost življenja in produktivnost ter pomembno zviša stroške v zdravstvu (2, 3). DIAGNOZA PTS PTS je skupek kliničnih znakov in simptomov, ki variirajo od bolnika do bolnika. Opisujejo pekočo bolečino, težke noge, krče in srbež na prizadeti okončini, ki se poslabšajo v stoječem položaju in izboljšajo, kadar počivajo z dvignjenimi nogami. Pri kliničnem pregled vidimo edeme okoli gležnjev, ki se lahko razširijo na golen, varice in teleangiektazije, rjave hiperpigmentacije in lipodermatosklerozo. Razjeda, ki pogosto nastane po manjši poškodbi, je kronična, boleča, se počasi celi in pogosto ponavlja (4). Diagnozo PTS lahko postavimo na osnovi anamneze in klinične slike, ko mine akutna faza VT. Za oceno PTS so bili uporabljeni številni klinični vprašalniki in lestvice (3). Ginsbergov vprašalnik, ki odkriva simptome PTS glede na položaj telesa pol leta po VT, odkrije težje oblike PTS kot Villaltov vprašalnik, ki je seštevek različnih stopenj kliničnih simptomov in znakov en mesec po VT. Zadnji je primerljiv z vprašalnikom Ameriškega venskega foruma» Venous Clinical Severity Score«(3). 57 Diagnoze PTS pri bolniku s prebolelo VT ne moremo postaviti samo na osnovi slikovnih ali funkcionalnih testov s katerimi dokažemo venske nenormalnosti (refluks, obstrukcija, hipertenzija), če so klinični znaki in simptomi PTS odsotni. Ti testi so lahko patološki tudi pri bolnikih, ki so po preboleli VT brez kliničnih znakov PTS (2). Če pa ima bolnik klinične znake PTS brez znane VT, so slikovne in funkcionalne preiskave nujne za objektivno potrditev ali izključitev diagnoze. V raziskavi, kjer so s kliničnim pregledom in barvnim ultrazvokom ven spodnjih okončin potrjevali ali izključevali VT, je bila zanesljivost 90 % (5). RIZIČNI FAKTORJI ZA RAZVOJ PTS PTS se razvije zaradi venske hipertezije, ki je posledica motenega venskega odtoka in povzroči zmanjšano perfuzijo golenskih mišic in večjo permeabilnost mikrocirkulacije (4). VT povzroči vensko hipertenzijo preko venske obstrukcije in distalnega refluksa. Antikoagulantno zdravljenje prepreči širjenje tromba in pljučno embolijo, nič pa ne vpliva na sam strdek v globoki veni, ki se velikokrat samo delno rekanalizira (6, 7). Venski refluks po VT je lahko posledica vnetja in fibroze venske stene 1 Doc. dr. Nada Kecelj-Leskovec, dr. med., Dermatovenerološka klinika, Zaloška 2, 1000 Ljubljana

66 Kecelj-Leskovec N. Potrombotični sindrom. zaradi samega strdka v veni ali zaradi dilatacije venske stene distalno od strdka v veni. Pomembnejšo vlogo za nastanek refluksa v veni ima stalna obstrukcija oziroma kombinacija obeh (2). Po podatkih prospektivne 12 mesečne raziskave je PTS razvila tretjina do polovica bolnikov eno do dve leti po preboleli VT, od 5 % do 10 % teh bolnikov pa tudi golenjo razjedo (1). Če so klinični znaki in simptomi še vedno prisotni en mesec po preboleli VT, je to močan napovedni znak za razvoj PTS v naslednjih 2 letih (1). Drugi rizični faktorji so še predhodne VT, zvišana telesna teža, starejši bolniki, prekratko trajanje ali prenizke doze peroralne antikoagnulantne terapije in trombofilija (8, 9). Nekateri zvišani biomarkerji (ICAM-1, interleukin-6, CRP in D-dimer) obetajo dobre napovednike za razvoj PTS nekaj mesecev po preboleli VT (10). PREVENTIVA PTS Sistematična uporaba thromboprofilakse je pomembna za preventivo VT pri visoko rizičnih hospitaliziranih bolnikih (11). Primerna doza in trajanje antikoagulantnega zdravljenja sta nujna za preprečitev rekurentnih VT (12). Primernejši je nizko molekularni heparin, ki hitreje inhibira koagulacijo kot nefrakcioniran heparin (2). 58 Kompresija in hoja sočasno z antitrombotičnim zdravljenjem ob akutni VT ne poveča tveganja za pljučno embolijo, zmanjša pa možnost za nastanek PTS (2). Meta-analiza treh raziskav je dokazala, da dolgotrajna uporaba medicinskih kompresijskih nogavic prepreči PTS po simptomatski proksimalni VT v 95 % (13). Zato je Ameriško združenje pulmologov sprejelo priporočila, v katerih svetujejo bolnikom z akutno proksimalno VT nošnjo medicinskih kompresijskih nogavic, kompresijski razred II-III, za vsaj 2 leti, v primeru prisotnih simptomov pa tudi dlje (12). Veliko vprašanj v zvezi s kompresijo in PTS je ostalo še odprtih. Praktični klinični pristop za bolnike z VT je, da podaljšajo kompresijsko zdravljenje dokler so prisotni simptomi oziroma znaki PTS. Nekatere raziskave potrjujejo, da zgodnja tromboliza po akutni VT prepreči PTS (14). Vendar so le te vključile manjše število bolnikov in so bile metodološko omejene. Trenutne smernice priporočajo katetersko vodeno trombolizo le izjemoma pri obsežnih proksimalnih VT, kjer je možnost krvavitve majhna (12). ZDRAVLJENJE PTS Gibanje s kompresijskimi pripomočki ter počitek z dvignjenimi nogami sta temelja simptomatskega zdravljenje PTS (2). Za napredovale stadije PTS z edemom in kožnimi spremembami svetujemo kratko-elastične kompresijske sisteme, ki ostanejo na nogi tudi čez noč, za 1-2 tedna, oziroma do zacelitve razjede. Ko oteklino zmanjšamo, nadaljujemo z dolgo-elastičnimi kompresijskimi povoji ali nogavicami, kompresijski razred II ali III, odvisno od klinične slike in sodelovanja bolnika (15). S kompresijo izboljšamo klinične znake in simptome PTS (16). Kontraindikacije za kompresijsko zdravljenje so kritična ishemija, dekompenzirano srčno popuščanje, trofične spremembe pri diabetesu in motnje senzibilitete. Bolnike s težjo obliko PTS lahko zdravimo tudi z intermitentno kompresijsko črpalko (IKČ), ki jo namestimo na spodnji ud. Višina in čas pritiska, ki ga izvaja IKČ ter relaksacijski čas, ko se kompresija ne izvaja je odvisna od indikacije za kompresijsko zdravljenje.

67 Kecelj-Leskovec N. Potrombotični sindrom. Učinki zdravljenja z IKČ so zmanjšanje venskega pritiska, staze na nivoju mikrocirkulacije, edema tkiva ter povečanje arterijskega pretoka, fibrinolize, vazodilatacije in oksigenacije tkiva (17). Raziskava s 32 bolniki, ki so uporabljali prenosno IKČ z ali brez medicinskih kompresijskih nogavic, je potrdila izboljšano kakovost življenja in zmanjšano težavnostno stopnjo PTS (18). Obstaja nekaj dokazov, da venoaktivna zdravila kot so rutozidi in escein zmanjšajo simptome PTS. V raziskavi s 120 bolniki, ki so 1 leto jemali hidroksietilrutozid, so ugotavljali zmanjšanje simptomov PTS za 30 %, podobno kot v skupini bolnikov, ki so nosili kompresijske dokolenke, kompresijski razred II (19). Primerljive učinke so ugotavljali tudi pri esceinu, kjer je bila raziskava manjša (20). Potrombotične venske razjede običajno zdravimo konzervativno s sodobnimi oblogami za rane, kompresijo, venoaktivnimi zdravili, vajami za spodnje ude in počitkom z dvignjenimi nogami. Za kirurške posege se odločamo v izbranih primerih, če konzervativna terapija ne pomaga (2, 4, 21). SKLEP Z anamnezo in kliničnim pregledom lahko že 1 mesec po VT posumimo na razvoj PTS. Antikoagulatno zdravljenje primerne doze in trajanja je pomembno za preprečitev rekurentnih VT. Gibanje s kompresijskimi pripomočki in počitek z dvignjenimi nogami sta pomembna za preprečitev PTS. Venoaktivna zdravila izboljšajo simptome PTS. 59

68 Kecelj-Leskovec N. Potrombotični sindrom. 60 LITERATURA 1. Kahn SR, Shrier I, Julian JA, et al. Determinants and time course of the post-thrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 2008;149: Carpentier P, Gloviczki P. Outcome assessment in acute venous disease. V: Gloviczki P. Handbook of venous disorders. 3th ed. London: Edward Arnold; pp Meissner MH- The clinical presentation and natural history of acute deep cenous thrombosis. V: Gloviczki P. Handbook of venous disorders. 3th ed. London: Edward Arnold; pp Prandoni P, Kahn SR. Post-thrombotic syndrome: prevalence, prognostication and need for progress. Br J Haematol. 2009;145(3): Villalta S, Prandoni P, Cogo A, et al. The utility of non-invasive tests for detection of previous proximal-vein thrombosis. Thromb Haemost. 1995;73: Piovella F, Crippa L, Barone M, et al. Normalization rates of compression ultrasonography in patients with a first episode of deep vein thrombosis of the lower limbs: association with recurrence and new thrombosis. Haematologica. 2002;87: Prandoni P, Prins MH, Lensing AW, et al. Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009;150: Van Dongen CJ, Prandoni P, Frulla M, et al. Relation between quality of anticoagulant treatment and the development of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost. 2005;3: Tick LW, Kramer MH, Rosendaal FR, Faber WR, Doggen CJ. Risk factors for post-thrombotic syndrome in patients with a first deep venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2008;6: Kahn SR. The post-thrombotic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010: Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al.; American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:381S- 453S. 12. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:454S-545S. 13. Kolbach D, Sandbrink M, Hamulyak K, Neumann H, Prins M. Non-pharmaceutical measures for prevention of postthrombotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1): CD Vedantham S. Thrombolytic therapy for deep vein thrombosis. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009;11: Kecelj Leskovec N, Pavlović MD, Lunder T. A short review of diagnosis and compression therapy of chronic venous insufficiency. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2008;17(1): Cullum N, Nelson EA, Fletcher AW, Sheldon TA. Compression for venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2):CD Kecelj Leskovec N, Planinšek Ručigaj T. Kompresijsko zdravljenje pri bolniku s periferno arterijsko boleznijo. V: Kozak M, Blinc A. Obravnava bolnikov z aterosklerotično boleznijo arterij. Šmarješke Toplice: Združenje za žilne bolezni, SZD; pp O Donnell MJ, McRae S, Kahn SR, et al. Evaluation of a venous-return assist device to treat severe post-thrombotic syndrome (VENOPTS). A randomized controlled trial. Thromb Haemost. 2008;99(3): Prandoni P. Elastic stockings, hydroxyethylrutosides or both for the treatment of post-thrombotic syndrome. Thromb Haemost. 2005;93: Pittler MH, Ernst E. Horse chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Cochrane Database Syst Rev ;(1):CD Raju S, Neglen P. Chronic venous insufficiency and varicose veins. N Engl J Med. 2009; 360:

69 SLADKORNA BOLEZEN

70

71 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. OBRAVNAVA BOLNIKA S SLADKORNO BOLEZNIJO TIP 2 V REFERENČNI AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE Mateja Bulc 1 UVOD Zaradi rastoče prevalence in incidence sladkorne bolezni (SB), ki je delno pogojena s staranjem populacije, delno pa z vse boljšo zgodnjo detekcijo bolezni, zaradi ugodnejšega razmerja med učinkovitostjo in stroški, zaradi spoznanja specialistov in politike, da le krepitev osnovnega zdravstva izboljša preživetje populacije, se obravnava bolnikov s sladkorno boleznijo (SB) seli v ambulante družinske medicine (1). Sladkorna bolezen predstavlja bolniku veliko breme ter vpliva na kakovost njegovega življenja nanjo povprečen bolnik pomisli vsakih dvajset minut. Vsem tipom sladkorne bolezni je skupna previsoka koncentracija glukoze v krvi, četudi gre za skupino več metabolno pogojenih motenj (krvni sladkor, krvni tlak, serumske maščobe). S časom te motnje okvarjajo bolnikove drobne in velike žile in povzročajo številne resne zaplete. Ker večino težav rešujemo in zdravimo zdravniki družinske medicine, pač ni več razloga, da bi sladkorno bolezen še naprej odrivali v klinično specializirane ambulante (1). 63 Leta 2010 so klinični specialisti pri pripravi Nacionalnega programa za obvladovanje sladkorne bolezni in Slovenskih smernic za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih osebah k sodelovenju povabili prvič v zgodovini nove države tudi specialiste družinske oz. splošne medicine (1-4). Ker za obravnavo sladkorne bolezni na osnovni ravni sestava tima družinske medicine ne zadošča več, so se aprila 2011 rodile prve referenčne ambulante družinske medicine, kjer tim dopolnjuje še pol diplomirane medicinske sestre (4). Njene naloge na področju sladkorne bolezni so presejanje, identifikacija tveganja oziroma zgodnja diagnostika že prisotne bolezni ter vodenje stabilnega kroničnega bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2. Sladkorna bolezen zaradi svoje pogostnosti in težkih posledic predstavlja ne samo zdravstveni, ampak tudi širši družbeni, socialni in ekonomski problem, saj zboli vse več mlajših ljudi, povečuje se zbolevanje tako zaradi sladkorne bolezni tipa 2 kot tudi tipa 1. Porast sladkorne bolezni tipa 2 lahko pripišemo staranju prebivalstva, pa tudi porastu zdravju škodljivih življenjskih navad: nezdravi prehrani, pomanjkanju gibanja in s tem povezane čezmerne telesne teže oziroma debelosti, kar so dejavniki tveganja za nastanek vseh kroničnih bolezni. Zagotavljanje zdravstvenega varstva za vedno večje število bolnikov s kroničnimi boleznimi predstavlja veliko breme za zdravstvo in ogroža vzdržnost zdravstvenega sistema. Sladkorna bolezen, tako kot druge kronične bolezni, vpliva tudi na kakovost življenja posameznika in njegove družine ter hkrati predstavlja veliko ekonomsko breme predvsem zaradi začasno ali trajno zmanjšane delazmožnosti in invalidnosti. 1 Prim. doc. dr. Mateja Bulc, dr. med., Katedra za družinsko medicino, MF UL, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana in ZD Ljubljana Šiška, Derčeva 5, 1000 Ljubljana

72 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. Svetovna zdravstvena organizacija ocenjuje, da ima sladkorno bolezen na svetu 246 milijonov odraslih ljudi (5,9 % prebivalstva) in da se veča število otrok s to boleznijo (tako tipa 1 kot tipa 2). Dodatno ima še približno 308 milijonov odraslih moteno toleranco za glukozo (7,5 % prebivalstva), ki predstavlja predstopnjo v razvoju sladkorne bolezni. Pričakujejo, da bo do leta 2025 na svetu več kot 380 milijonov bolnikov s sladkorno boleznijo (7,1 % prebivalstva) in 418 milijonov odraslih z moteno toleranco za glukozo (8,1 % prebivalstva) (4). Slovenija se po pojavnosti in razširjenosti sladkorne bolezni ne razlikuje bistveno od primerljivo razvitih držav. Po anketi Inštituta za varovanje zdravja 2007 je v Sloveniji približno bolnikov s sladkorno boleznijo. Po podatkih Registra oseb, ki jih ogrožajo srčno-žilne in druge kronične bolezni, je med 35 in 70 let starimi 31,5 % bolnikov s sladkorno boleznijo (4). Po podatkih Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije in Inštituta za varovanje zdravja je bilo v letu 2010 število zbolelih , z zdravili zdravljenih pa , na novo se je v tem letu pričelo zdravili ljudi. Stroški za zdravila za sladkorno bolezen so v letu 2010 znašala skupno 25,6 milijonov EUR. Stroški za medicinske pripomočke so predstavljali 33 % vseh stroškov za medicinske pripomočke in so skupno znašali 17,2 milijonov EUR. Neposredne stroške zdravljenja sladkorne bolezni in njenih posledic Zavod ocenjuje na 87,8 miljona evrov v letu 2010 (4). 64 Naloge referenčne ambulante na področju obvladovanja sladkorne bolezni so (4-7) PRESEJANJE: čim bolj zgodaj odkriti med opredeljenimi bolniki tiste posameznike, ki so za razvoj sladkorne bolezni (SB) tip 2 bolj ogroženi kot ostali bodisi zaradi svojih genetskih lastnosti bodisi zaradi načina življenja, INTERVENCIJA: ogroženim bolnikom je treba nameniti posebno skrb, jih motivirati za spreminjanje zdravju škodljivih navad, jih redno kontrolirati in voditi, DIAGNOSTIKA IN ZDRAVLJENJE: že prisotno bolezen čim bolj zgodaj odkriti, opredeliti in zdraviti, saj bolnik s sladkorno boleznijo zahteva poseben pristop, OPOLNOMOČENJE BOLNIKA, VODENJE IN SLEDENJE: učenje in vključevanje v tim družinske medicine, da bo kot enakovreden partner čim bolje obvladoval svoj zdravstveni problem, njegove posledice in zaplete. Tak način organizacije skrbi za SB tip 2 uvajamo v referenčne ambulante po vsej državi od 1. aprila 2011 dalje. Tim družinske medicine smo razširili z diplomirano medicinsko sestro (DMS), ki bo prevzela del bremena tima, predvsem presejanje in sledenje ter intervencije in edukacijo z motivacijo (1, 4).

73 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. PRESEJANJE S presejanjem skušamo najti osebe z velikim tveganjem za SB2, obenem pa na ta način odkrivamo tudi bolnike s še nediagnosticirano boleznijo SB2. Osebe z velikim tveganjem so predvsem osebe s prediabetesom, med njimi še posebno tiste z moteno toleranco za glukozo (MTG). Vključitveni kriterij za presejanje na dejavnike tveganja in ogroženost za razvoj SB tip 2 so opredeljene osebe po 30. letu, izključitveni kriteriji pa vsi bolniki z že znano in zdravljeno sladkorno boleznijo, vsi bolniki z že znano in zdravljeno arterijsko hipertenzijo ter vsi bolniki z že znano in zdravljeno srčnožilno boleznijo. Odkrivanje oseb z velikim tveganjem izvajamo v ambulantah družinske medicine s pomočjo kliničnega presejanja ob preventivnem pregledu na dejavnike tveganja za bolezni srca in žilja, del katerega je tudi določanje glukoze na tešče, v populaciji pa s Findrisc vprašalnikom (populacijska strategija). Klinično presejanje Na podlagi kliničnih značilnosti osebe skušamo odkriti osebe z vsaj enim od dejavnikov tveganja za SB tip 2: družinska in osebna anamneza: - prisotnost SB tip 2 pri ožjih sorodnikih, - dosedanje bolezni, - način prehranjevanja, - telesna dejavnost, meritve: - telesna teža in višina (izračun indeksa telesne mase ITM), - obseg pasu, - krvni tlak, - periferni pulzi, laboratorij: - krvni sladkor na tešče. 65

74 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. Razpredelnica 1: Merila velikega tveganja za razvoj SB tip 2 1 Osebe > 40 let, ki imajo: SB v prvem kolenu sorodstva, ITM > 25 kg/m², obseg pasu > 94 cm (moški) oz 80 cm (ženske), krvni tlak 140/90 mmhg ali več ali zdravljena arterijska hipertenzija, trigliceride > 2,2 mmol/l ali HDL holesterol < 0,9 mmol/l ali zdravljeno motnjo v presnovi maščob. 2 Osebe z/s: že kdaj zvišanim krvnim sladkorjem na tešče, MTG ali MBG kadarkoli, srčnožilno, možganskožilno ali periferno žilno boleznijo, dolgotrajno terapijo z antipsihotiki. 3 Ženske z/s: anamnezo nosečnostne SB ali porodno težo otroka > 4 kg, sindromom policističnega ovarija in ITM > 30 kg/m². 66 Pri osebah, ki izpolnjujejo eno ali več zgornjih meril, opravimo diagnostični test z merjenjem koncentracije glukoze v krvi na tešče ali še bolje z OGTT. Če ima oseba znano aterosklerotično srčnožilno bolezen ali če na tešče izmerimo koncentracijo glukoze v krvi od vključno 6,1 do vključno 6,9 mmol/l, moramo v vsakem primeru opraviti OGTT. Populacijsko presejanje S populacijskim presejanjem skušamo s pomočjo vprašalnika FINDRISC odkriti osebe z zvečanim tveganjem za SB2 (1). Če z vprašalnikom FINDRISC zaznamo veliko tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 (rezultat 15 ali več točk), določimo koncentracijo glukoze v krvi na tešče ali še bolje OGTT. Izid kliničnega presejanja: 1. Ni velikega tveganja za razvoj SB tipa 2 in nima SB: a) krvni sladkor < 6,1 mmol/l in nima dodatnih dejavnikov tveganja, b) DMS posreduje navodila za zdrav življenjski slog in povabi na kontrolo čez 5 let. 2. Veliko tveganje za razvoj sladkorne bolezni tip 2: a) KS med 6,1 in 6,9 mmol/l, OGTT in IMAGE kriteriji, b) treba je intenzivno ukrepati s strukturiranim programom za spremembo nezdravih življenjskih navad (pri zvečani telesni masi ali debelosti zmanjšanje telesne mase za vsaj 5-7 % v pol leta in vzdrževanje dosežene teže, redna zmerna telesna dejavnost (50-70 % maksimalnega pulza) vsaj 30 minut na dan, prehrana, ki vsebuje dovolj vlaknin, zmerno količino maščob, ogljikohidratna živila v obliki polnozrnatih žitaric, sadja, zelenjave in stročnic.

75 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. Prednost za intenzivnost ukrepanja, ki ustreza stopnji tveganja za SB2, imajo osebe, ki imajo MTG (z MBG ali brez nje), osebe z MBG ali z metaboličnim sindromom (brez MTG) osebe z ITM 25 kg/m 2, osebe z arterijsko hipertenzijo ali nezadostno telesno dejavni. Osebam s prediabetesom opravimo diagnostično testiranje za SB2 na 2 leti. Osebi, ki izpolnjuje IMAGE merila za določitev velikega tveganja za razvoj SB tip 2 in ima ob presejanju normalne vrednosti glukoze v krvi, ponovimo presejanje po klinični strategiji na 3 leta. Sum na sladkorno bolezen tip 2 a) KS 7,0 mmol/l ali več b) DMS bolnika napoti k osebnemu zdravniku zaradi potrditve diagnoze sladkorne bolezni, nadaljnje diagnostiko in zdravljenja. Sladkorno bolezen je treba potrditi v enem do dveh tednih. DIAGNOSTIKA SB TIP 2 Opredelitev bolezni, dodatna diagnostika in morebitne napotitve so domena zdravnika družinske medicine. V pomoč pri odločanju uporablja Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih osebah (Razpredelnice 2, 3 in 4) (2, 4). Razpredelnica 2: Diagnoza SB Simptomi (poliurija, polidipsija, hujšanje) + KS po jedi > 11,1 mmol/l Ali KS na tešče 7,0 mmol/l DVAKRAT! Ali OGTT po 2 urah 11,1 mmol/l 67 Razpredelnica 3: Diagnoza prediabetesa KS na tešče (mmol/l) MBG 6,1-6,9 - Izolirana MBG 6,1-6,9 < 7,8 Izolirana MTG > 6,1 7,8-11,0 MBG + MTG 6,1-6,9 7,8-11,0 KS v 120 minuti OGTT (mmol/l)

76 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. Razpredelnica 4: Diagnoza presnovnega (metabolnega) sindroma Prisotnih je 3 do 5 dejavnikov od spodaj naštetih. 1. Obseg pasu > 94 cm (m) oz. 80 cm (ž) 2. Trigliceridi 1,7 mmol/l oz zdravljena motnja v presnovi maščob 3. HDL 1 mmol/l (m) oz 1,3 mmol/l (ž) ali zdravljenje s statini 4. Krvni tlak 130/85 mmhg ali zdravljenje z zdravili 5. KS 5,6 mmol/l ali zdravljenje z hipoglikemiki Začetna obravnava bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 Ob prvi obravnavi bolnika s sladkorno boleznijo (novoodkrito ali že znano) je potrebna celostna diagnostična obravnava za opredelitev sladkorne bolezni, odkrivanje prisotnosti zapletov sladkorne bolezni, opredelitev predhodnega zdravljenja in urejenosti glikemije pri bolnikih z že ugotovljeno SB, pomoč pri oblikovanju načrta zdravljenja in ter nadaljnje oskrbe, ocena dosedanjega znanja in vedenja o SB ter morebitnega dosedanjega zdravljenja, podatki o poslabšanjih in morebitnih zapletih sladkorne bolezni. 68 Fizikalni pregled: telesna višina, teža, ITM, meritev krvnega tlaka, vključno z ortostatsko meritvijo, pregled ali slikanje očesnega ozadja, palpacija ščitnice, pregled kože (za acanthosis nigricans in mesta injiciranja insulina), celovit pregled stopal.

77 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. Laboratorijske preiskave HbA1c (vedno pri novoodkritem, sicer pa, če je zadnji izvid starejši od 2-3 mesecev), lipidni profil na tešče (celoten holesterol, LDL-in HDL holesterol, trigliceridi), jetrni encimi, določitev proteinurije s testnim lističem v naključnem vzorcu urina, serumski kreatinin in izračunana GF, TSH (le pri SB tip1, dislipidemiji ali ženskah > 50 let). Ocena srčno-žilnega tveganja Tveganje za nastanek srčno- žilne bolezni je pri osebah z velikim tveganjem za nastanek SB tip 2 veliko (20-40 %), pri bolnikih s SB tip 2 pa enako že razviti srčnožilni bolezni, torej zelo veliko (> 40 %). EDUKACIJA (ZDRAVSTVENA VZGOJA) Ker gre za kronično bolezen, je to nefarmakološko zdravljenje vseživljenjski proces in pomemben sestavni del oskrbe bolnikov s sladkorno boleznijo. Cilj edukacije je bolniku omogočiti, da bo odgovorno izvajal samooskrbo svoje bolezni, sprejemal odločitve in s tem izboljšal presnovno urejenost in zmanjšal tveganje za akutne in kronične zaplete SB. Življenjski slog z zdravim načinom prehranjevanja, zadostno telesno dejavnostjo in primerno telesno maso, nekajenjem in manj tveganim pitjem alkohola je osnovni ukrep v zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2, pri ljudeh z moteno toleranco za glukozo pa prepreči oziroma odloži razvoj sladkorne bolezni tipa 2 (4-7). 69 Zdravljenje z zdravili je odvisno od višine glikiranega hemoglobina (HbA1c) (3, 4). Razpredelnica 5: Zdravljenje SB glede na HbA1c HbA1c Zdravljenje < 8 % Nefarmakološko (največ 3 mesece) 8-9 % Monoterapija (praviloma metformin)* in nefarmakološki ukrepi nad 9 % Dvotirna terapija (metformin in inzulinski sekratagog) in nefarmakološki ukrepi * V primeru kontraindikacij ali stranskih učinkov ob zdravljenju z metforminom kot prvo zdravilo uporabimo inzulinski sekretagog, ob edukaciji bolnika (znaki in ukrepi v primeru hipoglikemije). Akarboza ni primerna kot zdravilo prvega izbora oz. v monoterapiji, ker je manj učinkovita od ostalih peroralnih antidiabetikov. Ne kombiniramo je z glinidi. Trotirna terapija ni smiselna in je redko dopustna (poklicni vozniki).

78 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. ZDRAVLJENJE Z INZULINOM uvedemo, ko nefarmakološki ukrepi in zdravljenje z največjimi odmerki peroralnih antidiabetikov v kombinaciji ne zadoščajo za vzdrževanje ciljne ravni urejenosti glikemije oziroma ob visoki hiperglikemiji in pri hudi klinični sliki takoj, a nadaljujemo z nefarmakološkimi ukrepi, jih še okrepimo in prilagodimo. Pri uvajanju insulinskega zdravljenja moramo postaviti ciljne glikemije (na tešče in po jedi) in ciljni HbA1c, izvajati pogoste kontrole bolnika in skrbno titracijo odmerkov do zadanih ciljnih vrednosti glikemije in HbA1c, obvezno izvajati samokontrolo in samotitracijo odmerkov insulina, če je bolnik tega sposoben sam, sicer pa s pomočjo svojcev ali skrbnikov. Pred uvajanjem moramo bolnika temeljito izobraziti o insulinskem zdravljenju: poznati mora primerne vrste insulina in tehničnih pripomočkov, aplikacijo insulina, merjenje glukoze v krvi, prilagajanje oziroma titracijo odmerkov ter hipoglikemijo. Ciljna vrednost HbA1c je pod 6,5 %, kar ustreza vrednosti glukoze v krvi pod 6,0 mmol/l na tešče oziroma pod 8,0 mmol/l po obroku. Pri bolnikih, ki imajo probleme s hipoglikemijo zaradi zdravljenja (starejši bolniki in tisti, ki ne obvladajo samovodenja) pa je ciljna vrednost HbA1c ustrezno višja (1). 70 VODENJE SLADKORNE BOLEZNI TIP 2 Bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 vodi zdravnik družinske medicine, kot vse ostale opredeljene bolnike s kroničnimi boleznimi. Ob potrjeni novo postavljeni diagnozi SB zdravnik družinske medicine bolnika zdravi in vodi sam, ob indikacijah (1, 4) ga napoti v diabetološki center na primarni ravni oziroma k diabetologu. Bolnik je partner v procesu zdravljenja, ki mora biti seznanjen z boleznijo, njenim potekom in posledicami ter zapleti in z načini zdravljenja, mora sodelovati pri načrtovanju in izvajanju zdravljenja, izraziti svoje skrbi in pomisleke (načrt zdravljenja). Kontrole (2-3-krat na leto) so namenjene vzdrževanju dolgoročne dobre presnovne urejenosti in nadzoru nad kroničnimi zapleti (titracija odmerkov zdravil, odkrivanje morebitnih kroničnih okvar, sprememba terapevtske sheme in dodatno zdravstveno izobraževanje bolnikov). Načrtovani kontrolni pregled naj vsebuje klinični pregled in meritve (TT, RR), laboratorijski pregled (KS in HbA1c, lipidogram, kreatinin, glukoza, albumini, mikroalbumini in aceton v urinu), pregled izvidov samokontrole, aktivno iskanje in zdravljenje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni, pregled očesnega ozadja, pregled nog in oceno psihosocialnega stanja bolnika. Izredni obiski so namenjeni reševanju akutnih, nenadnih ali nepredvidenih težav, ko bolnik s SB potrebuje takojšnjo zdravstveno oskrbo (1, 4).

79 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. CILJI ZDRAVLJENJA Cilje določamo vsakemu bolniku»na kožo«, strogo individualno (4). Razpredelnica 6: Cilji zdravljenja sladkorne bolezni Ciljni HbA1c 7,0 % Ciljni KS Ciljni KT Ciljni LDL 4-7 mmol/l pred obroki, 5-10 mmol/l dve uri po obroku < 130/80 mmhg < 2,0 mmol/l V tabeli so navedeni cilji za večino bolnikov. Smiselno je doseči ciljno vrednost HbA1c pod 6,5 %, če je bolnik tega zmožen in je tveganje za hipoglikemijo sprejemljivo. Ciljna vrednost HbA1c naj ne bo nižja od 7,0 % pri bolnikih, ki imajo problem s hipoglikemijo zaradi zdravljenja ali imajo druge resnejše bolezni (npr. popuščanje srca), napredovale mikro- in makroangiopatične zaplete in znatno skrajšano pričakovano življenjsko dobo ali ne obvladajo samovodenja. SKLEP Z uvajanjem referenčnih ambulant je sladkorna bolezen tip 2 postala še ena od kroničnih bolezni, ki jih vodi tim družinske medicine. Kaj bolnik s sladkorno boleznijo z referenčno ambulanto pridobi? Timi družinske medicine bolnike in njihove družine, pa tudi način življenja in dela dobro poznamo, zato jim laže prilagajamo vodenje bolezni na dolgi rok. Naš odnos je od nekdaj partnerski, ker že 20 let izvajamo preventivne preglede in potrebne zdravstvenovzgojne ukrepe, poznamo bolnikove sočasne bolezni in stanja in imamo bolj ali natančen pregled nad zdravili, ki jih bolnik jemlje. Vemo, kdaj ga napotiti k specialistu, kdaj lahko čakamo in kdaj je treba reagirati takoj. Vse bolj si znamo si delo organizirati, delamo timsko, bolnike naročamo, preglede in ugotovitve, napotitve, zdravila itn skrbno dokumentiramo. Poleg strogo medicinskih opravil se ubadamo vse pogosteje s bolnikovimi zdravstvenimi pravicami nesposobnost za delo, invalidnost, socialne pomoči itd. Poleg tega pa referenčne ambulante skrbno ocenjujejo kakovost svojega dela. 71 Za obvladovanje sladkorne bolezni pač ni pomembno, kdo je pomembnejši in kdo več zna, ampak kako bomo sodelovali. Zdravniki družinske medicine bomo vedno delali s bolniki na dolge proge, bomo dostopni, skrbeli bomo za vse zdravstvene probleme svoje opredeljene populacije, koordinarali potovanja bolnikov med nivoji, zavedajoč se vse pogostejše multimorbidnosti naših varovancev. Klinični specialisti morajo biti naša podpora pri diagnostiki in terapiji, svetovalci ob problemih in naši pomočniki pri vodenju zapletenih primerov (1).

80 Bulc M. Obravnava sladkornega bolnika tip 2 v referenčni ambulanti družinske medicine. LITERATURA 1. Bulc M. Pogled zdravnika družinske medicine na obravnavo sladkorne bolezni. V: Govc Eržen J (ur.). Aktualno v družinski medicini : zbornik predavanj. Ljubljana: Zavod za razvoj družinske medicine; pp Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije. Nacionalni program za obvladovanje sladkorne bolezni. Strategija razvoja Dosegljivo na: tes/nacionalni_program_obvladovanja_sladkorne_bolezni_ pdf 3. Diabetološko združenje Slovenije, Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni. Interna klinika. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Združenje endokrinologov Slovenije. Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih osebah. Ljubljana; Protokol vodenja sladkorne bolezni tipa 2. Referenčna ambulanta. Dosegljivo na: 5. Klemenc-Ketiš Z, Bulc M, Kersnik J. Attitudes of Slovenian family practice patients toward changing unhealthy lifestyle and the role of family physicians : cross-sectional study. Croat. Med. J., 2011;52(2): Brotons C, Bulc M, Sammut MR, Sheehan M et al. Attitudes toward preventive services and lifestyle : the views of primary care patients in Europe: the EUROPREVIEW patient study. Fam Pract 2012;29 (Suppl. 1). Dosegljivo na: doi: /fampra/cmr Govc-Eržen J, Bulc M. Bolnik s sladkorno boleznijo v družinski medicini : realnost in prihodnost.. Medicinski Razgledi 2010; 49 (Suppl 1):

81 Turk M, Šabovič M. Sladkorni bolnik in kronična bolezen ven. SLADKORNI BOLNIK IN KRONIČNA BOLEZEN VEN Martina Turk 1, Mišo Šabovič 2 UVOD Kronična bolezen ven (KBV) predstavlja veliko ekonomsko breme in negativno vpliva na kakovost življenja. V napredovali obliki se izrazi kot venska razjeda, ki se zdravi več mesecev, pogosto tudi več let. Celjenje je upočasnjeno pri pridruženih boleznih, med katerimi je pomembnejša sladkorna bolezen. Prevalenca sladkorne bolezni je visoka in še narašča. Zelo pogosta je tudi KBV, vendar ni znano, pri kolikšnem odstotku sladkornih bolnikov se pojavlja. Glede na visoko prevalenco obeh bolezni lahko sklepamo, da gre za veliko skupino bolnikov. Povezava med sladkorno boleznijo in periferno arterijsko boleznijo je jasno vzpostavljena, podatkov o neposrednem vplivu sladkorne bolezni na venski sistem pa je malo. Interakcija med boleznima je vse pomembnejša v napredovalih oblikah, zato menimo, da je KBV pri sladkornih bolnikih potrebno pravočasno prepoznati in ustrezno zdraviti. OPREDELITEV KBV Kronično bolezen ven označujejo simptomi in znaki, ki nastanejo zaradi venske hipertenzije. Je posledica morfoloških in funkcijskih sprememb venske stene in zaklopk, ki so lahko primarne (idiopatske) ali pa nastopijo kot sekundarne po preboleli venski trombozi. 73 Venska hipertenzija je posledica obstrukcije, refluksa ali kombinacije obeh. Med simptome KBV lahko sodijo bolečina, srbenje, krči, občutek težkih, pekočih, oteklih, utrujenih ali nemirnih nog. Znaki KBV so lahko teleangiektazije, retikularne vene, varikozne vene, edem ter kožne spremembe kot hiperpigmentacija, lipodermatoskleroza, ekcem ali razjeda (1). KBV opredelimo po klasifikaciji CEAP, ki zajema klinično opredelitev (C) Razpredelnica 1, etiološko opredelitev (E primarna, sekundarna, kongenitalna), anatomsko opredelitev (A povrhnje, globoke, prebodne vene) in patofiziološko opredelitev (P refluks, obstrukcija, oboje). Za natančno postavitev diagnoze je potrebno opraviti Duplex ultrazvok ven (2). 1 Martina Turk, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 2 Prof. dr. Mišo Šabovič, dr. med., Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana

82 Turk M, Šabovič M. Sladkorni bolnik in kronična bolezen ven. Razpredelnica 1: Klinična klasifikacija KBV znotraj sistema CEAP (2) Stopnja Opis znakov C0 C1 C2 C3 C4a C4b C5 C6 S A brez znakov venske bolezni telangiektazije ali retikularne vene varikozne vene edem pigmentacija in/ali ekcem lipodermatoskleroza in/ali bela atrofija zaceljena venska razjeda aktivna venska razjeda simptomatska asimptomatska 74 PREVALENCA IN DEJAVNIKI TVEGANJA Ocena globalne prevalence sladkorne bolezni za leto 2011 znaša 8,3 %, za leto 2030 pa je predvidena na 9,9 % (3). V raziskavi, kjer so zajeli bolnike s kronično razjedo na goleni ali stopalu, jih je 27 % imelo sladkorno bolezen. Med temi je v največjem deležu k etiologiji prispevala periferna arterijska bolezen, sledila ji je nevropatija (4). Analiza nemških bolnikov s kronično razjedo je kot vzročni dejavnik razjede v 47,6 % opredelila KBV, v 14,5 %, periferno arterijsko bolezen, v 17, 6 % pa je šlo za kombinacijo KBV in periferne arterijske bolezni (5). Ocene prevalence KBV se razlikujejo. V Edinburgh Vein Study opisujejo prisotnost varikoznih ven pri 40% moških in 32 % žensk. Starostno prilagojena prevalenca KBV je bila 9,2 % za moške in 6,6 % za ženske (6). Sicer v različnih raziskavah ugotavljajo, da so varikozne vene prisotne pri % žensk in pri 7-20 % moških. Venska razjeda se pojavi pri približno 0,3 % odraslih v zahodnem svetu. Prognoza venske razjede je slaba, le 50 % jih zaceli v 4 mesecih, po petih letih je 8 % nezaceljenih. Letno se ponovijo pri 6-15 % bolnikov (1). Prevalenca KBV narašča s starostjo in je v večini raziskav večja pri ženskah. Ostali dejavniki tveganja vključujejo dednost, debelost, nosečnost, dolgotrajno stojo, višjo telesno višino, stanje po flebitisu ali poškodbi noge (7). Sladkorne bolezni med dejavniki tveganja za nastanek varikoznih ven niso potrdili (8). MOTEN VENSKI TOK KRVI IN KRONIČNO VNETJE Nizka strižna napetost, moten pulzatilni tok, prisoten turbulentni tok, predvsem pa sprememba smeri toka krvi v venah vzpodbujajo vnetje in delujejo protrombotično. Zaradi staze krvi se vene spodnjih okončin razširijo, pride do razmika venskih zaklopk, to vodi v nizko strižno napetost, nadaljnje strukturne spremembe venske stene, nastane lahko turbulentni tok (7).

83 Turk M, Šabovič M. Sladkorni bolnik in kronična bolezen ven. Posledica spremenjene strižne napetosti je aktivacija levkocitov in nadalje njihova adhezija in migracija preko endotelija, kar povzroča vnetje in posledično preoblikovanje venske stene in zaklopk. Zaradi zmanjšanja strižne napetosti nastaja transformirajoči rastni dejavnik (TGF) β1, ki sproži migracijo gladkih mišičnih celic v intimo. Pride do proliferacije fibroblastov, ki sintetizirajo matriksno metaloproteinazo (MMP), slednja prevlada nad učinkom tkivnih inhibitorjev metaloproteinaz (TIMP). Posledica neravnotežja MMP/TIMP je razgradnja elastina in kolagena ter neenakomerno kopičenje ekstracelularnega matriksa. To vodi v mestoma atrofične mestoma hipertrofične dele venske stene in poškodbo venskih zaklopk, kar se izrazi kot refluks (2). Predpostavlja se, da so kožne spremembe pri KBV posledica kroničnega vnetja. V bioptih KBV prizadete kože so dokazali povečano število makrofagov, T limfocitov in mastocitov. Prav tako so pri bolnikih s KBV dokazali inflitracijo venske stene in zaklopk z monociti in makrofagi, in sicer na področjih endotelija z izraženo intracelularno adhezijsko molekulo 1 (ICAM-1). Venske hipertenzija torej vodi v kopičenje levkocitov in vzpodbuja vnetni odziv (7). K temu dodatno prispeva sočasno prisotna sladkorna bolezen (9). VPLIV NA MIKROCIRKULACIJO IN NEVROPATIJA Okvara mikrocirkulacije je naslednja skupna točka v patofiziologiji KBV in sladkorne bolezni. Za diabetično mikroangiopatijo sta značilna povišan tlak in pretok v mikrožilju, ki povzročita poškodbo endotelija in nato sklerozo mikrožilja. Dokazali so, da je zvišan kapilarni tlak v pozitivni korelaciji s stopnjo hiperglikemije in da upade z izboljšano glikemično kontrolo. Povišan je zlasti ob prisotnih drugih dejavnikih tveganja za mikroangiopatijo. Pri KBV se povišan tlak v venah prenese do mikrocirkulacije, povrhnje kožne kapilare se tako povečajo in postanejo turtorozne. Nastane mikroedem, ki preprečuje normalno izmenjavo snovi med kapilarami in kožo. Ishemija na nivoju mikrocirkulacije prispeva k nastanku venske razjede (10). 75 V sklopu KBV je neodvisno od ostalih bolezenskih stanj opisana tudi nevropatija (11). Ta je pogostejša v sklopu sladkorne bolezni. V eni izmed redkih raziskav, kjer so proučevali vpliv sladkorne bolezni na vene, so dokazali moteno vensko funkcijo zlasti pri sladkornih bolnikih z nevropatijo (12). Zaradi nevropatije je motena regulacija pretoka krvi med subpapilarnim termoregulatornim pleksusom in nutricijskimi papilarnimi kapilarami, kar predstavlja dodaten mehanizem v nastanku razjede (10). ZDRAVLJENJE Kompresijska terapija je temelj zdravljenja KBV, zlasti pomembna je v sklopu obravnave venskih razjed in v preprečevanju postrombotičnega sindroma. Stalna kompresija je kontraindicirana v primeru napredovale periferne arterijske bolezni ali nevropatskih motenj, ki sta pogosti pridruženi stanji pri sladkornih bolnikih. Po evropski klasifikaciji ločimo pet razredov kompresije Razpredelnica 2. Kompresijo lahko izvajamo s kratkoelastičnim, dolgoelastičnim povojem ali s kompresijskimi nogavicami.

84 Turk M, Šabovič M. Sladkorni bolnik in kronična bolezen ven. Razpredelnica 2: Kompresijski razredi glede na tlak v nivoju gležnja (Commité Européen de Normalisation, 2001) (2) Razred Tlak (mmhg) Stopnja kompresije A Lahka I Blaga II Srednja III Močna IV >49 Zelo močna Venoaktivna zdravila imajo na nivoju makrocirkulacije predvsem protivnetni učinek, hkrati pa lahko vplivajo na noradrenergično pot in izboljšajo tonus ven. Na nivoju mikrocirkulacije vplivajo na prepustnost kapilar, limfno drenažo, tok krvi in učinkujejo protivnetno. Pomemben je predvsem vpliv na interakcije med levkociti in endotelijem. Mehanizem delovanja je odvisen od učinkovine. Dokazano učinkoviti so mikronizirani flavonoidi. Venoaktivna zdravila okrepijo učinkovitost kompresijske terapije. Pomembna so zlasti, kadar je kompresija kontraindicirana, ali kadar je bolniki ne prenašajo. 76 Kirurško zdravljenje zajema ligacijo vene saphene pred njenim vtočiščem v globoki sistem in stripping prizadete vene. S posegom lahko pospešimo celjenje in preprečimo ponovitev nastanka venske razjede. Skleroterapija se pogosto kombinira z drugimi posegi za zdravljenje KBV. Trenutno je v uporabi predvsem sklerozacija s peno, ki se je za dober izbor izkazala predvsem v kliničnih razredih od C4 do C6. Sklerozacija s peno je pri zdravljenju insuficientne V. saphene magne superiorna sklerozaciji s tekočino, vendar še vedno manj učinkovita kot klasično kirurško zdravljenje. Endovaskularna terapija pridobiva na veljavi, saj minimalno invaziven poseg, ki se izvaja ambulantno, hkrati pa po njej beležijo najmanj recidivov. Zlasti učinkovita je endovenozna laserska terapija, sledi ji radiofrekvenčna ablacija. Gre za termični metodi, ki temeljita na vstavitvi katetra v obolelo veno, segrevanje konice katetra pa povzroči uničenje venske stene (2, 13). POSEBNOSTI OBRAVNAVE KBV PRI SLADKORNEM BOLNIKU K počasnemu in slabemu celjenju razjed pri sladkornih bolnikih v največjem deležu prispeva makroangiopatija. Zato je v prvi vrsti potrebno oceniti arterijsko prekrvavitev, sprva s kliničnim pregledom in nato z določitvijo gleženjskega indeksa (GI), ob prisotni mediokalcinozi pa z merjenjem perfuzijskega tlaka na palcu noge. Ocena arterijske prekrvavitve je pomembna tudi pred predvideno kompresijsko terapijo. GI pod 0,5 predstavlja kontraindikacijo za kompresijo, pri GI med 0,5 in 0,85 priporočamo kompresijske nogavice razreda I, pri GI nad 0,85 pa se lahko uporabljajo nogavice z močnejšo kompresijo (razreda II III) ali ustrezni povoji (14).

85 Turk M, Šabovič M. Sladkorni bolnik in kronična bolezen ven. Glede na omejenost kompresijskega zdravljenja ob sočasno prisotnih boleznih ima pomembno mesto v tej skupini bolnikov medikamentozna terapija. Glede na raziskave največjo klinično učinkovitost pri zdravljenju KBV pripisujejo mikroniziranim flavonoidom (15). SKLEP Čeprav natančen mehanizem nastanka in napredovanja KBV ni znan, se osrednja vloga v patogenezi KBV pripisuje motenemu venskemu toku krvi in kroničnemu vnetju. Zgodnje zdravljenje, ki preprečuje vensko hipertenzijo, refluks in vnetje, je zato ključno pri preprečevanju napredovanja KBV. Pomemben je tudi dober nadzor nad pridruženimi boleznimi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je pogosto prisotna periferna arterijska bolezen, ki je v napredovalih oblikah kontraindikacija za kompresijsko terapijo, ki je osnova zdravljenja KBV. V teh primerih je v praksi smiselno farmakološko zdravljenje KBV. LITERATURA 1. Nicolaides AN. Investigation of chronic venous insufficiency: A consensus statement. Circulation 2000; 102 (20): E Nicolaides AN, Allegra C, Bergan J, Bradbury A, Cairols M, Carpentier P, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs: guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2008; 27 (1): Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and Diabetes Res Clin Pract 2011; 94 (3): Nelzén O, Bergqvist D, Lindhagen A. High prevalence of diabetes in chronic leg ulcer patients: a cross-sectional population study. Diabet Med 1993; 10 (4): Körber A, Klode J, Al-Benna S, Wax C, Schadendorf D, Steinstraesser L, et al. Etiology of chronic leg ulcers in 31,619 patients in Germany analyzed by an expert survey. J Dtsch Dermatol Ges 2011; 9 (2): Evans CJ, Fowkes FG, Ruckley CV, Lee AJ. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. J Epidemiol Community Health 1999; 53 (3): Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW, Smith PD, Nicolaides AN, Boisseau MR, Eklof B. Chronic venous disease. N Engl J Med 2006; 355 (5): Sisto T, Reunanen A, Laurikka J, Impivaara O, Heliövaara M, Knekt P, et al. Prevalence and risk factors of varicose veins in lower extremities: mini-finland health survey. Eur J Surg 1995; 161 (6): Hartge MM, Unger T, Kintscher U. The endothelium and vascular inflammation in diabetes. Diab Vasc Dis Res 2007; 4 (2): Fagrell B, Intaglietta M. Microcirculation: its significance in clinical and molecular medicine. J Intern Med 1997; 241 (5): Reinhardt F, Wetzel T, Vetten S, Radespiel-Tröger M, Hilz MJ, Heuss D, et al. Peripheral neuropathy in chronic venous insufficiency. Muscle Nerve 2000; 23 (6): Vigilance JE, Reid HL. Venodynamic and hemorheological variables in patients with diabetes mellitus. Arch Med Res 2005; 36 (5): Raju S, Neglén P. Chronic venous insufficiency and varicose veins. N Engl J Med 2009; 360 (22): Planinšek Ručigaj T. Kompresijsko zdravljenje arterijsko-venske razjede. In: Kozak M, Blinc A, eds. Kritična ishemija. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Združenje za žilne bolezni; pp Gohel MS, Davies AH. Pharmacological agents in the treatment of venous disease: an update of the available evidence. Curr Vasc Pharmacol 2009; 7 (3):

86

87 KOPB

88

89 Letonja S. Pristop k zdravljenju bolnikov s KOPB in preprečevanje poslabšanj. PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKOV S KOPB IN PREPREČEVANJE POSLABŠANJ Saša Letonja 1 UVOD Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB) je ena od najpomembnejših bolezni in tudi vzrokov smrtnosti po celem svetu. V Evropi ima okoli 10 % prebivalstva kronično obstruktivno pljučno bolezen. Med vzroki smrti je po zadnjem poročilu svetovne zdravstvene organizacije na 3. mestu in hitro sledi srčno-žilnim obolenjem in rakavim boleznim (1). Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je KOPB največji problem in tudi najhitreje naraščajoč vzrok smrti predvsem v državah z razvito ekonomijo in narašča precej hitreje kot vse ostale pljučne bolezni. Še vedno pa je eden največjih problemov, da je KOPB pri večini bolnikov neodkrita, pa tudi nezdravljena. Konec leta 2011 so izšle nove smernice gold, s katerimi se je ocena in tudi uvrstitev v razrede teže same bolezni nekoliko spremenila, saj je ob preiskavi pljučne funkcije postalo zelo pomembno tudi ocenjevanje simptomov, pa tudi poslabšanj v zadnjem letu (2). To seveda v veliki meri vodi v bolj individualizirano zdravljenje in tudi precejšne prilagajanje bolnikovim potrebam. Spremenila se je tudi definicija same KOPB, po kateri gre sedaj za pogosto bolezen, ki se jo da preprečevati in tudi zdraviti, jo pa označuje stalno progresivno zoženje dihalnih poti, povezano s kroničnim vnetnim odgovorom dihal na faktorje iz okolja. Pogostejša poslabšanja in dodatne bolezni vplivajo na težo in hitrost poslabševanja same bolezni (3, 4). 81 PRISTOP K BOLNIKU S KOPB Pristop je odvisen od teže bolezni, kar je odvisno od bolnikovega stanja, pogostejših poslabšanj, še posebej napotitev v bolnišnico. Ko opredeljujemo težo bolezni moramo opredeliti simptome, stopnjo obstrukcije v dihalnih poteh (uporaba spirometrije), pogostnost poslabšanj in seveda dodatne bolezni. V opredelitvi simptomov uporabljamo vprašalnike, ki so se uveljavili tudi že pri nas, lahko gre za CAT vprašalnik ali pa MRI vprašalnik. Število doseženih točk tudi vpliva na uvrstitev bolnika v posamezne razrede. Pri oceni pljučne funkcije so še zmeraj v veljavi enaki kriteriji,sprejeti že ob prejšnjih smernicah; vsekakor mora biti indeks FEV1/FVC pod 70 %, ob tem pa tudi zmanjšanje FEV1 za najmanj 20 % od norme. V razpredelnico tudi uvrstimo število dokumentiranih poslabšanj v zadnjem letu, glede na katere tudi dodatno razvrščamo bolnike v razrede, prav tako pa je potrebno vedno misliti tudi na pridružene bolezni, ki seveda težo same osnovne bolezni poslabšajo. Glede na navedene kriterije po novem razvrstimo bolnike v skupine A, B, C in D, kar odstopa od prejšnje klasifikacije, ki je bila predvsem pogojena s spirometrijskimi vrednostmi. 1 Dr. Saša Letonja, dr. med., Pnevmološko alergološka ambulanta, ZD Jesenice, Cesta M. Tita, 4270 Jesenice

90 Letonja S. Pristop k zdravljenju bolnikov s KOPB in preprečevanje poslabšanj. KOPB je zelo kompleksna bolezen o kateri je naše poznavanje iz dneva v dan večje. Sedaj je tudi jasno da gre za več fenotipov bolezni. Velik je tu pomen genetike in odgovora na okolje (onesnaženje, virusi, bakterije). Zaradi tega odnosa lahko pride do vnetja, fibroze, celične proliferacije in tudi apoptoze. Obstrukcija malih dihalnih poti vodi v hiperinflacijo, ob tem prihaja tudi do propada malih dihal, kar vodi v povečano resistenco in povzroči upad FEV 1. POSTAVITEV PRAVILNE DIAGNOZE IN DETEKCIJA BOLEZNI Diagnozo postavimo na podlagi anamneze, izpostavitev faktorjem tveganja ter dokazom obstrukcije, ki je z zdravili ne moremo odpraviti. Karakteristični simptomi KOPB so kronični kašelj, pogosto produktiven, piskanje, dispnea, oslabelost, težave ob naporu in izguba teže. Simptomi variirajo preko dneva, večinoma pa so težave zjutraj najtežje. Simptome ocenimo z vprašalniki, CAT vprašalnik je bolj kompleksen in ne oceni samo zadihanosti ampak tudi druge simptome (5). 82 ODSTRANJEVANJE FAKTORJEV TVEGANJA Glavni faktorji tveganja za KOPB so strupeni plini v okolju in kajenje, zato je zmanjšanje izpostavljenosti le-tem bistveno za preprečitev nastanka, predvsem pa za upočasnitev napredovanja KOPB. Tukaj je še vedno najučinkovitejši ukrep prenehanje kajenja. Komorbidnost Gre za bolnike, ki imajo pridružene druge bolezni, kar je potrebno upoštevati pri oceni teže bolezni in pri zdravljenju. Taki bolniki imajo pogosteje pljučni rak, srčno-žilne bolezni, GERB, depresivne bolezni, osteoporozo, metabolni sindrom. Ko pride do poslabšanja je vedno potreben premislek, če to ni pogojeno s komorbidnostjo in je potrebno bolj kot osnovno obolenje zdraviti pridruženo poslabšano bolezen (6). FARMAKOLOŠKE MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA KOPB Farmakološko terapijo uporabljamo, da zmanjšano simptome, zmanjšamo pogostnost in težo poslabšanj, predvsem pa da izboljšamo zdravstveno stanje in tudi fizično zmogljivost. Vsako zdravljenje mora biti prilagojeno bolniku in zanj tudi specifično. Pri tem nam seveda pomaga uvrstitev bolnika v posamično stopnjo in seveda tudi ocenitev težav in tudi stopnja poslabšanj. V zdravljenju KOPB imajo bronhodilatatorji centralno mesto, uporabljamo inhalacijske bronhodilatatorje, ki so seveda glede na stopnjo bolezni lahko uporabljeni po potrebi ali kot stalna bronhodilatatorna terapija. Izkazalo se je, da dolgo delujoči bronhodilatatorji znižajo stopnjo poslabšanj, tudi hospitalizacij in tiotropij tudi izboljša učinkovitost pljučne rehabilitacije (7). Bronhodilatatorje različnih prejemališč (beta2 agonisti antiholinergiki, teofilin) lahko med seboj kombiniramo, kar še izboljša učinkovitost in zniža nevarnost stranskih učinkov (5).

91 Letonja S. Pristop k zdravljenju bolnikov s KOPB in preprečevanje poslabšanj. Inhalacijski kortikosteroidi se v terapiji vključijo kadar je FEV1 nižji od 60 % predvidevanega, saj dokazano prav tako izboljšajo simptome, pljučno funkcijo in kakovost življenja. Se je pa v preteklosti izkazalo, da je dodatek inhalacijskega kortikosteroida povezan z višjim tveganjem za razvoj pljučnice. Kombinirano zdravljenje z bronhodilatatorji in kortikosteroidi je bolj učinkovito kot zdravljenje s posamičnimi komponentami in ga zato uporabljamo v višjih stopnjah KOPB. Kroničnega zdravljenja s sistemskimi kortikosteroidi ne priporočamo, pri zdravljenju poslabšanj pa je ta terapija indicirana za krajši čas do 14 dni. Fosfodiesterazni-4 inhibitorji se uporabljajo v stopnji D in jih zaenkrat pri nas še ni registriranih. Trajno zdravljenje s kisikom na domu (več kot 15-dnevno) izboljša preživetje bolnikov z zelo hudo obliko bolezni. Bolnikom, ki so hiperkapnični, pomaga tudi neinvazivna mehanska ventilacija na domu, ki se v zadnjih petih letih izvaja tudi v Sloveniji. Rehabilitacijski program, predvsem z intenzivno fizioterapijo izboljša toleranco za napor, prav tako zmanjša simptome utrujenosti ter težke sape. Gre za multidisciplinarni pristop, ki se prilagodi bolniku, upošteva komorbidnost. Gre za fizikalno terapijo, prehransko podporo in tudi psihološko pomoč (8, 9). Izvajanje teh ukrepov je potrebno nadzorovati, lahko tudi z vprašalniki ali dnevniki. ZDRAVLJENJE STABILNE KOPB Predvsem poskušamo znižati simptome, izboljšati zmogljivost in zdravstveno stanje, ob tem pa tudi poskušamo znižati nevarnost progresa bolezni, pogostnosti eksacerbacij in znižati tudi smrtnost. 83 ZDRAVLJENJE POSLABŠANJ Najvažnejše je definirati poslabšanje, saj so v preteklosti o tem bila mnenja precej različna. Zadnje smernice gold definirajo poslabšanje KOPB kot akutni dogodek, pri katerem pride do poslabšanja bolnikovih respiratornih simptomov, ki je večje od normalnih dnevnih nihanj v počutju in pljučni funkciji in hkrati tudi vodi do spremembe terapije. Najpogosteje je vzrok poslabšanja vnetje v dihalnih poteh, ki je lahko virusno ali bakterijsko, je pa potrebno izključiti ev. popuščanje srca, pneumotoraks in tudi pljučno embolijo. Težo poslabšanja ocenimo z dodatnimi preiskavami rentgensko sliko pljuč, plinsko analizo arterijske krvi, prav tako pa tudi krvno sliko in biokemičnimi preiskavami.

92 Letonja S. Pristop k zdravljenju bolnikov s KOPB in preprečevanje poslabšanj. ZDRAVLJENJE POSLABŠANJ Poskušamo zdraviti vzročno glede na vzrok poslabšanja. Sistemski kortikoidi se uporabljajo krajši čas med poslabšanjem, priporoča se doza mg prednizolona dnevno 10 dni. Prav tako je potrebno dodatno popraviti bolnikovo stanje s splošnimi ukrepi in zdraviti še dodatne bolezni. Podporno zdravimo tudi z dodatnim kisikom, neinvazivna ventilacija izboljša menjavo plinov in zmanjšuje potrebo po mehanski ventilaciji. Indikacije za hospitalno zdravljenje in sprejem so: bistveno poslabšanje simptomov, če ni odgovora na začetno zdravljenje, če so prisotne še težke dodatne bolezni, če je bolnik starejši in če so poslabšanja zelo pogosta. SKLEPI KOPB je vse pogostejša, na žalost pa tudi najbolj spregledana bolezen. Z napredkom našega znanja je jasno, da gre za več fenotipov. Zdravljenje je kompleksno. V farmakološkem zdravljenju imajo osrednje mesto dolgodelujoči bronhodilatatorji. Pomembno je upoštevati tudi multimorbidnost. Poslabšanja bistveno poslabšajo prognozo bolezni, zato jih je potrebno preprečevati in tudi zdraviti. Smernice so lahko pomoč pri zdravljenju, ne morejo pa nadomestiti znanja in izkušenj. 84 LITERATURA 1. WHO report Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Stragety for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: NHLBI/WHO Workshop Report. National Institute of Health; Murray CJL, Lopez AD. Eds. The Global Burden of Disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from disease, injuries, and risk factors in 1990 and projected do Cambridge; Harvard University Press; Celli at all: Physician and patient perceptions in COPD: the COPD Recoursce Network Need Assessment Survey; Am J Med. 2005; Dec; 118 (12): Vestbo J. et all: Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD Executive Summary. Am.J. Respir. Crit. Care Med Aug 9. (Epub ahead of print) 6. De Martinis at all. Inflamation markers predicting fraility and mortality in the elderly. Exp. Mol Pathol 2006 Jun; 80(3): Sutherland ER, Cherniaack RM. Management of chronic obstuctive pulmonary disease. N Engl J Med Jun 24;350(26): McConnell Ak, Romer LM. Dyspnoea in health and obstructive pulmonary disease: the role of respiratory muscle function and training. Sport Med. 2004;34(2):

93 Ravnikar R. Obravnava bolnika s KOPB v referenčni ambulanti. OBRAVNAVA BOLNIKA S KOPB V REFERENČNI AMBULANTI Rok Ravnikar 1 UVOD Naslov prispevka bi se lahko preprosto glasil tudi obravnava kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB) v ambulanti družinske medicine, a je z uvedbo referenčnih ambulant pri vodenju bolnikov s KOPB prišlo do nekaterih sprememb. Predstaviti želimo bistvene spremembe in deliti tudi prve konkretne izkušnje z delom na tak način. Referenčne ambulante pomenijo napredek v timski obravnavi bolnikov, povečuje se dostopnost prebivalstva do kakovostne zdravstvene oskrbe, skrajšujejo se čakalne dobe. Poudarek je na preventivnih dejavnostih: svetovanju glede dejavnikov tveganja, aktivnem presejanju za kronične bolezni in zdravstveno-vzgojni obravnavi, ki naj bi se pričela že po tridesetem letu starosti. Glavni cilj delovanja referenčne ambulante je bolje voditi in nadzorovati bolnike po vnaprej določenih protokolih in vprašalnikih. Kronične bolnike z urejeno boleznijo (astma, KOPB, diabetes in arterijska hipertenzija) od sedaj naprej spremlja diplomirana medicinska sestra. Poleg boljše obravnave kot do sedaj, se pričakuje tudi, da bo zdravniku tako ostalo več časa za akutno zbolele, bolnike s težavami in nove bolnike. 85 V Zdravstvenem domu Kamnik deluje referenčna ambulanta od septembra 2011, v razširjeni tim pa se za polovični delovni čas vključuje diplomirani zdravstvenik. Več o referenčnih ambulantah na kjer je tudi za»ne-referenčne ambulante«veliko uporabnih in zanimivih informacij. KAJ JE KOPB? KOPB je kronično obolenje dihal. Bolezen je pogosta in najpogosteje prizadene kadilce. Za bolezen so značilni dispnea, kratka sapa, kroničen kašelj ter povečano nastajanje sluzi in izpljunkov. Označuje jo ireverzibilna in napredujoča obstruktivna motnja ventilacije, značilen je pospešen upad pljučne funkcije in prezgodnja smrt. Bolezen združuje kronični bronhitis, bronhiolitis in emfizem. Z napredovanjem bolezni napreduje tudi dispnea, ki v končni fazi onemogoča kakršnokoli fizično aktivnost in je prisotna celo v mirovanju. Bolezen spremljajo akutna poslabšanja, ki so pri težjih oblikah KOPB pogostejša in težja ter bolnika življenjsko ogrozijo (1, 2). 1 Rok Ravnikar, dr. med., Zdravstveni dom dr. Julija Polca Kamnik, Novi trg 26, 1241 Kamnik

94 Ravnikar R. Obravnava bolnika s KOPB v referenčni ambulanti. POMEMBNA DEJSTVA O KOPB KOPB je bila med prvimi vključena v kronične bolezni za vodenje v referenčnih ambulantah. Zaradi nekaterih značilnosti je za primarni nivo še posebej zanimiva. Je»pomembna«bolezen. V Sloveniji letno zaradi KOPB umre skoraj 600 ljudi (1), kar je več kot jih umre v prometnih nesrečah (138 v letu 2010) in več od števila samomorov (416 v letu 2010) (vir: Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je kot vzrok smrti na 4. mestu (1). Tobak je sicer najpomembnejši preprečljivi vzrok smrti v svetu in v Sloveniji. Zaradi s kajenjem povzročenih bolezni umre okoli polovica rednih kadilcev, v povprečju kar petnajst let prezgodaj. Polovica smrti zaradi kajenja se zgodi med 35. in 69. letom starosti (3). Mogoče jo je preprečiti. Za KOPB najpogosteje zbolijo kadilci (1). Med možne vzroke pri nekadilcih pa štejemo pasivno kajenje, prah in dim v proizvodnji, uporaba odprtega ognja in onesnaženost zraka (4). Še vedno je pogosto neprepoznana, spregledana, nezadostno zdravljena. V splošni populaciji je seznanjenost z boleznijo majhna, prav tako osveščenost o povezavi med kajenjem in KOPB. Kadilci največkrat omalovažujejo zgodnje znake bolezni, nastop simptomov pa je počasen oz. je bolezen simptomatska šele v napredovali fazi. 86 Če kadi 25 % odraslih v Sloveniji in za KOPB zboli 20 % kadilcev (1,2), bo hiter izračun pokazal, da imamo ob 2000 opredeljenih bolnikih najmanj 100 bolnikov s KOPB. Po podatkih iz vsakodnevne prakse so te številke precej nižje, od 20 do 40 na opredeljenih bolnikov. Konkretno poročilo za referenčne ambulante za leto 2011 navede bolnikov s KOPB ob bolnikih v referenčnih ambulantah. Lahko torej upravičeno domnevamo, da je precej KOPB še neodkrite. Iz prakse pa je znano dejstvo, da tudi sami zdravniki družinske medicine ob težki sapi oz. dispnei najprej pričnemo razmišljati v smeri bolezni srca. Zato bi bilo potrebno še bolj ozavestiti:»dispneja je lahko prvi klinični znak različnih srčnih ali pljučnih obolenj, lahko pa je le posledica slabe telesne kondicije. Najpogostejši organski razlogi za dispnejo so astma, KOPB, intersticijske bolezni pljuč in srčno popuščanje. Anamneza in klinični pregled pripomoreta k diagnozi v dveh tretjinah primerov, osnovni preiskavni metodi pri diagnostiki sta rentgenska slika pljuč in preiskava pljučne funkcije.«(simpozij o dispneji zbornik sestanka, 2008, Združenje pnevmologov Slovenije) Prednosti ambulante družinske medicine pri obravnavi KOPB so dostopnost, dobro poznavanje bolnikov v njihovem bio-psiho-socialnem okolju, kontinuirana oskrba, razpolaganje z medicinsko dokumentacijo in možnost prepoznavanja bolezni v zgodnejših fazah.

95 Ravnikar R. Obravnava bolnika s KOPB v referenčni ambulanti. OBRAVNAVA KOPB V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE Zdravnik družinske medicine je zadolžen za diagnostiko in zdravljenje ter usklajevanje in vodenje zdravstvene oskrbe in napotitve na specialistično raven. Splošne populacije se ne preseja na KOPB, ampak bolezen aktivno iščemo pri vseh starejših od 40 let, ki imajo sumljive simptome: dispneja, ki je trajna, se poslabšuje in se še posebej izrazito slabša ob naporu; kronični kašelj ali kronično izkašljevanje sputuma. Pri vseh teh je indicirana tudi spirometrija (1). Aktivno iščemo KOPB tudi pri vseh, ki imajo v anamnezi značilne dejavnike tveganja: dolgoletni kadilci (kadijo vsaj 10 let ali so bivši kadilci), delajo (so delali) v masivni izpostavljenosti prahu in kemikalijam (hlapi, dražljivci, dim) (1). V referenčnih ambulantah se izvaja preventivna obravnava s presejanjem in svetovanjem, ki ga izvaja diplomirana medicinska sestra. Ugotovi se ogroženost za KOPB z izpolnjevanjem presejalnega vprašalnika za KOPB, usmerjeno anamnezo in identifikacijo tveganja (kajenje). Pri ogroženih se izvede še spirometrija, ob sumu na bolezen pa se jih napoti še k zdravniku družinske medicine. Cilji zdravljenja bolnikov s KOPB so preprečevanje napredovanja bolezni, odprava ali ublažitev simptomov, preprečevanje ter zdravljenje poslabšanj, povečevanje telesne zmogljivosti, izboljševanje zdravstvene kakovosti življenja in zmanjševanje umrljivosti. Te cilje poskušamo dosegati z ukrepi za opustitev kajenja, zdravili in respiratorno rehabilitacijo. Med zdravili so nam na voljo bronhodilatatorji (kratko in dolgodelujoči simpatikomimetiki, kratko in dolgodelujoči antiholinergiki), inhalacijski glukokortikoidi in ob respiracijski insuficienci še kisik. Opustitev kajenja ima daleč največji vpliv na dolgoročni potek bolezni (4). Podrobnosti o težavnostnih stopnjah stabilne KOPB in različnih terapevtskih pristopih presegajo okvire tega prispevka, oboje pa je opredeljeno v znanih GOLD smernicah. 87 Ko je diagnoza KOPB potrjena, je bolnik vključen v register kroničnih bolnikov, ki se vodijo v referenčnih ambulantah v skladu s Protokolom vodenja kroničnega bolnika s KOPB. DIAGNOSTIKA KOPB NA PRIMARNI RAVNI Diagnozo KOPB postavimo z izvedbo spirometrije. Razmerje med FEV1 (forsiran izdihani volumen zraka v prvi sekundi) in FVC (forsirano vitalno kapaciteto) je kazalnik obstrukcije Tiffneaujev indeks, kadar je znižan pod 70 % za bolnikovo starost (če uporabljamo referenčne vrednosti NHANES III) (1).

96 Ravnikar R. Obravnava bolnika s KOPB v referenčni ambulanti. Če s spirometrijo zaznamo obstrukcijo, je potrebno opraviti bronhodilatatorni test. Za bronhodilatatorni test pri odraslem uporabimo 4 vdihe (0,4 mg) salbutamola, po možnosti preko dolgega podaljška. Spirometrijo ponovimo 15 minut po aplikaciji zdravila. Test vrednotimo kot pozitiven, če se vrednosti FEV1 povečajo vsaj za 12 % referenčne vrednosti in za vsaj 200 ml. Mejno ali blago pozitiven bronhodilatatorni test je možen tako pri astmi kakor pri kronični obstruktivni pljučni bolezni. Pri bolniku s KOPB je bronhodilatatorni test praviloma negativen. Z bronhodilatatorjem in drugimi zdravili pri KOPB ne moremo normalizirati pljučne funkcije (1). Bronhodilatatorni test lahko izvajamo v ambulanti družinske medicine in z njim postavimo delovno diagnozo KOPB, dokončno pa pri specialistu. VODENJE BOLNIKA S KOPB V REFERENČNI AMBULANTI Praviloma se redni pregledi bolnikov s KOPB izvajajo enkrat letno. KOPB je stabilna ali v poslabšanju, stabilna KOPB pa je lahko urejena ali neurejena. Urejene bolnike s KOPB obravnava diplomirana medicinska sestra. 88 Urejenost KOPB ocenjujemo s testom CAT (COPD Assesment test), ki je primeren za vse bolnike z diagnozo KOPB. Test CAT ni diagnostično orodje. Bolniki izpolnijo test med čakanjem na pregled ali doma pred pregledom. Izpolnjeni vprašalnik CAT je lahko podlaga za posvet z zdravnikom. Vsebuje osem preprostih vprašanj, ki bi jih morala razumeti večina bolnikov in nanje odgovoriti brez težav. Test CAT ima razpon točkovanja od 0 do 40. Razlika ali sprememba za 2 ali več točk kaže na verjetno klinično pomembno razliko ali spremembo zdravstvenega stanja. Zasnova testa CAT lahko zdravnikom omogoči tudi hitro ugotavljanje področij bolnikovega zdravja, ki so huje prizadeta, na primer razpoloženje, dnevna telesna dejavnost ali spanje. Priporoča se, da bolniki vprašalnik CAT izpolnijo vsake 3-6 mesecev (5). Pregled bolnika s KOPB Obravnava se začne pri diplomirani medicinski sestri (DMS), ki naredi anamnezo s poudarkom na številu poslabšanj v preteklem obdobju, kadilskim statusom, apetitom, hujšanju, duševnem stanju. Izmeri stopnjo dispneje z MRC (Medical Research Council) vprašalnikom in ugotovi urejenost KOPB s CAT vprašalnikom. Izmeri telesno težo, določi BMI in izmeri krvni tlak. Izmeri saturacijo periferne krvi s pulznim oksimetrom in opravi spirometrijo. Preveri znanje uporabe inhalacijskih pripomočkov in ugotovi rednost jemanja zdravil (vprašalnik, neporabljena zdravila). Preveri cepljenost proti gripi in pnevmokoku. Če je bolnik na TZKD (trajno zdravljenje s kisikom na domu), preveri tudi kdo in kako vodi to zdravljenje. Krvnih preiskav se rutinsko ne izvaja. Enkrat letno se pri bolniku opravi spirometrija, 6-minutni test hoje, radiogram prsnega koša, EKG in ultrazvok srca. Preverimo, če so bile te preiskave izvedene že pri izbranem pulmologu.

97 Ravnikar R. Obravnava bolnika s KOPB v referenčni ambulanti. Nenaročene bolnike s hudim poslabšanjem KOPB in bolniki, ki navajajo povečane simptome ob predhodno prilagojeni terapiji, pregleda zdravnik še isti dan. Na pregled pri zdravniku pa se naročijo bolniki, ki so v času od zadnjega pregleda utrpeli poslabšanje KOPB, ki želijo oseben posvet z zdravnikom in bolniki, ki imajo v načrtu zdravljenja KOPB ob rednem pregledu predviden posvet z zdravnikom. Za posvet ali napotitev k izbranemu pulmologu se odločamo predvsem v primeru nenadne zelo hude dispneje (še posebej ob dispneji v mirovanju), novonastali ali poslabšani respiracijski insuficienci, znakih popuščanja desnega srca, pomembni soobolevnosti, novih motnjah srčnega ritma ali ob neuspehu začetnega ambulantnega zdravljenja KOPB. 89 Slika 1: Protokol obravnave kroničnega bolnika (vir: AKUTNO POSLABŠANJE KOPB Poslabšanje kronične obstruktivne pljučne bolezni (apkopb) je življenje ogrožajoč dogodek. Značilno je pomembno ojačanje dispneje, kašlja ali izkašljevanja. Bolniki lahko navajajo piskanje nad prsmi, stiskanje v prsih ali so utrujeni in slabega počutja. Bolnikom se lahko poveča zapora dihal, poglobi respiracijska insuficienca in pojavijo motnje srčnega ritma ali znaki popuščanja srca. Akutni rinitis je zelo pogosto prvi znak poslabšanja KOPB, saj je virusna okužba dihal najpogostejši vzrok za apkopb. Za diagnozo apkopb ni pogoj poslabšanje zapore dihal ali poslabšanje respiracijske insuficience. Diagnoza apkopb je klinična na podlagi simptomov (5). Diferencialno diagnostično pride ob poslabšanju respiratornih simptomov v poštev še pljučnica, srčno popuščanje, pnevmotoraks, plevralni izliv, pljučna embolija, in motnja srčnega ritma (1).