Nádory pankreasu a žlčových ciest

Transcription

1 42 Prehľadové články Nádory pankreasu a žlčových ciest MUDr. Filip Kohútek, PhD. 1, MUDr. Tomáš Sedláček 2, MUDr. Branislav Bystrický, PhD. 1 1 Onkologické oddelenie, Fakultná nemocnica Trenčín, Trenčín 2 MEDICYT, s. r. o., pracovisko Trenčín, Trenčín Nádory pankreasu a žlčových ciest predstavujú skupinu malígnych ochorení s veľmi nepriaznivou prognózou. Chirurgická liečba predstavuje jedinú kuratívnu metódu v prípade oboch skupín malignít. Adjuvantná liečba hrá dôležitú úlohu v manažmente karcinómu pankreasu, a to aj v skorých štádiách. Pri karcinóme žlčových ciest prebieha o jej význame diskusia. Liečba pokročilého karcinómu pankreasu je individualizovaná podľa výkonnostného stavu pacienta a miery hepatálnych funkcií. Neuspokojivé výsledky pokročilého karcinómu pankreasu a žlčových ciest viedli k výskumu zameranom na nové kombinácie cytostatík, ale aj na nové liečivá v rámci cielenej liečby a imunoterapie. Ich účinnosť však musí byť preverená v randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Kľúčové slová: karcinóm pankreasu, karcinóm žlčových ciest, radikálna resekcia, chemoterapia, cielená liečba, imunoterapia Pancreatic and biliary cancer Pancreatic and biliary cancer are malignancies with dismal prognosis. Surgical treatment is the only curative treatment for both groups of these malignant diseases. Adjuvant treatment plays an important role in early- stage pancreatic cancer. In biliary cancer, the role of adjuvant treatment is less clear. Treatment of advanced pancreatic cancer is tailored according to patient s performance status and liver functions. Unsatisfactory outcomes of current standard treatment of advanced pancreatic and biliary cancer led to research of new chemotherapeutical regimens along with novel targeted- therapy agents and immunotherapy. Their efficacy is yet to be investigated in randomized controlled trials. Key words: pancreatic cancer, biliary cancer, radical resection, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy Onkológia (Bratisl.), 2018;13(1):42-47 Úvod a epidemiológia Nádory pankreasu a hepatobiliárnej oblasti predstavujú skupinu malignít s nepriaznivou prognózou. V USA len 8,2 % pacientov s karcinómom pankreasu prežíva viac 5 rokov. U amerických pacientov s nádormi pečene a žlčových ciest je 5-ročné prežívanie približne 17 % (1). Pankreas pozostáva z endokrinnej a exokrinnej časti. Približne až 95 % všetkých tumorov pankreasu vychádza z exokrinnej časti, a to z epitelíi duktov, acinárnych buniek alebo stromálneho tkaniva (2). Neuroendokrinné tumory pankreasu predstavujú samostatnú patologickú jednotku a nie sú zahrnuté v tomto článku. Nádory žlčových ciest môžeme rozdeliť na nádory intrahepatálnych a extrahepatálnych žlčových ciest a karcinóm žlčníka. Odhadovaný počet nových prípadov karcinómu pankreasu v USA pre rok 2017 je , čo predstavuje 3,2 % všetkých malignít. Odhadovaný počet nových prípadov nádorov hepatobiliárnej oblasti v USA pre rok 2017 je , čo predstavuje 2,3 % zo všetkých malignít. V oboch prípadoch môžeme v rokoch sledovať mierne vzostupnú tendenciu incidencie (3). Podobná situácia je aj v Európe; od roku 2009 do roku 2014 bol pozorovaný devaťnásťpercentný nárast úmrtnosti na karcinóm pankreasu (2). V roku 2012 bola incidencia karcinómu pankreasu v Európe 12,1/ obyvateľov (4). Európa je považovaná za oblasť nízkeho výskytu karcinómu intrahepatálnych a extrahepatálnych žlčových ciest (incidencia v roku ,3 3,5/ obyvateľov) a taktiež nízkeho výskytu karcinómu žlčníka (incidencia v roku 2012 predstavovala 1,6 2,0/ obyvateľov) (5). Smutné prvenstvo v incidencii karcinómu pankreasu drží Česko a Slovensko (incidencia v roku 2012 bola 17,8/ obyvateľov a 17,1/ obyvateľov). V Slovenskej republike je ročne novodiagnostikovaných viac ako 900 pacientov (4). Diagnostika karcinómu pankreasu K stanoveniu diagnózy karcinómu pankreasu a nádorov hepatobiliárnej oblasti dochádza spravidla v pokročilom štádiu ochorenia vzhľadom na asymptomatický priebeh skorých štádií ochorenia. Pri karcinóme pankreasu sú prvými príznakmi často hmotnostný pokles, dyspepsia, steatorea (exokrinná insuficiencia) a endokrinná insuficiencia, ktorá sa prejavuje najčastejšie ako sekundárny diabetes mellitus. Prítomnosť veľkej masy tumoru môže spôsobiť príznaky vyplývajúce z lokoregionálneho útlaku. Najčastejšie sú to silné bolesti pri infiltrácii retroperitoneálnych nervových plexov a obštrukčný ikterus pri invázii do žlčových ciest. Obštrukčný ikterus sa vyskytuje včasnejšie a častejšie pri nádoroch hlavy pankreasu. Často je ochorenie diagnostikované až na základe prítomnosti vzdialených metastáz, poväčšine hepatálnych (obrázok 1, 2). Na stanovenie diagnózy karcinómu pankreasu je nutná biopsia a histologické vyšetrenie získanej vzorky (obrázok 3, 4). Endoskopické vyšetrenie s použitím endoskopickej ultrasonografie (EUS) umožňuje posúdenie vzťahu tumoru k lokoregionálnym veľkým cievam (posúdenie resekability) a odber histologickej vzorky (tenkoihlová biopsia, FNAB fine needle aspiration biopsy). Histologické potvrdenie diagnózy nie je indikované iba v dvoch situáciách; 1. v zriedkavom prípade, že lézia pankreasu je bezprostredne resekabilná (bude vysvetlené nižšie), 2. ak nie je vzhľadom na Onkológia 2018;13(1)

2 Prehľadové články 43 celkový stav pacienta možná ďalšia onkologická liečba. CT vyšetrenie je diagnostickou metódou voľby v stagingu ochorenia. Nebol preukázaný benefit z vyšetrenia magnetickou rezonanciou (MRI) v zmysle posúdenia resekability. MRI však uľahčuje diagnostiku a diferenciálnu diagnostiku cystických lézií pankreasu a niektorých ložiskových lézií pečene. Onkomarker Ca 19-9 podľa odporúčaní Európskej spoločnosti pre klinickú onkológiu (European Society for Clinical Oncology, ESMO) nemá uplatnenie v primárnej diagnostike karcinómu pankreasu, ale predstavuje dôležitý prognostický faktor. Preto sa jeho hladina stanovuje vždy pred začatím akejkoľvek onkologickej liečby (2). Na základe uvedených vyšetrení môžeme pacientov s karcinómom pankreasu zaradiť do troch skupín: pacienti s resekabilným ochorením (resectable), hranične resekabilným (borderline-resectable) a neresekabilným ochorením (lokálne pokročilé a metastatické ochorenie). Obrázok 1. CT scan (transverzálny rez) pacienta s operabilným karcinómom pankreasu (červená šípka) Obrázok 3. Snímka z histologického vyšetrenia z resekátu karcinómu pankreasu: duktálny adenokarcinóm pankreasu (červená šípka) s perineurálnym šírením (nervové vlákno je naznačené čiernou šípkou). Farbenie hematoxylín/eozín) Obrázok 2. CT scan (frontálny rez) pacienta s operabilným karcinómom pankreasu (červená šípka) Obrázok 4. Snímka z histologického vyšetrenia resekovanej lokoregionálnej lymfatickej uzliny: metastáza duktálneho adenokarcinómu pankreasu (čierna šípka), v dolnej časti zvyšky normálneho lymfatického tkaniva uzliny (červená šípka). Farbenie hematoxylín/eozín Diagnostika karcinómu žlčových ciest a žlčníka Ako už bolo spomenuté, nádory žlčových ciest môžeme rozdeliť na nádory intrahepatálnych a extrahepatálnych žlčových ciest a nádory žlčníka. Príznaky sa rozvíjajú v závislosti od lokality ochorenia. Nádory žlčníka a intrahepatálnych žlčových ciest sa môžu rozvíjať pomerne dlho bezpríznakovo. Nešpecifické príznaky zahŕňajú dyspepsiu, anorexiu a chudnutie. Obštrukcia žlčových ciest sa prejaví ako obštrukčný ikterus; nedostatočná emulgácia lipidov žlčovými kyselinami a soľami žlčových kyselín sa prejaví ako steatorea. Bolesť rôzneho charakteru lokalizovaná v epigastriu a pravom hypochondriu býva často až príznakom veľkého lokoregionálneho ochorenia. Prítomnosť uvedených príznakov privedie pacienta k lekárovi. Prvou zobrazovacou metódou pri diferenciálnej diagnostike ikteru alebo epigastrickej bolesti je spravidla transabdominálne ultrasonografické vyšetrenie (USG). Podľa odporúčaní Európskej spoločnosti pre klinickú onkológiu sú nutné nasledujúce vyšetrenia na správny lokoregionálny staging nádorov žlčníka a žlčových ciest: vyšetrenie abdomenu magnetickou rezonanciou (MRI) na posúdenie rozsahu primárneho tumoru (T-štádium) a miery postihnutia žlčových ciest, endoskopická ultrasonografia (EUS) na posúdenie postihnutia lokoregionálnych lymfatických uzlín (N- štádium) a CT hrudníku na vylúčenie vzdialených metastáz (M-štádium). Význam kontrastného CT vyšetrenia abdomenu spočíva v posúdení vzťahu nádoru k lokálnym veľkým cievam. Rutinné použitie PET/CT v stagingu nie je odporúčané a malo by sa zvážiť prísne individuálne. Histologická verifikácia je nutná vo všetkých prípadoch s výnimkou nálezu, pri ktorom je v pláne radikálna chirurgická liečba. Vzorka na histologické vyšetrenie by mala byť v ideálnom prípade získaná cestou endoskopického vyšetrenia a mala byť preferovaná pred transkutánnou biopsiou. Endoskopická cholangiopankreatikografia (ERCP) s následnou kefkovou biopsiou zo žlčových ciest alebo EUS-navigovaná tenkoihlová biopsia sú považované za metódy voľby. Odporúča sa aj stanovenie iniciálnej hladiny Ca Podľa odporúčaní ESMO predstavuje hladina Ca 19-9 > 129 U/ml negatívny prognostický faktor (5). Liečba resekabilného, hranične resekabilného karcinómu pankreasu a lokálne pokročilého karcinómu pankreasu Vzťah primárneho tumoru k lokálnym veľkým cievam (v. portae, v. mesenterica superior, a. mesenterica superior, truncus coeliacus, a. hepatica communis) definuje resekabilitu ochorenia. Cieľom je vždy R0 resekcia ochorenia, ktorá je však možná v čase diagnózy iba u 20 % pacientov (pacienti s primárne resekabilným ochorením). V závislosti od lokality ochorenia (hlava, telo, resp. chvost pankreasu) je vykonaný operačný zákrok (duodenopankreatektómia, distálna pankreatektómia so splenektómiou). Podmienkou radikálneho zákroku je aj lokoregionálna lymfadenektómia s následným vyšetrením aspoň 15 lymfatických uzlín. Pri primárne resekabilnom ochorení je ďalej indikovaná adjuvantná liečba. ESMO odporúča podanie ;13(1) Onkológia

3 44 Prehľadové články 6 cyklov adjuvantnej chemoterapie v režime gemcitabín alebo kombinácia FUFA (5-fluorouracil a leukovorín) v režime Mayo. Podľa odporúčaní ESMO by nemala byť postoperačne aplikovaná chemorádioterapia mimo klinických štúdií (2). Napriek multimodálnej liečbe sa približne u 20 % pacientov vyskytne progresia malígneho ochorenia (6). Viaceré štúdie sledovali prínos neoadjuvantnej liečby u pacientov s resekabilným karcinómom pankreasu. Štúdia Mokdada et al. (7) sledovala prínos zaradenia neoadjuvantnej chemoterapie alebo chemorádioterapie pred radikálny operačný zákrok u pacientov, ktorým následne bola alebo nebola podávaná adjuvantná chemoterapia. V tejto štúdii bolo retrospektívne hodnotených pacientov s ochorením v I. alebo II. štádiu. Primárnym cieľom bolo celkové prežívanie pacientov. V štúdii bolo preukázané signifikantné predĺženie mediánu prežívania v skupine pacientov, ktorým bola podaná neoadjuvantná chemoterapia alebo chemorádioterapia [26 mesiacov verzus 21 mesiacov; p < 0,01; hazard ratio (HR): 0,72; 95 % konfidenčný interval (CI): (0,68 0,78)]. Analýzou podskupín však bolo zistené, že benefit z podávania neoadjuvantnej liečby bol signifikantný aj u pacientov, ktorým bola podávaná postoperačná chemoterapia (26 vs 23 mesiacov; HR: 0,83; 95 % CI: 0,78 0,89). Autori v závere priznávajú limity tejto retrospektívnej štúdie a odporúčajú realizáciu ďalších štúdií. Štúdia fázy I Marsha et al. (8) sledovala prínos perioperačnej chemoterapie v režime FOLFIRINOX (5-fluorouracil, folát, irinotekan, oxaliplatina) u 21 pacientov s resekabilným karcinómom pankreasu. Osem cyklov (štyri preoperačne a štyri postoperačne) spolu s radikálnou resekciou absolvovalo 14 pacientov. Až u 94 % pacientov, ktorým bolo podaných 8 cyklov perioperačnej liečby, bola dosiahnutá R0 resekcia (tzv. R0 resection rate). Medián prežívania predstavoval 33,4 mesiaca, žiadny z pacientov neprogredoval počas predoperačnej liečby. Predoperačná liečba mala za následok závažné nežiaduce účinky u 37 % pacientov. Sľubné výsledky budú viesť k ďalším štúdiám sledujúcim prínos perioperačného podávania režimu FOLFIRINOX v tejto indikácii. Staršia štúdia Palmera et al. (9) sledovala prínos neoadjuvantnej chemoterapie v režime gemcitabín alebo gemcitabín v kombinácii s cisplatinou u pacientov s resekabilným karcinómom pankreasu. Päťdesiatštyri percent pacientov bolo následne operovaných. Dvanásťmesačné prežívanie bolo v skupine pacientov, ktorým bol podávaný gemcitabín predoperačne, 42 %, a u pacientov, ktorým bola podávaná kombinovaná liečba, 62 %. Výsledky zmienených štúdií naznačujú, že predoperačná, resp. perioperačná liečba môže priniesť zlepšenie ukazovateľov prežívania u pacientov s resekabilným karcinómom pankreasu. K definitívnemu stanoveniu úlohy neoadjuvantnej/perioperačnej chemoterapie alebo chemorádioterapie pri resekabilnom ochorení budú nutné randomizované prospektívne štúdie. Adjuvantná chemoterapia je súčasťou multimodálnej terapie resekabilného karcinómu pankreasu. Autori odporúčaní ESMO sa odvolávajú na výsledky štúdií ESPAC1 a ESPAC3 (10,11). Tieto štúdie potvrdili benefit z podávania adjuvantnej chemoterapie u pacientov s resekabilným karcinómom pankreasu a nepreukázali signifikantný rozdiel medzi 5-fluorouracilom a gemcitabínom v monoterapii v tejto indikácii. Štúdia ESPAC- 4 Neoptolema et al. (12) prezentovaná na výročnom stretnutí Americkej spoločnosti pre klinickú onkológiu (ASCO) v roku 2017 porovnávala výsledky podávania kombinácie kapecitabínu s gemcitabínom verzus gemcitabín v monoterapii. V tejto randomizovanej multicentrickej štúdii fázy III bolo sledovaných 730 pacientov s resekovaným karcinómom pankreasu. Pacienti boli randomizovaní do dvoch skupín; jednej skupine bola podávaná kombinácia gemcitabínu (1 000 mg/m 2 ) a kapecitabínu (1 660 mg/m 2 ), druhej skupine bol podávaný doterajší štandard liečby (monoterapia gemcitabínom). Medián prežívania predstavoval 28 mesiacov (95 % CI: 23,5 31,5) v experimentálnej skupine a 25,5 mesiaca (95 % CI: 22,7 27,9) v kontrolnej skupine. Relatívne riziko pre experimentálnu skupinu bolo 0,82 (95 % CI 0,68 0,98), p = 0,032). U 63 % pacientov v skupine s kombinovanou liečbou sa vyskytla závažná toxicita (G3 4), u pacientov liečených monoterapiou gemcitabínom sa vyskytla v 53 % prípadov. Autori štúdie konštatujú, že kombinácia kapecitabínu a gemcitabínu by mala nahradiť súčasný štandard liečby. Japonskí autori vedení Uesakom (13) nedávno publikovali výsledky štúdie, ktorá konfrontovala adjuvantnú liečbu gemcitabínom v monoterapii a adjuvantnú liečbu S1 v monoterapii. Liečba preparátom S1 signifikantne zvýšila 5-ročné prežívanie v porovnaní s gemcitabínom, a to až o 20 %. Toxicita bola v oboch skupinách porovnateľná; u pacientov liečených S1 bola častejšia hnačka a stomatitída, u pacientov liečených gemcitabínom sa častejšie vyskytovala hemato- a hepatotoxicita. Autori konštatujú, že adjuvantná liečba S1 by mala byť novým štandardom liečby u pacientov v rámci ázijskej populácie a dodávajú, že tento benefit je v prípade európskej populácie nutné overiť ďalšími štúdiami. Viaceré štúdie sledovali prínos chemorádioterapie v adjuvantnej liečbe resekovaného karcinómu pankreasu. Štúdia RTOG preukázala benefit z podávania adjuvantnej chemorádioterapie v zmysle predĺženia ukazovateľov prežívania (14). Výsledky štúdie ESPAC1, naopak, naznačujú zhoršenie ukazovateľov prežívania u pacientov s resekovaným karcinómom pankreasu, ktorým bola podávaná chemorádioterapia (15). Tieto štúdie však konfrontovali podanie adjuvantnej chemorádioterapie nie s adjuvantnou chemoterapiou, ale s observáciou po operačnom zákroku. Skutočný prínos rádioterapie v rámci chemorádioterapie tak ostáva zatiaľ neznámy. U pacientov s hranične resekabilným ochorením je vysoké riziko inkompletnej (R1 alebo R2 resekcie), preto je u nich indikovaná neoadjuvantná liečba. Tá spočíva v podaní neoadjuvantnej chemoterapie v režime FOLFIRINOX alebo gemcitabín, v aplikácii následnej chemorádioterapie a, nakoniec, operačným zákrokom. Stupeň odporúčania ESMO je však pomerne nízky (IVB) (2). Použitie efektívneho chemoterapeutického režimu (napr. FOLFIRINOX) v neoadjuvancii skúmala aj menšia štúdia Kima et al. V tejto štúdii bola pacientom s hranične resekabilným karcinómom pankreasu podávaná predoperačne chemoterapia v režime FOLFIRINOX bez následnej chemorádioterapie. Podávanie neoadjuvantnej chemoterapie v tomto režime malo za následok dosiahnutie výborného R0-resection rate, a to až 90,3 %. Medián prežívania bez progresie (mpfs) bol u týchto pacientov Onkológia 2018;13(1)

4 Prehľadové články 45 22,5 mesiaca. Štúdia však bola pomerne malá; kritériá na zaradenie spĺňalo 26 pacientov (16). Pacienti bez prítomnosti vzdialených metastáz, ale s neoperabilným ochorením, ktoré nemožno považovať za hranične operabilné, majú tzv. lokálne pokročilé ochorenie. Manažment týchto pacientov je podľa ESMO odporúčaní kontroverzný a medián prežívania u tejto skupiny je pomerne nízky (< 12 mesiacov). Štandardom liečby v tejto skupine pacientov je paliatívna chemoterapia (gemcitabín v monoterapii). ESMO odporúčania pripúšťajú aj možnosť aplikácie chemorádioterapie (rádioterapia v kombinácii s kapecitabínom) (2). Štúdia LAP07 sledovala prínos chemorádioterapie a podávania erlotinibu u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom pankreasu. V tejto štúdii boli pacienti dvakrát randomizovaní. V prvej randomizácii boli pacienti rozdelení na skupinu, ktorej bol podávaný gemcitabín v monoterapii a na skupinu, ktorej bola podávaná kombinácia gemcitabínu s erlotinibom s následným podávaním erlotinibu ako udržiavacej liečby. Pacienti, u ktorých nedošlo k progresii do 4 mesiacov po tejto iniciálnej liečbe, boli rozdelení na dve skupiny (druhá randomizácia). Prvá skupina bola liečená tou istou systémovou liečbou, ako bola iniciálna liečba, druhej skupine bola aplikovaná chemorádioterapia (54Gy + kapecitabín). Štúdia nepreukázala signifikantné predĺženie celkového prežívania (OS) u pacientov, ktorým bol podávaný erlotinib. Nebol ani preukázaný benefit z aplikácie chemorádioterapie (17). Liečba generalizovaného karcinómu pankreasu Liečba generalizovaného karcinómu pankreasu prináša dlhodobo neuspokojivé výsledky. Podľa odporúčaní ESMO by mali byť u každého pacienta pred začatím systémovej liečby vyriešené príznaky lokálne invazívneho rastu ochorenia, ako sú napríklad duodenálna alebo biliárna obštrukcia a bolesť. Taktiež je nutné korigovať nutričný status každého pacienta s malnutríciou. Pacienti s generalizovaným karcinómom pankreasu by mali byť stratifikovaní do troch skupín podľa výkonnostného stavu a hladiny celkového bilirubínu (schéma) (2). Schéma. Algoritmus liečby metastatického karcinómu pankreasu Štúdia Gourgou-Bourgade et al. (18) konfrontovala výsledky liečby režimu FOLFIRINOX a gemcitabínu v monoterapii v oblasti miery kvality života. Podiel pacientov, ktorí si udržali vysokú mieru kvality života, bol v skupine liečených FOLFIRINOXOM výrazne vyšší. Japonskí autori retrospektívne porovnávali účinnosť liečby modifikovaným režimom FOLFIRINOX a kombinácie nab-paklitaxel/ gemcitabín (GN). Režim GN dosiahol signifikantne vyššiu mieru odpovede na liečbu (response- rate, RR), PFS a OS v porovnaní s modifikovaným režimom FOLFIRINOX. Toxicita bola pritom porovnateľná v oboch skupinách (19). V druhej línii liečby generalizovaného karcinómu pankreasu je podľa odporúčaní ESMO indikovaná kombinácia 5-fluorouracil (5-FU), leukovorín, oxaliplatina alebo kombinácia MM- 398 (nanolipozomálny irinotekan) a 5-FU. Štúdia NAPOLI-1 preukázala benefit z pridania MM- 398 k 5-FU v druhej línii chemoterapie generalizovaného karcinómu pankreasu v zmysle predĺženia PFS o dva mesiace (20). Na základe tejto štúdie je podľa odporúčaní ESMO kombinácia MM 398 a 5-FU preferovanou kombináciou v druhej línii liečby metastatického karcinómu pankreasu (2). Neuspokojivé výsledky cytostatickej liečby karcinómu pankreasu viedli k výskumu nových liečiv. Cieľom bolo zamerať na molekulárno-biologické mechanizmy podmieňujúce karcinogenézu a propagáciu karcinómu pankreasu. Najfrekventovanejšie onkogénne alterácie pri karcinóme pankreasu (mutácia KRAS, p53 a SMAD4/DPC4) v súčasnosti nevieme terapeuticky využiť v rámci tzv. cielenej (targeted) liečby (21). Popri týchto mutáciách boli identifikované aj ďalšie tzv. germline mutácie (BRCA1/2, p16, MMR and STK11), ktoré podmieňujú hereditárny výskyt tohto ochorenia v rámci rôznych syndrómov (p16 pri familiárnom mnohopočetnom melanóme, STK11 pri Peutzovom-Jeghersovom syndróme, MMR pri Lynchovom syndróme). Prítomnosť BRCA 1/2 mutácie zvyšuje citlivosť nádoru na chemoterapiu poškodzujúcu DNA (2). Ako sľubná stratégia sa javí u tejto subpopulácie pacientov kombinácia PARP inhibítorov a platinových derivátov. V súčasnosti prebieha štúdia fázy II sledujúca prínos pridania veliparibu ku kombinácii gemcitabín/cisplatina v prvej línii liečby gene ;13(1) Onkológia

5 46 Prehľadové články ralizovaného BRCA 1/2 mutovaného karcinómu pankreasu (22). Súčasne prebieha štúdia fázy III POLO, ktorá sleduje prínos udržiavacej liečby olaparibom u pacientov s karcinómom pankreasu, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po prvej línii chemoterapie (23). Yttrium-clivatuzumab je konjugát rádioizotopu Yttria a monoklonovej protilátky proti mucínu-1. Mucín-1 (MUC-1) je antigén prezentovaný na povrchu buniek karcinómu pankreasu. Predpokladá sa, že aktivácia MUC-1 dependentných dráh hrá dôležitú úlohu v propagácii a diseminácii karcinómu pankreasu. V štúdii fázy II bol podávaný konjugát Yttrium- -clivatuzumab predliečeným pacientom s metastatickým karcinómom pankreasu. Bolo dosiahnuté 7,9-mesačné prežívanie bez progresie. Na porovnanie, u pacientov, ktorým bola podávaná iba samotná protilátka clivatuzumab, bolo dosiahnuté PFS 3,4 mesiaca. Na základe týchto výsledkov bola začatá štúdia fázy III PANCRIT- 1 (24). Masitinib je multikinázový inhibítor s významnou aktivitou proti mutovanému i nemutovanému ( wild-type ) variantu receptoru c-kit (SCFR, stem- cell factor receptor, receptor pre faktor kmeňových buniek), proti PDGFR (platelet- derived growth factor receptor- receptor pre rastový faktor doštičiek) a proti FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3- receptor pre rastový faktor fibroblastov 3). Štúdia fázy III Deplanque et al. (25) sledovala efekt pridania masitinibu ku gemcitabínu v prvej línii liečby neresekabilného karcinómu pankreasu. Liečba kombináciou masatinib + gemcitabín nepriniesla v porovnaní s monoterapiou gemcitabínom zlepšenie celkového prežívania u celej populácie pacientov v tejto štúdii. Liečba masatinibom však výrazne predĺžila celkové prežívanie u pacientov s overexpresiou acetyl-koenzým A- oxidázy 1 (ACOX-1), čo je považované za negatívny prognostický faktor, a taktiež u pacientov s výraznou bolesťou na začiatku liečby (objektivizovanou vizuálnou analógovou stupnicou). Ďalšie prospektívne štúdie s masatinibom boli nedávno začaté. Imunoterapia predstavuje nový progresívny smer v systémovej liečbe viacerých malignít. Jedným z mechanizmov využívaných v rámci imunoterapie je blokáda na úrovni check-pointov (kontrolných bodov) inhibičných dráh. Ipilimumab, protilátka proti receptoru CTLA-4, je v súčasnosti štandardom liečby malígneho melanómu. V štúdii fázy Ib Le et al. (26) bola sledovaná účinnosť ipilimumabu v monoterapii alebo v kombinácii s vakcínou G-VAX u predliečených pacientov s neresekovateľným karcinómom pankreasu. Kombinovanou liečbou bolo dosiahnuté OS 5,7 mesiaca, monoterapiou ipilimumabom bolo dosiahnuté OS 3,6 mesiaca. Inou stratégiou imunoterapie je inhibícia PD-1 dependentnej inhibičnej dráhy, a to buď priamo inhibíciou receptora PD-1, alebo jeho ligandu PD-L1. V štúdii Brahmera et al. (27) bola sledovaná účinnosť anti-pd1 protilátky BMS v liečbe metastatického karcinómu pankreasu. Pri monoterapii touto protilátkou však nebola dosiahnutá objektívna odpoveď na liečbu. Niektorí autori označujú karcinóm pankreasu za imunitne neaktívny ( immune quiescent ). Karcinóm pankreasu je minimálne kolonizovaný lymfocytmi a v mikroprostredí karcinómu pankreasu je vysoká aktivita imunosupresívnych cytokínov. Aj preto monoterapia anti-ctla-4 a anti-pd-1 liečba nedosahuje u celej populácie pacientov s karcinómom pankreasu taký benefit na poli ukazovateľov prežívania, aký môžeme pozorovať pri iných malignitách (28). Ako sľubná stratégia sa zdá kombinovanie anti-ctla4 alebo anti-pd-1, resp. anti-pd-l1 protilátky a terapeutickej vakcíny. Úloha terapeutickej vakcíny spočíva v navodení infiltrácie nádoru T- lymfocytmi. Inhibítor check-pointu inhibičných dráh následne lokálne aktivuje špecifickú imunitnú odpoveď. V súčasnosti prebieha viacero štúdií s touto kombináciou. Osobitnou kapitolou sú pacienti s deficitom opravných mechanizmov deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) tzv. mismatch repair (MMR). V štúdii Le et al. (29) autori sledovali účinnosť anti-pdl1 liečby u pacientov s 12 rôznymi pokročilými malignitami s deficitom MMR. Autori udávajú, že až u 53 % týchto pacientov bola pozorovaná odpoveď na liečbu a až u 21 % bola pozorovaná kompletná remisia. Na základe týchto výsledkov americká FDA (Food and Drug Administration) schválila použitie pembrolizumabu (anti-pdl1 protilátky) u pacientov s pokročilým karcinómom pankreasu s preukázaným deficitom MMR. Liečba lokalizovaného karcinómu žlčových ciest Pre intrahepatálne cholangiokarcinómy (icca) je kuratívnou stratégiou kompletná resekcia s lymfadenektómiou (na úrovni lig. hepatoduodenale). U pacientov s perihilárnym tumorom (Klatskinov tumor) sa vykonáva rozšírená pravostranná hemihepatektómia s prípadnou embolizáciou v. portae s cieľom navodenia hypertrofie budúceho zostávajúceho zvyšku pečene. Súčasťou chirurgického výkonu je aj lymfadenektómia. Predoperačná biliárna drenáž u ikterických pacientov je kontroverzná. Pri karcinóme distálnych (extrahepatálnych) žlčovodov (dcca) operácia zahŕňa duodenopankreatektómiu s resekciou žlčových ciest po hiliárnu oblasť a lymfadenektómiou. Chirurgické techniky boli detailne popísané v predchádzajúcich vydaniach časopisu Onkológia (30). Pacienti s náhodne diagnostikovaným karcinómom žlčníka (t. j. po rutinnej cholecystektómii) a pozitivitou okrajov, uzlín, perineurálnou alebo lymfovaskulárnou inváziou alebo inváziou tumoru za lamina propria (> T1a) vyžadujú reoperáciu s resekciou segmentov IVb/V a lymfadenektómiou. Taktiež je vhodná resekcia laparoskopického portu, ak nebol použitý endobag pri iniciálnej cholecystektómii. Úloha adjuvantnej liečby, aj napriek častým lokálnym a vzdialeným recidívam, nie je úplne jednoznačná. Donedávna sa používala adjuvantná chemoterapia (napr. gemcitabín, 5-FU) s chemoterapiou alebo bez nej na základe metaanalýz malých štúdií. U pacientov s R1 resekciou alebo pozitivitou lymfatických uzlín adjuvantná liečba zlepšila prežívanie (5). Nedávno boli publikované predbežné výsledky dvoch štúdií fázy III s adjuvantným kapecitabínom (BilCap) a adjuvantným gemcitabínom a oxaliplatinou (GemOx). Režim GemOx neviedol k zníženiu rekurencií oproti placebu (31). Naopak, adjuvantná liečba kapecitabínom v trvaní 6 mesiacov signifikantne predĺžila medián prežívania z 36 mesiacov na 53 mesiacov (p = 0,028). Na základe tejto štúdie prezentovanej nedávno na ASCO 2017 sa polročná adjuvantná liečba kapecitabínom ponúka ako liečba s najvyššou úrovňou dôkazov (32). Onkológia 2018;13(1)

6 Prehľadové články 47 Liečba lokálne pokročilého a metastatického karcinómu žlčových ciest U pacientov s lokálne pokročilým, ale neresekabilným karcinómom žlčových ciest je optimálna stratégia liečby nejasná. Jedna z možností je konverzná chemoterapia použitím gemcitabínu a platiny, s následným restagingom a zvážením operačného výkonu. Pridanie/použitie chemorádioterapie v starších a malých štúdiách zatiaľ neviedlo k lepším výsledkom. Použitie moderných techník rádioterapie umožňuje eskaláciu dávky a zvýšenie efektivity lokálnej liečby. Ako sľubná sa javí aj rádioembolizácia beta žiaričom 90 Y. U pacientov s metastatickým ochorením systémová liečba (gemcitabín a cisplatina, GemCis) zlepšila prežívanie vo fáze III štúdie (ABC- 02). Medián prežívania bol signifikantne zlepšený z 8 mesiacov (gemcitabín monoterapia) na 11,7 mesiaca (GemCis) (p < 0,001) (33). U pacientov so zhoršenými renálnymi parametrami môžeme použiť namiesto cisplatiny oxaliplatinu (a tak analogicky aj pri nedostatku cisplatiny v SR). U pacientov nevhodných na kombinovanú liečbu sa dá použiť monoterapia gemcitabínom. Pri progresii ochorenia nie je žiadna druholíniová liečba štandardne odporúčaná, u pacientov vo výbornom stave sa niekedy podáva flouropyrimidín, prípadne kombinácia s oxaliplatinou. Bohužiaľ, biologická liečba cielená na EGFR alebo VEGF nepriniesla benefit v prežívaní pacientov. Počas starostlivosti o pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom žlčových ciest je vhodná konzultácia špecialistov v paliatívnej medicíne. Záver Nádory pankreasu a žlčových ciest predstavujú malignity s najhoršou prognózou. Za posledné roky došlo k významným pokrokom v chirurgii rádioterapii a systémovej liečbe mnohých onkologických ochorení, ale liečba týchto malignít sa v podstate nezmenila. Kľúčovou ostáva radikálna chirurgia s negatívnymi resekčnými okrajmi. V adjuvantnej liečbe karcinómu pankreasu sa dostáva do popredia režim GemCap, v metastatickom ochorení režim FOLFIRINOX alebo použite nab-paklitaxelu spolu s gemcitabínom. V adjuvantnej liečbe karcinómu žlčových ciest sa stáva novým štandardom kapecitabín, pri metastatickom ochorení gemcitabín s cisplatinou. Aj napriek novým liekom medián prežívania pacientov s metastatickým ochorením nepresahuje ani jeden rok. Nádejou ostávajú prebiehajúce klinické štúdie a vedecký výskum zameraný na identifikáciu nových terapeutických cieľov pri týchto nádoroch. Literatúra 1. Bray F, Ren J-S, Masuyer E, Ferlay J. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in Int J Cancer. 2013;132(5): Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26(suppl_5):v Cancer of the Pancreas - Cancer Stat Facts [online]. Available from: < [cited 2017 Sep 15]. 4. Ferlay J, Steliarova-Foucher. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in Valle JW, Borbath I, Khan SA, et al. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(suppl_5):v Labori KJ, Katz MH, Tzeng CW, et al. Impact of early disease progression and surgical complications on adjuvant chemotherapy completion rates and survival in patients undergoing the surgery first approach for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma A population-based cohort study. Acta Oncol. 2016;55(3): Mokdad AA, Minter RM, Zhu H, et al. Neoadjuvant therapy followed by resection versus upfront resection for resectable pancreatic cancer: a propensity score matched analysis. J Clin Oncol. 2016;35(5): Marsh R de W, Zhang SQ, Baker M, et al. Peri-operative modified FOLFIRINOX in resectable pancreatic cancer: A pilot study. J Clin Oncol. 2016;34(15_suppl): Palmer DH, Stocken DD, Hewitt H, et al. A Randomized phase 2 trial of neoadjuvant chemotherapy in resectable pancreatic cancer: gemcitabine alone versus gemcitabine combined with cisplatin. Ann Surg Oncol. 2007;14(7): Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;304(10): Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. The Lancet. 2001;358(9293): Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2017;389(10073): Uesaka K, Boku N, Fukutomi A, et al. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus gemcitabine for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC 01). The Lancet. 2016;388(10041): Regine WF, Winter KA, Abrams RA, et al. Fluorouracil vs gemcitabine chemotherapy before and after fluorouracil-based chemoradiation following resection of pancreatic adenocarcinoma: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299(9): Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al. A Randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med. 2004;350(12): Kim SS, Nakakura EK, Wang ZJ, et al. Preoperative FOLFI- RINOX for borderline resectable pancreatic cancer: Is radiation necessary in the modern era of chemotherapy? J Surg Oncol. 2016;114(5): Hammel P, Huguet F, Laethem J-L van, et al. Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(17): Gourgou-Bourgade S, Bascoul-Mollevi C, Desseigne F, et al. Impact of FOLFIRINOX Compared With Gemcitabine on Quality of Life in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer: Results From the PRODIGE 4/ACCORD 11 Randomized Trial. J Clin Oncol. 2013;31(1): Watanabe K, Hashimoto Y, Umemoto K, et al. Clinical outcome of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel as first line chemotherapy in metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2017;35(4_suppl): Wang-Gillam A, Li C-P, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPO- LI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2016;387(10018): Varadhachary GR, Wolff RA. Current and evolving therapies for metastatic pancreatic cancer: are we stuck with cytotoxic chemotherapy? J Oncol Pract. 2016;12(9): Gemcitabine hydrochloride and cisplatin with or without veliparib or veliparib alone in treating patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer - full text view - ClinicalTrials. gov [online]. Available from: < NCT >. [cited 2017 Oct 11]. 23. Olaparib in gbrca mutated pancreatic cancer whose disease has not progressed on first line platinum-based chemotherapy - full text view - ClinicalTrials.gov [Internet]. Available from: < [cited 2017 Oct 11]. 24. Picozzi VJ, Ramanathan RK, Lowery MA, et al. 90Y-clivatuzumab tetraxetan with or without low-dose gemcitabine: A phase Ib study in patients with metastatic pancreatic cancer after two or more prior therapies. Eur J Cancer. 2015;51(14): Deplanque G, Demarchi M, Hebbar M, et al. A randomized, placebo-controlled phase III trial of masitinib plus gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer. Ann Oncol. 2015;26(6): Le DT, Lutz E, Uram JN, et al. Evaluation of Ipilimumab in combination with allogeneic pancreatic tumor cells transfected with a GM-CSF gene in previously treated pancreatic cancer. J Immunother Hagerstown Md ;36(7): Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQM, et al. Safety and Activity of Anti PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. N Engl J Med. 2012;366(26): Chang JH, Jiang Y, Pillarisetty VG. Role of immune cells in pancreatic cancer from bench to clinical application. Medicine (Baltimore) [online]. 2016;95(49). Available from: < ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc />. 29. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science Jun 8;eaan Duchoň R, Pinďák D, Pechan J, Bernadič M. Chirurgická liečba karcinómu extrahepatálnych žlčových ciest. Onkológia (Bratisl.). 2010;5(5): Edeline J, Bonnetain F. Gemox versus surveillance following surgery of localized biliary tract cancer: Results of the PRODI- GE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. Journal of Clinical Oncology: [online]. Available from: < doi/abs/ /jco _suppl.225> [cited 2017 Oct 19]. 32. Primrose JN, Fox R, Palmer DH, et al. Adjuvant capecitabine for biliary tract cancer: The BILCAP randomized study. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl): Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14): MUDr. Filip Kohútek, PhD. Fakultná nemocnica Trenčín, Onkologické oddelenie Legionárska 28, Trenčín filip.kohutek@gmail.com ;13(1) Onkológia