Optimálna prvolíniová liečba metastatického kolorektálneho karcinómu

Transcription

1 33 Optimálna prvolíniová liečba metastatického kolorektálneho karcinómu MUDr. Jana Ďurková Oddelenie rádioterapie a klinickej onkológie, Fakultná nemocnica Nitra Chemoterapia založená na fluoropyrimidínoch, irinotekane a oxaliplatine je základný kameň s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mcrc) už niekoľko desaťročí. Napriek príchodu nových liekov cielených na vaskulárny endoteliálny rastový faktor a receptor pre epidermálny rastový faktor zostáva kontrola a prežívanie zlé. Medián prežívania sa zavedením cielenej predĺžil z jedného roka na viac ako tri roky. Optimálna kombinácia a sekvencia je nateraz neznáma, mala by však byť veľmi starostlivo vyberaná na základe aktuálne dostupných údajov. Tie ukazujú, že s ľavostrannou lokalizáciou nádoru prežívajú signifikantne dlhšie ako tí, ktorí majú tumor na pravej strane. Rýchle zmenšenie nádoru (ETS) a hĺbka odpovede (DpR) počas prvolíniovej ± antiegfr protilátkami predikujú celkové prežívanie s metastatickým kolorektálnym karcinómom. Kľúčové slová: metastatický kolorektálny karcinóm, prvá línia, ESMO, rýchle zmenšenie nádoru, primárna lokalizácia tumoru Optimal first-line treatment of mcrc Chemotherapy based on fluoropyrimidines and irinotecan or oxaliplatine has been the cornerstone of treatment pacients with metastatic colorectal cancer (mcrc) for several decades. Despite the introduction of new drugs targeting the vascular endothelial growth factor or epidermal growth factor receptor survival and disease control remains poor. The median survival of patients has improved from one year to more than three years due to the introduction of target therapy. The optimal combination and sequence of treatment is unknown for now, but it should be very carefully chosen based on the current available data. The data show that patients whose primary tumors originate on the left side of the colon survive significantly longer than those whose tumors originate on the right side. Early tumor shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) predict overall survival (OS) in first-line trials of chemotherapy ± anti-egfr monoclonal antibodies in metastatic colorectal cancer. Key words: metastatic colorectal cancer, first-line treatment, ESMO, early tumor shrinkage, primary tumor location Onkológia (Bratisl.), 2017; roč. 12(1): 3337 Úvod Kolorektálny karcinóm patrí k najčastejšie sa vyskytujúcim zhubným nádorom vo vyspelých krajinách, rovnako tak u mužov, ako aj u žien. Liečba metastatického ochorenia si vyžaduje multidisciplinárny prístup koordinovaný skúseným tímom. Individualizácia podľa lokalizácie a rozsahu ochorenia, biológie nádoru a faktorov súvisiacich s pacientom sú základom na stanovenie optimálnej liečebnej stratégie (1). Napriek zavedeniu kolorektálneho skríningu a pokrokom v chirurgickej a onkologickej liečbe má približne % v čase stanovenia diagnózy vzdialené metastázy a u ďalších % sa v priebehu ochorenia metastázy vyvinú. Na základe nových ESMO odporúčaní na liečbu mcrc je možné kombináciou intenzívnej systémovej a chirurgickou intervenciou umožniť pacientom signifikantné predĺženie života a zlepšenie jeho kvality (2). ESMO odporúčania 2016 Na rozdiel od predchádzajúcich ESMO odporúčaní (tabuľka 1), kde boli fit v 1. línii stratifikovaní do 4 skupín (0 3) na základe resekability, sú v aktuálnych ESMO odporúčaniach (tabuľka 2) fit rozdelení do dvoch skupín s nasledovnými liečebnými cieľmi: Tabuľka 1. Historické ESMO odporúčania na liečbu mcrc Rozdelenie Klinické prejavy Cieľ Intenzita Skupina 0 Resekabilní Resekabilné R0 pečeňové a/alebo pľúcne ochorenie Vyliečenie (NED); No evidence of disease Chirurgický postup Okamžitý chirurgický zákrok bez predošlej CHT/mierna perioperatívna CHT (FOLFOX) Skupina 1 Potenciálne resekabilní Neresekabilné ochorenie s limitovanými mts v pečeni/ pľúcach, resekabilné po odpovedi na konverznú liečbu Maximálne zmenšenie nádoru Intenzívny liečebný postup Čo najaktívnejší kombinovaný liečebný režim Skupina 1: a) rýchle zmenšenie nádoru (ETS; early tumor shrinkage) s následnou R0 resekciou a pomocou ablačných techník a lokálnej dosiahnutie NED (No evidence of disease) Skupina 2 Neresekabilní Mnohopočetné mts Symptómy súvisiace s nádorom Schopní zvládnuť intenzívnu Klinicky relevantné zmenšenie nádoru Kontrola ochorenia Menej intenzívny liečebný postup Aktívny režim (minimálne dvojkomb. CHT) Skupina 3 Neresekabilní Asymptomatickí Mnohopočetné mts Bez možnosti resekcie Nevhodní na intenzívnu liečbu Komorbidity Spomalenie/ zastavenie progresie nádoru Tolerabilita Liečba podľa preferencie pacienta Sekvenčná liečba monocht/nižšia dávka dvojkomb. CHT, výnimočne FOLFOX b) zlepšenie symptómov, spomalenie progresie ochorenia a predĺženie prežívania Skupina 2: kontrola ochorenia a predĺženie prežívania

2 34 Prehľadové články Tabuľka 2. Aktuálne revidované ESMO odporúčania Rozdelenie Klinické prejavy Cieľ Fit Skupina 1 A) Konverzia a dosiahnutie NED* B) Hrozba orgánovej dysfunkcie a vážnych symptómov A) Cytoredukcia, následne R0 resekcia, NED dosiahnutá abláciou a lokálnou liečbou B) Zlepšenie symptómov, predídenie rozvinutiu choroby a predĺženie prežívania Prognostické a prediktívne markery Biomarkery môžu byť diagnostické, prediktívne a prognostické. (tabuľka 3). V ideálnom prípade biomarker by mal mať len jednu z uvedených vlastností, ale existujú dobré a klinicky relevantné príklady prognostických biomarkerov, ktoré predpovedajú odpoveď na konkrétnu liečbu, napríklad ľudský receptor epidermálneho rastového faktora 2 (HER2) pri karcinóme prsníka a BRAF (silne prognostický, v menšej miere prediktívny) pri mcrc. RAS mutačný status sa považuje za prediktívny marker a pred rozhodnutím o liečbe je nutné ho stanoviť u všetkých s mcrc, konkrétne KRAS exóny 2, 3, 4 (kodóny 12, 13, 59, 61, 117, 146) a NRAS exóny 2, 3, 4 (kodóny 12, 13, 59, 61, 117). V súlade s ESMO odporúčaniami Fit Skupina 2 Asymptomatickí, bez klinickej hrozby, resekcia nie je voľbou Kontrola choroby a predĺženie prežívania Unfit Podporná liečba (Best supportive care) Paliatívny charakter je uvedené vyšetrenie potrebné realizovať do 7 pracovných dní. Ideálne je stanovenie NRAS z primárneho tumoru alebo pečeňových metastáz. Ak nie sú dostupné takéto vzorky tkaniva, môže byť použité aj tkanivo z iných lokalizácií (lymfatické uzliny, pľúcne MTS). Popri NRAS a KRAS sa súčasne odporúča aj stanovenie BRAF statusu. Mutácia BRAF (takmer vždy V600E) je prítomná u 8 12 % s mcrc a je považovaná za silný negatívny prognostický marker (2). V roku 2011 Tran et al. (4) referovali o signifikantne zníženom mediáne prežívania BRAF mutovaných (BRAF mut.) oproti BRAF wild type (BRAF wt) (medián OS 10,4 mes vs 34,7 mes, p < 0,001). BRAF mutovaní mali častejšie pravostranne lokalizovaný nádor, vo väčšej miere prítomné peritoneálne metastázy (46 % verzus 24 %, p = 0,001), vzdialené Tabuľka 3. Prognostické a prediktívne biomarkery mcrc BRAF NRAS silne negatívny prognostický, menej prediktívny (účinnosť antiegfr ) negatívny prediktívny marker účinnosti antiegfr metastázy do lymfatických uzlín (53 % vs 38 %, p = 0,008) a nižšiu mieru pľúcnych metastáz (35 % vs 49 %, p = 0,049). Mutácia BRAF sa momentálne nepovažuje za prediktívny marker. Pribúda však údajov, keď je mutácia BRAF považovaná za negatívny prediktívny marker účinnosti anti-egfr liekov v neskorších líniách. Dôležitejším faktorom pre voľbu v 1. línii je liečebný zámer, ktorý sa odvíja od klinického obrazu a typu biologického správania nádoru. Medzi základné zvažované parametre patria: prítomnosť pečenových a/alebo pľúcnych metastáz, dynamika progresie, prognostické, resp. prediktívne biomarkery (BRAF-, resp. RAS-mutácia), lokalizácia nádoru a komorbidita (5). Liečba metastatického ochorenia Definícia liečebného cieľa a stratégie je dôležitá ako pri počiatočnej integrácii multimodálneho liečebného prístupu (prvá línia) a aj neskôr v ďalších líniách ako súčasť Tabuľka 4. Možnosti prvolíniovej podľa výkonnostného stavu a liečebného cieľa UNFIT b FIT b môžu byť UNFIT UNFIT Ciele Cytoredukcia (tumor shrinkage) Kontrola ochorenia Paliatívna liečba Molekulárny profil RAS wt RAS mt BRAF mt RAS wt RAS mt BRAF mt akýkoľvek akýkoľvek Prvá línia Preferovaná voľba CT doublet + anti EGFR liečba c, d Druhá voľba FOLFOXIRI ± Tretia voľba Udržiavacia liečba Preferovaná voľba FOLFOXIRI + e FOLFOXIRI + alebo CT doublet + anti EGFR liečba c FOLFOXIRI ± redukovaná dávka CT doublet FOLFOXIRI FOLFOXIRI Ak RAS wt, zvážiť anti EGFR liečbu e Druhá voľba pauza pauza pauza pauza pauza pauza FP BSC, best supportive care; CT, chemoterapia; EGFR, receptor pre epidermálny rastový faktor; FP, fluoropyrimidin; FOLFOXIRI, infúzny 5 - fluorouracil, leucovorin, irinotekan a oxaliplatina; mt, mutant; wt, wild-type b Hodnotenie na FIT a UNFIT podľa zdravotného stavu, nezávisle od malígneho ochorenia c EGFR protilátky: cetuximab a panitumumab d Pre s nutnosťou rýchlej cytoredukcie pre hroziacu orgánovú dysfunkciu a závažné symptómy, ktoré súvisia s ochorením. Preferencia cytotoxického režimu nie je jednoznačná. Pre RAS wt anti EGFR liečba je preferovaná možnosť, ale rovnako účinnou alternatívou je aj. CT triplet ± je alternatívou pre selektovanú skupinu vo veľmi dobrom stave e Pre liečených v prvej línii om. Pre liečených v prvej línii cetuximabom: pauza alebo menej intenzívna liečba BSC Onkológia 2017; 12(1)

3 35 Tabuľka 5. Priama kolerácia veľkosti odpovede nádoru na liečbu a prežívania Štúdia Biomarker Liečebný režim OS mes. ETS < 20 % ETS 20 % CRYSTAL 8 KRAS exon 2 wt FOLFIRI + cet (n = 299) FOLFIRI (n = 332) FIRE-3 9 RAS wt FOLFIRI + cet (n = 157) FOLFIRI + beva (n = 173) PRIME 10 RAS wt FOLFOX4 + pani (n = 219) FOLFOX4 (n = 221) Vysvetlivky: cet cetuximab, beva, pani panitumumab kontinuálnej starostlivosti o pacienta. Optimálna liečebná stratégia je vybraná po zvážení faktorov ako: celkový výkonnostný stav pacienta s ohľadom na ďalšie komorbidity, zhodnotenie renálnych a hepatálnych funkcií, určenie rozsahu ochorenia (hladina markera CEA, CT/MR pľúc a brucha). Celkový výkonnostný stav pacienta sa považuje za silný prognostický a prediktívny faktor pre chemoterapiu a zásadný pri určení liečebnej stratégie, liečebný cieľ sa podľa ESMO javí ako menej dôležitý. Performance status určuje, či bude pacient klasifikovaný ako fit alebo unfit, t. j. či bude alebo nebude vhodný na intenzívnu chemoterapiu (kombinácia dvoch alebo troch cytotoxických látok s biologickou liečbou). Rozhodnutie o resekabilite ochorenia by malo byť stanovené multidisciplinárnym tímom (MDT), ktorého úloha je v aktuálnych ESMO odporučeniach zdôrazňovaná. Obligátnou súčasťou MDT je chirurg, patológ, rádiológ, onkológ a s narastajúcim využívaním lokoregionálnych modalít vzrastá aj potreba prítomnosti intervenčného rádiológa. V ideálnom prípade by mali byť sústreďovaní do špecializovaných centier alebo by aspoň mala byť zadefinovaná spolupráca s takýmito centrami. Odporúčania ESMO pre 1. líniu Podľa aktuálnych ESMO odporúčaní by mali postupne dostať všetky tri dostupné cytostatiká (fluoropyrimidíny, oxaliplatina a irinotekan) a všetky tri cielené biologické látky (antivegf a u RAS wt antiegfr). Na určenie optimálnej sekvencie nateraz neexistuje dostatok údajov. Neexistuje ani jednoznačný dôkaz o nadradenosti jednej skupiny biologickej voči druhej (anti- VEGF a antiegfr liečba) u RAS wt v 1. línii. Ucelený prehľad možností prvolíniovej podľa výkonnostného stavu pacienta a liečebného cieľa poskytuje tabuľka 4. Odporučenia ESMO pre 1. líniu možno zhrnúť do nasledujúcich bodov: Biologická liečba je indikovaná u všetkých v 1. línii, ak neexistuje kontraindikácia na jej podávanie. VEGF protilátka by sa mala použiť v kombinácii s: cytotoxickým dubletom FOLFOX/ CAPOX/FOLFIRI, cytotoxickým tripletom FOLFOXIRI u selektovanej skupiny, kde je cieľom cytoredukcia a potenciálne aj u fit s BRAF mutáciou monoterapia fluoropyrimidínmi u neschopných zvládnuť agresívnu liečbu EGFR protilátky by sa mali použiť v kombinácii s: FOLFOX/FOLFIRI režimy založené na capecitabíne a bolusovom 5-FU nie sú odporučené v kombinácii s EGFR protilátkami Z praxe je známe, že pokračovať v chemoterapii 1. línie do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity je ťažko realizovateľné (napr. kumulatívna toxicita oxaliplatinových režimov). Aktuálne ESMO odporúčania sa zaoberajú aj otázkou prerušenia prvolíniovej pre toxicitu a možnosťami udržiavacej. Pacienti dostávajúci FOLFOX alebo CAPOX plus ako indukčnú liečbu, môžu prejsť na udržiavaciu liečbu po 6 cykloch CAPOX a 8 cykloch FOLFOX. Optimálnou udržiavacou liečbou je kombinácia fluoropyrimidínu a u. Bevacizumab v monoterapii nie je odporučený. Pacienti dostávajúci FOLFIRI ako indukčnú liečbu by mali pokračovať v liečbe minimálne, pokiaľ dochádza k zmenšeniu tumoru (tumour shrinkage) a liečba je tolerovaná. Pacienti s iniciálnou liečbou FOLFOXIRI +/-, fluoropyrimidín plus môže byť udržiavacou liečbou. Pre, u ktorých iniciálna liečba predstavovala monoterapiu fluoropyrimidínom (plus ), táto indukčná liečba by mala byť aj udržiavacou liečbou. Pri rádiologickej progresii alebo progresii symptómov môže byť začatý retreatment iniciálnou indukčnou liečbou. Ak je zvolená stratégia druholíniovej, retreatment iniciálnou indukčnou liečbou môže byť súčasťou neskoršej liečebnej stratégie, ak nepretrváva relevantná reziduálna toxicita tejto. Individualizácia a diskusia s pacientom je v týchto prípadoch esenciálna. Parametre účinnosti mcrc Cieľom klinikov v rôznych oblastiach medicíny je vyselektovanie markerov na identifikáciu, ktorí budú maximálne profitovať z, pri čo možno najnižších vedľajších účinkoch a zefektívniť tak náklady na zdravotnú starostlivosť. Včasné zmenšenie nádoru (Early tumor shrinkage, ETS) a hĺbka odpovede (depth of responce DpR) sú nové parametre charakterizujúce nielen mieru odpovede na liečbu, ale umožňujú aj predikovať dlhodobý efekt s mcrc, najmä podskupiny s antiegfr látkami. Obdobné výsledky sú však dostupné aj pri porovnaní tripletu chemoterapie s om verzus dublet + (6). Posúdenie objektívnej zmeny veľkosti nádorového postihnutia je dôležité pre potvrdenie účinnosti terapie mcrc. ETS sa ukazuje ako prediktívny faktor účinnosti biologickej v 1. línii mcrc. Bola potvrdená korelácia medzi zvýšením početnosti liečebnej odpovede (ORR), významným zlepšením prežívania do progresie ochorenia (PFS), ako aj celkového prežívania (OS) (7). ETS zvyšuje možnosť resekability ochorenia a tým zlepšuje dlhodobé vyhliadky metastatických. Zadefinovanie hodnoty ETS ako prediktora dlhodobého prežívania s mcrc bolo aj predmetom niekoľkých prác, ktorých výsledky poukazujú na priamu koleráciu veľkosti odpovede nádoru na liečbu a prežívanie, tabuľka 5. Na základe nezávislého rádiologického posúdenia dosiahlo až 72 % s RAS wt mcrc liečených v 1. línii kombináciou cetuximab + FOLFIRI zmenšenie nádoru o viac ako 30 %, zatiaľ čo v skupine s liečbou + FOLFIRI dosiahlo takéto výsledky len 56 % (p = 0,003) (11). Medián dosiahnutia maximálnej odpovede je týždňov [na základe FIRE 3 (DpR analýza)] u, ktorých ochorenie je hranične resekabilné a dostávajú perioperačnú chemoterapiu. Nateraz nie je celkom jasné, či je vhodné pokračovať v podávaní biologickej aj po operácii. Celková dĺžka perioperačnej by nemala podľa ESMO presiahnuť 6 mesiacov.

4 36 Prehľadové články Obrázok. Analýza vzoriek PETACC-3 Pravostranný kolorektálny karcinóm RCRC Analýza vzoriek PETACC-3 (n = 2 849) Ľavostranný kolorektálny karcinóm LCRC BRAF mt, KRAS mt, MSI, PIK3CA, mucinózny charakter Vysoká frekvencia mutácií Zlá prognóza EREG expresia, EGFR expresia, HER2+ expresia Nižšia frekvencia mutácií Lepšia prognóza Tabuľka 6. Vplyv lokalizácie nádoru na celkové prežívanie Štúdia Liečebný režim Cytoredukcia a dosiahnutie resekcie ako cieľ, ESMO odporúčania Pacienti s RAS wt, dvojkombinácia CHT (FOLFOX/FOLFIRI) + antiegfr liečba štandard Pacienti s RAS mt, dvojkombinácia CHT +, resp. trojkombinácia CHT (FOLFOXIRI) + u selektovaných fit Prehodnotenie každé dva mesiace, aby resekabilní neboli nadliečení Ak po prvom prehodnotení nastane zmenšenie nádoru, treba plánovať kuratívny zákrok alebo abláciu s cieľom R0 resekcie Ak po prvom prehodnotení nenastane odpoveď na liečbu, zmena CHT = zvýšenie šance na resekciu Počet n LCRC mos [mes.] Rozdiel Δ [mes.] HR/p CRYSTAL FOLFIRI ,7 7,0 0,65/0,02 (fáza III) FOLFIRI + cet ,7 FIRE-3 FOLFIRI + beva ,0 10,3 0,63/0,002 (fáza III) FOLFIRI + cet ,3 CALGB/SWOG FOLFOX/FOLFIRI + beva ,6 6,7 0,77/0, (fáza III) FOLFOX/FOLFIRI + cet ,3 Vysvetlivky: cet cetuximab, beva Ak dôjde k progresii ochorenia pokračovanie v 2. línii Toxicita môže byť dôvod na zmenu liečebného režimu Ak dôjde k cytoredukcii, ale pacient je nevhodný na resekciu, je indikované pokračovať v kombinovanej CHT + biologická liečba v závislosti od RAS a BRAF mutačného stavu Vplyv lokalizácie tumoru na prognózu a parametre prežívania s mcrc Heterogénny charakter mcrc je možné vysvetliť tým, že primárne tumory vznikajú v rozdielnych častiach hrubého čreva, ktoré sú klinicky a molekulárne odlišné. Rozdielnosť v molekulárnych, genetických a imunologických charakteristikách medzi ľavou časťou hrubého čreva (rectum, colon sigmoideum, colon descendens, splenická flexúra a 1/3 colon transversum) a pravou časťou (2/3 colon transversum, hepatálna flexúra, colon ascendens a cecum) je spôsobená rozdielnym embryonálnym vývinom. (12). V súlade s týmito poznatkami ľavostranné mcrc (LCRC) a pravostranné mcrc (RCRC) nádory exprimujú rozdielne genetické profily (obrázok). RCRC sú charakteristické vyššou mierou negatívnych prognostických faktorov ako BRAF mutácia, mikrosatelitová instabilita, hypermetylácia, mucinózna histológia, naopak, pri LCRC dominuje vysoká EGFR- a HER2- expresia, chromozómová instabilita a EREG expresia. Tieto molekulárne charakteristiky poukazujú na odlišné klinické prejavy, ktoré sú pri RCRC asociované s horšou prognózou (13, 14). Na základe retrospektívnych analýz štúdií fázy III (CRYSTAL, FIRE-3, CALGB/SWOG 80405), ktoré skúmali vplyv lokalizácie nádoru na parametre prežívania v 1. línii mcrc, je možné v súčasnosti konštatovať, že pri nádoroch na ľavej strane je potvrdený štatisticky signifikantný benefit v ramene s cetuximabom v kombinácii s chemoterapiou proti samostatnej chemoterapii (FOLFIRI), ako aj proti u v kombinácii s chemoterapiou (FOLFIRI pre FIRE-3 a FOLFIRI/mFOLFOX6 pre CALGB/SWOG 80405) (15,16) (tabuľka 6). Tabuľka 7. Prehľad štúdií s panitumumabom, vplyv lokalizácie nádoru na OS Štúdia (línia) Fáza III PRIME (1. línia) Fáza II PEAK (1. línia) Fáza III Štúdia 181 (2. línia) Liečba Pani + FOLFOX4 vs FOLFOX4 Pani + mfol- FOX6 vs bev + mfolfox6 Pani + FOLFIRI vs FOLFIRI Lokalizácia tumoru Vysvetlivky: pani panitumumab, beva Pacienti, n ORR, % PFS Medián, mes. HR (95% CI)* Vľavo 169 vs vs 53 12,9 vs 9,2 0,72 (0,57 0,90) Vpravo 39 vs vs 35 7,5 vs 7,0 0,80 (0,50 1,26) Vľavo 53 vs vs 57 14,6 vs 11,5 0,65 (0,21 2,00) Vpravo 22 vs vs 50 8,7 vs 12,6 0,84 (0,18 3,79) Vľavo 150 vs vs 13 8,0 vs 5,8 0,88 (0,69 1,12) Vpravo 31 vs vs 3 4,8 vs 2,4 0,75 (0,45 1,27) OS HR Medián, mes. (95% CI)* 30,3 vs 23,6 0,73 (0,57 0,93) 11,1 vs 15,4 0,87 (0,55 1,37) 43,4 vs 32,0 0,84 (0,22 3,27) 17,5 vs 21,0 0,45 (0,08 2,49) 20,1 vs 16,6 0,96 (0,74 1,23) 10,3 vs 8,1 1,14 (0,68 1,89) Onkológia 2017; 12(1)

5 37 V štúdiách s panitumumabom (tabuľka 7), ktoré retrospektívne hodnotili parametre prežívania, nastalo len pri štúdii PRIME fázy III štatisticky signifikantné zlepšenie celkového prežívania v ramene s panitumumabom proti samostatnej chemoterapii. Údaje zo štúdie PEAK fázy II sú limitované menším súborom bez štatistickej signifikancie (17 18). Na základe výsledkov uvedených retrospektívnych analýz možno považovať lokalizáciu tumoru za prognostický faktor. Pacienti s RCRC majú horšiu prognózu ako s LCRC, nezávisle od použitej prvolíniovej, čo poukazuje na potrebu nových liečebných stratégií pre túto skupinu. Pri RCRC sú priaznivejšie výsledky, aj keď bez štatistickej signifikancie dosiahnuté pri použití u v kombinácii s chemoterapiou. Záver CRC je jedna z najčastejšie diagnostikovaných malignít, na ktorú zomierajú. Hoci v liečbe nastal posun od monoterapie fluoropyrimidínmi cez kombinovanú liečbu až k novým molekulám, mcrc ostáva naďalej veľkou výzvou. Snaha o predĺženie prežívania s metastatickým ochorením sa zakladá na individualizácii podľa najnovších odporúčaní a multidisciplinárnemu prístupu ku každému i. Cieľom u v dobrom výkonnostnom stave by malo byť rýchle zmenšenie nádoru a dosiahnutie resekability. Údaje z retrospektívnych analýz hodnotiacich dynamiku tumoru predstavili ETS a DpR ako nový rámec hodnotenia odpovede na liečbu s vplyvom na celkové prežívanie. Bol potvrdený vzťah medzi dosiahnutím ETS a predĺžením PFS a OS, najmä po pridaní antiegfr k chemoterapii. Molekulárne rozdiely medzi LCRC a RCRC sú také veľké, akoby išlo o dve rôzne choroby. Na základe štatisticky signifikantných údajov z retrospektívnych analýz možno pri RAS wt ľavostranne lokalizovaných nádorov uvažovať o liečbe antiegfr protilátkami. Pri pravostranne lokalizovaných nádoroch je interpretácia výsledkov do klinickej praxe limitovaná menšou skupinou bez štatistickej signifikancie. Títo majú bez ohľadu na líniu horšiu prognózu ako v prípade ľavostranného mcrc. Lokalizácia primárneho tumoru sa teda ukazuje ako významný prognostický a prediktívny faktor pri rozhodovaní o 1. línii mcrc. Údaje sa však opierajú iba o retrospektivne post-hoc analýzy a nemajú nateraz oporu ani v prospektívnych údajoch ani odporúčaniach ESMO, NCCN. Literatúra 1. Andrezálová Vochyanová I. Optimalizácia kolorektálneho karcinómu. Onkológia (Bratisl.). 2015;10(5): Van Cutsem E, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016;27: Van Cutsem E, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25:(suppl 3):iii1-iii9. 4. Tran B, Kopetz S, Tie J, et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer. 2011;117: Andrašina I. Prvá línia metastatického kolorektálneho karcinómu. Kolorektálny karcinóm. Monografia. 2012; Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus versus FOLFIRI plus as firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16: Heinemann V, et al. Early tumour shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc). Eur J Cancer. 2015;51: Piessevaux H, et al. Use of early tumor shrinkage to predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol. 2013;31: Stintzing S, et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, and depth of response in FIRE-3 in the final RAS evaluable population ESMO 2014 (Abstract No. LBA11). 10. Douillard JY, et al. Impact of early tumour shrinkage and resection on outcomes in patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2015;51: Stintzing S, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wildtype subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17: Bettington M, et al. The serrated pathway to colorectal carcinoma: current concepts and challenges. Histopathology. 2013;62: Van Cutsem E, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol. 2009;29: Misiaglla E, et al. ASCO 2013, (Abstract No. 3526). 15. Tejpar S, et al. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Retrospective Analyses of the CRYS- TAL and FIRE-3. JAMA Oncol doi: Holch JW, Ricard I, Stintzing S. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. EJC. Available online 29 November Peeters M, et al. Oral presentation at ESMO Boeckx C, et al. ESMO 2016 (Abstract No. 89P). MUDr. Jana Ďurková Oddelenie rádioterapie a klinickej onkológie Fakultná nemocnica Nitra Špitálska 6, Nitra durkojana@gmail.com