Nízkomolekulové heparíny

Transcription

1 Nízkomolekulové heparíny Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. Trombotické centrum, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky VFN, Praha Súhrn Kvasnička J. Nízkomolekulové heparíny. Farmakoterapia 2015;5(1): Nízkomolekulové heparíny dnes zaujímajú popredné miesto medzi liekmi, ktoré sa používajú v profylaxii alebo liečbe žilového tromboembolizmu, a to tak v chirurgických, ako aj v nechirurgických odboroch. Prenikajú však aj do liečby akútneho koronárneho syndrómu. Pred nefrakcionovaným heparínom majú rad nesporných výhod a vo väčšine prípadov nemusí byť liečba pre ich stabilný antitrombotický účinok laboratórne monitorovaná. Kľúčové slová nízkomolekulové heparíny, profylaxia žilového tromboembolizmu, liečba žilového tromboembolizmu Summary Kvasnička J. Low molecular weight heparins. Farmakoterapia 2015;5(1): Today, low molecular weight heparins belong to most commonly used drugs in the prophylaxis or treatment of venous thromboembolism, both in surgical and in non -surgical specialties. They are also being introduced in the treatment of acute coronary syndrome. They have a number of clear advantages compared to unfractionated heparins, and do not have to be monitored with laboratory tests because of their stable antithrombotic effect in most cases. Key words low molecular weight heparins, venous thromboembolism prophylaxis, treatment of venous thromboembolism Úvod V antikoagulačnej liečbe alebo na profylaxiu tromboembolickej žilovej choroby (TECH) sa už viac ako 90 rokov používa nefrakcionovaný heparín (UFH) získavaný zo živočíšneho tkaniva. TECH má však rad nevýhod, najmä nutnosť pravidelne laboratórne kontrolovať jeho účinok (napríklad aptt v intervale po 6 hodinách), ak sa podáva i. v. Hľadala sa preto cesta, ako pre antikoagulačnú liečbu použiť z heparínu len tú zložku, ktorá v jeho molekule ( kda) zodpovedá za antitrombotickú aktivitu. Od 50. rokov minulého storočia bolo totiž známe, že za antikoagulačnú, protitrombínovou (anti-iia) aktivitu heparínu zodpovedá časť jeho molekuly, ktorá pozostáva z viac ako 18 sacharidových jednotiek, a za tzv. antitrombotickú aktivitu, t. j. za inhibíciu aktivovaného faktora Xa (Xa), ďalšie zložky veľké asi kda s nižším počtom sacharidových jednotiek, ktoré obsahujú účinné pentasacharidové sekvencie. Tieto zložky sú v UFH zastúpené v pomere 1 : 1. Nízkomolekulovú zložku s prevahou inhibície faktora Xa sa neskôr, v 70. rokoch, podarilo izolovať a zvládnutie technologického procesu hromadnej výroby potom umožnilo, že sa dnes na profylaxiu, ale aj liečbu TECH používa prevažne len táto nízkomolekulová frakcia heparínu, označovaná ako nízkomolekulový heparín (LMWH low-molecular-weight heparin). Dnes sa LMWH radí do skupiny nebiologických komplexných liekov. Ďalším dôvodom stúpajúcej obľuby LMWH je aj ich jednoduchá aplikácia jednorazovou striekačkou s presným množstvom antitrombotika a tiež to, že pri nich vzhľadom na oveľa stabilnejší účinok odpadá potreba pravidelnej laboratórnej kontroly. Sú preto vhodné aj na domácu liečbu, kedy si poučený pacient môže LMWH aplikovať sám bez pomoci zdravotníkov. Po LMWH je však tiež menej nežiaducich reakcií, najmä tzv. heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT) a osteoporózy, ako po UFH. Preto sa teraz LMWH používajú aj v dlhodobej profylaxii TECH u tehotných žien. Farmakológia LMWH Na rozdiel od nefrakcionovaného heparínu sú LMWH účinné aj pri jednej dennej dávke s. c. Do cirkulácie sa z podkožia uvoľňujú pozvoľna a ich koncentrácia nie je natoľko ovplyvnená väzbou na plazmatické bielkoviny, ako je tomu po podaní UFH. Antitrombotický účinok LMWH potom pretrváva hodín. LMWH pôsobia najmä antitromboticky a blokujú aktivovaný Xa, menej trombín (IIa). Pomer oboch inhibícií je asi 4 : 1. In vivo indukujú v porovnaní s UHF uvoľnenie väčšieho množstvo inhibítora tkanivového faktora (TFPI), vyvolávajú väčšiu aktiváciu fibrinolýzy, a navyše inhibujú aj aktiváciu doštičiek vyvolanú trombínom. Frakcionáciou sa tak získava prípravok, ktorý na rozdiel od štandardného, nefrakcionovaného heparínu zabraňuje najmä tvorbe trombu (inhibuje hlavne Xa) pri obmedzení rizika krvácania (t. j. s nízkou inhibíciou IIa). Liečebné prípravky LMWH V ČR je teraz k dispozícii niekoľko rôznych LMWH, ako enoxaparín s molekulovou hmotnosťou asi kda (prí 17

2 farmakoterapeutické postupy bez profylaxie pooperačnej TECH heparínom by sa mali v budúcnosti uskutočňovať už len malé, krátko trvajúce operácie u osôb, u ktorých nie je zvýšené riziko vzniku pooperačných žilových trombóz, väčšinou mladších než 40 rokov. V pôrodníctve sa takto zaisťuje aj cisársky rez u rizikových chorých. Určité problémy s použitím LMWH však teraz prináša vykonávanie nových spôsobov znecitlivenia. Pri kontinuálnej epidurálnej alebo spinálnej anestézii je potrebné katéter zaviesť alebo odstrániť pred podaním LMWH, inak je nutné vyčkať s výkonom na obdobie zníženia antikoagulačnej aktivity LMWH. Zavedenie alebo odstránenie katétra by teda malo nasledovať až hodín po poslednej s. c. profylaktickej dávke LMWH. V prípade podania vyššej (terapeutickej) dávky by mal tento interval trvať až 24 hodín. Nasledujúcu dávku LMWH je potom možné podať najskôr 2 hodiny po odstránení katétra. U takto liečených pacientov je však nutná mimoriadna pozornosť a časté monitorovanie neurologického nálezu. V prípade podozrenia na príznaky hematómu v spinálnom kanáli je potrebná urgentná diagnostika a treba začať liečbu, vrátane dekompresie miechy. Z epidemiologických štúdií však dnes vyplýva, že u hospitalizovaných chorých sa % symptomatických žilových trombóz a % letálnych pľúcnych embólií vyskytuje v zariadeniach tzv. nechirurgických odborov. TECH sa zisťuje až u % pacientov, ktorí sú hospitalizovaní na interných lôžkach, u 50 % pacientov s cievnou mozgovou príhodou a na jednotkách intenzívnej starostlivosti. U liečených pacientov sa sepsou so TECH môže vyskytovať až v 80 %. Vo Veľkej Británii podľa odhadov na pľúcnu embóliu pri hospitalizácii umiera a v niektorých situáciách zbytočne až osôb ročne, čo je viac ako súhrnný počet úmrtí na karcinóm prsníka, AIDS a dopravné nehody. Pritom je známe, že väčšine žilových trombóz (ŽT) už možno zabrániť účinnou prevenciou. Rozpoznanie ochorenia je tu sťažené tým, že u väčšiny interne chorých sa ŽT nemanifesobrázok 1 Rôzne modifikácie chemického zloženia jednotlivých nízkomolekulových heparínov Nadroparín Enoxaparín Dalteparín pravok Clexane), dalteparín s molekulovou hmotnosťou asi kda (prípravok Fragmin), nadroparín s molekulovou hmotnosťou asi kda (prípravok Fraxiparin) a novo bemiparín s molekulovou hmotnosťou kda (prípravok Zibor). Tento posledný uvedený prípravok je preto možné zaradiť do skupiny tzv. ULMWH (ultra-low-molecular-weight heparin). Rozdielne chemické vzorce sacharidových jednotiek po chemickej frakcionácii sú uvedené na obrázku 1. Vyplýva z toho, že jednotlivé LMWH by sa medzi sebou v rôznych indikáciách nemali zamieňať! Je to tiež uvedené v súhrne informácií o prípravku (SPC). Antitrombotická aktivita sa v každom prípravku LMWH vyjadruje v jednotkách inhibície aktivovaného FXa, a výška profylaktickej alebo liečebnej dávky LMWH odporúčaná výrobcom sa taktiež uvádza v SPC. Silnejšia koncentrácia (napríklad Fraxiparin forte) umožňuje zabezpečiť po jednej s. c. aplikácii LMWH účinnú profylaktickú alebo liečebnú antikoaguláciu celých 24 hodín. V praxi sa však tieto prípravky väčšinou nesprávne používajú ako jeden liek, aj keď sa od seba jednotlivé LMWH líšia ako prípravou, tak aj účinnosťou. Pri výbere LMWH je tiež potrebné rešpektovať indikácie, pre ktoré liečbu jednotlivými LMWH na základe overených výsledkov klinických skúšok výrobcovia a ŠÚKL schválili. Nízkomolekulové heparíny v profylaxii a liečbe trombotických stavov Profylaxia tromboembolickej choroby Na základe vykonaných randomizovaných multicentrických klinických štúdií možno konštatovať, že pri profylaxii TECH v pooperačnom období dosahujú prakticky všetky prípravky LMWH rovnaký alebo lepší účinok než tzv. nízke dávky UFH (2 3x IU heparínu s. c. denne), ktoré sa v chirurgických odboroch používali už od začiatku deväťdesiatych rokov. Postup lege artis v chirurgii je teraz taký, že 18

3 tuje. Pomer asymptomatických k symptomatickým ŽT u pacientov s internými ochoreniami je asi 5 : 1, pričom prevahu (až 90 %) tvoria lýtkové žilové trombózy. Dnes sa pri indikácii profylaxie a liečby žilového tromboembolizmu riadime odporúčaniami vypracovanými 9. konferenciou ACCP (American College of Chest Physicians) z roku 2012, ktorých efektivita aj ekonomická výhodnosť sú ohodnotené a vychádzajú z totožných výsledkov väčšinou niekoľkých kontrolovaných randomizovaných klinických štúdií. Profylaxia žilovej trombózy u operovaných pacientov U chorých s nízkym rizikom ŽT, ktorí sa podrobujú malému výkonu, sú mladší než 40 rokov a nemajú žiadne ďalšie rizikové faktory ŽT, sa na profylaxiu ŽT odporúča len včasná a trvalá mobilita chorého (stupeň 2C). Za stredné riziko ŽT sa vo všeobecnej chirurgii považujú menšie operácie u chorých vo veku rokov alebo u tých, ktorí majú ďalšie prídavné riziká ŽT, alebo aj väčšie operácie vykonávané u osôb mladších než 40 rokov bez ďalších rizík ŽT. Tu sa odporúča profylaxia pooperačnej ŽT s LMWH v dávke IU 1x denne s. c. (obe odporúčania stupeň 2C). Za operácie s vyšším rizikom vzniku pooperačných ŽT sa vo všeobecnej chirurgii považujú výkony u osôb nad 60 rokov, alebo ak mladší operovaní majú ďalšie rizikové faktory ŽT. Tu sa tiež odporúča profylaxia pooperačnej ŽT podávaním LMWH (> IU 1x denne s. c. (stupeň 2C). Autori sa domnievajú, že po veľkej operácii nádorového ochorenia je u vybraných pacientov s vysokým rizikom pooperačnej ŽT vhodné pokračovať v profylaxii ŽT s LMWH aj po prepustení z hospitalizácie (stupeň 1B). Medzi chirurgické výkony s najvyšším rizikom pooperačných ŽT patria ortopedické operácie. Tu sa všeobecne odporúčajú vyššie dávky LMWH, adjustované podľa hmotnosti chorých. V tomto prípade sa opäť pri jednotlivých LMWH odporúča dodržiavať dávkovanie uvedené výrobcom. U chorých s elektívnou totálnou náhradou bedrového kĺbu (THR) alebo totálnou endoprotézou kolenného kĺbu (TKA) sa odporúča použiť LMWH, tu obyčajne vo vysokej dávke, so začiatkom 12 hodín pred operáciou alebo hodín po operácii, alebo so začatím 4 6 hodín po operácii s polovičnou dávkou LMWH, ktorá sa opäť v následných dňoch navýši do plnej dávky (stupeň 1A). Keďže pri profylaxii ŽT s použitím LMWH sú len malé rozdiely v tom, či sa LMWH podá pred operáciou, alebo pooperačne, akceptujú sa obe možnosti (stupeň 1C). Profylaxia ŽT vysokou dávkou LMWH sa odporúča aj u chorých s operáciou zlomenín hornej časti stehennej kosti (stupeň 1C), tu však zatiaľ ako najvýhodnejšie vychádza použitie fondaparínu (syntetického pentasacharidu) alebo nových perorálnych antikoagulancií (1B). Čo sa týka dĺžky profylaxie pooperačných ŽT v ortopédii, tieto guidelines odporúčajú po THR, TKA či po operácii zlomeniny hornej časti stehennej kosti, aby profylaxia ŽT trvala v prípade použitia LMWH (vo vysokej dávke) v dĺžke najmenej 10 dní. U chorých s THR alebo s operáciou zlomeniny hornej časti stehennej kosti sa však odporúča predĺžiť profylaxiu ŽT na dní po operácii (2B). Profylaxia žilovej trombózy v nechirurgických indikáciách Novo je uvedená aj profylaxia ŽT s použitím LMWH u akútne chorých interných pacientov, ktorí sú prijímaní na hospitalizáciu s kongestívnym srdcovým zlyhávaním (NYHA III IV), alebo s ťažkým respiračným ochorením, alebo u ležiacich interných pacientov s jedným alebo viacerými ďalšími rizikami ŽT, vrátane akútneho nádorového ochorenia, predtým prekonanej ŽT, so sepsou a akútnym neurologickým postihnutím, alebo so zápalovou črevnou chorobou (stupeň 1B). Pacientom s nádorovými chorobami sa po operácii odporúča profylaxia ŽT, ktorá má zodpovedať ich súčasnému riziku ŽT. Podrobnosti boli uvedené vyššie v chirurgickej časti. U hospitalizovaných onkologických pacientov, ktorí sú vzhľadom na akútne interné ochorenie pripútaní na lôžko, sa odporúča profylaxia ŽT, ktorá by mala zodpovedať ich súčasnému riziku (stupeň 1B). Pre detaily odkazujeme na pôvodné znenie uvedených guidelines. Liečba tromboembolickej choroby s nízkomolekulovými heparínmi Na základe výsledkov veľkých randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií sa však ukazuje, že LMWH majú porovnateľný účinok ako UFH aj pri liečbe žilových trombóz (pľúcna embólia), respektíve ich použitie je sprevádzané nižším krvácaním. Pravdepodobne sa tu viac uplatňuje indukcia inhibítora tkanivového faktora (TFPI) a antitrombotický účinok LMWH, ako bolo uvedené vyššie. Okrem toho, LMWH je možné podať vo vyššej dávke jedenkrát denne s. c. bez toho, aby bolo treba ich účinok laboratórne kontrolovať. Tým bol splnený jeden z predpokladov pre prípadnú ambulantnú či domácu liečbu s LMWH, kde by inak potreba laboratórneho monitorovania APPT pri i. v. liečbe s UFH vyvolala značné technické ťažkosti. Na liečbu žilovej trombózy sa spravidla použijú dávky LMWH upravené na hmotnosť pacienta (väčšinou 100 IU. anti-fxa/kg) po 12 hodinách s. c. Ak nejde o gravidné ženy alebo pacientov s nádorovým ochorením, táto liečba sa väčšinou iniciuje súčasne s podávaním warfarínu 5 mg denne. Kontrolu protrombínového času vykonávame v tomto prípade na začiatku liečby a od 3. dňa liečby warfarínom už denne. Pri dosiahnutí INR 2,0 a viac opakovane 2 dni po sebe liečbu s LMWH prerušíme a pokračujeme len warfarínom. Odporúčania 9. ACCP na liečbu ŽT s použitím LMWH uvádzajú: U chorých s objektívne potvrdenou ŽT sa liečba s LMWH odporúča na krátky čas. Mieni sa 4 5 dní spolu s warfarínom. Umožňuje to jednoduchá aplikácia vhodnej dávky LMWH a nepožadovaná laboratórna kontrola účinku LMWH (stupeň 1B). Ak je závažné klinické podozrenie na ŽT alebo pľúcnu embóliu, odporúča sa začať liečbu s LMWH ešte pred získaním výsledkov diagnostických testov (stupeň 1B). Včasné 19

4 farmakoterapeutické postupy začatie antikoagulačnej liečby ŽT alebo pľúcnej embólie (PE) tu vedie nielen k lepšiemu výsledku terapie, ale má tiež vplyv na zníženie výskytu ďalších trombotických komplikácií. Antikoagulačná liečba sa v tomto prípade podáva v kombinácii, to znamená, že súčasne s LMWH sa väčšinou od prvého dňa začína aj liečba perorálnymi antikoagulanciami. Liečba s LMWH sa potom preruší, ak sa dosiahnu stabilné hodnoty INR > 2,0, ako bolo uvedené vyššie. Podobne je to pri začatí farmakologickej liečby nemasívnej pľúcnej embólie. Aj tu sa dáva prednosť liečbe s LMWH bez nutnosti rutinne monitorovať hladinu inhibície FXa. V niektorých prípadoch je však potrebné liečbu s LMWH podávať dlhodobo. Platí to najmä pre chorých s nádorovými chorobami, u ktorých došlo k ŽT alebo k pľúcnej embólii. V prvej etape, po dobu 3 6 mesiacov, sa odporúča použiť iba liečbu s LMWH (stupeň 2B). Ak sa však LMWH použijú na dlhodobú profylaxiu ŽT alebo na liečbu ŽT u gravidných žien, je vždy nutné zvážiť prínos tejto liečby, ktorý by mal prevážiť nad možnými rizikami. Všeobecne potom platí, že dávkovanie LMWH, ktoré sú vylučované obličkami, je potrebné prispôsobiť stavu renálnych funkcií, najmä u starších pacientov a ak má pacient sklon ku krvácaniu. Pri poklese klírens kreatinínu pod 30 ml/min treba dávku znížiť na polovicu. Antikoagulačná liečba s nízkomolekulovými heparínmi Keďže LMWH majú všeobecne menšiu tendenciu vyvolať poheparínovú trombocytopéniu a uvoľňujú viac inhibítora tkanivového faktora (TFPI), rozširuje sa ich indikácia aj na oblasť prevencie a liečby aterosklerotických cievnych zmien spojených s trombotizáciou koronárnych artérií, kde navyše blokujú aktiváciu doštičiek vyvolanú trombínom. Antikoagulačná liečba s LMWH (väčšinou 100 IU anti-f X a /kg hmotnosti po 12 hodinách s. c.) sa tu kombinuje s protidoštičkovými liekmi kyselinou acetylsalicylovou, po zavedení stentu aj s tienopyridínmi (napríklad klopidogrel) alebo s i. v. inhibítormi doštičkových receptorov GP IIb IIIa. Indikáciou na liečbu s LMWH sa tak teraz stávajú aj akútne koronárne syndrómy (AKS) nestabilná angina pectoris alebo zabezpečenie perkutánnej koronárnej intervencie (PCI). Prechod z LMWH podaného s. c. na i. v. heparín (napríklad pri vykonaní PCI) však môže viesť k vyššiemu krvácaniu. Kontrola liečby s nízkomolekulovými heparínmi V praxi sa teda profylaxia ani liečba žilovej trombózy s LMWH s. c. nemusí laboratórne kontrolovať, ak sa dodrží dávkovanie odporúčané výrobcom. Je to jedna z výhod s. c. podávania LMWH oproti UFH, ak sa UFH podáva i. v. Kontrolu liečby s LMWH s. c. preto vykonávame len výnimočne, väčšinou u chorých v kritickom stave, pri poklese klírens kreatinínu pod 30 ml/min, pri nadváhe, alebo naopak pri znížení hmotnosti chorého a pri profylaxii alebo dlhodobej liečbe s LMWH u gravidných žien. Keďže LMWH blokuje po s. c. aplikácii najmä aktivovaný FXa, a nie trombín, nie je možné jeho účinok kontrolovať pomocou APTT či trombínového času. Na presné hodnotenie antitrombotického účinku LMWH je teda treba použiť chromogénny test (napríklad Berichrom Heparin Dade-Behring, SRN, alebo Coamatic Heparín, výrobca Chromogenix, Instrumentation Laboratory SpA, Miláno, Taliansko), ktorý zachytí docielenú hladinu inhibície aktivovaného FXa. Pre toto stanovenie hladiny je potrebné odobrať žilovú krv do 0,129 mol/l citrátu sodného. Dôležité je vykonať odber 3 4 hodiny po s. c. aplikácii LMWH. Profylakticky účinná dávka LMWH je 0,2 0,4 IU/ml anti-fxa, terapeuticky účinná dávka docieľuje inhibíciu v rozmedzí 0,4 1,2 IU/ml anti-fxa. Popri koagulačnom systéme je však treba vždy na začiatku liečby aj pri dlhšom podávaní monitorovať počet trombocytov vzhľadom na možnú heparínom indukovanú trombocytopéniu. Nežiaduce účinky liečby s nízkomolekulovými heparínmi O nežiaducich účinkoch LMWH platí v zásade to isté čo o štandardnom heparíne, s tým rozdielom, že sa vyskytujú oveľa menej často. Pozor však na súčasné kombinácie s liekmi, ako sú antiagreganciá! Tu je krvácanie potenciované pôsobením druhých antitrombotik a v oboch prípadoch nie je liečba laboratórne kontrolovaná. Aj pri podávaní LMWH existuje riziko trombocytopénie vyvolanej protilátkami indukovanými heparínom. Dochádza k nemu zvyčajne medzi 5. a 21. dňom po začatí liečby (najčastejšie okolo 10. dňa), ale u pacientov s heparínom indukovanou trombocytopéniou v anamnéze môže byť pozorované podstatne skôr. Dôkladná anamnéza pacienta je teda nevyhnutná. Riziko recidívy trombocytopénie je zvýšené tiež v prípade opakovaného podania heparínu v posledných rokoch. Monitorovanie počtu doštičiek je preto základnou podmienkou indikácie a dávkovania aj pri podávaní LMWH. U pacientov bez trombocytopénie v anamnéze sa odporúča sledovať počet doštičiek 2x týždenne. U pacientov s heparínom indukovanou trombocytopéniou (HIT) v anamnéze platí nasledujúce. Keďže recidíva trombocytopénie môže vzniknúť náhle a môže byť veľmi závažná, je dôležité zvoliť podľa možnosti inú antitrombotickú liečbu ako heparínom alebo s LMWH dnes už novými priamymi inhibítormi FXa (rivaroxaban, apixaban) alebo trombínom (dabigatran etexylate). Ak je liečba heparínom LMWH nevyhnutná (napríklad v gravidite), je potrebné monitorovať počet trombocytov. Potrebný je tiež kontakt so špecializovaným hematologickým laboratóriom, ktoré vykoná preukazné vyšetrenie HIT. Ak však pri liečbe s LMWH už došlo k akútnej HIT, ide vždy o naliehavú situáciu vyžadujúcu bezodkladné riešenie, a to bez ohľadu na výsledky testov vykonaných in vitro. Počas tejto doby pokračuje riziko prehlbujúcej sa trombocytopénie, ktorá môže prejsť do žilovej alebo artériovej trombózy. Ak je nutné pokračovať v antikoagulačnej liečbe, je indikova 20

5 ný prechod na i. v. priamy inhibítor trombínu, napríklad argatroban (Abbott) v dávke 2 mg/kg/min, pri monitorovaní APTT (1,5 2-násobné predĺženie), vo výnimočných prípadoch sa aplikuje fondaparín. Záver Nízkomolekulovým heparínom dnes patrí popredné miesto medzi liekmi, ktoré sa používajú v profylaxii alebo liečbe venózneho tromboembolizmu, a to tak v chirurgických, ako aj v nechirurgických odboroch. Prenikajú však aj do liečby akútneho koronárneho syndrómu. Pred nefrakcionovaným heparínom majú rad nesporných výhod a vo väčšine prípadov nemusí byť liečba vzhľadom na ich stabilný antitrombotický účinok laboratórne monitorovaná. Túto výhodu využívajú aj nové perorálne antikoagulanciá, ktoré nahrádzajú warfarín. Podporené RVO VFN Holbrook A, Schulman S, Witt DM, et al. Evidence-based management of anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and Physicians evidence-based clinical prac tice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e152S 84S. 2 Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e195S 226S. 3 Gould MK, Garcia DA, Wren SM, et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: antithrombotic therapy and Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e227S 77S. 4 Falck-Ytter Y, Francis CW, Johanson NA, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and Physicians evidence-based clinical prac tice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e278S 325S. 5 Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, et al. Diagnosis of DVT: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e351S 418S. 6 Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guide lines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e419S 94S. 7 Linkins L-A, Dans AL, Moores LK, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e495S 530S. 8 Vandvik PO, Lincoff AM, Gore JM, et al. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: antihrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e637S 68S. 9 Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and pre vention of thrombosis, 9 th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e691S 736S. klinické štúdie Fragmenty nukleárnej RNA ako biomarker relabujúceho melanómu Melanóm je nepochybne najagresívnejšie rastúci kožný nádor, pri ktorom mortalita aj napriek novo zavedenej cielenej liečbe dosahuje okolo 20 %. Včasné rozpoznanie relapsu ochorenia a efektívne monitorovanie liečebnej odpovede je preto v terapii tejto malignity úplne kľúčové. Keďže malé fragmenty nukleárnej RNA (RNU2-1f), nachádzajúce sa v sére, sa už v minulosti ukázali ako užitočné biomarkery pri gastrointestinálnych či gynekologických malignitách, aktuálne sa hodnotil ich diagnostický potenciál aj u pacientov s metastatickým melanómom (n = 33). Podľa očakávania sa zistila ich výrazne vyššia hladina u týchto chorých v porovnaní so zdravými osobami (p < 0,0001) a podľa autorov môžu tieto fragmenty slúžiť ako veľmi užitočný ukazovateľ v detekcii regionálnych aj vzdialených metastáz s 81% senzitivitou a 100% špecificitou. Kuhlmann JD, Wimberger P, Wilsch K, et al. Increased level of circulating U2 small nuclear RNA fragments indicates metastasis in melanoma patients. Clin Chem Lab Med 2015;53: Benzopyrény ako látky s významným karcinogénnym potenciálom Pôsobenie najrôznejších škodlivín prítomných v ovzduší sa dlhodobo dáva do vzťahu s negatívnym vplyvom na ľudské zdravie. Medzi najviac skúmané látky v tomto smere patria benzopyrény, ktoré sa dávajú do súvislosti so vznikom nádorového bujnenia aj s jeho progresiou. Aktuálne boli sledované účinky na bunky ľudskej kože a pľúcne epitelové bunky A431 a A549 so zameraním na Akt kinázu a HIF-1α, teda proteíny, pri ktorých je popisovaná up-regulácia v rade tumorov. Zistila sa zvýšená proliferácia buniek epitelu aj up-regulácia oboch proteínov, pričom k nárastu HIF-1α dochádzalo skôr ako pri Akt kináze. Potvrdzuje sa tak riziko karcinogénnych účinkov benzopyrénov, na ktorých sa podľa autorov štúdie podieľajú tak faktory intercelulárne, ako aj parakrinné. Mavrofrydi O, Mavroeidi P, Papazafiri P. Comparative assessment of HIF-1alpha and Akt responses in human lung and skin cells exposed to benzo[alpha]pyrene: Effect of conditioned medium from pre-exposed primary fibroblasts. Environ Toxicol 2015 Mar 2. [Epub ahead of print] 21