Aneta SOLTIROVSKA ŠALAMON DEJAVNIKI TVEGANJA ZA EPILEPSIJO IN FUNKCIONALNI IZID PRI OTROCIH S KONVULZIJAMI V NEONATALNEM OBDOBJU DOKTORSKA DISERTACIJA

Transcription

1 Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta Aneta SOLTIROVSKA ŠALAMON DEJAVNIKI TVEGANJA ZA EPILEPSIJO IN FUNKCIONALNI IZID PRI OTROCIH S KONVULZIJAMI V NEONATALNEM OBDOBJU DOKTORSKA DISERTACIJA RISK FACTORS FOR EPILEPSY AND FUNCTIONAL OUTCOME AFTER NEONATAL SEIZURES DOCTORAL DISSERTATION Ljubljana, 2016

2

3 Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta Aneta Soltirovska Šalamon DEJAVNIKI TVEGANJA ZA EPILEPSIJO IN FUNKCIONALNI IZID PRI OTROCIH S KONVULZIJAMI V NEONATALNEM OBDOBJU Imenovanje mentorice na seji senata dne: Komisija za oceno in zagovor imenovana na seji senata dne: Datum zagovora: Mentorica: izr. prof. dr. Darja Paro Panjan, dr. med Predsednik komisije: prof. dr. Zvezdan Pirtošek, dr. med lanica: doc. dr. Zvonka Rener Primec, dr. med lanica: prof. dr. Ljerka Cvitanovi Šojat, dr. med

4

5 If our brains were simple enough for us to understand them, we'd be so simple that we couldn't. Ian Steward

6

7 KAZALO VSEBINE 1.0 UVOD Intraventrikelna krvavitev Zdravljenje Izid otrok z neonatalnimi konvulzijami Smrtni izid Normalen izid Etiologija

8

9 Bolniki Metode Izid Smrt

10

11 Nevrološki izid SDQ

12

13 KAZALO TABEL Tabela 1: Tabela 2: Tabela 3: Tabela 4: Tabela 5: Tabela 6: Etiološki dejavniki za NK Tabela 7: Tabela 8: Tabela 9: Tabela 10: Tabela 11: Tabela 12: Tabela 13: Tabela 14: Tabela 15: Tabela 16: Tabela 17:... 71

14

15 Tabela 18: Tabela 19: Tabela 20: Tabela 21: PedsQL in SDQ med Tabela 22: PedsQL in SDQ Tabela 23: Tabela 24: Tabela 25: Tabela 26: Tabela 27: Tabela 28: SDQ Tabela 29:... 86

16

17 KAZALO SLIK Slika1:... 5 Slika 2: Slika 3: Slika 4: Slika 5: Slika 6: konvulzij Slika 7: Slika 8: Slika 9: Slika 10: Slika 11:... 77

18

19 KAZALO PRILOG Priloga 1: Priloga 2: Priloga 3: Priloga 4: Priloga 5: Priloga 6:

20

21 KRATICE NK neonatalne konvulzije MEA električna UZ ultrazvok

22

23 POVZETEK Konvulzije so v obdobju novorojenka najpogostejši znak motnje v delovanju osrednjega živevja. Veinoma so simptomatske, saj so v ozadju obiajno prisotni razlini sprožilni dejavniki. Podatki eksperimentalnih študij na živalih kažejo, da lahko neonatalne konvulzije (NK) povzroijo trajne nevrološke posledice, saj vplivajo na zgradbo kortikalnih nevronskih mrež. Poleg tega konvulzivna aktivnost vpliva na procese migracije, mielinizacije, izražanje nevronskih receptorjev in delovanje sinaps in s tem posredno na nastanek okvare osrednjega živevja. eprav se je stopnja umrljivosti novorojenkov z NK znižala, stopnja obolevnosti ostaja visoka in postneonatalna epilepsija (PNE) je pogosta nevrološka posledica. Razvoj PNE je tesno povezan z drugimi trajnimi nevrološkimi posledicami, kot sta cerebralna paraliza ali zaostanek v motorinem in kognitivnem razvoju. Opredelitev dejavnikov tveganja za razvoj epilepsije ter za razvoj motenj v kognitivnem in gibalnem razvoju je pomembna za zgodnjo prepoznavo otrok z visokim tveganjem, ki potrebujejo ustrezno spremljanje in obravnavo. Trenutno so številna raziskovalna prizadevanja usmejena v prepoznavo tistih prenatalnih in perinatalnih dejavnikov, ki so povezani s kasnejšim neugodnim izidom. K temu cilju je usmerjena tudi klinina raziskava, predstavljena v doktorski nalogi. V uvodnem delu so opredeljeni pojmi, prepoznava in dignostina obravnava otrok z NK ter povzete ugotovitve številnih raziskav o njihovem izidu. Za opredelitev dejavnikov tveganja, ki odloajo o izidu umskega in gibalnega razvoja ter PNE pri otrocih z NK, so bile do sedaj sestavljene tri lestvice, med katerimi pa nobena ne predstavlja klininega orodja, s katerim bi ocenili izkljuno tveganje za razvoj epilepsije pri posameznem otroku. Medtem ko je nevrološki izid otrok, ki so v obdobju novorojenka imeli NK, relativno pogost predmet prouevanja v raziskavah s podroja razvojne nevrologije, pa dolgoroni celostni funkcionalni izid otrok z NK doslej še ni bil raziskan. Raziskovalni del predstavlja izsledke retrospektivne analize skupine 176 otrok s klinino in/ali elektroencefalografsko (EEG) opredeljenimi konvulzijami s posebnim poudarkom na ugotavljanju dejavnikov tveganja za razvoj PNE. Na osnovi analize napovednih dejavnikov smo poskusili sestaviti lestvico kot klinino orodje za napoved razvoja PNE. V prospektivnem delu raziskave smo s pomojo treh vprašalnikov, SDQ, PedsQL in Vprašalnik o otroku, ugotavljali, kakšen je funkcionalni izid otrok z neonatalnimi

24 konvulzijami; ocenili smo njihov nevrološki izid, prisotnost simptomov čustvovanja in vedenja ter kvaliteto življenja. Dosežke skupine otrok z NK smo primerjali z normativnim vzorcem. Pri analizi prisotnosti simptomov čustvovanja in vedenja ter kvalitete življenja otrok s postneonatalno epilepsijo smo dosežke otrok primerjali z vsemi ostalimi otroki, ki so imeli NK v neonatalnem obdobju, a niso razvili epilepsije, in s podskupino zdravih otrok. Rezultati kažejo, da je 18,1 % otrok z NK razvilo PNE. PNE se je v proučevani skupini otrok pri 74 % pojavila v prvem letu življenja in le pri 24 % otrok med prvim in četrtim letom življenja. Razvoj PNE pri otrocih z NK je pogojen z višjim tveganjem za razvoj komorbidnosti: polovica otrok s PNE je imela cerebralno paralizo in skoraj vsi (97 %) duševne motnje v razvoju; 12 % otrok je imelo motnjo avtističnega spektra, 22 % motnje vida in 6 % otrok motnje sluha. Pomembni napovedni dejavniki za PNE so bili: trajanje konvulzij, hudo do zmerno nenormalna osnovna bioelektrična možganska aktivnost na EEG-zapisu in patološki izvid slikovne diagnostike. Sestava točkovne lestvice za napoved epilepsije, ki bi temeljila na peri-, pre- in neonatalnih dejavnikih v naši raziskavi ni bila mogoča, saj je trajanje možganskih napadov pri novorojenčkih, ki se je sicer izkazalo kot najpomembnejši napovednik PNE, vplivalo na razvoj PNE v odvisnosti od gestacijske starosti novorojenčka. Otroci z NK se po psihosocialnih značilnostih pomembno razlikujejo od normativne skupine starejših slovenskih in tujih otrok. Otroci s PNE se še posebej razlikujejo od skupine zdravih otrok po prisotnosti simptomov čustvovanja in vedenja; imajo več motenj pozornosti, so hiperaktivni ter imajo slabšo kvaliteto življenja predvsem na račun socialnega funkcioniranja. Kvaliteta življenja otrok z NK pa je odvisna od prisotnosti simptomov čustvovanja in vedenja, od gestacijske starosti ter od uveljavljanja odločbe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami. Pričujoča raziskava, v kateri je bil proučen vpliv konvulzij v novorojenčkovem obdobju na dolgoročni funkcionalni izid, daje vpogled v ranljivost novorjenčkovih možganov v kritičnem obdobju razvoja. Z analizo pre-, peri- in postnatalnih dejavnikov, ki vplivajo na različna področja otrokovega razvoja, smo utemeljili smiselnost celostnega sledenja otrok, ki so imeli konvulzije v obdobju novorojenčka. Izsledki opravljene raziskave predstavljajo tudi izhodišče za nadaljnje raziskave o mehanizmih, preko katerih NK povzročijo možgansko okvaro in ki so lahko v pomoč pri oblikovanju strategije spremljanja in obravnave otrok s konvulzijami v neonatalnem obdobju. xxiv

25 ABSTRACT Seizures in the postnatal period are the most common sign of central nervous system dysfunction. They are mostly symptomatic, since various trigger factors are usually present in the background. The experimental data of various studies on animals show that neonatal seizures may cause permanent neurological disorders, as they affect the structure of cortical neural networks. In addition, such seizure activity affects the process of migration, myelinisation, expression of neural receptors, and synapse functioning, thus indirectly causing central nervous system disorders. Although mortality rates have been reduced, the morbidity rate remains high, with epilepsy being a frequent sequela. In addition, the development of epilepsy is strongly associated with other permanent neurological disorders, such as intellectual disability and cerebral palsy. Defining the risk factors for postneonatal epilepsy as well as motor and cognitive development disorders is crucial for identification of high-risk newborns with seizures who need appropriate treatment and follow-up. At the moment, numerous research efforts are focused on recognition of perinatal and neonatal factors in newborns with neonatal seizures that are connected with subsequent adverse outcome. This is also an objective of the clinical research presented in the doctoral thesis. The introduction defines the terminology, recognition, and the diagnostic treatment of children with neonatal seizures, and summarises the findings of numerous studies on their adverse outcome. Until now, three studies have attempted to design risk score for adverse outcome after neonatal seizures, but so far there is no one scoring system for prediction of development of epilepsy after neonatal seizures. While the neurological outcome in children with neonatal seizures is a relatively common subject of studies in the field of developmental neuroscience, the comprehensive and long-term functional outcome has not yet been studied. The research section presents the results of a retrospective analysis evaluating a group of 176 newborns with clinical and/or electroencephalographic seizures, with a particular emphasis on the identification of risk factors for the development of postneonatal epilepsy. Based on the analysis of prognostic factors, we have tried to construct a scoring system, which functions as a clinical tool for predicting the development of postneonatal epilepsy. In the prospective part of the study, we used three questionnaires [SDQ, PedsQL, and questionnaire on the child

26 (Kodri and Radež, 2013)], to establish the functional outcome in children with neonatal seizures; this includes the neurological outcome, the presence of emotional and behavioural symptoms, and the quality of life assessment. The results of the study group with neonatal seizures were compared with a normative sample. The results of the analysis of the presence of emotional and behavioural symptoms, and the quality of life of children with postneonatal epilepsy were compared with all other children with seizures in neonatal period and without postneonatal epilepsy as well as with a subgroup of healthy children. The results of the study show that 18.1% of children with neonatal seizures have developed postneonatal epilepsy. The development of postneonatal epilepsy in our study group is in 74% of children in first year of life, whereas only 24% of cases developed postneonatal epilepsy at the time between 1 and 4 years of life. Postneonatal epilepsy following the neonatal seizures constitutes a higher risk for the development of comorbidity when compared to children with childhood epilepsy who experienced no seizures in the neonatal period. We have deduced that almost all children with postneonatal epilepsy also have a mental development disorder, cerebral palsy is present in 50% of the cases; 12 % have autistic spectra disorder, 22% have a visual and 6% hearing impairments. Important prognostic factors for development of postneonatal epilepsy comprise the following: the duration of seizures, severe to moderately abnormal EEG background activity, pathological results of diagnostic imaging (CT/MRI). The construction of a universal scoring system for providing early prognostic information for development epilepsy after neonatal seizures does not seem to be possible as the duration of neonatal seizures effect on development of postneonatal epilepsy, although being the most important predictor of epilepsy, seems to vary considerably depending on the newborn s gestational age. The results of the performed study, based on the parent s answers of SDQ and PedsQL questionnaires, show that the children with neonatal seizures differ significantly in psychosocial characteristics from the normative group of older children in Slovenia and abroad. Children with postneonatal epilepsy also differ significantly from the group of healthy children, as they have more emotional and behavioural symptoms, in particular attention disorders and hyperactivity, and a lower quality of life due to poor social functioning. The quality of life in children with neonatal seizures depends on the presence of emotional and behavioural symptoms, on their gestational age, and on the enforcement of the Placement of Children with Special Needs Act.

27 The long-term retrospective and prospective study on the impact of seizures in the neonatal period offers an insight into the vulnerability of new-born brain, and an opportunity for the identification of long-term consequences of injuries which act during brain development. Due to subsequent development of health problems, we have established the importance of follow-up of the children after seizures in neonatal period in spite of the fact that they do not suffer from motor or mental disorders. The results of the performed study represent solid foundations for future research and contribute to formation of a strategy of treatment and follow-up of children demonstrating risk factors at birth including neonatal seizures. xxvii

28

29 1.0 UVOD 1.1 Kratka zgodovina razumevanja možganskih napadov Najstarejši znani opis epilepsije je v Sakikku, babilonskem medicinskem besedilu iz asa med letoma 1067 in 1046 pred našim štetjem. Besedilo vsebuje prepoznavne opise mnogih znakov epileptinih napadov in pojasnjuje, da je bolezen mogoe pripisati bolniku v posesti demonov in duhov (Eadie, 1995; Reynolds et al., 2008). Tak pogled na vzrok epilepsije je bil prisoten dolgo asa skozi zgodovino, saj se je šele v 2. polovici 19. stoletja povealo znanstveno razumevanje osnovnih mehanizmov paroksizmalne aktivnosti (Eadie in Blandin, 2001). Koncept epilepsije kot motnje v delovanju možganov je sicer prvi zasnoval že Hipokrat, ki je med drugim ugotovil, da je to lahko dedna bolezen. Takrat je prevladovalo mnenje, da je epilepsija posledica presežka sluzi v možganih. To mnenje je bilo v skladu s "humoralno" teorijo oz. razlago razlinih bolezenskih stanj iz tistega asa in je bilo prisotno v medicinski miselnosti vse do obdobja renesanse; takrat so zdravniki zaeli navajati tudi druge hipoteze, ki so vkljuevale kemijske spremembe v možganih ob epileptinih napadih. Natanno biološko razumevanje epilepsije pa se je zaelo razvijati šele v drugi polovici devetnajstega stoletja z delom Johna Hughlingsa Jacksona, ki je epileptine napade opredelil kot»obasno nenadno, pretirano in hitro delovanje sive substance v doloenem delu možganov«. Ta opredelitev nakazuje hiperekscitabilnost možganskih celic, kar vodi do epileptinega napada. Misli Jacksona o patogenezi epilepsije še vedno predstavljajo osnovo trenutnemu razumevanju bolezni, njegovo delo pa vkljuuje idejo, da je v dogajanje vkljuen tudi elektrini proces (Eadie in Bladin, 2001). Elektrina osnova nevrotransmisije je bila dokazana leta 1929, ko je bila opisana tehnika elektroencefalografija (EEG). Ta tehnika se je v naslednjih desetletjih hitro razvijala ter je bila uporabljena za prikaz elektrinih sprememb v možganih med epileptinimi napadi ter za lokalizacijo predela v možganih, od koder napadi izhajajo. Diagnostika izvora možganskih napadov se je izboljšala z razvojem raunalniške tomografije predvsem pa z magnetnoresonanne slikovne tehnologije (MRI) v sedemdesetih in zgodnjih osemdesetih letih dvajsetega stoletja, kar je omogoilo prepoznavo strukturnih nepravilnosti in okvar v možganih, esar prej ni bilo mogoe zaznati (Jackson et al., 2005).

30 1.2 Neonatalne konvulzije opredelitev pojmov, pojavnost in opis znailnosti Po definiciji je novorojenek otrok od rojstva do 28. dne življenja. Neonatalno obdobje tako obsega prvih 28 dni otrokovega življenja; pri nedonošenkih novorojenkih, rojenih pred dopolnjenim 37. tednom gestacijske starosti (gestacijska starost se izraža v dopolnjenih tednih od datuma prvega dne zadnje menstruacije pri materi), pa to obdobje traja do zakljuenega 44. tedna postmenstruacijske starosti. Neonatalne konvulzuje (NK) 1 so nenadna, prehodna motnja možganskih funkcij v neonatalnem obdobju (P90 Konvulzije novorojenka, Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistine namene: MKB-10, 1995). So najpogostejši in pogosto prvi klinini znak motnje v delovanju osrednjega živevja (OŽ) (Volpe, 2008). Pojavnost konvulzij je pri novorojenkih veja kot kadar koli kasneje v življenju zaradi intrinzinih lastnosti nezrelih možganov, ki so v primerjavi z odraslimi dovzetnejši za epileptine napade; ob tem kot sprožilci konvulzij delujejo tudi tisti dejavniki, ki v kasnejšem obdobju ne povzroajo možganskih napadov (Volpe, 2008). Pomembna lastnost intrinzine vulnerabilnosti je neravnovesje med eksitacijo in inhibicijo, ki je posledica zgodnjega razvoja ekscitatornih in zapoznelega razvoja inhibitornih nevrotransmitorskih sistemov (Holmes, 1997; Rakhade in Jensen, 2009). Ob navedenem k poveani nevronski ekscitabilnosti prispeva tudi zamuda v zorenju GABA-B receptorsko posredovane inhibicije (NeuGaiarsa idr., 1995), veja gostota sinaps in tesnih stikov pa omogoata razvoj nevronskih krogov, potrebnih za širjenje nevronske hiperaktivnosti. V zgodnjem postnatalnem obdobju k veji ekscitaciji prispeva tudi paradoksno ekscitatorno delovanje -aminobutanojske kisline (oz. -aminomaslene kisline) GABA 2 in pomanjkanje uinkovitih zaviralcev GABA, kar poveuje ekscitacijo in sinhronost delovanja nevronov. Rezultati laboratorijskih raziskav so pokazali korelacijo med pogostostjo napadov in razvojem inhibitornega uinka GABA (Ben Ari idr., 2007). 1 V celotnem besedilu izraza neonatalne konvulzije in možganski napadi uporabljamo v enakem pomenu. Enako velja za vse njune izpeljanke. 2 -aminobutanojska kislina (oz. -aminomaslena kislina - GABA) je pomemben inhibitorni živni prenašalec v OŽ.

31 Prav tako poteka v razvijajoem se OŽ aktivno razvejanje dendritov in nevronov, prisotni sta nepopolna sinaptogeneza in nedokonana mielinizacija eferentnih kortikalnih povezav, kar vse prispeva k veji nevronski hiperekscitabilnosti in lokalni hipersinhronosti ter s tem k veji pojavnosti epilepsije v zgodnjem življenjskem obdobju (Nardou idr., 2013). Razporeditev receptorjev za ekscitatorne in inhibitorne nevrotransmitorje se v razvijajoem OŽ pomembno razlikuje od razporeditve pri odraslih možganih (Nardou idr., 2013). Veje število ekscitatornih sinaps in velika gostota receptorjev za ekscitatorne živne prenašalce skupaj z manjšim številom inhibitornih receptorjev vodita v nezrelih možganih do veje sinaptine vzdraženosti. Obstajajo tudi razvojne razlike v glutamaterginih sistemih, ki spodbujajo razdražljivost v še nezrelih možganih (Dunah, 1996). Zaradi razlik v postavljenih definicijah za vkljuitev v raziskavo in prouevanje novorojenkov razlinih gestacijskih starosti avtorji navajajo zelo razlino pojavnost NK. Ocenjujejo, da je skupna pojavnost konvulzij v neonatalnem obdobju 1 3,5 na 1000 živorojenih otrok in je približno desetkrat višja pri nedonošenih otrocih. V eni izmed prvih študij o pojavnosti NK v sklopu nacionalnega kolaborativnega perinatalnega projekta, ki je potekal med letoma 1959 in 1966 v ZDA, je bila ugotovljena pojavnost 5 na 1000 živorojenih otrok (Holden idr., 1982). V populacijski študiji iz Nove Funlandije (Kanada) pa so ugotovili skupno pojavnost NK 2,6 na 1000 živorojenih otrok in veliko višjo pojavnost pri nedonošenkih s porodno težo pod g (13,5 na živorojenih otrok) (Ronen idr., 1999). Podobni rezultati so bile ugotovljeni tudi v regionalni študiji, opravljeni med letoma 1992 in 1994 v Harris County (Teksas, ZDA), kjer je bila pojavnost konvulzij 1,8 na 1000 živorojenih otrok in 19 na 1000 živorojenih otrok pri tistih s porodno težo manj kot 1500 g (Saliba idr., 1999). eprav je bilo prebivalstvo v tej študiji etnino precej raznoliko, razlike o pojavnosti glede na etnino pripadnost niso bile pomembne. Lanska in sodelavci so v retrospektivni raziskavi bolnišnine dokumentacije prouevali pojavnost NK v Fayette County (Kentucky) med letoma 1985 in 1989 ter poroali o pojavnosti 3,5 na 1000 živorojenih otrok. Konvulzije so bili pogostejše pri otrocih z zelo nizko porodno težo (<1500 g), in sicer 57,5 na 1000 živorojenih, pri emer je treba omeniti, da ni bilo razlik glede na narodnost in spol (Lanska in Lanska, 1995). Naslednja raziskava istih avtorjev predstavlja analizo anketnih podatkov za enajstletno obdobje ( ) v sklopu nacionalne ocene pojavnosti NK v ZDA, v kateri so poroali o splošnem tveganju za NK pri 2,84 na 1000 živorojenih otrok in relativnem

32 tveganju 9,4 na živorojenih otrok za novorojenke, rojene z zelo nizko porodno težo (Lanska in Lanska, 1996). V raziskavi, v kateri so avtorji raziskovali vpliv gestacijske starosti na pojavnost konvulzij, pa so ugotovili, da je le-ta v parabolinem odnosu z gestacijsko starostjo, pri emer je bila najnižja med 30. in 36. tednom gestacijske starosti (4,8 %), najvišja pa pri novorojenkih z gestacijsko starostjo manj kot 30 tednov (11,9 %) in ve kot 36 tednov (11,4 %). To ni presenetljivo, saj se znotrajlobanjska krvavitev in hipoksino-ishemina encefalopatija (HIE), ki sta najpogostejša vzroka NK, najpogosteje pojavljata pri otrocih z nižjo gestacijsko starostjo (Sheth et al., 1999). Natanno oceno pojavnosti NK v splošni populaciji v neonatalnem obdobju je težko podati zaradi številnih razlogov. eprav se v raziskavah poveuje delež tistih, ki NK prepoznavajo na podlagi elektroencefalografskih (EEG) zapisov, je bila tradicionalno pojavnost NK ocenjena le s pomojo klininega opazovanja, ki pa je, predvsem v neonatalnem obdobju, subjektivno (Malone, 2009). Obiajno možganske napade klinino prepoznamo kot napade abnormne motorine aktivnosti, drže telesa, avtonomne disfunkcije ali stereotipnega vedenja (Volpe, 2008). Napadi, prepoznani samo na podlagi klinine slike, vodijo v precenjevanje ali podcenjevanje pojavnosti NK, saj se le-te lahko pojavljajo zgolj elektroencefalografsko (subklinini napadi), po drugi strani pa ima novorojenek lahko številne motorine nehotene gibe, avtomatine in avtonomne pojave, ki niso konvulzije, oz. znake, ki predstavljajo proženje možganskega debla (Cross, 2013). Neznailna klinina slika krev na eni strani in možnost prisotnosti NK ob odsotnih EEGparoksizmalnih spremembah na drugi zato otežujejo diagnozo NK (Clancy, 1998). Nazorno je problematiko prepoznave NK predstavila v svoji študiji Murrayjeva s sodelavci: le 34 % otrok, pri katerih so z EEG-zapisom zaznali paroksizmalno aktivnost, je imelo tudi klinino sliko konvulzij, kar pomeni, da je zgolj klinina zaznava krev prezrla 65 % vseh krev v neonatalnem obdobju (Murray idr., 2008). Poleg tega, da so NK velikokrat nezadostno diagnosticirane, pa je diagnoza NK pogosto tudi precenjena, saj je bilo v omenjeni študiji izmed vseh klinino zaznanih krev le 27 % potrjenih tudi elektroencefalografsko. Podobne rezultate sta navedla tudi Bye in Flanagan (1995). Zlati standard za diagnozo NK je po mnenju veine strokovnjakov video EEG: za EEGpotrditev klinino izraženih krev in za zaznavo paroksizmalne aktivnosti v zapisu EEG brez klinine korelacije (Plouin, 2000; Boylan, 2013).

33 Slika 1: Razlika med klininimi in subklininimi napadi. Oba primera prikazujeta podoben obseg konvulzivne aktivnosti: A: primer elektroklininega napada konvulzivna aktivnost se dogaja na podroju primarne motorine možganske skorje, ki daje klinino sliko z motorinimi fenomeni; B: primer subklininega napada konvulzivna aktivnost se ne generira v podroju primarne motorine možganske skorje, zato so odsotni klinini motorini znaki. Povzeto po: Boylan GB, Stevenson NJ, Vanhatalo S. Monitoring neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18(4): Prepoznavanje NK zgolj na podlagi zapisov EEG tudi ni sprejemljivo, kajti pojav elektroklinine disociacije ali»uncoupling«je v neonatalnem obdobju dobro znan. Raziskovalci elektroklinine disociacije poudarjajo, da zaradi slabega širjenja v nezrelih možganih nekaterih klininih izbruhov, zlasti e izhajajo iz globljih subkortikalnih struktur, površinske elektrode ne zaznajo, kar je še posebej pogosto po uvedbi protikonvulzivnih zdravil (Weiner idr., 1991; Scher idr., 2003). Veina prej omenjenih epidemioloških populacijskih študij je bila opravljena v asu, ko je prepoznava NK temeljila zgolj na klinini sliki. S poveanjem preživetja zelo nedonošenih otrok, razpoložljivostjo sodobnih tehnik nevrološke slikovne in elektroencefalografske diagnostike in z uvedbo nevroprotektivnega zdravljenja se kaže potreba po ponovnih ocenah pojavnosti NK z obširnimi, prospektivnimi populacijskimi študijami, ki bi upoštevale moderne standarde diagnostike z video EEG-zapisi.

34 1.2.1 Epileptini status novorojenka Definicije epileptinega statusa novorojenka si v strokovni literaturi še vedno zelo nasprotujejo, zato splošno sprejeta definicija še ne obstaja. Razline študije, ki veinoma upoštevajo trajanje konvulzivne aktivosti, so pokazale, da ima visok odstotek novorojenkov z NK stanje epileptinega statusa, ki sega od 8 pa vse do 43 % otrok z NK (Wertheim idr., 1994; McBride idr., 2000). Epileptini status pri novorojenkih obiajno opredeljujejo kot neprekinjeno konvulzivno aktivnost, ki traja najmanj trideset minut, ali kot prisotnost ponavljajoih se napadov, ki trajajo trideset minut ali ve in ob katerih ima novorojenek spremenjeno zavest (Lawrence in Inder, 2010). V kohorti Pisanija in sodelavcev (2007) je bila HIE kot etiološki dejavnik prisotna pri 50 % od 106 prouevanih novorojenkov z epileptinim statusom. Raziskovalci epileptinega statusa so poroali o bistveno višji pojavnosti pri donošenih novorojenkih v primerjavi z nedonošenki (Pavlidis idr., 2015). 1.3 Klinine oblike neonatalnih konvulzij Zaradi edinstvene narave novorojenkovih nevroanatomskih možganskih povezav in precejšnjih razvojnih sprememb v naravi nevrotransmitorjev se klinina slika konvulzij pri novorojenkih precej razlikuje od tiste pri starejših otrocih in odraslih. Klinino razvršanje NK po Volpeju, ki se najpogosteje uporablja, izhaja iz opredelitve, da gre pri NK za paroksizmalno spremembo nevrološke funkcije vedenjske, motorine in/ali avtonomne. Klinino se konvulzije v neonatalnem obdobju kažejo kot klonini, mioklonini, tonini in/ali prikriti (subtilni) napadi. Opredelitev na ta nain zajema pojave, ki so jasno epileptini in povezani s paroksizmalnimi EEG-izbruhi, pa tudi tiste, ki nimajo jasne EEG-slike, vendar s predpostavko, da ni popolnoma jasno, ali so nekateri izmed teh klininih pojavov tudi jasno epileptini (Volpe, 2008). Medtem ko so klonini napadi hitro prepoznani s strani medicinskega osebja, torej tako klinino kot tudi elektroencefalografsko, pa je za prepoznavo in potrditev epileptogene narave miokloninih, toninih in prikritih napadov potrebno vekratno EEG-sledenje (Plecko, 2012). Ker so novorojenkovi možgani v veliki meri nemielinizirani in nevronske sinapse še nezrele, so dobro organizirani toninoklonini napadi v tem obdobju zelo redki (Volpe, 1999).

35 Volpe (2008) v svoji klasifikaciji NK deli na: prikrite (subtilne) napade, ki se izražajo kot paroksizmalne spremembe vedenja, gibanja ali avtonomnih funkcij, ki niso jasno klonine, tonine ali mioklonine. Opazni so kot mežikanje, slinjenje, žveenje, zastrmitev, v obliki gibov pedaliranja, kolesarjenja ali avtonomnih napadov in vazomotornih reakcij (apneja, tahipneja, tahikardija, bradikardija). So precej pogosti in predstavljajo % vseh novorojenkovih napadov; zlasti so pogosti pri nedonošenkih. Medtem ko je korelacija s paroksizmalno iktino aktivnostjo ob enkratnem snemanju EEG pogosto odsotna, pa se na serijskih snemanjih ob klininih znakih lahko zazna paroksizmalne izbruhe. Nizkovoltažna možganska elektrina aktivnost (MEA) je vasih povezana s prikritimi napadi. Etiologija je zelo raznolika, a je pogosto v ozadju klinina slika hipoksino ishemine encefalopatije (HIE); klonine napade, ki so poasni ritmini zgibki s frekvenco 1 3 Hz in z veliko amplitudo; lahko so žarišni ali vežarišni. Žarišni se pojavljajo v enem ali ve udih ali po eni strani telesa; vežarišni klonini napadi pa so tisti, pri katerih se brez pravega reda stresljaji selijo z enega na drugi ud. Klonini napadi se najlažje ugotavljajo s klininim opazovanjem in predstavljajo % vseh novorojenkovih napadov. Korelacija s paroksizmalno iktino aktivnostjo v EEGzapisu je pomembna lastnost kloninih napadov, ponavljajoi se trni pa so najpogostejši grafoelement. Etiologija teh napadov je razlina, vendar so pogosto povezani s perinatalnim arterijskim isheminim infarktom (PAII). Pogosti so pri nedonošenkih s hudimi patološkimi spremembami v OŽ; mioklonine napade, ki so hitri zgibki in pogosteje zajemajo fleksorske mišice udov. Vežarišni mioklonini napadi se pojavljajo kot nesinhroni tresljaji razlinih delov telesa, medtem ko gre pri generaliziranih za obojestranske simetrine fleksijske zgibke zgornjih, vasih tudi spodnjih udov. Ti napadi so lahko neredni ali fragmentirani in predstavljajo približno % vseh NK. Korelacija s paroksizmalno iktino aktivnostjo v EEG-zapisu je lahko prisotna ali popolnoma odsotna. Etiologija je razlina, vendar zelo pogosto najdemo presnovne vzroke; tonine napade, ki se pojavljajo v obliki poasne vzdrževalne ekstenzije, redkeje fleksije uda ali celega telesa in trajajo ve kot 2 sekund; lahko so žarišni ali

36 generalizirani. Žarišni tonini napadi se lahko pojavljajo v obliki toninega spazma trupa, vratu ali enega uda; vasih je prisoten samo odmik glave ali oi ali odklon pogleda. Generalizirani tonini napadi pa se pojavljajo v zgornjih in spodnjih udih ter lahko posnemajo dekortikacijsko ali decerebracijsko držo. Le okoli 5 % novorojenkovih napadov se pojavlja v tej obliki. Kot pri miokloninih napadih je tudi pri toninih korelacija s paroksizmalno iktino aktivnostjo v EEGzapisu lahko prisotna ali pogosteje popolnoma odsotna; vasih je prisotna ritmina delta aktivnost. Etiološko so pogosto v ozadju strukturne anomalije OŽ (tabela 1). Tabela 1: Semiologija neonatalnih konvulzij po Volpeju v povezavi s prisotnostjo soasne paroksizmalne aktivnosti v EEG-zapisu in z etiologijo (Volpe 1999; Plecko 2012). Legenda: OŽ osrednje živevje; HIE hipoksino-ishemina encefalopatija; PAII perinatalni arterijski ishemini infarkt 1.4 Etiologija neonatalnih konvulzij Za elektrino aktivnost, ki sproža klinine napade, je pogosto odgovoren vzroni dejavnik, saj so NK veinoma simptomatske in se pojavljajo kot odraz prehodne ali trajne motnje v delovanju OŽ (Volpe, 2008). Medtem ko je delež kriptogenih konvulzij v odrasli populaciji 40-odstoten, je v neonatalnem obdobju le odstoten (Vasudevan in Levene, 2013). Etiološki profil NK se je spremenil v nekaj zadnjih desetletjih na raun napredka v obravnavi porodnice v asu nosenosti in obporodnem obdobju, spremembe spektra poškodbe OŽ, poveanja preživetja zelo nedonošenih otrok, razvoja slikovnih diagnostinih zmožnosti, ki omogoa vejo opredelitev predhodno neodkritih sprememb,

37 poveane uporabe elektrodiagnostinih metod, kot so amplitudno integrirani EEG (aeeg) ali vekanalni video EEG, spremljanja ogroženih populacij in spremembe našega razumevanja, kaj predstavljajo NK, kakšna je njihova pojavnost ter odziv na zdravljenje (van Rooij idr., 2010; Weeke idr., 2015; Vasudevan in Levene, 2003). eprav obstajajo številni etiološki dejavniki za nastanek NK, so HIE, znotrajlobanjske krvavitve, okužbe OŽ in razvojne nepravilnosti OŽ odgovorne za nastanek kar % vseh NK (Vasudevan in Levene, 2013). Sheth je v svoji raziskavi ugotovil, da sta bila HIE in razvojne nepravilnosti motnje OŽ opredeljena kot najpogostejša etiološka dejavnika pri donošenih novorojenkih, medtem ko je bila etiologija pri nedonošenkih z gestacijsko starostjo ve kot 30 tednov najvekrat znotrajlobanjska krvavitev (Sheth idr., 1999). Tekgul in sodelavci so opredelili najpogostejše etiološke dejavnike NK po naslednjem vrstnem redu: HIE, PAII in znotrajlobanjske krvavitve (Tekgul idr., 2006). Okužbe OŽ in prirojene napake presnove pa so bili manj pogosti dejavniki, kar je možno delno razložiti z napredkom na podroju fetalne slikovne diagnostike, genetike in boljše preventive ter obravnave obporodnih okužb. V tabeli 2 so predstavljeni izsledki iz literature, ki se nanašajo na pogostejše etiološke dejavnike NK. Tabela 2: Etiološki dejavniki za NK pri donošenih in nedonošenih novorojenkih (Vasudevan in Levene, 2013). Legenda: OŽ osrednjega živevja; PAII perinatalni arterijski ishemini infarkt

38 1.4.1 Hipoksino-ishemina encefalopatija HIE je še vedno najpogostejši vzrok za NK pri donošenih novorojenkih in po razlinih študijah prispeva k etiologiji pri % novorojenkov s konvulzijami (Tekgul idr., 2006; Vasudevan in Levene, 2013). HIE, ki je posledica pomanjkanja kisika ob porodu ali v pozni nosenosti s posledino okvaro v tkivih ploda ali novorojenka, vkljuno z OŽ, se v splošni populaciji pojavlja s pogostostjo 1 4 na 1000 rojstev. Pri donošenih novorojenkih so v klinini sliki HIE prisotne motnje v delovanju OŽ: motnje zavesti, motnje mišinega tonusa, NK, motnje hranjenja in dihanja. NK, diagnosticirane z EEG ali z amplitudno povpreeno elektroencefalografijo aeeg, se pojavljajo pri % novorojenkov z zmerno do hudo HIE (Vasudevan in Levene, 2013). NK zaradi HIE se po navadi pojavijo v prvih štiriindvajsetih urah življenja, redkeje v prvih šestih urah, razen e se ishemini dogodki zgodijo v antenatalnem obdobju (Filan, 2005). Uvedba hipotermije kot standardne terapije novorojenka s HIE, je spremenila klinino sliko HIE. Metaanaliza trinajstih klininih študij novorojenkov s HIE, zdravljenih s terapevtsko hipotermijo, ni pokazala razlik v pojavnosti konvulzij med ohlajanimi in neohlajanimi otroki (Shah, 2010). Wusthoff in sodelavci so poroali o pojavnosti NK v 47 % pri novorojenkih s HIE, zdravljenih s hipotermijo, kar je primerljivo z rezultati študij pred dobo hipotermije (Wusthoff idr., 2011). Vendar pa raziskovalci poudarjajo, da so napadi manj verjetni po izvajanju terapevtske hipotermije Perinatalni ishemini možganski insult Perinatalni ishemini možganski insult (PIMI) je definiran kot omejeno podroje možganske okvare zaradi okluzije arterije (PAII) ali vene (možganska sinovenska tromboza MSVT) v OŽ. Nastane v perinatalnem obdobju od 20. gestacijskega tedna do postnatalne starosti 28 dni (Raju idr., 2007). PIMI je drugi najpogostejši vzrok za NK in se pojavlja pri 1/5000 1/1600 živorojenih otrok. V primerjavi s PAII se MSVT pojavlja nekoliko redkeje (incidenca 1/ /8300), vendar je njena pojavnost najverjetneje podcenjena zaradi redkeje opravljene diagnostine magnetnoresonanne venografije (Laugesaar idr., 2007; Lynch idr., 2002; Berfelo idr., 2010). Vzroki za PIMI so lahko bodisi v in situ trombozi ali (obiajneje) emboliji iz posteljice ali srca. Konvulzije se pri novorojenkih s PIMI pojavljajo v % in so v primerjavi z NK ob HIE po navadi bolj lateralizirane. asovno se pojavljajo nekoliko pozneje, vendar še vedno v prvih 48

39 urah do konca prvega tedna starosti. Verjetnost za PIMI je velika pri tistih novorojenkih z NK, ki niso utrpeli obporodne asfiksije in razvijejo žarišne konvulzije po starosti dvanajst ur (Kirton idr., 2011). Najpogostejša mesta arterijskih možganskih tromboz so srednja (51 %), sprednja (19 %) in zadnja možganska arterija (18 %); tromboze arterij v malih možganih pa so prisotne v 9 % (Govaert idr., 2009). Najpogostejše lokacije MSVT so v površinskem sinovenskem sistemu, kjer nastane okoli dve tretjini tromboz, po pogostosti pa si sledijo zgornji sagitalni, preni in ravni venski sinus. Druga tretjina MSVT nastane v globokem sinovenskem sistemu (Kersbergen idr., 2011) Znotrajlobanjska krvavitev Intraventrikelna krvavitev Intraventrikelna krvavitev stopnje tri in periventrikelni hemoragini infarkti (PVHI) so najpomembnejši vzrok konvulzij pri nedonošenkih v prvih treh dneh življenja in se po navedbah razlinih študij pojavijo pri % novorojenkov s takšno patologijo v OŽ. Napadi se obiajno kažejo v zadnjem delu prvega tedna življenja, zlasti e so povezani s PVHI (Sheth idr., 1999;Yıldız idr., 2012) Krvavitev pod duro in arahnoideo Subarahnoidna krvavitev je obiajno brez vejega klininega pomena in pogosto mine brez dolgoronih posledic. Pri novorojenkih lahko le velika subarahnoidna krvavitev obasno privede do NK, ki se pogosto pojavljajo drugi dan življenja. Subduralna krvavitev je lahko prisotna pri do 8 % asimptomatskih novorojenkov. Veje subduralne krvavitve lahko povzroijo NK in so po navadi povezane s travmatskim porodom. Le redko je potrebno nevrokirurško zdravljenje, saj se v veini primerov zmanjšajo same (Whitby idr., 2003) Okužbe osrednjega živevja Okužbe OŽ so etiološki dejavnik pri 5 10 % novorojenkov z NK (Vasudevan in Levene, 2013). Tekgul in sodelavci so poroali, da so bile vzrok za NK pri 3 % novorojenkov (Tekgul idr., 2006). Najpogostejša oblika okužbe, ob kateri se pojavljajo NK, je bakterijski meningitis, vendar se NK pojavljajo tudi ob virusnem meningoencefalitisu. MRI v primeru okužbe OŽ kaže široko paleto patoloških sprememb, pogosto je slika

40 specifina glede na povzroitelja okužbe; s tem lahko tudi pojasnimo variabilnost v klinini sliki in pojavnost NK ob okužbah OŽ Razvojne nepravilnosti osrednjega živevja Razvojne nepravilnosti OŽ predstavljajo vzrok za NK v 5 9 % (Tekgul idr., 2006; Vasudevan in Levene, 2013). Barkovich in sodelavci so izdelali genetsko in razvojno klasifikacijo razvojnih nepravilnosti, ki se s sodobnimi slikovnimi preiskavami vse pogosteje prepoznavajo kot vzrok za NK. Najpogostejše strukturne nepravilnosti, ob katerih se pojavljajo NK, so: nepravilnosti v strukturi ob tuberozni sklerozi, razline oblike kortikalne displazije, lizencefalije, polimikrogirije, shizencefalije, hemimegacefalije, subkortikalne in periventrikularne heterotropije (Mirzaa idr., 2014). V nasprotju s prejšnjimi predpostavkami je danes znano, da ima veina teh motenj genetsko osnovo, eprav so možni tudi okoljski vzroki, kot so intrauterine okužbe ali motnje pretoka v OŽ pri plodu Prirojene napake presnove Prirojene napake presnove predstavljajo raznoliko skupino motenj, ki se klinino obiajno kažejo z odklanjanjem hranjenja, letargijo in konvulzijami; pogosto so povezane z biokeminimi nepravilnostmi, vkljuno z metabolino acidozo, hipoglikemijo, ketonurijo ali hiperamonemijo. Po razlinih študijah so napake presnove vzrok za NK v 1 4 %. Hitra diagnostika je nujna, da se pravoasno prine zdravljenje ter preprei nepopravljive nevrološke in kognitivne posledice. Van Hove razvrša presnovne vzroke za NK v tri skupine: motnje v presnovi nevrotransmitorjev, motnje proizvodnje energije v OŽ in biosintezne napake, ki povzroajo strukturne in funkcijske motnje v OŽ (van Hove in Lohr, 2011). Nekatere prirojene napake presnove se kažejo z NK ali celo z zgodnjo mioklonino encefalopatijo kot glavno in edino manifestacijo v neonatalnem obdobju, zaradi esar predstavljajo diagnostini izziv (Ficicioglu in Bearder, 2011). Piridoksinsko odvisna epilepsija je redka avtosomno-recesivna motnja, ki se predstavlja klasino z vztrajnimi napadi v prvih dneh življenja, ki se odzovejo na zdravljenje s piridoksinom. Baxter in sodelavci poroajo o pojavnosti 1 na živorojenih otrok v Veliki Britaniji in na Irskem (Baxter, 1999). Pri otrocih s piridoksinsko odvisno epilepsijo je bila ugotovljena mutacija v genu ALDH7A1, ki se nahaja na dolgi roici petega kromosoma

41 (Mills idr., 2006). Tesno povezana s to boleznijo je epilepsija zaradi pomanjkanja piridoksin-5-fosfatne oksidaze, ki ima podobno klinino sliko. Glicinska encefalopatija (novorojenkova neketotina hiperglicinemija) se obiajno kaže kot zgodnja mioklonina encefalopatija (mioklonine napade sprožijo taktilni in boleinski dražljaji) drugi ali tretji dan življenja. Dihalna stiska, letarginost in komatozno stanje so pridruženi znaki v klinini sliki. V EEG-zapisu so prisotni paroksizmalni izbruhi z nizko MEA Prehodne presnovne in elektrolitne motnje Prehodna hipoglikemina stanja so pri novorojenkih pogosta in le redko simptomatska, kot dodatni potencialni povzroitelj krev pa je hipoglikemija omenjena v 2 8,5 % (Fong in Harvey, 2014). Hipokalciemija se pojavlja bodisi zgodaj (2. 3. dan) bodisi pozno (1. 2. teden) v neonatalnem obdobju. Zgodnja hipokalciemija se obiajno pojavlja pri novorojenkih, ki so majhni za gestacijsko starost, in tistih, ki so rojeni materam z gestacijskim diabetesom; ta je vzrok za NK pri 1 % novorojenkov z NK. Pozna hipokalciemija je danes redka in je obiajno povezana z endokrinopatijami (pri hiperparatiroidizmu matere, pomanjkanju vitamina D ali sindromu Di George). Primarna hipomagneziemija kot vzrok za NK je redka in je pogosto povezana s hipokalciemijoprehodne motnje v ravnovesju natrija so pogoste pri zelo nedonošenih novorojenkih in povzroajo NK le pri manjšem deležu leteh (Vasudevan in Levene, 2013) Neonatalni odtegnitveni sindrom Uporaba narkotikov (metadon, heroin in morfin), pomirjeval, triciklinih antidepresivov, kokaina in alkohola v nosenosti lahko povzroi znake odtegnitve pri novorojenku. V sklopu neonatalnega odtegnitvenega sindroma so raziskovalci poroali o pojavnosti NK pri 211 % simptomatskih novorojenkov. NK se obiajno pojavijo v prvih nekaj dneh življenja in so pogosto povezane z drugimi znaki odtegnitvenega sindroma Epileptini sindromi V neonatalnem obdobju so opisani štirje epileptini sindromi: dva benigna in dva maligna. Slednja spadata med tako imenovane»starostno pogojene epileptine encefalopatije«, saj se zlasti sindrom Ohtahara pogosto kasneje preide v Westov sindrom (infantilni

42 spazmi) in konno v Lennox-Gastautov sindrom. Zgodnja mioklonina encefalopatija je redek epileptini sindrom, za katerega so znailni eratini mioklonini zgibki, emur sledi generaliziran mioklonus; kasneje pa se dobi dojenka vrazvijejo infantilni spazmi. Ti se vasih pojavijo kot posledica prirojene napake presnove, redkeje pa v sklopu razlinih možganskih nepravilnosti (Lombroso, 1990). V EEG-zapisu je pri tem sindromu prisoten vzorec»izbruh-tišina«(angl. burst-suppresion), ki se praviloma pojavlja v spanju, medtem ko je ta vzorec pri sindromu Ohtahara neprekinjen. Pri zgodnji infantilni epileptini encefalopatiji ali sindromu Ohtahara so glavna oblika napadov tonini spazmi. Poleg razvojne nepravilnosti v OŽ imajo bolniki pogosto razline genske mutacije, vkljuno s STXBP1, ARX in SCN2A (Yamatogi, 2002; Yamatogi 2011). Med benigni obliki epileptinih sindromov sodita sindrom benignih družinskih neonatalnih konvulzij (BFNK) in sindrom benignih idiopatskih neonatalnih konvulzij (BINK). Sindrom BFNC se deduje avtosomno dominantno. Tonini ali klonini kri se zanejo pojavljati okrog tretjega dne starosti in spontano prenehajo nekje do prvega meseca starosti. Interiktini EEG-zapis je normalen pri % otrok, v 25 % pa se pojavlja vzorec»theta pointu alternant«. Poleg klinine slike je za diagnozo pri % družin znailna mutacija v KCNQ2 ali KCNQ3 (dolgi roici 8. in 20. kromosoma), ki kodirata zapis delovanja kalijevih kanalkov (Fister idr., 2013). Sindrom BINK ostaja etiološko za zdaj še nepojasnjen. Konvulzije se pojavijo okoli 5. dne starosti in prenehajo do 6. tedna (North idr., 1989). Pri obeh benignih sindromih so izvidi laboratorijskih in slikovnih preiskav v normalnih mejah, prav tako otrokovo klinino in nevrološko stanje. 1.5 Neepileptina paroksizmalna stanja pri novorojenkih Pri novorojenkih se pogosto pojavljajo neepileptina paroksizmalna stanja v obliki motorinih fenomenov, ki niso konvulzije. V diferencialno diagnostinem postopku jih veinoma lahko loimo od možganskih napadov z opredelitvijo sprožilnih dejavnikov in/ali dejavnikov iz okolja, s katerimi jih lahko prekinemo, ter glede na ponavljanje/prenehanje v odvisnosti od stopnje ujenosti (spanje, uspavanje/prebujanje). To so predvsem benigni mioklonus v spanju, drget (angl. jitteriness), neepilepini fenomeni v sklopu HIE (tremor, mioklonus, motnje okulomotorike in bulbarnih funkcij), hiperekpleksija ter sindrom ekstremne paroksizmalne boleine.

43 Med najpogostejša neepileptina paroksizmalna stanja v obliki motorinih fenomenov sodi ponavljajoi se tremor, ki zajema vse ude, brado ali le en ud in je pomemben nenormalen nevrološki znak pri novorojenkih s hipoksijo, hipoglikemijo, hipokalcemijo ali z odtegnitvenim sindromom (Cross, 2013). Hiperekpleksija je neepileptino paroksizmalno stanje, ki se pojavi kot pretiran odziv na dražljaje v budnosti. Deduje se avtosomno dominantno in je povezana z mutacijo na kromosomu 5q. Klinina slika ima razpon od blage do hujše oblike, ko je reakcija startle spremljana z generaliziranim hipertonusom in lahko povzroi življenjsko nevarno apnejo med obdobjem napada (King, 2009). V sklopu benignega mioklonusa v spanju se mioklonizmi (sunkoviti zgibki) pojavljajo pretežno v fleksorskih mišicah; lahko so žarišni, vežarišni ali obojestranski in simetrini. Po navadi mišice obraza niso zajete. Mioklonizmi trajajo le nekaj sekund ali ve minut. Pojavljajo se v razlinih fazah spanja, eprav nekateri opisujejo vejo frekvenco v fazi spanja ne-rem. Vasih se mioklonizmi pojavijo ob razlinih sprožilnih dejavnikih. Z dotikom jih ne prekinemo, temve s tem, da otroka prebudimo. Gre za benigni sindrom, saj mioklonizmi prenehajo spontano, ob tem pa je razvoj otrok povsem normalen (Paro-Panjan in Neubauer, 2008). 1.6 Diagnostini postopki NK predstavljajo urgentno klinino stanje, ki potrebuje hiter pregled, diagnostino obdelavo in zdravljenje. Vkljuevanje dobre klinine presoje skupaj s sodobnimi diagnostinimi orodji, simptomatsko in vzrono zdravljenje so nujni za izboljšanje izida otrok z NK. Podrobna (družinska, antenatalna, perinatalna) anamneza, klinini in nevrološki pregled skupaj z zaetno laboratorijsko in mikrobiološko diagnostiko so zaetni koraki diagnostine obravnave, nato pa nadaljujemo s funkcijsko in slikovno diagnostiko OŽ. e so zaetne laboratorijske preiskave v normalnih mejah, nadaljujemo s preiskavami za ugotovitev prirojenih napak presnove in eventualno z genetskimi preiskavami, da bi izkljuili redke vzroke za NK (Hallberg in Blennow, 2013). Zaetna laboratorijska diagnostina obravnava je predstavljena v tabeli 3.

44 Tabela 3: Priporoene laboratorijske preiskave ob neonatalnih konvulzijah. Legenda: ALT alanin aminotransferaza; AST aspartat aminotransferaza; CRP C-reaktivni protein; ygt gama glutamil transferaza; PCR verižna reakcija s polimerazo (angl. Polymerase Chain Reaction); HSV virus herpesa simpleksa Nevrološki pregled novorojenka Klinini nevrološki pregled je osnova, na kateri se gradijo vsi drugi naini preiskovanja novorojenkov. Obstajajo razlini naini nevrološkega pregledovanja novorojenkov. Nevrološki pregled Amiel-Tison, ki ga na Klininem oddelku za neonatologijo najve uporabljamo, temelji na razumevanju anatomskih osnov nastajajoih motorinih vzorcev in njihovih funkcij ter na prepoznavanju asa in smeri mielinizacije v OŽ. Iz doloenih elementov tovrstnega pregleda je mo tudi sklepati o vrsti okvare in asu, ko je ta nastala, ter napovedati izid glede nevrološkega razvoja (Amiel-Tison, 2001 in 2002). Nevrološki pregled Amiel-Tison temelji predvsem na oceni mišinega tonusa, refleksov in drže. Ob odsotnosti nenormalnih nevroloških znakov ga opredelimo kot optimalnega; v primeru prisotnosti nenormalnih nevroloških znakov pa glede na jakost in vrsto le-teh razlikujemo med tremi razlinimi stopnjami izraženosti nevroloških znakov: blaga, zmerna in huda stopnja. Prepoznava nekaterih nenormalnih znakov v prvih dneh po rojstvu je pomembna za odkrivanje asa nastanka možganske okvare. Znaki, na podlagi katerih sklepamo, da je možganska okvara nastala že prenatalno, so: prekrivanje stiiš lobanjskih kosti (predvsem v podroju skvamoznega šiva), visoko obokano (gotsko) nebo in abdukcija palca na roki. Prisotnost teh kazalcev prenatalne okvare je visoko specifina za odkrivanje otrok s slabim nevrološkim izidom (Paro-Panjan idr., 2005).

45 1.6.2 Funkcijska diagnostika ob neonatalnih konvulzijah Med funkcijskimi diagnostinimi metodami se poleg standardnega EEG priporoa uporaba video EEG, ker lahko na ta nain opredelimo obliko napadov in jih ustrezno razvrstimo. Številne raziskave so potrdile, da se neonatalni vzorci EEG razlikujejo od tistih pri starejših otrocih in odraslih, saj se paroksizmalna aktivnost obiajno zane žarišno (ne glede na to, ali je poškodba možganov difuzna ali lokalizirana), nato se postopoma razvijajo amplituda, trajanje in morfologija vala (Shellhaas in Clancy, 2007). Paroksizmalna aktivnost v EEG-zapisu pri novorojenku je definirana kot»paroksizmalna aktivnost, ki se pojavi nenadoma, se ponavlja, ima prostorski in asovni razvoj ter je stereotipnega vzorca z jasnim zaetkom, vrhom in koncem ter minimalnim trajanjem 5 10 sekund«(volpe, 2009). Povezanost med etiologijo in lokacijo ali morfologijo elektrinega vala ni jasna (Clancy in Legido, 1987). Ugotovili so, da pri 78 % vseh paroksizmalnih aktivnosti pri NK izvira iz podroja med centralnima elektrodama C3 C4 (Shellhaas in Clancy, 2007). Poleg natanne opredelitve paroksizmalne aktivnosti EEG-zapis daje tudi podatke o MEA, ki daje vpogled v trenutno dogajanje (patološki dogodki v OŽ so povezani z obsežnimi spremembami v osnovni možganski aktivnosti: diskontinuiranost, izguba ciklov budnost spanje) in ima napovedno vrednost za izid. Poleg akutnih dogodkov pa s spremljanjem EEG-zapisa lahko zaznamo tudi spremembe, ki so kazalnik trajne možganske okvare ter se kažejo z dezorganiziranostjo osnovne možganske aktivnosti in heterokronostjo vzorcev (Bourez-Swart idr., 2009; Boylan, 2011). V nasprotju s klasinim EEG-zapisom, pri katerem se možganska aktivnost odjema s pomojo 8 12 elektrod, so nedavne študije pokazale, da daje zapis vekanalnega EEG (20 64 elektrod) poveano število informacij in natannejši vpogled v uinke zdravljenja na epileptino aktivnost možganske skorje. Kratkotrajna EEG-snemanja (rutinsko min) zaradi znailnosti pojavljanja NK niso primerna za novorojenke in raziskovalci priporoajo vsaj 24-urno neprekinjeno EEG-spremljanje. eprav je video EEG zlati standard za odkrivanje NK, bo morda razvoj avtomatinega zaznavanja NK z aeeg naslednji korak k zniževanju negotovosti ob vsakodnevni interpretaciji neonatalnega EEG (Boylan idr., 2013). Zlasti na oddelkih za intenzivno nego in terapijo novorojenkov, kjer dolgotrajni in prikriti napadi pri hudo bolnih novorojenkih niso nobena redkost, se vse ve uporablja

46 razliica EEG tako imenovani amplitudno povpreeni EEG aeeg, tehnika pa se imenuje CFM oziroma kontinuirano spremljanje možganskih funkcij. Ta se uporablja kot dopolnilo video EEG-ju, vendar je za razliko od slednjega dostopnejši in lažji za interpretacijo (Shellhaas in Barks, 2012). Avtorji so poroali, da se je ob uporabi standardnega EEG skupaj z aeeg poveala prepoznava NK na 76% (Shah idr., 2008). Boyland in sodelavci so poroali, da 90 % enot za intenzivno nego in terapijo novorojenkov uporablja eno izmed funkcijskih diagnostinih metod (EEG ali aeeg) ter da jih ve kot 50 % uporablja obe soasno (Boylan idr., 2010). as za prepoznavo NK se lahko ob uporabi aeeg znatno zmanjša, poleg tega se hitreje prepozna stanja, ki niso konvulzije (Shellhaas in Barks, 2012). V izogib artefaktom in neprepoznave kratkotrajnih konvulzij zaradi kompresije signala raziskovalci svetujejo uporabo dvokanalnega aeeg (bodisi C3 P3 in C4 P4 ali F3 P3 in F4 P4) s hkratnim prikazom surovega signala EEG (angl. raw EEG), e klasini EEG ni na voljo. Paroksizmalna aktivnost se v aeeg odraža kot nenaden dvig minimalne amplitude, po navadi soasno z dvigom maksimalne amplitude. Na zapisu surovega signala EEG se jasno pojavi epileptiformna aktivnost obiajno ponavljajoih se ostrih valov, trnov ali sklopov trn val (van Rooij idr., 2010; Boylan idr., 2013). Merjenje tkivne nasienosti s kisikom s pomojo spektroskopske metode, ki meri absorpcijo svetlobe z valovno dolžino blizu infrardee svetlobe (angl. Near-Infrared Spectroscopy NIRS) ob NK, poda vpogled v hemodinamske spremembe in spremembe v nasienosti s kisikom v OŽ. V zadnjih asih raziskovalci poudarjajo komplementarno uporabo aeeg in NIRS ob NK za natannejši nevromonitoring OŽ (Sokoloff idr., 2015) Slikovna diagnostika ob neonatalnih konvulzijah Ultrazvok (UZ) možganov je odlino rutinsko orodje za serijsko preiskavo OŽ pri novorojenkih. Ta slikovna preiskava je neinvazivna in poceni, opravimo pa jo ob novorojenkovi postelji. V zadnjem asu se uporabljajo visokofrekvenne sonde in dodatna akustina okna, s imer pridobimo zanesljiv prikaz ne samo ventrikelnega sistema in periventrikelne bele možganovine, temve prikažemo tudi subkortikalno belo možganovino, možgansko skorjo, globoko sivo možganovino in male možgane (van Wezel-Meijler, 2010; Steggerda, 2009). Medtem ko je UZ-preiskava koristna kot prva metoda za opredelitev patološkega procesa in omogoa spremljanje evolucije lezije, pa MRI daje natannejše

47 informacije glede obsega in lege lezije ter je superiorna metoda pri ugotavljanju dodatnih subtilnih lezij v beli možganovini in malih možganih, pri oceni stopnje mielinizacije in pri oceni struktur v zadnji kotanji in možganskem deblu; poleg tega ima tudi vejo napovedno vrednost. Z MRI lahko ugotovimo spremembe, ki so na površini možganske skorje ali zunaj z UZ dosegljivega vidnega polja (de Vries LS idr., 2013). Subtilne lezije v beli možganovini, ki so lahko vzrok za NK, so lahko hemoraginega ali isheminega izvora. Soasna uporaba sofisticirane tehnologije MRI, kot sta difuzijsko obteženo slikanje (angl. Diffusion Weighted Imaging DTI) in magnetno dovzetno obteženo slikanje (angl. Susceptibility Weighted Imaging SWI), je v pomo pri razlikovanju med hemoraginimi in isheminimi lezijami (Niwa idr., 2011). Sofisticirana kvantitativna tehnologija MRI DTI omogoa objektivno merjenje volumna razlinih delov OŽ, pridobi dodatne informacije o mikrostrukturi in volumnu možganskih prog, opredeli strukturno povezanost v OŽ ter ima vejo napovedno vrednost glede kognitivnega izida. Funkcionalna MRI pa daje informacije o funkcionalni povezanosti v OŽ. Nedavna študija je pokazala, da je MRI pomembna slikovna diagnostina metoda za etiološko opredelitev NK, saj je bil etiološki dejavnik v primerjavi z UZ-diagnostiko opredeljen pri dodatnih 12 % otrok, pri 35 % pa je preiskava omogoila ugotoviti dodatno patološko dogajanje (Weeke idr., 2015). V zadnjih letih so bile indikacije za MRI OŽ ob NK jasno postavljene, tako da vsi otroci z NK potrebujejo MRI OŽ (de Vries LS idr., 2013; van Wezel-Meijler Leijser, 2009). V sodobni neonatologiji tako skoraj ni ve prostora za raunalniško tomografijo (CT); ta je po sodobnih smernicah le komplementarna metoda MRI pri oceni kalcinacij v OŽ (van Wezel-Meijler Leijser, 2009).

48 Slika 2: Funkcijska in slikovna diagnosti na obravnava neonatalnih konvulzij pri novorojen ku s perinatalnim arterijskim ishemi nim infarktom. Vir: zbirka primerov s Klini nega oddelka za neonatologijo, Pediatri na klinika, Univerzitetni klini ni center Ljubljana. Slika 3: Funkcijska in slikovna diagnosti na obravnava neonatalnih konvulzij pri novorojen ku z Incontinentio pigmenti. Vir: zbirka primerov s Klini nega oddelka za neonatologijo, Pediatri na klinika, Univerzitetni klini ni center Ljubljana. LJ

49 1.7 Zdravljenje Zdravljenje konvulzij pri novorojenkih zajema podporo življenjskih funkcij, zdravljenje vzroka, ki sproža napade, in uporabo protiepileptinih zdravil (PEZ). Pri novorojenkih z NK upoštevamo smernice oživljanja in nujnega zdravljenja v primeru motenj osnovnih življenjskih funkcij. Stabilizacija življenjskih funkcij omogoa dodatno podporno zdravljenje, pri katerem smo zlasti pozorni na ustrezno oksigenacijo in prekrvavitev ter na tekoinsko in elektrolitsko ravnovesje, normoglikemijo ter ustrezno analgezijo in sedacijo. Pri novorojenkih z NK je primerno vzrono zdravljenje, saj je veina napadov simptomatskih, zato nekateri strokovnjaki na tem podroju v prvi vrsti priporoajo korekcijo morebitnih nepravilnosti v ravnovesju glukoze, elektrolitov ter nato terapevtski preizkus s piridoksinom, piridoksal-5-fosfatom in folino kislino. Od piridoksina odvisna epilepsija in piridoksin-fosfat-oksidazno pomanjkanje sta resda redki bolezenski stanji, vendar je hitra diagnoza nujna za im hitrejše ustrezno zdravljenje in boljši izid (van Rooij idr., 2010; Plecko, 2012; Neubauer idr., 2014). Kot posledica vse številnejših dokazov, da možganski napadi v neonatalnem obdobju sami po sebi prispevajo k neugodnim nevrološkim izidom, je pri novorojenku z NK nujno zdravljenje s PEZ. Pomembna vprašanja, ki pa žal še nimajo odgovora, so, katera zdravila so najprimernejša za zdravljenje NK, kako agresivno in kako dolgo naj zdravimo. Žal so podatki iz randomiziranih kontroliranih študij o izbiri PEZ omejeni in na osnovi razpoložljivih podatkov ni možno natanno doloiti priporoil. Prav tako so trenutne terapevtske možnosti za zdravljenje NK (predvsem s PEZ prve generacije) relativno neuinkovite. Obstaja nujna potreba po prospektivnih, randomiziranih, kontroliranih študijah o uinkovitosti in varnosti druge generacije PEZ (van Rooij idr., 2010; van Rooij, Hellström-Westas in de Vries, 2013). Prva generacija PEZ so, kljub svoji omejeni klinini uinkovitosti in potencialni nevrotoksinosti, zaradi obsežnih klininih izkušenj še vedno zdravila prve izbire (van Rooij, Hellström-Westas in de Vries, 2013). Mehanizem delovanja PEZ prvega reda temelji na inhibiciji glutamatergine poti, zaviranju delovanja GABA in vzdrževanju ionske homeostaze na nivoju nevronov. Kljub pomislekom o škodljivem uinku na razvijajoe se možgane in uinkovitosti je phenobarbiton še vedno protikonvulzivno zdravilo prve izbire v ve kot 80 % neonatalnih enot po svetu (Vento idr., 2010). Ob tem je zanimiv povzetek Sankarja:»Po vseh teh letih imamo še vedno radi nekaj, kar ne deluje.«(sankar in Painter,

50 2005) Raziskovalci so poroali o odstotni stopnji prenehanja NK po prvi aplikaciji phenobarbitona; z naslednjimi odmerki do skupnega odmerka 40 mg/kg TT se je stopnja odzivnosti izboljšala na 77 % (Gilman idr., 1989). Boylanova (2004) je poroala o uinku phenobarbitona le pri 29 % novorojenkov. Painter in sodelavci (1999) so poroali o enakem uinku phenobarbitona in fenitoina (43 vs. 45 %). e napadi klinino in/ali na EEG-zapisu kljub maksimalnemu odmerku phenobarbitona še vedno vztrajajo, obiajno nadaljujemo z zdravljenjem s fenitoinom ali fosfenitoinom oziroma z benzodiazepinskimi preparati, odvisno od etiologije konvulzij. Fosfenitoin je varnejši od fenitoina; zaradi njegove specifine farmakokinetike se fenitoin (fosfenitoin) priporoa samo za akutno zdravljenje in na splošno ne za dolgotrajno uporabo (Sicca idr., 2000). Od benzodiazepinskih zdravil se priporoa uporaba midazolama ali lorazepama; redkeje tudi klonazepama. Benzodiazepinska zdravila (predvsem midazolam) pri novorojenkih so bila uinkovita v % (Castro Conde, 2005). V drugih dveh študijah pa so poroali o odzivnosti NK na zdravljenje z benzodiazepinskimi preparati v 67 oz. 80 % (Boylan idr., 2004). eprav se ne uporablja pogosto, pa ve manjših študij kaže, da je tudi lidokain uinkovito zdravilo druge ali tretje vrste za zdravljenje NK, saj se odzivnost giblje med 70 in 92 % (Yamamoto idr., 2007). Zaradi nezadostne uinkovitosti PEZ, ki se tradicionalno uporabljajo pri zdravljenju NK, se kaže potreba po novih, uinkovitejših in varnejših zdravilih. Nekatera PEZ, kot npr. levetiracetam in topiramat, se kljub nezadostnim podatkom ob izkušnjah iz pediatrine nevrološke prakse uporabljajo tudi za zdravljenje NK. Novejša zdravila so obetavna, saj doslej v eksperimentalnih študijah niso našli dokazov o morebitnem nevrotoksinem delovanju na možgane v razvoju. Poskusi na podganah so pokazali tudi zelo dober uinek topiramata pri zdravljenju NK, predvsem ugoden uinek na kognitivne funkcije, zmanjševanje umske prizadetosti in prizadetosti spomina zaradi ponavljajoih se krev (van Rooij, Hellström-Westas in de Vries, 2013). Drugo pomembno vprašanje pri zdravljenju NK je trajanje zdravljenja. Številne raziskave so poskušale ugotoviti, kakšna je splošna praksa (Vento idr., 2010; van Rooij, Hellström- Westas in de Vries, 2013). Volpe (2008) predlaga ukinitev terapije v obdobju novorojenka, e je nevrološki status izven napadov normalen. Nedavna študija Bassana in sodelavcev (2008) pa je pokazala, da je etiologija NK tista, ki pomembno vpliva na

51 odloanje o dolžini zdravljenja. Sprememba odnosa glede trajanja zdravljenja je postala oitna, saj je glede na potencialno toksien uinek PEZ na razvoj možganov upravien krajši as zdravljenja. Odloitev glede ukinitve zdravljenja s PEZ je odvisna od klinine slike in temelji na presoji možnosti ponovitve napadov (Neubauer idr., 2014). 1.8 Izid otrok z neonatalnimi konvulzijami Pred ve kot petdesetimi leti so bile NK znane kot stanje, ki je mono povezano s trajno invalidnostjo pri preživelih otrocih (Burke, 1954). Novorojenki z NK imajo poveano tveganje za smrtni izid, preživeli pa za nevrološko okvaro, zaostanek v umskem in gibalnem razvoju in postnatalno epilepsijo (Holden idr., 1982; Garfinkle in Shevell, 2011; Ronen idr., 2008). eprav je izboljšanje perinatalne nege v zadnjih nekaj desetletjih privedlo do upada umrljivosti zaradi NK, pojavnost nevroloških posledic pri preživelih otrocih ostaja visoka, približno % (Uria-Avellanal idr., 2013). Študije, v katerih so raziskovali izide otrok s konvulzijami v neonatalnem obdobju, navajajo pojavnost cerebralne paralize (CP) pri 9 46 %, zaostanek v kognitivnem razvoju pri %, epilepsijo pri % in smrtni izid pri 7 16 % otrok (Ramantani, 2013). Redko je izolirano prisotna le ena izmed navedenih posledic Poleg tega so raziskovalci poroali, da je 10 % otrok z epilepsijo in skoraj tretjina otrok s CP imela konvulzije v neonatalnem obdobju (Shevell, 2008; Garfinkle in Shevell, 2011). Zaradi številnih dejavnikov, ki so odgovorni za nevrološko okvaro in zaostanek v gibalnem in umskem razvoju, je izid otrok z NK še vedno stvar razprave, s posebnim poudarkom na vprašanju, ali NK»per se«privedejo do poškodbe v nezrelih možganih ali pa je le-ta odvisna samo od možganske okvare, ki je privedla do nastanka NK. V preteklosti so študije pokazale, da so nezreli možgani izredno odporni proti škodljivim uinkom dolgotrajnejših napadov. Vendar pa naraša z dokazi podprta literatura, ki podpira idejo, da so NK same po sebi škodljive za možgane v razvoju in da prispevajo k dolgoroni nevrološki prizadetosti. Eksperimentalni poskusi na živalih kažejo, da imajo pogosti in/ali dolgotrajni napadi v asu razvoja možganov dolgorone posledice, ki pa niso le posledica apoptoze nevronov, temve tudi vpliva paroksizmalne aktivnosti na nevrogenezo. Glavne uinke so opazovali predvsem na podroju motnje v sinaptogenezi sinaptina reorganizacija za katero je najdovzetnejši hipokampus (Holmes idr., 1998; Holmes, 2010; Uria-Avellanal idr., 2013; Nardou idr., 2013).

52 Podatki iz študij, izvedenih na živalih, prav tako kažejo, da imajo NK razline posledice na možgane v odvisnosti od stopnje možganske zrelosti in od obstojee možganske poškodbe. Raziskovalci poudarjajo, da so nevrološke posledice odvisne predvsem od faze, v kateri je bil razvoj zaradi pojava NK prekinjen (Ben-Ari Y, 2014). Poleg morebitnih neposrednih ekscitotoksinih poškodb nevronov napadi tudi posredno škodljivo uinkujejo na delovanje možganov. Med razvojem možganov se nevronske celice delijo, diferencirajo in migrirajo do svojih programiranih ciljev, kjer tvorijo sinapse in delujejo v svoji aktivni, popolni vlogi. Prisotnost napadov lahko spremeni razvojne sekvence in vodi v trajno patološko podlago. Ker imajo razline možganske strukture in nevronski podtipi razline razvojne hitrosti, je škodljiv uinek napada odvisen od stopnje zrelosti posameznega nevrona. Poleg vsega navedenega bi morali v prihodnjih raziskavah upoštevati tudi heterogenost nevronov, saj so nekateri med njimi obdarjeni z edinstveno vlogo, da delujejo kot»hub«nevroni, torej, da narekujejo nevronsko mreženje (angl. neural network) (Bonifazi idr., 2009; Nardou idr., 2013). eprav navedeni podatki podpirajo stališe, da NK same po sebi prispevajo k razvoju nevroloških posledic, preslikava teh podatkov na novorojenke ni enostavna. V klininih študijah je namre težko dokazati, da NK privedejo do poškodbe, ker se posledice konvulzij prepletajo z možgansko poškodbo, ki je sama zase vzrok za NK, ter s poškodbo zaradi delovanja PEZ. Le nekaj klininih študij je poroalo o dolgoronem uinku NK: McBride je ugotovila, da so bili elektrografski napadi povezani s poveanim tveganjem smrti, CP, in mikrocefalija v skupini 37 dojenkov s HIE. Miller s sodelavci je poroal, da so imeli novorojenki z NK bistveno poveanje razmerja laktat holin, tako v bazalnih ganglijih kot v intravaskularnih obmojih, neodvisno od stopnje primarne možganske okvare, kar naj bi kazalo na okvaro zaradi vpliva konvulzivne aktivnosti. Younkin in sodelavci pa so poroali, da se je med napadi znižala koncentracija možganskega fosfokreatina in da se je poveala oksidativna presnova, kar govori v prid povzroanja dodatne poškodbe zaradi poveanja energetskih potreb ob možganskih napadih. Van Rooij in sodelavci so poroali o skupini otrok s HIE in o pomembni razliki v trajanju epileptinega statusa ter poslabšanju osnovne biolektrine možganske aktivnosti med otroki s slabim in dobrim izidom. To bi lahko pomenilo, da so možgani novorojenka z zmerno ali hudo HIE dovzetnejši za poškodbe, povzroene z NK. Ugotovljeno je bilo tudi, da so bile NK v skupini otrok s HIE povezane s slabšim gibalnim in kognitivnim izidom v primerjavi z otroki, ki ob HIE niso imeli NK.

53 1.8.1 Smrtni izid Pri donošenih novorojenkih je umrljivost po NK padla s 40 % pred letom 1969 na približno 7 16 % v novejših poroilih. Umrljivost pa je pri nedonošenih novorojenkih z NK še vedno visoka in sega od 22 pa vse do 58 %. V kohorti 88 novorojenkov (62 donošenih in 26 nedonošenih), ki so jih sledili do srednje starosti deset let, je Ronen navajal bistvene razlike glede smrtnega izida v povezanosti z gestacijsko starostjo (42 % pri nedonošenih proti 16 % pri donošenih). Donošeni novorojenki, ki imajo NK v sklopu HIE in prirojene napake presnove, imajo najvišjo smrtnost, eprav je terapevtska hipotermija spremenila izid pri otrocih s HIE, vkljuno z zmanjšanjem tveganja za smrtni izid. Najnižjo smrtnost pri donošenih novorojenkih so avtorji navajali pri NK ob PAII (Ronen idr., 2007; Uria-Avellanal idr., 2013) Cerebralna paraliza Po dolgotrajnem raziskovanju prognoze otrok z NK se je izid glede CP 3 v zadnjem asu spremenil, tako pri donošenih kot pri nedonošenih otrocih; giblje se okoli 9 46 %. Garfinkle in Shevell sta v svoji študiji izida otrok z NK CP navedla pri 28 % otrocih; tveganje za CP je bilo povezano z oceno po Apgarjevi lestvici ob rojstvu, MEA v zapisu EEG in asom pojava napadov. Ista študija je poroala, da je 58 % otrok s CP imelo tudi epilepsijo (Garfinkle in Shevell, 2011). Ronen in Penney sta poroala o razvoju CP pri 34 % otrok z NK; pojavnost CP je bila v moni povezavi s HIE kot etiološkim dejavnikom za NK (Ronen idr., 2007). Lai in sodelavci (2003) so v svoji raziskavi posledic NK ugotavljali pojavnost CP pri 27 % otrok. Podobno kot v študiji Garfinkla in Shevella je pojavnost epilepsije pri bolnikih z NK znašala 61 %, med dejavniki tveganja za CP pa avtorji navajajo HIE, znotrajlobanjsko krvavitev, potrebo po oživljanju ob rojstvu in slab odziv na zdravljenje 3 Cerebralna paraliza je izraz, ki opisuje skupino trajnih motenj v razvoju gibanja in drže, ki povzroajo omejitve pri aktivnostih. Njihov nastanek je posledica nenapredujoe motnje v zgodnjem razvoju možganov (v obdobju pred rojstvom ali v prvih mesecih razvoja po njem). Poleg motenj gibanja so pri cerebralni paralizi pogosto pridružene zaznavne, spoznavne, komunikacijske in vedenjske motnje, epilepsija in druge sekundarne mišino-skeletne motnje (The Definition and Classification of Cerebral Palsy. Baxter P. 2007).

54 Izid s CP pri otrocih z NK je odvisen tudi od gestacijske starosti otrok; tako je Ronen (2007) v svoji študiji ugotovil CP pri 53 % nedonošenih in 17 % donošenih novorojenkov Duševna manjrazvitost Duševna manjrazvitost 4 se kot nevrološka posledica pojavlja pri % otrok, ki so v neonatalnem obdobju imeli konvulzije. V študiji, ki jo je opravil Ronen, je bila v skupini 25 % donošenih in 53% nedonošenih otrok duševna manjrazvitost posledica pri 20 %, izolirane une težave pa je imelo 23 % otrok. Nizka porodna teža in gestacijska starost sta bili v povezavi z nižjimi rezultati na testih ocene kognitivne sposobnosti, s imer se lahko pojasni relativno poveanje deleža otrok z duševno manjrazvitostjo kljub napredku v perinatalni oskrbi (Ronen idr., 2007). Garnfinkel s sodelavci je v svoji študiji otrok z NK celotni razvojni zaostanek ugotovil pri 38 % otrok; ob tem je pomemben podatek, da je imelo kar 92 % teh otrok spastino tetraplegijo in 36 % spastino hemiplegijo (Garfinkle in Shevell, 2011). Rezultati te raziskave so skladni z rezultati študije o CP, v kateri so ugotovili, da imajo otroci s spastino tetraplegijo petkrat veje tveganje za komorbidnosti v primerjavi z otroki s spastino hemiplegijo; avtorji so postavili domnevo, da imata globalni razvojni zaostanek in spastina tetraplegija podobno etiologijo, obiajno difuzno poškodbo možganov (Shevell, 2008 in 2009) Epilepsija V primerjavi s pojavnostjo epilepsije v splošni populaciji imajo tako nedonošeni kot donošeni otroci, ki so v neonatalnem obdobju imeli konvulzije, poveano tveganje za razvoj epilepsije. Poleg prej opisanih strukturnih sprememb v možganih ob NK nastanejo tudi druge funkcijske spremembe, kot so kronina supresija inhibitorne aktivnosti, dolgorono poveanje ekscitatorne aktivnosti ter spremembe v GABA in glutamatnih receptorjih. Trajne spremembe v inhibitornih in ekscitatornih poteh tako lahko pojasnijo vejo dovzetnost za napade v otroški dobi in kasneje v življenju (Kleen idr., 2011; Nardou idr., 2013). 4 Duševna manjrazvitost oznauje pomembno nižje intelektualne sposobnosti in prilagoditvene spretnosti, ki so posledica medsebojnega delovanja posameznikovih kapacitet (omejene intelektualne kapacitete so posledica oškodovanosti osrednjega živevja) pri spoprijemanju z zahtevami okolja, v katerem deluje. Izraz duševna manjrazvitost je v besedilu uporabljen v enakem pomenu kot izrazi motnja v duševnem razvoju, mentalna retardacija (angl. mental retardation) in nižje intelektualne sposobnosti (angl. intellectual disability).

55 eprav so nekatere študije poroale o visokem odstotku otrok z epilepsijo po NK (50 %), veina študij poroa o razvoju epilepsije pri % otrok (Uria-Avellanal idr., 2013). Paro v raziskavi, opravljeni v sklopu magistrskega dela, navaja razvoj nevroloških posledic pri 43 % otrok s pojavnostjo epilepsije pri 18 % (Paro, 1997). Tveganje za razvoj epilepsije je višje pri nedonošenih (40 %) kot pri donošenih novorojenkih (18 %) (Ronen idr., 2007). Legido in sodelavci so kohorti 40 novorojenkov z NK razlinih etiologij, potrjenih z EEG-zapisom, raziskovali izid: kot pomembna dejavnika tveganja za razvoj epilepsije sta se izkazala prisotnost deset ali ve napadov na uro in zmerna do hudo abnormna MEA v zapisu EEG. V podskupini novorojenkov s HIE je bil hudo abnormen nevrološki status edini napovednik za razvoj epilepsije (Legido idr., 1991). Toetova s sodelavci pa je poroala o 165 otrocih s perinatalno asfiksijo, od katerih je 10 % preživelih razvilo epilepsijo, veinoma v starosti od treh mesecev do štirih let. Avtorji so predvidevali, da manjša pojavnost epilepsije v njihovi skupini izhaja iz dejstva, da v njihovi enoti zdravijo novorojenke tako s klininimi kot s subklininimi napadi, potrjenimi z zapisi aeeg. Ista skupina je poroala o razvoju epilepsije pri 18 % otrok, ki so imeli NK v povezavi s PAII (Toet idr., 2006) Normalen izid eprav ima veina otrok, ki so imeli konvulzije v neonatalnem obdobju, neugoden izid, pa v razlinih študijah navajajo tudi okoli odstotni delež otrok z normalnim izidom, predvsem pri donošenih novorojenkih (Tekgul idr., 2006). Normalen izid so ugotovili tudi pri 44 % otrok, ki so imeli NK ob okužbah OŽ (Uria- Avellanal idr., 2013). Na drugi strani pa je opisan normalen razvoj otrok le pri 5 % otrok, ki so imeli NK ob strukturni nepravilnostih OŽ (Uria-Avellanal idr., 2013). Kljub tem opisom pa je treba poudariti, da v skupinah otrok, ki so imeli NK in je bil njihov izid ocenjen kot normalen, razvoj morebitnih vedenjskih motenj, unih težav, motenj spomina, pomanjkanje pozornosti ter nižja kakovost življenja doslej še niso bili raziskani (Ramantani, 2013Uria-Avellanal idr., 2013).

56 1.9 Prognostini dejavniki Vprašanja o prognozi novorojenka z NK se prinejo porajati praktino ob zaetku pojava klinine slike. Raziskovalci, ki prouujejo NK, poskušajo v sklopu bolezenskega dogajanja najti dejavnike, ki so pomembno povezani z izidom bolezni. Po mnenju mnogih avtorjev so pri napovedovanju prognoze pomembni predvsem vzroni dejavniki za NK in ocena osnovne bioelektrine možganske aktivnosti v zapisu EEG. Prognostini pomen številnih drugih dejavnikov tveganja pa je v razlinih študijah razlien in lahko odraža razliko v zbiranju podatkov, razvršanju in analizi Etiologija Etiologija se je v razlinih študijah izkazala kot najpomembnejši prognostini dejavnik izida otrok, ki so imeli konvulzije v neonatalnem obdobju (Yildiz idr., 2012; Tekgul idr., 2006). HIE, strukturne nepravilnosti OŽ in meningitis/encefalitis so bili dosledno povezani z nevrološko okvaro. Nasprotno pa imajo žarišna možganska ishemija, krvavitve v OŽ, prehodne presnovne motnje in idiopatski napadi po rezultatih skoraj vseh raziskav ugoden izid. Tekgul in sodelavci (2006) so raziskovali povezavo med izidom in dejavniki tveganja v skupini otrok s klinino diagnosticiranimi NK ter ugotovili, da je 28 % otrok imelo nevrološko okvaro, ki je bila vedno v povezavi z etiologijo NK. Glass in Garfinke s sodelavci sta poroala, da je imelo 31 % otrok z NK ob HIE smrten izid, 61 % preživelih otrok pa je razvilo nevrološko okvaro: 45 % CP in 31 % zaostanek v razvoju in epilepsijo (Glass idr., 2011; Grafinke in Shevell, 2011). Prognoza novorojenkov, ki imajo NK ob HIE, je po nekaterih študijah povezana z izvidom MRI in spektroskopije, po nekateri drugih pa je s slabim konnim izidom povezano trajanje napadov v zapisu EEG in izvidom MRI (Thayyil idr., 2010; McBride idr., 2000). Opisan je ugoden izid pri velikem odstotku otrok, ki so imeli NK ob PAII: veina otrok, ki so imeli NK v sklopu te etiologije, je imela le minimalno nevrološko okvaro ali pa povsem normalen razvoj (Wusthoff idr., 2011). Izid teh otrok s PAII je v povezavi tako z velikostjo in mestom lezije prizadetost celotne možganske poloble, bazalnih ganglijev in zadnji krak kapsule interne napovedujejo razvoj enostranske spastine CP; neugoden izid ob takšni prizadetosti opisujejo v razponu 0 40 % (Wusthoff idr., 2011). V nasprotju z isheminimi lezijami pa imajo novorojenki s trombozo venskih sinusov kar v 68 % slab izid; pojavnost epilepsije v tej skupini otrok je % (Berfelo idr., 2010).

57 Intraventrikelna krvavitev ostaja veinoma bolezen prezgodaj rojenih otrok in veinoma je izid ugoden, razen, kadar se ob tem pojavijo NK: takrat avtorji opisujejo slab celotni izid z možnostjo razvoja epilepsije v 15 % (Yildiz idr., 2012). Intaventrikelna krvavitev se le redko pojavi pri donošenih otrocih in je po navadi povezana z drugimi bolezenskimi stanji, kot sta prirojena srna napaka ali potreba po ekstrakorporalni membranski oksigenaciji; prognoza je zato odvisna od dodatnih etioloških dejavnikov (Uria-Avellanal idr., 2013). Prehodna presnovna motnja, kot npr. hipoglikemija in hipokalcemija, so v sodobni klinini praksi le redko vzrok epileptinih napadov. Kadar je raven glukoze v OŽ zelo nizka, se lahko pojavijo NK in ob NK tovrstne etiologije navajajo slab izid. Huda, dolgotrajna simptomatska hipoglikemija je namre povezana s poškodbami, predvsem v okcipitalnih predelih možganov in v podroju možganske skorje parietalno, kar v % vodi do dolgoronih nevroloških posledic motenj v duševnem razvoju, slepoto in epilepsijo (Fong idr., 2014). Zdi se, da je izid slabši pri novorojenkih, ki imajo hipoglikemijo ob hiperinzulinemiji (Gataullina idr., 2015). Prav tako imajo otroci s hipoglikemijo v kombinaciji s HIE slabši izid v primerjavi z novorojenki, ki ob HIE hipoglikemije nimajo. Prehodne elektrolitske motnje, predvsem hipomagnezemija, hipo- /hipernatremija in druge, so redkejši vzroni dejavniki NK in so povezane z ugodnim izidom(uria-avellanal idr., 2013). Prirojene napake metabolizma, ki se kažejo z NK, so redke in povezane s slabo prognozo. Izid je odvisen od vrste napake in asa, ki je bil potreben za obvladovanje klininih znakov (Gataullina idr., 2015). Mnogi otroci z od piridoksina odvisno epilepsijo imajo kljub zgodnji diagnozi in zdravljenju hudo kognitivno motnjo, eprav je bilo nedavno ugotovljeno, da višji odmerki piridoksina izboljšajo izid (Plecko, 2012). V sklopu okužbe OŽ kot etiološkega dejavnika NK navajajo slab izid v postneonatalnem obdobju pri 50 % otrok (Tekgul idr., 2006; Yildiz idr., 2012). Po mnenju mnogih avtorjev so prirojene nepravilnosti OŽ vzroni dejavniki z najslabšim izidom, saj imajo otroci v % nevrološke posledice (Tekgul idr., 2006; Mirzaa idr., 2014). Kljub temu da je izid otrok, ki imajo NK v sklopu sindroma benignih družinskih konvulzij, veinoma dober, pa pri % otrok v postneonatalnem obdobju opisujejo pojav epilepsije (Fister idr., 2013). Na drugi strani pa imajo novorojenki, ki imajo NK v

58 sklopu sindroma benignih idiopatskih konvulzij, vedno normalen izid (Plouin in Anderson, 2002). Za razliko od benignih epileptinih sindromov v neonatalnem obdobju imata sindroma zgodnje epileptine encefalopatije vedno zelo slab izid. Umsko-gibalni razvoj je oviran in otroci imajo obiajno hude nevrološke posledice CP in izrazit zaostanek v razvoju (Aicardi, 1978; Ohtahara, 1976) EEG kot biološki oznaevalec pri novorojenkih s konvulzijami Poleg etiologije so po mnenju številnih avtorjev nekatere znailnosti v EEG-zapisu dober napovedni dejavniki za izid otroka, ki je v neonatalnem obdobju imel konvulzije (Volpe, 2008; Ortibus idr., 1996; McBride idr., 2000; Holmes in Lombroso, 1993; Legido idr., 1991). V nekaterih študijah so ugotovili, da je bila neugodna nevrološka prognoza v smislu epilepsije pri otrocih z NK ob HIE v povezavi z vejo pogostnostjo elektroencefalografsko zaznanih napadov (>5/h); (Legido idr., 1991; McBride idr., 2000). Te ugotovitve so skladne s starejšimi poroili, da je daljše trajanje elektrinih napadov povezano s poveanim tveganjem za umrljivost in obolevnost, in govorijo v prid dejstvu, da paroksizmalna aktivnost v možganih povzroa dodatno poškodbo oz. poslabša že obstojeo (McBride idr., 2002). Številne študije poroajo o prognostinem pomenu MEA za izid otok z NK. MEA dobro korelira z izidom tako pri donošenih kot tudi pri nedonošenih novorojenkih in naj bi bila popolnoma neodvisna od osnovne etiologije napadov (Menach idr., 2002). Hudo abnormna MEA nizkovoltažna možganska elektrina aktivnost, elektrina inaktivnost in vzorec izbruh tišina, e je as med izbruhi daljši od dvajset sekund mono povea verjetnost za slab izid (Menache idr., 2002; Ortibus idr., 1996). Holmes je v skupini 38 donošenih novorojenkov, ki so imeli klinino sliko HIE, dokazal visoko povezanost med MEA in izidom otrok pri dveh letih starosti. Otroci, ki so imeli normalno MEA v zapisu EEG, so imeli normalen izid, medtem ko so imeli otroci s hudo abnormno MEA velik delež nevroloških okvar. Podobne ugotovitve so opisane tudi s strani drugih raziskovalcev. V nedavni študiji so Murray in sodelavci (2010) analizirali napovedno vrednost EEG po šestih, 12, 24 in 48 urah življenja pri novorojenkih s HIE; najboljša napovedna vrednost je bila po šestih urah življenja, saj pri mnogih novorojenkih prihaja do izboljšanja EEG v prvih 48 urah življenja (Murray idr., 2010).

59 V skupini novorojenkov, ki so imeli hudo abnormno MEA, je Menache ugotovil, da so imeli tisti z obdobji tišine med izbruhi, daljšimi od trideset sekund, vejo verjetnost za slab nevrološki izid (Menache idr., 2002). Stopnja izboljšanja MEA je prav tako uporabno prognostino orodje; najve izkušenj s tem je pri novorojenkih s HIE. Pomembno je, da se ob interpretaciji MEA upoštevata tudi morebiten vpliv zdravil (pomirjevala, PEZ in nekatera druga zdravila) in gestacijska starost. Izboljšanje MEA v asu 36 ur je tako napovednik dobrega izida. Dober prognostini pokazatelj je tudi povrnitev ciklusov budnosti in spanja v prvih 36 urah po nastopu možganske okvare. Pri otrocih s HIE, ki so zdravljeni s terapevtsko hipotermijo, lahko vrnitev MEA v obiajne vzorce ozadja traja dlje asa napoved za izid je dobra, e se normalizira v obdobju 48 ur (Walsh idr., 2011). V kohorti novorojenkov s HIE so Biagioni in sodelavci (2002) ugotovili, da so imeli novorojenki z normalnima izvidoma EEG in MRI normalen izid, tisti s hudo nenormalnim spektrom hipoksino-isheminih poškodb na MRI in abnormno MEA pa slab izid (Biagioni idr., 2002) Prav tako je Leijserjeva ugotovila, da se napovedna vrednost zgodnjega EEG povea z upoštevanjem izvida MRI (Leijser idr., 2007). Pojavnost epilepsije je visoka pri novorojenkih z epileptinim statusom, eprav se vzorec MEA pred nastopom napadov bolje ujema z izidom kot pa samo trajanje epileptinega statusa (Pisani idr., 2007) Klinina slika napadov (oblika napadov) Poroila o tem, ali so oblike napadov povezane z izidom novorojenkov z NK, so deljena. Iz številnih dosedanjih študij je razvidno, da so z normalnim izidom povezani predvsem žarišni klonini napadi. V najveji raziskavi doslej sta Mizrahi in Kellaway (1987) ugotovila, da imajo novorojenki s pretežno žarišnimi kloninimi napadi verjetno lokalizirano možgansko lezijo in boljši kratkoroni izid v primerjavi s tistimi, ki so imeli tonine ali prikrite napade.slaba prognoza otrok, ki so imeli tonine oblike NK, je bila prvotno potrjena v starejših študijah, ki so kot merilo za vkljuitev v raziskavo upoštevale le klinino prepoznane konvulzije; še slabšo prognozo je napovedovala generalizirana tonina oblika napadov. Brunquell je ugotovil povezanost toninih in prikritih napadov z razvojem

60 epilepsije, umske manjrazvitosti in cerebralne paralize. Prav tako je bilo za novorojenke z dvema ali ve oblikami napadov precej bolj verjetno, da bodo razvili epilepsijo, umsko manjrazvitost in CP (Brunquell idr., 2002). Yelidz in sodelavci (2012) pa so ugotavljali povezavo med mioklonino obliko napadov, celostnim zaostankom v razvoju in epilepsijo. Ronen je v svoji populacijski študiji raziskal povezavo med obliko napadov, gestacijsko starostjo in izidom: generalizirana mioklonina oblika je bila pri nedonošenih novorojenkih povezana s smrtnim izidom, pri donošenih novorojenkih pa le z blagimi kognitivnimi motnjami (Ronen idr., 2007). Vendar pa novejše študije, ki so ob klinini sliki kot merilo za vkljuitev v raziskavo upoštevale še izvid EEG, niso našle dosledne povezave med eno ali ve oblikami napadov in izidom (Ronen idr., 2007) as pojavnosti neonatalnih konvulzij Garfinkle je opredelil, da je zgodnji zaetek NK neodvisno povezan z neugodnim izidom; povzel je, da as, ko se NK pojavijo, odraža znižan prag za paroksizmalno aktivnost, ki je verjetno v povezavi s patološkim dogajanjem v OŽ. Ker je zgodnji zaetek NK obiajno povezan s HIE in je ta spoznan kot dejavnik tveganj za neugoden izid, je verjetno, da obstaja povezava med etiologijo NK in izidom (Garfinkle in Shevell, 2011). Vendar pa si mnenja drugih avtorjev o pomenu tega dejavnika nasprotujejo; tako nekatere študije niso našle povezave med asom pojavnosti konvulzij in konnim izidom, medtem ko je Bergman med napovednike slabe prognoze uvrstil tudi konvulzije, ki so se pojavile po šestem dnevu starosti (Bergman idr., 1983) Trajanje neonatalnih konvulzij Trajanje NK je dodaten dejavnik tveganja za izid. Dolgotrajni ali ponavljajoi se napadi pri novorojenkih so povezani s slabim nevrološkim izidom; domnevajo, da povzroajo poveano dovzetnost za paroksizmalno aktivnost v OŽ (Pavlidis E idr., 2015). Bergman in sodelavci (1983) so ugotavljali pozitivno povezanost med številom dni z napadi in izidom (Bergman idr., 1983). Nekateri avtorji so prouevali povezavo med frekvenco napadov in izidom in domnevali, da je veje število napadov lahko posledica dejstva, da so številnejši in na zdravljenje slabše odzivni napadi odraz hujše možganske poškodbe in imajo s tem v zvezi tudi slabšo prognozo (Legido idr., 1991).

61 Izid novorojenkov z epileptinim statusom se razlikuje glede na gestacijsko starost; tako je Pavlidis s sodelavci v svoji študiji poudarila, da nobeden od prezgodaj rojenih otrok s konvulzivnim statusom ni imel normalnega izida, medtem ko je bil izid normalen pri 25 % donošenih novorojenkov (Pavlidis idr., 2015) Slikovna diagnostika ob neonatalnih konvulzijah eprav je diagnostina vrednost MRI veja v primerjavi z UZ-preiskavo, pa je UZ možganov z dodatno uporabo doplerske preiskave dovolj obutljiva tehnika, za katero je bila ugotovljena dobra napovedna vrednost za izid pri novorojenkih z NK. Bolyan in sodelavci (1999) so ugotovili, da je hitrost pretoka krvi v OŽ pospešena pri novorojenkih z NK tudi v obdobju med napadi, najverjetneje na raun ezmerne porabe glukoze in kisika ob napadih. Archer in sodelavci (1986) so ugotavljali povezavo med nizkim rezistennim indeksom v sprednjih cerebralnih arterijah in slabim nevrološkim izidom pri novorojenkih z NK; dlje asa trajajo prekomeren možganski pretok prispeva k nastajanju možganskega edema, paralizi žilja in poslabšanju avtoregulatornih mehanizmov. Nasprotno pa Lai in sodelavci (2012) niso ugotovili te povezave. V sklopu študije TOBY (študija ob terapevtski hipotermiji pri novorojenkih s HIE) so raziskovalci prvi poroali o napovednih vrednostih MRI za izid v skupini novorojenkov z NK ob zmerni in hudi stopnji HIE (Rutherford idr., 2010). Dokazali so tako pozitivno kot negativno napovedno vrednost izvida MRI za izid. V novejši raziskavi pa je imela lezija v OŽ, ugotovljena z MRI, pozitivno napovedno vrednost za smrtni izid in nevrološki razvoj ne glede na etiološki dejavnik (Osmond idr., 2014) Zdravljanje neonatalnih konvulzij Mnenja raziskovalcev o pomenu in vplivu PEZ za napoved izida otrok z NK si nasprotujejo. S PEZ se pogosto zmanjša samo klinina izraznost napadov, pri emer se ne doseže vedno tudi prekinitve paroksizmalne aktivnosti v EEG; EEG-napadi lahko še vztrajajo in z ekscitotoksinim delovanjem vplivajo na izid. Castro in sodelavci so poroali, da je vztrajanje možganskih napadov kljub ustreznemu zdravljenju prognostini dejavnik neugodnega izida. Ugotovili so, da je bil izid v starosti enega leta slabši pri otrocih, pri katerih je bil dosežen nadzor NK z dvema ali ve PEZ, kot

62 pri tistih, ki so potrebovali le eno zdravilo (Castro Conde, 2005). Ronen (2009) je v svoji študiji ugotovil, da je potreba po ve PEZ pri novorojenkih z NK dejavnik tveganja za neugoden izid. Nasprotno pa Painter (2012) in sodelavci niso našli povezave med izidom in odzivnostjo na zdravljenje s PEZ. Van der Heide pokazala, da je bil visoko prognostien dejavnik za slab izid vztrajanje napadov kljub zdravljenju z dvema ali ve PEZ (van der Heide, 2012). V prid temu govorijo tudi študije, ki so raziskovale izid otrok z NK ne glede na število PEZ in so poroale o primerljivem odstotku otrok z normalnim (35 54 %), blago abnormnim (37 %) in hudo abnormnim (28 %) izidom (Ronen, 2009; Tekgul, 2006; Toet, 2005). Te ugotovitve govorijo v prid dejstvu, da potreba po ve PEZ sama zase ni nujno slab prognostini znak. Po drugi strani pa je znano, da PEZ neugodno vplivajo na nevrološki in kognitivni izid pri otrocih. Že dolgo je znano, da je izpostavljenost PEZ med nosenostjo povezana s poveanim tveganjem za prirojene nepravilnosti, prav tako imajo lahko negativen uinek na rast ploda in kasnejši umsko-gibalni razvoj (Cross, 2010).Dokazano je bilo, da phenobarbiton vpliva na kognitivne zmogljivosti pri otrocih, ki so bili zdravljeni zaradi febrilnih konvulzij, ter da so tri najpogosteje uporabljena PEZ v neonatalnem obdobju povezana z apoptotsko nevrodegeneracijo pri živalih v obdobju razvoja (Bittigau, 2002 in 2003) Tokovne lestvice za napoved izida pri novorojenkih z neonatalnimi konvulzijami Z namenom opredelitve dejavnikov tveganja za izid glede motenj v umskem in gibalnem razvoju in epilepsije pri otrocih z NK so bile do sedaj sestavljene tri lestvice: ena na podlagi klininih kriterijev in dve na podlagi izidov nevrofizioloških in slikovnih preiskav (Ellison idr., 1981; Pisani idr., 2009; Garfinkle in Shevell, 2011). Vse so zasnovane tako, da ocenjujejo skupno tveganje za vse navedene izide in ne samo za posamien izid. Prvi so lestvico kot orodje za napoved izida pri otrocih z NK pred ve kot tridesetimi leti sestavili Ellison in sodelavci. V skupini 80 novorojenkov s klinino prepoznanimi NK so analizirali pomen naslednjih dejavnikov tveganja za nenormalen izid: vrsta (semiologija) napadov, etiologija napadov, nevrološki status, izvid EEG, dolžina napadov, porodna teža pod g. Tokovna lestvica se je izkazala kot dobro orodje za napoved razvoja epilepsije, umske in gibalne manjrazvitosti v starosti desetih mesecev pa tudi kot pomo

63 pri sprejemanju odloitev glede zdravljenja s PEZ (Ellison idr., 1981). Slaba stran lestvice je morebitna podcenjenost ali precenjenost števila novorojenkov z NK, saj so bili v raziskavo vkljueni samo tisti, ki so imeli klinino prepoznane napade. Dodatna slabost lestvice je starost, do katere so spremljali otroke, saj je starost 10 mesecev prezgodnja za sklepanje o otrokovem razvoju. Po skoraj treh desetletjih je Pisani s sodelavci oblikoval sistem tokovanja za zgodnjo prognostino oceno otrok po NK. Analizirali so 106 novorojenkov, veinoma nedonošenkov, ki so imeli NK, ugotovljene z EEG, in spremljali njihov razvoj do 24. meseca starosti. Tokovna lestvica je bila sestavljena iz šestih neodvisnih dejavnikov tveganja za nenormalni izid: porodna teža, ocena po Apgarjevi lestvici v prvi minuti po rojstvu, nevrološki pregled, izvid UZ OŽ, uinkovitost PEZ in prisotnost neonatalnega epileptinega statusa. Vsaka spremenljivka je dosegla vrednost od 0 do 3 tok (normalno do hudo nenormalno); celotna ocena lestvice je od 0 do 12 tok, pri emer je meja obutljivosti in specifinosti za napovedovanje neugodnega nevrološkega izida vrednost 4 ali ve (Pisani idr., 2009). Zadnjo tokovno lestvico sta sestavila Garfinkle in Shevell; temelji na analizi dejavnikov tveganja skupine donošenih novorojenkov s klininimi in EEG-napadi. Lestvica vsebuje pet spremenljivk; najnižja možna ocena je 0 in maksimalna 5 (tabela 4). Rezultat 3 je postavljen kot mejna vrednost za neugodni izid, z obutljivostjo 81,1 % in specifinostjo 84,0 %. Lestvica ima pozitivno napovedno vrednost 84,3 % in negativno napovedno vrednost 80,8 % (Garfinkle in Shevell, 2011).

64 Tabela 4: Prognostina tokovna lestvica. Vir: Garfinkle J, Shevell MI. Prognostic factors and development of a scoring system for outcome of neonatal seizures in term infants. Eur J Paediatr Neurol 2011; 15: Legenda: O okužba OŽ; PO po operaciji; PMR prirojene razvojne motnje; PNP prirojene napake presnove; GM genetske motnje Do sedaj še ni bila sestavljena lestvica dejavnikov tveganja, ki bi predstavljala klinino orodje, s katerim bi ocenili izkljuno tveganje za razvoj epilepsije pri posameznem otroku; vse obstojee namre ocenjujejo tveganje za celosten izid Psihološke znailnosti otrok z neonatalnimi konvulzijami Rezultati številnih študij, opravljenih na živalskih modelih, kažejo, da se po konvulzijah v zgodnjem življenju kasneje v razvoju pojavijo kognitivne in vedenjske motnje. Sayin in sodelavci so v svoji študiji na podganjih mladiih ugotovili povezanost epileptinega statusa, povzroenega z agonisti glutamatnih receptorjev, z znatnim primanjkljajem v uenju in spominu ter s pojavnostjo anksioznosti v odrasli dobi (Sayin, 2004). Raziskovalci poudarjajo, da so vedenjske motnje celo v odsotnosti izgube celic povezane s spremembami v povezanosti med nevroni, spremembami v ionskih kanalkih, morfologiji dendritov in nevrogenezi, odkrili pa so tudi povezave med vedenjskimi motnjami in spremembami v funkcijah nevronske celice (Holmes, 2004).

65 Medtem ko je nevrološki izid otrok, ki so v obdobju novorojenka imeli NK, relativno pogost predmet prouevanja v raziskavah s podroja razvojne nevrologije, pa dolgoroni celostni funkcionalni izid otrok z NK doslej še ni bil raziskan. Zelo malo je tudi klininih raziskav, v katerih bi prouevali psihološki izid otrok z NK. Angleški raziskovalci (Temple, Dennis, Carney in Sharich, 1995) so pred skoraj dvema desetletjema prouevali kognitivni razvoj otrok, ki so bili v obdobju novorojenka zdravljeni zaradi NK, in ugotovili, da je bil le-ta pri veini otrok dober na testih inteligentnosti so dosegali povprene rezultate in po veini so obiskovali obiajne šolske programe. Kljub temu avtorji opozarjajo, da so ti otroci dosegali nekoliko slabše rezultate na doloenih podtestih inteligentnosti in na podroju govora in spomina. Raziskovalci so poudarili, da NK lahko povzroijo subtilne spremembe v možganih, ki se pokažejo šele kasneje v življenju s specifinimi unimi težavami ali slabim socialnim prilagajanjem. Vendar pa na razvoj otroka poleg biološke danosti in genetske predispozicije pomembno vplivajo tudi družina, šola, okolje in kakovost zdravstvene oskrbe, ki lahko posledice morebitnih poškodb zaradi NK bodisi omilijo ali pa celo okrepijo. Zato bi raziskovanje psihosocialnih znailnosti populacije otrok z NK lahko prispevalo k analizi vpliva posameznih danosti na funkcionalni izid. V strokovni literaturi je opisanih ve razlinih pripomokov za ocenjevanje psihosocialnih težav otrok in mladostnikov. Ocenjevalne lestvice so pogosto enostavnejše za uporabo kot tehnike neposrednega ocenjevanja; asovno so manj zamudne in se veinoma uporabljajo za prenos informacij med starši in strokovnimi delavci, uitelji ter vzgojitelji. Posebej primerne so standardizirane ocenjevalne lestvice in vprašalniki, s katerimi si lahko pomagamo pri ocenjevanju posameznikovega vedenja. Na ta nain lahko primerjamo izraženost težav pri posamezniku z njegovo referenno skupino (Kodri, 2007). S standardiziranimi lestvicami (npr. Achenbachova lestvica (The Achenbach System of Empirically Based Assessment); Vprašalniki prednosti in težav (The Strengths and Difficulties Questionnaires SDQ)) lahko pri otroku ocenimo vedenjske težave v razlinih asovnih obdobjih in tako spremljamo njegov napredek. Prednost standardiziranih vprašalnikov in ocenjevalnih lestvic je v njihovi veji zanesljivosti in veljavnosti v primerjavi s tehnikami intervjuja in opazovanja (Sue, 2005).

66 Pri nas je v klinini praksi pogosto uporabljena Ocenjevalna lestvica vedenja za otroke (Child Behaviour Check List CBCL) (Achenbach, 1991; Goodman, 1997), ki služi kot pripomoek za identifikacijo in ocenjevanje razlinih ustvenih in vedenjskih težav pri otrocih in mladostnikih, starih od šest do osemnajst let. Poleg Achenbachove lestvice je v Sloveniji pogosta uporaba nekoliko novejšega vprašalnika Vprašalnika prednosti in težav (Strengths and Difficulties Questionnaire SDQ), ki ga je razvil Goodman (1999). Ta vprašalnik, podobno kot vprašalnik CBCL, služi identifikaciji simptomov razlinih ustvenih in vedenjskih težav pri otrocih in mladostnikih od etrtega do šestnajstega leta starosti. V primerjavi z vprašalnikom CBCL naj bi bil boljši pri odkrivanju simptomov nepozornosti in hiperaktivnosti ter vsaj tako dober kot vprašalnik CBCL pri odkrivanju problemov s ponotranjenjem ali pozunanjenjem (npr. Janssens in Deboutte, 2009). Za slovensko okolje so leta 2006 vprašalnik priredili Anderluh, Janjujševi in Maruši. Zaradi dobrih psihometrinih karakteristik, asovne ekonominosti in enostavne dostopnosti je vprašalnik zelo pogosto uporabljen pripomoek tako v klinini kot v raziskovalni praksi (Janjuševi, 2007). Vprašalnik SDQ je kratek presejalni instrument za ocenjevanje ustvenih in vedenjskih težav otrok in mladostnikov (Lane in Menzies, 2011). Vsebuje petindvajset postavk, ki so razporejene v pet lestvic za ocenjevanje težav v zadnjih šestih mesecih. Prva lestvica meri prisotnost ustvenih simptomov (pet vprašanj o somatski simptomatiki, skrbeh, strahovih, slabem razpoloženju), druga meri prisotnost vedenjskih simptomov (pet vprašanj o neubogljivosti, lažeh, krajah), tretja simptome hiperaktivnosti (pet vprašanj o težavah s pozornostjo in nemirom), etrta meri težave v medvrstniških odnosih (pet vprašanj o osamljenosti, medvrstniškem nasilju) in zadnja prosocialno vedenje (pet vprašanj o obutljivosti, skrbnosti, prijaznosti v medosebnih odnosih). Vprašalnik po navadi vsebuje tudi dva dodatka prvi je namenjen ocenjevanju pogostosti težav in stopnje bremena, ki ga otrokovi/mladostnikovi problemi predstavljajo drugim, drugi pa vsebuje vprašanja, namenjena spremljanju uinkovitosti intervencij za zadnji mesec (Janjuševi, 2007). Vprašalnik SDQ je na voljo v treh razlinih oblikah, in sicer za samooceno (za mladostnike, ki so stari vsaj enajst let), za oceno s strani staršev in za oceno s strani uitelja. Raziskovalci opozarjajo, da je hkratna aplikacija razlinih oblik vprašalnika kljunega pomena za natanno diagnostiko težav (Lane in Menzies, 2011). Rezultati

67 raziskav namre kažejo, da je skladnost samoocen in ocen staršev od nizko do zmerno visoka, zato je prouevanje diskrepance med prvoosebnimi ocenami in ocenami s strani drugih kljunega pomena za razumevanje posameznikovih težav (npr. van der Meer, Dixon in Rose, 2008). Psihometrine znailnosti razlinih oblik vprašalnika SDQ so bile prouevane s strani razlinih raziskovalcev. Sam avtor je ugotovil, da je vprašalnik SDQ zanesljiv, veljaven in obutljiv pripomoek za identifikacijo psihosocialnih težav tako na klinini kot tudi na neklinini populaciji otrok; izkazal se je tudi kot ustrezen instrument za identifikacijo otrok s psihiatrinimi težavami (npr. Goodman, 1997; Niclasen idr., 2012; Smedje in idr., 1999). Izmed vseh lestvic sta se kot najzanesljivejši izkazali lestvici hiperaktivnosti in prosocialnih vedenj, kot najmanj zanesljivi pa lestvici vedenjskih težav in težav v odnosih z vrstniki. Do podobnih ugotovitev o zanesljivosti posameznih lestvic so prišli tudi italijanski raziskovalci (Riso idr., 2010), ki so med drugim opozorili na to, da zanesljivost lestvic naraša s starostjo otrok Z zdravjem povezana kakovost življenja Kakovost življenja ima pomembno vlogo v življenju vsakega posameznika in je obiajno opredeljena z zdravjem oziroma blagostanjem ter z zmožnostjo ustvarjalnega in produktivnega življenja. Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) opredeljuje zdravje kot stanje popolnega fizinega, duševnega in socialnega blagostanja ter ne samo kot odsotnost težav in bolezni (WHO, 1947). Kakovost življenja vsakega posameznika je tesno prepletena z njegovim zdravstvenim stanjem. Z zdravjem povezana kakovost življenja (angl. health-related quality of life HRQOL) opisuje, kako zdravje vpliva na posameznikovo vsakodnevno delovanje ter njegovo dojemanje fizinega, duševnega in socialnega blagostanja (WHO, 1948). Ocena kakovosti življenja bolnikov se nanaša na vedimenzionalno oceno, ki vkljuuje najmanj telesne (fizine), ustvene ali psihološke domene. eprav kakovosti življenja ne moremo meriti neposredno in ima verjetno za vsakega bolnika tudi nek specifien pomen, pa imamo na razpolago razline vprašalnike ali orodja, s katerimi lahko na standardiziran nain ocenimo bolnikovo stanje. Ker so se takšna orodja izkazala za uinkovita in koristna (tudi pri usmerjanju zdravljenja) pri odraslih bolnikih, so bili razviti tudi pripomoki za ocenjevanje z zdravjem pogojene

68 kakovosti življenja otrok in mladostnikov (Varni idr., 2005). V zadnjem asu so bili razviti številni modeli in pripomoki za ocenjevanje z zdravjem pogojene kakovosti življenja otrok, ki zajemajo oceno otrokovega fizinega poutja, ustvenega blagostanja, socialnega funkcioniranja, delovanja v vrtcu ali šoli (posredna mera spoznavnega delovanja) in oceno samopodobe. Posebnost pripomokov za otroke je ta, da morajo vkljuevati razvojne perspektive otrok in perspektive drugih (posebej pomembne so ocene staršev in skrbnikov) (Varni, Seid, Knight, Uzark in Szer, 2002). Raziskovalci, ki so raziskovali najpogosteje uporabljene modele tako na klininih kot na neklininih vzorcih, so ugotovili, da je veina pripomokov psihometrino ustreznih, da vsebujejo relativno majhno število postavk in da so posledino asovno ekonomini. Ker NK predstavljajo dejavnik tveganja za nadaljnji razvoj tako nevrološke okvare kot tudi za motnje v psihosocialnem razvoju, je prouevanje kakovosti življenja teh otrok izjemnega pomena; po našem vedenju do sedaj z zdravjem povezana kakovost življenja pri teh otrocih še ni bila raziskovana. Pripomoki, s pomojo katerih najpogosteje prouujejo z zdravjem pogojeno kakovost življenja pri drugih bolezenskih stanjih, izhajajo iz modela PedsQL (Amin idr., 2012). Pediatrini vprašalnik o kakovosti življenja PedsQL Generic Core Questionnaire Version 4.0 (Varni idr., 2002), ki izhaja iz navedenega modela, smo uporabili tudi v naši raziskavi, zato v nadaljevanju natanneje predstavljamo model PedsQL in iz njega izhajajoe pripomoke Model PedsQL za ocenjevanje z zdravjem pogojene kakovosti življenja pri otrocih Model PedsQL je bil razvit z namenom ocenjevanja z zdravjem pogojene kakovosti življenja pri otrocih in mladostnikih, starih od dveh do osemnajst let. Iz modela izhajajo tako vprašalniki za ocenjevanje splošne, z zdravjem pogojene kakovosti življenja, kot tudi vprašalniki, specifini za posamezno bolezen ali motnjo, na primer za otroke z astmo, artritisom, cerebralno paralizo, diabetesom, epilepsijo ali razlinimi oblikami rakavih obolenj. Poleg tega iz modela izhajajo tudi vprašalniki za oceno otrokovega spoznavnega funkcioniranja Cognitive Functioning Scale, vprašalniki za oceno vpliva kronine bolezni otroka na družino Family Impact Module, vprašalniki za oceno zadovoljstva z zdravstvenimi storitvami Healthcare Satisfaction Generic Module in številni drugi vprašalniki, namenjeni ocenjevanju kakovosti življenja pri specifinih klininih skupinah otrok, na primer otrocih z gastrointestinalnimi problemi, otrocih s kronino boleino, otrocih

69 s presajenimi organi (npr. Varni, Seid in Rode, 1999; Mapi Research Trust, 2014). Pri tem je treba poudariti, da veje število raziskav vkljuuje uporabo splošnih mer z zdravjem pogojene kakovosti življenja. Uporaba splošnih mer ima ve prednosti, saj lahko primerjamo splošno kakovost življenja pri zdravih otrocih s kakovostjo življenja pri kronino in/ali akutno bolnih otrocih. Poleg tega nam uporaba splošnih mer omogoa nabor norm za splošno populacijo (Varni idr., 2002). Zadovoljivo je, da vprašalnik zajema telesne, duševne, socialne in akademske vidike posameznikovega delovanja. Pediatrini vprašalniki o kakovosti življenja so posledino sestavljeni iz štirih lestvic: lestvice telesnega funkcioniranja, lestvice ustvenega funkcioniranja, lestvice socialnega funkcioniranja in lestvice akademskega funkcioniranja/funkcioniranja v šoli. Poleg tega, da vkljuujejo vse pomembne vidike z zdravjem pogojene kakovosti življenja, imajo tudi številne druge prednosti: so namre kratki (vsebujejo 23 postavk), asovno ekonomini (povpreen as reševanja je približno štiri minute), fleksibilni (prilagojeni na otrokov kontekst delovanja in njegovo starost) ter vkljuujejo razline oblike (za samooceno in za oceno staršev oziroma skrbnikov). V prid uporabi Pediatrinega vprašalnika o kakovosti življenja govorijo tudi rezultati številnih raziskav (npr. Varni idr., 2001 in 2005). Varni in sodelavci (2001) so v okviru obsežnejše študije, v katero so vkljuili skoraj otrok in ve kot polovico njihovih staršev, ugotovili, da ima Pediatrini vprašalnik o kakovosti življenja dobre merske znailnosti. Posamezne lestvice in tudi skupna mera z zdravjem pogojene kakovosti življenja so se izkazale kot visoko zanesljive in obutljive na starostne razlike. Ugotovili so, da vprašalniki dobro loijo med zdravimi, kronino bolnimi in akutno bolnimi otroki, medtem ko se niso izkazali pri skladnosti med ocenama staršev in otrok samih. Kljub temu raziskovalci opozarjajo, da je pridobivanje ocen s strani staršev pomembno, saj nekateri otroci niso sposobni izpolniti vprašalnika v celoti (Varni idr., 2001). Poleg tega so ocene staršev pomembne tudi zato, ker starši v povpreju ocenjujejo z zdravjem pogojeno kakovost življenja svojih otrok kot nižjo in na ta nain njihove ocene v veji meri kot samoocene otrok vplivajo na uinkovitost zdravstvenih storitev, ki so jih deležni otroci (npr. Varni idr., 2001; Limbers, Newman in Varni, 2008). Bastiaansen in sodelavci so uporabili vprašalnik, v katerem so prouevali merske znailnosti nizozemske razliice Pediatrinega vprašalnika o kakovosti življenja na vzorcu otrok s psihiatrinimi težavami in na neklininem vzorcu; izkazal se je kot ustrezen pri loitvi otrok brez težav od otrok s težavami, saj so otroci s psihiatrinimi težavami dosegli pomembno nižje rezultate na vseh lestvicah z zdravjem pogojene kakovosti življenja (Bastiaansen idr., 2004).

70 Pediatrini vprašalnik o kakovosti življenja je bil leta 2004 preveden in jezikovno validiran tudi za slovensko okolje. Pri tem so bile prevedene vse obstojee oblike za otroke in mladostnike od dveh do 18 let, in sicer: i) oblika za oceno s strani staršev za malke, stare od dveh do štirih let; ii) oblika za samooceno in oceno s strani staršev za otroke, stare od pet do sedem let; iii) oblika za samooceno in oceno s strani staršev za otroke, stare od osem do 12 let; iiii) oblika za samooceno in oceno s strani staršev za mladostnike, stare od 13 do 18 let Epilepsija Po definiciji Mednarodne lige proti epilepsiji (ILAE) in Mednarodnega urada za epilepsijo (IBE) je epilepsija možganska bolezen/motnja, katere znailnosti so dalj asa trajajoa nagnjenost k pojavljanju epileptinih napadov ter nevrobiološke, kognitivne, psihološke in socialne posledice tega stanja (Fisher, 2014). Za definicijo tega stanja sta potrebna vsaj dva neizzvana epileptina napada v razmiku 24 ur. Epileptini napad je prehodni pojav simptomov in znakov, ki so posledica nenormalne, pretirane in sinhronizirane dejavnosti možganskih nevronov. Epileptini sindrom pa je entiteta, ki je opredeljena s starostjo ob zaetku napadov, tipom napadov, znailnim EEG-izvidom zunaj napada (interiktino) in med njim (iktino), domnevno etiologijo ter sorazmerno dobro opredeljenim potekom in izidom. Epilepsija je etrta najpogostejša nevrološka motnja v celotni populaciji. Po ocenah je na svetu najmanj 65 milijonov ljudi, ki živijo z epilepsijo (Ngugi et al., 2010). Poroila o oceni pojavnosti epilepsije se bistveno razlikujejo med populacijskimi študijami, vendar je povprena letna pojavnost približno 55 na prebivalcev, medtem ko je obolevnost 700 na (Hirtz idr., 2007). Krivulja pojavnosti je v obliki rke»u«z visoko pojavnostjo pri dojenkih, mlajših od enega leta starosti (100/ ), nato pade do starosti dvajset let in ostaja nizka (20/ ) do starosti 60 let, ko se zane dramatino vzpenjati in dosega pojavnost 175/ prebivalcev do starosti 80 let (Hesdorffer idr., 2011; Forsgren idr., 2005). Epilepsija je skupno ime za veliko skupino bolezni, ki se med seboj razlikujejo po vzrokih nastanka, patofizioloških mehanizmih, naravnem poteku, odzivnosti na zdravila, EEGznailnostih. Glede na etiologijo delimo epilepsijo v štiri skupine (Shorvon, 2011). O simptomatski epilepsiji govorimo, kadar sta vzrok ali temeljni mehanizem znana in

71 dokazana. Simptomatska epilepsija je pridobljenega ali genetskega izvora, povezana z anatomskimi ali bolezenskimi nepravilnostmi in/ali kliničnimi znaki, ki kažejo na osnovno bolezen ali stanje. Kriptogena epilepsija je opredeljena kot epilepsija z domnevno simptomatsko naravo, pri kateri ni bil ugotovljen vzrok; obstaja močan sum, vendar še ni dokazan. Čeprav je s sodobnejšimi diagnostičnimi metodami delež te kategorije vse manjši, v odrasli populaciji 40 % epilepsij sodi v skupino kriptogenih (Shorvon, 2011). Idiopatska epilepsija je bolezen brez dokazane strukturne okvare možganov ter brez kognitivnega ali nevrološkega izpada; lahko je genetskega ali domnevno genetskega izvora, pri katerem ne obstajajo nevroanatomske ali nevropatološke nenormalnosti. V to skupino so vključene tudi epilepsije z domnevno multigenskim ali kompleksnim dedovanjem, za katere trenutno še ni bila pojasnjena genetska osnova. Izzvana epilepsija pa je opredeljena kot tista, pri kateri je specifični sistemski ali okoljski dejavnik prevladujoči vzrok napadov in pri kateri ni prisotnih nobenih nevroanatomskih ali nevropatoloških sprememb. ILAE je leta 2011 predlagala razvrščanje glede etiologije na: genetske, strukturno-metabolne in neopredeljene epilepsije (Berg, 2011). Epileptični napad je žariščni, kadar izvira iz omejenega predela možganske skorje, od koder se lahko širi v sosednja območja ali po celotnih možganih; v tem primeru gre za sekundarno generaliziran tonično-klonični napad. Žariščni napadi so enostavni, ko zavest med napadom ni motena, ali kompleksni, pri katerih pride do motnje zavesti in jih spremljajo avtomatizmi. Generalizirani napad je posledica epileptične motnje, ki nastopi nenadoma in skoraj istočasno v celotnih možganih. Izguba zavesti je nenadna, motorični pojavi so obojestranski in simetrični. Razločevanje med žariščnimi in generaliziranimi napadi ni vselej jasno. Med generalizirane spadajo naslednje vrste napadov: absence, mioklonični, atonični, tonični, klonični in tonično-klonični napadi (Berg, 2010). Čeprav je epilepsija običajno definirana s ponavljajočimi se epileptičnimi napadi, je bolezen povezana tudi s širokim spektrom kognitivnih, vedenjskih/psihiatričnih motenj, socialnih in gibalnih težav (Berg idr., 2008; Chin idr., 2011; Wakamoto idr., 2000). Zmanjšane kognitivne zmožnosti igrajo osrednjo vlogo pri opredelitvi funkcionalnega stanja otrok z epilepsijo. Resnost kognitivnih okvar pa je odvisna od bioloških in psihosocialnih dejavnikov ter uporabe PEZ. Vedenjske in čustvene težave so sorazmerno pogoste pri otrocih z epilepsijo. 43

72 Psihiatrične motnje so bile na primer ugotovljene pri 34,6 % otrok z epilepsijo, pri 11,6 % otrok z drugimi kroničnimi boleznimi in le pri 6,6 % otrok v splošni populaciji. Prav tako navajajo pri otrocih z epilepsijo pogostjše vedenjske težave, npr. hiperaktivnost, agresivnost, nepazljivost in čustvene težave, npr. anksioznost, depresijo, nizko samopodobo in socialno izolacijo (Davies idr., 2003; Wakamoto idr., 2000). Vse navedeno seveda pomembno vpliva na kakovost otrokovega življenja, na njegovo telesno, socialno in duševno počutje ter delovanje v vsakdanjem življenju. Iz dosedanjih študij je razvidno, da imajo kognitivne težave pri otrocih z epilepsijo osrednjo vlogo pri zmanjšani kakovosti življenja (Speechley idr., 2012; Ferro idr., 2013) in da je le-ta pri bolnikih z epilepsijo nižja kot pri bolnikih z drugimi kroničnimi boleznimi. 44

73 14.0 Namen raziskave Namen raziskave je: v skupini otrok z NK ugotoviti delež otrok z epilepsijo; v skupini otrok z NK analizirati izvide klininih, laboratorijskih, nevrofizioloških in slikovnih preiskav ter na podlagi rezultatov opredeliti dejavnike tveganja za razvoj epilepsije; izdelati tokovno lestvico kot klinini instrument za oceno tveganja za razvoj epilepsije pri novorojenkih z NK; opredeliti funkcionalni izid in kakovost življenja otrok, ki so imeli NK, v postneonatalnem obdobju.

74 15.0 HIPOTEZE Delež otrok z epilepsijo je v skupini otrok z NK med 15 in 50 %. V skupini otrok, ki so v obdobju novorojenka imeli konvulzije, je poveano tveganje za epilepsijo prisotno pri otrocih s perinatalno hipoksijo (ocena po Apgarjevi lestvici 0 3 po peti minuti življenja, ph-jem umbilikalne krvi <7,00 in baznim primanjkljajem >12), pri otrocih z dokazanimi razvojnimi nepravilnostmi OŽ, pri tistih z abnormnim izvidom MEA v zapisu EEG in pri tistih s hudo do zmerno stopnjo nevroloških znakov, ocenjenih z metodo po Amiel-Tison ob odpustu s Klininega oddelka za neonatologijo. Na podlagi ugotovljenih dejavnikov tveganja za razvoj epilepsije je pri otrocih, ki so v neonatalnem obdobju imeli konvulzije, mogoe izdelati lestvico kot klinino orodje za napoved epilepsije. Otroci z epilepsijo, ki so bili v neonatalnem obdobju obravnavani zaradi konvulzij, imajo pogosteje status otroka s posebnimi vzgojno-izobraževalnimi potrebami, imajo ve ustvenih in vedenjskih težav ter nižjo kakovost življenja kot otroci brez epilepsije.

75 2.0 METODE DELA 2.1 Retrospektivni del Bolniki V retrospektivno študijo smo vkljuili novorojenke, ki so bili obravnavani in zdravljeni zaradi NK na Klininem oddelku za neonatologijo na Pediatrini kliniki Univerzitetnega klininega centra Ljubljana v asu med 1. januarjem 1999 in 31. decembrom Vkljuili smo otroke, pri katerih so bile NK prepoznane klinino in/ali nevrofiziološko in so bili vsaj dve leti spremljani na Pediatrini kliniki. Raziskava je bila odobrena s strani Komisije za medicinsko etiko (štev. 120/01/13; dne ) Metode Retrospektivno smo pregledali dokumentacijo iz klasinega in elektronskega arhiva, zbrali in analizirali klinine podatke in izvide nevrofizioloških in slikovnih preiskav: demografske podatke in dejavnike tveganja za razvoj epilepsije: gestacijska starost, porodna teža, spol, nain poroda, ocena po Apgarjevi lestvici pri petih minutah, potreba po oživljanju ob rojstvu, dodatni dejavniki tveganja (mekonijska aspiracija, patološki izvid kardiotokografije CTG ali oboje), oblika napada, as pojava napadov, etiologija, EEG v obdobju med napadi, izvidi slikovne diagnostike (UZ, raunalniške tomografija (CT) in MRI), nevrološki pregled po metodi Amiel-Tison, vrsta zdravljenja in trajanje napadov. Pri opredeljevanju posameznih kategorij, ki so bile osnova nadaljnji analizi, smo upoštevali naslednje definicije: Gestacijska starost: po gestacijski starosti so bili novorjenki razdeljeni na donošene (rojeni po dopolnjenih 37 tednih nosenosti) in nedonošeni (rojeni pred dopolnjenim 37. tednom nosenosti). Kot dodatni dejavniki tveganja so bili analizirani: izvid CTG, prisotnost mekonija v plodovi vodi ali aspiracija mekonija iz dihalnih poti, prisotnost šokovnega stanja in/ali obilne krvavitve. Patološki izvid CTG je bil definiran kot: osnovni srni utrip ploda: <100/>180 utripov na minuto/>10 minut; variabilnost osnovnega srnega utripa ploda: <5 ali >90 utripov na minuto; deceleracije: pozne in atipino variabilne; akceleracije: odsotne. Nain poroda je bil opredeljen kot i) spontan (vaginalen) ali ii) z operativnim postopkom carskim rezom.

76 Porodna teža je opredeljena kot: i) <2.500 g in ii) >2.500 g. Ukrepi ob rojstvu so bili opredeljeni kot: i) ukrepi ob rojstvu niso bili potrebni, ii) novorojenek je bil predihavan, potrebna sta bila oživljanje in intubacija. Ocena po Apgarjevi lestvici po petih minutah po rojstvu je bila opredeljena kot: i) <5/7 ali ii) 5/7 tok. as pojava napadov je bil opredeljen glede na starost ob nastopu: i) prvih 24 ur po rojstvu, ii) ur po rojstvu in iii) po 72 urah po rojstvu. Diagnoza NK je temeljila na neposrednem opazovanju klininih in/ali EEGdogodkov. Klinine oblike napadov so bile opredeljene na podlagi razvršanja po Volpeju: prikriti, klonini (žarišni in vežarišni), tonini in mioklonini. Apneje (premori dihanja) so bile opredeljene kot prikriti napadi in so bile soasno spremljane z drugimi paroksizmalnimi dogodki in/ali tahikardijo. Ocenjena je bila prisotnost ve kot ene oblike napadov. Etiologija je bila doloena z analizo družinske anamneze, perinatalne anamneze, fizikalnega in nevrološkega pregleda, laboratorijskih preiskav in izvidov slikovne diagnostike (UZ možganov, CT in/ali MRI). Etiologija je bila opredeljena kot: i) HIE, ii) znotrajlobanjska krvavitev, iii) PIMI (PAII ali MSVT), iiii) okužbe, iiii) prirojene nepravilnosti OŽ, prirojene napake presnove, genetske motnje in postoperativna ishemija: 1. diagnoza HIE je temeljila na naslednjih merilih: huda presnovna acidemija (ph <7,0 v popkovnini krvi ali prvi novorojenkov vzorec krvi:); ocena po Apgarjevi po 5 minutah <7; znaki fetalnega distresa (nenormalnosti srnega utripa ploda in/ali mekonijska plodovnica); nenormalni nevrološki znaki v prvih štiriindvajsetih urah po rojstvu: NK, hipotonija, letargija, poveana vzdražljivost; motnja v delovanju ve organov; nenormalni izvidi nevrofizioloških in slikovnih preiskav OŽ; 2. znotrajlobanjska krvavitev je bila opredeljena, e je bila v izvidih slikovne diagnostike OŽ dokumentirana epiduralna, subarahnoidna, subduralna, intraparenhimska ali intraventrikelna krvavitev; 3. PIMI je bil opredeljen, e je bil s pomojo slikovne diagnostike dokumentiran PAII ali MSVT;

77 4. bakterijska ali virusna okužba je bila opredeljena s prisotnostjo kazalcev, ki govorijo v prid vnetja ob laboratorijskih preiskavah krvi, možganske tekoine in/ali izoliranega povzroitelja z mikrobiološkimi preiskavami; 5. prirojena razvojna nepravilnost OŽ je bila opredeljena, e so bile razvojne nepravilnosti dokumentirane s slikovno diagnostiko OŽ; 6. prirojene napake presnove so bile opredeljene s presnovnimi in/ali genetskimi analizami; 7. genetska motnja je bila opredeljena z genetskimi analizami; 8. postoperativna ishemija je bila opredeljena, e se je po operativnem zdravljenju razvila ishemina poškodba možganov, dokumentirana s slikovno diagnostiko. MEA v zapisu EEG je bila razvršena v štiri kategorije v skladu z merili, ki sta jih v svoji raziskavi uporabila Garfinkle in Shevell (2009) ter so narejena po kriterijih za razvršanje MEA, prirejeni s strani Ortubusa (1996) (tabela 5): normalna MEA (1), blago nenormalna MEA (2), zmerno nenormalna MEA (3), hudo nenormalna MEA (4, 5 in 6). Tabela 5: Kriteriji za razvršanje MEA v EEG-zapisu. Vir: Ortubus EL, Sum JM Hahn JS. Predictive value of EEG for outcome and epilepsy following neonatal seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1996; 98(3): Legenda: MEA možganska elektrina aktivnost; GS gestacijska starost

78 Ocena nevrološkega stanja med napadi je bila opravljena z nevrološkim pregledom po metodi Amiel-Tison, ki predstavlja serijo zaporednih standardnih postopkov, s katerimi na osnovi prisotnosti doloenih nevroloških znakov sklepamo o delovanju OŽ. Pregled sestoji iz ocene 35 postavk, združenih v 10 podroij, in vkljuuje oceno: lobanje (obseg glave, velikost in napetost velike meave, stiki med lobanjskimi kostmi); nevrosenzornih funkcij in spontane gibalne aktivnosti (usmerjanje in spremljanje s pogledom, prisotnost nenormalnih oesnih znakov, odziv na glas, socialna interakcija, jok, ekscitabilnost, konvulzije, spontana gibalna aktivnost, položaj palca); pasivnega mišinega tonusa (vrnitev rok in nog v zaetni položaj, znak šala, kolenski kot, primerjava desne in leve strani telesa, upogib trupa naprej in nazaj ter primerjava med fleksijo in ekstenzijo); aktivnega mišinega tonusa (reakcija vzravnave, poteg k sedenju, spušanje iz sedeega v leže položaj); neonatalnih refleksov (sesalni refleks, oprijemalni refleks, avtomatizem hoje, Morojev refleks in asimetrini tonini refleks); pregleda neba in jezika (obokanost trdega neba, fascikulacije jezika); sposobnost prilagajanja novorojenka na rokovanje med pregledom; zmožnost sesanja in prehranjevanja. Rezultat pregleda smo vrednotili kot: i) optimalni nevrološki status odsotnost kakršnih koli nenormalnih nevroloških znakov ali ii) neoptimalni nevrološki status prisotnost nevroloških znakov, izraženih v razlinih stopnjah: 1. blaga stopnja nenormalnost mišinega tonusa in hiperekscitabilnost, brez znakov depresije OŽ, brez krev; 2. zmerna stopnja nenormalnost mišinega tonusa z znaki depresije OŽ in en ali dva posamezna napada; 3. huda stopnja ponavljajoi se napadi, povezani z izrazitimi znaki depresije OŽ, od letargije do kome. Izvidi slikovne diagnostike, UZ, CT ali MRI, so bili definirani kot i) normalni, e ni bilo prisotnih patoloških sprememb, in ii) nenormalni, kadar so bile ugotovljene razvojne nepravilnosti, motnje migracije motnje ali spremembe v mielinaciji ali

79 spremembe v sklopu HIE, krvavitve, PAII, MST, poškodbe bele možganovine, poškodbe sive možganovine, okužbe OŽ. Analiza slikovne diagnostike je bila opravljena s strani nevroradiologov, ki imajo specialna znanja s podroja neonatalne nevroradiologije; UZ pa s strani neonatologov s posebnimi znanji. Trajanje napadov je bilo razvršeno v dve kategoriji: i) klinini napadi in/ali prisotnost epileptoformnih aktivnosti na EEG do enega meseca ali ii) klinini napadi in/ali prisotnost epileptoformnih aktivnosti na EEG ve kot en mesec. Zdravljenju s PEZ je bilo razvršeno kot i) zdravljenje s phenobarbitonom, ii) zdravljenje s fenitoinom/fosfenitoinom, iii) zdravljenje z ve kot enim PEZ (phenobarbiton, fenitoin, fosfenitoin, midazolam, lorazepam), iiii) brez zdravljenja. Trajanje PEZ je bilo ocenjeno kot i) zdravljenje, krajše od enega meseca, i) zdravljenje, daljše od enega meseca Koraki v metodologiji analize, potrditev že razvitega sistema tokovanja in oblikovanje novega sistema Sprva smo pri novorojenkih z NK analizirali zgoraj navedene prenatalne in perinatalne dejavnike tveganja za razvoj postneonatalne epilepsije. Za potrditev Garfinklovega sistema tokovanja na naši kohorti smo testirali povezave med spremenljivkami in izidom epilepsije v naši kohorti. V prvem koraku smo z multivariatno statistino obdelavo analizirali pet dejavnikov tveganja, za katere je bilo v Garfinklovi študiji dokazano, da neodvisno napovedujejo izid epilepsije: rojstvo s carskim rezom, epileptini napad v prvem dnevu življenja, vrsta napada, vse klinine oblike razen žarišno klonine, zmerno in hudo nenormalen izvid EEG in etiologija: okužbe, pooperativna ishemija, razvojne motnje OŽ, prirojena napaka presnove ali druge genetske motnje (1. model). V naslednjem koraku smo dodali in testirali še pet drugih klininih spremenljivk, za katere je bilo v literaturi dokazano, da so statistino pomembni prognostini dejavnik epilepsije: gestacijska starost, ocena po Apgarjevi lestvici po peti minuti, potreba po oživljanju ob rojstvu, prisotnost dodatnih dejavnikov (patološki CTG, mekonijska aspiracija), trajanje napadov (1. model) (Murray idr., 2009; Garfinkle idr., 2011; Golden, 1998; Crump idr., 2011; Scher idr., 1983; Ehrenstein, 2009). Statistino pomembne spremenljivke iz 2. modela so bile vnesene v 3. model. Da bi preverili, ali lahko napovednike iz 3. modela uporabimo za oblikovanje novega klinino uporabnega sistema tokovanja, smo nadalje ustvarili 4. model in dodatno

80 testirali, ali ima kateri od napovedovalcev učinek modifikatorja (tj. ali obstajajo dokazi o interakciji v podatkih) (Hosmer in Lemeshow 2000) Izid Otroke s postneonatalno epilepsijo smo poiskali v dokumentaciji arhiva na Pediatrični kliniki v Ljubljani. Postnatalna epilepsija je bila opredeljena, kadar je otrok doživel več kot dva nevročinska in neizzvana epileptična napada po neonatalnem obdobju. Starostno obdobje otrok, v katerem smo opredeli njihov izid, je bilo od 3 do 13 let Prospektivni del Postopek Raziskava je bila izvedena v okviru širšega raziskovalnega projekta z naslovom»funkcionalni izid in kvaliteta življenja otrok, ki so v novorojenčkovem obdobju bili obravnavani in zdravljeni zaradi konvulzij«, ki se je izvajala na Kliničnem oddelku za neonatologijo Pediatrične klinike Ljubljana. Raziskava je bila odobrena s strani Komisije za medicinsko etiko (štev. 104/01/14; dne ). V sklopu tega dela je bil s strani klinične psihologinje doc. dr. Jane Kodrič in diplomirane psihologinje Jerice Radež sestavljen Vprašalnik o otroku (opisan v nadaljnjem besedilu); sledil je izbor vprašalnikov za oceno prisotnosti čustveno-vedenjskih težav in kvalitete življenja. Vprašalnike smo poslali na domače naslove preiskovancev, ki smo jih pridobili preko elektronskega in klasičnega arhiva Pediatrične klinike v Ljubljani. Vsaka pošiljka je vsebovala pet dokumentov opis raziskovalnega projekta s prošnjo za sodelovanje, informirano soglasje, Vprašalnik o otroku, vprašalnik SDQ in starosti udeleženca primerno različico vprašalnika PedsQL; priložena je bila prazna kuverta za vrnitev izpolnjenih vprašalnikov na naslov Kliničnega oddelka za neonatologijo Pediatrične klinike Ljubljana. Po pregledu prispelih vprašalnikov smo še enkrat poskušali stopiti v stik (preko pošte ali telefonskega klica) s tistimi starši, ki se na naš poziv niso odzvali. V izhodiščni vzorec je bilo vključenih 176 otrok in mladostnikov, rojenih med letoma 1999 in 2009, ki so bili v obdobju novorojenčka zdravljeni zaradi NK. Šest otrok je zaradi kratkoročnih ali dolgoročnih posledic NK umrlo, 17 otrok pa se je izgubilo iz obravnave na naši kliniki. V prospektivni del raziskave smo tako vključili 153 otrok in mladostnikov; odgovore na poslane vprašalnike smo prejeli od 80 otrok oz. njihovih staršev. 52

81 Slika 4: Skupina otrok z neonatalnimi konvulzijami Pripomoki za prospektivni del raziskave Vprašalnik o otroku (Kodri in Radež, 2013) Vprašalnik o otroku je vprašalnik, ki sta ga za namen naše raziskave sestavili navedeni psihologinji. Namenjen je pridobivanju podatkov o razlinih podrojih otrokovega razvoja in o pomembnih demografskih spremenljivkah. Tako kot ostala dva vprašalnika so tudi Vprašalnik o otroku izpolnjevali starši oz. skrbniki udeležencev. Vsebinsko lahko

82 vprašalnik razdelimo na ve delov, in sicer: podatki o i) doseganju razvojnih mejnikov, ii) vkljuenosti v terapevtske obravnave, iii) vzgojno-izobraževalni dejavnosti, iiii) motnjah in boleznih ter iiiii) ostali demografski podatki o otroku in njegovi družini. Podatki o posameznikovi vzgojno-izobraževalni dejavnosti, pridobljeni s pomojo Vprašalnika o otroku, so nam služili kot posredna mera posameznikovega spoznavnega razvoja. Vprašalnik o otroku se nahaja v poglavju Priloge kot Priloga Vprašalnik prednosti in težav Strenghts and Difficulties Questionnaire SDQ (Goodman, 1999) Vprašalnik prednosti in težav je kratek presejalni vprašalnik za otroke in mladostnike, stare od 2 do 17 let. Namenjen je ugotavljanju prisotnosti ustveno-vedenjskih težav v zadnjih šestih mesecih. Na voljo sta dve obliki, in sicer za otroke, stare od 2 do 4 let, in za otroke/mladostnike, stare od 4 do 17 let. Za mlajše otroke sta na voljo razliici za oceno otroka s strani staršev in s strani uitelja/vzgojitelja, medtem ko je za mladostnike (od 11. leta dalje) na voljo tudi oblika za samooceno. Vsaka razliica vprašalnika vsebuje osnovo, ki jo sestavlja 25 vprašanj o prisotnosti ustveno-vedenjske simptomatike v zadnjih šestih mesecih. Ta vprašanja so razporejena v pet lestvic, in sicer lestvico ustvenih simptomov, vedenjskih simptomov, hiperaktivnosti oz. nepozornosti, lestvico težav v medosebnih in medvrstniških odnosih ter lestvico prosocialnega vedenja. Ocenjevalec s pomojo 3- stopenjske lestvice strinjanja (»Ne drži«,»delno drži«in»gotovo drži«) oceni, v kolikšni meri so bila za otroka/mladostnika v zadnjih šestih mesecih posamezna vedenja tipina oz. znailna. Nekatere razliice vprašalnika poleg osnove vsebujejo tudi enega ali dva dodatka, in sicer dodatek za ugotavljanje vpliva ustveno-vedenjskih težav na posameznikovo vsakodnevno funkcioniranje in na njegovo družino ter dodatek o spremljanju uinkovitosti intervencij, ki jih je bil posameznik deležen v zadnjem mesecu. Na postavke dodatka posameznik odgovarja s pomojo 4-stopenjske lestvice jakosti vpliva (od težave»sploh ni«ne vplivajo na življenje otroka do težave»zelo mono«vplivajo na vsakodnevno življenje otroka). Tokovanje odgovorov na prvih 25 postavk vprašalnika poteka tako, da odgovorom»ne drži«pripišemo vrednost»0«, odgovorom»delno drži«vrednost»1«in odgovorom»gotovo drži«vrednost 2. Za dosežke na posameznih lestvicah seštejemo vrednosti odgovorov na postavke posameznih lestvic, pri emer se doloene postavke tokujejo obrnjeno. Za skupno lestvico težav seštejemo število tok za vse lestvice, razen za lestvico prosocialnega vedenja. Rezultate pa lahko prikažemo tudi v

83 obliki dveh nadrednih lestvic, in sicer lestvice pozunanjenja in ponotranjenja, pri emer se v prvo združujejo odgovori na lestvici vedenjskih težav in hiperaktivnosti oz. nepozornosti, v drugo pa odgovori na lestvici težav v medosebnih odnosih in ustvenih težav. Dodatka za oceno vpliva ustveno-vedenjskih težav se tokujeta nekoliko drugae, in sicer se prvi dve oceni jakosti vpliva tokujeta z»0«, tretja ocena (težave»kar precej«vplivajo na vsakodnevno življenje) z vrednostjo»1«in etrta stopnja (težave»zelo mono«vplivajo na vsakodnevno življenje) z vrednostjo»2«. Skupno oceno vpliva otrokovih težav na njegovo vsakdanje funkcioniranje predstavlja seštevek 27 odgovorov na postavke za ocenjevanje vpliva. Rezultate vprašalnika SDQ naeloma interpretiramo tako, da posameznika glede na število tok na posameznih lestvicah in delih vprašalnika umestimo v eno izmed treh kategorij:»normalen«,»mejen«in»abnormen«. V okviru naše raziskave smo uporabili razliico za oceno ustveno-vedenjskih težav otrok in mladostnikov, starih od 4 do 17 let. Uporabili smo razliico za oceno s strani staršev oz. skrbnikov, ki poleg osnovnih 25 vprašanj vsebuje tudi dodatek za oceno vpliva težav. Uporabljena razliica vprašalnika je na voljo v poglavju Priloge kot Priloga Pediatrini vprašalnik o kakovosti življenja Pediatric Quality of Life Inventory PedsQL 4.0 (Varni idr., 2001) Pediatrini vprašalnik o kakovosti življenja je vprašalnik, namenjen ocenjevanju kakovosti življenja otrok in mladostnikov, starih od 2 do 18 let. Na voljo so 4 razline starostne oblike za ocenjevanje kvalitete življenja otrok in mladostnikov, in sicer za posameznike, stare od 2 do 4 let; od 5 do 7 let; od 8 do 12 let in od 13 do 18 let. Pri dovolj starih otrocih (od 5. leta dalje) sta za ocenjevanje kvalitete življenja na voljo oblika za ocenjevanje s strani staršev oz. skrbnikov in tudi oblika za samooceno. Vprašalnik vsebuje 23 vprašanj, ki se združujejo v štiri lestvice, in sicer lestvico telesnega, socialnega, ustvenega in akademskega funkcioniranja. Štiri lestvice vsebinsko sovpadajo s štirimi glavnimi podroji z zdravjem pogojene kvalitete življenja. Lestvice ustvenega, socialnega in akademskega funkcioniranja se združujejo v nadredno lestvico psihosocialnega zdravja, medtem ko lestvica telesnega funkcioniranja predstavlja mero fizinega zdravja. Posameznik na postavke vprašalnika odgovarja s pomojo 5-stopenjske lestvice pogostosti vedenj, pri emer»0«pomeni, da otrok/mladostnik z opisanim vedenjem v zadnjem mesecu ni imel težav,»4«pa pomeni, da je imel otrok/mladostnik z opisanim vedenjem v

84 zadnjem mesecu ves as težave. Odgovori na vprašalnik se tokujejo tako, da vrednosti pretvorimo, in sicer odgovoru»0«pripišemo vrednost»100«, odgovoru»1«vrednost»75«, odgovoru»2«vrednost»50«, odgovoru»4«vrednost»25«in odgovoru»5«vrednost»0«. Za izraun števila tok na posameznih lestvicah seštejemo pretvorjene vrednosti odgovorov na posamezne postavke lestvice in seštevek delimo s številom postavk. Za izraun skupnega dosežka na vprašalniku pa seštejemo vse pretvorjene vrednosti vprašalnika in jih delimo s številom vseh postavk (23). Zaradi pretvorbe vrednosti višji dosežek pomeni višjo kakovost življenja. V naši raziskavi smo uporabili 3 razline starostne oblike vprašalnika PedsQL, in sicer za otroke, stare od 5 do 7; od 8 do 12 in od 13 do 18 let. Vse starostne razliice vprašalnika so vsebovale obliko za oceno kvalitete življenja otroka/mladostnika s strani staršev oz. skrbnikov. Razliica vprašalnika PedsQL je priložena v poglavje Priloge kot Priloga Statistina analiza Retrospektivni del študije V prvem delu smo s statistino analizo primerjali dejavnike tveganja med skupinama novorojenkov z NK, ki so razvili postneonatalno epilepsijo (PNE), in tistimi, ki je niso. Analiza klininih, nevrofizioloških in slikovnih dejavnikov je bila izvedena s hi-kvadrat in Fisherjevim testom. V drugem delu smo dejavnike tveganja v skupinah otrok z epilepsijo in brez primerjali z nizom dihotomno kodiranih»tokovnih«dejavnikov (nain poroda, vrsta napada, as zaetka napada, izvidi EEG, etiologija), ki so jih v obliki lestvice uporabili Garfinkel in sodelavci (Garfinkle in Shevell, 2011); tem dejavnikom smo dodali pet drugih dejavnikov (ocena po Apgarjevi, potreba po oživljanju ob rojstvu, potek nosenosti, trajanje napadov in združeno skupino dejavnikov tveganja ob rojstvu). Mo dvorazsežne povezave med vsemi dejavniki tveganja in epilepsijo je bila doloena s hi-kvadrat testom za dvorazsežne analize kategorinih podatkov (Fisherjev test za primerjave 2 x 2), medtem ko je bila multivariatna analiza izvedena s pomojo hierarhine binarne logistine regresijske analize, kjer je bila epilepsija odvisna spremenljivka, napovedni dejavniki pa neodvisne spremenljivke.

85 2.3.2 Prospektivni del študije V prvem koraku tega dela statistine analize smo primerjali povprene dosežke otrok iz razlinih skupin ("brez PNE", "s PNE" in "zdravih") po merilih psihosocialnega funkcioniranja (PedsQL in SDQ). V drugem koraku so nas zanimale povezave med psihosocialnimi znailnostmi otrok s konvulzijami v neonatalnem obdobju in že opredeljenimi dejavniki tveganja za razvoj postneonatalne epilepsije (PNE). Za primerjanje razlik v povprenih rezultatih iz vprašalnikov PedsQL in SDQ med obema skupinama udeležencev smo uporabili t-test za dva neodvisna vzorca. Velikost uinka (Cohens d) smo izraunali, da bi opisali velikost vpliva spremembe v neodvisni spremenljivki na odvisno (merjeno) spremenljivko. Da bi odgovorili na naše drugo vprašanje, smo uporabili multipli regresijski model z odvisno spremenljivko PedsQL (rezultat skupne lestvice kakovosti življenja) ter neodvisnima spremenljivkama: i) SDQ (rezultat skupne lestvice težav) in ii) dejavniki tveganja za PNE. V vseh statistinih analizah so bile vrednosti P < 0,05 statistino pomembne in vrednosti P < 0,1 mejno pomembne. Statistina analiza je bila izvedena z IBM SPSS 20.0 (Chicago, IL).

86 3.0 REZULTATI 3.1 Retrospektivni del študije Z raziskavo smo zajeli 176 otrok z NK, od tega 72 (40,9 %) deklic in 104 (59,1 %) deke. Njihova porodna teža je bila od 620 do 4500 g (povprena 2820 g, standardna deviacija [SD] 763 g) in gestacijska starost od 24 do 41 tednov (povprena 33 tednov, SD 3 tedne). 52 otrok (29,5 %) otrok je bilo prezgodaj rojenih. Epilepsija je bila ugotovljena pri 32 (18,1 %) otrocih. Najpogostejši etiološki dejavnik za NK je bila HIE; sledile so znotrajlobanjske krvavitve in okužbe OŽ. Deleži etioloških dejavnikov za NK v preiskovani skupini so prikazani v tabeli 6. Tabela 6: Etiološki dejavniki za NK. Legenda: HIE hipoksino-ishemina encefalopatija; PAII perinatalni ishemini možganski insult; MSVT možganska sinovenska tromboza; ZNEE zgodnja neonatalna epileptina encefaloptija Epilepsija 32 otrok (18,1 %) je v asu opazovanja 13 let in 6 mesecev razvilo PNE. Njihova starost v asu analize je bila od 3 leta in 6 mesecev do 13 let in 4 mesecev. S pomojo izrauna Kaplan-Meierjeve kumulativne pojavnosti smo ugotovili naslednjo starostno razporeditev pojava PNE: 13,3 % otrok je razvilo epilepsijo do starosti 12 mesecev, 17,8 % do 48 in 18,1 % do starosti 144 mesecev (slika 5). S Coxovo regresijo smo ugotovili, da ni statistino pomembnih razlik v razvoju epilepsije glede na leto rojstva (B = 0,02; exp(b) = 1,02; SE = 0,05; Wald = 0,24; df = 1; P = 0,69).

87 Slika 5: Kaplan-Meierjeva krivulja kumulativne pojavnosti prikazuje otroke, ki so v asu sledenja razvili epilepsijo. Z izdelavo Coxovega regresijskega modela smo želeli preveriti, kakšna je Kaplan- Meierjeva preživetvena krivulja glede na trajanje napadov (»do 1 meseca«in»po 1 mesecu«), z upoštevanjem spola, gestacijske starosti, etiologije in vseh možnih kombinacij medsebojnih neodvisnih spremenljivk (angl. confounding variables). Z izdelavo modela smo ugotovili, da znaša koeficient relativne nevarnosti (angl. hazard ratio HR) 9,5. Ko torej primerjamo skupino, kjer so konvulzije trajale še po prvem mesecu starosti, s skupino, kjer so se pojavljale le do starosti enega meseca, znaša HR 9,5 (95- odstotni interval zaupanja je med 1,9 in 50,8); to pomeni, da je skupina, kjer konvulzije niso prenehale, imela krajši as do diagnoze PNE, hkrati pa je v katerem koli asu v skupini, kjer so se napadi nadaljevali tudi po prvem mesecu, 9,5-krat ve primerov PNE v primerjavi s skupino, kjer so konvulzije ponehale v prvem mesecu. Analizo s popravkom medsebojnega vpliva etiologije in trajanja krev ter gestacijske starosti in trajanja krev smo opravili z Waldovo metodo (tabela 7).

88 Tabela 7: Waldova statistika za izbor najboljšega modela. Legenda: GS gestacijska starost; NK neonatalne konvulzije; CI interval zaupanja (angl. confidental interval) Slika 6: Funkcija preživetja za dogodek»pne«glede na as trajanja neonatalnih konvulzij. Trajanje konvulzij

89 Analiza etiologije PNE je odkrila 27 otrok z nesindromsko epilepsijo in znanim vzrokom, trije otroci so imeli nesindromsko epilepsijo z neznanim vzrokom in dva s sindromsko epilepsijo. Glede na semiologijo krev (klinino obliko) je 10 otrok imelo mioklonine napade, 4 tonino-klonine, 5 klonine, 6 tonine, 6 atonine in en otrok epileptine infatilne spazme. Etiološki dejavniki za PNE so bili opredeljeni pri 29 otrocih: 16 jih je imelo HIE, 2 znotrajlobanjsko krvavitev, 1 PAII, 2 bakterijsko okužbo OŽ, 2 prirojeno motnjo presnove, 3 razvojne nepravilnosti OŽ, 1 prirojeno CMV-okužbo, 3 genetsko pogojeno epilepsijo; pri 3 otrocih pa vzorni dejavnik ni bil opredeljen. Pri 6 otrocih je bila prisotna farmakorezistentna epilepsija in 2 sta imela elektrina konvulzivna statusa v spanju. Na sliki 7 je prikazan delež otrok z drugimi nevrološkimi motnjami pri otrocih s PNE: polovica otrok s PNE ima soasno CP in skoraj vsi DMR; 12 % otrok pa ima motnje avtistinega spektra (MAS). Slika 7: Deleži smrti in drugih nevroloških motenj pri otrocih s PNE. Legenda: CP cerebralna paraliza; GMFCS angl. Gross Motor Function Classification System; DMR duševna manjrazvitost ; MAS motnje avtistinega spektra; PNE postneonatalna epilepsija

90 3.1.2 Smrt V asu opazovanja skupine 176 otrok z NK 174 mesecev je umrlo 6 otrok (3,4 %), med njimi so trije imeli PNE. Razlog za smrt pri vseh je bila respiratorna odpoved. Otroci so bili ob smrti stari od 28 dni do 147 mesecev. Povprena starost ob smrti je bila 155 mesecev (95-odstotni interval zaupanja med 152 in 159 meseci) (tabela 8). Tabela 8: Povprena starost (v mesecih) ob smrti in povpreni as do smrti po skupinah.

91 Slika 8: Funkciji preživetja za dogodek smrt pri otrocih s postnatalno epilepsijo in brez nje. Brez PNE PNE Brez PNE odsekani PNE odsekani Legenda: PNE postneonatalna epilepsija; SE standardna napaka (angl. standard error); CI interval zaupanja (angl. confidental interval) Iz slike 8 je razvidno, da imajo otroci, ki so razvili PNE, manjšo verjetnost preživetja v primerjavi z otroki, ki nimajo PNE. Ali se krivulji dejansko razlikujeta, smo testirali z uporabo testa Log Rank, ki je pokazal, da med preživetvenima krivuljama obstaja statistino znailna razlika v povprenem asu v mesecih do dogodka smrti (P = 0,047) (tabela 9). Tako je na primer iz preživetvene tabele razvidno, da je bilo v skupini brez epileptinih napadov po 122 mesecih živih še 96,2 % otrok, v skupini z epileptinimi napadi pa je bilo po 64 mesecih živih le 89,1 % otrok. Sklepali smo torej, da razvoj PNE skrajšuje as preživetja.

92 Tabela 9: Statistini testi za primerjavo preživetvenih krivulj. Med petimi otroki s smrtnim izidom so vsi imeli DMR (100 %), trije (60 %) PNE in dva (40 %) CP (eden s PNE in eden brez PNE). En otrok je umrl v neonatalnem obdobju Dejavniki tveganja za razvoj postneonatalne epilepsije Prenatalni in perinatalni dejavniki tveganja so bili prisotni pri 115 (65,3 %) otrocih z NK. Skupini otrok s PNE in brez PNE sta se pomembno razlikovali glede prisotnosti patološkega CTG-posnetka (P = 0,002) in potrebe po oživljanju po rojstvu (P = 0,044) (tabela 10). Tabela 10:Povezava med gestacijsko starostjo, obporodnimi dejavniki in razvojem PNE Legenda: * P < 0,05; P temelji na hi-kvadrat ali Fisherjevem testu PNE postneonatalna epilepsija; CTG kardiotokografija; GS gestacijska starost

93 Skoraj polovica (46 %) novorojenkov je imela NK prvi dan življenja (tabela 11). Veina je imela klonine (33 %) in prikrite (32 %) napade, vendar so bili le mioklonini napadi povezani z razvojem PNE (P = 0,041). Ugotovili smo, da je z razvojem PNE povezana tudi prisotnost dveh ali ve vrst napadov (P < 0,001). Statistino pomembno za razvoj PNE se je izkazalo tudi trajanje NK v neonatalnem obdobju (tabela 11). Tabela 11: Povezava med asom pojavnosti, klinino obliko, trajanjem neonatalnih konvulzij ter razvojem postneonatalne epilepsije. Legenda: * P < 0, 05; p temelji na hi-kvadrat ali Fisherjevem testu PNE postneonatalna epilepsija Ocena nevrološkega stanja po metodi Amiel-Tison in MEA sta se izkazali kot mona napovednika neugodnega izida razvoj PNE (P < 0,001, P = 0,001). Normalno in blago nenormalna MEA sta bili povezani z ugodnim izidom pri 78 (45 %) od 84 (48 %) otrok z NK, medtem ko je imelo 16 (24 %) novorojenkov z zmerno in 9 (41 %) novorojenkov s hudo nenormalno MEA neugoden izid (tabela 12). 165 (94 %) novorojenkov je imelo opravljeno ultrazvono slikovno diagnostiko OŽ v neonatalnem obdobju. Izvid ultrazvone preikave OŽ se ni izkazal kot napovedni dejavnik za razvoj PNE (tabela 12).

94 Tabela 12: Možganska elektrina aktivnost, slikovna diagnostika osrednjega živevja, nevrološki status in razvoj postneonatalne epilepsije. Legenda: * P < 0, 05; p temelji na hi-kvadrat ali Fisherjev test MEA možganska električna aktivnost; OŽ osrednje živevje; UZ ultrazvok 17 (9,6 %) novorojenkov s ponavljajoimi se NK, ki so prejemali kombinacijo protiepileptinih zdravil, je razvilo PNE (P < 0,001). Pojavnost PNE v skupinah novorojenkov s trajanjem zdravljenja do starosti enega meseca in po neonatalnem obdobju se pomembno razlikuje (P < 0,001) (tabela 13). Tabela 13: Protiepileptina zdravila in postneonatalna epilepsija. Legenda: * p < 0,05; p temelji na hi-kvadrat ali Fisherjev test PEZ protiepileptina zdravila

95 Rezultati bivariatne analize dejavnikov tveganja za postneonatalno epilepsijo Veina otrok se je rodila z vaginalnim porodom in odnos med nainom poroda in izidom glede PNE je dosegel mejno statistino pomembnost (P < 0,1). 29 % dojenkov z zmerno ali hudo nenormalno MEA v EEG je imelo PNE (P < 0,001). Apgarjeva ocena po 5 minutah po rojstvu je mejno povezana s PNE (P < 0,1). Skupini otrok s trajanjem napadov do enega meseca in po neonatalnem obdobju sta se pomembno razlikovali glede pojavnosti PNE (P < 0,001). Med 114 otroki, ki so imeli dodatne dejavnike tveganja, kot sta npr. mekonijska aspiracija, patološki CTG ali oboje, se je pri 12 (32 %) razvila epilepsija, medtem ko je bila pojavnost le- te v skupini brez dodatnih dejavnikov tveganja (11 %) precej nižja (P < 0,05). Vrsta napada, as pojavljanja epileptinih napadov, gestacijska starost, oživljanje ob rojstvu in etiologija niso bili pomembno povezani z epilepsijo. Porazdelitev in dvorazsežna analiza napovednih dejavnikov za pojav epilepsije sta prikazani v tabeli 14.

96 Tabela 14: Razporeditev in bivariatna analiza dejavnikov tveganja za postneonatalno epilepsijo. Legenda: a. HIE hipoksino-ishemina encefalopatija; PIMI perinatalni ishemini možganski insult b. OOŽ okužba osrednjega živevja; PO postoperativno; RNOŽ razvojne nepravilnosti osrednjega živevja; PNP prirojene napake presnove; GB genetske bolezni; NK neonatalne konvulzije; EEG elektroencefalogram; MEA možganska elektrina aktivnost; CTG kardiotokografija Sto (56,8 %) otrok je v neonatalnem obdobju imelo opravljeno slikovno diagnostiko OŽ (CT/MRI); pri tistih z nenormalnimi izvidi je bil razvoj PNE bolj verjeten kot pri tistih z normalnimi (46 proti 5 %; P < 0,001). Samo trije otroci z normalnimi izvidi slikovnih preiskav so imeli slab izid (tabela 15). Patološke spremembe slikovne diagnostike CT/MRI so bile: HIE (patološki signal v bazalnih ganglijih in/ali subkortikalna cistina

97 levkomalacija) pri 15 otrocih, znotrajlobanjske krvavitve pri 8, PAII pri 7, okužbe OŽ pri 2, razvojne nepravilnosti OŽ pri 6 in pri enem otroku možganska sinovenska tromboza. Veina novorojenkov (163 %) je bila zdravljena s PEZ: 152 jih je prejemalo phenobarbiton in 10 (5,6 %) kombinacijo PEZ. 78 otrok (44 %) je nadaljevalo s PEZ po neonatalnem obdobju. Tabela 15: Distribucija in bivariatna analiza dejavnikov tveganja za postneonatalno epilepsijo. Legenda: CT raunalniška tomografija; MRI magnetna resonanca; PEZ protiepileptina zdravila; PNE postneonatalna epilepsija Rezultati multivariatne analize napovednikov epilepsije: 1. model, 2. model in 3. model Validacija tokovnega sistema za napovedovanje izida otrok po NK, ki so ga razvili Garfinkel in sodelavci, in razvoj tokovanja, ki smo ga razvili v priujoi raziskavi, obravnava dve skupini napovednikov PNE, ki sta bili testirani s pomojo hierarhinih binarnih logistinih regresijskih modelov (Hosmer in Lemeshow, 2000). Od petih napovednikov tokovanja po Garfinklu, ki so bili vneseni v 1. model, se je samo za MEA v EEG in etiologijo pokazalo, da sta precej neodvisna napovednika epilepsije (P < 0,05), medtem ko je bil nain poroda mejno pomemben (P < 0,1) (tabela 16). Pri 2. modelu so bili prej omenjeni potencialni napovedniki PNE dodani k 1. modelu, kar je povzroilo precejšnjo spremembo v statistiki modela ( 2 = 57,718; P < 0,001). Iz prvotnih napovednikov tokovanja po Garfinklu je v 2. modelu ostala pomembno povezana z epilepsijo samo etiologija. V 2. modelu se je od drugih potencialnih napovednikov epilepsije pri treh pokazalo, da so neodvisni: trajanje napadov in skupina dodatnih dejavnikov tveganja (P < 0,05), medtem ko je bila gestacijska starost mejno pomembna (P < 0,1).

98 Dejavniki tveganja, N Bivariatna analiza Model 1 Model 2 OR (95% CI) P OR (95% CI) P OR (95% CI) P Način poroda, 175 0,07 0,05 0,40 vaginalni 1,00 carski rez 2,06 0,93 4,53 2,42 0,97 6,02 1,91 0,40 8,98 Klinična oblika napadov, 174 0,70 0,19 0,85 klonični fokalni 1,00 subtilni, klonični multifokalni, tonični ali mioklonični 1,19 0,47 3,00 1,77 0,74 4,24 0,87 0,21 3,61 Čas pojavnosti NK, 174 0,18 0,64 0,98 >24 h 1,00 <=24 h 1,70 0,77 3,75 1,26 0,46 3,42 0,98 0,20 4,72 EEG MEA, 174 <0,001 <0,001 0,56 normalna ali blago nenormalna 1,00 zmerno ali hudo nenormalna 6,60 2,39 18,17 7,61 2,59 22,30 1,56 0,34 7,17 Etiologija, 173 0,18 0,014 0,004 HIE, znotrajlobanjska krvavitev ali PIMI a 1,00 OOŽ, PO, RNOŽ, PNP ali GB b 1,72 0,77 3,82 3,38 1,28 8,94 16,09 2,42 106,90 APGAR, 176 0,05 0,89 <5/7 1,00 >=5/7 0,46 0,20 1,01 0,88 0,12 6,27 Oživljanje ob rojstvu, 176 0,16 0,40 oživljanje 1,00 brez oživljanje 1,72 0,79 3,76 2,09 0,37 11,79 Gestacijska starost, 172 0,12 0,056 nedonošeni 1,00 donošeni 2,12 0,81 5,51 4,49 0,96 20,97 Trajanje napadov, 160 <0,001 <0,001 do enega meseca 1,00 dlje od enega meseca 41,81 14,05 124,40 65,74 13,23 326,48 Dodatni dejavniki tveganja, 176 0,001 0,011 brez dodatnih dejavnikov tveganj 1,00 Mekonijska aspiracija, patološki CTG ali oboje 4,04 1,81 9,01 7,62 1,60 36,21 a. HIE hipoksično-ishemična encefalopatija; PIMI perinatalni ishemični možganski insult b. OOŽ okužba osrednjega živčevja; PO postoperativno; RNOŽ razvojne nepravilnosti osrednjega živčevja; PNP prirojene napake presnove; GB genetske bolezni; NK neonatalne konvulzije, EEG elektroencefalogram; MEA osnovna možganska električna aktivnost; CTG kardiotokograf OR razmerje obetov (angl. odds ratio) Tabela 16: Razmerje obetov in multivariatna analiza dejavnikov tveganj za PNE

99 Da bi preverili, ali se lahko štirje napovedni dejavniki, ki so bili ugotovljeni kot statistino pomembni v 2. modelu, uporabijo za sestavo enostavnega in klinino uporabnega tokovanja, smo sestavili 3. model. Ta je služil kot izhodišni za preveritev, ali so bili prisotni kakršni koli uinki interakcije med trajanjem napadov (kot najboljši napovednik epilepsije v 3. modelu), in drugimi napovednimi dejavniki epilepsije, vkljuenimi v 3. modelu. Ko so bili pogoji interakcije vneseni v 4. model ( 2 = 5,827; P < 0,05), so rezultati pokazali znatno spremembo, ki kaže, da obstaja vsaj ena pomembna interakcija med trajanjem napadov in drugimi tremi testiranimi napovednimi dejavniki iz 3. modela. Interakcija med trajanjem napadov in gestacijsko starostjo se je izkazala za statistino pomembno (P < 0,05) (tabela 17). To pomeni, da je za pravilno oceno tveganja trajanja napadov pri epilepsiji treba vkljuiti interakcijo trajanja napadov in gestacijsko starost, saj se razmerje obetov razlikuje pri nedonošenih in donošenih novorojenkih. Uinek interakcije je prikazan na sliki 9. Tabela 17: Model glavnega uinka in uinka interakcije dejavnikov tveganja za epilepsijo. Legenda: a. HIE hipoksino-ishemina encefalopatija; PIMI perinatalni ishemini možganski insult b. OOŽ okužba osrednjega živevja; PO postoperativno; RNOŽ Razvojna nepravilnost osrednjega živevja; PNP prirojene napake presnove; GB genetske bolezni OR razmerje obetov (angl. odds ratio)

100 Slika 9: Izid s PNE ter interakcija med trajanjem napadov in gestacijsko starostjo. Do enega meseca Delež otrok z epilepsijo Nedonošeni Donošeni 3.2 Prospektivni del raziskave Opis vzorca Med 80 udeleženci, 4 ki so odgovorili na vprašalnike, jih je bilo 51 (64 %) moškega in 29 (36 %) ženskega spola. Njihova starost je bila od 5 do 15 let (M = 9,5; = 3,0). Na vprašalnike so odgovarjali starši in sorodniki: 75 (93,8 %) mater, 2 (2,5 %) oeta in trije (3,8 %) (drugi) sorodniki Doseganje razvojnih mejnikov V tabeli 18 je prikazana opisna statistika doseganja razvojnih mejnikov. Vrednosti v tabeli predstavljajo starosti otrok v mesecih Tabela 18: Doseganje razvojnih mejnikov M (meseci). Legenda: M srednja vrednost (angl. mean); SD standardni odklon (angl. standard deviation)

101 Vkljuenost v terapevtske obravnave Veina otrok in mladostnikov 68 (85 %) je bila ali je še vkljuenih v vsaj eno izmed terapevtskih obravnav. Pri tem je bilo najve udeležencev deležnih fizioterapije (64; 79 %), 38 (47,6 %) jih je vkljuenih v logopedsko obravnavo in 35 (43,8 %) v delovno terapijo. Nekoliko manj otrok in mladostnikov je/je bilo obravnavanih pri specialnem pedagogu (21; 26,3 %) in psihologu (18; 22,6 %) Vkljuenost v vzgojno-izobraževalno dejavnost Od 80 otrok in mladostnikov jih 74 (92,5 %) obiskuje/so obiskovali vrtec. Povprena starost ob zaetku vkljuitve je bila 34,2 meseca (2 leti in 9 mesecev), povprena starost ob zakljuku pa 76,7 meseca (6 let in 4 meseca). Od 74 udeležencev jih je/je bilo 53 (71,6 %) vkljuenih v obiajni program vrtca, 7 (9,4 %) otrok v program za predšolske otroke s prilagojenim izvajanjem, 8 (10,8 %) v prilagojeni program z dodatno strokovno pomojo ali v posebni program za predšolske otroke (razvojni oddelek vrtca) in 2 (2,7 %) v preostale programe vrtca. V šolski program je vkljuenih 58 (72,5 %) preiskovancev. Povprena starost ob zaetku šolanja je bila 76,7 meseca (6 let in 4 mesece). 40 (69 %) preiskovancev je vkljuenih v obiajni šolski program, trije (5,2 %) v vzgojno-izobraževalni program s prilagojenim izvajanjem in dodatno strokovno pomojo, dva (3,4 %) v prilagojeni program vzgoje in izobraževanja z enakovrednim izobrazbenim standardom, 6 (10,3 %) v prilagojeni program vzgoje in izobraževanja z nižjim izobrazbenim standardom in 7 (12 %) v posebni program vzgoje in izobraževanja za otroke z zmerno, težjo in težko motnjo v duševnem razvoju, oziroma v katerega izmed ostalih posebnih programov. Od 58 otrok, vkljuenih v šolo, ima 24 (41,3 %) otrok une težave. 4 V celotnem besedilu se izraz udeleženci uporablja za otroke in mladostnike, katerih starši ali svojci/skrbniki so odgovorili na vprašalnike.

102 Podatki o družinah Od 80 preiskovancev jih 66 (82,5 %) živi v družinah z obema staršema, dvanajst (15,2 %) v enostarševskih družinah, 2 otroka pa ne živita pri svojih starših, temve pri sorodnikih. Veina otrok 71 (88,8 %) živi v enojezikovni družini in le 9 (11,3 %) v dvojezikovni družini. Ve kot polovica (60 %) otrok in mladostnikov, vkljuenih v raziskavo, ima enega sorojenca, 16 (20 %) otrok je edincev in 16 (20 %) otrok in mladostnikov ima dva ali ve sorojencev. Veina (73,8 %) preiskovancev živi na vasi in le dobra etrtina (26,3 %) v mestu. Približno tretjina mater preiskovanih otrok ima srednješolsko izobrazbo in 45 % višjo ali visokošolsko, univerzitetno ali podiplomsko izobrazbo. 68,8 % mater je zaposlenih. Tretjina oetov ima srednješolsko izobrazbo in 27,6 % višjo- ali visokošolsko, univerzitetno ali podiplomsko izobrazbo. 82,5 % oetov udeležencev je zaposlenih Funkcionalni izid otrok z neonatalnimi konvulzijami Nevrološki izid Na sliki 10 je predstavljen nevrološki izid otrok z NK. Razvidno je, da ima 13 (16,2 %) otrok/mladostnikov epilepsijo, 16 (20 %) cerebralno paralizo (CP), 17 (21,2 %) duševno manjrazvitost (DMR), 7 (8,7 %) okvaro vida in 4 (5 %) okvaro sluha, motnje sluha ter da ima veina kombinirane motnje. 41 (51,2 %) otrok in mladostnikov je zdravih.

103 Slika 10: Funkcionalni izid otrok in mladostnikov z NK. Zdravi N = 41 (51,2 %) E + CP N = 80 Epilepsija N = 13 (16,2 %) CP N = 16 (20 %) E + CP + DMR DMR N = 17 (21,2 %) EP + DMR Okvara vida N = 7 (8,7 %) Okvara sluha N = 4 (5 %) CP + DMR Legenda: E epilepsija; CP cerebralna paraliza; DMR duševna manjrazvitost Od 37 (46 %) otrok in mladostnikov, ki imajo odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami 5, ima 12 (32,4 %) otrok motnjo na posameznih podrojih uenja in 25 (67,5 %) kombinirano motnjo na ve podrojih. Povprena starost, pri kateri so otroci dobili odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami, je 4,1 leta; veina otrok je prejela odlobo že v predšolskem obdobju. Podatek o uveljavljanju in vrsti odlobe nam služi tudi kot posredna mera posameznikovega intelektualnega razvoja. Od 37 otrok in mladostnikov, ki imajo odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami, ima 17 (46 %) otrok duševno manjrazvitost, od tega le 4 lažjo; 4 otroci imajo zmerno, 9 otrok pa ima težjo ali težko motnjo v duševnem razvoju. 6 Od 37 (46 %) otrok in mladostnikov, ki imajo odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami, je najve gibalno oviranih, 25 (67,5 %), 14 otrok in mladostnikov (37,8 %) pa ima od lažje do težke govorno-jezikovne motnje. Okvaro vida ima 7 (19 %) otrok in

104 mladostnikov; 2 sta popolnoma slepa ali slepa z minimalnim ostankom vida. Od 4 (10,8 %) otrok in mladostnikov, ki imajo okvaro sluha, je en otrok popolnoma gluh, trije pa imajo zmerno okvaro sluha. Štirje (10,8 %) otroci in mladostniki imajo ustveno-vedenjske težave, avtistino motnjo jih ima 5 (13,5 %) in dolgotrajno bolezen 18 (48,6 %) otrok. Delež otrok in mladostnikov, ki imajo odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami, je razlien pri tistih otrocih, ki imajo PNE, in otrocih, ki je nimajo. Pri otrocih, ki imajo PNE, je verjetnost uveljavljanja odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami statistino pomembno višja [ 2 (1) = 9,19; P < 0,01]. Tabela 19: Izid s PNE in odloba o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami. Legenda: PNE postneonatalna epilepsija 5 Otroci s posebnimi potrebami so otroci z motnjami v duševnem razvoju, slepi in slabovidni otroci oziroma otroci z okvaro vidne funkcije, gluhi in naglušni otroci, otroci z govorno-jezikovnimi motnjami, gibalno ovirani otroci, dolgotrajno bolni otroci, otroci s primanjkljaji na posameznih podrojih uenja, otroci z avtistinimi motnjami ter otroci s ustvenimi in vedenjskimi motnjami, ki potrebujejo prilagojeno izvajanje programov vzgoje in izobraževanja z dodatno strokovno pomojo ali prilagojene programe vzgoje in izobraževanja oziroma posebne programe vzgoje in izobraževanja. Usmerjanja otrok, mladoletnikov in polnoletnih oseb s posebnimi vzgojno-izobraževalnimi potrebami v programe vzgoje in izobraževanja se izvaja na podlagi Zakona o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami (ZUOPP-1). Usmerjanje je namenjeno otrokom s posebnimi potrebami, ki za uspešno vkljuevanje v proces vzgoje in izobraževanja potrebujejo ustrezne programe vzgoje in izobraževanja ter zagotovitev razlinih nainov in oblik pomoi. 6 Po mednarodni klasifikaciji bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov 10. revizija (MKB-10), Poglavje V F70-79: Duševne in vedenjske motnje: duševne motnje v razvoju se delijo na blago duševno manjrazvitost (ocena inteligennega kolinika IQ 50-69) ; zmerno duševno manjrazvitost (IQ ), hudo (IQ ) in globoko (IQ < 20).

105 ustveno-vedenjski izid Na sliki 11 so prikazali rezulati razlinih domen (lestvic) SDQ-vprašalnika, ki temelijo na oceni staršev. Posameznikovi rezultati so glede na normativne podatke razvršeni v tri kategorije:»normalen«,»mejen«in»abnormen«. Slika 11: Deleži otrok v kategoriji»normalen«,»mejen«in»povišan«na posameznih lestvicah SDQ-vprašalnika. ustveni simptomi Prosocialno vedenje Vedenjski simptomi Normalno Motnje pozornosti in hiperaktivnost Težave v medvrstniških odnosih Skupna lestvica težav Mejno Abnormno Iz slike 11 je razvidno, da ima na osnovi poroanja strašev polovica otrok in mladostnikov simptome ustvenih motenj in težave v medvrstniških odnosih. Ve kot tretjina otrok ima simptome vedenjske motnje in motenj pozornosti s hiperaktivnostjo ter visoke skupne rezultate na SDQ-vprašalniku. Najmanj otrok ima težave s prosocialnim vedenjem.

106 Ker v Sloveniji nimamo podatkov za primerjavo odgovorov naših udeležencev z ustrezno (neklinino) normativno skupino, smo rezultate na našem vzorcu primerjali z rezultati slovenskih otrok, starih 15 let. Ti rezultati so bili zbrani v okviru obsežne študije Inštituta za varovanje zdravja (Roškar, 2011). Na vprašalnik SDQ je odgovorilo 1774 uencev, starih 15 let. Rezultate smo primerjali tudi z nacionalno neklinino normativno skupino Združenega kraljestva, ki vsebuje odgovore otrok, starih 5 15 let. V nadaljevanju smo izvedli z-teste za primerjavo pomembnosti razlik med deleži otrok v posameznih kategorijah (tabela 20). Tabela 20:Primerjava prisotnosti simptomov ustvovanja in vedenja med otroki z neonatalnimi konvulzijami, slovenskimi mladostniki in otroki iz Združenega kraljestva. Legenda: NK neonatalne konvulzije; ZK Združeno kraljevstvo; ONK otroci z neonatalnimi konvulzijami Rezultati kažejo, da se otroci in mladostniki, ki so bili v obdobju novorojenka zdravljeni zaradi NK, pomembno razlikujejo v pogostosti ustveno-vedenjskih težav v primerjavi s primerjalnim vzorcem nekoliko starejših slovenskih otrok in normativnim vzorcem otrok iz Združenega kraljestva Analiza psihosocialnih znailnosti in kvalitete življenja otrok s PNE in primerjava z otroci brez PNE Od 13 (16,2 %) preiskovancev z diagnozo PNE jih je 9 (69,2 %) odgovorilo na vprašalnika PedsQL in SDQ v celoti. Od preostalih 67 otrok brez diagnoze PNE je 57 (85,1 %) oziroma 65 (97,0 %) izpolnilo vprašalnika PedsQL oz. SDQ. V skupino preiskovancev brez epilepsije so bili vkljueni tudi številni posamezniki, ki imajo druge

107 nevrološke in/ali razvojne motnje oz.odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami, in 41 (51,2 %) udeležencev, ki nimajo diagnoze PNE pa tudi ne katere koli druge nevrološke ali razvojne motnje in so brez odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami; ti otroci so bili opredeljeni kot zdravi. V prvem koraku smo z bivariatno analizo primerjali povprene rezultate iz obeh vprašalnikov psihosocialnega funkcioniranja (PedsQL in SDQ) med dvema skupinama otrok s PNE in brez PNE. Iz tabele 20 je razvidno, da so rezultati otrok s PNE v primerjavi s tistimi brez nje v povpreju nižji na skupni lestvici kakovosti življenja (PedsQL), na lestvici telesnega funkcioniranja in na lestvici socialnega funkcioniranja. Razlike pa se niso izkazale kot statistino znailne, z izjemo lestvice socialnega funkcioniranja (t (67) = 2,30, P < 0,05). Kot je razvidno iz tabele 21, je bila velikost uinka (d = 0,86), ocenjenega za to razliko, velika. Velikost uinka za dve drugi razliki je bila ocenjena kot zmerna (d > 0,2). Ker je naš vzorec majhen in ker statistine rezlike niso pomembne, ne pomeni, da pomembne razlike ni, temve da je posamezen dejavnik imel velik ali zmeren uinek na dosežene rezultate na vprašalniku. Razlike med obema skupinama udeležencev na lestvici ustvenega in akademskega funkcioniranja so bile majhne in statistino nepomembne (P > 0,05; d < 0,2). V vprašalniku SDQ dosegajo otroci s PNE višje dosežke na veini posameznih lestvic v primerjavi s tistimi brez PNE; izjema je le lestvica o simptomih ustvenih motenj, a razlike med obema skupinama preiskovancev niso bile statistino znailne. Kljub temu je izraun velikosti uinka pokazal zmerne velikosti, in to na lestvici o hiperaktivnosti ( d = 0,56), na lestvici težav v medosebnih in medvrstniških odnosih ( d = 0,44) in na skupni lestvici težav ( d = 0,35) (tabela 21).

108 Tabela 21: Opisna statistika in primerjava tok vprašalnikov PedsQL in SDQ med skupinama s PNE in brez. Velikost uinka je definirana kot majhna (< 0,2 ), zmerna (< 0,5 ), in velika (< 0,8 ). *P < 0,05 ** P < 0,01 Legenda: MP motnje pozornosti; PNE postneonatalna epilepsija; PedsQL Pediatrini vprašalnik o kakovosti življenja; SDQ Vprašalnik prednosti in težav V drugem koraku smo z bivariatno analizo primerjali povprene dosežke otrok na obeh vprašalnikih psihosocialnega funkcioniranja (PedsQL in SDQ) med dvema skupinama preiskovancev: skupino s PNE ter skupino zdravih otrok in mladostnikov. Iz tabele 22 je razvidno, da dosegajo otroci s PNE v primerjavi s skupino zdravih otrok in mladostnikov nižje rezultate na vseh lestvicah vprašalnika PedsQL. Razlike pa so statistino znailne le na lestvici socialnega funkcioniranja (t (46) = 4,37; P < 0,01) in na skupni lestvici kakovosti življenja (t (45) = 2,90; P < 0,01). Velikost uinka je bila ocenjena kot velika (d > 0,8) za ti dve razliki. Zanimivo je, da je velikost uinka za druge lestvice ocenjena bodisi kot zmerna za lestvice ustvenega (d = 0,33) in akademskega funkcioniranja (d = 0,29) bodisi kot velika za lestvice telesnega funkcioniranja (d = 1,11). Na vprašalnikih SDQ imajo preiskovanci s PNE v primerjavi s tistimi brez PNE ve tok na veini posameznih lestvic, z izjemo lestvice prosocialnega funkcioniranja. 7 Od vseh

109 ugotovljenih razlik sta bili le dve izmed njih statistino pomembni lestvica hiperaktivnosti (t (48) = 2,74; P < 0,01) in skupna lestvica težav (t (48) = 2,18; P < 0,05). Velikost uinka je bila ocenjena kot velika (d > 0,8) za obe izraunani razliki. Velikost uinka za lestvico vedenjskih simptomov je bila ocenjena kot zmerna ( d = 0,53) in velikost uinka za lestvico težav v medosebnih in medvrstniških odnosih kot visoka ( d = 0,98) (tabela 22). Tabela 22: Opisna statistika in primerjava tok vprašalnikov PedsQL in SDQ med skupino s PNE ter skupino zdravih otrok in mladostnikov. Velikost uinka je definirana kot majhna (< 0,2 ), zmerna (< 0,5 ) in velika (< 0,8 ). * P < 0,05 ** P < 0,01 Legenda: MP motnje pozornosti; PNE postneonatalna epilepsija; PedsQL Pediatrini vprašalnik o kakovosti življenja; SDQ Vprašalnik prednosti in težav 7 Pomen rezultata lestvice prosocialnega funkcioniranja je obrnjen. Pri vseh ostalih višji rezultat pomeni ve težav, pri tej lestvici pa višji rezultat pomeni bolj prosocialno vedenje in manj težav.

110 3.2.4 Kvaliteta življenja otrok, ki so v neonatalnem obdobju imeli konvulzije Ker v Sloveniji nimamo podatkov za primerjavo odgovorov naših udeležencev z ustrezno (neklinino) normativno skupino, smo rezultate na našem vzorcu primerjali z rezultati neklininega normativnega vzorca v skupini 400 otrok iz Združenih držav Amerike (San Diega, Kalifornije). Tabela 23: Primerjava kvalitete življenja otrok z neonatalnimi konvulzijami in otrok iz neklininega tujega vzorca. Legenda: NK neonatalne konvulzije; SD standardna napaka; ZDA Združene države Amerike Kot je razvidno iz tabele 23, je kvaliteta življenja pri otrocih z NK statistino znailno nižja v primerjavi z otroki iz skupine neklininega vzorca. S pomojo multiple regresije smo preverjali, ali lahko na osnovi poznavanja simptomov ustveno-vedenjske problematike in opredeljenih dejavnikov tveganja za razvoj PNE napovedujemo kakovost življenja otrok in mladostnikov, ki so bili v obdobju novorojenka imeli NK. Zanimala nas je razlika modelov regresije med tremi skupinami preiskovancev: skupino vseh preiskovancev, skupino s PNE ter podskupino zdravih otrok in mladostnikov. Kot mero ustveno-vedenjske problematike smo vzeli rezultat na skupni lestvici težav vprašalnika SDQ, kot mero kakovosti življenja pa skupno lestvico kakovosti življenja vprašalnika PedsQL. Odvisna spremenljivka v vseh modelih regresije je PedsQL, medtem ko sta neodvisni spremenljivki skupna lestvica težav iz vprašalnika SDQ in dejavniki tveganja za PNE nominalne spremenljivke 8, ki so bile opredeljene v retrospektivni analizi (spol, gestacijska starost, etiologija krev, dejavniki ob porodu, ukrepi ob porodu, ocena po Apgarjevi lestvici, trajanje napadov, izvid na slikovni

111 diagnostiki CT/MRI, PEZ, trajanje zdravljenja, zaetek napadov, klinina slika napadov, EEG). Uporabili smo "stopenjsko" metodo za izkljuitev in analizo napovednikov v enabi (model). Tabela 24: Opisne statistike za vse spremenljivke, vkljuene v regresijski model. Legenda: M srednja vrednost (angl. mean); SD standardni odklon (angl. standard deviation) Multivariatna regresijska analiza napovednih dejavnikov kakovosti življenja za vse preiskovance V prvem koraku multivariatne analize smo izraunali tri razline multiple (vekratne) regresijske modele za napovedovanje kakovosti življenja za vse preiskovance. 1. model je vkljueval le rezultate skupne lestvice težav iz vprašalnika SDQ ( = 0,715; t () = 7,168; P < 0,01) kot neodvisno spremenljivko. 2. model je vkljueval rezultate skupne lestvice težav iz vprašalnika SDQ (P = 0,75; t () = 7,925 P < 0,01) in gestacijsko starost ( = 0,25; t () = 2,68; p < 0,01). 3. model pa je vkljueval rezultate skupne lestvice težav iz vprašalnika SDQ (P = 0,75; t () = 8,16; P < 0,01), gestacijsko starost ( = 0,22; t () = 2,38; P < 0,05) in oceno po Apgarjevi lestvici ( = 0,18; t () = 2,03; P < 0,05). Kot je razvidno iz tabele 25, višji rezultat na skupni lestvici težav vprašalnika SDQ napoveduje nižjo kakovost življenja. Gestacijska starost 37 tednov in ocena po Apgarjevi lestvici 5 pa napovedujeta višjo kakovost življenja (tabela 25). 8 Vrednosti nominalnih spremenljivk so bile v analizi obravnavane na naslednji nain: spol (1 = deek, 2 = deklica), uveljavljanje odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami (0 = odsotnost odlobe/težav z uenjem, 1 = uveljavljanje odlobe).

112 Tabela 25: Multivariatna regresijska analiza napovednikov kakovosti življenja za vse udeležence regresijski koeficienti, standardizirani koeficienti in intervali zaupanja za regresijske koeficiente. Legenda: SDQ Vprašalnik prednosti in težav V nadaljevanju nas je zanimalo, kakšne so razlike med temi tremi predlagani modeli. Zato smo raziskovali velikosti uinka (R2 in spremembe R2). Iz tabele 25 je razvidno, da lahko na osnovi poznavanja ustveno-vedenjske simptomatike (rezultati skupne lestvice težav vprašalnika SDQ) pojasnimo 51,2 % razlik v kakovosti življenja, merjeno z vprašalnikom PedsQL. Delež pojasnjene variance je visok in pomemben (F (1, 49) = 51,38; P < 0,01). Dodatne 6,4 % variance (F (1, 48) = 7,22; p < 0,01) pojasnimo z razlikami v gestacijski starosti. Dodajanje rezultata ocene po Apgarjevi lestvici v našem modelu pojasni še dodatnih 3,4 % variance kakovosti življenja (F (1, 47) = 4,12; P < 0,05). Vsi deleži pojasnjene variance so statistino znailni (tabela 25). Tabela 26: Povzetek regresijske analize. Legenda: SDQ Vprašalnik prednosti in težav; Apgar ocena po Apgarjevi lestvici; GS gestacijska starost

113 Multivariatna regresijska analiza napovednikov kakovosti življenja za skupino zdravih otrok in mladostnikov V naslednjem koraku multiple regresijske analize nas je zanimalo napovedovanje kakovosti življenja v skupini zdravih otrok in mladostnikov. V enabo smo vkljuili enake spremenljivke in uporabili isto statistino metodo ("stopenjsko") za izbrane napovedne dejavnike. Kot je razvidno iz tabele 27, je bil edini pomembni napovednik kakovosti življenja otrok in mladostnikov raven simptomov ustvenih in vedenjskih težav, merjena s skupno lestvico težav vprašalnika SDQ (P = 0,77; t () = 6,16; P < 0,01). Višji rezultati napovedujejo nižjo kakovost življenja zdravih otrok in mladostnikov. Drugi napovedniki (dejavniki tveganja za PNE) se niso izkazali za pomembne. V tem modelu je 59,4 % (F (1, 26) = 37,97; P < 0,01) variance kakovosti življenja mogoe pojasniti z razlikami v ravni ustvenih in vedenjskih težav. Tabela 27:Multivariatna regresijska analiza napovednikov kakovosti življenja za skupino otrok s PNE regresijski koeficienti, standardizirani koeficienti in intervali zaupanja za regresijske koeficiente. Legenda: SDQ Vprašalnik prednosti in težav Multivariatna regresijska analiza napovednih dejavnikov kakovosti življenja za skupino otrok s postneonatalno epilepsijo V zadnji fazi multiple regresijske analize smo uporabili enako metodo za napoved kakovosti življenja v skupini otrok s PNE. Vse korelacije med kakovostjo življenja in napovednimi dejavniki, vkljuenimi v regresijsko enabo, so bile statistino nepomembne. Zato regresijskega modela v zadnji skupini udeležencev ni bilo mogoe izraunati.

114 Multivariatna regresijska analiza napovednih dejavnikov - skupna lestvica težav (SDQ) in uveljavljanje odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami pri vseh otrocih V nadaljevanju smo s pomojo multiple regresije preverjali, ali lahko na osnovi poznavanja simptomov ustveno-vedenjske problematike in uveljavljanja odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami napovedujemo kakovost življenja otrok in mladostnikov, ki so bili v neonatalnem obdobju obravnavani zaradi NK Tabela 28: Multivariatna regresijska analiza napovednih dejavnikov skupna lestvica težav (SDQ) in uveljavljanje odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami pri vseh otrocih regresijski koeficienti, standardizirani koeficienti in intervali zaupanja za regresijske koeficiente. Legenda: SDQ Vprašalnik prednosti in težav ; Odloba* uveljavljanje odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami Iz tabele 28 je razvidno, da so vrednosti standardiziranih regresijskih koeficientov visoke tako pri napovedniku skupna lestvica težav SDQ (t() = 8,25; P < 0,01) kot tudi pri napovedniku uveljavljanje odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebi (t() = 5,33; P < 0,01). Tabela 29: Povzetek regresijske analize. Legenda: SDQ Vprašalnik prednosti in težav Odloba* uveljavljanje odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami

115 Iz tabele 29 je razvidno, da s prvim modelom (na osnovi poznavanja ustveno-vedenjske simptomatike) pojasnimo 56,3 % variance kakovosti življenja udeležencev. Z dodatkom uveljavljanja odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami pa pojasnimo še dodatnih 15,5 % variance kakovosti življenja. Delež pojasnjene variance je visok in pomemben (F(5;44) = 28,460; P < 0,01).

116 4.0 RAZPRAVA 4.1. Pojavnost in znailnosti postneonatalne epilepsije V asu od do je bilo od živorojenih otrok v Republiki Sloveniji 5231 otrok sprejetih na Klinini oddelek za neonatologijo Pediatrine klinike v Ljubljani (Bratani, 2010). Od vseh hospitaliziranih otrok jih je bilo 176 (3,3 %) obravnavanih in zdravljenih zaradi NK. eprav je Klinini oddelek za neonatologijo referenna terciarna ustanova za diagnostino obravnavo in zdravljenje otrok z NK, obstajata v Sloveniji še dve enoti za intenzivno nego in zdravljenje bolnih novorojenkov, ki prav tako obravnavata nekatere otroke z NK; posebej je treba omeniti Enoto za intenzivno terapijo in nego prezgodaj rojenih novorojenkov v Porodnišnici Ljubljana, kjer zdravijo predvsem nedonošenke z zelo nizko gestacijsko starostjo, za katere je znano, da imajo višjo pojavnost NK. Zato izraunana pojavnost NK 0,85 na 1000 živorojenih otrok v naši študiji ni realna za Slovenijo; predvidevamo, da je nekoliko višja in s tem primerljiva z do sedaj poroano pojavnostjo v literaturi. Številne študije so pokazale, da so NK pomemben vzrok smrti in neugodnega nevrološkega izida, ki vkljuuje pojavnost specifine obolevnosti, kot so CP, motnje v duševnem razvoju in epilepsija (Ronen idr., 2007; Garfinkle idr., 2011). Naša raziskava je osredotoena le na prouevanje dejavnikov tveganja za razvoj epilepsije, saj smo izhajali iz predpostavke, da ponavljajoe se in dolgotrajne konvulzije v novorojenkovem obdobju delujejo na osnovno epileptogeno dogajanje med zgodnjim razvojem OŽ in tako povzroajo dodatne patofiziološke spremembe, ki pogojujejo poznejši razvoj PNE. Ugotovili smo, da je 18,1 % otrok, ki so imeli konvulzije v novorojenkovem obdobju, kasneje v obdobju zgodnjega ali poznega otroštva razvilo PNE. Raziskave kažejo, da imajo tako donošeni kot nedonošeni otroci z NK v primerjavi s splošno populacijo poveano tveganje za PNE. Podatki iz literature, kjer je opisana pojavnost PNE pri otrocih z NK, navajajo pojavnost PNE od 1,8 do 41,3 %, medtem ko je ocenjena pojavnost epilepsije v splošni populaciji 70 na otrok in mladostnikov (Connell idr., 1989; Khan idr., 2008; Forsgren idr., 2005). eprav nekateri avtorji poroajo celo o 41,3 % pojavnosti PNE po NK, gre to visoko številko verjetno pripisati dejstvu, da so bili v njihove raziskave vkljueni novorojenki s klinino diagnosticiranimi konvulzijami (Khan idr., 2008). V raziskavah, kjer je prepoznava NK temeljila na EEG-kriterijih, poroajo o

117 37 % pojavnosti PNE (Clancy idr., 1991), medtem ko veinoma v literaturi zasledimo pojavnost med 18 in 25 %. Naš rezultat se sklada z ugotovitvijo v novejši raziskavi, v kateri so avtorji poroali, da je pojavnost PNE pri mešani skupini donošenih in nedonošenih otrok s klinino in/ali elektroencefalografsko prepoznanimi NK 17,6 % (Khan idr., 2008; Clancy idr., 1991; Dennis idr., 1978; Holden idr., 1982; Mizrahi idr., 2005). Nasprotno pa so znatno nižji odstotek otrok s PNE (8,3 in 9,4 %) ugotavljali raziskovalci, ki so analizirali pojavnost PNE pri novorojenkih, pri katerih so NK diagnosticirali z aeeg (Toet idr., 2005). Poudariti je treba, da je pojavnost, ugotovljena v naši raziskavi, podobna rezultatom kohortnih študij, ki so bile opravljene v zadnjem asu in v katerih so bili vkljueni otroci, pri katerih so bile NK prepoznane klinino in elektroencefalografsko. Menimo, da se pojavnost PNE pravzaprav v zadnjem asu ni spremenila in da je razlika v poroanih pojavnostih posledica razlinih vkljuitvenih kriterijev, metodologij in dolžine asa, v katerem so sledili otroke po NK. Pomembna razlika v navajanju pojavnosti PNE po NK je prav vkljuitveni kriterij oz. definicija NK. Veina študij je v analizo vkljuila otroke s samo klinino prepoznanimi konvulzijami in le redke so tiste raziskave, v katerih so prouevali otroke z elektroencefalografsko prepoznanimi NK. Napadi, prepoznani na podlagi klinine ocene, vodijo na eni strani v precenjevanje števila neonatalnih konvulzij, e se s preprostimi prijemi ne spozna pojavov, ki niso konvulzije, ali uvrsti med kre pojave, ki so po mnenju Mizrahija in Kellayja (1987) le proženje možganskega debla. Po drugi strani pa je možno, da se samo s klininem opazovanjem ne prepoznajo napadi v tistih primerih, ko gre samo za elektroencefalografske paroksizme. Prepoznavanje NK samo na podlagi EEG-zapisov tudi ni sprejemljivo, kajti raziskovalci elektroklinine disociacije poudarjajo, da zaradi slabega širjenja v nezrelih možganih nekaterih klininih izbruhov, še zlasti e izhajajo iz globljih kortikalnih in subkortikalnih struktur, površinske EEG-elektrode ne zaznajo (Paro, 1997; Weiner idr., 1991). Prav tako bi na pojavnost lahko vplivalo razlino trajanje snemanja EEG-posnetka. Navedenim pristranskostim se lahko izognemo z dolgotrajnimi, 24-urnimi video EEG-snemanji, kar pa je tehnino zelo težko izvedljivo. Obdobje, v katerem smo opazovali našo skupino otrok z NK, je trajalo 162 mesecev in je najdaljše med podobnimi retrospektivnimi raziskavami. V navedenem asu se je PNE pri

118 73,8 % otrok razvila v prvem letu življenja, pri ostalih 25 % otrok pa se je pojavila do drugega leta starosti in le pri 2 % otrok do dvanajstega. Veina opazovalnih študij, ki so raziskovale razvoj PNE pri otrocih z NK, temelji na kratkotrajnem obdobju sledenja, v nekaterih primerih le do enega leta starosti; le v eni raziskavi so otroke spremljali do dvanajstega leta starosti (Iype idr., 2008). Tako kot v naši študiji so tudi drugi avtorji ugotavljali, da velik odstotek otrok (70,8 %) z NK razvije PNE v prvem letu starosti (Pisani idr., 2012). Ti rezultati ostajajo podobni in se niso bistveno spremenili glede na rezultate starejših raziskav, v katerih so avtorji poroali o pojavnosti PNE pri polovici otrok v prvih osmih mesecih življenja in pri 58,3 % v prvem letu življenja (Bergman idr., 1983; Toet idr., 2005). eprav se lahko epilepsija, še posebej sindromska, pojavi v novorojenkovem obdobju, se lahko razvije tudi po doloenem latentnem obdobju. Tako je Schulte zabeležil pojavnost PNE pri otrocih z žarišnimi NK med 5. in 20. mesecem starosti (Schulte idr., 1966). Nekateri raziskovalci so prouevali EEG-napovednike za as pojava PNE in ugotavljali povezanost med prisotnostjo epileptiformnih sprememb v interiktinem EEG-zapisu in zgodnejšim pojavom PNE (Watanabe idr., 1982; Rose idr., 1970; Gherpelli idr., 1992; Nunes idr., 2008). V dveh študijah pa so ugotovili, da je bila prisotnost epileptiformnih sprememb v postneonatalnih EEG-zapisih dejavnik tveganja za zgodnejšo pojavnost PNE (Gherpelli idr., 1992; Nunes idr., 2008). V naši raziskavi smo ugotovili, da so otroci, pri katerih so konvulzije trajale tudi po prvem mesecu starosti, prej razvili PNE; izkazalo se je, da lahko v tej skupini, v primerjavi s skupino, kjer so konvulzije ponehale v prvem mesecu starosti, vsak trenutek 9,5 otrok razvije PNE. Z drugimi besedami, dlje asa trajajoi napadi so v naši raziskavi povzroali hitrejši in pogostejši razvoj PNE. Te ugotovitve so v skladu z dokazi, da je v razvoj PNE vkljueno bodisi množino odmiranje celic, ki zane proces epileptogeneze bodisi ponavljajoi se in/ali dolgotrajni možganski napadi, ki spremenijo možgansko strukturo v zgodnjem razvoju tako, da ustvarijo ekscitatorne nevronske povezave (Bender idr., 2007; Watenabe idr., 1982). Eden izmed najmonejših dokazov, da lahko napadi vodijo do dolgotrajnih posledic, je preoblikovanje primarnega (angl. naive) nevronskega omrežja, s imer se povea dovzetnost za epileptine napade (Nardou idr., 2013). Ideja, da "napadi porodijo napade", se je pojavila z nevrologom Williamom Gowerjem na zaetku prejšnjega stoletja (Gower, 1881). In vivo podpora Gowerjevi ideji je odkritje "kindle" modela za epilepsijo, pri katerem ponavljajoa se uporaba subkonvulzivnega elektrinega

119 dražljaja povzroa intenzivni epileptini napad, ki ga kasneje sproži celo neizzvano elektrino praznjenje. Enkrat dosežena poveana obutljivost za elektrino stimulacijo pri živalih vztraja vse življenje (Goddard 1967). Ta paradigma spominja na dokaze o spremembi sinaptine uinkovitosti, v kateri elektrini dražljaji ustvarjajo trajno povean odziv. Hitrejši in pogostejši pojav PNE pri otrocih z dlje asa trajajoimi možganskimi napadi lahko tako pojasnimo tudi z navedenimi ugotovitvami študij na živalskih modelih. 4.2 Komorbidnost pri otrocih s postneonatalno epilepsijo PNE je pogosto povezana z DMR in CP. Pisani in sod. (2014) so v svoji nedavni študiji, ki je zajela donošene in nedonošene otroke z NK, ugotovili, da ima 86,6 % otrok s PNE tudi CP in motnjo v duševnem razvoju in kar pri 73,3 % otrocih s CP so ugotovili bilateralno spastino tetraplegijo. Skladni s tem so tudi rezultati naše raziskave, ki so pokazali, da imajo skoraj vsi otroci s PNE tudi DMR in skoraj polovica med njimi težko motnjo. Polovica otrok s PNE ima CP, od tega 75 % najtežjo stopnjo po klasifikaciji GMFCS (angl. Gross Motor Function Classification System). Tudi avtorji drugih študij navajajo, da ima skoraj polovica otrok s PNE tako DMR kot tudi CP (Garcias Da Silva idr., 2004; Pisani idr., 2014). O komorbidnosti je že bilo poroano pri otrocih s PNE in je po eni strani lahko pokazatelj obsežnosti patološkega procesa v OŽ, po drugi pa prevladujoega etiološkega dejavnika, kot so npr. HIE ali obsežne poškodbe bele možganovine zaradi nedonošenosti. Za oba etiološka dejavnika so dokazali, da sta mono povezana s klinino sliko konvulzij v novorojenkovem obdobju in so ju že opredelili kot dejavnika tveganja za CP, DMR in PNE (Pisani idr., 2014). Zato je iz epidemioloških podatkov nastajajoi klinini scenarij tisti, v katerem bo možno vsaj delno PNE razložiti kot oznaevalca resnosti perinatalne poškodbe možganov. V populaciji otrok s CP je pojavnost epilepsije visoka in se giblje med 15 in 90 % (Sellier idr., 2012). Raziskovalci, ki so se osredotoili na raziskovanje razvoja epilepsije pri otrocih s CP, so ugotavljali, da se pojavnost in vrsta epilepsije razlikujeta glede na vrsto CP. Tako je epilepsija pogostejša pri otrocih s hemiplegijo in tetraplegijo, kar je morda v povezavi s poškodbo možganske skorje. Pri otrocih (praviloma nedonošenih) z diplegijo pa je bila epilepsija manj pogosta morda zato, ker je pri tej obliki CP poškodovana bela možganovina ob možganskih prekatih (Singhi idr., 2003). Kot dejavnike tveganja za razvoj epilepsije pri otrocih s CP so avtorji navajali NK, pozitivno družinsko anamnezo za

120 epilepsijo in DMR, kar pa sovpada tudi z našimi ugotovitvami (Mert idr., 2011). Epilepsija otroške dobe je med drugim povezana tudi z neugodnim psihosocialnim izidom, zlasti pri otrocih, ki imajo tudi duševno manjrazvitost (Chin idr., 2011). Epileptogena aktivnost namre vpliva ne le na razvoj epileptinih napadov, temve tudi na spremembe v osnovnih nevronskih mrežah v drugih delih možganov, kar ima lahko za posledico DMR in motnje vedenja. Glede na navedeno bi lahko sklepali, da je komorbidnost PNE pri otrocih, ki so v neonatalnem obdobju imeli konvulzije, v povezavi z obsežnostjo in specifinostjo poškodbe OŽ v perinatalnem obdobju. e primerjamo naše rezultate z opisi iz literature, pa lahko vidimo, da je komorbidnost v naši prouevani skupini otrok z NK in PNE primerljiva s komorbidnostjo otrok z epilepsijo brez podatka o NK (Cvitanovic-Sojat idr., 2010). 4.3 Dejavniki tveganja za postneonatalno epilepsijo pri otrocih z neonatalnimi konvulzijami Kot posledica prej navedenih podatkov, da lahko NK povzroajo dolgotrajne nevrološke posledice in trajno invalidnost, je bila opredelitev dejavnikov tveganja za napoved izida otrok z NK predmet raziskav številnih študij. Hudo nenormalna MEA na EEG in difuzen patološki proces ob slikovni diagnostiki sta se v razlinih raziskavah izkazala kot neodvisna dejavnika tveganja za nenormalen nevrološki izid pri otrocih z NK. Za razliko od drugih raziskav, v katerih so prouevali dejavnike tveganja za nenormalen izid pri otrocih z NK, smo se v naši raziskavi namenoma osredotoili samo na analizo dejavnikov tveganja za razvoj PNE. Sodobne diagnostine možnosti omogoajo, da se etiološki dejavnik za NK opredeli v približno 95 % (Weeke idr., 2014). V naši preiskovani populaciji je bila veina NK simptomatskih in kar 46,6 % otrok je imelo HIE. Ta rezultat je v skladu z objavami Ronena (40 %), Mastrangela (37,1 %), Tekgula (40 %) in Lomana (57,5 %). eprav se je delež otrok z NK ob HIE z izboljšanjem perinatalne oskrbe znižal s % na %, HIE ostaja še vedno najpogostejša akutna nevrološka motnja, ki povzroa možganske napade v novorojenkovem obdobju. Raznolikost deležev, kjer je HIE etiološki dejavnik neonatalnih konvulzij, gre lahko na raun neskladnih opredelitev perinatalne hipoksije med razlinimi centri, pa tudi na raun precenjenosti diagnoze HIE v primeru prisotnosti stanj, ki se kažejo kot HIE hypoxia like diseases. Ronen in sodelavci (2007) so navedli, da je v njihovi raziskavi 52 % novorojenkov imelo NK v sklopu enega

121 etiološkega dogajanja, pri 25 % pa so ugotovili dva soasna vzroka za NK. Prav zaradi prepletanja vzrokov za NK pri posameznem otroku je oteženo primerjanje rezultatov med študijami; v naši raziskavi smo kot etiološki dejavnik opredelili otrokovo glavno diagnozo. Hipoksino ishemini encefalopatiji so med etiološkimi dejavniki po pogostosti sledili znotrajlobanjska krvavitev, okužbe, PAII in strukturne nepravilnosti OŽ, kar se razlikuje od ugotovitev v drugih študijah. Tako Ronen (2007) kot Mastrangelo (2013) navajata višjo pojavnost prirojenih strukturnih nepravilnosti OŽ in epileptinih sindromov. Tekgul poroa o višji pojavnosti znotrajlobanjskih krvavitev, isheminih infarktov in sinovenskih tromboz. Nadalje je v študijah Ronena (2007) in Tekgula (2006) v primerjavi z našo raziskavo ve otrok z NK ob neznanem etiološkem dejavniku. Delež otrok z nepojasnjenim vzrokom je v naši raziskavi podoben kot v raziskavi, opravljeni v Univerzitetnem medicinskem centru v Groningenu, in sicer 0,5 % (Loman idr., 2013). Sklepamo, da je nizek delež otrok z nepojasnjenimi NK v naši in navedeni študiji posledica skrbne diferencialno diagnostine obravnave pa tudi dejstva, da je v obeh primerih šlo za retrospektivni študiji. Nekatere študije so pokazale, da je etiologija NK najpomembnejši dejavnik, ki vpliva na celostni izid. V naši skupini HIE kot etiološki dejavnik za NK ni bila povezana z neugodnim izidom z razvojem PNE, kar so ugotovili tudi nekateri drugi raziskovalci, ki so dokazali, da so bile NK in stopnja HIE neodvisno povezane z izidom. Mnogi raziskovalci ostajajo skeptini, ali možganski napadi stopnjujejo možgansko poškodbo ob HIE in ali bi prepreevanje ter zgodnje in uinkovito zdravljenje s PEZ izboljšalo izid pri otrocih s tovrstnim etiološkim vzrokom. Pri novorojenkih s HIE so bili dolgotrajni možganski napadi, ne pa tudi stopnja HIE, neodvisno povezani z nevrološkim izidom. Miller (2002) je s pomojo H-MRS (protonska magnetnoresonanna spektroskopija) ugotovil, da pri donošenih novorojenkih s HIE možganski napadi povzroajo še dodatno zmanjšanje presnove v možganih, zlasti v subkortikalni beli možganovini, vendar so študije, ki so raziskovale to vprašanje, prišle do nasprotujoih si zakljukov. Tako kot HIE se tudi znotrajlobanjska krvavitev in PAII niso izkazali kot dejavniki tveganja za PNE v naši skupini otrok. Za razliko od teh dejavnikov pa so se okužbe in strukturne nepravilnosti OŽ, prirojene napake presnove, postoperativna okvara OŽ in genetske bolezni izkazali kot neodvisni napovedniki PNE. Tudi nekateri drugi avtorji so dokazali, da so okužbe in strukturne nepravilnosti OŽ etiološki dejavniki, ki jim sledi razvoj PNE,

122 medtem ko opisujejo, da PNE razvije vse manj otrok z znotrajlobanjskimi krvavitvami; slednje je verjetno posledica dejstva, da se ob sodobnejši perinatalni oskrbi znotrajlobanjske krvavitve pojavljajo redkeje (Venkatesan idr., 2015). V naši raziskavi se spol in porodna teža nista izkazala kot dejavnika tveganja za razvoj PNE. Po drugi strani pa smo dokazali, da ima gestacijska starost poseben pomen za izid otrok z NK. eprav skladno z rezultati nekaterih raziskav v naši raziskavi nismo našli statistine povezanosti gestacijske starosti z razvojem PNE, pa smo dokazali, da ima gestacijska starost v povezavi s trajanjem možganskih napadov visoko statistino vrednost za napoved PNE (Ronen idr., 2008). Nain poroda je vsekakor dejavnik, ki je lahko pomemben za izid. Cilj urgentnega carskega reza je zmanjšanje perinatalne umrljivosti in obolevnosti (Foley idr., 2005). Vendar pa nekateri dokazi zavraajo tezo, da carski rez zaradi domnevnega fetalnega distresa zmanjšuje postnatalno obolevnost (Clark idr., 2003). Nobena izmed dveh študij, v katerih so analizirali pomen naina poroda za izid otrok z NK, ni našla pomembne povezanosti med carskim rezom in neugodnim izidom, vendar je treba poudariti dejstvo, da nobena ni analizirala odnosa med carskim rezom in izidom posebej pri nedonošenih in donošenih otrocih (Nunes idr., 2008; Pisani idr., 2007; Pisani idr., 2009). Skladno s temi ugotovitvami v naši raziskavi porod s carskim rezom ni bil statistino znailno povezan z razvojem PNE. Za razliko od naših rezultatov je bil v Garfinklovi raziskavi porod s carskim rezom neodvisni napovedni dejavnik za neugodni izid s pripombo, da je najverjetneje v ozadju napovedne vrednosti carskega reza sam fetalni distres in ne poseg kot tak (Garfinkle idr., 2010). Med drugimi perinatalnimi dejavniki tveganja smo v raziskavi analizirali tudi napovedno vrednost patološkega CTG in prisotnosti mekonijske aspiracije. Oba dejavnika, ki odražata prisotnost fetalnega distresa ali celo perinatalno hipoksijo, sta bila ob bivariatni in multivariatni analizi pomembna dejavnika za razvoj PNE. Nenormalni EEG-zapisi pri novorojenkih z možganskimi napadi so bili povezani s slabim izidom v številnih študijah (Rowe idr., 1985; Holmes in Lombroso, 1993; Laroia idr., 1998;. Tekgul idr., 2006;. Pisani idr., 2008; Glass idr., 2011; Yıldız idr., 2012; Lai idr., 2013). Nenormalnosti v interiktinem EEG-zapisu ostajajo glavni kazalnik resnosti prizadetosti OŽ in kazalci izida. Ugotovljeno je bilo, da je nenormalna MEA pomembnejša za napoved izida kot prisotnost epileptinih izbruhov v EEG (Laroia idr., 1998;. Rowe idr., 1985;. Tekgul

123 idr., 2006;. Pisani idr., 2008;. Nagarajan idr., 2010 Garfinkle in Shevell, 2011). Vseeno pa so nekateri avtorji dokazali, da imajo tudi iktini izbruhi pomen pri napovedovanju neugodnega izida ne glede na prisotnost klininih korelatov (Legido idr., 1991; Rowe idr., 1985). Korelacija med ugotovitvami v EEG-zapisih in dolgoronim izidom otrok z NK je bila tudi predmet retrospektivne raziskave 118 donošenih novorojenkov, obravnavanih v otroški bolnišnici v Vancouvru (Britanska Kolumbija, Kanada) v letih (Almubarak in Wong, 2011). Avtorji so zakljuili, da je nizkovoltažna MEA znailno povezana z neugodnim izidom, PNE in zaostankom v razvoju. V naši raziskavi je od 89 otrok z zmerno ali hudo nenormalno MEA PNE razvilo 26 (29 %) otrok in le 6 % tistih z normalno ali blago nenormalno MEA. S tem smo tudi v naši raziskavi potrdili sicer že znano ugotovitev (Pisani idr., 2007; Pisani idr., 2008; Glass idr., 2011). S prouevanjem klinine slike napadov se je v naši raziskavi izkazalo, da samo mioklonini napadi predstavljajo dejavnik tveganja za epilepsijo. Z nadaljnjo statistino obdelavo z bivariatno in multivariatno analizo in s prerazvršanjem spremenljivk ob postopku validacije Garfinklove napovedne lestvice pa tako mioklonina kot druge klinine oblike napadov niso bile statistino pomembne. Skladno z našimi ugotovitvami sta tudi Ronen in Yelidz v svojih raziskavah ugotavljala napovedno vrednost mioklonine oblike napadov za PNE in zaostanek v razvoju (Yelidz idr., 2012; Ronen idr., 2007). Zdi se, da naše ugotovitve podpirajo dosedanje trditve, da ima klinina oblika napadov selektivno napovedno vrednost za PNE v odvisnosti od patofiziološkega procesa, ki je v ozadju. Številne študije so potrdile visoko napovedno vrednost ocene nevrološkega statusa novorojenkov z NK za dolgoroni izid (Tekgul idr., 2006; Garcias Da Silva idr., 2004). Nevrološki pregled Amiel-Tison, ki ga na našem oddelku najve uporabljamo, temelji na razumevanju anatomskih osnov nastajajoih motorinih vzorcev in njihovih funkcij ter na prepoznavanju asa in smeri mielinizacije v OŽ. Iz doloenih elementov tovrstnega pregleda je mo sklepati tudi o vrsti okvare in asu, ko je ta nastala, ter napovedati izid glede nevrološkega razvoja (Amiel-Tison, 2001; Amiel-Tison, 2002). Raziskava, ki so jo izvedli Paro-Panjan in sodelavci, je pokazala, da je rezultat nevrološkega pregleda po Amiel-Tisonovi obutljiva metoda za odkrivanje otrok z nenormalnostmi OŽ in je neonatologu lahko v pomo pri odloanju o dodatnih preiskavah (Paro-Panjan idr., 2005). Dokazano je tudi, da ima tovrstni nevrološki pregled napovedno vrednost za izid na podroju nevrološkega, umskega in gibalnega razvoja. V že omenjeni raziskavi, ki je

124 potekala na Klininem oddelku za neonatologijo Pediatrine klinike in v katero so bili vkljueni otroci s heterogeno etiologijo okvare OŽ, so ugotovili ujemanje med stopnjo nenormalnih nevroloških znakov ob pregledu Amiel-Tison ter rezultati izida na podroju umskega in gibalnega razvoja pri enem letu starosti (Paro-Panjan idr., 2005). Tako je bilo dokazano, da ima razvršanje po stopnjah izraženosti nevroloških znakov napovedni pomen tudi pri otrocih, pri katerih okvara OŽ ni izkljuno hipoksino-ishemine etiologije kot na primer pri prezgodaj rojenih novorojenkih (Kodri idr., 2010). V sklopu neonatalne encefalopatije pa je dobro znana povezava med stopnjo HIE po Sarnatu in izidom (Sarnat Levene, 2002). Naša raziskava potrjuje napovedno vrednost ocenjevanja nevrološkega stanja po metodi Amiel-Tison pri napovedi razvoja PNE v skupini otrok z NK; novorojenki s hudo stopnjo nevroloških znakov ob odpustu iz bolnišnice imajo veje tveganje za razvoj PNE. Ob dodatni bivariatni in multivariatni statistini analizi pa se nevrološki pregled ni izkazal kot napovedni dejavnik za razvoj PNE. Obsežnost in vzorec sprememb na slikovnih preiskavah sta znana napovednika za izid PNE pri otrocih z NK. Otroci z normalnim izidom slikovne diagnostike bodo bolj verjetno imeli normalni izid v primerjavi s tistimi z difuzno poškodbo. V naši raziskavi je bila slikovna diagnostika MRI/CT opravljena le pri dobri polovici otrok; pri vseh pa je bila opravljena ultrazvona preiskava OŽ, ki pa se ni izkazala kot napovednik za razvoj PNE. Ker pa doslej niso bile objavljene raziskave, v katerih bi raziskovali napovedno vrednost UZ preiskave za izid PNE, naših rezultatov ne moremo v celoti vrednotiti. Za razliko od UZ OŽ, je bivariatna statistina analiza pokazala statistino znailno povezanost med nenormalnim izidom na MRI/CT in poznejšim razvojem epilepsije; analize pomena rezultatov slikovne diagnostike (MRI/CT) pa nismo mogli zakljuiti, ker so imeli PNE le trije otroci z normalnimi izvidi slikovnih preiskav. Za razvoj PNE pa je zelo pomembna tudi lokalizacija patoloških sprememb; tako je v raziskavi Toetove (2005) PNE razvilo 20 % otrok s poškodbo bazalnih ganglijev in talamusa in le 12 % otrok s poškodbo bele možganovine in korteksa v mejnem podroju prekrvavitve med sprednjo vejo srednje in zadnjo vejo srednje možganske arterije»watershed«(watenabe idr., 1982; Toet idr., 2005). Osmond je v svoji novejši študiji pokazal, da je imela odsotnost obsežne lezije visoko negativno napovedno vrednost za razvoj PNE tako pri otrocih s HIE kot pri otrocih z drugimi etiološkimi dejavniki, medtem ko je imela prisotnost obsežne lezije zmerno pozitivno napovedno vrednost za razvoj PNE (Osmond idr., 2014). Ne glede na obsežnost

125 in vzorec poškodbe imajo NK dodatni ali sinergistini uinek na že obstojeo poškodbo možganov in tudi neodvisno epileptogeno vlogo. Trajanje možganskih napadov bodisi klinino ali elektroencefalografsko po prvem mesecu starosti se je izkazalo kot najznailnejši dejavnik za napoved razvoja PNE. Prolongirani ali ponavljajoi se napadi so se v ve raziskavah izkazali kot dejavnik tveganja za PNE. Pri petini novorojenkov iz naše raziskave so se možganski napadi nadaljevali po neonatalnem obdobju in 68 % teh otrok je razvilo PNE. S statistino analizo širokega spektra perinatalnih in neonatalnih dejavnikov smo delno potrdili tretjo hipotezo, saj so se trije od štirih hipotetinih dejavnikov tveganja v naši raziskavi izkazali kot pomembni za napoved razvoja PNE. Razvojne nepravilnosti OŽ, zmerno do hudo nenormalni izvid MEA na EEG in huda do zmerna stopnja nevroloških znakov ob nevrološkem pregledu ob odpustu iz bolnišnice v neonatalnem obdobju so statistino pomembni dejavniki tveganja za PNE, medtem pa se HIE kot etiološki dejavnik za NK ni izkazala kot pomemben dejavnik tveganja za razvoj PNE. 4.4 Tokovalna lestvica za napoved razvoja postneonatalne epilepsije Glede na visoko pojavnost nevroloških posledic po NK bi tokovalna lestvica za napoved izida otrok z NK lahko predstavljala uporabno orodje v vsakodnevni klinini praksi. Z njo bi lahko pravoasno prepoznali otroke z visokim tveganjem za neugodni izid in ukrepali v asu, ko je za OŽ znailna precejšna plastinost. Do sedaj izdelane tokovalne lestvice so bile sestavljene na osnovi klininih in elektrofizioloških spremenljivk in so bile zasnovane za napoved celostnega nevrološkega, umskega in gibalnega izida pri otrocih z NK. Glede na dejstvo, da do sedaj še ni bila sestavljena tokovalna lestvica, ki bi predstavljala klinino orodje, s pomojo katerega bi ocenili tveganje za razvoj epilepsije pri posameznem otroku, smo na našem vzorcu v raziskavi sprva opravili validacijo Garfinkove tokovalne lestvice in ocenili, ali lahko to lestvico uporabimo za napoved PNE (Garfinkle idr., 2011). Naprej smo z analizo dejavnikov tveganja poskusili izdelati lestvico, ki bi predstavljala klinino orodje za ciljano napoved epilepsije. Garfinklovo tokovalno lestvico smo izbrali iz ve razlogov, predvsem pa zaradi njene enostavnosti, saj vsebuje le pet spremenljivk, ki se skoraj vedno analizirajo ob obravnavi otroka z NK. Ta lestvica je bila sestavljena na klininem vzorcu otrok s klinino in/ali EEG-potrjenimi NK, kar je podoben vkljuitveni kriterij kot v naši raziskavi. Vsi otroci z NK, vkljueni v

126 Garfinklovo raziskavo, so bili donošeni. V nasprotju z Garfinklovo raziskavo smo v našo raziskavo vkljuili tudi eno tretjino prezgodaj rojenih otrok. Vseeno je bila Garfinklova skupina otrok po gestacijski starosti bolj primerljiva z našo skupino kot s Pisanijevo, ki je z namenom sestave lestvice ogroženosti raziskoval predvsem nedonošene otroke z NK (Pisani idr., 2009). Da bi se izognili pristranskosti v zvezi z gestacijsko starostjo, smo testirali Garfinklovo tokovalno lestvico loeno pri nedonošenih in donošenih otrocih, vendar nismo našli pomembnih razlik med skupinama. V prvem koraku smo v našem vzorcu validirali Garfinklovo tokovalno lestvico in ugotovili, da le dva od petih potencialnih dejavnikov tveganja napovedujeta razvoj PNE: zmerno ali hudo nenormalna MEA v EEG in etiologija, opredeljena kot okužba OŽ, postoperativna okvara OŽ, razvojna nepravilnost OŽ, prirojene napake presnove ali druga genetska motnja. Validacija Garfinklove tokovalne lestvice kot potencialnega orodja za zgodnjo napoved razvoja PNE pri novorojenkih z NK v naši kohorti ni bila mogoa, saj se trije od petih napovednikov niso izkazali za statistino znailne. Z namenom sestaviti novo tokovalno lestvico za napoved epilepsije smo v statistino analizo dodali še pet spremenljivk, ki so znane kot dejavniki tveganja iz dosedanjih raziskav. Te spremenljivke so: ocena po Apgarjevi lestvici pet minut po rojstvu, gestacijska starost, oživljanje ob rojstvu, prisotnost dodatnih dejavnikov tveganja (aspiracije mekonija, patološki CTG) in trajanje napadov. Trajanje napadov, prisotnost dodatnih dejavnikov tveganja in etiologija so se izkazali za statistino pomembne dejavnike tveganja za razvoj PNE; medtem pa je bila gestacijska starost mejno statistino pomembna ob multivariatni statistini analizi. S statistino analizo uinkov interakcije med ugotovljenimi napovedniki za epilepsijo smo dokazali pomembno interakcijo med najpomembnejšima napovednikoma: trajanjem konvulzij po prvem mesecu starosti in gestacijsko starostjo. Opazili smo, da je odstotek nedonošenkov in donošenih otrok z epilepsijo enak v skupini novorojenkov, ki so imeli konvulzije v starosti do enega meseca, medtem ko se je odstotek v skupini otrok, pri katerih so napadi trajali ve kot en mesec, razlikoval glede na to, ali so bili donošeni ali nedonošeni. Z drugimi besedami, uinek trajanja konvulzij na razvoj epilepsije je odvisen od gestacijske starosti. V naši kohorti novorojenkov z NK zaradi zgoraj navedenih dejstev nismo mogli sestaviti tokovalne lestvice klininega orodja za napoved epilepsije pri otrocih z NK in tako nismo potrdili tretje zastavljene hipoteze.

127 Škodljivi uinki možganskih napadov na razvijajoe se možgane še vedno ostajajo podroje aktivnih raziskav. Raziskovalci specifinih epileptogenih modelov na živalih poudarjajo, da imajo ponavljajoi se ali pa dolgotrajni možganski napadi škodljive uinke s kratkoronimi in dolgoronimi posledicami tako za možgansko strukturo kot za funkcijo možganov (Holmes idr., 2001; Sanches idr., 2001). Napadi lahko motijo kaskado biokeminih/molekularnih poti, ki so aktivne v zgodnji fazi razvoja OŽ. Tako je logino, da kolikor bolj so možgani nezreli, ve poškodb lahko nastane. Glede na dejstvo, da ob rojstvu otroka, zlasti nedonošenka, še vedno poteka proces razvoja OŽ, lahko napadi motijo procese delitve celic, migracije, mielinizacije, izražanja in delovanja celinih receptorjev in stabilizacije sinaps ter prispevajo k razlinim stopnjam nevroloških posledic (Dudek idr., 2010). Naši rezultati s klininega vidika podpirajo dokaze laboratorijskih študij, da ponavljajoi se in dolgotrajnejši možganski napadi v novorojenkovem obdobju lahko delujejo epileptogeno in povzroajo dodatne okvare, kar prispeva k razvoju PNE (Painter idr., 2012). eprav je trajanje možganskih napadov najpomembnejši napovednik PNE, pa na podlagi rezultatov naše raziskave ugotavljamo, da vpliva na razvoj PNE v odvisnosti od gestacijske starosti novorojenka. Podatki študij na živalih prav tako kažejo, da NK uinkujejo v odvisnosti od stopnje možganske zrelosti in v povezavi z obstojeo možgansko poškodbo. Raziskovalci poudarjajo, da so nevrološke posledice odvisne predvsem od razvojne faze možganov, v katerih se NK pojavijo (Ben-Ari, 2014). Med razvojem možganov se nevronske celice delijo, diferencirajo in migrirajo do svojih programiranih ciljev, kjer tvorijo sinapse in delujejo v svoji aktivni, popolni vlogi. Prisotnost napadov lahko spremeni te razvojne sekvence v razlinih asovnih okvirih in povzroi okvaro. Ker imajo razline možganske strukture in nevronski podtipi razline razvojne hitrosti, je škodljiv uinek napada odvisen od stopnje zrelosti posameznega nevrona. Tako napadi razlino vplivajo na nevrone, ki imajo samo GABA-sinapse, in na tiste z GABA- in glutamaterginimi sinapsami, ker se GABA-sinapse razvijejo pred glutamaterginimi (Nardou idr., 2013). Ko govorimo o škodljivem vplivu možganskih napadov bi, poleg vsega navedenega, morali upoštevati tudi heterogenost nevronov, saj so nekateri obdarjeni z edinstveno vlogo, da delujejo kot»hub«nevroni, torej dirigirajo nevronsko mreženje (angl. neural netwokr) (Bonifazi idr., 2009; Nardou idr., 2013). Ker imajo novorojenki z NK po eni strani razline etiološke dejavnike, ki glede na razvojno

128 fazo OŽ razlino vplivajo na vrsto in stopnjo okvare na celini, membranski, molekularni in genetski ravni in je na drugi strani razlien tudi uinek nevrozašitnih strategij možganov, ki nevtralizirajo škodljive uinke, se v tem trenutku zdi, da je sestava tokovalne lestvice za napoved razvoja PNE nemogoa. Glede na navedena dejstva z do sedaj znanimi metodami s tokovalnimi lestvicami ne moremo napovedati razvoja PNE pri celotni populaciji novorojenkov z NK, vendar bi bila v prihodnosti mogoa izdelava napovednega modela za etiološko enotnejšo populacijo, kot so npr. novorojenki s HIE. 4.5 Smrtni izid pri otrocih z neonatalnimi konvulzijami V naši raziskovalni skupini je le 3,5 % otrok z NK imelo smrtni izid in kar polovica izmed njih je imela tudi PNE. eprav se je z napredkom obravnave in zdravljenjem v neonatalnih in pediatrinih intenzivnih enotah stopnja umrljivosti otrok z NK v zadnjih desetletjih zelo znižala, avtorji še vedno poroajo o 7 16 % smrtnem izidu, ki pa je še precej višji pri nedonošenkih (22 58 %) (Ronen idr., 2007; Uria-Avellanal idr., 2013). V primerjavi z drugimi raziskavami je v naši raziskavi delež otrok s smrtnim izidom precej manjši, kar deloma lahko pripišemo vkljuitvenim kriterijem, saj otroci z NK, ki so vkljueni v našo raziskavo, niso bili hospitalizirani v enoti intenzivne terapije, kjer se obiajno obravnavajo najhuje bolni novorojenki z vejim tveganjem za smrtni izid, ne le v neonatalnem, temve tudi v postnatalnem obdobju (npr. novorojenki s hudo stopnjo HIE, zelo nezreli nedonošenki). Izhajajo iz znanega dejstva, da epilepsija povea tveganje za smrtni izid, smo naprej preverili, kako razvoj PNE vpliva na smrt v naši raziskovalni skupini. Ugotovili smo, da razvoj PNE skrajšuje as preživetja s statistino pomembno razliko v povprenem asu do smrti. Tako je tudi v populaciji otrok z NK razvoj epilepsije pomemben dejavnik za smrtni izid. Ob tem je treba tudi povedati, da so bile poleg PNE pri otrocih v naši skupini prisotne komorbidnosti. Tako so vsi otroci s smrtnim izidom v otroški dobi imeli tudi motnjo v duševnem razvoju in dva cerebralno paralizo, kar tudi samo po sebi poveuje tveganje za smrtni izid v splošni populaciji. Znano je, da je v splošni populaciji stopnja umrljivosti pri ljudeh z epilepsijo 2 4-krat višja in v otroški populaciji 5 10-krat višja (Berg idr., 2004; Callenbach idr., 2001; Camfield idr., 2002; Geerts idr., 2010; Nickels idr., 2012). Razlogi za višjo stopnjo umrljivosti v tej skupini bolnikov so razlini; med drugim se epilepsija pojavlja v sklopu

129 prirojenih napak presnove in ob nevrodegenerativnih stanjih, torej boleznih, ki imajo same zase slabo prognozo; samomori pri ljudeh z epilepsijo so pogostejši, poleg tega pa obstajajo tudi smrti, za katere se domneva, da se pojavijo neposredno zaradi epileptinega napada. Ta zadnja skupina vkljuuje nenadno, nepriakovano smrt zaradi epilepsije, ki je v zadnjih letih središe pozornosti in ozavešanja strokovne javnosti (Berg idr., 2013). 4.6 Funkcionalni izid pri otrocih s konvulzijami v neonatalnem obdobju V okviru raziskave smo prouevali nevrološki izid, psihosocialne znailnosti in kakovost življenja otrok in mladostnikov s konvulzijami v neonatalnem obdobju. V ta namen smo uporabili Vprašalnik o otroku, ki smo ga uporabili za pridobivanje podatkov o otrokovem razvoju, vkljuenosti v terapevtske obravnave, vzgojno-izobraževalne dejavnosti ter za podatke o motnjah in boleznih ter demografske podatke o otroku in njegovi družini, predvsem pa nam je služil kot posredna mera spoznavnega razvoja udeležencev. Vprašalnik PedsQL smo uporabili za oceno kakovosti življenja, vprašalnik SDQ pa za oceno ustveno-vedenjske simptomatike. Psihometrine lastnosti slovenske razliice vprašalnikov PedsQL in SDQ so bile sistematino prouevane v raziskavi, opravljeni v sklopu magistrskega dela (Radež, 2014). Rezultati raziskave so pokazali, da je vprašalnik PedsQL zanesljiv pripomoek za ocenjevanje z zdravjem pogojene kakovosti življenja otrok in mladostnikov, ki so bili v obdobju novorojenka zdravljeni zaradi NK, pri emer je imela najvišjo zanesljivost lestvica telesnega funkcioniranja, najnižjo pa lestvica šolskega funkcioniranja. Te ugotovitve so se skladale z ugotovitvami preteklih tujih raziskav (npr. Stevanovi idr., 2011; Varni idr., 2001). Skladno z rezultati preteklih študij se je vprašalnik SDQ izkazal kot zanesljiv pripomoek za ocenjevanje prisotnosti ustveno-vedenjskih težav pri otrocih in mladostnikih, ki so bili v obdobju novorojenka zdravljeni zaradi NK (Radež, 2014; Niclasen idr., 2012; Riso idr., 2010). e odštejemo izgubljene stike in otroke s smrtnim izidom iz celotnega vzorca otrok z NK, se je nekaj ve kot polovica otrok odzvala na našo raziskavo, kar smo šteli kot dober in primerljiv odziv z drugimi raziskavami, še posebej, e upoštevamo, da so nekateri naši udeleženci stari že 15 let. Veina rezultatov prospektivnega dela naše raziskave temelji na starševski oceni, kajti v ve kot 90 % so na vprašalnike odgovorili starši, v skoraj 94 % mame. Na podlagi tega podatka in kvalitativnih odgovorov lahko sklepamo, da skrb za bolnega otroka v družini v prvi vrsti prevzemajo matere.

130 Ko smo analizirali funkcionalni izid otrok z NK, smo v vzorcu iz prospektivnega dela študije ugotovili, da ima na podlagi starševskih poroil, ki temeljijo na dosedanji obravnavi in zdravljenju otrok, med 80 otroki ve kot polovica otrok (51 %) normalen izid. Tako so otroci z normalnim izidom zdravi otroci, ki nimajo nobene nevrološke motnje ali motnje v razvoju in tudi nimajo odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami. Delež zdravih otrok je v naši raziskavi primerljiv z dosedanjimi podatki iz literature, kjer se navaja normalni izid v razponu od 20 % pri skupini otrok, ki so bili rojeni nedonošeni, do 72 % v skupini donošenih otrok. Študije, ki so raziskovale izid otrok z NK in so vkljuevale tako donošene kot nedonošene otroke, poroajo o normalnem izidu pri % otrok. Rezultati med študijami se razlikujejo deloma tudi zaradi same definicije normalnega izida, saj nekatere študije k normalnim izidom prištevajo tudi otroke z blago motnjo v nevrološkem razvoju. Rezultati pa se lahko razlikujejo tudi zaradi razlinega asa sledenja otrok. V nadaljevanju bomo predstavili znailnosti otrok z neugodnim izidom iz prouevane skupine otrok z NK. Ker NK predstavljajo najpogostejšo klinino sliko ob prirojenih ali pridobljenih patoloških procesih v OŽ, imajo dojenki, ki preživijo, veje tveganje za morebitno CP, celostni razvojni zaostanek in PNE (Garfinkle idr., 2011; Ronen idr., 2008; Uria-Avellanal idr., 2013 Tako ob izboljšanju perinatalne oskrbe pojavnost nevrološke obolevnosti pri preživelih ostaja visoka, okoli % (Garfinkle idr., 2011; Uria- Avellanal idr., 2013). V naši raziskavi smo ugotovili, da ima 39 (49 %) od 80 otrok z NK nenormalen izid; med njimi je pri veini (29 %) diagnosticirana ve kot ena motnja. Garfinkle in Shevell sta v svoji raziskavi poroala, da je 36 % otrok imelo ve kot eno motnjo in 14 % otrok skupaj PNE, DMR in CP (Garfinkle idr., 2011). V naši skupini je bila pri 16 % otrok diagnosticirana PNE, pri 20 % CP in pri 21 % otrok DMR. Rezultati raziskave so skladni z ugotovitvami nekaterih avtorjev, ki so prouevali izid otrok z NK. Tako je bila v retrospektivni študiji, izvedeni v Tajpeju (Tajvan), med dolgotrajnim spremljanjem umrljivost 16 %, 60 % otrok pa je imelo normalen izid; PNE je bila prisotna pri 23 % otrok, CP pri 20 % otrok in DMR pri 24 % otrok (Lai, 2013). V raziskavi, ki so jo opravili Tekgul in sodelavci, je bila PNE prisotna pri 21 %, CP pri 46 % in DMR pri 48 % otrok (Tekgul idr., 2006). Pomembno je poudariti, da za razliko od prej omenjenih raziskav naši rezultati temeljijo samo na izidu preživelih otrok. e bi prišteli obolevnosti otrok s smrtnim izidom, ki so prav tako imeli trajno invalidnost, bi bili konni rezultati drugani.

131 V naši raziskovalni skupini je skoraj enak delež otrok razvil CP in DMR, pri emer bilo nekoliko ve tistih z DMR. Ob tem je treba poudariti, da sta razvoj CP in DMR med seboj mono povezana, saj ima 56 % otrok v naši raziskavi obe razvojni motnji. Ve kot polovica otrok z DMR ima težko ali težjo motnjo v duševnem razvoju, ki sta obiajno pridruženi spastini tetraparezi, ki se pojavlja kot posledica difuzne okvare v OŽ. Naši rezultati se skladajo tako z rezultati avtorice Lai (20 % otrok ima DMR) kot z ugotovitvami novofundlandske prospektivne študije, s to posebnostjo, da so nedonošeni otroci z NK imeli DMR (53 %) dvakrat pogosteje kot donošeni in nedonošeni otroci skupaj (25 %) (Lai idr., 2013; Ronen idr., 2008). Nasprotno pa veina avtorjev poroa, da je DMR najpogosteje zastopana razvojna motnja pri otrocih z NK, in navajajo, da jo ima % otrok z NK. Ta odstotek je veji kot delež otrok z DMR med nedonošenimi otroki in prav veji kot delež otrok z DMR v celotni populaciji, tako v primerjavi s podatki iz Slovenije kot s tistimi iz Združenih držav Amerike, in tudi veji kot delež otrok z obporodno asfiksijo (11,3 %) (Milner idr., 2015). Tako lahko sklepamo, da so NK same po sebi pomemben dejavnik tveganja za razvoj DMR. našem vzorcu je bilo skoraj 46 % otrok, ki so imeli odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami. V splošni populaciji v Sloveniji ima zaradi posebnih izobraževalnih potreb odlobo o usmerjanju otrok približno 5 % uencev (»Delež otrok s posebnimi potrebami«, 2012). To pomeni, da je verjetnost, da bo otrok ali mladostnik, ki je imel NK, pri šolanju potreboval dodatno podporo v obliki prilagojenih ali posebnih izobraževalnih programov, skoraj devetkrat veja kot pri normativnem vzorcu otrok. Pri tem je treba poudariti, da ima navedena spremenljivka v naši raziskavi tudi visoko diskriminativno vrednost, saj je bila verjetnost posebnih izobraževalnih potreb pri otrocih s PNE pomembno višja kot pri ostalih otrocih z NK, ki nimajo PNE. S tem smo dokazali tretjino zadnje hipoteze otroci s PNE imajo torej pogosteje posebne vzgojno-izobraževalne potrebe. V naši raziskavi smo opredelitev otrokovih posebnih potreb uporabili kot posredno mero njegovega spoznavnega razvoja. Raziskav, ki bi prouevale otrokove posebne izobraževalne potrebe tako pri vseh otrocih z NK kot pri otrocih, ki so po NK razvili PNE, v literaturi ni zaslediti. Dosedanje raziskave pa so potrdile, da je tveganje za nižje splošne spoznavne (intelektualne) sposobnosti (DMR) ali motnjo v specifinih spoznavnih funkcijah pomembna posledica patofizioloških procesov v obdobju zorenja OŽ, vkljuno s prisotnostjo epilepsije. Težave v spoznavnem razvoju pri otrocih z

132 epilepsijo so lahko kronine in izhajajo predvsem iz osnovne etiologije epilepsije ali dinamine v evoluciji in so odvisne od ponavljanja napadov, uinka PEZ itd. (Kleen idr., 2012). Dinamini spoznavni primanjkljaji lahko postanejo trajni, e ni mo omiliti njihovega negativnega vpliva ali e pride do dinamine spremembe v kritinih obdobjih razvoja (Kleen idr., 2012). Populacijske študije so pokazale, da je pri otrocih z epilepsijo DMR pogostejša kot pri otrocih brez epilepsije (Berg idr., 2008; Murphy idr., 1995). Poleg nižjih splošnih spoznavnih sposobnosti so bile dokumentirane tudi subtilne šibkosti specifinih nevropsiholoških funkcij, kot so spomin, izvršilne sposobnosti in hitrost procesiranja informacij (Fastenau idr., 2009; HØIE idr., 2008; Kernan idr., 2012; Hermann idr., 2006). Raziskovalci so v sklopu študije CHESS (angl. The Children with Epilepsy in Sussex Schools) ugotavljali, da sta bila zdravljenje z ve PEZ in prisotnost motenj pozornosti povezana s prisotnostjo motenj v specifinih spoznavnih funkcijah, medtem ko je bila pojavnost epilepsije v zgodnjem otroštvu povezana z nižjimi splošnimi spoznavnimi sposobnostmi (Reilly; idr. 2015). Dvajset odstotkov otrok z epilepsijo ima une težave, kar je desetkrat ve kot v splošni populaciji, kjer ima une težave 1 2 % otrok (Pavlou in Gkampeta, 2011). Ugotovljeni delež otrok z DMR (IQ < 70) pri otrocih z epilepsijo v otroški dobi je % (Berg idr., 2008; Reilly idr., 2014). Verjetno je, da je veliko težav v šoli, s katerimi se sreujejo otroci z epilepsijo, povezanih z njihovimi nižjimi splošnimi spoznavnimi sposobnostmi. V nedavni študiji je Reilly ugotavljal, da so težave s šolskimi dosežki pogoste pri otrocih z epilepsijo v otroški dobi; pogostejši so nizki šolski dosežki. Isti avtorji so tudi ugotovili, da so imeli otroci težave pri šolskih dosežkih tudi na raun prisotnosti specifinih spoznavnih težav v zgodnjem otroštvu in težav z obiskovanjem šole (Reilly idr., 2014) Analiza psihosocialnih znailnosti in kakovosti življenja otrok s postneonatalno epilepsijo ter primerjava z otroki brez postneonatalne epilepsije Rezultati naše študije kažejo pomembno prisotnost ustveno-vedenjskih težav v našem vzorcu preiskovanih otrok z NK. 24 % otrok je na skupni lestvici vprašalnika SDQ doseglo rezultat v nenormalnem obmoju, kar kaže na verjetne ustveno-vedenjske težave, dodatnih 11 % pa je doseglo mejne dosežke, ki kažejo na mogoe ustvene in/ali vedenjske težave.

133 Za primerjavo so nam bili na voljo le slovenski podatki za neklinini vzorec petnajstletnikov, ki so sami izpolnjevali vprašalnik SDQ. Primerjava deležev otrok v posameznih kategorijah dosežkov, ki kažejo na malo verjetne ustveno-vedenjske težave (»normalen«dosežek), mogoe ustveno-vedenjske težave (»mejen«dosežek) in verjetne ustveno-vedenjske težave (»nenormalen«dosežek) med našim klininim vzorcem in normativnim vzorcem petnajstletnikov je pokazala, da se vzorca razlikujeta po deležih otrok oziroma mladostnikov v posameznih kategorijah. V našem vzorcu je bil delež otrok z verjetnimi težavami veji, delež otrok z malo verjetnimi težavami pa manjši kot pri primerjalnem vzorcu. Tako naši rezultati kažejo, da se otroci in mladostniki, ki so bili v neonatalnem obdobju zdravljeni zaradi NK, pomembno razlikujejo po pogostosti ustvenovedenjskih težav v primerjavi s primerjalnim vzorcem nekoliko starejših otrok v Sloveniji. Z oceno odgovorov v vprašalniku SDQ smo analizirali pogostost vseh vrst merjenih simptomov ustvovanja in vedenja v našem vzorcu v primerjavi z neklininim vzorcem otrok in mladostnikov prebivalstva v Združenem kraljestvu (Goodman, 1997). Najpogostejše so bile težave v medvrstniških odnosih in ustvene težave, ki prizadenejo skoraj vsakega drugega otroka z NK v našem raziskovalnem vzorcu. Naslednje po pogostosti so bile vedenjske motnje ter motnje pozornosti in hiperaktivnost. Žal do sedaj še niso bile raziskovane ustveno-vedenjske težave pri otrocih, ki so imeli NK, zato primerjanje naših rezultatov z rezultati podobne populacije otrok ni možno in lahko le sklepamo, da so simptomi ustvenih in vedenjskih težav v skupini otrok z NK pogostejši kot pri populaciji zdravih otrok Naše ugotovitve si lahko razlagamo z dejstvom, da je zgodnji nastop patofizioloških procesov v obdobju, ko razvoj OŽ še intenzivno poteka,verjetno razlog ne samo za grobo možgansko poškodbo, temve tudi za okvaro funkcionalne integritete znotraj nevronskega omrežja na mestu lezije ter za okvaro povezav od lezije do bolj oddaljenih podroij v možganih. V literaturi je bila okvara funkcionalne integritete OŽ prepoznana kot razlog predvsem za vedenjske motnje in za razvoj psihiatrinih motenj (Hermann idr., 2002; Goodman idr., 1989; Braakman idr., 2013). Ker za vprašalnik PedsQL nimamo na voljo slovenskih norm, smo rezultate primerjali z neklininim vzorcem otrok in mladostnikov prebivalstva v Združenem kraljestvu in ugotovili, da se populacija otrok z NK v kvaliteti življenja pomembno razlikuje od normativnega vzorca.

134 Naprej smo se s posebnim zanimanjem osredotoili na psihosocialne znailnosti otrok in mladostnikov, ki so razvili epilepsijo po NK, ter analizirali znailnosti, po katerih se razlikujejo od skupine otrok, ki bodisi niso razvili PNE ali pa so zdravi. V prvem koraku, ko smo primerjali skupino otrok s PNE z ostalimi otroki s NK, ki niso razvili PNE, smo priakovano ugotovili, da se ti dve skupini na podroju ustveno-vedenjskih težav in na podroju kakovosti življenja bistveno ne razlikujeta. e izvzamemo socialno funkcioniranje, je logino, da se skupini ne razlikujeta, kajti v prvi so otroci, ki imajo aktivno epilepsijo, kar je visok dejavnik tveganja tako za pojav simptomov ustvovanja in vedenja kot za slabšo kakovost življenja. V drugi skupini pa so vsi ostali otroci, tako zdravi kot tisti s CP in DMR, otroci z okvarami vida in sluha ter tisti, ki imajo druge posebne izobraževalne potrebe. Prisotnost katere koli izmed teh nevroloških posledic prinaša tveganje za razvoj simptomov ustvovanja in vedenja in za z zdravjem pogojeno nižjo kakovost življenja. Ko pa smo v drugem koraku primerjali otroke s PNE s skupino zdravih otrok, smo ugotovili, da dosegajo otroci s PNE v primerjavi s skupino zdravih otrok in mladostnikov nižje rezultate na vseh lestvicah vprašalnika PedsQL; še posebej je izstopala statistino znailna razlika na skupni lestvici kakovosti življenja, kar nakazuje, da so naše ugotovitve skladne z do sedaj znanimi podatki iz literature. Kakovost življenja pri otrocih z epilepsijo je torej nižja kot pri otrocih v splošni populaciji. Študije so pokazale, da epilepsija ovira razvoj samostojnosti, socialno funkcioniranje, medsebojne odnose, samozavest, razpoloženje in intelektualne zmožnosti. Razvojni pogled na otroka in mladostnika poudarja vpliv epilepsije na razvoj zdrave lastne identitete, na katero vplivajo tudi medsebojni odnosi in razvoj lastne avtonomije (Andelman, 1999). Tovrstne razvojne težave lahko vodijo do depersonalizacije in skupaj privedejo do nizke samozavesti, depresije, osamljenosti, tesnobe in vedenjskih motenj, kar se skupaj kaže z nižjo kakovostjo življenja. Posebej pa je treba obravnavati pomembno razliko med otroki s PNE in skupino zdravih otrok na lestvici socialnega funkcioniranja. Dokazi za socialno izolacijo, manj prijateljev in nižjo stopnjo zakonskih zvez kot v splošni populaciji so pogosti v študijah o izidu otrok z epilepsijo, kar je odraz manjše socialne kompetence ljudi z epilepsijo (Drewel idr., 2008). Razvijanje socialnih kompetenc je eden izmed najboljših napovedovalcev socialnih

135 in šolskih dosežkov ter je povezano tudi z razvojem vedenjskih in ustvenih težav. Doslej se je malo raziskav osredotoilo na raziskovanje socialnih vešin in socialnih izvedb pri otrocih z epilepsijo. Otroci z epilepsijo so imeli statistino nižje socialne vešine v primerjavi z enako starimi zdravi otroki. Pri socialnih izvedbah ni bilo razlik med obema skupinama (Rantanen idr., 2009; Rantanen idr., 2012). Socialne kompetence so tudi v povezavi s socialnimi spoznavnimi sposobnostmi. Prospektivne študije, ki vkljuujejo tudi funkcionalno slikovno diagnostiko, ugotavljajo, da zgodnejša starost ob pojavu epilepsije, stadij razvoja OŽ in še posebej epilepsija frontalnega, temporalnega in parietalnega obmoja poveajo ranljivost socialnih spoznavnih sposobnosti pri otrocih z epilepsijo (Lenroot idr., 2008 Muftuler idr., 2011). Velikost uinka ugotovljenih razlik nakazuje, da obstajajo tudi zmerne razlike na podroju ustvenega, šolskega ter telesnega funkcioniranja, kar skupaj vpliva na nižjo kakovost življenja. Nekaj avtorjev je raziskovalo samodojemanje dobrega telesnega poutja pri otrocih in mladostnikih z epilepsijo. Utrujenost in zaspanost so najpogosteje dokumentirani problemi telesnega funkcioniranja, medtem ko so redko poroali o poveanju telesne mase, motnjah z dihanjem, motnjah vida in prisotnosti omotice (Elliott idr., 2005). Zanimiv je odgovor trinajstletne mladostnice z epilepsijo: Imam obutek, da sem bila zaspana vsa osnovnošolska leta(elliott idr., 2005). eprav so mladostniki in otroci v 60 % poroali, da se poutijo sreni, so pogosta ustva, ki jih navajajo, povezana z nepredvidljivostjo napada in izgubo nadzora nad svojim telesom. Tako besede "skrbi", "strah", "jeza", "žalost", "depresija", "travma", "frustracija" in "sramota" mono odražajo njihovo trpljenje. Mladi opisujejo, da simptomi ustvovanja vplivajo na sodelovanje v njihovem socialnem okolju. Zaradi pomanjkanja samozavesti in negotovosti glede svojih sposobnosti odlašajo s socialnimi interakcijami in posledino doživljajo obutek loenosti od svojih vrstnikov (Elliott idr., 2005). Skladno z navedbami drugih avtorjev se tudi v naši raziskavi nakazuje, da imajo otroci s PNE ve težav v medsebojnih odnosih in težave z vrstniki. Skupina otrok s PNE ima jasneje izražene simptome ustvenih in vedenjskih motenj predvsem na raun motnje pozornosti in hiperaktivnosti. Vedenjske motnje, motnje pozornosti in hiperaktivnost so pri otrocih z epilepsijo nekajkrat pogostejše kot v celotni populaciji, in sicer med 14 in 38 % (Hesdorffer et al., 2004; Dunn idr., 2003). Domneva se, da povezava med epilepsijo ter ustvenimi in vedenjskimi motnjami ni neposredna, temve posredna, prek uinka epilepsije na zdravje, spoznavne sposobnosti in

136 nevrogibalne funkcije. Na koncu avtorji raziskav poudarjajo, da je prisotnost epilepsije glavna ovira otrok in mladostnikov pri tem, da se poutijo drugane od svojih vrstnikov, od koder pa izhaja tudi ocena o kakovosti življenja (Elliott idr., 2005). 4.7 Napoved kakovosti življenja otrok, ki so v neonatalnem obdobju imeli konvulzije V zadnjem delu raziskave smo analizirali kakovost življenja otrok z NK in preverili, ali lahko na podlagi poznavanja simptomov ustveno-vedenjske problematike in že opredeljenih dejavnikov tveganja za razvoj PNE napovedujemo kakovost življenja otrok in mladostnikov, ki so v neonatalnem obdobju imeli NK. Zanimala nas je tudi napoved kakovosti življenja pri treh skupinah otrok z NK: skupini vseh otrok z NK, skupini s PNE ter pri zdravih otrocih. Kot pomembni napovedniki kakovosti življenja so se izkazali zgolj skupna lestvica težav vprašalnika SDQ, gestacijska starost, ocena po Apgarjevi lestvici in prepoznane posebne potrebe, zaradi katerih potrebuje otrok podporo pri izobraževanju, kar je opredeljeno v odlobi o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami. Ostale neodvisne spremenljivke že raziskovani dejavniki tveganja za PNE se niso izkazale kot pomembni napovedniki kakovosti življenja otrok in mladostnikov, ki so bili v neonatalnem obdobju zdravljeni zaradi NK. Glede povezanosti med posameznimi psihosocialnimi znailnostmi otrok in mladostnikov naši rezultati nakazujejo mono negativno povezanost med stopnjo ustveno-vedenjskih težav in kakovostjo življenja. Višja stopnja ustveno-vedenjskih težav je moen in pomemben napovednik nižje kakovosti življenja otrok in mladostnikov, ki so bili zdravljeni zaradi NK. V nasprotju z dosedanjimi raziskavami na klininih in neklininih vzorcih (npr. Stevanovi, 2013; Brunklaus, 2013) je bila napovedna vrednost ustveno-vedenjskih težav v našem primeru precej višja. Delež pojasnjene variance v kakovosti življenja na osnovi poznavanja ustveno-vedenjskih težav se je pri tujih avtorjih gibal okoli %, v naši raziskavi pa je ta delež 56-odstoten. Na podlagi teh rezultatov bi lahko zakljuili, da imajo težave na podroju ustvovanja in vedenja veji vpliv na kakovost življenja otrok in mladostnikov, ki so bili zdravljeni zaradi NK, kot so to ugotavljali tudi v nekaterih predhodnih študijah. Ko smo v celotnem vzorcu preverjali, ali lahko na podlagi poznavanja simptomov ustveno-vedenjske problematike in otrokovih posebnih potreb napovemo kakovost

137 življenja, smo ugotovili, da smo poleg prisotnosti simptomov ustvovanja in vedenja približno 20 % variance v kakovosti življenja otrok in mladostnikov pojasnili z otrokovimi posebnimi potrebami zaradi katerih je na osnovi odlobe o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami pri šolanju deležen dodatne podpore. Otrokove opredeljene posebne izobraževalne potrebe so bile v okviru naše raziskave pomembne zlasti zato, ker napoveduje pomembno nižjo splošno kakovost življenja. Odloba, ki jo izda Zavod Republike Slovenije za šolstvo, je posledica otrokovih težav (bolezni, gibalne oviranosti, manjših intelektualnih zmožnosti oziroma motnje v duševnem razvoju, primanjkljajev na posameznih podrojih uenja, govorno-jezikovnih motenj, okvare vida ali sluha, ustvenih in vedenjskih motenj, avtizma), ki kot take verjetno pomenijo dejavnik, ki vpliva na nižjo kakovost življenja. Vloga odlobe je otroku zagotoviti ustrezno raven podpore in prilagoditev, ki jih potrebuje pri šolanju. Zaradi visoke napovedne vrednosti neodvisne spremenljivke prisotnosti otrokovih posebnih potreb pri napovedovanju kakovosti življenja otrok in mladostnikov, ki so bili zdravljeni zaradi NK, lahko sklepamo, da na kakovost življenja otrok z NK pomembno vplivajo spoznavne, telesne in ustvene ter vedenjske motnje, ki so pri njih pogostejše kot v splošni populaciji. Povezave med kakovostjo življenja in psihosocialnimi dejavniki so bile prouevane pri otrocih z razlinimi kroninimi obolenji. Britanski raziskovalci so na vzorcu otrok z Dravetovim sindromom z uporabo vprašalnikov SDQ in PedsQL ugotovili, da imajo le-ti nižjo kakovost življenja ter ve ustvenih in vedenjskih težav v primerjavi z normativnim vzorcem. Poleg tega so ugotovili, da se veja stopnja ustvenih in vedenjskih težav negativno povezuje s kakovostjo življenja. Sklepali so, da so ustveni in vedenjski simptomi otrok z Dravetovim sindromom pomemben napovednik njihove kakovosti življenja (Brunklaus idr., 2011). Brazilski raziskovalci pa so prouevali kakovost življenja ter prisotnost ustvenih in vedenjskih težav pri 136 otrocih s kronino okvaro ledvic. Ugotovili so, da je njihova kakovost življenja nižja kot pri enako starih zdravih vrstnikih ter da imajo ve simptomov ustvenih in vedenjskih težav. Kar zadeva povezanost kakovosti življenja ter ustvenih in vedenjskih težav, so raziskovalci ugotovili mono negativno povezanost, saj je bilo za otroke z nižjo kakovostjo življenja znailnih ve ustvenih in vedenjskih težav (Marciano idr., 2011). Pri otrocih z epilepsijo so Stevanovi in sodelavci ugotovili, da so imeli simptomi depresije ter generalizirane in separacijske anksiozne motnje najpomembnejši vpliv na kakovost življenja (Stevanovi idr., 2011).

138 Sherman in sodelavci (2007) so poroali, da so imeli otroci z epilepsijo ter motnjami pozornosti in hiperaktivnostjo dva- do štirikrat vejo verjetnost za nižjo kakovost življenja v primerjavi z otroki z epilepsijo brez motnje pozornosti in hiperaktivnosti. e so simptome motnje pozornosti in hiperaktivnosti ustrezno zdravili, se je poveala kakovost življenja zdravljenih otrok (Yoo idr., 2009). Preostali delež (približno 6,5 %) variance v kakovosti življenja otrok in mladostnikov smo v naši raziskavi pojasnili z gestacijsko starostjo. Pri tem je treba poudariti, da ima ta spremenljivka izreden pomen; po eni strani vpliva na razvoj PNE pri otrocih z dolgotrajnejšim trajanjem konvulzij, po drugi strani pa vpliva tudi na kakovost življenja pri otrocih z NK. Tako imajo otroci z NK, rojeni z gestacijsko starostjo >37 tednov, višjo kakovost življenja. Vsem raziskavam do sedaj je skupna ugotovitev, da prezgodnje rojstvo povea tveganje neugodnih razvojnih posledic. Stopnja razvojno-nevroloških težav v populaciji prezgodaj rojenih otrok se poveuje sorazmerno s padanjem gestacijske starosti in porodne teže, pri emer je pomembna tudi njuna povezanost z drugimi biomedicinskimi in okoljskimi dejavniki tveganja. Prezgodaj rojeni otroci v zgodnjem otroštvu pogosteje zaostajajo v razvoju, imajo gibalne težave, nižje dosežke pri preizkusih besednih in nebesednih intelektualnih sposobnosti ter motnje pozornosti s hiperaktivnostjo ali pa imajo kljub povprenim intelektualnim sposobnostim specifine nevropsihološke primanjkljaje in dosegajo nižji uni uspeh. Raziskave, v katerih primerjajo vedenjske znailnosti prezgodaj rojenih otrok in njihovih donošenih vrstnikov, ugotavljajo, da se med prezgodaj rojenimi pogosteje pojavljajo ustvene in vedenjske težave; tako so imeli nedonošeni otroci pogosteje motnje pozornosti in mišljenja ter težave v medosebnih odnosih. Prav tako so starši prezgodaj rojenih otrok pogosteje poroali o prisotnosti anksioznih in depresivnih simptomov. Prisotnost teh motenj vpliva na kakovost življenja, zato Zwicker idr. (2008) v svoji pregledni študiji navajajo, da prezgodaj rojeni otroci doživljajo nižjo kakovost življenja kot njihovi vrstniki v istem razvojnem obdobju. Ko smo preverjali, ali na podlagi poznavanja ustvenih in vedenjskih motenj ter dejavnikov tveganja za razvoj PNE lahko napovemo kakovost življenja v skupini zdravih otrok in mladostnikov z NK, smo ugotovili, da je bila kakovost življenja odvisna od prisotnosti ustveno-vedenjskih težav. Tako je bilo skoraj 60 % variance kakovosti življenja pojasnjene s ustvenimi in vedenjskimi motnjami. Za razliko od naših ugotovitev so rezultati nedavne raziskave, ki jo je opravil Stefanovi na neklininem vzorcu 237 otrok in mladostnikov, starih od 8 do 18 let, pokazali, da so povezanosti med

139 posameznimi dimenzijami vprašalnika SDQ in samoocenami kakovosti življenja, pridobljenimi s pomočjo vprašalnika PedsQL, nizke in po večini negativne. Posledično je sklepal, da mere čustvenih in vedenjskih težav, pridobljene z vprašalnikom SDQ, niso pomemben napovednik in korelat kakovosti življenja otrok in mladostnikov (Stefanović, 2013). Zavedati se moramo, da ti dve populaciji, čeprav vključujeta zdrave otroke, nista popolnoma primerljivi. Naša populacija za razliko od prej omenjene vključuje otroke z NK; slednje sicer niso vedno povzročile jasnih razvojno-nevroloških posledic, a so lahko vplivale na subtilno funkcijsko integriteto možganov in posledično vplivale na razvoj simptomov čustvovanja in vedenjskih motenj, kar vse vpliva na kakovost življenja. Napovedi kakovosti življenja pri otrocih s PNE nismo mogli opredeliti zaradi majhnega vzorca otrok s PNE. Na osnovi rezultatov opravljene raziskave lahko priporočamo, da se otroke z NK usmeri v program zgodnje obravnave, ki ima dokazan pozitiven učinek na otrokov razvoj, vedenje in raven pripravljenosti na šolo (Majnemer, 1998; Blauw-Hospers in Hadders-Algra, 2005). V slovenskem prostoru imamo dobro organizirano skrb za populacijo otrok z NK. Po odpustu iz neonatalnih enot te otroke redno spremljajo tako na Pediatrični kliniki v Ljubljani kot v razvojnih ambulantah, kjer specialist pediater, usposobljen za prepoznavanje otrok z dejavniki tveganja za kasnejše razvojno-nevrološke motnje, skrbi za njihovo celostno obravnavo. Otroke, ki razvijejo jasno nevrološko posledico in zaostanek v razvoju, ustrezno spremljajo in obravnavajo; na drugi strani pa je lahko zaskrbljujoča obravnava otrok, ki po NK ne razvijejo jasnih nevroloških motenj. V pediatričnih ambulantah se pri vseh otrocih izvaja denverski razvojni presejalni test DENVER II Slovenija in na osnovi dosežkov pri tem preizkusu se otroke usmeri na podrobnejšo oceno razvoja k psihologu. Dejstvo pa je, da s temi testi ne odkrijemo subtilnih primanjkljajev in vedenjskih težav, zaradi česar so manj uporabni za spremljanje posebnih skupin otrok. Zato na osnovi naše raziskave predlagamo izvajanje celovitejših in natančnejših razvojnih preizkusov v obdobju dojenčka in malčka ter spremljanje razvoja tako v predšolskem obdobju kot v obdobju šole pri vseh otrocih, ki so imeli NK. Spremljanje razvoja in prepoznave zgodnjih pokazateljev psihosocialnih težav z zagotavljanjem ustrezne podpore otroku in družini lahko zmanjša čustvene in vedenjske težave ter poveča kakovost življenja. 111

140 4.8 Metodološka omejitev raziskave eprav se naši rezultati skoraj v celoti skladajo z zaetnimi hipotezami, ima raziskava kar nekaj pomanjkljivosti. Prva pomanjkljivost izhaja iz retrospektivne metodologije, saj z retrospektivno analizo dejavnikov tveganja za razvoj PNE ni mogoe dovolj natanno odgovoriti na nekatera raziskovalna vprašanja. Tako npr. v naši raziskavi nismo mogli natanneje opredeliti nekaterih dejavnikov tveganja, ki se dotikajo etiologije NK; le del otrok z NK je imel opravljeno slikovno diagnostiko OŽ z MRI, ki je bila manj dosegljiva v asu, ko so bili nekateri otroci obravnavani. Prav tako je bila v primerjavi z današnjimi zmožnostmi pomanjkljiva prepoznava presnovnih in genetskih motenj. Glede na sedanje znanje je nujno, da se pri otrocih z NK opravi slikovna MRI-diagnostika s sodobnimi sekvencami, ki omogoajo dodatno opredelitev morebitnega etiološkega dejavnika. Naslednja pomanjkljivost naše raziskave je odsotnost spremljanja NK z video EEG; v številnih primerih tako nismo imeli vpogleda v podrobnosti klinine oblike napadov in nismo mogli analizirati elektroklininih korelacij. Naša analiza je temeljila na opisu klininih slik oziroma prevladujoe klinine oblike, ob emer se zavedamo dejstva, da so posamezni otroci lahko imeli dve ali tri klinine oblike napadov. Zaradi pomanjkljivosti retrospektivnih podatkov tudi nismo mogli analizirati vpliva epileptinega statusa v neonatalnem obdobju na dolgoroni izid. Dodatna pomanjkljivost je tudi dejstvo, da nismo razlikovali dolgoronega izida v skupini otrok s HIE pred dobo zdravljenja s terapevtsko hipotermijo in po njej; slednje nedvomno predstavlja raziskovalni izziv, saj bi bilo zanimivo analizirati uinek terapevtske hipotermije pri otrocih, ki imajo NK ob HIE, na njihov dolgoroni izid. Pomanjkljivost prospektivnega dela raziskave je osip pri sledenju otrok. Ker se je na našo raziskavo odzvala le slaba polovica izhodišnega vzorca, ne vemo, kakšne so nevrološke in psihosocialne znailnosti preostalih 90 otrok in mladostnikov. Slabost je tudi odsotnost neposredne ocene spoznavnega delovanja posameznikov. V naši raziskavi smo namre spoznavni razvoj otrok in mladostnikov ocenjevali posredno, in sicer prek opredelitve motnje v duševnem razvoju v odlobi o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami ter po poroilih staršev. V idealnem primeru bi za oceno spoznavnega razvoja otrok in mladostnikov, ki so bili zdravljeni zaradi NK, potrebovali neposredno mero (npr. oceno inteligentnosti). Zaradi asovne omejenosti in omejenosti sredstev raziskovanja takšen nain ocenjevanja spoznavnega razvoja ni bil mogo. Naslednja pomanjkljivost raziskave je tudi

141 precej povezana s prejšnjo, in se navezuje na nain pridobivanja podatkov. V naši raziskavi smo vse podatke o psihosocialnih znailnostih otrok in mladostnikov pridobili posredno odgovori in ocene so bili podani s strani staršev. Pri dovolj starih posameznikih bi bilo zanimivo pridobiti tudi samoocene udeležencev. Posebej bi bilo zanimivo pridobiti tudi podatke o psihosocialnih znailnostih udeležencev z neposrednimi raziskovalnimi metodami, na primer z intervjujem ali opazovanjem vedenja v naravnem okolju. Kot zadnjo pomanjkljivost naše raziskave velja omeniti pomanjkanje primerjalnih podatkov za uporabljene vprašalnike. Ker za vprašalnika PedsQL in SDQ nimamo na voljo slovenskih norm, je bila naša raziskava omejena zgolj na primerjanje s tujimi normami. Pravilno bi bilo, da bi rezultate naših udeležencev primerjali z normativnimi podatki, na podlagi esar bi lahko izpeljali jasnejše zakljuke o znailnosti naše klinine skupine v primerjavi z neklininimi skupinami enako starih vrstnikov. Poleg tega bi lahko preverjali tudi, kako dobro vprašalnika loita naš vzorec od normativnih vzorcev otrok in mladostnikov. 4.9 Izhodiša za nadaljnje raziskave Prepoznava dejavnikov tveganja, na osnovi katerih je mogoe že zgodaj napovedovati izid otrok s konvulzijami v neonatalnem obdobju in s katerimi so povezane razline nevrološke in razvojne motnje, je bila predmet številnih raziskav. Naša raziskovalna naloga odpira novo raziskovalno podroje, ki temelji na prepoznavi zgodnjih pokazateljev psihosocialnega razvoja otrok z NK v kasnejših razvojnih obdobjih. Pomemben naslednji korak pri obravnavi motenj v delovanju OŽ bo analiza sprememb v OŽ zaradi etiološkega dejavnika, ki je sprožil epileptogeno aktivnost, in sprememb, ki jih povzroi epileptogena aktivnost sama zase, in sicer v iskanju korelacij med strukturnim razvojem, morfološkimi spremembami ter odkloni v delovanju OŽ. Kombinacija naprednih difuzijsko obteženih slikanj OŽ in funkcionalnega MRI v vejih kohortah otrok z NK v longitudinalno zasnovanih študijah bo nedvomno odgovorila na nekatera vprašanja, npr. ali so bila ob NK ugotovljene nenormalnosti tudi dejansko odgovorne za motnje mentalnega in vedenjskega razvoja kasneje v življenju. Napredna difuzijsko obtežena slikanja, kot so na primer modeli višjega reda za boljši prikaz nedominantnih povezav v OŽ, pridobitev visoke kotne resolucije in nevronske usmerjenosti, bodo zagotovila podrobnejše razumevanje mikrostrukturnega razvoja OŽ. Na drugi strani se»resting state«funkcionalni MRI v novorojenkovem obdobju, ki meri nevronsko aktivnost, lahko uporabi za prouevanje

142 izgube in pridobitve razlinih funkcij razvijajoega se OŽ. Raziskovalni pristopi, ki bodo obravnavali strukturne in funkcionalne motnje v povezavi med razlinimi deli OŽ, bodo omogoili nadaljnje razumevanje razvoja možganov in plastinosti po poškodbi. Na ta nain pa bo mo na podlagi dokazov morfoloških in funkcijskih sprememb razumeti tudi subtilna odstopanja v razvoju otrok z NK ter uvesti program zgodnje obravnave tudi pri otrocih, ki nimajo gibalnih težav in motenj v duševnem razvoju. eprav sestava tokovalne lestvice za napoved PNE v celotni populaciji otrok z NK ni bila mogoa, sta prepoznava otrok z visokim tveganjem za neugodni izid in nudenje podpore razvoju v asu, ko je za OŽ znailna precejšna plastinost, še vedno privlani nalogi raziskovalca. Izdelava napovednega modela za enotnejšo populacijo, kot so novorojenki s HIE ali tisti s PAII, pa je realno izvedljiv naslednji raziskovalni korak. Pri otrocih z NK bi bilo nadalje tudi smiselno longitudinalno spremljanje evolucije elektroencefalografskih sprememb v lui morebitnega razvoja PNE. Opisana raziskava kljub majhnemu prouevanemu vzorcu otrok z NK in kljub drugim prej navedenim metodološkim omejitvam prinaša pomembna in empirino podprta spoznanja, ki nakazujejo prisotnost simptomov ustvenih in vedenjskih motenj ter nižje kakovosti življenja otrok z NK. Pri tem je še posebej ranljiva skupina otrok s PNE kot posledico NK. Sistematino spremljanje populacije otrok z NK na ravni psihološke obravnave je torej vsekakor smiselno; poleg tega je treba natanneje ugotoviti simptome ustvenih in vedenjskih motenj, oceniti spoznavne funkcije teh otrok ter njihovo kakovost življenja. Pri celotni populaciji otrok z NK pa je nujna ocena spoznavnega razvoja.

143 5.0 ZAKLJUKI 1. Rezultati opravljene raziskave kažejo, da je 18,1 % otrok z NK razvilo PNE. Delež otrok z epilepsijo po NK je v naši študiji skladen z ugotovitvami drugih študij, ki so analizirale novorojenke s klinino in/ali z EEG ugotovljenimi možganskimi napadi. 2. Postnatalno epilepsijo je veina (74 %) otrok razvila v prvem letu življenja in le v 24 % v prvih štirih letih % otrok s PNE je umrlo. Polovica otrok s PNE ima CP in skoraj vsi duševno manjrazvitost; 12 % otrok ima motnjo avtistinega spektra, 22 % okvaro vida in 6 % okvaro sluha. Menimo, da je razvoj PNE pri otrocih z NK povezan z višjim tveganjem za razvoj pridruženih razvojnih motenj. 4. Pomembni napovedni dejavniki za razvoj PNE so: trajanje konvulzij, hudo do zmerno nenormalna MEA na EEG, patološki izvid slikovne diagnostike (CT/MRI), prisotnost dodatnih dejavnikov (patološki CTG, mekonijska aspiracija) in nizka ocena po Apgarjevi lestvici. 5. Sestava tokovalne lestvice za napoved epilepsije, ki bi temeljila na perinatalnih in neonatalnih dejavnikih, v naši raziskavi ni bila mogoa, saj je trajanje NK razlino vplivalo na razvoj PNE v odvisnosti od gestacijske starosti novorojenka. Ugotovili smo, da je odstotek nedonošenih in donošenih otrok z epilepsijo enak v skupini novorojenkov, ki so imeli konvulzije v starosti do enega meseca, medtem ko se je odstotek v skupini otrok, pri katerih so napadi trajali ve kot en mesec, razlikoval glede na to, ali so bili donošeni ali nedonošeni. 6. Od 80 otrok z NK, starih od 5 do 15 let, jih ima 13 (16,2 %) PNE, 16 (20 %) CP, 17 (21,2 %) DMR, 7 (8,7 %) okvaro vida in 4 (5 %) okvaro sluha. Nekoliko ve kot polovica (51,2 %) otrok in mladostnikov je zdravih. 37 (46 %) otrok s PNE ima posebne izobraževalne potrebe, opredeljene z odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami, kar je devetkrat pogosteje kot v splošni populaciji v Sloveniji. Polovica otrok z NK ima ve kot eno od motenj v razvoju; ti otroci potrebujejo zgodnjo diagnostiko in multidisciplinarno obravnavo.

144 7. Po psihosocialnih znailnostih, ocenjenih z vprašalnikoma SDQ in PedsQL, se otroci z NK pomembno razlikujejo od normativne skupine starejših slovenskih otrok in otrok, vkljuenih v populacijske raziskave v drugih okoljih. Otroci s PNE se še posebej razlikujejo od skupine zdravih otrok, saj imajo ve simptomov ustvenih in vedenjskih motenj, predvsem ve težav z motnjo pozornosti in hiperaktivnostjo ter nižjo kakovost življenja, predvsem na raun težav na socialnem podroju. 8. Kakovost življenja otrok z NK je odvisna od prisotnosti simptomov ustvenih in vedenjskih motenj, od gestacijske starosti ter prisotnosti posebne izobraževalne potrebe, opredeljene z odlobo o usmerjanju otrok s posebnimi potrebami. Retrospektivna raziskava in dolgotrajno prospektivno sledenje otrok z NK je dala vpogled v ranljivost novorojenkovih možganov in pokazala vpliv NK na njihov funkcionalni izid. Utemeljili smo smiselnost sledenja otrok, ki so imeli NK tudi v skupini, ki kasneje v razvoju ni razvila gibalne oviranosti in/ali motenj v duševnem razvoju. Izsledki opravljene raziskave predstavljajo dobro izhodiše za nadaljnje raziskave in prispevajo k oblikovanju strategije spremljanja in obravnave otrok, ki imajo NK.

145 6.0 LITERATURA Aicardi J, Goutieres F. [Neonatal myoclonic encephalopathy]. Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin. 1978;8: Albrecht, G. (1996). Using subjective health assessments in practice and policy-making. Health Care Analysis : HCA : Journal of Health Philosophy and Policy, 4(4), Amiel-Tison C. Clinical assessment of the infant nervous system. In: Levene MI, Chervenak FA, Whitle M, eds. Fetal and neonatal neurology and neurosurgery. London: Churchill Livingstone; p Amiel-Tison C. Update of the Amiel-Tison neurologic assessment for the term neonate or at 40 weeks corrected age. Pediatr Neurol 2002; 27: Amin L, Rosenbaum P, Barr R, Sung L, Klaassen RJ, Dix DB, Klassen A. (2012). Rasch analysis of the PedsQL: an increased understanding of the properties of a rating scale. Journal of Clinical Epidemiology, 65(10), Andelman. Analysis of quality of life among adolescents with epilepsy. International Journal of Adolescent Mental Health 2000, 12 (Suppl. 1): Archer LN, Levene MI, Evans DH. Cerebral artery Doppler ultrasonography for prediction of outcome after perinatal asphyxia. Lancet 1986;2:1116e8. Bassan H, Bental Y, Shany E, et al. Neonatal seizures: dilemmas in workup and management. Pediatr Neurol. 2008; 38: Bastiaansen D, Koot HM, Bongers IL, Varni J, Verhulst FC. Measuring quality of life in children referred for psychiatric problems: psychometric properties of the PedsQL 4.0 generic core scales. Quality of Life Research : An International Journal of Quality of Life Aspects of Treatment, Care and Rehabilitation 2004; 13(2), Baxter P. Epidemiology of pyridoxine dependent and pyridoxine responsive seizures in the UK. Arch Dis Child 1999;81: Ben-Ari Y. The GABA excitatory/inhibitory developmental sequence: a personal journey. Neuroscience ; 279: Bender RA, Baram TZ. Epileptogenesis in the developing brain: what can we learn from animal models? Epilepsia 2007; 48: Suppl 5:2 6. Berfelo FJ, Kersbergen KJ, van Ommen CH, Govaert P, van Straaten HL, Poll-The BT, van Wezel-Meijler G, Vermeulen RJ, Groenendaal F, de Vries LS, de Haan TR. Neonatal cerebral sinovenous thrombosis from symptom to outcome. Stroke. 2010; 41(7): Berfelo FJ. Kersbergen KJ. van Ommen CH, Govaert P, van Straaten HL, Poll-The BT et al. Neonatal cerebral sinovenous thrombosis from symptom to outcome. Stroke 2010; 41: Berg AT, Langfitt JT, Testa FM, Levy SR, DiMario F, Westerveld, M, Kulas J. (2008). Global cognitive function in children with epilepsy: A community based study. Epilepsia 2008; 49: Berg AT, Shinnar S, Testa FM, Levy SR, Smith SN, Beckerman B. Mortality in childhood-onset epilepsy. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004; 158(12): Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Moshé SL, Nordli D, Plouin P, Scheffer IE. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, Epilepsia. 2010;51(4): Berg AT, Nickels K, Wirrell EC, Geerts AT, Callenbach PM, Arts WF, Rios C, Camfield PR, Camfield CS. Mortality risks in new-onset childhood epilepsy. Pediatrics. 2013; 132(1): Bergman I, Painter MJ, Hirsch RP, Crumrine PK, David R. Outcome in neonates with convulsions treated in an intensive care unit. Ann Neurol. 1983; 14(6): Biagioni E, Mercuri E, Rutherford M, Cowan F, Azzopardi D, Frisone MF, Cioni G, Dubowitz L. Combined use of electroencephalogram and magnetic resonance imaging in full-term neonates with acute encephalopathy. Pediatrics. 2001; 107(3): Bittigau P, Sifringer M, Genz K, et al. Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: Bittigau P, Sifringer M, Ikonomidou C. Antiepileptic drugs and apoptosis in the developing brain. Ann N Y Acad Sci. 2003;993:

146 Blauw-Hospers CH, Hadders-Algra M. A systematic review of the effects of early intervention on motor development. Dev Med Child Neurol. 2005; 47: Bonifazi P, Goldin M, Picardo MA, et al. GABAergic hub neurons orchestrate synchrony in developing hippocampal networks. Science 2009; 326: Bourez-Swart MD, van Rooij L, Rizzo C, de Vries LS, Toet MC, Gebbink TA, Ezendam AG, van Huffelen AC. Detection of subclinical electroencephalographic seizure patterns with multichannel amplitude-integrated EEG in full-term neonates. Clin Neurophysiol 2009; 120: Boylan G, Burgoyne L, Moore C, O Flaherty B, Rennie J. An international survey of EEG use in the neonatal intensive care unit. Acta Paediatr. 2010;99: Boylan GB, Panerai RB, Rennie JM, Evans DH, Rabe-Hesketh S, Binnie CD. Cerebral blood flow velocity during neonatal seizures. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F105e10. Boylan GB, Pressler RM, Rennie JM, et al. Outcome of electroclinical, electrographic and clinical seizures in the newborn infant. Dev Med Child Neurol 1999; 41: Boylan GB, Rennie JM, Chorley G, et al. Second-line anticonvulsant treatment of neonatal seizures: a video-eeg monitoring study. Neurology 2004;62: Boylan GB, Stevenson NJ, Vanhatalo S. Monitoring neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18(4): Boyland GB. EEG monitoring in the neonatal intensive care unit: a critical juncture. Clin Neurophysiol 2011; 122: Braakman HM, Vaessen MJ, Jansen JF, et al. Frontal lobe connectivity and cognitive impairment in paediatric frontal lobe epilepsy. Epilepsia 2013; 54: Bratanič, Borut. Poročilo o delu Klinični oddelek za Neonatologijo. Ljubljana: [B.Bratanič], 2011 Brunquell PJ, Glennon CM, DiMario FJ Jr, Lerer T, Eisenfeld L. Prediction of outcome based on clinical seizure type in newborn infants. J Pediatr. 2002; 140(6): Burke JB. The prognostic significance of neonatal convulsions. Arch Dis Child 1954;29: Bye A, Flanagan D. Electroencephalograms, clinical observations and the monitoring of neonatal seizures. J Paediatr Child Health 1995; 31: Callenbach PM, Westendorp RG, Geerts AT, et al. Mortality risk in children with epilepsy: the Dutch Study of Epilepsy in Childhood. Pediatrics. 2001; 107(6): Camfield CS, Camfield PR, Veugelers PJ. Death in children with epilepsy: a population-based study. Lancet. 2002; 359(9321): Castro Conde JR, Hernandez Borges AA, Domenech Martinez E, Gonzalez Campo C, Perera Soler R. Midazolam in neonatal seizures with no response to Phenobarbital. Neurology, 64 (2005), pp Chin RF, Cumberland PM, Pujar SS, et al. Outcomes of childhood epilepsy at age 33 years: a population-based birth-cohort study. Epilepsia 2011; 52: Clancy RR, Legido A, Lewis D. Occult neonatal seizures. Epilepsia 1988; 29: Clancy RR, Legido A. Postnatal epilepsy after EEG-confirmed neonatal seizures. Epilepsia 1991; 32: Clancy RR, Legido A. The exact ictal and interictal duration of electroencephalographic neonatal seizures. Epilepsia. 1987;28: Clark SL, Hankins GDV. Temporal and demographic trends in cerebral palsy fact and fiction. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: Connell J, Oozeer R, De Vries L, Dubowitz LM, Dubowitz V.Continuous EEG monitoring of neonatal seizures: diagnostic and prognostic consideration. Arch Dis Child 1989; 64: Cross JH. Differential diagnosis of epileptic seizures in infancy including the neonatal period. Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18(4): Cross JH. Neurodevelopmental effects of anti-epileptic drugs. Epilepsy Res ; 88(1): 1-10 Crump C, Sundquist K, Winkleby MA, Sundquist J. Preterm birth and risk of epilepsy in Swedish adults. Neurology. 2011;77:

147 Cvitanovic-Sojat L, Bielen I, Sruk A, Kosicek M, Planjar-Prvan M, Baraba R, Bergman- Markovic B, Butković-Soldo S. Social and medical care of preschool children with epilepsy in Croatia: population-based survey. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14(1): Davies S, Heyman I, Goodman R. A population survey of mental health problems in children with epilepsy. Dev Med Child Neurol 2003; 45: de Vries LS, Benders MJ, Groenendaal F. Imaging the premature brain: ultrasound or MRI? Neuroradiology 2013; 55 Suppl 2: Delež otrok s posebnimi potrebami v osnovnošolskem izobraževanju, konec šolskega leta, Slovenija,letnoporočilo(2012).Dostopnona: rocje/posebne_potrebe/pdf/os_statistika.pdf Dennis J. Neonatal convulsions: aetiology, late neonatal status and long-term outcome. Dev Med Child Neurol 1978; 20: Drewel E, Caplan R. Social difficulties in children with epilepsy: review and treatment recommendations. Expert Rev Neurother 2007; 7: Dudek FE, Ekstrand JJ, Staley KJ. Is neuronal death necessary for acquired epileptogenesis in the immature brain? Epilepsy Curr. 2010; 10: Dunah AW, Yasuda RP, Wang YH, et al. Regional and ontogenic expression of the NMDA receptor subunit NR2D protein in rat brain using a subunit-specific antibody. J Neurochem 1996; 67: Dunn DW, Austin JK, Harezlak J, Ambrosius WT. ADHD and epilepsy in childhood. Dev Med Child Neurol. 2003; 45(1): Eadie MJ, Bladin PF. A disease once sacred: A history of medical understanding of epilepsy. John Libbey and Co LTD, Eastleigh, England 2001 Eadie MJ. Epilepsy from the Sakikku to Hughlings Jackson. J Clin Neurosci : Ehrenstein V, Pedersen L, Grijota M, Nielsen GL, Rothman KJ, Sorensen HT. Association of Apgar scores with death and neurologic disability. Clin Epidemiol. 2009;1:45-53 ElliottIM, LachL, SmithML.Ijust want tobe normal:a qualitative study exploring how children an d adolescents view the impact ofintractable epileps on their quality of life. Epilepsy Behav. 2005; 7(4): Ellison PH, Largent JA, Bahr JP. A scoring system to predict outcome following neonatal seizures. J Pediatrics 1981; 99: Fastenau PS, Johnson CS, Perkins SM, Byars AW, degrauw TJ, Austin JK, Dunn DW. Neuropsychological status at seizure onset in children: Risk factors for early cognitive deficits. Neurology 2009; 73: Ferro MA, Camfield CS, Levin SD, et al. Trajectories of health-related quality of life in children with epilepsy: a cohort study. Epilepsia 2013; 54: Ficicioglu C, Bearder D. Isolated neonatal seizures: when to suspect inborn errors of metabolism? Pediatr Neurol 2011;45: Filan P, Boylan G, Chorley G, et al. The relationship between the onset of electrographic seizure activity after birth and the time of cerebral injury in utero. Br J Obstet Gynaecol 2005;112: Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr, Forsgren L, French JA, Glynn Hesdorffer DC, Lee BI, Mathern GW, Moshé SL, Perucca E, Scheffer IE, Tomson T, Watanabe M, Wiebe S. ILAE official report:a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia (4): Fister P, Soltirovska-Salmon A, Debeljak M, Paro-Panjan D: Benign familiar neonatal convulsions caused by mutation in KCNQ3, exon 6: A European case. Eur J Paediatr Neurol 2013; 17 (3): Foley ME, Alarab M, Daly L, Keane D, MacQuillan K, O Herlihy C. Term neonatal asphyxial seizures and peripartum deaths: lack of correlation with a rising caesarean delivery rate. Am J Obstet Gynecol, 192 (2005), pp Fong CY, Harvey AS. Variable outcome for epilepsy after neonatal hypoglycaemia. Dev Med Child Neurol [Epub ahead of print]. Forsgren L, Beghi E, Oun A, Sillanp M. The epidemiology of epilepsy in Europe e a systematic review. Eur J Neurol 2005;12:245e53.

148 Ronen GM, Buckley D, Penney S, Streiner DL. Long-term prognosis in children with neonatal seizures: a population-based study. Neurology, 69 (2007), pp Gal P, Sharpless MK, Boer HR. Outcome in neonates with seizures: are chronic anticonvulsivant necessary? Ann Neurol 1984; 15: Garcias Da Silva LF, Nunes ML, Da Costa JC. Risk factors for developing epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol Apr;30(4): Garfinkle J, Shevell M. Predictors of outcome in term infants with neonatal seizures subsequent to intrapartum asphyxia. J Chil Neurol. 2011;26: Garfinkle J, Shevell MI. Cerebral palsy, developmental delay, and epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 2011; 44: Garfinkle J, Shevell MI. Prognostic factors and development of a scoring system for outcome of neonatal seizures in term infants. Eur J Paediatr Neurol 2011; 15: Gataullina S, Delonlay P, Lemaire E, Boddaert N, Bulteau C, Soufflet C, Laín GA, Nabbout R, Chiron C, Dulac O. Seizures and epilepsy in hypoglycaemia caused by inborn errors of metabolism. Dev Med Child Neurol. 2015; 57(2): Geerts AT, Arts WF, Stroink H, et al. Course and outcome of childhood epilepsy: a 15-year follow-up of the Dutch Study of Epilepsy in Childhood. Epilepsia. 2010; 51(7): Gherpelli JLD, Paz JA, Leone CR, Ramos JLA, Diament AJ. Seizure recurrence in infants with neonatal convulsions. Arq Neuropsiquiatr 1992; 50: Gilman JT, Gal P, Duchowny MS, Weaver PL, Ransom JL. Rapid sequential phenobarbital treatment of neonatal seizures. Pediatrics. 1989;83: Glass HC, Hong KJ, Rogers EE, Jeremy RJ, Bonifacio SJ, Sullivan EJ, et al. Risk Factors For Epilepsy in Children With Neonatal Encephalopathy. Pediatr Res 2011; 70(5): Goddard GV. Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity. Nature 1967; 214: Godman, R. (1997). The Strengths and Difficulties Questionnaire: a research note. Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines, 38(5), Golden CG. Apgar scores as predictors of chronic neurologic disability. Pediatrics. 1998;102: Goodman R. Neuronal misconnections and psychiatric disorder. Is there a link? Br J Psychiatry 1989; 154: Goodman R. (1999). The extended version of the Strengths and Difficulties Questionnaire as a guide to child psychiatric caseness and consequent burden. Journal of Child Psychology and Psychiatry, and Allied Disciplines, 40(5), Govaert P, Ramenghi L, Taal R, de Vries L, Deveber G. Diagnosis of perinatal stroke I: definitions, differential diagnosis and registration. Acta Paediatr. 2009; 98(10): Gowers W. Epilepsy and other chronic convulsive disorders: their causes, symptoms and treatment. 1st ed. London: J & A Churchill; Tekgul H, Gauvreau K, Soul J, Murphy L, Robertson R, Stewart J, et al.the current etiologic profile and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants-pediatrics, 117 (2006), pp Hallberg B, Blennow M. Investigations for neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18(4): Hermann B, Jones J, Sheth R, Dow C, Koehn M, Seidenberg M. Children with new-onset epilepsy: Neuropsychological status and brain structure. Brain 2006; 129: Hermann BP, Seidenberg M, Bell B. The neurodevelopmental impact of childhood onset temporal lobe epilepsy on brain structure and function and the risk of progressive cognitive effects. Prog Brain Res 2002; 135: Hesdorffer DC, Logroscino G, Benn EK, Katri N, Cascino G, Hauser WA. Estimating risk for developing epilepsy: a population-based study in Rochester, Minnesota. Neurology ; 76(1): 23-7 Hesdorffer DC, Ludvigsson P, Olafsson E, Gudmundsson G, Kjartansson O, Hauser WA. ADHD as a risk factor for incident unprovoked seizures and epilepsy in children. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61(7):

149 Hirtz D, Thurman DJ, Gwinn-Hardy K, Mohamed M, Chaudhuri AR, Zalutsky R. (2007) How common are the common neurologic disorders? Neurology 68: Høie B, Sommerefelt K, Waaler PE, Alsaker FD, Skeidsvoll H, Mykletun A. The combined burden of cognitive, executive function, and psychosocial problems in children with epilepsy: A population- based study. Developmental Medicine and Child Neurology 2008; 50: Holden KR, Mellits D, Freeman JM. Neonatal seizures I: correlation of prenatal and perinatal events with outcome. Pediatrics 1982; 70: Holmes GL, Ben-Ari Y. The neurobiology and consequences of epilepsy in the developing brain. Pediatr Res. 2001; 49: Holmes GL, Gairsa J-L, Chevassus-Au-Louis N, Ben-Ari Y. Consequences of neonatal seizures in the rat: morphological and behavioral effects. Ann Neurol 1998;44: Holmes GL, Lombroso CT. Prognostic value of background patterns in the neonatal EEG. J Clin Neurophysiol 1993; 10: Holmes GL. Epilepsy in the developing brain: lessons from the laboratory and clinic. Epilepsia 1997; 38: Holmes GL. The long-term effects of neonatal seizures. Clin Perinatol 2009; 36(4): Holmes GL. Effects of early seizures on later behavior and epileptogenicity. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004; 10(2): Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Logistic Regression. 2nd ed. New York: Wiley; Iype M, Prasad M, Geetha S, Kailas L. The newborn with seizures e a follow-up study. Indian Pediatr 2008; 45: Jackson GD, Kuzniecky RI, Berkovic SF. Introduction of epilepsy. In: Kuzneicky RI and Jackson GD, editors. Magnetic resonance in Epilepsy. Elsevier 2005: 1-16 Janjušević, P. (2007). Vprašalnik prednosti in težav Strenghts and Difficulties Questionnaire (SDQ). V: B. Štern (ur.), Zgodnje odkrivanje in celostna obravnava otrok in mladostnikov, ki jih ogrožajo kronične nenalezljive bolezni, v osnovni zdravstveni negi Izhodišča za obravnavo izbranih zdravstvenih del (73 75). Ljubljana: Cindi Slovenija. Janssens A, Deboutte D. (2009). Screening for psychopathology in child welfare: the Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) compared with the Achenbach System of Empirically Based Assessment (ASEBA). European Child & Adolescent Psychiatry, 18(11), Kernan CL, Asarnow R, Siddarth P, Gurbani S, Lanphier EK, Sankar, R, Caplan R. (2012). Neurocognitive profiles in children with epilepsy. Epilepsia 2012; 53: Kersbergen KJ, Groenendaal F, Benders MJ, de Vries LS. Neonatal cerebral sinovenous thrombosis: neuroimaging and long-term follow-up. J Child Neurol. 2011; 26(9): Khan RL, Nunes ML, Garcias Da Silva LF, Da Costa JC. Predictive value of sequential electroencephalogram in neonates with seizures and its relation to neurological outcome. J Child Neurol 2008; 23: King MD, Stephenson JBP. Epileptic and non-epileptic disorders together. In: King MD, Stephenson JBP, editors. A Handbook of Neurological Investigations in Children. London, UK: Mac Keith Press; 2009 Kirton A, Armstrong-Wells J, Chang T, Deveber G, Rivkin MJ, Hernandez M, Carpenter J, Yager JY, Lynch Lanska MJ JK, Ferriero DM; International Pediatric Stroke Study Investigators. Symptomatic neonatal arterial ischemic stroke: the International Pediatric Stroke Study. Pediatrics. 201; 128(6): e Kleen JK, Scott RC, Lenck-Santini PP, Holmes GL. Cognitive and behavioural comorbidities of epilepsy. In JL Noebels, M Avoli, MA Rogawski, RW Olsen, AV Delgado-Escueta (Eds.), Jasper s basic mechanisms of the epilepsies (4th ed.). Bethesda, MD: National Center for Biotechnology Information Kleen JK, Sesqué A, Wu EX, et al. Early-life seizures produce lasting alterations in the structure and function of the prefrontal cortex. Epilepsy Behav 2011; 22: Kodrič, Jana. Nevrološki pokazatelji prezgodaj rojenih otrok in njihov pomen za psihološko oceno v kasnejših razvojnih obdobjih: doktorska disertacija. Ljubljana: [J. Kodrič], 2010

150 Kodrič, J. Ocenjevanje v vedenjsko-kognitivni terapiji. V N. Anič in P. Janjušević (ur.), Izbrane teme iz vedenjsko-kognitivne terapije 2007 (str ). Ljubljana: Društvo za vedenjsko in kognitivno terapijo Slovenije. Lai YH, Ho CS, Chiu NC, Tseng CF, Huang YL. Prognostic factors of developmental outcome in neonatal seizures in term infants. Pediatr Neonatol Jun;54(3): Lane, K. L. in Menzies, H. M. (2011). Systematic Screenings of Behavior to Support Instruction: From Preschool to High School (p. 260). New York: Guilford Press. Lanska DJ, Baumann RJ, Kryscio RJ. A population-based study of neonatal seizures in Fayette County, Kentucky. Neurology 1995;45: Lanska MJ, Lanska DJ.Neonatal seizures in the UnitedStates: results of thenational Hospital Discharge Survey, 1980e1991. Neuroepidemiology 1996; 15: Laugesaar R, Kolk A, Tomberg T, Metsvaht T, Lintrop M, Varendi H, Talvik TAcutely and retrospectively diagnosed perinatal stroke: a population-based study. Stroke. 2007; 38(8): Lawrence R, Inder T. Neonatal status epilepticus. Semin Pediatr Neurol, 17 (2010), pp Legido A, Clancy RR, Berman PH. Neurologic outcome after EEG proven seizures. Pediatrics 1991; 88: Legido A, Clancy RR, Berman PH. Neurologic outcome after electroencephalographically proven neonatal seizures. Pediatrics. 1991; 88(3): Leijser LM, Vein AA, Liauw L, Strauss T, Veen S, Wezel-Meijler Gv. Prediction of short-term neurological outcome in full-term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy based on combined use of electroencephalogram and neuro-imaging. Neuropediatrics. 2007; 38(5): Lenroot R, Giedd JN. The changing impact of genes and environment on brain development during childhood and adolescence: initial findings from a neuroimaging study of pediatric twins. Dev Psychopathol 2008; 20: Levene MI. The asphyxiated newborn infant. In: Levene MI, Chervenak FA, Whitle M, eds. Fetal and neonatal neurology and neurosergery. London: Churchill Livingstone; 2002: Limbers, C. A., Newman, D. A. in Varni, J. W. (2008). Factorial Invariance of Child Self-report Across Healthy and Chronic Health Condition Groups : A Confirmatory Factor Analysis Utilizing the PedsQL TM 4. 0 Generic Core Scales. 33(6), Lombroso CT. Early myoclonic encephalopathy, early epileptic encephalopathy, and benign and severe infantile myoclonic epilepsies: a critical review and personal contribution. J Clin Neurophysiol. 1990; 7(3): Lugo JN, Swann JW, Anderson AE. Early-life seizures result in deficits in social behavior and learning. Exp Neurol. 2014; 256: Lynch JK, Hirtz DG, DeVeber G, Nelson KB. Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke workshop on perinatal and childhood stroke. Pediatrics. 2002; 109(1): Toet MC, Groenendaal F, Osredkar D, van Huffelen AC, de Vries LS. Postneonatal epilepsy following amplitude-integrated EEG-detected neonatal seizures. Pediatr Neurol 2005; 32241: Majnemer A. Benefits of early intervention for children with developmental disabilities. Semin Pediatr Neurol. 1998; 5: Malone A, Ryan CA, Fitzgerald A, Burgoyne L, Connolly S, Boylan GB. Interobserver agreement in neonatal seizure identification. Epilepsia 2009; 50: Mastrangelo M, Fiocchi I, Fontana P, Gorgone G, Lista G, Belcastro V. Acute neonatal encephalopathy and seizures recurrence: a combined aeeg/eeg study. Seizure. 2013; 22(9): Mapi Research Trust (2014). Availible Translations of the PedsQLTM Scales and Modules. Lyon: Mapi Research Trust. Dostopno na: McBride MC, Laroia N, Guillet R. Electrographic seizures in neonates correlate with poor neurodevelopmental outcome. Neurology 2000; 55: 506e13. Menache CC, Bourgeois BFD, Volpe JJ. Prognostic value of the neonatal discontinuous EEG. Pediatr Neurol 2002;27: MertGG, IncecikF, AltunbasakS, HergunerO, MertMK, KirisN, UnalI.Factorsaffecting epilepsy development and epilepsy prognosis in cerebral palsy. Pediatr Neurol. 2011; 45(2):

151 Miller SP, Weiss J, Barnwell A, Ferriero DM, Latal-Hajnal B, Ferrer-Rogers A, Newton N, Partridge JC, Glidden DV, Vigneron DB, Barkovich AJ. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology 2002; 58(4): Mills PB, Struys E, Jakobs C, et al. Mutations in antiquitin in individuals with pyridoxinedependent seizures. Nature Med 2006; 12: Milner KM, Neal EF, Roberts G, Steer AC, Duke T. Long-term neurodevelopmental outcome in high-risk newborns in resource-limited settings: a systematic review of the literature. Paediatr Int Child Health [Epub ahead of print] Mirzaa GM, Millen KJ, Barkovich AJ, Dobyns WB, Paciorkowski AR. The Developmental Brain Disorders Database (DBDB): a curated neurogenetics knowledge base with clinical and research applications. Am J Med Genet A. 2014; 164(6): Mizrahi EM, Watanabe K. Symptomatic neonatal seizures. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. Montrouge, France: John Libbey Eurotext; St: Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures. Neurology. 1987; 37(12): Muftuler LT, Davis EP, Buss C, Head K, Hasso AN, Sandman CA. Cortical and subcortical changes in typically developing preadolescent children. Brain Res 2011; 1399: Murphy CC, Trevathan E, Yeargin-Allsop M. Prevalence of epilepsy and epileptic seizures in 10- year-old children: Results from the metropolitan Atlanta developmental disabilities study. Epilepsia 1995; 36: Murray DM, Boylan GB, Ali I, Ryan CA, Murphy BP, Connolly S. Defining the gap between electrographic seizure burden, clinical expression and staff recognition of neonatal seizures. Arch Dis Child - Fetal Neonatal Ed 2008; 93:F Murray DM, Boylan GB, Ryan CA, Connolly S. Early EEG findings in hypoxic-ischemic encephalopathy predict outcomes at 2 years. Pediatrics. 2009; 124(3): e Murray DM, O Riordan MN, Horgan R, Boylan G, Higgins JR, Ryan CA. Fetal heart rate patterns in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: relationship with early cerebral activity and neurodevelopmental outcome. Am J Perinatol. 2009;26: Nardou R, Ferrari DC, Ben-Ari Y. Mechanisms and effects of seizures in the immature brain. Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18(4): Neubauer D, Soltirovska-Šalamon A, Osredkar D, Paro-Panjan D. Management of refractory neonatal seizures. Research and reports in neonatology 2014; 4: NeuGaiarsa JL, McLean H, Congar P, et al. Postnatal maturation of gammaaminobutyric acid A and B-mediated inhibition in the CA3 hippocampal region of the rat. J Neurobiol 1995; 26: Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia 2010; 51: Nickels KC, Grossardt BR, Wirrell EC. Epilepsyrelated mortality is low in children: a 30-year population-based study in Olmsted County, MN. Epilepsia. 2012; 53(12): Niclasen J, Teasdale, T. W., Andersen, A.-M. N., Skovgaard, A. M., Elberling, H., & Obel, C. (2012). Psychometric properties of the Danish Strength and Difficulties Questionnaire: the SDQ assessed for more than 70,000 raters Niwa T, de Vries LS, Benders MJ, Takahara T, Nikkels PG, Groenendaal F. Punctate white matter lesions in infants: new insights using susceptibility-weighted imaging. Neuroradiology 2011; 53: North KN, Storey GN, Henderson-Smart DJ. Fifth day fits in the newborn. Aust Paediatr J 1989; 25: Nunes Ml, Martins MP, Barea BM, Wainberg RC, Costa JC. Neurological outcome of newborns with neonatal seizures: a cohort study in a tertiary university hospital. Arq Neuropsiquiatr 2008; 66: Ohtahara S, Ishida T, Oka E, et al. [On the specific age-dependent epilepsy syndromes: the early infantile epileptic encephalopathy with suppression burst]. No To Hattatsu. 1976;8: Ortibus EL, Sum JM, Hahn JS. Predictive value of EEG for outcome and epilepsy following neonatal seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996; 98:

152 OsmondE, BilletopA, JaryS, LikemanM, ThoresenM, LuytK.Neonatal seizures: magnetic resonance ima ging adds value inthe diagnosis and prediction of neurodisability. Acta Paediatr. 2014; 103(8): Painter MJ, Scher MS, Stein AD, et al. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N Engl J Med 1999; 341: Painter MJ, Sun Q, Scher MS, Janosky J, Alvin J. Neonates with seizures: what predict development? J Child Neurol. 2012; 27: Paro Panjan, Darja. Potek in prognoza krčev v novorojenčkovem obdobju: magisterij. Ljubljana: [D.Paro Panjan, 1997]. Paro-Panjan D, Neubauer D, Kodric J, Bratanic B. Amiel-Tison neurological assessment at term age: clinical aplication, correlation with other methods, and outcome at 12 to 15 months. Dev Med Clin Neurol 2005; 47: Paro-Panjan D, Neubauer D. Benign neonatal sleep myoclonus: experience from study of 38 infants. Eur J Paediatr Neurol. 2008; 12(1): Pavlidis E, Spagnoli C, Pelosi A, Mazzotta S, Pisani F. Neonatal status epilepticus: Differences between preterm and term newborns. Eur J Paediatr Neurol. 2015; 19(3): Pavlou E, Gkampeta A. Learning disorders in children with epilepsy. Childs Nerv Syst. 2011; 27(3): Pisani F, Cerminara C, Fusco C, Sisti L. Neonatal status epilepticus vs recurrent neonatal seizures: clinical findings and outcome. Neurology, 69 (2007), pp Pisani F, Copioli C, Di Gioia C, Turco E, Sisti L. Neonatal seizures: relation of ictal videoelectroencephalography (EEG) findings with neurodevelopmental outcome. J Child Neurol 2008; 23: Pisani F, Facini C, Pavlidis E, Spagnoli C, Boylan G. Epilepsy after neonatal seizures: literature review. Eur J Paediatr Neurol. 2015; 19(1): Pisani F, Piccolo B, Cantalupo G, Copioli C, Fusco C, Pelosi A, Tassinari CA, Seri S. Neonatal seizures and postneonatal epilepsy: a 7-y follow-up study. Pediatr Res 2012; 72: Pisani F, Sisti L, Seri S. A scoring system for early prognostic assessment after neonatal seizures. Pediatrics 2009; 124: Plecko B. Neonatal seizures, including metabolic epileptic encephalopathies. In: Kennedy C, editor. Principles and Practice of Child Neurology in Infancy. London, UK: Mac Keith Press; Plouin P. Value of video electroencephalography in neonatology. Arch Pediatr 2000; 2: Plouin P, Anderson VE. Benign familial and non-familial neonatal seizures. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, et al. Eds. Epileptic syndroms in infancy, childhood and adolescence. 3rd ed. London: John Libbey; p Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, Lynch JK; NICHD-NINDS Perinatal Stroke Workshop Participants. Ischemic perinatal stroke: summary of a workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics. 2007; 120(3): Rakhade SN, Jensen FE. Epileptogenesis in the immature brain: emerging mechanisms. Nat Rev Neurol 2009; 5: RamantaniG.Neonatal epilepsy and underlying aetiology:towhat extent do seizures and EEG abn ormalities influenceoutcome? Epileptic Disord. 2013; 15(4): Rantanen K, Eriksson K, Nieminen PSocial competence in children with epilepsy--a review. Epilepsy Behav. 2012; 24(3): Rantanen K, Timonen S, Hagström K, Hämäläinen P, Eriksson K, Nieminen P. Social competence of preschool children with epilepsy. Epilepsy Behav. 2009; 14(2): Reilly C, Atkinson P, Das KB, Chin RF, Aylett SE, Burch V, Gillberg C, Scott RC, Neville BG. Academic achievement in school-aged children with active epilepsy: a population-based study. Epilepsia. 2014; 55(12): Reilly C, Atkinson P, Das KB, et al. A population-based study of neurobehavioral comorbidities in children with active epilepsy. Pediatrics 2014; 133: e1586 e1593.

153 Reilly C, Atkinson P, Das KB, Chin RF, Aylett SE, Burch V, Gillberg C, Scott RC, Neville BG. Cognition in school-aged children with "active" epilepsy: A population-based study. J Clin Exp Neuropsychol. 2015; 37(4): Reynolds EH, Kinnier Wilson JV. Psychoses of epilepsy in Babylon: the oldest account of the di sordes. Epilepsia : Riso D. Di, Salcuni, S., Chessa, D., Raudino, A., Lis, A. in Altoè, G. (2010). The Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). Early evidence of its reliability and validity in a community sample of Italian children. Personality and Individual Differences, 49(6), Ronen GM, Buckley D, Penney S, Streiner DL. Long-term prognosis in children with neonatal seizures: a population based study. Neurology 2007; 69: Ronen GM, Penney S, Andrews W. The epidemiology of clinical neonatal seizures in Newfoundland: a population-based study. J Pediatr 1999; 134: Rose AL, Lombroso CT. A study of clinical, pathological, and electroencephalographic features in 137 full-term babies with a long-term follow-up. Pediatrics 1970; 45: Roškar S. Prednosti in slabosti različnih vidikov duševnega zdravja. V: H. Jeriček Klanšček, S. Roškar, H. Koprivnikar V. Pucelj, M. Bajt in T. Zupančič (ur.), Neenakosti v zdravju in z zdravjem povezanih vedenjih slovenskih mladostnikov (2011) Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije. st: Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD, Brocklehurst P, Halliday H, Levene M, Strohm B, ThoresenM, WhitelawA, AzzopardiDssessment of brain tissue injury after moderate hypotherm ia in neonates with hypoxicxischaemicencephalopathy:a nested substudy ofa randomised controlle d trial. Lancet Neurol. 2010; 9(1): Saliba R, Annegars FJ, Waller DK, et al. Incidence of neonatal seizures in Harris County, Texas, Am J Epidemiol 1999; 150: Sanchez RM, Jensen FE. Maturational aspects of epilepsy mechanism and consequences for the immature brain. Epilepsia. 2001; 42: Sankar R, Painter MJ. Neonatal seizures: after all these years we still love what doesn t work. Neurology. 2005;64: Sayin U, Sutula TP, Stafstrom CE Seizures in the developing brain cause adverse long-term effects on spatial learning and anxiety. Epilepsia (12): Scher MS, Alvin J, Gaus L, Minnigh B, Painter MJ. Uncoupling of EEG-clinical neonatal seizures after antiepileptic drug use. Pediatr Neurol 2003; 28: Scher MS, Hamid MY, Steppe DA, Beggarly ME, Painter MJ. Ictal and interictal electrographic seizures duration in preterm and term infants. Epilepsia. 1993;34: Schulte FJ. Neonatal convulsions and their relation to epilepsy in early childhood. Dev Med Child Neurol 1966; 8: Sellier E, Uldall P, Calado E, Sigurdardottir S, Torrioli MG, Platt MJ, Cans C. Epilepsy and cerebral palsy: characteristics and trends in children born in Eur J Paediatr Neurol. 2012; 16(1): Shah DK, Mackay MT, Lavery S, et al. Accuracy of bedside electroencephalographic monitoring in comparison with simultaneous continuous conventional electroencephalography for seizure detection in term infants. Pediatrics. 2008;121: Shah PS. Hypothermia: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Semin Fetal Neonatal Med Oct;15(5): Shellhaas RA, Barks AK. Impact of amplitude-integrated electroencephalograms on clinical care for neonates with seizures. Pediatr Neurol. 2012;46: Shellhaas RA, Clancy RR. Characterization of neonatal seizures by conventional EEG and singlechannel EEG. Clin Neurophysiol 2007; 118: Sherman EM, Slick DJ, Connolly MB, Eyrl KL.ADHD, neurological correlates and healthrelated quality of life in severe pediatric epilepsy. Epilepsia. 2007; 48(6): Sheth RD, Hobbs GR, Mullett M. Neonatal seizures: incidence, onset and aetiology by gestational age. J Perinatol 1999; 19:40-3. Shevell M. Global developmental delay and mental retardation or intellectual disability: Conceptualization, evaluation, and etiology. Pediatr Clin North Am 2008; 55:

154 Shevell MI, Dagenais L, Hall N, REPACQ Consortium. Comorbidities in cerebral palsy and their relationship to neurologic subtype and GMFCS level. Neurology 2009; 72: Shorvon SD. The etiologic classification of epilepsy. Epilepsia. 2011; 52(6): Sicca F, Contaldo A, Rey E, et al. Phenytoin administration in the newborn and infant. Brain Dev. 2000; 22: Singhi P, Jagirdar S, Khandelwal N, Malhi P. Epilepsy in children with cerebral palsy. J Child Neurol. 2003; 18(3): Smedje H, Broman, J. E., Hetta, J. in von Knorring, a L. (1999). Psychometric properties of a Swedish version of the Strengths and Difficulties Questionnaire. European Child & Adolescent Psychiatry, 8(2), Sokoloff MD, Plegue MA, Chervin RD, Barks JD, Shellhaas RA. Phenobarbital and neonatal seizures affect cerebral oxygen metabolism: a near-infrared spectroscopy study. Pediatr Res [Epub ahead of print]. Speechley KN, Ferro MA, Camfield CS, et al. Quality of life in children with new-onset epilepsy: a 2-year prospective cohort study. Neurology 2012; 79: Stefanović D. Impact of emotional and behavioral symptoms on quality of life in children in adolescents. Quality of Life Research 2013; 22(2): Steggerda SJ, Leijser LM, Walther FJ, van Wezel-Meijler G. Neonatal cranial ultrasonography: how to optimize its performance. Early Hum Dev 2009; 85: Stevanovic D, Jancic J, Lakic A.The impact of depression and anxiety disorder symptoms on the health-related quality of life of children and adolescents with epilepsy. Epilepsia. 2011; 52(8): Sue S. Contemporary Psychological Assessment I: Interviewing and observing behavior. V T. G. Plante (ur.), Contemporary Clinical Psychology 2005; (str ). New Yersy: John Wiley & Sons. Thayyil S, Chandrasekaran M, Taylor A, et al. Cerebral magnetic resonance biomarkers in neonatal encephalopathy: a meta-analysis. Pediatrics 2010; 125: e382e95. Toet MC, Groenendaal F, Osredkar D, van Huffelen AC, de Vries LS. Postneonatal epilepsy following amplitudeintegrated EEG-detected neonatal seizures. Pediatr Neurol 2005; 32: Toet MC, Lemmers PMA, van Schelven LJ, Van Bel F. Cerebral oxygenation and electrical activity after birth asphyxia: their relation to outcome. Pediatrics 2006; 117: Uria-Avellanal C, Marlow N, Rennie JM. Outcome following neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18(4): van der Heide MJ, Roze E, van der Veere CN, Ter Horst HJ, Brouwer OF, Bos AF. Long-term neurological outcome of term-born children treated with two or more anti-epileptic drugs during the neonatal period. Early Hum Dev. 2012; 88(1): 33-8.

155 7.0 PRILOGE

156

157 Priloga 1: KRATKA INFORMACIJA ZA STARE PEDIATRINA KLINIKA Klinini oddelek za neonatologijo Bohorieva 20, 1525 Ljubljana Oddelek tel: 01/ / t. oddelnega faksa: 01/ E pota: aneta.soltirovska@kclj.si Spotovani stari ali skrbniki! Va otrok je bil v novorojenkovem obdobju sprejet, obravnavan in zdravljen na Klininem oddelku za neonatologijo, na Pediatrini kliniki v Ljubljani zaradi neonatalnih konvulzij moganskih napadov. V asu hospitalizacije smo opravili tevilne preiskave in ugotovili razlog moganskih napadov oz. smo izkljuili doloene mone razloge za napade. Va otrok je morda bil ali je e vedno spremljan na Pediatrini kliniki, vendar natannih podatkov njegovih razvojnih dosekih na gibalnem, kognitivnem, vedenjskem in ustvenem podroju in kakovosti njegovega ivljenja nimamo. S to raziskavo elimo pridobiti posredne podatke o izidih otrok, ki so bili v desetih letih (med 1. januarjem 1999 in 31. decembrom 2009) obravnavani in zdravljeni na naem oddelku zaradi moganskih napadov. Zakljuki raziskave nam bodo pomagali, da bo nartovanje spremljanja otrok, ki so imeli konvulzije v novorojenkovem obdobju, v prihodnje sledilo novejimi spoznanjem stroke. Ugotovitve raziskave nam bodo pomagale, da bomo ob doloenih dejavnikih tveganja laje napovedali razvojne izide otrok,, nartovali ustrezno spremljanje razvoja in s tem, v primeru potrebe, omogoili pravoasno ukrepanje. Zato Vas vabimo k sodelovanju pri raziskavi o razvojnih izidih otrok, ki so bili v novorojenkovem obdobju zdravljeni zaradi konvulzij. Poiljamo Vam tri vpraalnike, ki vsebujejo vpraanja o Vaem otroku. Prosimo Vas, da odgovorite na vpraanja in nam vpraalnike v priloenih naslovljenih kuvertah z znamko vrnete. Prvi vpraalnik vsebuje vpraanja o Vaem otroku, njegovem razvoju, vkljuenosti v vrtec in olo in morebitnih posebnih potrebah in zdravstvenih teavah ter nekaj vpraanj o znailnostih druine. S pomojo odgovorov na vpraanja bomo posredno ocenili raven otrokovega funkcioniranja na posameznih razvojnih podrojih. Z drugim vpraalnikom - Vpraalnikom prednosti in teav (SDQ) - ugotavljamo otrokove ustvene in vedenjske znailnosti in ugotavljamo morebitne teave na teh podrojih. S tretjim vpraalnikom - Pediatrinim vpraalnikom o kakovosti iuvljenja (PedsQL) - ocenjujemo prisotnost morebitnih teav na podrojih telesnega zdravja in dejavnosti, ustvovanja, medosebnih odnosih in olanju. V kolikor boste imeli v zvezi s podroji, ki jih zajemajo vsi trije vpraalniki, kakrna koli vpraanja, nam to lahko sporoite; ponudili vam bomo dodatne informacije oz. svetovanje o nainih pomoi vaemu otroku. Aneta Soltirovska alamon, dr. med. 129

158

159 Priloga 2: PEDIATRINA KLINIKA Klinini oddelek za neonatologijo Bohorieva 20, 1525 Ljubljana Oddelek tel: 01/ / t. oddelnega faksa: 01/ E pota: aneta.soltirovska@kclj.si IZJAVA O ZAVESTNI IN SVOBODNI PRIVOLITVI STARA PREISKOVANCA Obrazec o obveeni privolitvi Ime preiskovanca/preiskovanke: Datum rojstva: Ime in priimek starev/skrbnikov: Ime raziskave:funkcionalni izid in kvaliteta ivljenja otrok, ki so bili v novorojenkovem obdobju obravnavani in zdravljeni zaradi neonatalnih konvulzij Izjava starev/skrbnikov Podpisani stari/skrbniki otroka, ki bo vkljuen v navedeno raziskavo, potrjujemo, da smo razumeli namen in metode raziskave. V zvezi s to raziskavo bo imel moj otrok doloene koristi, saj mi bodo, v kolikor bom imel v zvezi s podroji, ki jih zajemajo vsi trije vpraalniki, vpraanja, ponudili informacije ali po potrebi svetovanje o nainih pomoi. Pojasnili so mi, da bodo vse te preiskave sluile napredku medicinskega znanja. Vem, da je metodologijo te raziskave pregledala in odobrila Republika Komisija za medicinsko etiko. Prednosti, tveganja in nevenosti so razumljivo razloene v informaciji za stare. Povedali so mi tudi, na koga se lahko obrnem v primeru dvomov, dodatnih pojasnil in nevenosti (Aneta Soltirovska alamon, dr. med.). Seznanjen sem s tem, da imam pravico kadarkoli v poteku raziskave prekiniti sodelovanje mojega otroka v njej. Strinjam se tudi z objavo ugotovljenih rezultatov v anonimni obliki v strokovnih medicinskih revijah. Zato prostovoljno in razumno pristajam na to, da mojega otroka vkljuite v to klinino raziskavo. Datum: Podpis starev/skrbnikov: Izjava raziskovalca Podpisana raziskovalka sem razumljivo pisno razloila starem preiskovanca/preiskovanke, kakne so prednosti in nevenosti, povezane z vkljuitvijo njihovega otroka v to raziskavo. Hkrati izjavljam, da bodo v teku raziskave spotovana naela slovenskega Kodeksa medicinske etike in deontologije, Helsinke deklaracije o biomedicinskih raziskavah na loveku in Oviedske konvencije. Datum: Podpis raziskovalke: 131

160

161 Priloga 3: Vpraalnik o otroku Spotovani, Prosimo vas, da izpolnite vpraalnik, s katerim elimo pridobiti nekatere informacije o vaem otroku. Pri vpraanjih obkroite rko pred ustreznimi odgovori ali svoje odgovore vpiite na oznaena mesta. Ime in priimek otroka: Datum rojstva otroka:.. Starost otroka (v letih): Dananji datum:.. Ime osebe, ki izpolnjuje vpraalnik: Razmerje do otroka: mama oe drugo: Podatki o otroku 1) Jezikovno okolje: a) enojezino (slovenina) b) dvo ali vejezino (navedite jezike): 2) Pri kateri starosti je va otrok samostojno sedel? a) mesecev b) e ne sedi 3) Pri kateri starosti je va otrok samostojno hodil? a) mesecev b) e ne hodi 4) Pri kateri starosti je va otrok govoril prve besede s pomenom? a) mesecev b) e ne govori besed s pomenom 5) Ali je bil otrok vkljuen v katero od terapevtskih obravnav? a) da b) ne (nadaljujte z vpraanjem 7) 6) V katero od terapevtskih obravnav je (bil) vkljuen va otrok? a) fizioterapija od do b) delovna terapija od do c) logoped od do d) specialni pedagog od do e) psiholog od do f) drugo: od do 133

162 7) Ali ima otrok odlobo Zavoda za olstvo Republike Slovenije, da je otrok s posebnimi potrebami? a) da b) ne (nadaljujte z vpraanjem 10) 8) Pri kateri starosti je dobil odlobo o posebnih potrebah? let 9) Katere so otrokove posebne potrebe(navedeno v strokovnem mnenju in odlobi o usmerjanju otroka s posebnimi potrebami)? Obkroite tudi stopnjo izraenosti. a) otrok z motnjo v duevnem razvoju: laja, zmerna, teja, teka motnja v duevnem razvoju b) gluh ali nagluen otrok: laja, zmerna, teja, teka izguba sluha, gluh otrok c) slep ali slaboviden otrok: zmerno, teko slaboviden otrok, slep otrok z ostankom vida, z minimalnim ostankom vida, popolnoma slep otrok d) otrok z govorno-jezikovno motnjo: laja, zmerna, teja, teka govorno-jezikovna motnja e) gibalno oviran otrok: laja, zmerna, teja, teka gibalna oviranost f) otrok s primanjkljaji na posameznih podrojih uenja g) dolgotrajno bolan otrok h) otrok s ustvenimi in vedenjskimi motnjami i) otrok z avtistino motnjo 10) Ali je (bil) otrok vkljuen v vrtec? a) da b) ne (nadaljujte z vpraanjem 14) 11) Pri kateri starosti je va otrok zael obiskovati vrtec? let in mesecev 12) Do katere starosti je va otrok obiskoval vrtec? let in mesecev 13) V kateri program vrtca je (bil) vkljuen va otrok (e otrok ne hodi v obiajen vrtec, je vrsta programa navedena v strokovnem mnenju in odlobi o usmerjanju otroka s posebnimi potrebami)? a) obiajen program vrtca b) program za predolske otroke s prilagojenim izvajanjem in dodatno strokovno pomojo c) prilagojeni program za predolske otroke d) drugo: 14) Ali va otrok e hodi v olo? a) da b) ne (nadaljujte z vpraanjem 18) 15) Pri kateri starosti je bil otrok vkljuen v olo? let in mesecev 134

163 16) V kateri vzgojno-izobraevalni program je vkljuen va otrok (e otrok ne hodi v obiajen olski program, je vrsta programa navedena v strokovnem mnenju in odlobi o usmerjanju otroka s posebnimi potrebami)? a) obiajen olski program b) vzgojno-izobraevalni program s prilagojenim izvajanjem in dodatno strokovno pomojo, c) prilagojeni program vzgoje in izobraevanja z enakovrednim izobrazbenim standardom, d) prilagojeni program vzgoje in izobraevanja z nijim izobrazbenim standardom, e) posebni program vzgoje in izobraevanja za otroke z zmerno, tejo in teko motnjo v duevnem razvoju in drugi posebni programi f) drugo: 17) Ali ima otrok v oli teave pri uenju? a) da b) ne 18) Prosimo vas, da v tabelo vpiete podatke o e za podatke o zdravstvenem stanju vaega otroka oziroma morebitnih boleznih. Bolezni ali diagnoze, ki jih ima otrok Starost otroka ob zaetku bolezni Podatki o druini 19) Otrok ivi v druini: a) z obema starema b) z enim od starev c) drugo: 20) Koliko bratov in sester ima otrok? 21) Kje ivite? a) na vasi ali v manjem kraju b) v mestu 135

164 22) Izobrazba mame a) osnovna b) poklicna (2 ali 3-letna) c) srednja (4-letna) d) vija ali visoka strokovna (2 ali 3 leta po srednji oli) e) univerzitetna (4, 5 ali 6 let po srednji oli) f) magisterij znanosti ali doktorat znanosti 23) Ali je mama zaposlena? a) da b) ne 24) Izobrazba oeta a) osnovna b) poklicna (2 ali 3-letna) c) srednja (4-letna) d) vija ali visoka strokovna (2 ali 3 leta po srednji oli) e) univerzitetna (4, 5 ali 6 let po srednji oli) f) magisterij znanosti ali doktorat znanosti 25) Ali je oe zaposlen? a) da b) ne e nam elite e kaj sporoiti, lahko napiete tukaj: Za sodelovanje se vam najlepe zahvaljujemo. 136

165 Priloga 4: 4-16 Prosimo, da za vsako trditev ozna ite kvadratek e dri, eno dri ai otovo dri enite vse trditve im oe morete, etudi niste oonoma otovi ai se vam morda trditev zdi neumestna Prosimo, da ri vai odovori uotevate otrokovo vedene zadni esti meseev Priimek in ime otroka o moki enski ostni datum Ne e oteva ustva drui udi e nemiren, retirano aktiven, ne more iti doo ri miru Poosto se ritoue, da a oi ava ai treu ai da mu e sao ako e riraven deiti svoe stvari z druimi otroki irae, svinnike, saie Poosto ima naade trme ai izrue eze e o samotarski, se rae ira sam Veinoma e uoiv, oiano naredi, kar odrasi zatevao Veiko stvari a skri, oosto e videti zaskren Priraven e omaati tistemu, ki e rizadet, vznemiren ai se sao outi tano e nemiren ai se zvira ma vsa enea dorea riatea Poosto se tee z druimi otroki, im naaa ai rozi Poosto e nesreen, okav ai otrt a sono e riuen ri drui otroi tvari a zaka zmotio, se teko skonentrira V novi situaia e neotov, nesamostoen, zaka izui zauane vase e riazen do mai otrok Poosto ae ai oua rui otroi a zarkavao ai ustraueo Poosto se rostovono avi, da i omaa druim starem, uiteem, druim otrokom oro remisi, reden se odoi ai ka naredi rade doma, v oi ai drue oe se razume z odrasimi kot z druimi otroki itro se restrai, ima mnoo straov aoe izee do kona, ima doer razon ozornosti mate morda e kakno riomo ai omisek eeee 137

166 ede na vse, ai menite, da ima va otrok teave na enem ai ve od naslednjih podroij: ustvovanje, koncentracija, vedenje ali v tem, kako shaja z drugimi ljudmi? Ne Da, laje teave Da, izraene teave Da, hude teave e ste odgovorili z da, odgovorite prosim na naslednja vpraanja o teh teavah:! ako dolgo se te teave e kaejo? Manj kot en mesec 1-5 mesecev 6-12 mesecev Ve kot eno leto! li te teave vaega otroka vznemirjajo ali motijo? Sploh ni Samo malo Kar precej Zelo mono! li te teave vplivajo na vsakodnevno ivljenje vaega otroka na naslednjih podrojih? VN DM PSV UN V PSSN KVNS Sploh ni Samo malo Kar precej Zelo mono! Ali te teave oremenjujejo vas ali vao druino kot celoto? Sploh ni Samo malo Kar precej Zelo mono Podpis:... Datum:... Mati e / drugi (prosimo, napišite): Hvala lepa za vašo pomo! Robert Goodman,

167 Priloga 5: Priloga 5: Zaporedna tevilka: Datum: TM PedsQL Pediatrini vpraalnik o kakovosti ivljenja Verzija 4.0 slovenina VPRAALNIK ZA STARE OTROK (8-12 let) NAVODILA Na naslednji strani je seznam rei, s katerimi ima va otrok mogoe teave. Prosimo, da za vsako od natetih rei obkroite, ali ima va otrok z njo teave V ZADNJEM MESECU DNI: 0 nikoli nima teav 1 skoraj nikoli nima teav 2 vasih ima teave 3 dostikrat ima teave 4 skoraj zmeraj ima teave Ni pravilnih ali nepravilnih odgovorov. e ne razumete vpraanja, prosite za pomo. Ali ima va otrok teave s katero od naslednjih rei V ZADNJEM MESECU DNI... TELESNO ZDRAVJE IN DEJAVNOST (teave...) nikoli skoraj nikoli vasi h dostikr at 1. s hojo dalj od 100 metrov s tekom s portnim udejstvovanjem ali s telovadbo skoraj zmera j PedsQL 4.0 Parent (8-12) Study 2157 Slovenian/Slovenia MARCH 2004 Copyright dr JW Varni Vse pravice pridrane. Brez dovoljenja je razmnoevanje prepovedano. 139

168 PedsQL 2 4. z dvigovanjem esa tekega s samostojnim kopanjem ali tuiranjem s pomojo pri hinih opravilih z boleinami v telesu s pomanjkanjem energije USTVA (teave...) nikoli skoraj nikoli vasi h dostikr at 1. s tem, da se boji ali je prestraen / prestraena s tem, da je alosten/ alostna s tem, da je jezen/ jezna s spanjem s tem, da ga/ jo skrbi, kaj bo z njim / z njo DELOVANJE V DRUBI OTROK (teave...) nikoli skoraj nikoli vasi h dostikr at 1. v odnosih z drugimi otroki s tem, da drugi otroci noejo biti prijatelji z njim /z njo 3. s tem, da mu / ji drugi otroci nagajajo s tem, da ne zmore poeti stvari, ki jih zmorejo drugi otroci njegove/ njene starosti s tem, da pri igri dohaja druge otroke DELOVANJE V OLI (teave...) nikoli skoraj nikoli vasi h dostikr at 1. s tem, da v oli pozorno sledi pouku s tem, da je pozabljiv / pozabljiva s tem, da opravi vse olske obveznosti s tem, da manjka v oli, ker se slabo pouti s tem, da manjka v oli, ker je pri zdravniku ali v bolnici skoraj zmera j skoraj zmera j skoraj zmera j Copyright dr JW Varni Vse pravice pridrane. Brez dovoljenja je razmnoevanje prepovedano. 140

169 Priloga 6: 141

170

171 143

172

173 Seznam lankov, ki so bili objavljeni iz vsebine doktorata: 1. Soltirovska-Salamon A, Neubauer D, Petrovcic A, Paro-Panjan D. Risk factors and scoring system as a prognostic tool for epilepsy after neonatal seizures.pediatr Neurol. 2014;50(1): Soltirovska Salamon A, Neubauer D, Paro-Panjan D. Risk factors for developing epilepsy after neonatal seizures. Signa vitae 2014; 9(1): Soltirovska Salamon A, Neubauer D, Paro-Panjan D. Development of epilepsy after neonatal seizures. Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(5):

174

175 Pediatric Neurology 50 (2014) 77e84 Contents lists available at ScienceDirect Pediatric Neurology journal homepage: Original Article Risk Factors and Scoring System as a Prognostic Tool for Epilepsy After Neonatal Seizures Aneta Soltirovska-Salamon MD a, David Neubauer MD, PhD b, Andraz Petrovcic PhD c, Darja Paro-Panjan MD, PhD a, * a Division of Paediatrics, Department of Neonatology, University Medical Centre Ljubljana, Slovenia b Division of Paediatrics, Department of Child, Adolescent and Developmental Neurology, University Medical Centre Ljubljana, Slovenia c Faculty of Social Sciences, University of Ljubljana, Slovenia abstract BACKGROUND: Neonatal seizures may cause irreversible changes to the immature brain and. A scoring system for early prognostic information could be a useful clinical tool. The aim of the study was to analyze risk factors for epilepsy after neonatal seizures, to validate Garfinkle s scoring system, and to analyze whether a new scoring system is feasible. METHODS: A retrospective study of 176 newborns (59.1% boys, 40.9% girls, 70.5% term, 29.5% preterm; mean birth weight 2820 g), admitted to the Department of Neonatology, Division of Pediatrics, University Medical Centre, Ljubljana, because of neonatal seizures (clinical and/or neurophysiological), was performed. Epilepsy rate between 2 and 12 years of follow-up was 18.1%. Five independent predictors from Garfinkle s study and other known predictors were entered into hierarchical binary logistic regression models and analyzed through four steps to identify independent predictors of epilepsy. We tested whether any of the predictors was an effect modifier. RESULTS: Of five potential predictors from Garfinkle s score, electroencephalograph background findings and etiology were predictive. Etiologies, gestation, mode of delivery, duration of seizures, and other risk factors at birth were found to be independent predictors. Duration of seizures has a different effect on prognosis depending on the gestational age. CONCLUSION: Gestational age determines the association between duration of seizures and epilepsy. Scoring systems to predict development of epilepsy after neonatal seizures need to limit interaction between important predictor variables. Keywords: newborn, seizures, epilepsy, risk factors, scoring system Pediatr Neurol 2014; 50: Ó 2014 Elsevier Inc. All rights reserved. Introduction Seizures are a common clinical manifestation of neurological dysfunction in newborns. They usually reflect a serious underlying condition such as hypoxic-ischemic encephalopathy, stroke, hemorrhage, acute infection, hypoglycemia, or other metabolic disorder or brain malformations. 1 The estimated incidence of neonatal seizures is 2-3 per 1000 term newborns and per 1000 Article History: Received February 3, 2013; Accepted in final form August 11, 2013 * Communications should be addressed to: Dr. Paro-Panjan; Division of Paediatrics; Department of Neonatology; University Medical Centre Ljubljana; Bohoriceva 20; Ljubljana, Slovenia. address: darja.paro@gmail.com preterm newborns. 2,3 The accumulating data from animal studies suggest that seizures may lead to persistent neurological sequelae by interfering with the proper construction of cortical neuronal networks. 4,5 Although mortality rates have been reduced, the morbidity rate remains high, with epilepsy being a frequent sequela. In addition, the development of epilepsy is strongly associated with other permanent neurological disorders, such as intellectual disability and cerebral palsy. 6-8 The occurrence of epilepsy after neonatal seizures varies in frequency from 10% to 50% in previous studies. 9,10 Clinical studies suggest that the etiology of neonatal seizures is the most important factor influencing the outcome. 11 Other prognostic factors reported in the literature are interictal electroencephalographic features, early /$ - see front matter Ó 2014 Elsevier Inc. All rights reserved

176 78 A. Soltirovska-Salamon et al. / Pediatric Neurology 50 (2014) 77e84 onset of seizures, longer duration of seizures, and status epilepticus. 6,9,12-15 The prognostic significance of many other risk factors is equivocal and may reflect variation in data collection, classification, and analysis. Establishing risk factors and the development of prognostic scoring system that predict the development of epilepsy after neonatal seizures would allow clinicians to identify children at high risk and to plan long-term follow-up and health assistance. Until now, three studies have attempted to design risk score for adverse outcome after neonatal seizures: one almost 30 years ago analyzed clinical criteria only. 16 The other two are newer and one of them is focused only on term infants, but both are based on clinical, neuroimaging, and neurophysiological criteria. 17,18 Unfortunately, none of them has been broadly applied into daily clinical work. In the score developed in the Garfinkle s study, five of 11 potential predictors of adverse outcome were shown to be independent predictors on binary logistic regression analysis: cesarean delivery, seizure onset on the first day of life, seizure type other than focal clonic, moderately to severely abnormal electroencephalograph (EEG) background findings, and etiology of either infection, postoperative, cerebral dysgenesis, inborn error of metabolism, or other genetic disorders. These five variables were used for the construction of scoring system with the minimum possible score of 0 and maximum of 5. A score of 3 was set as the cutoff of adverse outcome. 17 Contrary to other studies, which were designed to study risk factors for different aspects of adverse neurodevelopmental outcome after neonatal seizures, our study focused only on risk factors for epilepsy. Our aim was to analyze clinical, laboratory, neurophysiological, and neuroimaging data; to validate the five point scoring system developed in the Garfinkle s study; and to analyze whether a new scoring system for the prediction of epilepsy in newborns with neonatal seizures is feasible. Patients and Methods Patients The retrospective study included newborns admitted to the Department of Neonatology, Division of Paediatrics, University Medical Centre, Ljubljana, Slovenia, between January 1, 1999, and December 31, 2009, because of neonatal seizures. Inclusion criteria were clinical and/or neurophysiological seizures in the neonatal period (i.e., first 28 days of life) and at least 2 years of follow-up in our hospital. The medical documentation was retrospectively reviewed, and clinical, neurophysiological, and imaging data were collected: gestational age, birth weight, mode of delivery, Apgar score at minute 5, need for resuscitation at birth, additional risk factors (meconium aspiration, pathological cardiotocography [CTG] or both), seizure type, time of seizure onset, etiology, interictal EEG, neuroimaging studies (computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]), Amiel-Tison neurological examination, treatment, and duration of seizures. Methods The diagnosis of neonatal seizures was based on the direct observation of clinical and/or EEG events. Seizure types were categorized according to Volpe s classification as subtle, clonic focal, clonic multifocal, tonic, and myoclonic. 1 Apnea spells were considered subtle seizures when concomitantly accompanied by other paroxysmal events and/or tachycardia. The time of occurrence of the seizures was categorized with respect to the age at onset: in the first 24 hours and after 24 hours of life. FIGURE 1. Steps in the methodology of analysis. The etiology was determined through the study of clinical history, examination, laboratory tests, and neuroimaging studies (ultrasound, CT, and/or MRI). It was defined as hypoxic ischemic encephalopathy, intracranial hemorrhage, cerebrovascular accident, infections, cerebral dysgenesis, inborn errors of metabolism, other genetic disorders, and postoperative ischemia. The interictal background EEG activity was graded into four categories according to criteria used in Garfinkle s article: normal, mildly abnormal, moderately abnormal, and severely abnormal. 17,19 Duration of seizures was defined as a dichotomous variable with clinical seizures or EEG epileptiform activity for 1 month or >1 month. CT or MRI scan was considered abnormal when there was evidence of hypoxic-ischemic lesions, hemorrhage, ischemic stroke, sinus thrombosis, white matter injury, infection, congenital anomalies, migrational disorders, or alteration in myelination. Interictal neurological evaluation result was defined as normal, mildly abnormal, moderately abnormal, or severely abnormal according to the Amiel-Tison criteria. 20 Information on the treatment with anticonvulsive drugs was defined as treatment with phenobarbital, with more than one antiepileptic drug, or without treatment. 148

177 TABLE 1. The distribution and bivariate analysis of predictors of epilepsy Variable, n Total, n Total (%) Outcome Without Epilepsy, n (%) Outcome With Epilepsy, n (%) Delivery, 175 Spontaneous Cesarean Seizure type, 174 Clonic focal Subtile, clonic multifocal, tonic, or myoclonic Seizure onset, 174 >24 h h EEG background findings, 174 Normal or mildly abnormal <0.001 Moderately or severely abnormal Etiology, 173 Intrapartum asphyxia, hemorrhage, or CVA I, PO, CD, IEM, or OGD Apgar, 176 >5/ / Resuscitation at birth, 176 Resuscitation Without resuscitation Gestation, 172 Preterms Terms Duration of seizures, 160 Up to 1 month <0.001 Longer than 1 month Additional risk factors, 176 Without Meconium aspiration, pathological CTG, or both Abbreviations: CD ¼ Cerebral dysgenesis CTG ¼ Cardiotocography CVA ¼ Cerebrovascular accident EEG ¼ Electroencephalograph I ¼ Infection IEM ¼ Inborn error of metabolism OGD ¼ Other genetic disorders OR ¼ Odds ratio PO ¼ Postoperative Boldface P values indicate P < 0.05 or P < 0.1 A. Soltirovska-Salamon et al. / Pediatric Neurology 50 (2014) 77e84 79 P Data that were used for the implementation and validation of the scoring system constructed by Garfinkle were defined and categorized in the same way as in the original study. Validation of the already developed scoring system and design of a new system In an attempt to implement and validate Garfinkle s score system on our cohort, we tested the associations between the variables included in this scoring system and outcome regarding epilepsy. In the first step, we used multivariate statistical method and analyzed five predictors that were shown to independently predict an adverse outcome in the Garfinkle s study: cesarean delivery, seizure onset on first day of life, seizure type other than focal clonic, moderately severely abnormal EEG background findings, and etiology of either infection, postoperative, cerebral dysgenesis, inborn error of metabolism, or other genetic disorders (model 1). In the next step, we added and tested five other clinical variables that have been identified in the literature as statistically significant predictors for epilepsy: gestational age, Apgar score at minute 5, need for resuscitation at birth, risks at birth, and duration of seizures (model 2) Statistically significant variables from model 2 were entered in model 3. To check whether the predictors from model 3 could be used to design a new clinically applicable score system, we further constructed model 4 and additionally tested if any of the predictors is an effect modifier (i.e., whether there is evidence of interaction in the data) (Fig 1). 27 Outcome Children with postneonatal epilepsy were found through search of the Neurological Department records and outpatient medical documentation. Postnatal epilepsy was diagnosed if the child experienced more than two afebrile and unprovoked seizures after the neonatal period. The neurological follow-up period was from at least 2 up to 12 years. The study was approved by the national ethical committee. Statistical analysis The outcome regarding epilepsy ( with epilepsy, without epilepsy ) was compared with a set of dichotomously coded score predictors from Garfinkle s 17 (mode of delivery, seizure type, time of seizure onset, EEG background findings, etiology) and five other predictors of epilepsy (Apgar score, resuscitation at birth, gestation, duration of seizures, and risk factors at birth) that were measured in this clinical study. The strength of bivariate association between all predictors and epilepsy was determined based on c2 test for bivariate analysis of 149

178 80 A. Soltirovska-Salamon et al. / Pediatric Neurology 50 (2014) 77e84 categorical data (Fisher s exact test for 2 2 comparisons), whereas the multivariate analysis was carried out using the hierarchical binary logistic regression analysis with epilepsy as a dependent variable and predictors as independent variables. In all statistical analyses, P values of <0.05 and <0.1 were considered to show statistically significant and marginally significant effects, respectively. Statistical analysis was performed with IBM SPSS 19.0 (Chicago, IL). Results During the study period, 176 children, 72 (40.9%) girls and 104 boys (59.1%), with neonatal seizures were identified. Their birth weight was from 620 g to 4500 g (mean 2820 g, standard deviation [SD] 763); gestational age from 24 to 41 weeks (mean 33 weeks, SD 3); 52 (29.5%) were premature. Thirty-two children (18.1%) developed epilepsy. Using Kaplan-Meier cumulative incidence, the following rates of postnatal epilepsy were observed: 13.3% up to 12 months, 17.8% up to 48 months, and 18.1% up to 144 months. Results of a bivariate analysis of epilepsy predictors The majority of children were born by spontaneous labor and the relationship between the mode of delivery and an outcome with epilepsy achieved marginal statistical significance (P < 0.1). Twenty-nine percent of infants with moderately or severely abnormal EEG background activity had an outcome with epilepsy (P < 0.001). The 5- minute Apgar score was marginally significantly associated with epilepsy (P < 0.1). The incidence of epilepsy among the groups of infants with duration of seizures up to 1 month, and duration of seizures longer than neonatal period was significantly different (P < 0.001). Of the 114 infants with additional risk factors such as meconium TABLE 2. Odds ratios and multivariate analysis of predictors of epilepsy Variable, n Bivariate Analysis Model 1 Model 2 OR (95% CI) P OR (95% CI) P OR (95% CI) P Delivery, Spontaneous Cesarean Seizure type, Clonic focal Subtile, clonic multifocal, tonic, or myoclonic Seizure onset, > EEG background findings, 174 <0.001 < Normal or mildly abnormal Moderately or severely abnormal Etiology, Intrapartum asphyxia, hemorrhage, or CVA I, PO, CD, IEM, or OGD Apgar, >5/ / Resuscitation at birth, Resuscitation Without resuscitation Gestation, Preterms Terms Duration of seizures, 160 <0.001 <0.001 Up to 1 month Longer than 1 month Additional risk factors, Without Meconium aspiration, pathological CTG, or both Abbreviations: CD ¼ Cerebral dysgenesis CI ¼ Confidence interval CTG ¼ Cardiotocography CVA ¼ Cerebrovascular accident EEG ¼ Electroencephalograph I ¼ Infection IEM ¼ Inborn error of metabolism OGD ¼ Other genetic disorders PO ¼ Postoperative Boldface P values indicate P < 0.05 or P <

179 A. Soltirovska-Salamon et al. / Pediatric Neurology 50 (2014) 77e84 81 aspiration, pathological CTG, or both, 12 (32%) developed epilepsy, whereas in the group of infants without additional risk factors the incidence of epilepsy (12/114 [11%]) was significantly lower at P < Seizure type, time of onset of seizures, gestational age, resuscitation at birth, and etiology were not significantly associated with epilepsy. The distribution of the predictors and bivariate analysis of predictors of epilepsy are shown in Table 1. Ninety-nine (56.2%) of infants underwent brain imaging studies (CT and/or MRI) in the neonatal period; infants with abnormal findings were more likely to develop postnatal epilepsy than those with normal findings (46% vs. 5%; P < 0.001). Only three infants with normal brain imaging findings had an adverse outcome. The majority of neonates (162; 92%) were treated with anticonvulsant medications: 152 received phenobarbital and 10 (5.6%) received a combination of anticonvulsant medications. Seventy-eight children (44%) received anticonvulsants after the neonatal period. Results of a multivariate analysis of epilepsy predictors: Model 1, model 2, model 3 Validation of Garfinkel s scoring system for the prediction of outcome after neonatal seizures and development of a new score addressing the two groups of predictors of epilepsy was tested by means of hierarchical binary logistic regression models. 27 Of the five score predictors of Garfinkle s entered in model 1, only EEG background findings and etiology were shown to be significant independent predictors of epilepsy at P < 0.05 level, whereas mode of delivery was marginally significant at P < 0.1 level (Table 2). In model 2, the previously mentioned potential predictors of epilepsy were added to model 1, resulting in a significant change in the model statistics (D c2 ¼ ; P < 0.001). From Garfinkle s original score predictors, only etiology remained significantly associated with epilepsy in model 2. Of the other potential predictors of epilepsy, three were shown to be independent predictors in model 2: duration of seizures and additional risk factors at P < 0.05 level, whereas gestational age was marginally significant at the P < 0.1 level. To check whether the four predictors, which were found to be statistically significant in model 2, could be used to compile a simple clinically applicable score, they were entered into model 3. The latter served as a baseline (main effect) model to check whether any interaction effects were present between duration of seizures (as the best predictor of epilepsy in model 3) and other significant predictors of epilepsy included in model 3. The results showed a significant change in model statistics when the interaction terms were entered into model 4 (D c2 ¼ 5.827; P < 0.05), indicating that at least one significant interaction exists between duration of seizures and other three tested predictors from model 3. In fact, whereas all significant main effects of predictors from model 3 with the exception of additional risk factors at birth (P < 0.01) disappeared, the interaction between duration of seizures and gestation was shown to be significant at P < 0.05 (Table 3). This means that, to correctly assess the risk of duration of seizures for epilepsy, the interaction of this predictor with gestation must be included because the odds ratio differs between preterm and term infants. The interaction effect is shown in Fig 2. Discussion Many studies demonstrated that neonatal seizures are a significant cause of death and adverse neurodevelopmental outcome, such as cerebral palsy, developmental delay, and epilepsy. 7,8 Our research focused only on studying risk factors for epilepsy, considering that recurrent and prolonged neonatal seizures may act on an epileptogenic substrate, causing further damage, which is responsible for the subsequent clinical expression of epilepsy. We demonstrated that 18.1% of children who experienced neonatal seizures developed epilepsy. The result is similar to previous contemporary cohorts that used broad clinical and/or electrographic definitions for neonatal seizures. The followup period in our cohort was from 2 to almost 12 years. We defined it in accordance with the data that incidence of epilepsy is highestdmore than 50%din the first 12 months and then remains the same in the next years of follow-up. The majority of children in our study were diagnosed as having epilepsy during the first year, which is in accordance with the previous results. 7,28 Considering the high incidence of neurological sequelae after neonatal seizures, the development of a scoring system for providing early prognostic information on the neurodevelopmental outcome could be a useful tool for clinicians. It could be of help to identify children at high risk for sequelae and to intervene during the time the central nervous system is characterized by significant plasticity. Score systems designed until now were based on clinical and instrumental variables that are available in the neonatal intensive care unit, and were designed to predict the outcome in terms of epilepsy and neurodevelopmental outcome. The first Ellison s scoring system was designed 30 years ago and was developed through the study of patients with clinical diagnosis of neonatal seizures. 16 The second Pisani s scoring system, which included only preterm infants with recurrent EEG-confirmed seizures, was designed to easily identify infants at risk of adverse outcome in the first days after the onset of neonatal seizures. 18 The last Garfinkle s score system was based on the study of term infants with clinical or EEG-confirmed seizures. 17 Contrary to Garfinkle s study, we also included premature infants; to exclude the bias regarding gestational age, we tested Garfinkle s scoring system separately on preterm and term infants but found no significant differences between the groups. Another important difference of the current study in comparison with previous ones is that it was focused on risk factors for epilepsy because we did not study risks for other aspects of adverse neurodevelopmental outcome. And finally, the analysis of the interaction effects between significant predictors was the most important methodological emphasis of our study. In the first step, we validated Garfinkle s scoring system and found that only two of five potential predictors predicted epilepsy: moderately or severely abnormal EEG background activity and etiology defined as infection, postoperative, cerebral dysgenesis, inborn error of metabolism, or other genetic disorder. The high predictive value of abnormal EEG background activity for outcome in 151

180 82 A. Soltirovska-Salamon et al. / Pediatric Neurology 50 (2014) 77e84 TABLE 3. Main-effect and interaction-effect models for predictors of epilepsy Variable, n Model 3 Model 4 OR (95% CI) P OR (95%CI) P Etiology, Intrapartum asphyxia, hemorrhage, or CVA I, PO, CD, IEM, or OGD Gestation, Preterms Terms Duration of seizures, 160 < Up to 1 month Longer than 1 month Additional risk factors, Without meconium aspiration, pathological CTG, or both Duration of seizures etiology Duration of seizures gestation Duration of seizures risk factors at birth Abbreviations: CD ¼ Cerebral dysgenesis CI ¼ Confidence interval CTG ¼ Cardiotocography CVA ¼ Cerebrovascular accident I ¼ Infection IEM ¼ Inborn error of metabolism OGD ¼ Other genetic disorders PO ¼ Postoperative Boldface P values indicate P < 0.05 or P < 0.1 neonates with seizures is already well-known and was also shown in our study. Some other studies indicated that sequential EEG recordings have better predictive value; they reported that sequential EEG background activity was strongly correlated with postnatal death, neurodevelopmental delay, and epilepsy. 19,29 Neonatal seizures usually reflect an underlying etiology. The majority of seizures in our population were symptomatic, and different factors from a broad spectrum of etiologies were identified. Hypoxic-ischemic encephalopathy was identified in the majority of infants. It has also been the leading cause for neonatal seizures in previous studies, although the incidence varied, probably as a result of inconsistent diagnostic criteria used. 10,11 However, hypoxicischemic encephalopathy was not associated with an adverse outcome, which was also demonstrated in previous reports in which neonatal seizures and the severity of hypoxic-ischemic encephalopathy were independently associated with the eventual outcome. 30 Many clinicians remain sceptical whether seizures amplify injury in hypoxic-ischemic injury and whether the prevention and early effective treatment of seizures or both would improve neurodevelopmental outcome. Experimental studies that have addressed this question have yielded contradictory findings. 31,32 Among other etiological factors for neonatal seizures, our study showed that infections, cerebral dysgenesis, and postoperative, genetic, and metabolic disordersdinborn error of metabolismdwere significantly associated with epilepsy, which has been demonstrated in previous studies. 33,34 Severity and pattern of MRI/CT injuries are also known risk factors for neonatal seizures. Children with normal imaging studies are more likely to have a better outcome than those with diffuse severe abnormalities. 35 This relationship is the result of preexisting brain abnormalities, which lead to seizures, but there is a controversy from the animal studies regarding whether neural injury contributes to unprovoked seizures beyond the neonatal period. 36 In our cohort, bivariate analysis showed a significant relationship between neonatal seizures and the subsequent development of epilepsy. Unfortunately, we could not further analyze the results of neuroimaging studies (CT/ MRI) owing to a low number of patients in whom they had been performed. FIGURE 2. Outcome with epilepsy and interaction between duration of seizures and gestation. 152

181 A. Soltirovska-Salamon et al. / Pediatric Neurology 50 (2014) 77e84 83 Validation of the Garfinkle s scoring system as a potential tool for early prognostic information in newborns with seizures demonstrated that its implementation in our cohort was not possible, because three of five predictors were found insignificant. Consequently, in an attempt to optimize the score system, we added five more factors that were independently associated with epilepsy in the literature: 5-minute Apgar score, gestation age, reanimation at birth, additional risk factors (meconium aspiration, pathological CTG), and duration of seizures Duration of seizures, additional risk factors, and etiology were found to be significant predictors, whereas gestational age was marginally significant on multivariate analysis. Analysis of the effects of interaction between previously found significant predictors demonstrated a significant interaction between duration of seizures as the best predictor of epilepsy and gestational age. We observed that the percentage of preterms and terms with epilepsy is almost equal among infants with duration of seizures up to 1 month, whereas in the group of infants in which the duration of seizures extended beyond the neonatal period the percentage of preterms and terms with epilepsy differs considerably. In other words, the duration of seizures has a different effect on the development of epilepsy with respect to the gestational age. Adverse effects of the seizure state on the developing brain remain an active area of research. Specific models of epileptogenesis in developing animals stressed the harmful consequences of recurrent or prolonged seizures, with short- and long-term consequences to brain structure and function. 37,38 Seizures can disrupt a cascade of biochemical/molecular pathways, which is activitydependent development of the maturing nervous system.themoreimmaturethebrainis,themoreharmful consequences may occur. Depending on the degree of the brain immaturity, seizures may disrupt the processes of cell division, migration, myelination, sequential expression, receptor information, and stabilization of synapses, and contribute to different degrees of neurological sequelae. Our data support the evidence that recurrent and prolonged neonatal seizures may act on an epileptogenic substrate, causing further damage, which is responsible for the subsequent clinical expression of epilepsy. 35 However, the results of our study also demonstrate that the duration of neonatal seizures, although being the most important predictor of epilepsy, cannot be part of a scoring system because its effect on epilepsy seems to vary considerably depending on the newborn s gestational age. Because newborns have different etiological risk factors, age-dependent degree of brain immaturity, different stage of brain development process, different seizure expression at cellular, membrane, molecular and genetic levels on one side and the effect of neuroprotective strategies of the brain, which counteract harmful effects, on the other side, the construction of a universal scoring system for providing early prognostic information for epilepsy development does not seem to be possible. Although no scoring system will fully capture the individual risks for epilepsy, making models for more uniform populations such as term infants with hypoxia ischemia may achieve the best prognostic power. References 1. Volpe JJ. Neonatal seizures. In: Neurology of the Newborn. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; Saliba RM, Annegers JF, Waller DK, Tyson JE, Mizrahi EM. Incidence of neonatal seizures in Harris County, Texas, Am J Epidemiol. 1999;150: Ronen GM, Penney S, Andrews W. The epidemiology of clinical neonatal seizures in Newfoundland: a population-based study. J Pediatr. 1999;134: Isaeva E, Isaev D, Savrasova A, Khazipov R, Holmes GL. Recurrent neonatal seizures result in long-term increases in neuronal network excitability in the rat neocortex. Eur J Neurosci. 2010;31: Holmes GL. Effects of seizures on brain development: lessons from laboratory. Pediatr Neurol. 2005;33: Holden KR, Mellits ED, Freeman JM. Neonatal seizures I: correlation of prenatal and perinatal events with outcome. Pediatrics. 1982;70: Ronen GM, Buckley D, Penney S, Streiner DL. Long-term prognosis in children with neonatal seizures: a population based study. Neurology. 2007;69: Garfinkle J, Shevell MI. Cerebral palsy, developmental delay, and epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol. 2011;44: Toet MC, Groenendaal F, Osredkar D, van Huffelen AC, de Vries LS. Postneonatal epilepsy following amplitude-integrated EEG-detected neonatal seizures. Pediatr Neurol. 2005;32: Clancy RR, Legido A. Postnatal epilepsy after EEG-confirmed neonatal seizures. Epilepsia. 1991;32: Tekgul H, Gauvreau K, Soul J, et al. The current etiologic profile and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants. Pediatrics. 2006;117: Glass HC, Karen HJ, Rogers EE, et al. Risk factors of epilepsy in children with neonatal encephalopathy. Pediatr Res. 2011;70: Boylan GB, Pressler RM, Rennie JM, et al. Outcome of electroclinical, electrographic, and clinical seizures in the newborn infant. Dev Med Child Neurol. 1999;41: Pisani F, Cerminara C, Fusco C, Sisti L. Neonatal status epilepticus vs recurrent neonatal seizures: clinical findings and outcome. Neurology. 2007;69: Mellits ED, Holden KR, Freeman JM. Neonatal seizures. II. A multivariate analysis of factors associated with outcome. Pediatrics. 1982; 70: Ellison PH, Largent JA, Bahr JP. A scoring system to predict outcome following neonatal seizures. J Pediatrics. 1981;99: Garfinkle J, Shevell MI. Prognostic factors and development of a scoring system for outcome of neonatal seizures in term infants. Eur J Paediatr Neurol. 2011;15: Pisani F, Sisti L, Seri S. A scoring system for early prognostic assessment after neonatal seizures. Pediatrics. 2009;124:e580-e Orbitus EL, Sum JM, Hahn JS. Predictive value of EEG for outcome and epilepsy following neonatal seizures. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1996;98: Paro-Panjan D, Neubauer D, Kodric J, Bratanic B. Amiel-Tison Neurological Assessment at term age: clinical application, correlation with other methods, and outcome at 12 to 15 months. Dev Med Child Neurol. 2005;47: Murray DM, O Riordan MN, Horgan R, Boylan G, Higgins JR, Ryan CA. Fetal heart rate patterns in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: relationship with early cerebral activity and neurodevelopmental outcome. Am J Perinatol. 2009;26: Garfinkle J, Shevell M. Predictors of outcome in term infants with neonatal seizures subsequent to intrapartum asphyxia. J Chil Neurol. 2011;26: Golden CG. Apgar scores as predictors of chronic neurologic disability. Pediatrics. 1998;102: Crump C, Sundquist K, Winkleby MA, Sundquist J. Preterm birth and risk of epilepsy in Swedish adults. Neurology. 2011;77: Scher MS, Hamid MY, Steppe DA, Beggarly ME, Painter MJ. Ictal and interictal electrographic seizures duration in preterm and term infants. Epilepsia. 1993;34: Ehrenstein V, Pedersen L, Grijota M, Nielsen GL, Rothman KJ, Sorensen HT. Association of Apgar scores with death and neurologic disability. Clin Epidemiol. 2009;1: Hosmer DW, Lemeshow S. Applied Logistic Regression. 2nd ed. New York: Wiley;

182 84 A. Soltirovska-Salamon et al. / Pediatric Neurology 50 (2014) 77e Garcias Da Silva LF, Nunes ML, Da Costa JC. Risk factors for developing epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol. 2004;30: Khan PL, Nunes ML, Gardas de Silva LF, Costa de Costa J. Predictive value of sequential electroencephalogram in neonates with seizures and its relation to neurological outcome. J Child Neurol. 2008;23: Miller SP, Weiss J, Barnwell A, et al. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology. 2002;52: Towfighi J, Housman C, Mauger D, Vannucci RC. Effect of seizures on cerebral hypoxic-ischemic lesions in immature rats. Brain Res Dev Brain Res. 1999;113: Wirrell EC, Armstrong EA, Osman LD, Yager JY. Prolonged seizures exacerbate perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Pediatr Res. 2001;50: Nissenkorn A, Michelson M, Ben-Zeev B, Lerman-Sagie T. Inborn errors of metabolism: a cause of abnormal brain development. Neurology. 2001;56: Scher MS. Prenatal contributions to epilepsy: lessons from the bedside. Epileptic Disord. 2003;5: Painter MJ, Sun Q, Scher MS, Janosky J, Alvin J. Neonates with seizures: what predict development? J Child Neurol. 2012;27: Dudek FE, Ekstrand JJ, Staley KJ. Is neuronal death necessary for acquired epileptogenesis in the immature brain? Epilepsy Curr. 2010;10: Holmes GL, Ben-Ari Y. The neurobiology and consequences of epilepsy in the developing brain. Pediatr Res. 2001;49: Sanchez RM, Jensen FE. Maturational aspects of epilepsy mechanism and consequences for the immature brain. Epilepsia. 2001;42:

183 SIGNA VITAE 2014; 9(1) ORIGINAL ARTICLE Risk factors for developing epilepsy after neonatal seizures DARJA PARO-PANJAN( ANETA SOLTIROVSKA ŠALAMON Clinical Department of Neonatology Division of Paediatrics University Medical Centre Ljubljana Bohorieva ulica 20, SI-1525 Ljubljana Slovenia Phone: Fax: darja.parokclj.si DAVID NEUBAUER Clinical Department of Child, Adolescent and Developmental Neurology Division of Paediatrics University Medical Centre Ljubljana, Slovenia ABSTRACT Neonatal seizures are the most frequent neurological disorder in the neonatal period. The incidence is reported to be higher than at any other period in life. Because of the unique nature of neonatal brain anatomy, connections and the paradoxical nature of neurotransmitters, seizures in this age group vary in semiology from those in older children. They may cause irreversible changes to the synapses in the immature brain and progress to epilepsy. The aim of the study was to analyse laboratory, clinical, neurophysiological and neuroimaging risk factors for epilepsy in a group of children who experienced seizures in the neonatal period. A retrospective study of 176 newborns admitted to the Department of Neonatology, University Children s Hospital Ljubljana, due to seizures, was performed. Metabolic disorders and hypoxic-ischaemic encephalopathy were the most frequent aetiological factors associated with seizures. Epilepsy rate in the group was 18%. Pathological cardiotocography, reanimation after delivery, myoclonic type of seizures, more than one type of seizures, severely abnormal electroencephalography, abnormal neurological examination and neuroimaging, treatment with more than one antiepileptic drug and duration of treatment more than one month constituted statistically significant independent predictive factors for epilepsy (p< 0.05). The results of our study further elucidate risk factors for epilepsy after neonatal seizures. Key words: newborns, seizures, epilepsy, risk factors Introduction Seizures are the most common clinical manifestation of neurological dysfunction in newborns. They usually reflect a serious underlying condition such as hypoxic-ischaemic encephalopathy, stroke, haemorrhage, acute infection, hypoglycaemia or other metabolic disorder or brain malformations. (1) The estimated incidence of neonatal seizures is 2-3 per 1000 term newborns and per 1000 preterm newborns. (2) The accumulating experimental data from animal studies suggest that seizures may lead to persistent neurological sequel by interfering with the proper construction of cortical neuronal networks. (3,4) Although mortality rates have been reduced, the morbidity rate remains high, with epilepsy being a frequent sequel. In addition, the development of epilepsy is strongly associated with other permanent neurologic disorders such as intellectual disability and cerebral palsy. (5-7) The occurrence of epilepsy after neonatal seizures varies in frequency, as reported in previous studies, from 3.5% to 56%. (2,8,9) Clinical studies suggest that the aetiology of neonatal seizures is the most important factor influencing the outcome. (9) Other prognostic factors reported in the literature are interictal electroencephalographic features and early onset of seizures. (10,11) Establishing the risk factors that predict the development of epilepsy would allow clinicians to identify children at high risk and to plan longterm follow-up and health assistance. The aim of this study was to analyse clinical, laboratory, neurophysiological and neuroimaging risk factors for epilepsy in a group of children with neonatal seizures. The retrospective study included newborns admitted to the Neonatal 1 155

184 Department, University Children s Hospital, Ljubljana, Slovenia, between 1 January 1999 and 31 December 2009 due to neonatal seizures. Inclusion criteria were: clinical and/ or neurophysiological seizures in the neonatal period (i.e., first 28 days of life) and at least two years of follow up in our hospital. The diagnosis of neonatal seizures was based on direct observation of clinical and/or electroencephalography (EEG) events. Seizure types were categorized according to Volpe s classification as subtle, clonic, tonic and myoclonic. (1) Apnoea spells were considered as subtle seizures when concomitantly accompanied by other paroxysmal events and/or tachycardia. The time of occurrence of the seizures was categorized with respect to the age at onset: in the first 24 hours, between 24 and 72 hours and after 72 hours of life. The aetiology was determined through the study of clinical history and examination, laboratory tests and neuroimaging studies (ultrasound, computed tomography (CT) and/or magnetic resonance imaging (MRI). The interictal background EEG activity was graded into four categories according to Holmes and Lombroso criteria: normal, mildly abnormal, moderately abnormal and severely abnormal. (11) Computed tomography scan or magnetic resonance was considered abnormal when there was evidence of hypoxic-ischaemic lesions, malformations, migrational disorders or alteration in myelination. Interictal neurologic evaluation was defined as normal, mildly abnormal, moderately abnormal or severely abnormal according to Amiel-Tison criteria. Information on treatment with anticonvulsive drugs and on the duration of treatment was collected. Outcome Children with post neonatal epilepsy were found through search of the Neurological Department records. Postnatal epilepsy was diagnosed if the child experienced more than two afebrile and unprovoked seizures after the neonatal period. Table 1. Relationship between gestational age, perinatal factors and epilepsy. Without Epilepsy Total p epilepsy Gestational age Term 94 (89%) 26 (21%) 120 Preterm 47 (90.4%) 5 (9.6%) 52 Apgar score >5/7 97 (84%) 19 (16%) 116 <5/7 40 (78.5%) 11 (21.5%) 51 Birth weight >2500g 103 (79%) 27 (21%) 130 <2500g 35 (92%) 3 (8%) 38 Perinatal factors pathological CTG 28 (69%) 13 (31%) * meconium aspiration 27 (82%) 6 (18%) shock/haemorrhage/rupture 4 (100%) LGA/IUGR 5 (83.4%) 1 (16.6%) Measures at birth no measures at birth 62 (89%) 8 (11%) inflation 27 (70%) 11 (30%) resuscitation 24 (70%) 10 (30%) * intubation 26 (74%) 9 (26%) 34 * p < 0.05; p based on chi-square or Fisher s exact test CTG, cardiotocography; IUGR, intrauterine growth restriction; LGA, large for gestational age. Statistical analysis Statistical analysis compared data of children with neonatal seizures who developed epilepsy and those who did not. The analysis of clinical, neurophysiological and neuroimaging variables was performed by means of chi-square test and Fisher s Exact Test. A p-value of <0.05 was considered significant. Statistical analysis was performed using SPSS version Results During the study period, 176 children, 72 (40.9%) female and 104 male (59.1%), with neonatal seizures were identified. Their birth weight was from 620 grams to 4500 grams, mean 2820 grams; gestational age from 24 to 41 weeks (mean 33 weeks ); 52 (29.5%) were premature. Thirty-two children (18%) developed epilepsy. Adverse prenatal and perinatal events occurred in 115 (65.3%) patients though the groups of children with and without epilepsy were significantly different only in regard to pathologic cardiotocography (CTG) (p=0.002) and resuscitation after birth (p=0.044) (table 1). The most common aetiological factor for seizures was hypoxic ischaemic encephalopathy followed by metabolic disorders which included transient electrolyte disorders, hypoglycaemia and inborn errors of metabolism (table 2); the groups of children with and 2 156

185 Table 2. Aetiology of neonatal seizures. Aetiology Number (%) Idiopathic 3 (1.5%) HIE intracranial 62 (35.4%) haemorrhage 18 (10.4%) Stroke 5 (3%) sepsis 20 (11.2%) metabolic disorders 47 (26.9%) genetic disorders 6 (3.4%) intracranial infection 4 (1.9%) sinus venous thrombosis 1 (0.4%) tumour developmental 1 (0.4%) disorders 3 (1.5%) Epileptic syndromes 1 (0.4%) Unidentified 5 (8.8%) HIE, hypoxic-ischemic encephalopathy. without epilepsy were significantly different only in regard to the presence of metabolic disorders (p=0.028). Almost half of the infants presented with seizures on the first day of life 80 (46 %) (table 3). In the majority of children clonic (57; 33%) and subtle (55; 32%) seizures were present, but only myoclonic seizures were significantly related to epilepsy (p=0.041). A clinical picture of more than one type of seizures was also highly significantly (p<0.001) related to epilepsy (table 3). Amiel-Tison neonatal neurological assessment and EEG background activity were both found to be powerful predictors of adverse outcome (p<0.001, p=0.001). Normal and mildly abnormal EEG background activity was associated with a favourable outcome in 78 (45%) out of 84 infants (48%), whereas 16 (24%) infants with moderately and 9 (41%) with severely abnormal background EEG activity had an adverse outcome (table 4). Ninetynine (56.2%) infants underwent brain imaging studies (CT and/or MRI) in the Table 3. Seizures onset, type, duration of seizure and epilepsy. Without epilepsy neonatal period. Infants with abnormal neuroradiology findings were more likely to develop postnatal epilepsy than those with normal findings (41% Epilepsy Total p Seizures onset 24 h 63 (78%) 17 (22%) h 42 (86%) 7 (14%) 49 72h - 7 days 31 (84%) 6 (16%) 37 Seizure type subtle 45 (82%) 10 (18%) clonic 47 (76%) 14 (24%) myoclonic 44 (74%) 16 (26%) * tonic 23 (74%) 8 (26%) undefined 4 (48%) 3 (42%) no data 8 (80%) 2 (20%) More than one type 32 (65%) 17 (35%) * Duration of seizures * after neonatal period 32 (75%) 17 (35%) 49 * p < 0.05; p based on chi-square or Fisher s exact test Table 4. EEG, neuroimaging studies, neurologic assessment, therapy and epilepsy. Without epilepsy Epilepsy Total p EEG * normal 19 (100%) 0 19 mildly abnormal 59 (91%) 6 (9%) 65 moderately abnormal 51 (76%) 16 (24%) 67 severely abnormal 13 (59%) 9 (41%) 22 CT/MRI <0.001* normal 55 (94.9%) 3 (5.1%) 58 abnormal 24 (59%) 17 (41%) 41 Neurological assessment <0.001* normal 11 (100%) 0 11 mildly abnormal 60 (96.7%) 2 (3.3%) 61 moderately abnormal 56 (79%) 15 (21%) 71 severely abnormal 13 (48%) 14 (52%) 27 * p < 0.05; p based on chi-square or Fisher s exact test CT, computed tomography; EEG, electroencephalography; MRI, magnetic resonance imaging. vs. 5.1%; p<0.001). Only 3 (5.1%) infants with normal brain imaging had an adverse outcome (table 4). Seventeen infants (9.6%) with refractory 3 157

186 Table 5. Relationship between antiepileptic drugs and epilepsy. Without epilepsy seizures, who received a combination of anticonvulsant medications, developed epilepsy (p<0.001). The incidence of epilepsy among the group of infants with duration of therapy up to one month, and duration of therapy longer than the neonatal period was significantly different (p<0.001) (table 5). Epilepsy Total p Anticonvulsive therapy <0.001 * without 10 (83.4%) 2 (16.6%) 12 Phenobarbital 87 (82%) 19 (18%) 106 Phenytoin / Phosphenytoin 31 (100%) 0 31 combination 7 (42%) 10 (58%) 17 Duration of therapy <0.001 * < one month 75 (98.7%) 1 (1.3%) 76 > one month 49 (63%) 29 (37%) 78 * p < 0.05; p based on chi-square or Fisher s exact test Discussion Many studies have demonstrated that neonatal seizures are a significant cause of death and adverse neurodevelopmental outcomes, such as cerebral palsy, developmental delay and epilepsy. (11) The follow up period in our cohort was from one to almost ten years and we found that 18% of children who experienced neonatal seizures developed epilepsy. The result is similar to previous contemporary cohorts that used broad clinical and/or electrographic definitions for neonatal seizures. On the contrary, some studies that included only children with seizures confirmed by EEG found a lower incidence rate, which reflects problems in the definition of neonatal seizures as the same epileptic discharges may not be detectable by surface EEG studies. (12,14-16) Neonatal seizures usually reflect underlying aetiology. The majority of seizures in our population were symptomatic, and different factors from a broad spectrum of aetiologies were identified. Hypoxic-ischaemic encephalopathy (HIE) was identified in the majority of infants in our group. It has also been the leading cause for neonatal seizures in previous studies, though the incidence varied, probably as a result of inconsistent diagnostic criteria used. (9) However, HIE was not associated with an adverse outcome and this was also demonstrated in previous reports, where neonatal seizures and the severity of hypoxic-ischaemic encephalopathy were independently associated with eventual outcome. (17,18) Pathologic CTG, reflecting a hypoxic ischaemic event, also proved to be independently associated with epilepsy in our study. Among other aetiological factors for neonatal seizures, metabolic disorders - inborn error of metabolism and hypoglycaemia - were significantly associated with epilepsy. There are several putative mechanisms for hypoglycaemiainduced cellular injury, including excitatory neurotoxins active N-methyld-aspartate receptors, increased mitochondrial free radical generation and initiation of apoptosis and altered cerebral energetic characteristics. (19) Authors who have studied outcomes associated with neonatal hypoglycaemia have reported visual impairments and epilepsy, with the parietal and occipital lobes being affected most severely. (19) Although the exact prognostic value of the presence of specific seizure types remains a challenge for the clinician, a number of studies converge in reporting that patients with other than focal seizures have a worse outcome compared to those with focal seizures. (20,21) Our results support this observation as myoclonic seizures were statistically significant for developing epilepsy. We also proved the correlation between the myoclonic type of seizures and an underlying metabolic aetiology, so in our future work, we should further elucidate a possible classification of epileptic syndrome (Early myoclonic epileptic encephalopathy). (22) The severity and pattern of neuroimaging studies are known risk factors for neonatal seizures and subsequent epilepsy, and we also showed a clear relationship between the results of neuroimaging studies and epilepsy. This relationship is the result of preexisting brain abnormalities, which lead to seizures but there is controversy from animal studies regarding whether neural injury can cause changes in excitability, sufficiently to result in unprovoked seizures beyond the neonatal period. (23) Neurologic assessment across the studies is highly predictive for long-term outcome. (9) The Amiel-Tison neurologic assessment proved to be useful in recognizing children who have normal development despite different perinatal risk factors, and in identifying those children who have adverse neurological outcomes and delayed developmental performance. (24,25) Our study also proved the value of this method of assessment for identifying children with epilepsy. The high predictive value of abnormal EEG background activity for outcome in neonates with seizures is already well known and was also proved in our study. (9,10,26) Some other studies showed that sequential EEG recordings have better predictive value; they demonstrated that sequential EEG background activity was strongly correla

187 ted with postnatal death, neurodevelopmental delay and epilepsy. (27) Despite the low efficacy reported, infants with seizures end up being given maintenance antiepileptic drugs. The duration and need of a combination of antiepileptic drugs are indicators of clinical severity and are related to an unfavourable outcome. In the cohort we observed a strong association between the need for chronic drug therapy and the development of postnatal epilepsy was found. Conclusion Epilepsy is an outcome following neonatal seizures in the setting of different neurologic dysfunctions in the neonatal period. Our data provide further information for clinicians and parents planning long-term care for children with neonatal seizures. Children with metabolic disorders, those who needed resuscitation after birth and had a pathologic CTG, those with myoclonic or more than one type of seizures, and those in whom seizures persisted after the first month of life and needed treatment after the neonatal period, are at a high risk for epilepsy. In the future, new neuroprotective and antiepileptic agents should be studied in neonates with the presented risk factors. REFERENCES 1. Volpe JJ. Neonatal seizures. In: Neurology of the newborn. 5th ed. Philadelphia. WB Saunders; p Clancy RR. Summary proceeding from the Neurology Group on neonatal seizures. Pediatrics 2006;117:S Isaeva E, Isaev D, Savrasova A, Khazipov R, Holmes GL. Recurrent neonatal seizures result in long-term increases in neuronal network excitability in the rat neocortex. Eur J Neurosci 2010;31: Holmes GL. Effects of seizures on brain development: Lessons from laboratory. Pediatr Neurol 2005;33: Holden KR, Mellits D, Freeman JM. Neonatal seizures I: correlation of prenatal and perinatal events with outcome. Pediatrics 1982;70: Ronen GM, Buckley D, Penney S, Streiner DL. Long-term prognosis in children with neonatal seizures: a population based study. Neurology 2007;69: Garfinkle J, Shevell MI. Cerebral palsy, developmental delay, and epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 2011; 44: Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures. Neurology 1987;37: Tekgul H, Gauvreau K, Soul J. Murphy L, Robertson R, Stewart J, et al. The current etiologic profile and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants. Pediatrics 2006;117: Clancy RR, Legido A. Postnatal epilepsy after EEG-confirmed neonatal seizures. Epilepsia 1991;32: Holmes GL, Lombroso CT. Prognostic value of background patterns in the neonatal EEG. J Clin Neurophysiol 1993;10(3): Clancy RR, Legido A. Postnatal epilepsy after EEG-confirmed neonatal seizures. Epilepsia 1991;32: Almubarak S, Wong PK. Long-term clinical outcome of neonatal EEG findings. J Clin Neurophysiol 2011;28(2): Ronen GM, Buckley D, Penney S, Streiner DL. Long-term prognosis in children with neonatal seizures: a population-based study. Neurology 2007;69: Guillet R, Kwon J. Seizure recurrence and developmental disabilities after neonatal seizures: outcomes are unrelated to use of phenobarbital prophylaxis. J Child Neurol 2007;22: Biagioni E, Ferrari F, Boldrini A, Roversi MF, Cioni G. Prediction of outcome based on clinical seizure type in newborn infants. J Pediatr 2002;140: Glass HC, Glidden D, Jeremy RJ, Barkovich AJ, Ferriero DM, Miller SP. Clinical neonatal seizures are independently associated with outcome in infants at risk for hypoxic-ischemic brain injury. J Pediat. 2009;155: Miller SP, Weiss J, Barnwell A, Ferriero DM, Latal-Hajnal B, Ferrer-Rogers A, et al. Seizure-associated brain injury in term newborns with perinatal asphyxia. Neurology 2002;52: Garfinkle J, Shevell MI. Prognostic factors and development of a scoring system for outcome of neonatal seizures in term infants. EJP Neurology 2011;15: Dudek FE, Ekstrand JJ, Staley KJ. Is neuronal death necessary for acquired epileptogenesis in the immature brain? Epilepsy Curr 2010;10: Amiel-Tison C. Update of the Amiel-Tison neurologic assessment for the term neonate or at 40 weeks corrected age. Pediatr Neurol 2002;15: Paro-Panjan D, Neubauer D, Kodric J, Bratanic B. Amiel-Tison Neurological assessment at term age clinical application, correlation with other methods, and outcome at 12 to15 months. Dev Med Child Neurol 2005 Jan;47(1): Khan PL, Nunes ML, Gardas de Silva LF, Costa de Costa J. Predictive value of sequential electroencephalogram in neonates with seizures and its relation to neurological outcome. J Child Neurol 2008;23: Shewmon DA. What is neonatal seizure? Problems in definition and quantification for investigative and clinical purposes. J Clin Neurophysiol 1990;7: Paro-Panjan D, Neubauer D, Kodric J, Bratanic B. Electroclinical correlation in neonatal seizures. Eur J Paediatr Neurol 1998;2: Aicardi J, Goutrieres F. Encephalopathie myoclonique neonatal. Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin 1978;8: Burns CM, Rutherford MA, Boardman JP, Cowan FM. Patterns of cerebral injury and neurodevelopmental outcomes after symptomatic neonatal hypoglycemia. Pediatrics 2008;122(1):

188 160

189 european journal of paediatric neurology 19 (2015) 612e613 Official Journal of the European Paediatric Neurology Society Letter to the Editor Development of epilepsy after neonatal seizures Dear Sir, We read with great interest the article by Pisani et al. that reviewed the literature regarding the development of epilepsy after neonatal seizures. 1 Outcome studies confirmed that neonatal seizures are a major risk for death or subsequent neurological disability and can independently confer an adverse neurodevelopmental outcome in high-risk neonates. Despite advances in perinatal and neonatal care, the development of childhood epilepsy after neonatal seizures still occurs in a substantial proportion of children. There is uncertainty about the true incidence of epilepsy after neonatal seizures due to the lack of population-based studies including newborns with clinical and/or EEG confirmed seizures. Additionally, the incidence of epilepsy reported between 1.8% and 41.3% 2,3 is questionable due to inconsistent inclusion criteria and duration of the follow up. There are some surprising findings in Pisani's study, namely that none of the revised studies focused on the presence/ absence of clinical manifestations during electrographic seizures with regard to the incidence of postneonatal epilepsy. 1,4 The need for further research in estimating the true incidence and long-term morbidity and mortality therefore cannot be overemphasized. The findings of Pisani's study also provide further evidence that children with epilepsy after neonatal seizures are at a higher risk of motor and cognitive disabilities. In 80.7%, epilepsy was associated with other neurological impairments; 18% of them developed epilepsy and intellectual impairment. 1 The question which still needs to be addressed is the presence of less severe forms of disability, such as a minor motor impairment, attention deficit-hyperactivity disorder, perceptual-motor, cognitive and behavioural problems in children after neonatal seizures. Almost all of the reviewed studies in the article by Pisani et al. have been carried out in order to identify the correlation between antenatal/perinatal and neonatal risk factors for the development of epilepsy after neonatal seizures. 1 Obviously, risk factors for the development of epilepsy are not significantly prognostic. The strongest predictors of outcome are the underlying cause and background electroencephalographic activity. The prevalence of later epilepsy is high following status epilepticus although the background EEG pattern before the onset of seizures may correlate better with outcome than the duration of seizures. 5 The prognostic significance of many other risk factors is almost equivocal in different studies and may reflect variation in data collection, classification, and analysis. We are aware that the reviewed article included data published up to the end of 2013, but our article, which was published shortly afterwards, also gave a contribution to this issue. The follow up period in our study was from 2 to almost 12 years, which is quite long when compared to other studies; the incidence of epilepsy in our cohort was 18.2% and was the highest in the first 12 months. 6 In addition to the other risk factors, we identified that the duration of seizures after the first month was as an independent risk factor for developing epilepsy, so our data support the evidence that recurrent and prolonged neonatal seizures may act on epileptogenic substrate mainly observed in synaptogenesis, causing further damage including synaptic reorganization which is responsible for the subsequent clinical expression of epilepsy. In our study we aimed to design a scoring system for the prediction of epilepsy, but contrary to the three previous studies which were designed to predict overall adverse neurologic outcome we concluded that the construction of a universal scoring system was not possible due to the interaction between duration of seizures after the first month as the best predictor of epilepsy and gestational age. 6 The duration of seizures after the neonatal period had a different effect on the development of epilepsy with respect to the gestational age. Although no scoring system will fully capture individual risks of epilepsy, models designed for more uniform populations such as term infants with hypoxia ischaemia may achieve the best prognostic power. Out of all highlighted facts in Pisani's study, we can conclude that in order to achieve the best prognostic information maximum efforts should be made to identify the underlying aetiology. MRI including special neonatal sequences should be considered a standard criterion for determining the prognosis in neonates presenting with seizures. In Weeke's study, MRI was an important tool in the diagnostic process aimed at identifying aetiology of neonatal seizures, since the finding of important imaging abnormalities would have been missed in 11.9% of infants, and MRI added significantly to the information obtained in 39.8% of infants. 7 Despite some minor methodological issues concerning the complexity of the problem, the authors have to be complimented for conducting this comprehensive and detailed study, which provides the clinician with invaluable 161