8. mariborski kongres družinske medicine

Transcription

1 Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta Katedra za družinsko medicino Zavod za razvoj družinske medicine Združenje zdravnikov družinske medicine Slovenskega zdravniškega društva Zdravstveni dom Dr. Adolfa Drolca Maribor 8. mariborski kongres družinske medicine Izzivi v diagnostiki in zdravljenju redkih bolezni Srno popušanje in stabilna koronarna bolezen Skeletna boleina Obravnava bolnika z epilepsijo, nevropatska boleina Kako izboljšati obravnavo in zdravljenje bolnikov z astmo in KOPB Karcinom prostate Hipertenzija Študentski sklop Kako izboljšati sodelovanje bolnikov pri obravnavi kroninih bolezni Zbornik Družinska medicina 2014, Letnik 12, supplement 5 Maribor, 28. in 29. november 2014

2 II Družinska medicina 2014 Letnik 12 Supplement 5 November mariborski kongres Zbornik predavanj 8. mariborski kongres družinske medicine Urednica: Ksenija Tušek-Bunc Recenzenta: Igor Švab, Janko Kersnik Tehnino urejanje, oblikovanje in prelom: Zalika Klemenc-Ketiš Izdalo: Združenje zdravnikov družinske medicine SZD Založil: Zavod za razvoj družinske medicine Tisk: Tiskarna Radovljica Naklada: 300 izvodov Copyright Združenje zdravnikov družinske medicine SZD 2014 Uporaba objavljenega gradiva dovoljena ob navedbi vira in poprejšnjem soglasju založnika. CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 614.2: (082) 616(082) MARIBORSKI kongres družinske medicine (8 ; 2014) Izzivi v diagnostiki in zdravljenju redkih bolezni, srno popušanje in stabilna koronarna bolezen, skeletna boleina, obravnava bolnika z epilepsijo, nevropatska boleina, kako izboljšati obravnavo in zdravljenje bolnikov z astmo in KOPB, karcinom prostate, hipertenzija, študentski sklop, kako izboljšati sodelovanje bolnikov pri obravnavi kroninih bolezni : zbornik / 8. mariborski kongres družinske medicine, Maribor, 28. in 29. november 2014 ; [urednica Ksenija Tušek-Bunc]. - Ljubljana : Zavod za razvoj družinske medicine, (Družinska medicina, ISSN ; letn. 12, suppl. 5) ISBN Tušek-Bunc, Ksenija

3 8. mariborski kongres družinske medicine III Organizacijski odbor prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med. prim. Dean Klani, dr. med. Primož Rus, dr. med. Strokovni odbor prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med.

4 IV SEZNAM AVTORJEV 8. mariborski kongres družinske medicine 1. Anela Bei, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 2. Goran Berghaus, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 3. Mag. Dejan Bratuš, dr. med., Oddelek za urologijo, Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinini center Maribor Ljubljanska 5, 2000 Maribor 4. Špela Brecelj, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 5. Jaime Correia de Sousa, MD, PhD, Asssociate Profesor, School of Health Sciences and Life and health Sciences Research Institute (ICVS), University of Minho, Largo do Paço, Braga, Portugal 6. Samo Granda, dr. med., Oddelek za kardiologijo in angiologijo, Klinini oddelek za interno medicino, UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 7. Prim. asist. Jana Govc-Eržen, dr. med., Zdravstvena postaja Vojnik, Zdravstveni dom Celje, Keršova 1, 3212 Vojnik 8. Tadeja Hernja-Rumpf, dr. med., UKC Maribor, Inštitut za fizikalno in rehabilitacijsko medicino, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 9. Primož Rus, dr. med., Zasebna specialistina zdravstvena dejavnost splošne medicine,d.o.o., Stara cesta 4 a, 1360 Vrhnika 10. Prof. dr. Radovan Hojs, dr. med., Univerzitetni klinini center Maribor, Klinika za interno medicino, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 11. Tadej Horvat, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 12. Rok Hrži, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 13. Prim. Dean Klani, dr. med., Zdravstveni zavod Revita, Perieva 31, 1000 Ljubljana 14. Asist. Mateja Kokalj-Kokot, dr. med., Zdravstveni dom Grosuplje, Pod gozdom c. I/14, 1290 Grosuplje 15. Prim. mag. Igor Koren, dr. med., Pulmološka in internistina ambulanta v Slovenj Gradcu, Partizanska pot 16, 2380 Slovenj Gradec 16. asist. Zdenka Koželj-Rekanovi, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 17. Martina Mauko, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 18. Eva Možina, dr. med., Oddelek za radiologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 19. Dr. Meta Penko, dr. med., Oddelek za kardiologijo in angiologijo, Univerzitetni klinini center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 20. Anja Pusovnik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 21. Romana Rotdaj, dr. med., SB Murska Sobota, Ul. dr. Vrbnjaka 6, Rakian, 9000 Murska Sobota 22. Doc. dr. Rina Rus, dr. med., Klinini oddelek za nefrologijo, Pediatrina klinika, Univerzitetni klinini center Ljubljana, Bohorieva 20, 1000 Ljubljana 23. Doc. dr. Boštjan Šeruga, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana

5 8. mariborski kongres družinske medicine V 24. Matej Vinko, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 25. Prof. dr. Janez Tomaži, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vroinska stanja, UKC LJ, Japljeva 2, 1525 Ljubljana 26. Prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 27. Dušanka Vidovi, dr. med., Univerzitetni klinini center Maribor, Oddelek za pljune bolezni, Slivniško Pohorje 7, 2208 Pohorje 28. Doc. dr. Andrej Zavratnik, dr. med., Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 29. Asist. Erika Zelko, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 30. Prof. dr. Igor Zupan, Klinini oddelek za kardiologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 31. Marko Zupan, dr.med., Nevrološki oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje 32. Prof. dr. Samo Zver, dr. med., Klinini oddelek za hematologijo, Univerzitetni klinini center Lubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 33. Mojca Žerdin, dr. med., Obratna ambulanta Talum, Zdravstveni dom Ptuj, Tovarniška 10, 2325 Kidrievo

6 VI 8. mariborski kongres družinske medicine VSEBINA Zborniku na pot... VIII Recenzija: Igor Švab... IX Recenzija: Janko Kersnik... X Primož RUS Težave zdravnikov družinske medicine pri prepoznavanju in vodenju bolnikov z redkimi boleznimi... 1 Janez TOMAŽI Klinina stanja, ki so lahko indikatorji za okužbo s HIV... 9 Romana ROTDAJ Primarna trombocitopenija Ksenija TUŠEK-BUNC Bolnik s koronarno boleznijo in srnim popušanjem v ambulanti družinske medicine Meta PENKO Dopolnjevanje blokatorjev beta in ivabradina pri zdravljenju srnega popušanja Igor ZUPAN Mo gokazov in dokazi moi pri zdravljenju stabilne koronarne bolezni Dean KLANI, Mateja KOKALJ-KOKOT Bolnik s skeletno boleino v ambulanti družinske medicine Samo ZVER Diseminirani plazmocitom Eva MOŽINA Slikovna diagnostika kostnih metastaz Zdenka KOŽELJ-REKANOVI, Ksenija TUŠEK-BUNC Nevropatska boleina v ambulanti družinske medicine: predstavitev primerov Tadeja HERNJA-RUMPF Pravilna izbira opioida pri nevropatski boleini Marko ZUPAN Epilepsija pri starejših Igor KOREN Sodelovanje bolnikov z obstruktivno motnjo ventilacije na priporoeno zdravljenje... 80

7 Dušanka VIDOVI 8. mariborski kongres družinske medicine VII Obravnava bolnika z astmo in kronino obstruktivno pljuno boleznijo (KOPB): kako zdraviti? Jaime CORREIA DE SOUSA The challenges of managing COPD in primary care Dejan BRATUŠ Obravnava bolnika s sumom na rak prostate Boštjan ŠERUGA Nove možnosti v zdravljenju bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate Mojca ŽERDIN, Ksenija TUŠEK-BUNC Obravnava bolnika s karcinomom prostate v ambulanti družinske medicine Rina RUS Posebnosti pri vodenju otrok in mladostnikov z arterijsko hipertenzijo Erika ZELKO Zdravljenje kroninih bolezni s fiksnimi kombinacijami uinkovin. Kje najve pridobita bolnika in zdravnik družinske medicine Samo GRANDA Zdravljenje z beta blokatorji v ambulanti družinske medicine - Glavni izzivi in dileme Tadej HORVAT, Anela BEI, Goran BERGHAUS, Rok HRŽI, Martina MAUKO Bariatrina terapija Matej VINKO, Špela BRECELJ Obravnava bolnice z neopredeljeno boleino v trebuhu: maskirana depresija Anja PUSOVNIK Vsebina domaih lekarn slovenskih gospodinjstev Radovan HOJS Trojna mo za pomo pri sodelovanju in nadzoru krvnega tlaka Andrej ZAVRATNIK Nova znanstvena spoznanja na podroju zdravljenja sladkorne bolezni Jana GOVC-ERŽEN Pomen zgodnjega odkrivanja kronine venske bolezni

8 VIII 8. mariborski kongres družinske medicine Zborniku na pot 8. kongres zdravnikov družinske medicine, ki smo ga tradicionalno umestili v as, ko se jesen, ki je letošnje leto postregla z ve sonca, kot ga je zmoglo poletje, poasi umika zimi, se bo zgodil v letu, ki je za Maribor, mesto gostitelju kongresa, še prav posebaj pomembno. Te jeseni se mesto spominja 850 letnice odkar je bilo v srednjeveški pergamentni listini prvi zapisano njegovo ime. Maribor je tako gostil svoj rojstni list, ki je na enomeseni ogled v preddverje Slovenskega narodnega gledališa prispel iz Državnega arhiva na Dunaju. Sreanje z ohranjeno ostalino preteklosti nam sporoa, kako pomembno je, da poznamo in se zavedamo svojih korenin, da ne presojamo vsega v duhu sedanjega trenutka, ampak nujno potrebujemo znanje o preteklosti in od tam prenesene prihodnosti. e je tako, lažje prenašamo današnji dan in se bolj zanesljivo odloamo za prihodnost. In še nekaj je pomembno ob listini, ki smo jo kot relikvijo gostili v Mariboru. Njena vrednost je po mednarodnih kriterijih ocenjena na ve deset tiso evrov, za okolje, ki mu predstavlja simbolien rojstni list pa je neprecenljiva. Slednje razmerje je seveda mo posplošiti tudi na druga podroja. Res se da skoraj vse ovrednoti v denarju, toda so rei, ob katerih to preprosto ni mogoe. Prav je, da tudi zdravniki vedno znova poudarjamo neprecenljivost nekaterih rei in dejanj s katerimi imamo opravka pri svojem delu. To je v prvi vrsti nedvomno zdravje posameznika, ki mu ali pa nam omogoa doseganje vseh drugih ciljev. Veliko ve kot se nam zdi lahko naredimo s pravo besedo ob pravem asu in eprav se nam pogosto zdi, da ne dosežemo prav veliko, pa je vendarle res, da smo, e nam je uspelo pred hudim rešiti eno samo življenje rešili ves svet, kot pravi neka druga misel. Naj nas vse skupaj spremlja zavedanje o tisoletnih koreninah našega poklica, o njegovem nedvomnem poslanstvu, ki nam ga prav to bogato izroilo narekuje uresnievati sleherni dan. Prav je, da se tukaj in sedaj zavedamo globin iz katerih prihajamo, vzponov in padcev preko katerih gremo in veselja, da nam je dano ustvarjati v poklicu, ki smo si ga izbrali, ga nadgrajujemo in dosegamo uspehe, na katere smo praviloma premalo ponosni Prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc

9 8. mariborski kongres družinske medicine IX Prironiku na pot Združenje zdravnikov družinske medicine bo letos že osmi pripravilo sreanje za zdravnike družinske medicine v Mariboru. Sreanje je na sporedu vsako drugo leto in je po vsebini namenjeno vsem zdravnikom družinske medicine, pa tudi drugim strokovnjakom in študentom. Z leti je mariborsko sreanje postalo stalnica, ki predstavlja pomembno popestritev v koledarju izobraževanj, ki jih organizira združenje zdravnikov družinske medicine Slovenije. Kot gradivo so organizatorji tudi letos pripravili zbornik in tudi letos ga je uredila prim. dr. sci. Ksenija Tušek Bunc. Letošnji kongres se loteva razlinih, skoraj izkljuno klininih tem. Izbor je zelo bopgat in sodi od prispevkov s podroja infektologije, kardiologije, pulmologije, psihiatrije, kardiologije, onkologije in onkologije. Izbor tem je širok, tako kotn je široko podroje patologije, s katerim se sooa zdravnik družinske medicine pri svojem vsakdanjem delu v ambulanti. Tako kot pri vsakem sreanju je poudarek na novostih v diagnostiki in vodenju the bolnikov. Zbirko prispevkov so izdelali ugledni zdravniki družinske medicine in drugih strok. Z veseljem opažam, da se pojavljajo nova imena, ki bogatijo seznam avtorjev s podroja družinske medicine. Med avtorji je tudi tuji strokovnjak, ki je obdelal podroje astme in vlogo zdravnika družinske medicine v njenem vodenju. Zbornik je kot vsako leto pripravljen skrbno in s posluhom za uporabnika. Zbornik bo zagotovo dobrodošel dodatek knjižnici marsikaterega zdravnika in osnova, na kateri bodo izpopolnjevali svoje znanje bodoi rodovi mentorjev, študentov in specializantov. Prof. dr. Igor Švab Predstojnik katedre za družinsko medicino v Ljubljani

10 X Recenzija 8. mariborski kongres družinske medicine Razvoj neke stroke se kaže na razline naine. Vsekakor je na podroju družinske medicine najbolj viden napredek na podroju stalnega strokovnega usposabljanja. Strokovne vsebine poleg zdravnikov družinske medicine prispevajo strokovnjaki številnih strok, kar omogoa medpoklicno sodelovanje in izmenjavo mnenj. Bienalni 8. mariborski kongres med strokovnimi sreanji Združenja zdravnikov družinske medicine predstavlja pomembno mesto, saj ob koncu sezone ve kot 10 razlinih izobraževanj letno lepo zaokroži prizadevanja, da strokovna sreanja glede lokacije in raznolikosti vsebin približamo udeležencem. Letošnje teme obravnavajo pogoste internistine, ortopedske, onkološke in nevrološke probleme. Zanimiv pa je tudi pogled na problem redkih bolezni, ki jih je zaradi manjših izkušenj z njimi laže spregledati, kot bolezni, ki jih sreujemo vsak dan. Za zdravnike družinske medicine so take bolezni HIV, plazmocitom in trombocitopenije. Koronarna bolezen, srno popušanje, hipertenzija, skeletne boleine, osteoporoza, sladkorna bolezen, rak prostate, KOPB in astma pa po drugi strani poleg velikega bremena za družbo predstavljajo tudi vedno veji obseg dela zaradi starajoega se prebivalstva in vedno novih možnosti zdravljenja. Številni prispevki poleg obiajnega pregleda podroja prinašajo tudi informacije, ki bi jih bilo drugae težko najti celo v dobi sodobne raunalniške tehnologije. Mariborski kongres med drugim omogoa tudi študentom medicine, da predstavijo nekatere zanimive pregledne prispevke. V letošnjem zborniku pa najdemo tudi zanimivo študentsko raziskovalno delo o vsebini domaih lekarn. Zbornik 8. mariborskega kongresa družinske medicine potrjuje živost stroke in kaže širino zdravstvenih problemov, s katerimi se pri svojem delu sreujemo. Številni prispevki presegajo zgolj zapis predavanja ob kongresu in bodo s svojimi bogatimi informacijami še dolgo v pomo pri delu. Prof. dr. Janko Kersnik Predstojnik katedre za družinsko medicino v Mariboru

11 Primož RUS 1 TEŽAVE ZDRAVNIKOV DRUŽINSKE MEDICINE PRI PREPOZNAVANJU IN VODENJU BOLNIKOV Z REDKIMI BOLEZNIMI PROBLEMES OF GENERAL PRACTITIONERS WITH IDENTIFYING AND MANAGEING PATIENTS WITH RARE DISEASES Izvleek Primož Rus, dr. med. Zasebna specialistina zdravstvena dejavnost splošne medicine, d.o.o. Stara cesta 4 a 1360 Vrhnika Redka bolezen imenovana tudi»bolezen sirota«je tista, ki prizadene majhno število ljudi. Veina redkih bolezni je genetskih in življenje ogrožujoih. Nekatere redke bolezni postanejo simptomatske že ob rojstvu ali v zgodnjem otroštvu, medtem, ko se druge lahko pokažejo šele pri odraslih. Druge redke bolezni so lahko posledica infekcij, alergij, degenerativnih ali proliferativnih vzrokov. Vse oblike raka pri otrocih veljajo za redke. Bolezen, ki velja za redko v enem delu sveta oziroma v doloeni skupini ljudi, je lahko drugod pogosta. Redke bolezni so izjemno zapletene in kompleksne, zato so in bodo v prihodnosti za zdravnike družinske medicine velik izziv. Prispevek opisuje vlogo zdravnika družinske medicine pri razpoznavanju in vodenju bolnikov z redkimi boleznimi ter težave, s katerimi se srea družinski zdravnik pri obravnavi teh bolnikov. Kljune besede: redka bolezen, bolezen sirota, zdravnik družinske medicine, zdravilo sirota Abstract A rare disease, also referred to as an orphan disease, is any disease that affects small number of subjects. Most of rare diseases are genetic and life treatening. Symptoms of some rare diseases may appear at birth or in childhood, whereas others only appear once adulthood is reached. Other rare diseases are the result of infections and allergies or due to degenerative and proliferative causes. All forms of cancer in children are generally considered rare. Another probleme is that one disease which may be considered rare in one part of the world, or in a particular group of people, still be common in another. Rare diseases are most complicated and complex, therefore thay are great challenge for general practitioners and they will be also in the future. This article describe particular role of general practitioners, their problemes with identifying and manageing patients with rare diseases. Key words: rare disease, orphan disease, general practitioner, orphan drug,

12 2 8. mariborski kongres družinske medicine Uvod Po definiciji so redke bolezni tiste, za katere zboli manj kot 5 ljudi na oziroma eden na 2000 ljudi (1). V veini primerov jih povzroajo genske okvare (80 %), lahko pa so tudi posledica izpostavljenosti okoljskim dejavnikom med nosenostjo ali kasneje v življenju, ob prisotnosti genske dojemljivosti za nastanek bolezni. Sem štejemo lahko tudi mnoge infekcijske bolezni in praktino vsa rakava obolenja pri otrocih, avtoimune bolezni, nekatere prirojene okvare in alergijske bolezni ter sindrom. toksinega šoka. Kar v 75 % prizadenejo otroke. Veinoma potekajo kronino in progresivno, so neozdravljive in povzroajo slabo kakovost bolnikovega življenja in prezgodnjo umrljivost, pomembno pa vplivajo tudi na bolnikovo družino. Vzroki za nastanek mnogih redkih bolezni so še vedno neznani in prav tako za veino ne poznamo uinkovitega zdravljenja. Zdravila so znana le za okoli 400 redkih bolezni. Ugotovitve in razprava Žal še vedno ni enotne definicije redkih bolezni, ki bi jo sprejeli povsod na svetu. Poleg zgoraj omenjene Evropske imamo še ameriško, ki opredeljuje za redko bolezen tisto, ki prizadene manj kot prebivalcev ZDA, torej 1 / 1500 in japonsko, kjer redka bolezen pomeni, da jo ima manj kot 1 / 2500 prebivalcev Japonske. Tonih epidemioloških podatkov nimamo. Aktivnosti na mednarodnem podroju so se priele namre dokaj pozno (2,3), saj je bil v EU šele 1999 sprejet Akcijski program Skupnosti za redke bolezni, vkljuno z genskimi boleznimi. Ugotovljeno je bilo, da gre le na videz za majhno razširjenost redkih bolezni. Prvi izsledki so pokazali, da gre za približno bolnikov na eno bolezen v EU, to pa pomeni, da kar 6 % prebivalcev EU vsaj 1x v življenju zboli za eno od ve kot 7000 redkih bolezni. Z drugimi besedami to pomeni približno 15 milijonov bolnikov. Poleg tega so ugotovili, da je veliko bolezni na t.i. pragu meje 5/10000 ljudi, da veina zelo redkih bolezni prizadene 1/ ljudi ali manj in da imamo v EU na tisoe redkih bolezni za katerimi zboli le nekaj bolnikov. Ti bolniki z zelo redkimi boleznimi in njihove družine so še posebej ranljivi in izolirani. Zaradi izjemno visokega števila možnih diagnoz redkih bolezni ima družinski zdravnik lahko zelo široko paleto bolnikov z redkimi boleznimi, ki ostanejo neprepoznani. Kar v 75 % prizadenejo otroke, kar je za družinskega zdravnika lahko otežujoa situacija. Vse pa imajo nekaj skupnih znailnosti. So kronine, zelo kompleksne, degenerativne, potekajo progresivno in izrpavajo bolnika. Priakovana življenjska doba bolnikov z redkimi boleznimi je zato ponavadi zelo skrajšana. Poznamo pa tudi redke bolezni, ki bolniku dopušajo kolikor toliko normalno življenje pod pogojem, da so dovolj zgodaj odkrite in jih znamo ustrezno zdraviti oziroma znamo ustrezno voditi takega bolnika. Redke bolezni vplivajo na bolnikove psihofizine sposobnosti, vedenje in ustvovanje in povzroajo razline oblike invalidnosti. Tu imamo družinski zdravniki nalogo, da bolnika ustrezno predstavimo invalidski komisiji, saj je brez tega v povsem izgubljenem položaju. Pogosto to ni lahka naloga. Bolniki brez ustrezne pomoi postanejo vse bolj izolirani, izkljueni iz družbe, nimajo možnosti ustreznega izobraževanja in dela in pogosto pripeljejo bolnika v položaj, ko obuti celo diskriminacijo. Še ne dolgo nazaj so bili številni bolniki zaradi nerazpoznanih znakov in simptomov ene od redkih bolezni oznaeni z diagnozami duševna zaostalost, cerebralna paraliza, avtizem, psihoza itd., nihe pa ni niti poizkusil postaviti pravilne diagnoze. (1,2,4,5)

13 Vemo, da obstajajo velike razlike v starosti, ko se pojavijo prvi simptomi bolezni.ve kot polovica (50 %) se jih lahko pojavi ob rojstvu ali že v zgodnjem otroštvu kot npr. osteogenesis imperfekta, nevrofibromatoza, hondrodisplazija, Rettov sindrom, Williamsov sindrom, Prader -Wili sindrom, retinoblastom itd. Ostale izbruhnejo v odrasli dobi, kot npr. Huntingtonova bolezen, amiotropna lateralna skleroza, Fabrijeva bolezen, pa tudi Chronova bolezen, dedna motorina in senzorina nevropatija, rak šitnice...(4,6) Razpoznavanje redkih bolezni nam otežijo tiste bolezni, ki lahko nastanejo zaradi vplivov dejavnikov iz okolja, še posebej tistih, ki nastanejo med nosenostjo, pa tudi kasneje v življenju, ki imajo pogosto vzrok v genski predispoziciji. Dodatno pa jih zapletejo še redke oblike in redki zapleti sicer znanih obiajnih bolezni. Takšna kompleksna slika bolezni s katero se sreujemo v ambulantah družinske medicine nas opozarja na to, da se družinski zdravniki z redkimi boleznimi sreujemo najverjetneje pogosteje, kot si predstavljamo. Zavedanje zdravnikov, raziskovalcev in tudi odgovornih za oblikovanje zakonov o zdravstvenih in družbenih posledicah redkih bolezni je bilo dolgo asa zelo nizko. (1,3, 13.14) Še vedno se problematike premalo zavedamo. Posledino zato še nimamo dovolj znanstvenega in medicinskega znanja o redkih boleznih. Za izboljšanje obvladovanja vseh težav, ki jih redke bolezni prinašajo potrebujemo veliko ve raziskav. Raziskave redkih bolezni prinašajo veliko koristnega tudi za poznavanje in razumevanje mehanizmov nastanka t.i. obiajnih bolezni, kot sta diabetes in debelost, ki sta uporabljena kot model nepravilnega biološkega razvoja. Omenjene raziskave pomenijo tudi temelj razpoznavanja loveškega genoma. Še vedno so maloštevilne in razpršene, zato je premalo finannih vzpodbud za njihovo izvajanje. Za napredek na tem podroju je zelo pomembna vloga oblikovalcev Primož RUS 3 zdravstvene politike, tako na mednarodnem, kot tudi na nivoju posameznih držav. Farmacevtske industrije, ki deluje predvsem na tržnih principih, razvoj zdravil in medicinskih pripomokov za redke bolezni zato ne zanima. Izdelovanje zdravil za redke bolezni je zato veliko dražje in zaradi nemasovnosti ne prinaša dobika. Zato so ta zdravila poimenovali kar zdravila sirote (orphan drug, orphan medicinal product), in enako lahko tudi redkim boleznim reemo bolezni sirote (orphan disease). Zdravilo sirota je sinonim za zdravilo za redke bolezni ki se uporablja za zdravljenje, lahko pa tudi za odkrivanje in preventivo redkih bolezni. Namenjena so zdravljenu kroninih življene ogrožujoih bolezni, za katerimi zboli zelo malo bolnikov. Bolniki v razlinih državah nimajo enakega dostopa do zdravil sirot, (3,8,9) saj obstajajo razline omejitve pri registraciji in prometu z njimi. Najveji problem je vsekakor premalo finannih sredstev, potrebnih za vzpodbujanje raziskav in izdelavo teh zdravil. Stroški razvoja zanje so višji od priakovane prodaje in trženja, zato brez dodatnih finannih vlaganj in sodelovanja vseh držav ni priakovati poveanja zanimanja za razvoj zdravil sirot. Prepoznavanje in implementacija najboljših praks pri obravnavi bolnikov z redkimi boleznimi je zato ena glavnih nalog na tem podroju. To bi omogoilo izdelavo jasno doloenih standardov in postopkov, dogovorjenih na mednarodni ravni. Šele po letu 2008 so prieli namenjati ve pozornosti redkim boleznim v veini lanic EU. Vedar pa nikjer v EU zdravstveni sistemi v svojih informacijskih sistemih še nimajo ustreznih sistemov za enotno klasificiranje in razvršanje redkih bolezni. Še vedno poznamo le posamezne, številne redke bolezni, ne poznamo pa odgovorov na vprašanja, ki so skupna vsem redkim boleznim. Smiselno bi bilo narediti ustrezen seznam redkih bolezni, ki bi ga bilo potrebno redno ažurirati. Te bolezni bi bilo smiselno klasificirati glede na

14 4 8. mariborski kongres družinske medicine razširjenost, etiologijo nastanka bolezni in zdravniško specializacijo. Od leta 2000 imamo zbirko podatkov o redkih boleznih, ki se imenuje Orphanet (1-3,6), ki zagotavlja informacije o ve kot 5000 boleznih. Zbirka je v šestih jezikih. Zastavljena je kot encikolpedija redkih bolezni, vsebuje pa tudi seznam strokovnih služb v 35 državah, seznam referennih središ, zbirko podatkov o zdravilih sirotah in njihovo razpoložljivost po državah EU in vrsto drugih pomembnih informacij. Možno je poiskati diagnozo z vnosom simptomov in znakov, najti celo vrsto priporoil za ukrepanje pri posameznih redkih boleznh itd. Med prednostne naloge sodi zagotovitev izmenjave informacij o redkih boleznih z uporabo že obstojeih evropskih informacijskih mrež, kar bi izboljšalo znanje o redkih boleznih. Izkazalo se je, da je takšen mednaroden pristop z vzpodbujanjem izvajanja razlinih projektov izjemno pomemben. Izvaja se vse ve mednarodnih konferenc, kjer se izmenjujejo informacije o najboljših praksah, razvoju ukrepov za posamezne skupine bolnikov, raziskavah na podroju razvoja presejalnih testov, diagnostinih testov, izmenjevanje informacij med interesnimi skupinami in še mnogo drugega. Povdarek je na razvoju t.i. referennih središ in vzpostavitev referennih mrež v EU (1), ki jih EU tudi finanno podpira. Družinski zdravniki so o teh za zdravje naših bolnikov izjemno pomembnih informacijah premalo obvešeni in osvešeni. Pogosto smo prezaposleni z razlinimi administrativnimi nalogami, ki nam jih predpisuje predvsem ZZZS in niso niti blizu razmišljanju o kakovostni obravnavi naših bolnikov. Že ve let se govori o razvoju in implementaciji spletnih in elektronskih orodij, kot je projekt e-zdravje, tudi v Sloveniji. Na podroju redkih bolezni so elektronske storitve, ki so bile razvite pri projektih, kot je Orphanet pokazale, da lahko nove e-tehnologije izboljšajo povezovanje bolnikov, zbiranje podatkov za klinine raziskave, evidenco bolnikov, ki so zainteresirani sodelovati v raziskavah, uporabo zbirk podatkov strokovnjakom s ciljem izboljšati kakovost diagnosticiranja in zdravljenja bolnikov z redkimi boleznimi. Primer je lahko razpoložljivost in dostopnost do diagnostinih preiskav, ki so zelo pogosto genski testi in niso poceni. Omenjena spletna in elektronska orodja omogoajo boljše medsebojno sodelovanje družinskih zdravnikov, razlinih specialistov, bolnikov z redkimi boleznimi in njihovih svojcev oziroma družin ter organizacij bolnikov. Omogoeno pa je tudi veliko lažje mednarodno sodelovanje vseh opisanih in dvig kakovosti celovite obravnave bolnikov z redkimi boleznimi ter znanja o redkih boleznih. Na podroju diagnosticiranja se stalno pojavljajo novi presejalni testi.(1-3,11) Predvsem na podroju prepoznavanja genskih bolezni je razvoj vse hitrejši, kar omogoa vse boljše poznavanje loveškega genoma. Kadar se pokaže potreba po genskem testiranju, je potrebno zagotoviti pred tem gensko svetovanje, ki se ga ponovi tudi po testiranju. Za to pa potrebujemo kakovostne, referenne laboratorije. V Evropi in tudi v Sloveniji se že mnogo let opravljata uinkovita presejalna testa za fenilketonurijo in prirojeni hipotiroidizem, s katerima lahko uinkovito prepreujemo invalidnost teh malih bolnikov. Imamo tudi presejalni sistem za Downov sindrom v nosenosti. Vseeno pa je pri izvajanju presejalnih testov potrebna previdnost, saj lahko takšno testiranje tudi škoduje preiskovancu. Zato je odloitev o primernosti presejanja populacije odvisna od veliko razlinih dejavnikov, kot so zanesljivost in kakovost testov, razpoložljivost uinkovitih zdravil ali posegov za pregledane osebe. Na odloitev pa vpliva tudi razširjenost neke redke bolezni v posamezni populaciji, njena resnost, pa tudi pomen, ki ga družba pripisuje presejalnim testom, zato je

15 najpomembneje, da se uvede sistem klininih smernic, ki temeljijo na dokazih (na dokazih temeljea medicina). Za razvoj uinkovitega zdravljenja je potrebno ve raziskav na podroju doloitve loveškega genoma. Na tak nain lahko priakujemo, da bodo raziskovalci v naslednjih letih z razpoznavo patofizioloških mehanizmov odkrili nova genomska in postgenomska orodja, ki so klju do novih terapij številnih redkih bolezni. Poleg klasinih keminih substanc so potrebne raziskave na podroju monoklonskih protiteles, celine in genske terapije ter encimske nadomestne terapije, ki pomenijo povsem nove naine zdravljenja. To v bodonosti vsekakor pomeni velik izziv za zdravnike in tesnejše sodelovanje razlinih strok. Poznamo pa tudi nekaj primarnih preventivnih ukrepov, eprav so zelo redki. Sem prištevamo preventivo za prepreevanje vplivov dejavnikov iz okolja, ki so razlog številnih redkih prirojenih nepravilnosti in tudi raka pri otrocih. Na tem podroju lahko družinski zdravnik veliko naredi. Posebno pozornost je treba posvetiti spremljanju dejavnikov tveganja v obdobju pred spoetjem in v asu nosenosti. V naših Referennih ambulantah spremljamo bistvene dejavnike tveganja; prehrano, debelost, pitje alkohola, kajenje, jemanje drog, izpostavljenost onesnaženju okolja...že samo odkrivanje in obvladovanje kroninih bolezni (diabetes, epilepsija...) je zelo pomembno tudi za preventivo redkih bolezni. Poznamo nekaj enostavnih uinkovitih ukrepov za izvajanje primarnega prepreevanja redkih bolezni. Pomembno je spodbujanje vkljuevanja v programe prekoncepcijskega genetskega svetovanja in diagnostike in izobraževanje o pomenu cepljenj. Ljudje imajo zaradi poplave informacij pogosto napano mišljenje o cepljenju in boleznih, ki jih le tako lahko prepreujemo in njihovih posledicah. S prehranskim svetovanjem poveanja vnosa folne kisline pri ženskah pred in v asu nosenosti uinkovito prepreujemo ve kot 50 % defektov Primož RUS 5 nevralne cevi (spina bifida) in druge nepravilnosti. Vzpodbujati je potrebno tudi skrb za nosenice v perinatalnem obdobju, še posebej tiste s kroninimi boleznimi, prepreevati in kontrolirati njihovo izpostavljenost okužbam in drugim škodljivim vplivom iz okolja (teratogenom). Poznamo pa nekatere povsem nenevarne vendar zelo uporabne teste, ki pri nas niso enotno sprejeti in izvajani. Npr. z meritvijo pulzne oksimetrije pri novorojenku poskušajo najti tiste s cianotinimi ali od duktusa arteriozusa odvisne srne napake, kjer cianoza ni klinino izražena. Meritve s pulznim oksimetrom se opravlja po priporoenem protokolu. Redno se preverja tudi sluh (timpanogram) itd. Ker so redke bolezni v veini kronine, zahtevajo tudi dolgotrajno in celovito oskrbo, ki zahteva interdisciplinarni pristop. Bolniki potrebujejo zdravila, poleg tega pa medicinsko-tehnine pripomoke, do katerih je vasih težko priti oziroma so postopki pridobivanja dolgotrajni. Olajšanje teh postopkov je za bolnike z redkimi boleznimi nujno potrebno. Sistemu za zagotavljanje zdravil bolnikom, ki jih potrebujejo, pred odobritvijo in povrailo stroškov zanje imenujemo»soutna uporaba«. Takšno zagotavljenje terapij za soutno uporabo je skupna odgovornost zdravnika, izdelovalca proizvoda in pristojnih organov oblasti (komisij...). Za celostno oskrbo in izboljšanje kakovosti življenja in zdravja bolnikov z redkimi boleznimi in njihovih svojcev, ki so pogosto v vlogi izvajalcev oskrbe so potrebne t.i. specialne socialne storitve, kot so: nadomestna oskrba, ki omogoa ureditev življenja, skladno s potrebami, telefoni za pomo in informacijske storitve, s imer poveamo možnost dostopa do informacij o redki bolezni in možnost ustreznega ukrepanja, terapevtsko rekreativni programi za otroke in mlajše odrasle, ki omogoijo bolnikom vkljuevanje v normalno življenje, ker pa za veino redkih bolezni

16 6 8. mariborski kongres družinske medicine zdravljenje še ni dostopno je potrebno zagotoviti tudi kakovostne rehabilitacijske storitve finanna podpora, ki jo bolniki z redkimi boleznimi nujno potrebujejo, saj te bolezni pomenijo tudi hudo finanno obremenitev, vse do obubožanja, priznavanje dela zaposlenih izvajalcev oskrbe, ki svoje plaano delo zamenjajo z neplaano oskrbo bolnika z redko boleznijo psihološka podpora bolnikom in njihovim svojcem s ciljem vkljuevanja v družbo, saj se sami pogosto znajdejo v hudih težavah. Brez sodelovanja organizacij bolnikov kot enakopravnih partnerjev v sistemu zdravstvenega varstva pri razpoznavanju redkih bolezni, zbiranju in širjenju novih informacij in vedenja o redkih boleznih in zdravilih sirotah, rehabilitaciji bolnikov ipd., si danes težko predstavljamo celovito obravnavo bolnikov z redkimi boleznimi. V EU si prizadevajo za kolektivno opolnomoenje bolnikov in organizacij bolnikov na nacionalnih, regionalnih in evropski ravni. Nujna je veja podpora združenjem bolnikov z redkimi boleznimi in nevladnim organizacijam pri izvajanju nartov delovanja za boljšo celovito oskrbo bolnikov z redkimi boleznimi. Dana je bila tudi pobuda za ustanovitev krovnega združenja za redke bolezni v Republiki Sloveniji (7), skladno z Nartom dela na podroju redkih bolezni (Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije,september 2011). Ko se zdravniki družinske medicine sreamo z redko boleznijo, smo pogosto v težavah. Ponavadi imamo premalo strokovnega znanja, nimamo izdelanih priporoil za prepoznavanje, diagnosticiranje in vodenje bolnikov z redkimi boleznimi. Posledino tako pogosto pride do dolgih in dragih diagnostinih postopkov, poznega prepoznavanja bolezni, slabše oskrbe bolnikov, ki jo dopolnijo še težave pri dostopnosti oskrbe in nege bolnikov z redkimi boleznimi. Zavedanje zdravnikov družinske medicine o teh kompleksnih problemih še ni povsem ustrezno. Ne le družinski zdravniki, tudi raziskovalci in predvsem zakonodajalci še vedno bolj na deklarativnem nivoju govore in pišejo o tej problematiki. V EU so razpoznali pomembnost intenzivnih aktivnosti na podroju redkih bolezni in so ga že 1999 predstavili in izdatno razvili v 2008, kot model medsebojnega sodelovanja vseh držav lanic EU, saj v nasprotnem primeru že zaradi pomanjkanja finannih sredstev posameznih držav, ni mo priakovati napredka na tem podroju. Posledino stalno razvijajo vrsto regulativ in projektov na tem podroju (1-3,5,7,9) Naši bolniki z redkimi boleznimi se skupaj z zdravniki družinske medicine znajdemo v težavah pri iskanju prave diagnoze, ustreznih informacij in se sreamo s številnimi administrativnimi ovirami že pri sami imprejšnji pravilni usmeritvi bolnika k usposobljenim subspecialistom. Veliko bolnikov ostane brez prave diagnoze tudi zato, ker ta danes preprosto še ni mogoa. Ti bolniki nam predstavljajo velik problem, saj so pogosto zelo prizadeti, ker ne dobijo ustrezne oskrbe, zdravljenja in podpore. S tem pa zelo trpi nujno potreben partnerski odnos med zdravnikom in bolnikom. Za poglobljen celovit pristop k bolnikom z redkimi boleznimi potrebujemo izdelavo skupnih priporoil. Zdravniki družinske medicine smo zaradi narave našega dela in stalnega izobraževanja v veini zelo dovzetni za reševanje kompleksnih težav naših bolnikov. Naš cilj je zagotavljanje celovite, kakovostne zdravstvene oskrbe in vodenja bolnikov. Sreujemo pa se s številnimi težavami pri zagotavljanju celovite zdravstvene in socialne obravnave ter ustreznega napotovanja bolnikov k specialistom in v bolnišnico. Velikokrat se sreamo s težavami pri predpisovanju medicinsko-tehninih pripomokov in z neustrezno obravnavo bolnikov, ko jih napotimo na invalidsko komisijo. Razlogi

17 temu so zelo razlini in le redko strokovno utemeljeni. Sreujemo se tudi s težavami pri sodelovanju s kolegi specialisti, ki delajo v bolnišnicah, pri izmenjavi informacij in znanja na podroju redkih bolezni. Posebej pa je obutljivo predpisovanje zdravil sirot, saj so ponavadi zelo draga, zato imajo poseben režim predpisovanja (potrebni so posebni postopki za pridobitev soglasja komisije). Nekatera zdravila sirote pri nas niso registrirana za uporabo. Vloga zdravnikov družinske medicine je zelo pomembna, saj postavljamo bolnika na prvo mesto, kjer ni na prvem mestu le zdravljenje bolezni. Poskrbeti moramo za ustrezno nego, potrebne medicinsko-tehninime pripomoke, vzpostaviti ustrezno sodelovanje patronažne službe in centrov za socialno delo, rehabilitacijo v zdravilišu, zagotoviti ustrezno oceno invalidnosti, telesne okvare in pridobitev dodatka za tujo nego in pomo. Cilji so številni in pogosto težko dosegljivi, vendar pa je naš cilj jasen. Bolniku in njegovi družini (svojcem) poizkušamo zagotoviti imboljše življenjske pogoje. Zdravniki družinske medicine smo tudi zagovorniki naših bolnikov pri zagotavljanju varstva bolnikovih in lovekovih pravic, s ciljem prepreiti diskriminacijo in izoliranost tako posameznika kot njegove družine. Zakljuek Zdravniki družinske medicine se z redkimi boleznimi sreujemo pogosteje, kot se jih zavedamo. (13,15) Pogosto imamo premalo znanja in le malo priporoil o celoviti obravnavi in vodenju takšnih bolnikov. Slednji zato neredko ostanejo nerazpoznani in posledino neustrezno zdravljeni. Zdravniki družinske medicine potrebujemo ve izobraževanj o redkih boleznih, ki so izjemno kompleksne in zahtevajo interdisciplinarni pristop. Brez višje stopnje zavesti v družbi, o pomembnosti razpoznavanja in celovite obravnave bolnikov z redkimi boleznimi, sami pri tem ne moremo biti uspešni. Primož RUS 7 Pomembno je sodelovanje in izmenjava znanja s strokovnjaki razlinih strok in združenj bolnikov z redkimi boleznimi ter opolnomoenje bolnikov ter njihovih družin. Potrebujemo ustrezno z evropsko zakonodajo usklajena sistemska orodja, ki jih omogoajo sedanje informacijske tehnologije. Sistematino zbiranje, evidentiranje, enotno klasificiranje in kodiranje redkih bolezni je prvi korak v katerem lahko sodelujemo tudi družinski zdravniki. Nova MKB 11, katera naj vsebovala tudi klasifikacijo redkih bolezni, naj bi priela veljati leta Skrajni as je, da se projekt e-zdravje prine tudi izvajati. Na tak nain bi veliko lažje pristopali do vseh informacij o redkih boleznih na enem mestu in presegli sedanje stanje, ko imamo informacije zelo razdrobljene in do njih težko dostopamo že zdravniki in še težje naši bolniki. Izdelava in implementacija sistema klininih smernic za diagnostiko in zdravljenje, ki temeljijo na dokazih, so naslednji korak za uinkovito zdravljenje, predpisovanje zdravil sirot, zagotavljanje medicinsko tehninih pripomokov, ustrezne nege in rehabilitacijo bolnikov z redikimi boleznimi. Potrebujemo namensko financiranje raziskovalnih projektov v katerih bi zdravniki družinske medicine lahko aktivno sodelovali. Sodelovanje je nujno tudi na podroju vkljuevanja bolnikov z redkimi boleznimi v šole in poklicno izobraževanje z možnostjo zaposlitve, da si lahko sami zagotovijo socialno varnost. Enako velja za oblikovanje ukrepov potrebnih za podporo družinam bolnikov z redkimi boleznimi in pomo na domu. Aktivno se lahko zdravniki družinske medicine vkljuimo v podporo ustanavljanju in razvoju združenj bolnikov z redkimi boleznimi. Brez ustrezne spremembe zakonodaje, ki vkjuuje dodatna finanna sredstva v slovenskem zdravstvenem sistemu je sedaj to nemogoe. To lahko dosežemo z izboljšanjem implementacije regulativ EU v naš pravni red in zdravstveni sistem. Izboljšati bomo morali mednarodno

18 8 8. mariborski kongres družinske medicine sodelovanje in vzpostaviti nacionalni center za redke bolezni. Vzpostaviti moramo tudi jasen in transparenten sistem za uinkovito pridobivanje evropskih sredstev za razpisane projekte, organizacijo interdisciplinarnih izobraževanj za zdravstvene delavce in druge strokovnjake in k temu pritegniti bolnike in njihovie svojce ter ostalo javnost. Redke bolezni so izjemno zapletene in kompleksne, zato so in bodo v prihodnosti za zdravnike družinske medicine velik izziv. Literatura 1. on_com/docs/raredis_comm_sl.pdf,zdravstven e informacije, Evropska komisija, Generalni direktorat za zdravje in varstvo potrošnikov, Direktorat C Javno zdravje in ocena tveganja, Javno posvetovanje: Redke bolezni Izzivi Evrope, Luxembourg, Sklep št. 1295/1999/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 29. Aprila 1999 o sprejetju programa ukrepov Skupnosti za redke bolezni v okviru za ukrepe na podroju javnega zdravja ( ) 3. ndations_indicators_adopted.pdf, EUCERD Recommendations on Core Indicators for Rare Disease National Plans/Strategies, Brussels, 6 june bolezni 5. rare_5_en.htm Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije, Nart dela na podroju redkih bolezni v Republiki Sloveniji, Ljubljana, september Raziskava EURORDIS o razpoložljivosti zdravil sirot in poroila Odbora za zdravila sirote Bai JPF, Barrett JS, Burckart GJ, et al.strategic Biomarkers for Drug Development in Treating Rare Diseases and Diseases in Neonates and Infants. The AAPS Journal 2013;15: Batta M, Turin A, Kores-Plesniar B. Psihiatrini vidiki Huntingtonove bolezni - prikaz primerov. Zdrav vestn 2004;73: Miteva TS, Jordanova R, Iskrov G et al. General knowledge and awareness on rare diseases among general practitioners in Bulgaria. Georgian Med News 2011;193: Hanemann-Weber H, Kessel M, Schultz C. Research performance of centres of expertise for rare diseases the influence of network integration, internal resource access and operational experience. Health Policy 2012;105: Knight AW, Senior TP. The common problem of rare disease in general practice. Med J Aust 2006;185:82-83

19 Janez TOMAŽI 9 KLININA STANJA, KI SO LAHKO INDIKATORJI ZA OKUŽBO S HIV CLINICAL PRESENTATIONS THAT COULD BE INDICATORS OF HIV INFECTION Prof. dr. Janez Tomaži, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vroinska stanja UKC LJ Japljeva Ljubljana Izvleek Okužba s HIV je kronina sistemska bolezen. Za celostno obravnavo bolnikov s HIV/aidsom je potreben timski pristop, ki polegh infektologa, epidemiologa mikrobiloga in drugih zdravstvenih delavcev vkljuuje tudi druge specialiste, med katerimi ima posebno mesto specialist družinske medicine. Za diagnozo okužbe je pomembno prepoznati dejavnike tveganja ter glavne klinine slike okužbe s HIV. Zdravnik družinske medicine ima pri tem še posebej pomembno vlogo, ker bolnika najbolje pozna in mu lahko zgodaj priporoi testiranje na okužbo s HIV. V prispevku so prikazana klinina stanja, ki so kazalci okužbe s HIV. Kljune besede: HIV/aids, indikatorske bolezni Abstract HIV infection is a chronic systemic disease. For complex management of patients with HIV/aids team approach with infectologist, epidemiologist, mycrobiologist and other medical workers and specialists is needed, among whom family doctors have important place. It is important to be familiar with risk factors and major clinical presentations of HIV infection. Family doctor has very important role in diagnostic procedure because he is acquainted wtih patient's potential risk behavior and he may offer him early testing. In the present paper different HIV/aids clinical pictures are presented. Key words: HIV/aids, indicator diseases Uvod Okužba s HIV je postala kronina obvladljiva bolezen, vendar mora bolnik izpolnjevati dva temeljna pogoja: do nas mora priti pravoasno in ko je to potrebno, mora uživa zdravila redno in do konca življenja. Število s HIV okuženih oseb v Sloveniji raste, v zadnjem obdobju je letna incidenca med 40 in 50 na novo okuženih oseb. V Sloveniji tako živi blizu 500 oseb s HIV/aidsom, predvidevamo pa, da je še nekaj sto oseb, ki za okužbo ne vedo. Letna incidenca novih diagnoz je v primerjavi s 7,0/ leta 2003 porasla na 26,8/ leta Kljub

20 10 8. mariborski kongres družinske medicine temu pa Slovenija ostaja država z nizko prevalenco HIV okužbe. Veina novih diagnoz je v skupini moških, ki imajo spolne odnose z moškimi (MSM). 1 Žal jih pride ve kot tretjina že z napredovalo okužbo, ko imajo koncentracijo celic CD4 pod 200/mm 3, ve kot etrtina na novo odkritih bolnikov pa ima že bolezni, ki opredeljujejo aids. Vse osebe, okužene s HIV, zdravimo in vodimo na Kliniki za infekcijske bolezni in vroinska stanja, UKCL. Pri obravnavi upoštevamo Evropske smernice združenja angl. European AIDS Clinical Society (EACS), ki se posodabljajo vsake dve leti. 2 Za diagnozo okužbe je pomembno prepoznati dejavnike tveganja ter glavne klinine slike okužbe s HIV. Zdravnik družinske medicine ima pri tem še posebej pomembno vlogo, ker bolnika najbolje pozna in mu lahko zgodaj priporoi testiranje na okužbo s HIV (npr. zaradi tveganega vedenja pri MSM). V Sloveniji se ljudje redko odloajo za testiranje za HIV. Potrebna je veja aktivnost vseh slovenskih zdravnikov. V prispevku so prikazana klinina stanja, ki so kazalci okužbe s HIV. Naravni potek okužbe s HIV Primarna okužba: za diagnozo okužbe s HIV je pomembno poznati njen naravni potek s klininimi slikami, ki so znailne za posamezne stopnje okužbe (Slika 1). Pri primarni okužbi oseba nima klininih težav, okužbe v krvi pa s serološkimi testi ne moremo dokazati (obdobje okna). ez 2 do 6 tednov se pri ve kot polovici okuženih razvije akutni HIV sindrom, katerega glavne klinine znailnosti so: vroina, utrujenost, izpušaj, boleine v žrelu ter generalizirana limfadenopatija (sindrom infekcijske mononukleoze), redkeje pa so v ospredju simptomi in znaki okužbe osrednjega živevja serozni meningitis, lahko tudi encefalitis. V tem obdobju koncentracija celic CD4 (limfociti T pomagalke) pade, koncentracija virusa v krvi (virusno breme) pa je velika. V krvi se pojavijo prva protitelesa, ki jih lahko dokažemo s presejalnimi testi. Toka ureditve: 6 do 10 mesecev po primarni okužbi se na toki ureditve (angl. viral set-point) vzpostavi ravnovesje med viremijo ter imunskimi odzivi gostitelja. Koncentracija celic CD4 poraste, virusno breme pa se zmanjša. Sledi veletno brezsimptomno obdobje: v tem obdobju se virus stalno razmnožuje, paradoksalno pa ves as povzroa aktivacijo imunskega sistema in tako se lahko še bolj intenzivno razmnožuje, soasno pa uniuje predvsem celice CD4 in postopoma slabi in izrpava imunski sistem. Nekaj let pozneje se razvije simptomatska HIV okužba: pojavijo se bolezni, ki jih po CDC klasifikaciji (Center za nadzor in prepreevanje nalezljivih bolezni, ZDA) 3 uvršamo v skupino B (Tabela 1, Slika 1). Aids: pri ve kot polovici bolnikov (60-70 %) imunski sistem dolgo, obiajno 8 do 10 let, uspešno nadzoruje viremijo, ko pa odpove, pride do ponovne viremije (sekundarna viremija), ki napoveduje aids: pojavijo se bolezni, ki jih po CDC klasifikaciji uvršamo v skupino C (Tabela 1, Slika 1). Pri ostalih bolnikih se aids razvije preje ali pozneje. 3 HIV s permanentno aktivacijo imunskega sistema povzroa v telesu okužene osebe kronino vnetje, ki posledino povzroa okvare številnih organov komorbidnosti: 4 zgodnjo aterosklerozo z nevarnostjo srne in možganske kapi; bolezni jeter, ledvic, kosti; metabolni sindrom, nevrokognitivne okvare itd. HIV/aids je sistemska bolezen. 3

21 Janez TOMAŽI 11!" # $ %&' ( Klasifikacija CDC, ki je prikazana v Tabeli 1, razvrša obdobja okužbe s HIV, glede na klinine težave, v tri skupine: A, B in C. V skupini A okužba s HIV poteka še brez simptomov, v skupino B se uvršajo nekatere bolezni, ki so povezane z imunsko pomanjkljivostjo (niso pa to bolezni, ki opredeljujejo aids), v skupnini C pa so bolezni, ki opredeljujejo aids in se navadno pojavljajo, ko je koncentracija celic CD4 pod 200/mm 3. V Evropi so kriterij za diagnozo aidsa bolezni iz skupine C, medtem ko v ZDA zadoša že koncentracija celic CD4 pod 200/ mm 3, ne glede na klinino sliko seveda pri HIV pozitivnem bolniku. 5

22 12 8. mariborski kongres družinske medicine Tabela 1. Klinina slika v razlinih obdobjih okužbe s HIV po klasifikaciji CDC 5 Skupina A: Brez simptomov ali akutni HIV sindrom ali periferna generalizirana limfadenopatija Skupina B: Bolezni, ki so povezane z imunsko okvaro, vendar ne sodijo ne v A in ne v C Orofaringealna kandidoza; vulvovaginalna kandidoza: kronina ali jo je težko zdraviti; pasovec: >1 dermatom ali se ponovi v istem dermatome; splošne težave: vroina, driska; ustna lasasta levkoplakija; idiopatska trombocitopenina purpura; okužbe v mali medenici; listerioza; cervikalna displazija ali karcinom in situ; periferna nevropatija; bacilarna angiomatoza itd. Skupina C: Bolezni, ki opredeljujejo aids* CMV retinitis (izguba vida); CMV bolezen (razen jeter, vranice, bezgavk); histoplazmoza: razsejana ali zunajpljuna; encefalopatija, povezana s HIV; HSV: kronine razjede kože in sluznic, bronhijev, plju, požiralnika; izosporioza: kronina revesna; kandidoza: požiralnika, sapnice, bronhijev, plju; kaposijev sarkom; kokcidioidomikoza: razsejana ali zunaj-pljuna; kriptokokoza: zunajpljuna; kriptosporidioza: kronina revesna; limfom: Burkittov, imunoblastni; primarni limfom osrednjega živevja; bolezni, povzroene z: Mycobacterium avium kompleks, Mycobacterium kansasii: razsejana ali zunajpljuna; Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium: druge vrste ali neopredeljena; pljunica: Pneumocystsis jirovecii; pljunica: bakterijska, ki se ponavlja; progresivna multifokalna levkoencefalopatija; rak materninega vratu; salmonelna sepsa, ki se ponavlja; sindrom propadanja zaradi HIV; toksoplazmoza: cerebralna Diagnostika okužbe s HIV Osebni zdravnik ima zelo pomembno vlogo pri testiranju na okužbo s HIV, saj svojega bolnika najbolje pozna, le-ta pa mu najbolj zaupa. Testiranje je priporoljivo pri osebah z dejavniki tveganja za okužbo (epidemiološke okolišine), osebah z drugimi spolno prenosljivimi okužbami (SPO) ter ob t. i. boleznih iz skupine B in C po klasifikaciji CDC (Tabela 1). S presejalnimi testi tretje generacije lahko ugotavljamo specifina protivirusna protitelesa že 21 do 28 dni po okužbi, vendar pri uporabi tovrstnega testa v Sloveniji varnostno upoštevamo diagnostino okno 3 mesecev po možni okužbi. Test etrte generacije poleg protiteles prepozna tudi virusno kapsidno beljakovino (antigen p24) in omogoi zaznavo okužbe že po 14 do 17 dneh, vendar varnostno upoštevamo 1,5 meseno diagnostino okno. Z molekularnim testiranjem ugotavljamo prisotnost HIV RNK (virusno breme) že 11. do 14. dan po okužbi (Slika 2). 6 e so pri osebi, ki jo testiramo, presejalni testi pozitivni, tega nikoli ne povemo preiskovancu, vedno je potrebno napraviti še potrditvene teste (Western blot ali imunoblot iz dveh neodvisno odvzetih vzorcev krvi) in šele nato lahko bolniku povemo rezultat testiranja.

23 Janez TOMAŽI 13 Slika 2. Prisotnost specifinih protiteles proti HIV, antigena p24 ter PCR-HIV RNK v krvi v razlinih obdobjih okužbe s HIV. V Laboratoriju za molekularno mikrobiologijo ter diagnostiko aidsa in hepatitisov Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo MFUL in na Rapubliškem zavodu za transfuzijo krvi se za presejalno testiranje uporablja test etrte generacije. V akutnem obdobju okužbe s HIV so potrditveni testi vasih trenutno neopredeljivi, saj bolnik še nima popolnoma razvitega protivirusnega imunskega odziva. V tem primeru sta za oceno tveganja za okužbo pomembna epidemiološka anamenza ter ponovitev testiranja po tednu dni, ko pride do serokonverzije.»indikatorske bolezni«oz. simptomi in znaki, pri katerih morate pomisliti, da je bolnik okužen s HIV (bolezni, ki opredeljujejo aids*, glej v Tabeli 1) Indikatorsek bolezni in bolezni, ki definirajo aids* privedejo bolnike k razlinim specialistom, zato jih predstavljam po skupinah zdravnikov specialistov, ki jih najpogosteje odkrijejo. Družinski zdravniki niso posebno omenjani, saj pokrivajo celotno podroje. Zdravniki, ki se ukvarjajo s spolno prenosljivimi okužbami - SPO (dermatolog, ginekolog, infektolog, urolog, proktolog, gastroenterolog): vse SPO. Posebno je potrebno omeniti vnetja in razjede v zadnjiku (npr. ulcus durum), kar se pogosto spregleda. Dermatolog: pasovec (posebno, e je na ve mestih hkrati ali razsejan); izrazit seboroini dermatitis; glivne okužbe kože, nohtov, sluznic; folikulitis, srbee papulo nodularne eflorescence, dlje asa poveane bezgavke v obodnih ložah. Pulmolog: doma pridobljena pljunica (pri osebah, okuženih s HIV, je bakterijska pljunica desetkrat bolj pogosta kot v splošni populaciji). Nevrolog: aseptini meningitis, periferna nevropatija (npr. periferna okvara obraznega živca), sindrom Guillain-Barré, mielopatija, nevrosifilis, pnevmokokni meningitis, listerijski meningitis. Gastroenterolog: orofaringealna kandidoza, afte v ustni votlini, gingivitis, oralna lasasta levkoplakija, akutna/kronina driska, nejasno febrilno stanje, disfagija/odinofagija, hepatitisa B in C, SPO v podroju zadnjika, analni karcinom. Onkolog: analni karcinom, Castelmanova bolezen.

24 14 8. mariborski kongres družinske medicine ORL in maksilofacialni specialist: poveane bezgavke na vratu, orofaringealna kandidoza, oralna lasasta levkoplakija, afte v ustni votlini, paradontoza, gingivitis, ulkus durum na ustnici ali v ustni votlini, poveane žleze slinavke. Nefrolog: kronina ledvina odpoved je zelo pogosta in je z okužbo s HIV lahko povezana neposredno: HIV-nefropatija (prizadetost glomerularnega endotela in mezangijskih celic) ali posredno: imunsko posredovani glumerulonefritisi, trombotina trombocitopenina purpura. Hematolog: nejasna trombocitopenija, anemija in nevtropenija; idiopatska trombocitopenina purpura; trombotina trombocitopenina purpura. Ginekolog: izrazita vulvovaginalna kandidoza in ostale SPO; vnetne bolezni v mali medenici, posebno e je pridružen tubo-ovarialni absces. Zdravniki v ambulanti za nujno medicinsko pomo: simptomi in znaki akutnega HIV sindroma (vroina, boleine pri požiranju, izpušaj, poveane bezgavke v obodnih ložah, glavobol). Psihiater: razline psihiatrine motnje (npr. motnja obnašanja, kognitivne motnje, demenca, depresija). Okulist: oftalmini pasovec, HIV mikroangiopatija, sifilis. Revmatolog: sindrom kronine utrujenosti; poliartralgije, povezane z nejasnim febrilnim stanjem. Kardiolog: dilatativna kardiomiopatija. Pediater: pri otroku <2 leti: poveane bezgavke v obodnih ložah, hepatosplenomegalija, zaostajanje v rasti in razvoju, ponavljajoe se invazivne bakterijske okužbe. Družinski zdravnik in Infektolog: vse zgoraj naštete bolezni ter opisani simptomi in znaki. Zakljuek Zgodnje odkrivanje oseb, okuženih s HIV in zgodnje zdravljenje okuženih oseb, je poleg promocije bolj odgovornega obnašanja prioriteta v boju proti HIV/aidsu, ker je zdravljenje odlina (najuinkovitejša) preventiva tako lahko zelo uinkovito prepreujemo nove okužbe! Tveganje za prenos je najveje, e je oseba, ki je izvor HIV, v zaetnem ali v poznem obdobju okužbe, ko je koncentracija virusa v telesnih tekoinah velika (Slika 1). Okužena oseba najpogosteje prenese virus na druge osebe v prvih mesecih po okužbi (60 % vseh prenosov), ker je takrat najbolj kužna, ne ve za svojo okužbo in se pogosto obnaša promiskuitetno. Nujno je potrebno promovirati kombinacijo bolj ODGOVORNEGA OBNAŠANJA (varnejši spolni odnosi, uporaba kondomov in lubrikantov, poznavanje partnerja, izogibanje promiskuiteti) in POGOSTEJŠEGA TESTIRANJA, predvsem najbolj izpostavljenih oseb. Pomembno je, da okužbe odkrijemo v zgodnjem obdobju in osebe im prej zdravimo. ZDRAVLJENJE je tudi odlina PREVENTIVA. Pri bolnikih, ki se uspešno zdravijo, je za ve kot 90 % zmanjšano tveganje za prenos okužbe na spolnega partnerja. V borbo za zajezitev epidemije želimo pritegniti DRUŽINKE ZDRAVNIKE, in zdravnike, ki se ukvarjajo z mladino (dijaki, študenti). Prosimo Vas, da delujete vzgojno in pogosteje predlagate svojim varovancem, predvsem tistim s tveganim obnašanjem, testiranje na HIV. Še posebno to velja za MSM; e npr. osebni zdravnik pozna tvegane spolne navade bolnika, naj mu svetuje testiranje; seveda ne smemo pozabiti tudi na druge ogrožene osebe s tveganim obnašanjem. V skladu s 17. lenom»splošnega dogovora«zdravstveni domovi, zasebni zdravniki oziroma izvajalci s koncesijo ter izvajalci programa splošnih ambulant in ginekoloških dispanzerjev v bolnišnicah lahko zaraunavajo testiranje na HIV ZZZS-ju kot»loeno zaraunljiv material«, in sicer pri boleznih oziroma v skladu s priporoili, ki jih je doloilo Ministrstvo za zdravje.

25 Janez TOMAŽI 15 Navedeno lahko najdete tudi na spletnih straneh ZZZS: /801610B92F071B8AC125757E003CD6E 8?OpenDocument Literatura 1. Kraigher A, Soan M, Klavs I et al., Epidemiološko spremljanje nalezljivih bolezni v Sloveniji v letu Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja, European AIDS Clinical Society. (Oktober 2013). Guidelines (Version 7.0). Dostopno na: 3. Rockstroh JK. Introduction. In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/2013. Medizin Fokus Verlag, 2012: Dostopno na: 4. Krings P, Neumann T. HIV and cardiac diseases. In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/ : Medizin Fokus Verlag, Dostopno na: 5. Hoffmann C. Opportunistic Infections (OIs). In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/ : Medizin Fokus Verlag, Dostopno na: 6. Noah C. HIV Testing. In: In: Hoffmann C, Rockstroh JK. HIV 2012/2013. Medizin Fokus Verlag, 2012: Dostopno na:

26 16 8. mariborski kongres družinske medicine PRIMARNA IMUNSKA TROMBOCITOPENIJA PRIMARY IMMUNE TROMBOCYTOPENIA Romana Rotdaji, dr. med. SB Murska Sobota Ul. dr. Vrbnjaka 6 Rakian 9000 Murska Sobota Izvleek Primarna imunska trombocitopenija (ITP) je avtoimunska bolezen, ki je posledica razpada trombocitov ter njihovega zmanjšanega nastajanja v kostnem mozgu zaradi protiteles in T celino posredovanega razpada trombocitov. Za potrditev diagnoze ITP mora imeti bolnik povsem normalno krvno sliko z izjemo znižanega števila trombocitov pod 100 x 10/L brez drugih vzrokov za trombocitopenijo in brez druge bolezni, ki bi lahko povzroila sekundarno imunsko trombocitopenijo. Kljune besede: primarna imunska trombocitopenija, sekundarna trombocitopenija, diagnoza, zdravljenje Abstract Primary immune trombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder resulting from antibody and T- cell- mediated destruction of the platelets and suppression of platelet production in the bone marrow. In order to be diagnosed with ITP patient is required to have isolated trombocytopenia with a platelet count below 100 x 10/L, with no other obvius cause for vthis condition and no other disease that cause secondary immune trombocytopenia. Keywords: primary immune trombocytopenia, secondary trombocytopenia, diagnosis, treatment Uvod Primarna imunska trombocitopenija (ITP), ki smo jo vasih imenovali idiopatska trombocitopenina purpura je avtoimunska bolezen, ki je posledica s protitelesi in T- celino posredovanega razpada trombocitov ter njihovega zmanjšanega nastajanja v kostnem mozgu. Incidenca v državah Evrope je 1-4/ prebivalcev in naraša s starostjo. Bolnik mora imeti za postavitev diagnoze, glede na mednarodne smernice zmanjšano število trombocitov pod x 10/L ob sicer normalni krvni sliki in brez vzrokov ali stanj, ki bi lahko povzroile sekundarno trombocitopenijo. 1,2 Sekundarna imunska trombocitopenija lahko spremlja limfoproliferativne bolezni, autoimunske bolezni, okužbe in rakave bolezni. Bolezen razdelimo glede na as trajanja na novo odkrito ( do 3 mesecev), perzistentno (3-12 mesecev), in kronino (ve kot 12 mesecev). Glede na število trombocitov razlikujemo blago (število Tr x 10/L), srednje

27 hudo (število Tr x 10/L) in hudo trombocitopenijo (število Tr < 20 x 10/L). Ob odkritju ITP bolezen pogosto spremljajo krvavitve. Verjetnost za nastanek krvavitev se vea z manjšim številom trombocitov in starostjo bolnika.³za zdravljenje se obiajno odloamo, ko je število trombocitov manjše od x 10/, ter ob upoštevanju prisotnih krvavitev in bolnikovega življenskega sloga. Patogeneza Idiopatska trombocitopenina purpura je posledica zmanjšane življenske dobe trombocitov, kot tudi zmanjšanega nastajanja trombocitov v kostnem mozgu. B celice tvorijo specifina IgG avtoprotitelesa proti glikoproteinski membrani trombocitov. 3,4 Najpogostejši sprožilni dejavnik so okužbe, zlasti virusne in sistemske bolezni z motenim imunskim odgovorom ( avtoimunske bolezni, limfoproliferativne bolezni ). Protitelesa proti virusnim antigenom navzkrižno reagirajo z normalnimi trombocitnimi antigeni (molekularna mimikrija). Pri okužbah z virusom primarne humane pomankljivosti (HIV), virusom hepatitisa ( HCV), citomegalovirusom (CMV) in variela zoster virusom protitelesa proti virusnim antigenom navzkrižno reagirajo s trombocitnimi antigeni (molekularna mimikrija). 5,6 Ob bakterijskih okužbah se tvorijo lipopolisaharidi, ki se vežejo na površino trombocita in poveajo fagocitozo trombocitov. Okužbe s Helicobacter pylori prav tako lahko povzroajo ITP, mehanizem je nejasen. Klinina slika Veina bolnikov z ITP je asimptomatskih. Krvavitve se pojavljajo pri dve tretjini bolnikov. Tipina podroja so koža in sluznice. Najpogosteje se pojavljajo petehije na okoninah, medtem, ko so obsežne krvavitve redkejše. Prospektivne študije so pokazale, da je nevarnost za velike krvavitve izjemno nizka pri otrocih ne glede na število trombocitov. Krvavitve iz prebavil, seil ali v osrednje živevje so neobiajne. Pogosteje Romana ROTDAJI 17 se pojavljajo pri starejših bolnikih z pridruženimi boleznimi. Diagnoza Diagnozo ITP pri bolnikih z izolirano trombocitopenijo postavimo z izkljuevanjem drugih možnih vzrokov za trombocitopenijo. Potrebna je natanna anamneza o predhodnih okužbah, jemanju zdravil, soasnih revmatoloških in jetrnih boleznih. Ob klininem pregledu smo pozorni na krvavitve predvsem na koži in sluznicah. Vedno je potrebno opraviti celotno krvno sliko s številom retikulocitov in razmaz periferne krvi. 6,7 Vse odrasle bolnike testiramo za virus pridobljene humane imunske pomankljivosti (HIV) in virus hepatitisa C (HCV). 6,7 Citološka preiskava kostnega mozga je bila vasih rutinska zaradi odkrivanja MDS, sedaj se ve ne izvaja pri starejših od 60 let z izolirano trombocitopenijo. Pregled kostnega mozga sicer opravimo pri vseh bolnikih s soasnimi drugimi spremembami v krvni sliki. 6,7 Pri okužbi s Helicobacter pylori se prav tako lahko pojavi ITP, vendar hitri ureazni test za odkrivanje okužbe s Helicobacter pylori uporabimo pri simtomatskih bolnikih. Trombocitna protitelesa rutinsko ve ne doloamo zaradi nizke obutljivosti preiskave. Zdravljenje Cilj zdravljenja ITP je zagotoviti varno število trombocitov in prepreiti klinino pomembno krvavitev. 1,4 Zdravilo prvega izbora so glukokortikoidi. Humani imunoglobulini za intravensko uporabo (IvIg) in anti- D imunoglobulin (anti-d) so primerni za bolnike, pri katerih so glukokortikoidi kontraindicirani oziroma pri katerih želimo hiter porast števila trombocitov. 6,7,10 V tabeli 1 so prikazane doze, priakovan odgovor in stranski uinki zdravil prvega izbora. Zdravljenje odraslih bolnikov s prednizonom je rezervirano za tiste pri katerih je vrednost trombocitov manj kot 30 x 10/L.¹ S pulzi dexametazona

28 18 8. mariborski kongres družinske medicine dosežemo remisijo bolezni pri % bolnikov. 11,12 Druge naine zdravljenja uporabimo pri bolnikih s hujšimi krvavitvami, ki ne reagirajo na zdravila prvega izbora. Odloamo se za splenektomijo, monoklonsko protitelo rituximab in agoniste trombopoetinskih receptorjev (TPO). Priporoila Ameriškega združenja za hematologijo za zdravljenje drugega izbora so prikazana v tabeli. 2,6 Pri bolnikih, pri katerih prvo zdravljenje ni bilo uspešno, pride v poštev laparoskopska splenektomija.¹³ Tovrstno zdravljenje je tako po podatkih iz literature¹ kot po naših podatkih zelo uinkovito in vedno pred posegom je potrebno bolnike cepiti, po posegu uvesti profilaktino antibiotino terapijo.¹ Z rituximabom, monoklonskim protitelesom, uspešno dosežemo remisijo kronine ITP pri odraslih 15,16 in otrocih. 16,17 Pri agonistih trombopoetinskih receptorjev imamo na voljo dve zdravili. Eltrombopag je nepeptidna mala molekula, ki ga bolnik prejme en krat na dan in je peroralni pripravek. Romiplostin je rekombinantni protein, ki ga odmerjamo en krat na teden podkožno. Obe zdravili sta indicirani za zdravljenje neodzivne oblike ITP, ko drugi naini, vkljuno s splenektomijo, niso bili uinkoviti ali pa je bila splenektomija kontraindicirana.¹ Literatura 1. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS,Bolton- Mags P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investigation and managenet og primary immune trombocytopenia. Blood 2011;115: Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan LiteraturaD, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113: Cohen YC, Djulbegovic B, Lubovitz-Shamai O, Mozes B. The bleeding ris kand natural history of idiopathic trombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet count. Arch Intern Med. 2000;160: Neunert CE, Buchanan GR, Imbach P, et. Al. Severe hemorrhage in children with newly diagnosed immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112(10): Neunert CE, Individualized treatment for immune thrombocytopenia: predicting bleeding risk. Semin Hematol. 2013;50(Suppl1): Neunert CE, Lim W, Crowter M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowter MA. The American Society of Hematology 2011 evidence- based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16): Provan D, Stasi R, Newland AC, e tal. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2): Mahabir VK, Ross C, Popovic S, e tal. A blinded study of bone marrow examinations in patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol. 2013;90(2): George JN. Platelet immunoglobulin G: its significance for the evaluation of thrombocytopenia and for understanding the origin of alpha-granule proteins. Br J Haematol 1999; 104: Cines DB, Bussel JB, How I treat idiopatic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2005;106(7): Cheng Y, Wong RS, Soo YO, e tal. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N Engl J Med. 2003; 349(9): Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, e tal. Therapy with high-dose dexamethasone (HD- DXM) in previosly untreated patients affected by idiopatic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007;109(4): Khan LR, Nixon SJ, Laparoscopic splenectomy is a better treatment for adult ITP than steroids- it should be used earlier in patient management. Conclusion of a ten year follow-up study. Surgeon 2007;5:3-4, Davies JM, Lewis MP, Wimperis J, e tal. Review of guidelines for prevention and treatment of infection in patients with an absent or dysfunctional spleen: prepared on behalf of the British Committee for Standards in Haematology by a working party of the Haemato-Oncology task force. Br J Haematol. 2011;155(3): Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, e tal. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic

29 thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007;146(1): Patel VL, Mahevas M, Lee SY, e tal. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood. 2012;119(25): Romana ROTDAJI Liang Y, Zhang L, Gao J, Hu D, Ai Y. Rituximab for children with immune thrombocytopenia. Blood. 2012;119(25): Skopec B, ernel P, Zver S. Opredelitev in zdravljenje bolnikov s primarno imunsko trombocitopenijo. Zdrav Vestn 2012;81 supl 2: II Tabela 1. Zdravila prvega izbora za zdravljenje primarne ITP Zdravilo in doza Odgovor na zdravljenje Stranski uinki Kortikosteroidi prednizon 1-2 mg/kg/dan 4 tedne 70 %-80 % odgovor v 1 tednu; trajanje: 10 %-30 % trajen odgovor Hipertenzija, gastrointestinalni, psihološki,katarakta, hiperglikemija, osteoporoza, avaskularna nekroza, imunosupresija/okužbe, IvIg gm/kg/dan 1-2 dni Anti-D ug/kg 80 % urah; trajanje: 3-4 tedne 80 % v urah; trajanje: 3-4 tedne insuficienca nadledvine žleze Glavobol, aseptini meningitis, prehodna nevtropenija, tromboza, anafilaksija pri bolnikih s pomanjkanjem IgA, hipotenzija ob infuziji Hemolitina anemija, diseminirana intravaskularna koagulopatija, intravaskularna hemoliza, ledvina odpoved Tabela 2. Priporoila Ameriškega združenja za hematologijo za uporabo zdravil drugega izbora pri odraslih z ITP Odrasli Splenektomija Za bolnike neodzivne na zdravljenje z kortikosteroidi Rituximab Za bolnike, ki so neodzivni na zdravljenje z zdravili prvega izbora kot so kortikosteroidi, IvIg, ali splenektomijo Agonisti trombopoetinskih receptorjev Za bolnike s kronino ITP, ko drugi naini zdravljenja, vkljuno s splenektomijo niso bili uinkoviti ali je bila splenektomija kontraindicirana

30 20 8. mariborski kongres družinske medicine Table 1. First-line agents for the manegement of primary ITP Agent and dose Response Toxicities Corticosteroids 70 %-80 %, time: 1 week; Hypertension, GI ulcers, Prednisone 1-2 mg/kg/d for 4 durability: 10 %-30 % psychological, cataracts, weeks durable remission hyperglycemia, osteoporosis, avascular necrosis, immunosuppression/infections, adrenal insufficiency IvIg 80 %; time: hours; Headache, aseptic meningitis, gm/kg/d given for 1-2 d durability: 3-4 weeks transient neutropenia, thrombosis, renal insufficiency, anaphylaxis in patients with IgA deficiency, infusion reactions/hypotension Anti-D 80 %; time hours; Hemolytic anemia, ug/kg for one dose durability: 3-4 weeks disseminated intravascular coagulopathy, intravascular henolysis, renal failure Table 2. ASH recommendations for the use of second- line therapy in adults with ITP Adults Splenectomy Recommended for adults who have failed corticosteroid therapy. Rituximab May be considered for adults who have failed one line of therapy such as corticosteroids, IvIg, or splenectomy. Thrombopoietin receptor agonists Recommended for adults who relapse after splenectomy or who have a contraindication to splenectomy and who have failed at least one other therapy.

31 Ksenija TUŠEK-BUNC 21 BOLNIK S KORONARNO BOLEZNIJO IN SRNIM POPUŠANJEM V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE A PATIENT WITH CORONARY ARTERY DISEASE AND HEART FAILURE IN FAMILY MEDICINE Prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med. Izvleek Katedra za družinsko medicino Medicinska fakulteta Univerza v Mariboru Taborska ulica Maribor Bolezni srca in ožilja predstavljajo najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti v razvitem, vse bolj pa tudi v nerazvitem svetu. Med temi boleznimi je dale najpogostejša in najbolj usodna koronarna bolezen. Bolniki s koronarno boleznijo ali z drugimi oblikami ishemine bolezni srca zaradi boljšega zdravljenja preživijo zaplete in lahko kasneje postanejo kandidati za razvoj srnega popušanja. Srno popušanje je resno in pogosto stanje, ki ima za posledico slabšo kakovost življenja in prognozo. Najpomembnejša naloga zdravnika družinske medicine je skrbno spremljanje bolnika s koronarno boleznijo in obvladovanje tistih dejavnikov, ki lahko privedejo do pojava srnega popušanja. Vodenje bolnika s koronarno boleznijo in srnim popušanjem pa se ne razlikuje od vodenja bolnikov s srnim popušanjem katerekoli druge etiologije. Kljune besede: koronarna bolezen, srno popušanje, vodenje, zdravnik drzžinske medicine Abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality in the developed countries, but also in the developing world. Among these coronary heart disease is the most common and fatal. Patients with coronary artery disease or other forms of ischemic heart disease can survive because of better treatment and they could become candidates for the development of heart failure. Heart failure is a serious condition with worst quality of life and worst prognosis. The most important task the family physician is carefully monitoring the patient with coronary artery disease and deal with those factors which may lead to the occurrence of heart failure. Management of a patient with coronary artery disease and heart failure is no different than management of patients with heart failure of another etiology. Keywords: coronary artery disease, congestive heart failure, management, family doctor

32 22 8. mariborski kongres družinske medicine Uvod Bolezni srca in ožilja (BSO), med katerimi je najbolj pogosta in najbolj usodna koronarna bolezen, so že desetletja najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti v razvitem, vse bolj pa tudi v nerazvitem svetu. Koronarna bolezen kot vodilni vzrok smrti v svetu dobiva prave pandemine razsežnosti. Tako lahko na spletni strani Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) v letu 2009 zasledimo izjavo, da je koronarna bolezen»najveja epidemija loveštva«, kar se pravzaprav ne razlikuje od opozorila Izvršilnega odbora SZO iz leta 1969 (1). Prizadene vse bolj mlade ljudi v najbolj produktivnih letih življenja, in e nam ne bo uspelo obrniti trendov narašanja z usmerjenimi raziskavami, uprtimi v vzroke in preventivo, bo problem še narašal in bo koronarna bolezen v prihajajoih letih dejansko prerasla v najvejo pandemijo loveštva (2). Ateroskleroza koronarnih arterij je najpogostejša in najusodnejša med klininimi pojavnimi oblikami ateroskleroze. Zaradi koronarne bolezni zboli 1 izmed 5 oseb, mlajših od 60 let, pojavnost pri ženskah kasni približno let za moškimi, nenadna smrt pa je ena od zelo izstopajoih izidov bolezni (3-6). Klinino se v skoraj 20 % primerov pokaže v obliki nenadne srne smrti. Ugotovili so, da je v 1 od 6 koronarnih dogodkov nenadna smrt prvi, poslednji in»edini«znak bolezni. Bolezen je lahko tudi v najhujši obliki brez simptoma, po nekaterih podatkih naj bi bil vsak tretji srni infarkt neprepoznan, ker je bodisi netipien bodisi klinino tih (7). Kljub uspešnosti obravnave bolnikov s koronarno boleznijo moramo upoštevati, da dolgoroni vzroki ateroskleroze vztrajajo navkljub uinkoviti oskrbi akutnega koronarnega dogodka, zato so bolniki po akutnem dogodku še naprej ogroženi zaradi morebitnih ponovnih dogodkov ali druge izrazne oblike aterosklerotinega obolenja. Bolniki po akutnem koronarnem dogodku naj bi imeli ve kot 40 % absolutno tveganje, da bodo v 10 letih utrpeli infarkt (8). Ker ne poznamo enovitega vzroka za koronarno bolezen, tudi uinkovitega zdravljenja nimamo. Zdravljenje bolnikov s klinino izraženo ter z neinvazivnimi ali invazivnimi preiskavami prepoznano boleznijo je poleg simptomatskega zdravljenja usmerjeno predvsem v odpravljanje dejavnikov tveganja, pri emer ima zdravnik družinske medicine najbolj pomembno vlogo. Urejenost dejavnikov tveganja odraža klinino kakovost vodenja in oskrbe bolnika s koronarno boleznijo. Dejavniki tveganja so praviloma zvezne spremenljivke, katerih izraženost pri bolniku s koronarno boleznijo (pa tudi pri slehernem posamezniku) vrednotimo ob upoštevanju drugih dejavnikov tveganja in/ali izraženega aterosklerotinega obolenja. Razen tega bolniki s koronarno boleznijo ali z drugimi oblikami ishemine bolezni srca zaradi boljšega zdravljenja preživijo zaplete in lahko kasneje postanejo kandidati za razvoj srnega popušanja. Srno popušanje je resno in pogosto stanje, ki ima za posledico slabšo kakovost življenja in slabo prognozo. Srno popušanje (SP) kot konna posledica razlinih srnih bolezni in ne zgolj koronarne srne bolezni, predstavlja tako kot koronarna bolezen velik javno zdravstveni problem, s katerim se sreujemo tudi v Sloveniji. V razvitem svetu smo v zadnjih dveh desetletjih pria vratolomnemu porastu zbolevnosti in umrljivosti zaradi SP. Prevalenca znaša 0,4 do 2 %. Cleland in njegovi sodelavci ocenjujejo, da ima 1 % prebivalstva nesimptomatsko prekatno disfunkcijo, 1 % SP zaradi sistoline disfunkcije, 1 % je SP ob ohranjeni sistolini funkciji, 2 % pa je nepravilnih diagnoz SP (9). Povprena starost bolnikov s SP je 74 let, v starosti 75 let pa je prevalenca SP kar 10 %. Priakuje

33 se, da bo bolezen zaradi staranja in daljšanja življenjske dobe ter vse vejega števila bolnikov, med katere sodijo predvsem bolniki z akutnim koronarnim sindromom, pa tudi drugimi oblikami ishemine bolezni srca, kmalu dosegla epidemine razsežnosti. SP je stanje, pri katerem je zaradi neustreznega delovanja srca minutni volumen kljub normalnemu polnitvenemu tlaku, premajhen za presnovne potrebe tkiv ali pa to zmore samo z zvišanjem polnilnega tlaka srca (10, 11). Najvekrat je minutni volumen srca neustrezen samo med telesnimi obremenitvami, pri hujši prizadetosti srca pa tudi v mirovanju SP ni bolezen, temve sindrom, sestavljen iz simptomov in klininih znakov, ki so posledica pljune in sistemske venske kongestije: premajhnega pretoka krvi (hipoperfuzije) v tkivih in posledino prekomerne aktivacije živnohumuralnega sistema. Klinino je torej SP sindrom, ki ga sestavljajo dispnea, utrujenost in zadrževanje tekoine (periferni edemi in zvišan jugularni venski tlak), kar vse je posledica prekatne disfunkcije. Bolniki s SP imajo slabo kakovost življenja. Zaradi poslabšanj bolezni so potrebne pogoste hospitalizacije tudi vekrat letno, ležalne dobe pa so pomembno daljše kot pri drugih internistinih boleznih, smrtnost pri napredovalem SP pa je primerljiva ali celo veja kot pri nekaterih rakavih boleznih. Polovica bolnikov z diagnozo SP umre v 4 letih kljub sodobni terapiji ve kot polovica bolnikov s hudo obliko bolezni pa v prej kot v enem letu. Prognozo lahko izboljšamo s hitrim odkrivanjem, pravilno diagnostiko in sodobnim nainom zdravljenja. Ksenija TUŠEK-BUNC 23 Simptomi in znaki, ki pri bolniku s koronarno boleznijo kažejo na razvoj SP, se ne razlikujejo od drugih etioloških vzrokov. So izjemnega pomena, saj nas opozorijo na možnost razvoja SP, vendar so relativno pogosti tudi v splošni populaciji, predvsem pri starejših osebah. Težko dihanje, otekanje nog in utrujenost so znailni simptomi in znaki SP, vendar jih je vasih težko pojasniti, še zlasti pri starih, debelih in ženskah. Razlagati jih je treba previdno, upoštevaje okolišine, v katerih se pojavljajo. Njihova napovedna vrednost je majhna (12) in zahteva nadaljnjo diagnostiko. Utrujenost je eden najpomembnejših simptomov SP. Razlogi za utrujenost so kompleksni in vkljuujejo majhni minutni volumen, okrnjeno prekrvitev perifernih tkiv in pešanje (dekondicioniranje) skeletnih mišic. Ocena utrujenosti je še dodatno zapletena zaradi težav v opredelitvi stopnje utrujenosti. Klasini simptomi SP, kot so dispneja, ortopneja in paroksizmalna nona dispneja, tudi periferni edemi so se izkazali za nespecifine in nesenzitivne. Mnogo bolnikov, ki imajo druge bolezni, ima lahko podobne bolezenske znake. Tretji srni ton, poudarjene jugularne vene in poki v pljuih so bolj specifini, eprav lahko slednjega najdemo tudi pri pljuni fibrozi. Prepoznavanje je oteženo pri starejših bolnikih s SP, od katerih ima % motnje v diastoli. Pomaga radiografija prsnega koša, kljub slabi povezavi med velikostjo srca in funkcijo levega prekata ter med razpetostjo zgornjega pljunega režnja in zagozditvenim tlakom v pljuni kapilari. Omejitve pri ugotavljanju SP s fizikalnim pregledom in pljuno radiografijo navajajo zdravnike k temu, da pri bolnikih s sumom na popušanje srca rutinsko priporoajo ehokardiografijo. Simptomi in znaki srnega popušanja pri bolnikih s koronarno boleznijo Diagnostika SP je v praksi zelo težavna, kajti upravieno je mo trditi, da so znaki SP le malo specifini in senzitivni. Dispneja

34 24 8. mariborski kongres družinske medicine je pogosto glavni in edini simptom srne dekompenzacije. Narašajoa zadihanost ob naporu lahko nastane pri mnogih boleznih: bolezni srca, plju, plevre, perikarda ali zaradi anemije, slabe fizine zmogljivosti, debelosti, kronine okužbe, neznane maligne bolezni. Bolniki s popušanjem srca imajo pogosto objektivne znake srne prizadetosti: pulzacije prsnega koša, ki so posledica anevrizme srca; razširjen in podaljšan iktus zaradi hipertrofije in dilatacije levega prekata, galopni ritem, predvsem protodiastolini; šume, ki jih povzroajo okvare zaklopk. Ugotavljamo klinine znake poveanja tlaka v posameznih delih krvnega obtoka: poke na pljuih, ezmerno napete vratne vene, poveana in bolea jetra, edeme na nogah in predelih, kjer je hidrostatini tlak najvišji (13, 14). Vsi navedeni znaki pa lahko manjkajo. Še ve, lahko nas zavedejo. Glasen šum na srcu lahko povzroa hemodinamsko nepomembna sprememba na endokardu zaklopk, dispneja pa ni posledica srne bolezni. Edemi so lahko posledica hipoproteinemije in ne SP. Simptomi SP so tudi slabo povezani s stopnjo srne disfunkcije. So pa lahko povezani s prognozo, še zlasti e vztrajajo tudi po zdravljenju. Potem, ko je diagnozo SP potrdimo, lahko simptome uporabimo za opredelitev stopnje SP in za spremljanje uinkov zdravljenja. Simptomi nas ne smejo voditi pri optimalni titraciji nevrohormonalnih zaviralcev. V široki uporabi je razvrstitev v razrede Newyorškega združenja za srce NYHA (tabela 1). Tabela 1: razdelitev SP v razrede Newyorškega združenja za srce (NYHA). Razred I Razred II Razred III Razred IV Ni omejitve: Obiajna telesna aktivnost ne povzroa utrujenosti, dispneje ali palpitacij. Blago omejena telesna aktivnost: Brez težav v mirovanju; obiajne aktivnosti sprožijo utrujenost, palpitacije ali dispnejo. Zmerno omejena telesna aktivnost: Brez težav v mirovanju; že manjše kot obiajne aktivnosti sprožijo simptome. Nezmožnost kakršne koli aktivnosti brez simptomov: Simptomi srnega popušanja so prisotni celo v mirovanju in se poveajo pri vsaki telesni aktivnosti. Simptome SP opredelimo kot blage, zmerne in hude. Bolniki v 1. funkcijskem razredu po klasifikaciji NYHA morejo imeti objektiven dokaz srne disfunkcije, lahko imajo anamnezo o simptomih SP v preteklosti, in morajo biti zdravljeni zaradi SP, e naj izpolnijo osnovne zahteve za definicijo le tega. Zavedati se je treba pogostega razhajanja med simptomi in stopnjo srne disfunkcije. Bolniki z razlinimi iztisnimi deleži imajo pogosto iste simptome. Blagih simptomov ne gre enaiti z blago srno disfunkcijo (15). Akutno /kronino srno popušanje Vedno pogosteje se sreujemo tudi z bolniki z akutnim poslabšanjem kroninega SP, ki predstavljajo vse veji delež hospitaliziranih bolnikov zaradi srnih bolezni. Povod za akutno poslabšanje je lahko bodisi napredovanje osnovne srne bolezni (na primer akutni koronarni sindrom pri bolniku po prebolelelem infarktu) ali pa gre za nek drug sprožilni dejavnik, ki lahko bodisi oslabi rpalno funkcijo srca (motnja ritma, uvedba nekaterih zdravil) ali pa ustvari poveano potrebo po srnem delu, ki presega bolnikovo zmanjšano srno rezervo

35 (okužba, slabokrvnost, porast krvnega tlaka, hipertiroza). Bolniki s SP, ki posledica ishemine oziroma koronarne bolezni, imajo ponavadi pomembno oslabljeno sistolino funkcijo levega prekata, poveano srce, jemljejo razlina zdravila (ACE zaviralci, vazodilatatorji, diuretiki, antagonisti aldosterona, digoksin, blokatorji beta adrenerginih receptorjev) in imajo aktivirane predvsem nevrohumoralne kompenzacijske mehanizme. Pri akutnem popušanju se stanje pri teh bolnikih še dodatno poslabša predvsem zaradi miokardne ishemije, opustitve zdravil ali spremljajoih bolezni. Že prej izraženi znaki in simptomi levostranskega ali desnostranskega SP postanejo bolj izraziti, lahko pride tudi do pljunega edema in/ali kardiogenega šoka. Posebno moramo biti pozorni na spremljajoe bolezni in stanja (okužba, krvavitev, boleine ob operativnem posegu ) in jih zdraviti. im prej moramo prepoznati predvsem popravljive razloge za poslabšanje kroninega SP (miokardna ishemija, anemija ) in jih zdraviti. Pri bolnikih z napredovalim SP lahko pride do akutnega poslabšanja tudi ob uvajanju zdravljenja z zaviralci beta adrenerginih receptorjev, ki so sicer poleg ACE zaviralcev zdravila prvega reda pri zdravljenju SP. Prepoznavanje srnega popušanja v ambulanti zdravnika družinske medicine Najpomembnejša naloga zdravnika družinske medicine (ZDM) je predvsem pri skrbnem vodenju bolnika s koronarno boleznijo v smislu obvladovanja dejavnikov tveganja, ki bi lahko privedli do nastanka SP. Tako bomo skrbeli za urejen krvni tlak in holesterol (zlasti LDL-holesterol, ki mu najnovejše smernice posveajo ve pozornosti) v okviru priporoenih vrednosti. Skrbeli bomo, da bo bolnik redno jemal predpisana zdravila in da bo kot opolnomoen partner v procesu zdravljenja nosil svoj del odgovornosti, tako v smislu Ksenija TUŠEK-BUNC 25 rednega jemanja zdravil kot zdravega življenskega sloga ter da bo pravoasno in pravilno prepoznal težave in zaplete svoje bolezni. Nadalje pa bo ZDM s pravoasnim prepoznavanjem simptomov in znakov SP pri bolnikih s koronarno boleznijo, seveda pa tudi pri drugih s katerim koli drugim etiološkim vzrokom, vplival na izboljšaje prognoze in kakovosti življenja teh bolnikov. Pri vsakdanjem delu ambulanti družinske medicine najvekrat postavimo diagnozo SP pri bolniku s koronarno boleznijo na podlagi simptomov in znakov, pri emer upoštevamo smernice Evropskega kardiološkega združenja, ki smo jih povzeli tudi v Sloveniji. S klinino presojo se lahko uštejemo pri približno etrtini primerov, bolniki pa bodo dobil lažno pozitivno diagnozo. Na težave bomo naleteli pri debelih ljudeh, pljunih bolnikih, bolnikih, ki jim otekajo noge zaradi kronine venske insuficience, bolnikih, ki so neaktivni, anemini, hiperali hipotireotini, ki imajo udne in redke bolezni kot beri-beri, AV fistule, itd (17). Rezultati raziskav obetajo, da bi lahko z doloanjem serumskega možganskega natriuretinega peptida (BNP) in N konca predoblike BNP (NT-proBNP) odstotek lažno pozitivnih rezultatov pomembno zmanjšali. eprav diagnostini pomen natriuretinih peptidov pri normalni sistolini funkciji ni jasen, je vse ve dokazov, da lahko zveane vrednosti pomenijo prisotnost diastoline disfunkcije. Druge pomembne srne nenormalnosti, ki lahko zveajo koncentracijo natriuretinih peptidov, so hipertrofija levega prekata, bolezni srnih zaklopk, akutna ali kronina ishemija, hipertenzija in pljuna embolija. Pri uporabi BNP in NT-proBNP v diagnostinem postopku moramo poudariti, da normalna vrednost srne bolezni ne izkljui povsem, vendar je zelo malo verjetno, da bi bilo pri nezdravljenem bolniku z normalnimi ali nizko-normalnimi koncentracijami natriuretinih peptidov prav SP vzrok težavam.

36 26 8. mariborski kongres družinske medicine Danes imata v klinini praksi BNP in NTproBNP mesto izkljuitvenih testov, s katerima zlasti na primarnem nivoju, v doloenih okolišinah pa tudi na sekundarni ravni (npr. urgentni oddelki) izkljuimo pomembno srno bolezen (18). Navkljub oceni razmerja med stroški in uinkovitostjo testa, ki nakazuje, da pri normalnem rezultatu le tega kardiološke preiskave, v prvi vrsti ehokardiografija, pa tudi druge dražje preiskave niso potrebne, se doloanje natriuretinih peptidov na primarnem nivoju rutinsko ne izvaja. K osnovni diagnostiki SP na primarnem zdravstvenem nivoju sicer sodijo laboratorijske preiskave, EKG in rentgensko slikanje prsnega koša, metoda izbora oziroma temeljna preiskava pa je ultrazvona presikava srca, ki jo evropske in slovenske smernice priporoajo kot metodo izbora za potrditev srne disfunkcije v mirovanju in ki naj bi jo opravili vsem bolnikom s simptomi in znaki SP imprej v klininem poteku bolezni. Poleg doloitve natiuetinega hormona laboratorijske preiskave obsegajo na primarnem zdravtvenem nivoju doloitev hemograma, elektrolitov, dušinih retentov, jetrnih testov ter testov strjevanja krvi. Te preiskave posredno kažejo na znake zmanjšanega minutnega volumna ali dehidracije (poveani dušini retenti), nekatere sprožilne dejavnike (anemija) in nekatere relativne kontraidikacije za zadravljenje z zaviralci konvertaze angiotenzina (ledvina insuficienca, hiperkaliemija). Poveano srce in pluna kongestija na rentgenski sliki plju in srca ob prisotnosti simptomov in znakov SP ter nenormalnega EKG podpirata diagnozo SP. UZ preiskava bo razblinila dvom glede diagnoze v številnih primerih, hkrati pa omogoila uinkovito in racionalno zdravljenje. Središno vlogo pri ehokardiografski preiskavi bolnika s SP ima opredelitev sistoline prekatne funkcije. Diastolina disfunkcija kot pomemben vzroni dejavnik simptomov in znakov pri SP je najpogosteje posledica hipertenzivne srne bolezni. Ve kot tretjina starejših bolnikov z diagnozo SP ima normalno sistolino prekatno funkcijo. UZ preiskava srca pa lahko odkrije dodatne bolezni, ki so vzrok ali sodelujejo pri nastanku SP (napake zaklopk, znake ishemine boleni srca, bolezni perikarda, itd). e bo preiskava odkrila pri hipertoniku sistolino disfunkcijo, moramo takoj pomisliti, da se hipertenzija redko zaplete na tak nain. Preden sistolino disfunkcijo pripišemo hipertenziji, moramo izkljuiti še druge etiologije, zlasti ishemino. Dodatno težavo povzroa dejstvo, da ehokardiografski izvid ni vedno jasno patološki, še posebej, ko gre za diastolno disfunkcijo. e je ehokardiografski izvid jasno normalen, še zlasti ob normalnem BNP, se bomo lažje odpovedali diagnozi SP in poiskali drugo razlago bolnikovih težav (19). Pri bolniku s koronarno boleznijo, ki bo imel simptome SP, doplerske znake sistolne disfunkcije in zvišani serumski BNP, se bo mo z lahkoto odloiti za diagnozo SP (19) Elektrokardiogram lahko razkrije vzrok SP: srni infarkt, ishemijo, levokrani blok, hipertrofijo levega prekata, atrijsko fibrilacijo s tahikardnim odgovorom venrtiklov, druge motnje ritma. Specifinih sprememb za SP v elektrokardiogramu ni, vendar pa je verjetnost, da povsem normalen elektrokardiogram izkljuuje SP, velika. Diagnoza SP ni enostavna z diagnostinimi postopki, ko so nam trenutno na voljo in dostopne v vsakdanji praksi (20). Kljub temu, da je transtorokalna doplerska ehokardiografija neinvazivna, hitra, varna in kot je zapisano v Smernicah široko dostopna, praksa žal kaže drugae, saj je dostopnost omejena in akalne dobe predolge.

37 Zdravljenje srnega popušanja Zdravljenje SP je ne oziraje na etiologijo povezano s stopnjo napredovanja bolezni. Dolgorona uspešnost zdravljenja SP je zagotovljna samo z obvladovanjem vzrokov in ker je koronarna bolezen poleg arterijske hipertenzije eden najpomembnejših vzrokov, predstavlja uinkovito obvladovanje teh stanj za zdravnika družinske medicine posebni izziv. Cilj zdravljenja je torej prepreevanje in uinkovito zdravljenje koronarne bolezni ali drugih bolezni, ki so pripeljale do SP, prepreevanje napredovanja SP, vzdrževanje ali izboljšanje kakovosti življenja ter izboljšanje preživetja. Z uinkovitim zdravljenjem se nekaterim bolnikom stanje izboljša v taki meri, da prestopijo v višji funkcionalni razred. Pri blažji obliki bolezni so dovolj zgolj nefarmakološki ukrepi in zdravljenje z zdravili, pri napredovalem SP pa je potrebno razmisliti o invazivnih in kirurških metodah zdravljenja. Dolgorona uspešnost zdravljenja temelji na hkratnem zdravljenju simptomov in zdravljenju oziroma odpravljanju vzroka SP (revaskularizacija srne mišice,...) ter zavori ezmernega nevrohormonskega odgovora in prepreevanju sprožilnih dejavnikov, ki bi utegnili povzroiti epizode akutnega poslabšanja (21). Pri farmakološkem zdravljenju SP uporabljamo zaviralce konvertaze angiotenzina (ACE), zaviralce angiotenzinskih (AT) receptorjev, blokatorje beta, zaviralce aldosterona, diuretike, nitrate in digitalis. Medtem ko slednje tri uporabljamo predvsem v sklopu simptomatskega zdravljenja SP, pa ACE zaviralci, zaviralci receptorjev AT, blokatorji beta in zaviralci aldosterona pomembno zmanjšajo umrljivost bolnikov s SP. Nova zdravila za zdravljenje Ksenija TUŠEK-BUNC 27 Ivabradi deluje preko zaviranja kanalkov If, pri emer pride do upada srne frekvence. Indiciran je le pri bolnikih s SP, ki so v sinusnem ritmu in že prejemajo maksimalni odmerek blokatorja beta ter imajo še vedno previsoko frekvenco. Pri teh bolnikih ivabradin še dodatno nekoliko izboljša simptome in znake SP ter zmanjša smrtnost te skupine bolnikov. Klinine izkušnje s tem zdravilom pri bolnikih s SP pa so zaenkrat še precej omejene (21). Aliskiren je direktni reninski inhibitor, ki aktiviranje nevrohormonskega sistema zavira na samem zaetku osi. Tudi s tem zdravilom so na podroju SP izkušnje še omejene, glede na dostopne podatke pa naj bi aliskiren pri bolnikih s SP, ki že prejemajo zaviralec ACE in blokator beta, še dodatno izboljšal simptome in znake SP. Podatkov o vplivu aliskirena na preživetje bolnikov s SP zaenkrat še ni (21). ZDM igra pomembno vlogo pri svetovanju in spodbujanju bolnika pri neframakološkem nainu zdravljenja. Bolnik mora razumeti pomen svojega prispevka pri zdravljenju. Omejiti morajo vnos soli (2 do 3 g dnevno) in tekoine. Priporoljivo je zmanjšanje telesne teže (pri bolnikih z ITM > 30) in prenehanje kajenja ter prekomernega uživanje alkoholnih pija (21, 22, 23) Koristna je tudi nadzorovana telesna vadba, ki lahko pomembno izboljša telesno zmogljivost in kakovost življenja, pomen za prognozo pa ni jasen. (22,25). Bolnike spodbujamo k fizini dejavnosti, zlasti hoji, odsvetujemo pa izometrine aktivnosti, npr. dviganje bremen. Priporoa se dinamina aerobna aktivnost (hoja) 3- do 5-krat tedensko po 20 do 30 minut ali 20 minutno kolesarjenje pri 70 do 80 % predvidene maksimalne srne frekvence 5- krat tedensko (21,24). Poitek priporoamo le pri stopnjevanju SP ali pri akutni odpovedi srca. Ker ostaja kljub optimalnemu zdravljenju smrtnost SP še vedno visoka, se išejo novi naini zdravljenja, to so poleg farmakoloških še invazivni nefarmakološki

38 28 8. mariborski kongres družinske medicine naini kot so zdravljenje z resinhronizacijskim spodbujevalnikom (CRT), vsaditve kardioverterjevdefibrilatorjev, s katerimi je možno zdraviti življenjsko nevarne motnje ritma, presaditev matinih celic in zdravljenje z mehansko podporo levega prekata (LVAD) ter presaditev srca. Zakljuek Vloga zdravnika družinske medicine je pri odkrivanju in obravnavi SP pri bolniku s koronarno boleznijo je zelo pomembna. Bolniki s simptomi in znaki SP najprej poišejo pomo pri osebnem zdravniku, vendar lahko omejen as, ki ga ima ZDM na razpolago za obravnavo posameznega bolnika, predstavlja pomembno oviro pri prepoznavanju SP katerekoli etiologije. SP je bolezen s slabo napovedjo izzida, zato je pomebno da so bolniki obravnavani interdisciplinarno ter da so intenzivno zdravljeni s farmakološkimi in invazivnimi metodami zdravljenja, s katerimi mora ZDM biti seznanjen in hkati pripravljen na vodenje teh bolnikov. Ker pa je najpogostejši vzrok za poslabšanje bolezni in nepotrebne hospitalizacije pogosto premajhno sodelovanje bolnikov pri zdravljenju, je potrebno vejo skrb posvetiti izobraževanju in svetovanju bolnikom ter družinskim lanom, kar naj vsebuje razlago narave bolezni, zgodnje prepoznavanje simptomov in znakov poslabšanja, predvsem pa razumevanje pomena bolnikovega lastnega vložka pri obvladovanju tako resne bolezni kot je SP, ne oziraje na etiologijo. Literatura 1. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Hearth J. 2012; 33(13): World Health Organization, Regional Office for Europe. The Prevention and Control of Major Cardiovascular Diseases. Report of a Conference Report No. Euro Fras Z, Jug B, Keber I, Kenda FM. Smernice za prepreevanje bolezni srca in žilja v klinini praksi. Slov Kardiol. 2009; 6: Fras Z, Jug B. Smernice za prepreevanje bolezni srca in žilja v klinini praksi kljuna sporoila in novosti. Slov Kardiol. 2013; 10: Sans S, Kesteloot H, Kromhout D. The burden of cardiovascular disease mortality in Europe. Task Force of the European Society of Cardiology on cardiovascular mortality and morbidity statistic in Europe. Eur Heart J. 1997; 18(8): Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: the Framingham study. Am J Med. 1984; 76(2A): Kotseva K, Wood D, De Backer G, De Bacquer D, Pyörälä K, Keil U. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries. Lancet. 2009; 373(9667): New Zealand Guideline Group: Best practice evidence based guidelance: Cardiac rehabilitation. Auckland. NZGG Claland JG, Khand A, Clark A. The heart failure spidemic: axactly how big it si? Eur Heart J. 2001; 22: Colucci WS, Braunwald E: Patophysiology of haert failure. In: Braunwald E, ed. Heart disease. Philadelphia: JB Lippinott. 1997; 1582: Brunwald E, Mock MB, Watson J (eds). Congestive haert failure: Current Reasrch and Clinical Aplications. New York: Grune and Stratton. 1982; Watson RDS, Gibbs CR, Lip GYH. ABC of heart failure: Investigation. Brit Med J. 2000; 320: Kocijani A, Mevlje F. Interna medicina. Ljubljana: EWO:DZS, 1998: Ruži - Medvedšek N. Vodenje bolnika s srnim popušanjem. Predavanje ZD Ljubljana: Interno izobraževanje; Smernice za diagnostiko in zdravljenje srnega popušanja. Združenje kardiologov Slovenije delovna skupina za srno popušanje 2007, letnik III, supplement 1, ISSN Dauterman KW, Massie BM, Gheorghiade M. Heart failure assosiated with preserved systolic function: a common and costly clinical entity. Am Heart J. 1998; 135: S310-S Dahlstrom U. Can natriuretic peptides be used for the diagnosis of diastolic heart failure? Eur Heart J. 2004; 6:

39 18. Ruži - Medvedšek N. Arterijska hipertenzija in srno popušanje. In: Kersnik J. VI. Fajdigovi dnevi. Zbornik predavanj. Krajnska gora, 2004; Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filing of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography in the clinicians Rosetta Stone. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: Ellonen M. Kronino srno popušanje. V: Kunnamo I (ur.). Na dokazih temeljee medicinske smernice. Ljubljana: Zavod za razvoj družinske medicine, 2006: Vrtovec B, Poglajen G. Sodobni naini zdravljenja srnega popušanja. Zdrav Vest. 2011;80 (4): Anker SD, Negassa A, Coats AJ, Afzal R, Poole--Wilson PA, Cohn JN, et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting- -enzyme inhibitors: an observational study. Lancet. 2003; 361: Nicolas JM, Fernandez-Sola J, Estruch R, Pare JC, Sacanella E, Urbano-Marquez A, et al. The effect of controlled drinking in alcoholic cardiomyopathy. Ann Intern Med. 2002; 136: Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: a systematic review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med. 2004; 116: Ksenija TUŠEK-BUNC 29

40 30 8. mariborski kongres družinske medicine DOPOLNJEVANJE BLOKATORJEV BETA IN IVABRADINA PRI ZDRAVLJENJU SRNEGA POPUŠANJA COMPLEMENTARITY ACTION OF BETA- BLOCKERS AND IVABRADINE IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE Dr. Meta Penko, dr. med. Oddelek za kardiologijo in angiologijo Univerzitetni klinini center Maribor Ljubljanska Maribor Izvleek Srno popušanje je klinini sindrom, ki prizadene veliko število ljudi. Prevalenca srnega popušanja v svetu naraša predvsem na raun staranja populacije in vse uspešnejšega zdravljenja koronarne bolezni srca. Najuspešnejše zdravljenje je preevanje in zdravljenje tistih bolezni, ki lahko vodijo v srno popušanje. V letu 2010 so bile objavljene zadnje smernice za zdravljenje bolnikov s srnim popušanjem. Kljune besede: srno popušanje, zdravljenje, smernice. Abstract Heart failure is a clinical syndrome that effects many poeple all around the world. Prevalence of heart failure is high and is rising due to ageing of the population and improved treatment of coronary heart disease. The most effective treatment is prevention and treatment of the conditions that can lead to heart failure. In 2010 last guidelines regarding treatment of heart failure were published. Key words: heart failure, treatment, guidelines. Uvod Bolnike s srnim popušanjem vse pogosteje sreujemo tako v urgentnih internistinih ambulantah, v ambulantah zdravnikov splošne medicine in v specialistinih ambulantah, kot tudi na razlinih bolnišninih oddelkih. Vzrok temu je narašanje prevalence bolnikov s SP v zadnjih letih.

41 Epidemiologija in etiologija Po podatkih epidemioloških raziskav bi naj imelo srno popušanje 1-2 % odrasle populacije. Prevalenca naraša s starostjo, pri starejših od 70 let bi naj imelo bilo prisotno že pri ve kot 10 % ljudi. Po zadnjih podatkih AHA (Ameriškega združenja za srce) je samo v ZDA obolelih s srnim popušanjem ve kot 5,1 milijonov bolnikov, v svetu bi naj bilo ve kot 23 milijonov bolnikov (1, 2, 3). Prevalenca srnega popušanja naraša s starostjo, v mlajših starostnih skupinahi je pogostejša pri moških (posledica višje incidence koronarne bolezni srca pri moških v tej starostni skupini), v višjih starostnih skupinah, pa se prevalenca srnega popušanja med spoloma izenai. Kadar gre za srno popušanje z ohranjeno iztisno funkcijo levega prekata je prevalenca srnega popušanja višja pri ženskah, vzrok ze to še ni pojasnjen (4, 5, 6). Za Slovenijo podatkov o prevalenci bolnikov s SP nimamo, zaradi esar bi bilo nujno uvesti registre za bolnike s srnim popušanjem, saj je umrljivost bolnikov zaradi SP zelo visoka (1, 2, 3). Do narašanja števila bolnikov s srnim popušanjem je prišlo zaradi staranja populacije in sodobnih nainov zdravljenja srnih bolnikov, ki so izboljšali preživetje bolnikom (boljše zdravljenje arterijske hipertenzije, boljše zdravljenje ishemine bolezni srca, boljše primarne in sekundarne preventive, ki izboljšajo preživetje, a bolniki v vejem številu v kasnejših letih razvijejo srno popušanje). Srno popušanje je lahko nastane kot posledica številnih strukturnih ali funkcijskih bolezni srca. Le te motijo sposobnost levega prekata da bi se zadostno napolnil ali iztisnil kri po telesu. Je kompleksen klinini sindrom, za katerega so znailni številni simptomi in znaki. Najpogosteje vidimo sledee simptome in sicer dispnejo v mirovanju ali ob naporu, splošno oslabelost, prisotni znaki zastoja tekoine zastoj nad pljui, otekanje. Tahikardija, tahipneja, plevralni izliv so najpogostejši znaki srnega Meta PENKO 31 popušanja. Ob simptomih in znakih potrebujemo tudi objektiven dokaz za strukturno ali funkcijsko bolezen srca (kardiomegalija, ultrazvono dokazane spremembe...). Delimo ga na akutno in kronino srno popušanje. Glede na asovni potek ga opredelimo tudi kot novonastalo, prehodno ali kronino srno popušanje. Glede na funkcijo levega prekata ga dodatno delimo na sistolino srno popušanje (srno popušanje z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata; EF ( 35 %), na diastolino srno popušanje (srno popušanje z ohranjeno iztisno funkcijo levega prekata; EF ) 50 %) in na SP z blago okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata (EF med 40 in 45 %) (7, 8). V zadnjih letih je veliko raziskav usmerjenih v odkrivanje vpliva srne frekvence na srno popušanje. Opravljenih je bilo ve raziskav, s katerimi so potrdili vpliv srne frekvence v mirovanju (tako pri splošni populaciji, kot tudi pri bolnikih z znano srnožilno boleznijo, pri bolnikih s hipertenzijo in pri bolnikih z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata pri srnem popušanju) na celokupno in kardiovaskularno umrljivost in podano je bilo mnenje, da bi morali srno frekvenco uvrstiti na seznam dejavnikov tveganja za srnožilne bolezni (9). Z višanjem srne frekvence se namre skrajša as diastole, s tem se zmanjša koronarni pretok in se zmanjša oskrba s kisikom, ob tem pa je poraba kisika v mišici veja, delovanje prekatov pa slabše. Diagnostika srnega popušanja Tako kot pri vseh boleznih, imata tudi v diagnostiki srnega popušanja posebno mesto dobra anamneza in klinini pregled bolnika. Opravimo še osnovne laboratorijske preiskave (e je le možno tudi doloitev netriuretinih peptidov BNP, v kolikor obstaja sum na koronarno genezo srnega popušanja še doloitev nivoja serumskega troponina I ali T), EKG posnetek, RTG p/c in seveda ultrazvona preiskava srca, s katerim

42 32 8. mariborski kongres družinske medicine opredelimo bolnikovo sistolino in diastolino funkcijo srca (4, 6). V pomo so nam še dodatni testi: obremenitveno testiranje, holter monitoring, stresna ultrazvona preiskava srca, transezofagealna ultrazvona preiskav srca, slikanje srca z magnetno resonanco, CT angiografija... Temeljno zdravljenje srnega popušanja Samonadzor bolnika ima pomembno mesto pri zdravljenju srnega popušanja. Bolnika moramo seznaniti z naravo njegove bolezni, s simptomi bolezni, z uinkom zdravil in kako lahko sam uravnava svoje zdravljenja. Tako so pri bolniku potrebne redne meritve telesne teže, primerna prehrana, nadzor nad vnosom tekoin, omejitev vnosa alkoholnih pija, svetujemo prenehanje kajenja ter redno in zmerno telesno aktivnost (8). Bolnike s srnim popušanjem v UKC Maribor vkljuujemo v ambulanto za srno popušanje, kjer poteka še dodatno izobraževanje bolnikov in njihovih svojcev, s emer se pri teh bolnikih zmanjša število poslabšanj in potreba po ponovnih hospitalizacijah zaradi poslabšanja stanja, s emer se kakovost bolnikovega življenja bistveno izboljša (10). Evropsko kardiološko združenje (ESC) je v zadnjih letih izdalo že ve smernic za obravnavo in zdravljenje srnega popušanja. Prve smernice so bile objavljene leta 1997, ki so bile nato še vekrat dopolnjene in posodobljene. Zadnje trenutno veljavne smernice so bile objavljene leta 2012 (8). Tako imenovana temeljna zdravila srnega popušanja so tista zdravila, ki bi jih naj prejemali vsi bolniki s simptomatskim srnim popušanjem in vsi z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata (EF<40 %). Med temeljna zdravila sodijo zaviralci ACE in zaviralci beta-adrenerginih receptorjev; zdravljenje bi naj zaeli im prej po postavitvi diagnoze srnega popušanja, saj izboljšao funkcijo levega prekata, kvaliteto bolnikovega življenja in zmanjšata umrljivost (celokupno, beta zaviralci pa tudi nenadno srno smrt) ter število hospitalizacij zaradi poslabšanja srnega popušanja. Uvedba zaviralcev angiotenzinskih receptorjev (ARB) je priporoljiva pri tistih bolnikih z okrnjeno iztisno funkcijo levega prekata, ki so kljub optimalni terapiji za zaviralci ACE in BB še vedno simptomatski oz. omenjene terapije ne prenašajo. Zdravljenje z ARB izboljša funkcijo levega prekata, bolnikovo poutje in zmanjša število ponovnih hospitalizacij zaradi poslabšanja srnega popušanja. V kolikor so bolniki še vedno simptomatski in so brez hiperkaliemije je priporoljivo tudi dodatno zdravljenje z antagonisti aldosterona (mineralokortikoidi) (8). Dopolnjevanje blokatorjev beta in ivabradina Novost v priporoilih za zdravljenje srnega popušanja iz leta 2012 je vkljuitev ivabradina v smernice zdravljenja. Ivabradin je selektivni zaviralec kanalkov I f na ritmovnih celicah v sinoatrialnem vozlu. Upoasnjuje srno frekvenco, ob tem pa nima znanih direktnih uinkov na kontraktilnost miokarda ali na žile (ne vpliva na krvni tlak) (6). Ve velikih raziskav je pokazalo, da je višina srne frekvence v mirovanju povezana s tveganjem za kardiovaskularno obolevnost in umrljivost pri zdravi populaciji, pri bolnikih s povišanim krvnim tlakom, pri bolnikih s sistolinim srnim popušanjem (9, 10, 11). In kdaj uvedemo ivabradin pri bolnikih s srnim popušanjem? Uvedemo ga takrat, kadar imajo bolniki ob maksimalnih odmerkih (oziroma ob odmerkih, ki jih bolniki še lahko prenašajo) beta blokatorjev srno frekvenco še vedno nad 70/min in so ob tem v sinusnem ritmu. Opravljena je bila raziskava (SHIFT), v katero so bili vkljueni bolniki s stabilnim srnim popušanjem, znižano krljivostjo levega prekata (EF(35 %), ki so bili v sinusnem ritmu in so imeli srno frekvenco v mirovanju višjo kot 70/min (11). Bolnikom so ob uteeni terapiji za zdravljenje srnega popušanja dodatno uvedli še ivabradin (oz. placebo), dosegli so pomembno znižanje srne frekvence brez

43 pomembnih dodatnih stranskih uinkov. Rezultati so pokazali pomembno znižanje tveganja za kardivaskularno smrt ali ponovno hospitalizacijo (12, 13). Bolniki so se uvršali v višji razred po NYHA klasifikaciji, imeli so manj simptomov znailnih za srno popušanje in s tem boljšo kvaliteto življenja (12, 14). Metaanalize ve raziskav so pokazale, da je obseg zmanjšanja srne frekvence tisti, ki je odgovoren za boljše rezultate pri bolnikih s srnim popušanjem in ne višina odmerka beta blokatorja (15). Zakljuek Glede na to, da le pri % bolnikov uspemo prilagajati odmerke beta zaviralcev do ciljnih odmerkov je komplementarno zdravljenje z ivabradinom dobra odloitev za naše bolnike, saj z nižanjem srne frekvence, ki jo dodatno dosežemo z ivabradinom, znižamo tveganje za kardiovaskularno smrt in ponovne hospitalizacije pri bolnikih s srnim popušanjem. Literatura 1. Roger VL. The heart failure epidemic. Int J Environ Res Public Health 2010; 7: Lam CS, Donal E, Kraigher-Krainer E, Vasan RS. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail 2011; 13: Nichols M, Townsend N, Luengo-Fernandez R, Leal J, Gray A, Scarborough P, et al. European Cardiovascular Disease Statistics Dosegljivo na: roheart/pages/2012-cvd-statistics.aspx 4. Epidemiology and causes of heart failure Evaluation of the patient with heart failure or cardiomyopathy. 6. Kocijani A, Mrevlje F, Štajer D. Interna medicina; tretja izdaja. Littera picta 2005: McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, et al. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in Meta PENKO 33 collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012;14 (8): Mosterd A, Deckers JW, Hoes AW, et al. Classification of heart failure in population based research: an assessment of six heart failure scores. Eur J Epidemiol 1997; 13: Dobre D, Borer JS, Fox K, Swedberg K, et al. Heart rate: a prognostic factor and therapeutic target in chronic heart failure. The distinct roles of drugs with heart rate-lowering properties. Eur J Heart Fail Aug 7. [Epub ahead of print] 10. Lainšak M, Korošec B. Uporaba zdravil in kakovost življenja bolnikov v ambulanti za srno popušanje. Zdrav vestn 2003; 72: Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et all on behalf of the SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010;376: Fox K, Ford I, Steg PG, et all; BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and leftventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;372: Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et all; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebocontrolled study. Lancet. 2010;376: Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, et all. Impact of ''off-label'' use of ivabradine on exercise capacity, gas exchange, functional class, quality of life, and neurohormonal modulation in patients with ischemic chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15: Wiebe N, Ezekowitz JA, Leung AA, Armstrong PW. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med Jun 2;150:

44 34 8. mariborski kongres družinske medicine MO DOKAZOV IN DOKAZI MOI PRI ZDRAVLJENJU STABILNE KORONARNE BOLEZNI THE POWER OF EVIDENCE AND THE EVIDENCE OF POWER IN THE TREATMENT OF STABLE CORONARY ARTERY DISEASE Prof. dr. Igor Zupan, dr. med. Klinini oddelek za kardiologijo UKC Ljubljana Zaloška Ljubljana Izvleek Stabilno koronarno bolezen oznaujejo obdobja neusklajene, vendar reverzibilne ponudbe in porabe, ki se nanaša na ishemijo oziroma hipoksemijo. Obiajno to neskladje povzroi fizini napor ali stres, emocije, lahko pa do pojava pride povsem spontano. Takšne epizode ishemije / hipoksije so pogosto povezana s prehodnim nelagodjem v prsih (angina pektoris). Stabilna koronarna bolezen vkljuuje tudi stanja, ki sledijo akutnemu koronarnemu sindromu. Vsi bolniki s stabilno koronarno boleznijo zahtevajo zdravljenje z zdravili za lajšanje simptomov, prepreevanje kardiovaskularnih dogodkov, in zmanjšanje umrljivosti. Umrljivost zaradi ishemine bolezni srca v državah zahodne Evrope in Sloveniji upada. V obdobju od leta 1998 do 2010 je v Sloveniji letna umrljivost zaradi ishemine bolezni srca padla za 49 %. Novejše raziskave z ivabradinom pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo niso pokazale pomembnih prognostinih uinkov protianginoznega zdravljenja. Kljune besede: stabilna koronarna bolezen, ishemina bolezen srca; Abstract Stable coronary artery disease is generally characterized by episodes of reversible myocardial demand/supply mismatch, related to ischaemia or hypoxia, which are usually inducible by exercise, emotion or other stress and reproducible but, which may also be occurring spontaneously. Such episodes of ischaemia/hypoxia are commonly associated with transient chest discomfort (angina pectoris). Stable coronary artery disease also includes the stabilized, often asymptomatic, phases that follow an acute coronary syndrome. All patients with stable coronary artery disease require medical therapy to alleviate symptoms, prevent cardiovascular events, and reduce mortality. Mortality due to ischemic heart disease in Western Europe and in Slovenia is decreasing. In the period from 1998 to 2010 in Slovenia annual mortality due to ischemic heart disease fell for 49 %. Recent studies with ivabradin in patients with stable

45 Igor ZUPAN 35 coronary artery disease showed no significant prognostic impact of additional antianginal treatment. Key words: stable coronary artery disease, ischemic heart disease; Uvod V zadnjih 30 letih smo pria napredku v zdravljenju ishemine bolezni srca (IBS), saj je na voljo vedno ve možnosti zdravljenja z zdravili in tudi z invazivnimi posegi. Statistika Ameriškega združenja za kardiologijo (AHA) kaže znižanje smrtnosti tovrstnih bolnikov za skoraj tretjino. Vseeno pa IBS ostaja poglavitni vzrok umrljivosti in obolevnosti v razvitih državah ter predstavlja zelo visoko ekonomsko breme kar ena od petih smrti ima vzrok v IBS (1). Umrljivost zaradi IBS v državah zahodne Evrope in v Sloveniji upada. V obdobju od leta 1998 do 2010 je v Sloveniji letna umrljivost zaradi IBS upadla za 49 % (število smrti zaradi IBS v letu 1998 je bilo 2463, v letu 2010 pa 1270). Kljub temu pa število bolnikov z IBS naraša predvsem zaradi staranja prebivalstva in njihove boljše prognoze, ki je posledica uinkovitejšega zdravljenja akutnega koronarnega sindroma, porasta revaskularizacij in izboljšane preventive (2). Pri zdravljenju IBS se opiramo na spoznanja vrste raziskav, s katerimi so dokazali neposredno povezavo med razlinimi dejavniki tveganja (povišanim krvnim tlakom, srno frekvenco, hiperlipidemijo, sladkorno boleznijo, itd.) ter boleznimi srca in ožilja. Veina bolnikov z IBS prejema z raziskavami podprta zdravila. V primarnem prepreevanju so to antiagregacijska zdravila (najpogosteje aspirin v nizkih odmerkih), zdravila za zniževanje vrednosti mašob v krvi (predvsem statini) in zaviralci angiotenzinske konvertaze. K sekundarnemu prepreevanju IBS pa poleg že predhodno omenjenih skupin zdravil sodijo še blokatorji adrenerginih receptorjev beta (3). eprav je minilo že 240 let odkar je William Heberden prvi opisal simptome klasine angine pektoris, ostaja iskanje optimalnega zdravljenja kronine ishemine bolezni srca še vedno izziv moderni kardiologiji. Cilji zdravljenja stabilne koronarne bolezni Obstajata dva glavna cilja zdravljenja stabilne koronarne bolezni: zmanjšanje oziroma lajšanje simptomov in prepreevanje srno-žilnih dogodkov (4). Mnogi bolniki z ishemino boleznijo srca imajo kljub kombiniranemu zdravljenju s klasinimi zdravili (ACE/AT zaviralci, blokatorji receptorjev beta, nitrati, zaviralci kalcijevih kanalkov), katerih delovanje zmanjšuje predvsem hemodinamsko obremenitev srne mišice (arterijski pritisk, srna frekvenca, predobremenitev srca, poobremenitev srca) še vedno simptomatiko angine pektrois (AP). Zmanjšanje simptomatike AP lahko dosežemo tudi z izboljšano prekrvavitvijo srne mišice. Poleg zdravljenja z zdravili je pogosto uporabljen postopek pri zdravljenju IBS prekutana koronarna intervencija (PTCA), ki pa pri bolnikih s stabilno angino pektoris vedno ne zmanjša obolevnosti in umrljivosti (5-7). Leta 2007 objavljena raziskava COURAGE (8) je opozorila na problematiko prenizke uporabe intenzivnega zdravljenja z zdravili v vsakdanji zdravstveni praksi pri bolnikih z ishemino boleznijo srca. Raziskava COURAGE je pokazala, da že samo temeljita hemodinamska terapija z zdravili lahko zadostuje za hitro izboljšanje klininega stanja bolnikov. Kljub temu pa je vseeno kar 42 % bolnikov z AP, zdravljenih le z zdravili, in 34 % tistih, ki so jim dodatno opravili prekutano koronarno intervencijo, še vedno imelo redne napade AP. Tudi kirurška koronarna revaskularizacija (CABG) vedno ne uspe zagotoviti popolnega izboljšanja prekrvavitve srne mišice. Pri mnogih bolnikih zato kljub zdravljenju

46 36 8. mariborski kongres družinske medicine ostajajo simptomi in znaki slabe prekrvavitve srca (9, 10). Uinkovito prepreevanje srno-žilnih dogodkov pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo v prvi vrsti vkljuuje spremembe življenjskega stila, nadzor dejavnikov tveganja ter izobraževanje bolnikov. Osnovni trias zdravil, ki vpliva tudi na preživetje predstavljajo aspirin, statini in ACE zaviralci (Slika 1). Srna frekvenca kot dejavnik tveganja Srna frekvenca (SF) je pomemben dejavnik, ki vpliva na presnovne potrebe srne mišice po kisiku, hkrati pa z vplivom na pretok krvi skozi srno mišico dodatno vpliva na oskrbo le-te s kisikom. Pri bolnikih s pomembnimi zožitvami vennih arterij poveanje SF pogosto vodi v ishemijo srne mišice in z njo povezane ishemine dogodke tišoo boleino za prsnico, aritmije in obutek težke sape (11, 12). Z višanjem SF se skrajšujeta as sistole in diastole srca, relativno se bolj skrajša diastola, posledino se zmanjša tudi as pretoka krvi skozi venne (koronarne) žile. Ob poveani simpatini aktivnosti se poleg povišane SF povea tudi krljivost miocitov, s imer se povea poraba kisika. Poleg tega novejši dokazi priajo, da je pri bolnikih s srnim popušanjem znižanje SF v 60 % odgovorno za izboljšanje funkcije levega prekata (13). Zdravljenje stabilne koronarne bolezni z zdravili Zniževanje srne frekvence in krvnega tlaka sodi med pomembnejše ukrepe pri koronarni bolezni. Srna frekvenca in krvni tlak sta namre najpomembnejša dolonika porabe kisika v srni mišici in posledino ishemije. Zato je pomemben cilj pri zdravljenju ishemine bolezni srca upoasnjevanje srne frekvence do vrednosti utripov/minute, povišana srna frekvenca v mirovanju pa je povezana s povišanim tveganjem za srnožilno umrljivost bolnikov s stabilno koronarno boleznijo. Neugodni posledici povišane srne frekvence sta skrajšanje asa diastole in poveana poraba kisika v srni mišici (11). Upoasnitev srne frekvence z zmanjšanjem porabe kisika olajša simptome srnomišine ishemije (prag napora, pri katerem pride do angine pektoris, in s tem pogostost in jakost napadov), zato ne presenea, da smernice za obvladovanje koronarne koronarne bolezni za lajšanje simptomov angine pektoris priporoajo številne ukrepe, ki upoasnijo srno frekvenco: poleg telesne vadbe še zaviralce beta, kalcijeve antagoniste in ivabradin. Zaviralci ACE pri doloenih skupinah bolnikov (srno popušanje, sladkorna bolezen tipa 2) zmanjšajo celokupno umrljivost, miokardni infarct, možgansko kap in srno popušanje. Pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo je zato priporoljivo uporabljati zaviralce ACE, kadar imajo bolniki tudi hipertenzijo, disfunkcijo levega prekata (EF<40 %), diabetes ali kronino ledvino bolezen. Kljub temu pa niso vse raziskave z zaviralci ACE pokazale zmanjšanja celokupne umrljivosti, srno-žilne umrljivosti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi in srnega popušanja pri bolnikih z aterosklerozo in ohranjenim delovanjem levega prekata. Protiishemina in protianginozna zdravila izboljšajo simptomatiko in kvaliteto življenja bolnikov s stabilno koronarno boleznijo in ohranjenim delovanjem levega prekata, nimajo pa vpliva na njihovo preživetje. Blokatorji receptorjev beta znižujejo srno frekvenco, kontraktilnost miokarda, atrioventrikularno prevodnost in ektopino aktivnost. Pri bolnikih po miokardnem infarktu blokatorji beta za 30 % zmanjšajo tveganje za srno-žilno smrt in ponovni miokardni infarkt. Vendar pa za blokatorje beta ni nobenih dokazov o izboljšanju preživetja pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo. Podatki iz retrospektivnega registra REACH nakazujejo na to, da zdravljenje z blokatorji beta ne vpliva na preživetje bolnikov, ki imajo le stabilno koronarno bolezen in povišane dejavnike tveganja oz. miokardni infarkt v anamnezi.

47 Trimetazidin deluje kot inhibitor oksidacije prostih mašobnih kislin v miokardu, kar prek piruvat dehidrogenaze omogoi vejo oksidacijo glukoze. Izboljšan metabolizem privede do zmanjšanja stopnje acidoze v miokardu in izboljšanja krljivosti. V metaanalizi rezultatov študij z trimetazidom pri bolnikih s stabilno angino pektoris so pokazali, da je pri prepreevanju in zdravljenju stenokardij trimetazidin vsaj tako uinkovit kot nitratni preparati, hkrati pa je povezan z manj stranskimi uinki. Zdravljenje presnovnih posledic ishemije miokarda je dodatni/alternativni pristop za izboljšanje prognoze in kvalitete življenja bolnikov z IBS. Presnovno zdravljenje z zdravilom trimetazidin, ki optimizira produkcijo energije (ATP) v srcu, ima številne dokaze o klininih koristih za bolnike s stabilno angino pektoris. Metabolni uinki trimetazidina so še posebej pomembni pri koronarnih bolnikih, ki imajo oslabljeno sistolno funkcijo levega prekata. Tudi pri bolnikih z napredovanim srnim popušanjem ishemine etiologije (NYHA razred 3-4) se je trimetazidin izkazal kot uinkovito dopolnilno zdravljenje, ki izboljša funkcijo levega prekata in simptome srnega popušanja. Zato trimetazidin predstavlja uinkovito zdravilo, ki lajša simptome angine pektoris in izboljša krljivost miokarda. Zato ga je še posebej priporoljivo uporabljati pri bolnikih s koronarno boleznijo in oslabljeno funkcijo levega prekata (14-16). Ivabradin (5 do 7,5 mg dvakrat na dan) selektivno in specifino zavira kanalke If na ritmovnih celicah v sinoatrialnem vozlu in s tem upoasnjuje SF brez vpliva na inotropnost srne mišice. Zdravilo nudi nov koncept zdravljenja, ki temelji na zmanjšanju SF, kar vodi do zmanjšanja potrebe srne mišice po kisiku, in na podaljšanju diastole, s imer izboljšamo ravnovesje med oskrbo srne mišice s kisikom in potrebo po kisiku v mirovanju in tudi med telesno aktivnostjo. Njegova uinkovitost je odvisna od SF višja kot je, bolj jo ivabradin zniža, pod SF 60 utripov/minuto pa nanjo skorajda nima ve uinka in zato redko povzroa bradikardije. Ivabradin je indiciran za Igor ZUPAN 37 zdravljenje kroninega srnega popušanja in za simptomatsko zdravljenje kronine stabilne angine pektoris pri odraslih z ishemino boleznijo srca z normalnim sinusnim ritmom: pri bolnikih, pri katerih so blokatorji beta kontraindicirani ali jih ne prenašajo ter v kombinaciji z blokatorji beta pri bolnikih, ki ob optimalnem odmerku blokatorja beta nimajo urejene bolezni in e je njihova SF v mirovanju > 60 utripov/minute. Blokatorji kalcijevih kanalkov delujejo prvenstveno preko vazodilatacije in znižanja periferne vaskularne rezistence. Skupina je zelo heterogena, delimo jih na dihidroperidinske (amlodipin, nifedipin, felodipin) in nedihidroperidinske (verapamil, diltiazem), skupna lastnost pa je selektivno zaviranje L-kanalkov v gladkih mišicah žilne stene in v miokardu. Ranolazin je selektivni inhibitor poznih natrijevih tokov, pripisujejo mu antiishemine in metabolne lastnosti. Odmerki od mg/dan zmanjšajo število anginoznih napadov in poveajo telesno zmogljivost, brez pomembnega vplivanja na srno frekvenco in krvni tlak. Razlike med delovanjem blokatorjev receptorjev beta in ivabradinom Ker delovanje blokatorjev beta na angino pektoris temelji pretežno na zmanjševanju srne frekvence, so ivabradin spoetka imeli za alternativno zdravilo zlasti za bolnike, ki blokatorjev beta ne prenašajo zaradi drugih njihovih uinkov. Seveda morajo imeti ti bolniki sinusni ritem. Med delovanjem blokatorjev beta in ivabradina je nekaj pomembnih razlik. Blokatorji beta imajo negativni inotropni uinek, poslabšujejo relaksacijo levega prekata in neugodno vplivajo na koronarno vazomotoriko. Ivabradin teh uinkov nima, zato poveuje utripni volumen, z vejim podaljšanjem diastole pa tudi poveuje koronarni pretok. Te razlike so se pokazale tudi v klinini raziskavi, v kateri so primerjali skupino bolnikov, ki so ji poveevali odmerek

48 38 8. mariborski kongres družinske medicine blokatorja beta (bisoprolol 10 mg), s skupino, ki so ji k blokatorju beta (bisoprolol 5 mg) dodali ivabradin. Bolnikom v skupini s kombinacijo obeh zdravil se je poveala sposobnost za obremenitve in kronotropna rezerva, zmanjšali so se simptomi, medtem ko se v skupini z vejim odmerkom blokatorja beta to ni zgodilo (17). Pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo je raziskava ASSOCIATE pokazala moan aditiven uinek ivabradina in zaviralcev receptorjev beta pri prepreevanju ishemije srne mišice (18). V raziskavi ADDITIONS je pri 2330 bolnikih s stabilno angina pektoris 4-meseno zdravljenje z ivabradinom v kombinaciji z blokatorji beta za 82 % zmanjšalo pojavnost tedenskih napadov angine pektoris v primerjavi z izhodišem, to pa je pomembno izboljšalo njihovo kvaliteto življenja (19). Koristni klinini uinki kombiniranja blokatorjev beta in ivabradina so se pokazali tudi pri objektivnem merjenju na obremenitvenem testiranju. Po 2 mesecih zdravljenja bolnikov z obremenitveno angino pektoris je ivabradin v odmerku od 5 mg do 7,5 mg 2-krat dnevno v kombinaciji z bisoprololom 5 mg 1-krat dnevno za skoraj 3-krat bolj podaljšal as trajanja telesne obremenitve kot podvojeni odmerek bisoprolola (20). V raziskavi BEAUTIFUL je ivabradin pri bolnikih z angino pektoris in zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata (< 40 %) zmanjšal sestavljeni primarni izid (srnožilna smrt, hospitalizacije zaradi miokardnega infarkta in srnega popušanja) ter hospitalizacije zaradi miokardnega infarkta. Razlika je bila še veja pri bolnikih s srno frekvenco )70/min (-31 %) (Slika 2). Holterska podraziskava je pokazala pri bolnikih, ki so prejemali ivabradin, seveda manjše srne frekvence, ne pa motenj ritma ali prevajanja. (21). Novejše raziskave s podroja ishemine bolezni srca in srnega popušanja Že pred koncem raziskave Beautiful se je priela raziskava Shift, ki je preuevala uinke ivabradina pri bolnikih s srnim pešanjem. Raziskava je dala statistino znailne rezultate. Na temelju te raziskave ima ivabradin tudi odobreno indikacijo za zdravljenje srnega pešanja. Ehokardiografska podraziskava je pokazala, da je zmanjšanje srne frekvence pod vplivom ivabradina prepreuje remodelacijo levega prekata pri bolnikih s srnim pešanjem in sistolino disfunkcijo levega prekata. Zdravljenje z ivabradinom zmanjšuje prostornino levega prekata in znailno izboljšuje iztisni delež levega prekata, kar kaže na to, da tako zdravljenje upoasni napredovanje bolezni pri bolnikih s srno dekompenzacijo. eprav je raziskava Beautiful pokazala dober uinek ivabradina v odmerku 5 mg do 7,5 mg dvakrat dnevno pri koronarnih bolnikih s frekvenco nad 70/min in eprav ima zdravilo odobreno indikacijo za zdravljenje angine pektoris, se je podjetje Servier odloila izvesti še dodatno veliko raziskavo SIGNIFY. Od oktobra 2009 do aprila 2012 je bilo vanjo vkljuenih bolnika. V to raziskavo so bili vkljueni bolniki s koronarno boleznijo brez pomembnejše sistoline disfunkcije levega prekata (z iztisnim deležem levega prekata >40 %, dejansko je bila 56,5 % ± 8,6 %) in frekvenco ) 70/min. Ker je bila letna stopnja srnožilnih dogodkov precej nižja od priakovanih (2,3 % namesto 4 %), so raziskovalci podaljšali as trajanja raziskave ter poveali število vkljuenih bolnikov. Ta podatek na nek nain potrjuje, da je zdravljenje bolnikov s stabilno koronarno boleznijo v zadnjih letih, še posebej pa desetletjih izredno napredovalo in postavlja se vprašanje do katerega nivoja lahko proignostino zdravljenje še napreduje. V raziskavi Signify so bolniki prejemali blokatorje beta in ostalo terapijo po veljavnih smernicah, ivabradin pa v odmerkih od 7,5 mg do 10 mg dvakrat dnevno, kar je ve od odmerkov registriranih za dnevno klinino uporabo. Primarni izid je bil sestavljen iz kardiovaskularne umrljivosti in hospitalizacije zaradi miokardnega infarkta. Po 27 mesecih spremljanja ni prišlo do pomemnih razlik med skupino zdravljeno z

49 ivabradinom ter skupino zdravljeno s placebo. V raziskavi je bila pojavnost simptomatskih bradikardij bistveno veja, kot so poroali v predhodnih raziskavah (SIGNIFY-18,0 %, BEAUTIFUL:-4,6 %), kar je bilo povezano s samo zasnovo raziskave in višjimi odmerki ivabradina (kar 51 % bolnikov je prejemalo ivabradin 10 mg dvakrat dnevno, ki pa ni registriran za dnevno klinino uporabo) (22). Raziskava Signify je torej še ena v vrsti mnogih nevtralnih raziskav pri bolnikih s stabilno angina pektoris, ki niso pokazale nobenih prognostinih uinkov s protianginoznim zdravljenjem (Slika 3). Omeniti je potrebno tudi, da je v raziskavi Signify 1135 bolnikov prejemalo tudi zdravilo diltiazem ali verapamil, 262 bolnikov pa je prejemalo monejše zaviralce citokroma 3A4 (CYP 3A4). To je pomembno, saj so tisti bolniki, ki so poleg ivabradina prejemali še diltiazem ali verapamil ali moan zaviralec CYP 3A4 imeli za 61 % poveano tveganje za primarni izid ter za 93 % poveano tveganje miokardnega infarkta brez smrtnega izida. Uinkovitost in varnost zdravila ivabradin v odmerkih od 5 do 7,5 mg dvakrat dnevno sta bili v randomiziranih, dvojno slepih raziskavah o zbolevnosti in umrljivosti preizkušeni že pri ve kot bolnikih. Stopnja prekinitev zdravljenja zaradi bradikardij je bila v teh raziskavah nižja od 1 % (23). Simptomatsko zdravljenje stabilne koronarne bolezni z zdravilom ivabradin v registriranih odmerkih od 5 do 7,5 mg dvakrat dnevno pomembno zmanjša simptome ishemije ter izboljša kvaliteto življenja bolnikov. Ivabradin ni priporoljivo jemati skupaj z verapamilom in diltiazemom ter monimi zaviralci CYP 3A4. Literatura 1. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnet hon M, et al. Heart disease and stroke statistics 2009 update: a report from the American Heart Asso tion Statistics Com mit tee and Stro ke Sta ti stics Sub com mit tee. Circulation 2009; 119(3): Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M, Tolonen H, Roukokoski E, Amouyel P, for the WHO MONICA Project. Contribution of trends Igor ZUPAN 39 in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA Project populations. Lancet 1999; 353: Haïat R, Leroy G. Stable angina. In: Haïat R, Leroy G, eds. Prescription guidelines in cardiology. Paris: Frison-Roche; Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34(38): Weintraub WS, et al. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2008;359(7): Boden WE, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007;356(15): Diamond GA, Kaul S. COURAGE under fire: on the management of stable coronary disease J Am Coll Cardiol 2007;50(16): Boden WE, O Rourke RA, Teo KK, et al., for the COURAGE Trial Research group. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356: Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J 2004;25: Marzilli M. Cardioprotective effect of trimetazidine: a review. Curr Med Res Opin 2003; 19(7): Hjalmarson A. Heart rate: an independent risk factor in cardio vascular disease. Eur Heart J Suppl 2007; (9 Suppl. F): Sarraf M., Francis G. It is all about Heart rate. Or is It? J Am Coll Cardiol 2012;59(22): Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst. Rev 2005;(4):CDO Essop MF, Opie LH. Metabolic therapy for heart failure. Eur Heart J 2004;25: Myers J, et al. Exercise Capacity and Mortality Among Men Referred for Exercise Testing. N Engl J Med 2002; 346(11): Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, et al. Heartrate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005; 352(19): Amosova E. et al. Efficacy of Ivabradine in Combination with Beta-Blocker Versus Uptitration of Beta-Blocker in Patients with Stable Angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011: ). 18. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, et al. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker

50 40 8. mariborski kongres družinske medicine therapy: a 4-month, randomized, placebocontrolled trial. Eur Heart J 2009; 30 (5): Werdan K., et al. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol 2011;101(5): Amosova E1, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Efficacy of ivabradine in combination with Beta-blocker versus uptitration of Beta-blocker in patients with stable angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25(6): Tendera M, Talajic M, Robertson M, Tardif JC, Ferrari R, Ford I, Steg PG, Fox K; BEAUTIFUL Investigators. Safety of ivabradine in patients with coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction (from the BEAUTIFUL Holter Substudy). Am J Cardiol 2011;107(6): Fox K, et al. Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure. The SIGNIFY Investigators. N Engl J Med 2014 AUG 31(e-pub). 23. Canet E, Lerebours G, Vilaine JP. Innovation in coronary artery disease and heart failure: clinical benefits of pure heart rate reduction with ivabradine. Ann N Y Acad Sci 2011 Mar;1222:90-9.

51 Dean KLANI, Mateja KOKALJ-KOKOT 41 BOLNIK S SKELETNO BOLEINO V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE PATIENT WITH MUSCULOSKELETAL PAIN IN FAMILY MEDICINE PRACTICE Prim. Dean Klani, dr. med. Zdravstveni zavod Revita Perieva ulica Ljubljana in asist. Mateja Kokalj-Kokot, dr. med. Zdravstveni dom Grosuplje Pod gozdom c. I/ Grosuplje Izvleek Skeletno - mišina boleina je tretji najpogostejši razlog za obisk ambulante zdravnika družinske medicine. Lahko je simptom številnih, med seboj zelo razlinih, bolezenskih stanj. Za opredelitev sta bistvena dobra anamneza in klinini status, ki pogosto omogoata obravnavo v celoti na primarnem nivoju. Boleina lahko napoveduje tudi resnejše patološke procese (patološki zlomi, neoplazme). Poznavanje in upoštevanje opozorilnih znakov predstavlja dobro orodje za pravilno planiranje nadaljevanje diagnostike le-teh. Kljune besede: skeletno - mišina boleina, družinska medicina, opozorilni znaki Abstract Musculoskeletal pain is the third most common reason for a visit to the family doctor practice. It can be a symptom of many very different diseases and conditions. In order to identify them good medical history and clinical status are essential. This often allows managing musculoskeletal conditions entirely within the primary health care. Pain can also be a sign of a more serious pathological processes (pathological fractures, neoplasms). Endorsing red flags can be helpful in diagnosis these processes. Key words: musculoskeletal pain, primary care, red flags

52 42 8. mariborski kongres družinske medicine Uvod Bolezni lokomotornega aparata so zelo razširjem problem v splošni populaciji, ki prizadane kvaliteto življenja posameznika, predstavlja pa tudi pomemben socialno - ekonomski problem v skupnosti. V raziskavi opravljeni v Angliji predstvaljajo bolezni lokomotornega aparata ve kot 18 % bolnikov obravnavanih v ambulantah družinske medicine (DM).(1) Skeletna boleina naj bi se nanašala na boleino v kosteh, vendar jo pogosto uporabljamo za opis boleine, ki izhaja ali iz kosti ali iz sklepov, obsklepnih struktur, mišic... Še vekrat uporabljen izraz je tako skeletno - mišina boleina. Le-ta je tretji najpogostejši razlog za obisk ambulante zdravnika DM.(2) Diferencialna diagnoza Najpogosteje se v ambulanti DM obravnava boleina v križu (29 %), sledi ji boleina v vratu (9 %) in vnetni artritisi (9 %), ter težave s posameznimi sklepi, najpogosteje med njimi koleno.(3) Boleina v kosteh oz. skeletno - mišina boleina je lahko simptom številnih, med seboj zelo razlinih, bolezenskih stanj. Med njimi so: osteoartroza poškodba ali mehanina motnja v samem sklepu (okvare meniskov, prosta telesa) mehanini vzrok (npr. pri hrbtenici spondiloliza, spondilolisteza, zožitev spinalnega kanala) vnetne revmatske bolezni (revmatoidni artritis, spondiloartritis, s kristali povzroen artritis) entezopatije, tendinopatije akutna virusna okužba patološki zlomi (osteoporoza, neoplazme) rakave bolezni (tudi paraneoplastini sindrom) akutna ali kronina okužba kosti ali sklepov Pagetova bolezen plazmocitom Lymska borelioza fibromialgija psihogeni mišino-skeletni sindromi avaskularna nekroza kosti mišina boleina kot posledica zdravil (npr. statini, bisfosfonati) Osteoartroza in osteoporoza Bolniki vekrat zamešajo ta dva izraza, ki kljub podobnosti pomenita popolnoma razline bolezni. Osteoartrozo po domae imenujejo starostna revma, osteoporozo pa krhke kosti. Primarna osteoartroza je najpogostejša sklepna bolezen. Bolezen se lahko zane že v zgodnji mladosti, izrazi pa šele v starosti. Pri ljudeh, starih od 45 do 75 let, so našli rentgenske znake osteoartroze pri 37 %, pri onih od 75 do 79 let pa pri 85 %. Ženske zbolevajo dvakrat pogosteje kot moški. Tonih epidemioloških podatkov o prevalenci primarne osteoartroze za Slovenijo nimamo.(4) Sklepna boleina je eden izmed petih nespecifinih znakov za osteoartrozo, poleg omejene gibljivosti in zadebelitve oz. razoblikovanosti sklepa ter krepitacije in okorelosti. Boleina se razvija postopno, je globoka, topa, povzroa neugodje. V zaetnih obdobjih se pojavlja po telesni dejavnosti, pri napredovali bolezni pa tudi med mirovanjem.(4) Osteoporoza je sistemska skeletna bolezen, za katero je znailna poveana lomljivost kosti. Osteoporozni zlomi, ki nastajajo že zaradi sile, enake ali manjše kot pri padcu s stojne višine, so izredno pogosti, znatno poslabšajo kakovost življenja bolnikov, ki zlome utrpijo in poveajo njihovo smrtnost. Osteoporoza ne boli, se pa lahko med zdravljenje z bisfosfonati pojavijo kronine boleine v kosteh, mišicah in sklepih.(5) Bolj nas skrbi boleina, katere vzrok bi lahko bil osteoporozni zlom. Ostra boleina v križu, ki se lahko pojavi že ob zasuku ali predklonu telesa, je pogosto simptom patološkega zloma vretenca; lahko zaradi neoplazme ali pogosteje zaradi osteoporoze.(6) Tveganje ženske, da bo umrla zaradi zapletov po zlomu kolka, je enako tveganju za smrt zaradi raka dojke. Umre namre skoraj etrtina bolnikov, ki utrpijo zlom kolka in to že v prvem letu po zlomu. Zaradi zlomov

53 Dean KLANI, Mateja KOKALJ-KOKOT 43 vretenc, ki so najpogostejši zlomi zaradi krhkosti kosti in ostanejo v skoraj dveh tretjinah primerov neprepoznani, se bolniki zmanjšajo za ve centimetrov, hrbet postane ukrivljen, pojavijo se težave z dihanjem, lahko tudi vnetje požiralnika.(7) Boleina zaradi zlomljenega vretenca je bolj intenzivna ob premikih telesa, pritisk na trnasti odrastek prizadetega vretenca je bole. Pri osteoporotinem zlomu se boleina praviloma v nekaj tednih zmanjša, zaradi spremenjene drže pa lahko postane kronina in v poštev pride vertebroplastika.(6) Neopredeljeni boleinski sindromi in nemaligna kronina boleina Bolniki prihajajo v ambulanto družinske medicine najpogosteje z nespecifinimi simptomi in znaki in v zgodnjem obdobju bolezenskih stanj. Boleina je najpogostejša težava, ki pripelje bolnika k zdravniku. Opredelitev vzroka boleine je najpomembnejši ukrep pri zdravljenju, saj je vzrono zdravljenje tudi najbolj uspešno. Pogosto pa se sreujemo s hudo kronino boleino in neopredeljenimi boleinskimi sindromi, kjer je v ospredju zdravljenje boleine kot take. Definicija kronine boleine ni enotno dogovorjena. Opredeljuje se kot neprijetna senzorina in ustvena izkušnja, povezana z že prisotno ali potencialno možno poškodbo tkiva, ki vztraja dlje kot je priakovano obdobje ozdravitve ali ki se pojavlja v bolezenskih procesih katerih ozdravitev ni mogoa. Je zelo pogost vzrok trpljenja, zmanjšane funkcionalne oz. opravilne sposobnosti, nezmožnosti za delo in socialno-ekonomske obremenjenosti tako posameznika kot tudi lokalne in širše družbene skupnosti. Svetovna zdravstvena organizacija je v študiji, izvedeni v primarnem zdravstvenem varstvu, ugotovila prisotnost kronine boleine pri 22 % bolnikov, raziskave v evropskem merilu pa pri 19 % bolnikov.(8) Ve kot polovica kronine boleine je povezana s skeletnomišino boleino. Podatek za Slovenijo govori o 23 % bolnikov s kronino boleino.(9) Neopredeljeni boleinski sindromi sodijo v nepojasnjena stanja. Bolniki z medicinsko nepojasnjenimi stanji so bolniki, ki tožijo za telesnimi simptomi, za katere se po številnih preiskavah ne najde organski ali psihogeni vzrok, pri katerih so številne diagnostine/laboratorijske preiskave in pregledi klininih specialistov negativni, in pri katerih ne moremo priti do jasne diagnoze.(10) Na primarnem nivoju je takšnih bolnikov s skeletno-mišino boleino 2,1 do 5,7 %.(11) Pristop k zdravljenju in opozorilni znaki oz. rdee zastavice V ambulantah družinske medicine se brez napotitive obravnava % bolnikov s skeletno-mišino boleino, odvisno od diagnoze - v veini boleino v spodnjem delu hrbta, putiko, ve je napotitev pri vnetnemu revmatizmu in športnih poškodbah % je napotenih na nadaljnjo diagnostiko in zdravljenje na sekundarni nivo.(12) Na podlagi celostnega pristopa, ki vkljuuje dobro poznavanje bolnikovega zdravstvenega stanja, družinskega in socialno-ekonomskega okolja, sta anamneza in klinini status kljuna podlaga za uinkovito planiranje in vodenje bolnika s skeletno-mišino boleino. Pri odloitvah o nadaljnjih diagnostinih postopkih so dobro orodje opozorilni znaki oz. rdee zastavice (red flags v angl. jeziku), ki na podlagi strokovnih smernic lahko že v zgodnjem obdobju skeletno-mišine boleine opozarjajo na odloilne rizine faktorje za obstoj nevarnejših bolezenskih stanj. Tako na primer smernice v primeru boleine v križu vpeljujejo 10 rdeih zastavic, katerih prisotnost govori v prid patološkim frakturam ali malignemu obolenju: starost bolnika manj kot 20 let, ve kot 55 let, nemehanina boleina, torakalna boleina, anamneza malignega obolenja, zdravljenje s steroidi, strukturne spremembe, splošno slabo poutje, izguba telesne teže in nevrološki izpadi. Prisotnost ve opozorilnih znakov hkrati ima

54 44 8. mariborski kongres družinske medicine pomembno vejo napovedno vrednost kot prisotnost samo enega samega opozorilnega znaka.(13) Poznavanje in upoštevanje opozorilnih znakov predstavlja dobro orodje za pravilno planiranje nadaljnje diagnostike in uinkovito vodenje in spremljanje zdravljenja. Veino rdeih zastavic je mogoe opredeliti z natanno anamnezo in klininim statusom, izkljuevanje resnejšega patološkega dogajanja pa v primeru skeletnomišine boleine vkljuuje predvsem slikovno in laboratorijsko diagnostiko. Ob izkljuitvi obolenj, ki potrebujejo ustrezno napotitev in zdravljenje na sekundarnem nivoju, je na prvem mestu vzrono zdravljenje, ki ga lahko dopolnimo z zdravljenjem boleine. Ob neznanem vzroku in neopredeljenih boleinskih sindromih, še posebno tistih, povezanih s kronino boleino, pa je poleg zdravljenja boleine same potrebno bolniku zagotoviti ustrezno podporo, ki temelji na treh kljunih tokah: zavezništvu med zdravnikom in bolnikom, razbremenitvi bolnika in prepriljivi razlagi, ki dovoljuje negotovost glede telesne in psihosocialne narave boleine.(14) Zakljuek Boleina v kosteh oz. skeletno - mišina boleina je tretji najpogostejši razlog za obisk ambulante zdravnika družinske medicine, za njo pa se lahko skriva široka paleta patologije. eprav so najpogostejši vzroki degenerativni procesi, mehanine poškodbe in vnetni procesi, ki se jih pogosto v celoti obravnava na primarnem nivoju, je pomembno prepoznati, kdaj bi se lahko za boleino skrivali resnejši patološki procesi. Kljuna za prepoznavo sta natanna anamneza in dober status. Upoštevanje rdeih zastavic nam lahko služi kot dobro vodilo, vendar nimajo vse pomembne napovedne vrednosti. 2. Masters S, Lind R. Musculoskeletal pain - presentations to general practice. Australian family physician. 2010;39: Goff I, Wise EM, Coady D, Walker D. Musculoskeletal training: are GP trainees exposed to the right case mix for independent practice? Clinical rheumatology. 2014; Epub 2014/09/ Tomši M, Praprotnik S. Revmatološki prironik za družinskega zdravnika. 4.izd. Ljubljana: Revma.net d.o.o.; Kocjan T, Preželj J, Pfeifer M, Jensterle Sever M, okoli M, Zavratnik A. Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze. Zdravniški Vestnik. 2013;82: Renik G. Klinine odloitve ob boleini v križu. 6 šola mišino-skeletnih bolezni; 2014 maj 30.; Ljubljana: Društvo za razvoj revmatologije; Kocjan T, Kozlevar Živec M, Gaber G. Vse kar moram vedeti o osteoporozi. 3. ed. Ljubljana: Zveza društev bolnikov z osteoporozo; Curkovic B. [The pain epidemiology]. Reumatizam. 2007;54(2): Pirc J, Cesar-Komar M, Bizilj S. Kronina boleina v Sloveniji : poroilo o prevalenci kronine boleine in primerjava z evropskimi podatki. Ljubljana: Slovensko združenje za zdravljenje boleine; Iveti V. Medicinsko nepojasnjena stanja. Medicinski Razgledi. 2005;44: Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, Ware NC, Lee J, Thoyer E, et al. Prevalence of fatigue and chronic fatigue syndrome in a primary care practice. Archives of internal medicine. 1993;153(24): Roberts C, Adebajo AO, Long S. Improving the quality of care of musculoskeletal conditions in primary care. Rheumatology (Oxford). 2002;41(5): Downie A, Williams CM, Henschke N, Hancock MJ, Ostelo RW, de Vet HC, et al. Red flags to screen for malignancy and fracture in patients with low back pain: systematic review. BMJ. 2013;347:f Rosendal M, Olesen F, Fink P. Management of medically unexplained symptoms. BMJ. 2005;330(7481):4-5. Literatura 1. Roberts C, Adebajo AO, Long S. Improving the quality of care of musculoskeletal conditions in primary care. Rheumatology. 2002;41:503-8.

55 Samo ZVER 45 DISEMINIRAN PLAZMOCITOM DISSEMINATED PLASMACYTOMA Prof. dr. Samo Zver, dr. med. Klinini oddelek za hematologijo Univerzitetni klinini center Ljubljana Zaloška Ljubljana Izvleek Med klonske bolezni plazmatk sodijo monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena (MINP), diseminirani plazmocitom (DP) in primarna amiloidoza (AL amiloidoza). MINP je benigna, a z starostjo visoko pojavna laboratorijska nepravilnost, ki nima klininega pomena. Zato je prav da jo poznamo in loimo od DP. Slednji je rakava, neozdravljiva bolezen, ki pa jo je mo mnogokrat za daljše asovno obdobje zazdraviti in bolniki nimajo težav. Prispevek obravnava diagnostiko, klinine znailnosti in zdravljenje DP. Slednje poteka z številnimi novimi biološkimi zdravili, nadaljujemo/zakljuimo pa ga, v kolikor bolnikovo splošno stanje to dopuša, z avtologno presaditvijo krvotvornih matinih celic (PKMC). Prepoznava bolezni je kljuna, saj je klinina slika zelo raznolika, neznailna in nemalokrat traja predolgo, da bolnik pride do prave diagnoze svojih težav. Kljune besede: monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena, diseminiraniplazmocitom, primarna amiloidoza, diagnostika, zdravljenje Abstract Clonal plasma cell disorders are monoclonal gamapathy of undermined significance (MGUS), multiple myeloma (MM) and primary amyloidosis (AL amyloidosis). MGUS is benign, laboratory recognisable disorder and the incidence increases with age. We should recognise it as such and clearly distinguish from MM. For MGUS no treatment is needed, just regular follow up. MM is a malignant clonal disease, not possible to cure, but with nowdays very effective treatment options and patients may live very well during the forthcoming years. The article describes diagnostics, possible variants of clinical presentations and treatment of MM. It is crucial to establish diagnosis as soon as possible, because with novel treatment modalities we can lower morbidity and also signifficantly prolong life expectancy of treated MM patients. Key words: monoclonal gamopathy of undetermined significance, multiple myeloma, primary amyloidosis, diagnostics, treatment

56 46 8. mariborski kongres družinske medicine Uvod Lahko zanemo, da se vse zane z monoklonalnim zobcem, ki ga pogosto pogovorno poimenujemo tudi paraprotein in ga zaznamo s preiskavami serumskih beljakovin (slika 1. ). Monoklonalni zobec oziroma paraprotein pomeni tvorbo in sekrecijo Ig samo ene vrste (ali le njegovega dela, npr. njegove lahke ali težke verige). Tako monoklonalno beljakovino tvori samo ena vrsta bolezensko, klonalno spremenjenih plazmatk. Spremembo je mo ugotoviti tako pri bolenskih stanjih benigne, kot pri stanjih resnejše maligne narave. Pri katerih boleznih je v krvi mo zaslediti paraprotein prikazuje tabela 1. (1) Kaj je monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena (MINP) Slika 1. Proteinograma seruma ( S- Elektroforeza proteinov ): monoklonalni zobec Normalno je v serumu zdravega loveka mo zaslediti zgolj poliklonalne immunoglobuline (Ig), ki so mešanica sinteze posameznih Ig s strani ve milijonov zdravih plazmatk (slika 2. ). Monoklonska imunoglobulinemija neopredeljenega pomena (MINP) je asimptomatska, vendar premaligna nepravilnost, ki jo odkrijemo v krvi. Gre za monoklonsko beljakovino v krvi, ki jo, kot že omenjeno pogovorno poimenujemo kar paraprotein ali kar monoklonski zobec. V veliki veini primerov nepravilnost odkrijemo s preiskavo, ki jo imenujemo S- Elektroforeza proteinov ( pogovorno preiskavo poimenujemo proteinogram seruma). Dokonno jo potrdimo (ali pa tudi ovržemo) s preiskavo S-Monoklonski imunoglobulini (preiskavo pogovorno imenujemo imunofiksacija IF; metoda na agaroznem gelu in imunotipizacija IT; novejša metoda na kapilarni elektroforezi) ali/in z zaznavo klonskega izloanja le dela imunoglobulinov, to je prostih lahkih verig (PLV) kapa ali lambda v serumu in/ali urinu. Mnogokrat se s preiskavami, ki sledijo proteinogramu seruma izkaže, da z elekroforezo proteinov seruma ugotovljeni monoklonalni zobec sploh ne obstaja, pa pa da gre zgolj za poliklonalno ali oligoklonalno poveane vrednosti Ig oziroma imunske komplekse v serumu. (slika 3.) Slika 2. Proteinograma seruma ( S- Elektroforeza proteinov ): normalen proteinogram

57 Samo ZVER 47 Primarna amiloidoza Bolezen odlaganja težkih verig Bolezen hladnih aglutininov Prehodno ob okužbah Okužba z virusom HIV Gaucherjeva bolezen Slika 3. Proteinograma seruma ( S- Elektroforeza proteinov ): poliklonalna hipergamaglobulinemija V kolikor gre za pravo MINP, potem bolnik nima prav nobenih znakov navedenih pridruženih krvnih bolezni (tabela 1.). Tabela 1. Bolezni, kjer je v krvi mo ugotoviti monoklonalni zobec (paraprotein) Monoklonalna imunoglobulinemija neopredeljenega pomena Diseminirani plazmocitom (oziroma variante le tega) Waldenstroemova bolezen Ne-Hodgkinovi limfomi To je v prvi vrsti diseminirani plazmocitom (DP), po pogostnosti pa sledijo limfoproliferativne bolezni in primarna (AL) amiloidoza. Med limfoproliferativnimi boleznimi velja posebej opozoriti na Waldenstroemovo bolezen (WB). V 3-5 % lahko monoklonalni zobec celo izgine. To so predvsem osebe, ki so pozdravile katero izmed okužb ali pa so npr. prenehale prejemati imunosupresivna zdravila. MINP oznauje raven monoklonalnega zobca manjša od 30 g/l, delež plazmatk v kostnem mozgu, ki izražajo klonalnost mora biti manjši od 10 %, odsotnost osteolitinih skeletnih sprememb znailnih za krvno bolezen in prizadetosti ostalih organskih sistemov ali tkiv (ledvica, skelet, krvna slika, biokemine preiskave ). V kolikor temu ni tako gre najpogosteje za DP. (slika 4.)

58 48 8. mariborski kongres družinske medicine Slika 4. Klonske plazmatke v kostnem mozgu Prevalenca MINP pri ljudeh starejših od 50 let je 3,2/100 oseb (4,0/100 za moške in 2,7/100 za ženske). Pri starejših od 85 let beležimo mnogo vejo prevelenco, vejo od 8/100 oseb. Okvirno velja, da je verjetnost napredovanja MINP v maligno krvno obolenje 1 % za obdobje enega leta. Verjetnost napredovanja je veja, v kolikor ima bolnik prisoten katerega od naštetih neugodnih napovednih dejavnikov: vrednost monoklonalne beljakovine veja od 15 g/l; monoklonalna beljakovina razreda ne IgG ; nesorazmerje kolinika PLV kapa/lambda v serumu. MINP ne zdravimo, pa pa v zgolj ambulantno sledimo. S klininimi raziskavami se poskuša ugotoviti mogoe napovedne dejavnike pri osebah z MINP, ki bi lahko napovedovali hitrejši progres MINP v katero od omenjenih rakavih krvnih bolezni. vrste B, usmerjenega v plazmatko. Predhodnik DP je vedno MINP in v kolikor bi življenje trajalo neomejeno dolgo, bi vsak posameznik z MINP z leti razvil katero od bolezni iz tabele 1., najpogosteje seveda DP. Klon rakavih plazmatk najpogosteje neovirano proliferira v kostnem mozgu (redkeje tudi izven njega) in s svojo proliferacijo izriva normalno hemopoezo. Dodatno zaradi monoklonalne beljakovine in tvorbe razlinih citokinov povzroa poškodbo enega ali ve organskih sistemov v telesu. V 99 % vseh primerov klon plazmatk izloa monoklonalni Ig ali pa samo njegov del, prosto lahko verigo kapa ali lambda (PLV). Zelo redko, v 1 % vseh primerov, pa lahko gre za asekretorno obliko DP, kjer plazmocitomske celice monoklonalne beljakovine ne izloajo. Kot že ime pove, gre v veliki veini primerov pri bolnikih za diseminirano obliko bolezni, vse ostale vrste DP so redkejše (Tabela 2.). Diseminirani plazmocitom DP je klonska rakava krvna bolezen, ki nastane iz rakavo spremenjenega limfocita

59 Tabela 2. Pojavne oblike plazmocitoma Diseminirani plazmocitom Indolentni (tlei, asimptomatski) plazmocitom Nesekretorni plazmocitom Solitarni plazmocitom s skeltno prizadetostjo Solitarni plazmocitom z izvenskeletno prizadetostjo Plazmacelina levkemija Med slednjimi gre najpogosteje za solitarno obliko bolezni, ki v veini primerov prizadane skelet, lahko pa je lokalizirana tudi izven kostnega mozga, ekstramedularno. Najpogostejša ekstamedularna lokalizacija je predel glave in vratu, kjer je limfatino tkivo obilno. Najslabšo napoved bolezni pomeni plazmacelina levkemija, s imer oznaujemo pojav vejega deleža plazmatk v periferni krvi. Kot tleo ali indolentno oznaimo obliko bolezni, pri kateri gre nedvomno za plazmocitom, vendar brez prizadetosti katerega od tarnih organskih sistemov in zato tak še ne potrebuje zdravljenja. DP je bolezen starejših ljudi in okvrna starost ob odkritju bolezni je 70 let (2). Slednje seveda ni pravilo in zbolijo lahko tudi mlajše osebe, npr. v tretjem desetletju življenja. Incidenca bolezni v Sloveniji je tako kot v razvitem svetu 50-60/ prebivalcev. V ljubljanski zdravstveni regiji, kjer je hematološka služba v Sloveniji najbolj aktivna, po naših lastnih epidemioloških podatkih znaša 75/ prebivalcev. V nekaterih zdravstvenih regijah, kjer hematološke službe ni je incidenca DP tudi do trikrat manjša! Diagnostika. Diagnozo DP postavimo, e bolnik presega diagnostine kriterije, ki veljajo za MINP (glej predhodno poglavje) (3). Na bolezen posumimo z natanno in dobro anamnezo ter klininim pregledom. S ciljano anamnezo lahko pridobimo podatek o novih, napredujoih in pogosto hudih boleinah v predelu nosilnega skeleta (prsna, Samo ZVER 49 ledvena in križnina hrbtenica, medenica, dolge kosti nog, kolki). Boleino poslabša gibanje, fizini napor in je po kvaliteti prej bolniku neznana. Prisotna je lahko anamneza znailna za anemijo, bolniki lahko v kratkem asu prebolijo ve zaporednih bakterijskih okužb, najpogosteje pljunic, sledijo pa okužbe seil. Eden pomembnejših razlogov za pogoste okužbe je poliklonalna hipogamaglobulinemija. Z usmerjeno anamnezo lahko pridobimo podatke o bolezni ledvic. S klininim pregledom ugotovimo znake anemije, edeme zaradi odpovedovanja ledevic in omejeno gibljivost zaradi skeletne boleine. Prisotni so lahko znaki hiperkalcemije, kot poliurija, polidipsija, prebavne motnje in motnje zavesti. V 5-10 % je DP pridružena tudi klinina slika amiloidoze. V krvni sliki ugotovimo anemijo. Ta je praviloma normocitna. V razmazu periferne krvi lahko zaradi paraproteinemije vidimo rolo formacije eritrocitov. Ti so za DP znailni. Nerazložljivo je poveana sedimentacijska hitrost eritrocitov. V biokeminih izvidih lahko odkrijemo poveane serumske vrednosti senine in kreatinina (v 20 %), sene kisline, kalcija (v 45 %) in *2 mikroglobulina, pri napredovali bolezni bolezni pa je zmanjšana vrednost serumskega albumina. Urinski izvid razkrije praviloma tubulno ledvino okvaro, v primeru pridružene AL amiloidoze pa tudi proteinurijo. Kot že omenjeno v 99 % pri bolnikih odkrijemo monoklonalno beljakovino. Najpogosteje gre za podvrsto IgG, sledi pa podvrsta IgA in podvrsta Bence-Jones, kjer plazmatke izloajo samo del Ig, prosto lahko verigo kapa ali lambda. Praviloma je spremenjeno tudi razmerje med PLV kapa in lambda v serumu. Delež normalnih, poliklonalnih Ig v serumu je zmanjšan (hipogamaglobulinemija zaradi imunske pareze ), PLV pa v ve kot dveh tretjinah primerov zasledimo tudi v urinu. Diagnozo potrdimo s preiskavo kostnega mozga (KM) (Slika 4.). Tono oceno deleža plazmatk v KM lahko v nejasnih primerih pridobimo zgolj z biopsijo KM, saj so

60 50 8. mariborski kongres družinske medicine plazmatke trdno vezane za elemente strome v kostnem mozgu. Zato je pri navadni punkciji KM njihov delež lahko mnogo manjši kot je dejansko in ugotovljiv z biopsijo KM. Pri napredovali bolezni, kjer je delež plazmatk v kostnem mozgu zelo velik lahko pa lahko zadoša že punkcija KM. Ob slednji pridobimo tudi vzorce kostnega mozga za preiskavo imunofenotipa (celinih imunoloških oznaevalcev) in morebitnih pridruženih citogenetinih nepravilnosti rakavega klona. Ker je potek bolezni dinamien, s asom nastajajo vedno nove citogenetine nepravilnosti, ki pomenijo praviloma nov maligni bolezenski celini klon in slabšo napoved poteka bolezni. Skoraj vedno, v ve kot 80 % primerov je pri bolezni prizadet skelet. Zato vedno ob sumu na DP (oziroma, ko bolezen želimo izkljuiti) opravimo RTG slikanje celotnega skeleta ( plazmocitomska serija ). Težava je, da takšno slikanje razkrije šele napredovale skeletne spremembe. Tako se mora delež trabekularne kostne gostote zmanjšati za ve kot 30 %, da skeletno patologijo s slikanjem zaznamo. Za DP so znailne osteolitine lezije. Pogosto lahko vidimo tudi samo napredovalo osteopenijo ali osteosklerozo, v napredovalih primerih pa stare ali sveže zlome reber, vretenc hrbtenice, grozee frakture, sence mehkotkivnih mas, ki izrašajo iz skeleta. Sicer je dvomljivih primerih RTG slikanje skeleta priporoeno nadgraditi z MRI preiskavo boleega podroja. Ta poleg skeleta prikaže tudi morfologijo kostnega mozga in morebitne raše, ki iz skeleta izrašajo % bolnikov ima ob postavitvi diagnoze takšno ali drugano obliko ledvine prizadetosti. Okvirno etrtina bolnikov ima ob odkritju bolezni tudi poveano vrednost kreatinina. Približno 10 % bolnikov bo med potekom bolezni na neki stopnji potrebovalo hemodializo. Dale najpogostejši vzrok za ledvino okvaro je epna nefropatija, kar je tudi sinonim za plazmocitomsko ledvico. V osnovi gre za tubulno in ne za glomerulno okvaro. Nastanek nefropatije je neposredno pogojen s stopnjo tvorbe PLV s strani klona plazmatk, obstajajo pa še nekateri drugi dejavniki. PLV + pa so bolj nefrotoksine kot,. Nefropatija se najpogosteje pojavi pri podvrstah DP Bence-Jones in IgD. Drugi razlog nefropatije pri DP je po pogostosti hiperkalcemija, sledi pa DP pridružena AL amiloidoza (primarna amiloidoza). Slednja lahko v do 20 % spremlja DP. Znailen urinski izvid pri AL amiloidozi je proteinurija, pogosto nad nefrotskim pragom. Ledvino okvaro povzroa še hiperuricemija, uporaba nefrotoksinih zdravil (nesteroidni antirevmatiki) in dehidracija kot taka. Slednja pogosto spremlja bolnike z DP ob pogostih bakterijskih okužbah. V osnovi je diagnostini algoritem pri MINP oziroma DP prikazan na sliki 5.

61 Samo ZVER 51 Slika 5. Diagnostini algoritem pri bolniku z novoodkkrito monoklonsko imunoglobulinemijo nepredeljenega pomena (MINP).

62 52 8. mariborski kongres družinske medicine Zdravljenje DP. Zavedati se je potrebno, da velja DP za neozdravljivo krvno bolezen, ki pa jo lahko pri številnih bolnikih zazdravimo tudi za obdobje ve let. Na žalost obdobju remisije skoraj vedno sledi ponovitev bolezni. Z novimi naini zdravljenja se je v zadnjih petnajstih letih preživetje zdravljenih bolnikov povealo iz okvirno treh let na obdobje sedmih in ve let let, kar predstavlja velik napredek (4, 5). V osnovi loimo specifino in simptomatsko zdravljenje. e je le mogoe, kar pomeni, v kolikor bolnikova biološka starost in stanje kljunih organskih sistemov to dopušajo, zdravljenju prikljuimo avtologno presaditev krvotvornih matinih celic (PKMC). Okvirna starostna omejitev zanjo je 70 let. Na ta nain znailno podaljašamo preživetje bolnikov. Pred avtologno PKMC bolnik prejme 3-6 krogov indukcijskega zdravljenja, ki se praviloma sestoji iz kombinacije biološkega zdravila in citostatika (tabela 3.). Tabela 3. Vrste indukcijskega zdravljenja pri disminiranem plazmocitomu 1. VD: bortezomib, deksametazon 2. VAD: vinkristin, farmarubicin, deksametazon, 3. TD: talidomid, deksametazon, 4. VTD: bortezomib, talidomid, deksametazon, 5. RD: lenalidomid, deksametazon, 6. AP: melfalan, prednizolon, 7. VMP: bortezomib, melfalan, prednizolon, 8. RMP: lenalidomid, melfalan, prednizolon, 9. MPT: melfalan, prednizolon, talidomid V veini primerov se odloimo za kombinacijo bortezomib/deksametazon, ki ji po presoji ali pa v primeru neoptimalnega odziva na zdravljenje posamino dodamo še talidomid, lenalidomid in ciklofosfamid (6, 7, 8). Po zakljuenem indukcijskem zdravljenju zberemo krvotvorne matine celice (KMC), v kolikor je mogoe za ve kot eno avtologno PKMC. Slednji lahko sledi potransplantacijsko konsolidacijsko in nato v nekaterih primerih vzdrževalno zdravljenje, s katerim poskušamo podaljšati as do ponovitve bolezni (9, 10, 11). Bolnike, ki niso kandidati za zdravljenje z avtologno PKMC zdravimo s kombinacijo bortezomib/melfalan/kortikosteroidi, namesto bortezomiba pa lahko vkljuimo lenalidomid. Druga pogosto uporabljena zdravila so talidomid, melfalan kot posamino zdravilo, ciklofosfamid, bendamustin pa tudi antibiotik klaritromicin. V primeru napredovale lokalne skeletne prizadetosti ali obsežnih ekstramedularnih bolezenskih infitratov, zdravljenju prikljuimo še obsevanje prizadetega podroja z ionizirajoimi žarki. S simptomatskim zdravljenjem oznaujemo zdravljenje anemije, krvavitev, okužb oziroma imunske pomanjkljivosti, skeletne bolezni in hiperkalcemije, ledvine prizadetosti in še nekaterih redkejših motenj, kot je naprimer sindrom hiperviskoznosti (7, 8). Anemijo zdravimo s transfuzijami krvi ali eritopoetini. Odmerki slednjih so veliko veji kot pri ledvini bolezni, npr. eritropoetin - ali * E sc. tedensko ali darbopoetin 500 mcg sc. vsak tretji teden. Krvavitve zdravimo s trombocitno plazmo in antifibrinolitikom. V primeru ponavljajoih in pogostih virusnih in bakterijskih okužb, lahko bolniku dodamo poliklonalne immunoglobuline (IVIG). Skeletne zaplete poleg s sistemskim zdravljenjem zdravimo in prepreujemo z bisfosfonati. Na voljo imamo dva, klodronat in zolendronat. Boljši, uinkovitejši je zolendronat, s katerim lahko vplivamo celo na preživetje bolnikov. Zdravimo v presledku meseca dni. Z zolendronatom ne zdravimo v primerih konne ledvine odpovedi, v primeru zaetnega ledvinega

63 odpovedovanja pa prilagodimo odmerek zdravila. Pri bisfosfonatih je nevaren zaplet zdravljenja aseptina nekroza spodnje eljusti, zato je kljuna nega zobovja in pozornost pred nartovanimi zdravstvenimi posegi na zobovju. Hiperkalcemijo zdravimo še s poveanim tekoinskim vnosom, diuretiki, kalcitoninom. Ledvino odpoved zdravimo upoštevaje prevladujoi vzrok ledvine okvare. Najpomembnejši dejavniki, ki poslabšajo epno nefropatijo so dehidracija, okužba in hiperkalcemija, zato vedno zdravimo tudi te. Željen vnos tekoine je vsaj 3 litre dnevno. Kljuno je ustaviti nastajanje presežka klonalnih PLV s strani rakavo spremenjenega klona plazmatk. Najuinkovitejše zdravilo v teh primerih ledvine odpovedi je bortezomib in zdravljenje z njim oziroma njegovimi kombinacijami je uinkovito v 50 % primerov (lenalidomid je uinkovit le v 30 % primerih). Seveda pa je željeno iz krvnega obtoka odstraniti tudi vse klonalno nastale PLV, ki so v krvi že pred zaetim zdravljenjem in povzroajo ledvino okvaru v smislu epne nefropatije. Zato pa je v pomo postopek hemodialize s Theralite dializnimi membranami. Samo ZVER 53 Panel 2. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2.Blood. 2011;117(18): Mlakar U, Andoljšek D, Fikfak N, Glaser M, Grat M, Grmek-Zemlji T et al. Smernice za odkrivanje in zdravljenje diseminiranega plazmocitoma. Zdrav Vestn 2006; 75: Leung N, Nasr SH, Sethi S. How I treat amyloidosis: the importance of accurate diagnosis and blood typing. Blood 2012; 120: Zver S, Skopec B, Podgornik H, Reberšek K, Mlakar U. Incidenca in zdravljenje diseminiranega plazmocitoma na Klininem oddelku za hematologijo UKC Ljubljana v obdobju Zdrav Vestn 2012; 81 supl 2: Skopec B, Pretnar J, Mlakar U, Zver S. Alogenska presaditev krvotvornih matinih celic pri bolnikih z diseminiranem plazmocitomom na Klininem oddelku za hematologijo v Ljubljani. Zdrav Vestn 2012; 81 supl 2: Literatura 1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004; 351: Palumbo A, Anderson R. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011; 364: Durie GM, Kyle RA, Belch A, Bensinger W, Blade J, Boccadoro M, e tal. Myeloma management guidelines: a consensus report from IMF. Haematol J 2003; 4: Kumar SK, Rajkumar SV, Dispanzieri A. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008; 111: Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111; Munshi NC, Anderson KC, Bergsagel PL, Shaughnessy J, Palumbo A, Durie B, Fonseca R, Stewart AK, Harousseau JL, Dimopoulos M, Jagannath S, Hajek R, Sezer O, Kyle R, Sonneveld P, Cavo M, Rajkumar SV, San Miguel J, Crowley J, Avet-Loiseau H; International Myeloma Workshop Consensus

64 54 8. mariborski kongres družinske medicine SLIKOVNA DIAGNOSTIKA KOSTNIH METASTAZ RADIOLOGIC IMAGING OF BONE METASTASES Eva Možina, dr. med. Oddelek za radiologijo Onkološki inštitiut Ljubljana Zaloška Ljubljana Izvleek Slikovne diagnostine preiskave v onkologiji so potrebne za oceno zamejitve bolezni in oceno uinka zdravljenja. Predstavili bomo slikovne diagnostine metode (rentgensko slikanje, CT preiskavo in MR preiskavo), ki jih uporabljamo za odkrivanje in sledenje kostnih metastaz pri rakih, ki najpogosteje zasevajo v kosti. Kljune besede: Kostna metastaza, rentgensko slikanje, CT preiskava, MR preiskava, slikovne diagnostine metode Abstract In oncology, diagnostic imaging plays a major role in staging and therapy assesment. The aim of this presentation is evaluation of different imaging modalities (x-ray, CT examination, MR immaging) for detection and follow up of bone methastases in cancers, wich most common spread to bone. Key words: Bone methastasis, x-ray, CT examination, MR imaging, diagnostic imaging Uvod Slikovne diagnostine metode imajo v onkologiji velik pomen za oceno zamejitve bolezni in oceno uinka zdravljenja. Kostne metastaze so najpogostejši kostni tumorji. Natanna incidenca kostnih metastaz ni znana. Pojavijo se pri 70 % vseh bolnikov, ki imajo napredovalega raka dojke in prostate in pri % bolnikov, ki imajo raka plju, kolona, želodca, senega mehurja, uterusa, rektuma, šitnice in ledvice (1). Ko tumor metastazira v kosti, gre za neozdravljivo bolezen (2). Po podatkih zadnjega Registra raka Slovenije je pri ženskah na 1.mestu rak dojke, pri moških rak prostate, na 3. mestu je pri ženskah rak debelega revesa in danke, pri moških pljuni rak, na 4. mestu pri ženskah

65 pljuni rak, pri moških rak debelega revesa in danke. Rak ledvice je pri ženskah na 7. mestu, pri moških na 13.mestu. Rak šitnice in rak senega mehurja sta manj pogosta raka. Ravno raki dojke, prostate, plju, ledvice, debelega revesa, šitnice, senega mehurja so tisti, ki najpogosteje zasevajo v kosti. Mehanizem nastanka kostnih metastaz Kostna metastaza je obiajno posledica hematogenega razsoja malignih celic. Možna pot razsoja je tudi direktno vrašanje tumorja v kost. Hematogen razsoj je mogo po arterijskem in venskem žilju. Pri razsoju v hrbtenico je pomemmbnejši venski sistem Batsonovega paravertebralnega venskega pleteža, ki sestoji iz interkomunikantnega sistema drobnih ven z nizkim intraluminalnim pritiskom, nima venskih zaklopk, tako da je možen tok krvi v obe smeri. Batsonov paravertebralni venski pletež komunicira z venami v spinalnem kanalu. Normalna kost se neprestano remodelira, ohranja se dinamino ravnotežje med osteoblastno in osteoklastno aktivnostjo. Ko metastaza v kostnem mozgu raste, sproži hkraten odgovor osteoblastne in osteoklastne aktivnosti. Metastaze so zato pretežno osteolitine, pretežno osteosklerotine ali mešanega tipa.(1) Osteosklerotine metastaze so tipine za rak prostate, pri raku dojke so metastaze najvekrat osteolitine, lahko mešane ali osteosklerotine. Pri raku plju, ledvice, šitnice, senega mehurja,želodca, kolona, rektuma so metastaze obiajno osteolitine. Kostne metastaze so najpogostejše v kosteh, ki vsebujejo rde kostni mozeg, to je v aksialnem skeletu (hrbtenica, medenica, proksimalna stegnenica), pa tudi v prsnici, proksimalni nadlahtnici, rebrih, lobanji... V kosteh distalnih okonin so redke. Videz metastaz je pri vseh slikovnih preiskava (rtg sliki, CT preiskavi in MR Eva MOŽINA 55 preiskavi) nespecifien, etiologije metastaze s slikanjem ni mogoe pojasniti. Kako se odloimo za eno od slikovnih preiskav? Odloimo se na podlagi anamneze, podatkov o bolnikovi bolezni, klinine slike, laboratorijskih preiskav. Vrstni red slikovnih preiskav ni doloen. Obiajni simptom za metastazo je boleina, ki je sprva blaga in se vse bolj stopnjuje, žal pa se pojavi šele takrat, ko metastaza prodre do periosta ali pa povzroi zlom prizadete kosti. Pri bolnikih z znanim rakom so kostne metastaze bolj verjetne kot pri splošni populaciji, zato je tu potrebna posebna pozornost pri iskanju metastaz. 1. RENTGENSKO SLIKANJE SKELETA: Rentgenska slika je osnovna preiskava, ki ima svoje prednosti in tudi številne pomanjkljivosti. Je slabo senzitivna preiskava za odkrivanje metastaz. Uniene mora biti % trabekularne zgradbe spongioze (3), da spremembo na rentgenogramu vidimo. Slikamo v dveh projekcijah, ki sta pravokotni ena na drugo (e je to mogoe). Pri dolgih kosteh je potrebno prikazati oba sosednja sklepa. KAJ VIDIMO NA RTG POSNETKU KOSTI? vidimo kalciniran del kostnine, to je kortikalis in trabekularno zgradbo spongioze vidimo obrise mehkih tkiv KAJ OCENJUJEMO NA RTG POSNETKU KOSTI? CONA TRANZICIJE: je meja med zdravo kostjo in tumorjem. e je cona tranzicije široka in zabrisana, gre za agresivno lezijo (ni nujno, da je maligna). Permeativni vzorec (številne drobne»luknjice«v kosti) ima široko cono

66 56 8. mariborski kongres družinske medicine tranzicije, znailen je za agresivno osteoporozo (3). PERIOSTALNA REAKCIJA: poznamo benigne in maligne tipe periostalne reakcije. Pri maligni vidimo Codmanov trikotnik, lamelirano periostalno reakcijo kortikalisa, amorfne in žarkaste periostalne reakcije. Benigne lezije ne povzroajo malignega tipa periostalne reakcije (3). DESTRUKCIJA KORTIKALISA: ni vidna samo pri malignih lezijah, vidimo jo tudi pri benignih spremembah (ABC, osteomielitis, eozinofilni granulom, fibrozni kortikalni defekt) (3). MORFOLOGIJA ocena patološkega zloma in grozeega patološkega zloma. 50 % destrukcija diafizarne kortikalis pomeni % zmanjšanje nosilnosti tubularne kosti (3). OCENA MEHKIH TKIV JE ORIENTACIJSKA Prednosti rtg slikanja so, da je dobro dostopna, za bolnika nezahtevna preiskava, da nam uvid v splošno stanje strukture in morfologije skleta. Iz rentgenskega posnetka lahko ocenimo patološke frakture in verjetnost zanje (glede na stanje kortikalisa in destrukcijo spongioze, lokalizacijo metastaze). Pomanjkljivosti rtg slikanja: je slabo senzitivna preiskava, saj mora biti uniene vsaj % trabekularne zgradbe spongioze, da spremembo sploh zaznamo. Zato osteolitine metastaze odkrijemo pozno, ko so velike ve kot 2cm. Posebna pozornost velja hrbtenici in grozeim patološkim frakturam. Ob sumu na osteolitini metastaze v skeletu hrbtenice priporoamo nadaljne slikovne preiskave, tudi e na rentgenskem posnetku ne vidimo nepravilnosti. pozicioniranje (napana projekcija pomeni izgubo informacije) tehnini pogoji slikanja (»presvetle«ali»pretemne«slike) superprojekcija mehkih tkiv 2. CT PREISKAVA SKELETA CT preiskava je globinsko slikanje, pri katerem uporabljamo rentgenske žarke. Pri CT preiskavi bolnik leži na hrbtu na preiskovalni mizi, ta med slikanjem drsi skozi obro CT aparata. Slikamo posamezne preseke bolnika v transverzalni ravnini. Iz teh podatkov nato naredimo rekonstrukcijske slike v ve ravninah, obdelava slik je odvisna od programske opreme CT aparature. Pri globinskem slikanju se izognemo vsem artefaktom, ki jih sicer vidimo na rentgenski sliki (plini iz revesja, superprojekcija mehkih tkiv, pljunega parenhima ). Uporabimo lahko jodno intravensko kontrastno sredstvo, aplikacija jodnega kontrasta in protokol slikanja sta odvisna od patologije, ki jo pri pacientu išemo. Senzitivnost CT preiskave za odkrivanje kostnih metastaz je %. KAJ VIDIMO NA CT POSNETKU KOSTI? mnogo bolj natanno prikažemo trabekularno zgradbo kostnine, kortikalis in periostalne reakcije dovolj natanen je prikaz mehkih tkiv boljša anatomska orientacija metastaze v skeletu bolj natanna ocena patoloških zlomov INDIKACIJE ZA CT PREISKAVO SKELETA KJE SE ŠE DODATNO IZGUBLJA INFORMACIJA PRI RTG SLIKI? senzitivnost preiskave je odvisna od morfologije (anatomije) in možnosti prikaza posamezne kosti na rentgenskem posnetku pri indikaciji nas vodi klinina slika, anamneza in plan zdravljenja ko ob klininem sumu na metastazo rentgenska slika ne potrdi suma ko išemo metastaze v skeletu hrbtenice ob sumu na metastaze v skeletu glave, prsnice in lopatice (na rtg posnetku so to zelo slabo pregledne kosti)

67 Prednosti CT preiskave: za bolnika je zelo nezahtevna (bolnik leži na hrbtu na preiskovalni mizi, as preiskave je zelo kratek najve nekaj minut). Eva MOŽINA 57 celinimi membranami (tekoinske kolekcije, nekroza).(5) Za oceno skeleta ni potrebno aplicirati jodnega kontrastnega sredstva (izognemo se alerginim reakcijam, ki so pogoste pri aplikaciji jodnega kontrasta i.v.). Pomanjkljivosti CT preiskave: slikamo lahko samo omejene anatomske predele, uporabimo relativno vejo dozo sevanja v primerjavi z rentgenskim slikanjem. 3. MR PREISKAVA SKELETA Pri MR preiskavi NE uporabljamo rentgenskih žarkov, bolnika ne obsevamo. Pri slikanju skeleta uporabljamo protokole, ki morajo vsebovati doloene sekvence, slikamo lahko v poljubnih ravninah (sagitalno, transverzalno, koronarno), vendar ob vsaki preiskavi najmanj v dveh ravninah. Priporoene sekvence za slikanje skleta so: T1 SE, T2 SE, STIR, fat-sat T1 SE, proton, ( tanke rezine 3-5mm) in DW (difuzijsko slikanje molekularni nivo) (4). Pri oceni skeletnih metastaz je potrebna i.v. aplikacija paramagnetnega kontrastnega sredstva. DWI (difuzijsko slikanje) Je tkivno specifino, na molekularnem nivoju. Osnova DW slikanja je gibanje protonov vodika v molekulah vode. Izven telesa se molekule vode gibljejo nakljuno Brownovo gibanje. Ekstracelularna voda se bolj giblje, kot intracelularna (gibanje omejujejo intracelularne organele, makromolekule, celine membrane). Stopnja restrikcije (omejitve) difuzije vode v bioloških tkivih je odvisna od celularnosti in integritete celinih membran. Restrikcija difuzije molekul vode je veja v tkivih z visoko celularnostjo in intaktnimi celinimi membranami tj. v tumorjih. Manj restrikcije je v manj celularnih tkivih z unienimi INDIKACIJE ZA MR PREISKAVO Preiskava hrbtenice (ob nevroloških izpadih je prva preiskava) Pozitiven scintigrafski izvid (glede na nart zdravljenja, z MR podamo oceno morfologije prizadetih kosti) Preiskava drugih kosti, odvisno od plana zdravljenja (kirurgija, obsevanje..) KONTRAINDIKACIJE ZA MR PREISKAVO klavstrofobija srni vzpodbujevalnik kovina v telesu visoka vroina nemiren pacient (preiskava v anesteziji) KAJ PRIKAŽEMO Z MR PREISKAVO? Prednosti MR preiskave: je edina slikovna preiskava, pri kateri prikažemo kostni mozeg prikažemo»mehka tkiva«(mišice, vezi, žile, veje živce,maševje, spinalni kanal in njegovo vsebino...) Pomanjkljivosti MR preiskave: NI prikaza kalcijevega dela kostnine (trabekularna zgradba, kortikalis), ker kalcij ne daje signala (ne vsebuje protonov vodika) bolnik mora med preiskavo povsem mirovati, zato je preiskava zanj zahtevna, preiskava traja navadno ½ -1 uro. OSTEOBLASTNE METASTAZE Navadno jih najprej odkrijemo s scintigrafijo skeleta. Na rentgenski sliki in pri CT preiskavi izgledajo kot osteosklerotine strukturne

68 58 8. mariborski kongres družinske medicine spremembe, ki zabrišejo normalno trabekularno zgradbo kostnine. Pri MR preiskavi izgledajo kot hipointenzivne lezije na vseh uporabljenih sekvencah (vsebujejo kalcij), po aplikaciji paramagnetnega kontrastnega sredstva se obarvajo ali pa tudi ne. Ob pozitivne scintigramu je obiajno dovolj rentgenska slika, v primeru osteosklerotinih metastaz z nevrološkimi izpadi je potrebna MR preiskava hrbtenice. Patološke frakture pri osteoblastnih metastazah so mogoe.(2) SLEDENJE UINKA ZDRAVLJENJA KOSTNIH METASTAZ RECIST kriteriji (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) niso uporabni Osteolitine metastaze se pri uspešni terapiji remineralizirajo, vendar je to zelo poasen proces, ki traja mesece Osteosklerotine metastaze ostajajo ob uspešnem zdravljenju nespremenjene Zakljuek videz skeletnih metastaz pri slikovnih preiskavah je nespecifien, etiologije metastaze iz slikovne preiskave ni mogoe opredeliti indikacije za slikovne preiskave so po presoji klinika ali konzilija glede na klinino sliko, druge preiskave in plan zdravljenja vrstni red slikovnih preiskav (rtg, CT, MRI) ni doloen sledenje uinka zdravljenja s slikovnimio preiskavami je zahtevno, najve obeta MR preiskava z uporabo DW (difuzijskega slikanja)(5). Literatura 1. Roodman GD. D. Mechanisms of Bone Metastases.N England J Med. 2004; 350: Selvaggi G, Scagliotti GV Management of Bone Metastases ina Cancer: A review 1. Critical Reviews in Oncology/Hematology.2005;56(3): Helms CA. Fundamentals of Skeletal Radiology, Third Edition. 2005; Meyers SP. MRI of Bone and Soft Tissue Tumors and Tumorlike Lesions Henneth AM, Friedrich K, Weidekomm C, Schibany N. Diffusion Weighted Imaging of Bone Marrow Pathologies. European Journal of Radiology. 2005; 55 (1): 74-83

69 Zdenka KOŽELJ-REKANOVI, Ksenija TUŠEK-BUNC 59 NEVROPATSKA BOLEINA V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE PRIKAZ PRIMEROV NEUROPATHIC PAIN IN FAMILY PRACTICE - CLINICAL CASES Izvleek asist. Zdenka Koželj-Rekanovi, dr. med. prim. asist. dr. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med. Katedra za družinsko medicino Medicinska fakulteta Maribor Taborska ulica Maribor Ena najpogostejših težav, ki jo sreujemo v ambulantah družinske medicine, je boleina. Podatki o številu bolnikov, ki trpijo za kronino boleino, so razlini, po enih podatkih je to približno 20 % odraslih Evropejcev in prav toliko Amerianov (1), po drugih podatkih pa je prevalenca kronine boleine v Evropi med %, v Sloveniji 23 %, kar nas uvrša na 4. mesto v Evropi, takoj za Norveško, Poljsko in Italijo (2). Zaradi nevropatske boleine trpi okrog 3 % evropskega prebivalstva (2) in 6 8 % svetovnega prebivalstva, prevalenca je podobna kot pri diabetes mellitusu in astmi (3). Nevropatska boleina je klinina entiteta in predstavlja diagnostini in terapevtski izziv. Povzroena je s poškodbo ali boleznijo perifernega ali centralnega živnega sistema, ki vpliva na somatosenzorni sistem. Bolniki nevropatsko boleino ne glede na vzrok opisujejo podobno. Lahko je neprekinjena ali v napadih, kot elektrino draženje, zbadanje, pekoi obutki in neprijetne senzacije. Diagnozo postavimo na osnovi anamneze in klininega pregleda. V pomo pri postavitvi diagnoze nam je vprašalnik o nevropatski boleini DN4. Pri zdravljenju so najpogosteje uporabljeni antidepresivi, zaviralci ponovnega prevzema noradrenalina in serotonina, antikonvulzivi gabapepentin in pregabalin in opioidi. Kljub ustreznemu zdravljenju pa velik delež bolnikov še vedno ni zadovoljivo zdravljen. Najpogostejša stanja, kjer se družinski zdravnik srea z nevropatsko boleino, so boleina v križu z nevralgijo, diabetina polinevropatija in postherpetina boleina, primeri bolnikov s temi stanji so sestavni del lanka. Kljune besede: boleina, nevralgina boleina, postherpetina boleina, diabetina polinevropatija, antidepresivi, opioidi, pregabalin, gabapentin. Abstract One of the most frequent complaints, met in family care clinic, is pain. Actual data for number of patients suffering from chronic pain vary depending on sources - in some

70 60 8. mariborski kongres družinske medicine cases approximately 20 % of adult Europeans and Americans, in some studies numbers vary from %. In Slovenia 23 % of adult population suffer from chronic pain which sets us at 4th place in Europe just behind Norway, Poland and Italy (2). Neuropathic pain affects 3 % of Europe's population (2) and 6-8 % of world population, actual prevalence therefore similar to that of diabetes mellitus and asthma (3). Neuropathic pain is clinical entity and represents diagnostic and therapeutic challenge. It is caused by damage or illness of peripheral or central nervous system which affects the somatosensory system. Patients describe the pain as similar no matter what the cause is. It can be persistent or as fluctuating pain with painless pauses, it can also be as electric irritation, burning or unpleasant sensations, stinging. Diagnosis can be set on basis of anamnesis and clinical inspection. Additional helping tool in assessing the diagnosis is the questionnaire form neuropathic pain DN4. Basic treatment is most often based on antidepressants, inhibitors of noradrenaline/serotonin reuptake, anticonvulsant gabapentin, pregabalin and opioids. Most of the patients are not sufficiently treated even though the treatment can be successful. Lower back pain with neuralgia, diabetic polyneuropathy and postherpetic pain are one of the most frequent examples of cases which GP will encounter and are explained in the following article. Key words: pain, neuropathic pain, postherpetic pain, diabetic polyneuropathy, antidepressants, opioids, pregabalin, gabapentin

71 Zdenka KOŽELJ-REKANOVI, Ksenija TUŠEK-BUNC 61 Boleina v ambulanti družinske medicine Boleina je po definiciji Mednarodnega združenja za prouevanje boleine prouevanje boleine (IASP) neprijetna utna in ustvena zaznava, povezana z dejansko ali potencialno poškodbo tkiva. Vendar vzrok boleine ni nujno poškodba tkiva, hkrati pa ni nujno, da vsako poškodbo tkiva spremlja boleina. Boleina je izjemno zapletena in je povzroena z razlinimi dejavniki, moan vpliv na njeno doživljanje in trajanje pa imata tako okolje kot duševno stanje posameznika. Boleina ni izkljuno negativna, saj je pogosto prvi znak ali opozorilo, da se v našem telesu nekaj dogaja. Kot je rekel že Homer:»Boleina je pes uvaj našega zdravja.«kronina boleina predstavlja veliko breme za posameznika, družino, okolje, izgubo na delovnem mestu, in nenazadnje tudi izredno velik strošek zdravstvene blagajne. V nekaterih državah te stroške primerjajo s stroški zaradi malignih bolezni ali bolezni srca in ožilja (2). Uinki kronine boleine so številni, od spremembe razpoloženja, osebnosti, družabnih stikov, do utrujenosti, slabosti, depresije, samomorilnih nagnjenj, motenj spanja, zmanjšanja apetita in fizine sposobnosti (4). Boleino delimo v ve vrst: 1. Glede na fiziološko vlogo poznamo fiziološko in patološko boleino. 2. Glede na trajanje loimo akutno in kronino boleino. 3. Glede na as nastanka hitro in poasi nastajajoo. 4. Glede na lokalizacijo loimo somatoformno in visceralno boleino. 5. Glede na nastanek poznamo nociceptivno in nevropatsko boleine. Obstaja tudi psihogena boleina, pri kateri ne najdemo telesnega vzroka za boleino. 6. Posebni entiteti sta prenesena boleina, ki ima izvor v notranjem organu, obutimo pa jo kot lokalizirano boleino na površini telesa (npr. angina pektoris) in projicirana boleina, kjer gre za neposredno draženje boleinskih vlaken, kar izzove zaznavo boleine v perifernem predelu, ki ga oživuje posamezni živec. Nevropatska boleina Nevropatska boleina je klinina entiteta in predstavlja diagnostini in terapevtski izziv. Povzroena je s poškodbo ali boleznijo perifernega ali centralnega živnega sistema, ki vpliva na somatosenzorni sistem. Bolj natanno definicijo je postavila skupina NeuPSIG: nevropatska boleina nastane kot direktna posledica poškodbe ali bolezni, ki prizadene somatosenzorni sistem (3). Po tej definiciji v skupino nevropatske boleine ne spada ve npr. sindrom fibromialgije. Klinino gre pri nevropatski boleini za veplasten pojav, ki se lahko spreminja v jakosti, mestu, asu in kakovosti. Bolniki z nevropatsko boleino imajo pogosto kombinacijo pozitivnih in negativnih senzorinih, motorinih ter avtonomnih simptomov in znakov. Zaradi okvarjene funkcije prenosa podatkov v aferentnem sistemu pride do delne ali popolne izgube»vnosa podatkov«v živni sistem in povzroi negativne simptome in znake, senzorni deficit, ki se kaže kot npr. hipestezija (zmanjšan obutek za dotik) in hipalgezija (zmanjšana zaznava boleih dražljajev). Senzorni deficit privede do regeneracije in dezinhibicije živevja, kar vodi v t.i. pozitivne simptome in znake, ki so lahko spontani (parestezije ali obutki elektrinega draženja) ali povzroeni z razlinimi dražljaji, kot sta npr. alodinija (nebole dražljaj sproži boleino) in hiperalgezija (premona boleina glede na dražljaj) (1). Nevropatsko boleino lahko razdelimo glede na mesto pojava ali glede na vzrok: 1. anatomska klasifikacija: periferna nevropatija (postherpetina nevralgija, nevralgija trigeminusa, diabetina nevropatija, fantomska boleina) centralna nevropatija (po možganski kapi, multipla skleroza, poškodba hrbtenjae)

72 62 8. mariborski kongres družinske medicine asimetrina: mononevropatija (poškodba ali disfunkcija enega živca: nevralgija trigeminusa, postherpetina nevralgija, sindrom karpalnega kanala, radikulopatije) simetrina: polinevropatija (poškodba ali disfunkcija ve živcev: diabetina polinevropatija, metabolina polinevropatija, polinevropatije v sklopu maligne bolezni, polinevropatija pri HIV-u, nevropatija v sklopu Fabryjeve bolezni, sekundarna nevropatija po kemoterapiji), 2. etiološka klasifikacija fokalna ali multifokalna lezija perifernega živevja (po poškodbi, postherpetina okvara, diabetina mononevropatija) generalizirana lezija perifernega živevja polinevropatije (diabetina, alkoholna, toksina polinevropatija) lezija osrednjega živevja (po možganski kapi, multipla skleroza, poškodba hrbtenjae) (3) Bolniki nevropatsko boleino ne glede na vzrok opisujejo podobno. Lahko je neprekinjena ali v napadih, kot elektrino draženje, zbadanje, pekoi obutki, neprijetne senzacije. KLININA DIAGNOZA Pravilno diagnozo postavimo s pravilno anamnezo in klininim pregledom. ANAMNEZA: Ker je boleina subjektivno doživljanje, bo zdravnik o njej najve izvedel od bolnika. Mnoge študije dokazujejo, da bolniki zveine popolnoma drugae opredelijo jakost boleine kot njihov zdravnik. Zato je nujno, da ima pri ocenjevanju boleine glavno vlogo bolnik. Najve informacij o jakosti in kvaliteti boleine namre lahko poda samo tisti, ki ga boli. Zdravnik bo postavil delovno diagnozo po natanni anamnezi o mestu javljanja boleine, znaaju boleine (skupaj z njenim trajanjem), o okolišinah pojavljanja boleine, o dejavnikih, ki boleino ojaajo in o dejavnikih, ki jo omilijo. V pomo so nam razni vprašalniki, takšen vprašalnik so na primer pripravili sodelavci pri Slovenskem združenju za zdravljenje boleine (slovenska verzija Brief Pain Inventory, ki ga je razvil Cleeland), v primeru suma na nevralgino boleino pa vprašalnik DN4 Vprašalnik o nevropatski boleini. Dodatno lahko jakost boleine izmerimo s tako imenovano vidno analogno lestvico VAS, ki nam je v veliko pomo predvsem pri izbiri terapije in spremljanju uinkov zdravljenja.

73 Zdenka KOŽELJ-REKANOVI, Ksenija TUŠEK-BUNC 63 VPRAŠALNIK O NEVROPATSKI BOLEINI (DN4) NAVODILO: Izpolnite spodnji vprašalnik, tako da obkrožite po en odgovor za vsako od 4 spodnjih vprašanj: 1. Ali ima boleina eno ali ve naslednjih znailnosti? Pekoa Mrazea elektrilizirajoa da ne 2. Ali imate na boleem mestu tudi katerega od naslednjih obutkov mravljinenje zbadanje odrevenelost skelenje da ne 3. Ali je bole tisti del kože, na katerem smo s preiskavo odkrili eno ali ve znailnosti? Oslabljen obutek za Oslabljen obutek za dražljaj dotik da ne 4. Boleino na boleem kožnem predelu lahko povzroi ali povea Drgnjenje kože Da Ne Rezultat dobimo tako, da vse odgovore, kjer je preiskovanec odgovoril z»da«, seštejemo. Maksimalno možno števil tok je 10. Ob sumu na nevropatsko boleino se posvetimo predvsem»nevrološkemu«pregledu. Ta sicer zajema pregled številnih nevroloških funkcij, a najpomembnejši del pregleda pri sumu na nevropatsko boleino je pregled obutljivosti kože in sluznic. Ta, na videz preprost pregled, je med zahtevnejšimi elementi nevrološkega pregleda za preiskovalca in tudi za preiskovanca. Pri preiskavi obutljivosti najprej išemo obmoja telesa, ki so neobutljiva za posamezne kvalitete obutenja (za fin dotik, za boleino, za hladno, toplo, vibracijo, lego sklepov). Preiskovana podroja primerjamo s predelom, ki ga oznai kot normalno obutljivega. Na podlagi rezultatov ugotavljamo anatomsko razporeditev motnje obutljivosti in jakost spremembe. Bolnik z nevropatsko boleino že lahen dražljaj uti kot izrazito neprijetnega, boleega (alodinija), boleina pa lahko vztraja tudi, ko dražljaja ni ve (hiperalgezija in hiperpatija). Najpogostejša zdravstvena stanja, kjer se družinski zdravnik srea z nevropatsko boleino, so boleina v križu z nevralgijo, diabetina polinevropatija in postherpetina boleina. Zdravljenje nevropatske boleine Kronina boleina je pogosto neustrezno zdravljena, še posebej je neustrezno zdravljena nevropatska boleina, zdravljenje temelji predvsem na tradiciji in lastnih izkušnjah (1). Vzrokov za tako stanje je ve, od slabe komunikacije med bolnikom in zdravnikom tako pri poznavanju diagnoze kot pri zdravljenju in prognozi, slabem poznavanju in loevanju nociceptivne in nevropatske boleine, ustreznimi in stranskimi uinki zdravil (1). Obstaja ve priporoil za zdravljenje, obstajajo številne študije, randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane, o zdravljenju nevropatske boleine. Po pregledu 174 študij, kar predstavlja 66 % študij, ki so obravnavale to simptomatiko, objavljenih v zadnjih petih letih, je 69 študij obravnalo zdravljenje nevralgine boleine v sklopu diabetine polinevropatije, 23 študij postherpetino nevralgijo, ostale pa ostale nevralgije (po poškodbi perifernih živcev,

74 64 8. mariborski kongres družinske medicine centralne boleine, nevropatije v sklopu HIVa in nevralgije trigeminusa). Pri zdravljenju so bili najpogosteje uporabljeni antidepresivi, zaviralci ponovnega prevzema noradrenalina in serotonina, antikonvulzivi gabapepentin in pregabalin in opioidi. Kljub relativno uspešnemu zdravljenju pa velik delež bolnikov še vedno ni bil zadovoljivo zdravljen (6). Obstaja ve razlinih smernic in priporoil za zdravljenje, veinoma pa se uporabljajo kot zdravila prvega izbora antidepresivi (nortriptilin, desipiramin ter novejša duloksetin in venlafaksin), ligandi Ca kanalkov (pregabalin, gabapentin), lidokainski obliži, srednje moni opioidi (tramadol) in moni opioidi, nato antikonvulzivi (karbamazepin, lamotrigin, topiramat, valproat), ostali antidepresivi (bupropion, citalopram, paroksetin), kapsaicin, dekstrometorfan, meksiletin (2) in ne nazadnje tudi fizioterapevtsko zdravljenje, kirurško zdravljenje. PRIMER 1 Lumboishialgija: Uvod: 70 odstotkov ljudi vsaj enkrat v življenju obuti boleino v križu, kronine boleine v križu pa naj bi imelo med % odraslih ljudi. Od tega ima % bolnikov mešano boleino, poleg nociceptivne tudi nevropatsko komponento. (2), obe komponenti boleine je izredno težko loiti med seboj. Vzroki so razlini, od degenerativnih sprememb hrbtenice, hernije, poškodbe, osteoporoze. Opis primera: 42-letni bolnik, redek obiskovalec ambulante, do sedaj zdrav, je prišel prvi v ambulanto zaradi nenadoma nastale boleine v križu. Po anamnezi in klininem pregledu je bila boleina enostavna boleina v križu, prejel je nesteroidne antirevmatike, po nekaj dneh staleža je boleina izzvenela. Po enem letu je bil na poti v službo poškodovan v prometni nesrei kot sopotnik, ob tem je prišlo do udarca v predel ledvene hrbtenice, od takrat je ve ali manj v staležu. Ob pregledu je tožil za hudimi boleinami v križu, boleina je sevala v desno nogo, je bila pekoa, vasih sunkovita, po VAS lestvici v asu akutnega napada jakosti 8. Navajal je pekoo boleino v predelu desnega stegna, util elektriko po zadnji strani desne noge, kjer je util tudi mravljinenje, obasno zbadanje, odrevenelost, v tem predelu je obutil tudi oslabljen obutek za dotik, boleina se je poslabšala ob drgnjenju kože. Povedal je, da mu neznosne boleine povzroajo hlae, ki se dotikajo kože desne noge. Po VAS lestvici je bila boleina obiajno jakosti 7, ob doloenih stimulusih se je pojaala na 10. Ob klininem pregledu je bila vidna antalgina hoja, šepal je na desno nogo, hodil je skljueno, ob hoji ni iztegnil desne noge, predklon je bil komaj nakazan do sredine stegna, Lassegue je bil pozitiven pri 45 stopinjah, ob usmerjenem nevrološkem pregledu je bil oslabljen desni Ahilov refleks, ostali status je bil bp. Pregledan je bil pri travmatologu, ki ni ugotavljal poškodbe skeleta, samo nekaj degenerativnih okvar ledvenega dela hrbtenice, predpisan mu je bil nesteroidni antirevmatik, boleina je po terapiji popustila za 1 2 stopnje po VAS lestvici. Poleg nesteroidnih antirevmatikov mu je bil ob postavitvi suma, da gre za nevropatsko boleino, predpisan še duloksetin 60 mg dnevno. Opravil je protiboleinsko fizioterapijo. Ker boleina še vedno ni popustila, še vedno je bila po VAS lestvici 6, je bil poslan najprej k ortopedu, od tam na magnetno resonanco ledvene hrbtenice, kjer pa razen degenerativnih sprememb ledvene hrbtenice ni bilo posebnosti. Zaradi vztrajanja boleine je bil poslan v protiboleinsko ambulanto, kjer so mu predpisali še pregabalin v rastoih odmerkih do 2 x 150 mg in oxycodon 10 mg 2 x 1. Zaradi depresije, ki se je razvila zaradi kronine boleine, je bil poslan še k psihiatru, ki mu je dvignil dozo duloksetina na 120 mg dnevno. Svojega dela pek ne zmore zaradi dela v prisiljeni drži in dvigovanja težjih bremen - vree z moko po 20 kilogramov. Veino asa je v zadnjih petih letih v bolniškem staležu, shujšal je, vmes je opustil hobije, pojavile so

75 Zdenka KOŽELJ-REKANOVI, Ksenija TUŠEK-BUNC 65 se težave tudi v zasebnem življenju, tako v partnerskem odnosu kot s sinom in njegovo partnerko. Ocenjen je bil na invalidski komisiji, prva ocena je bila, da zdravljenje ni zakljueno, sedaj aka na novo oceno. Še vedno navaja nevralgino boleino v desni nogi, obasno je jakosti 5 po VAS lestvici, vmes pa veinoma 3 4, vasih je tudi brez bolein. Ker so se boleine zmanjšale in postale znosne, je ponovno zael iskati družbo z ljudmi in tudi doma so se zadeve uredile. Jemlje duloksetin 120 mg dnevno, oksikodon 20 mg zjutraj in 10 mg zveer, pregabalin 2 x 150 mg. Primer 2: postherpetina nevralgija: Uvod Postherpetina nevralgija je posledica okužbe z virusom varicella-zoster, % bolnikov, ki so preboleli herpes zoster, razvije postherpetino nevralgijo. Incidenca herpes zostra je med 3 in 4/1000 prebivalcev, naraša s starostjo in je v starosti 80 let 12/1000 prebivalcev na leto. Pojavi se pri ljudeh, ki so že preboleli norice, ob padcu imunosti se virus, ki»spi«v senzorinih ganglijih, lahko replicira in povzroi znailne kožne spremembe. Rizini faktor za razvoj postherpetine boleine so starost nad 50 let, imunodeficientna stanja in prodromalni senzorini simptomi (3). Boniki opisujejo boleino kot globoko, pekoo, zbadajoo, pikajoo, pogosta je alodinija. Obstajajo razline študije, ki dajejo razline rezultate o uinkih antivirusnih zdravil in njihovem vplivu na postherpetino boleino. Raziskovalci se bolj nagibajo k temu, da se rizinim skupinam predpišejo antiviretiki. Postherpetina nevralgija lahko vztraja obiajno 1 12 mesecev, pogosto pa tudi dlje, tudi ve let. Opis primera: 87-letna gospa, z zelo tanko kartoteko, redka obiskovalka ambulante, 4-krat letno je prihajala zaradi predpisa zdravil, obasno tudi po napotnice za antikoagulantno zdravljenje zaradi KAF, operirana je bila zaradi katarakte. Avgusta 2008 je prišla v ambulanto, ker je pred dvema dnevoma opazila mehurast izpušaj po desni strani prsnega koša, na desni dojki, širil se navzad v predel lopatice, tožila je zaradi hudih, pekoih bolein, imela je obutek, da po desni strani telesa tee elektrika. Po VAS lestvici je navajala jakost boleine Klinino je bil viden znailen herpetini izpušaj, ki je segal od prsnice spredaj do hrbtenice zadaj, v širini 15 do 20 cm. V terapiji je prejela antiviretik valaciklovir 3 x 2 tbl 7 dni, ter tramadol/paracetamol 375/32,5mg 3 x 1 tbl in navodila. Na kontroli ez teden dni so bile spremembe na koži suhe, pokrite s posameznimi krustami, boleina pa je bila manjša samo za 1 2 stopnji po VAS. Prejela je monejši analgetik: tramadol 100 mg 2 x 1 in lokalni lidokainski obliž. Potem je postala pogost obiskovalec ambulante, v septembru je bila v ambulanti 6-krat, enako nato v oktobru, ko je bil uveden gabapentin, 3 x 300 mg, poslana je bila tudi na protiboleinsko fizioterapijo. Ker boleina ni popustila oziroma je je ob vsakem obisku opisovala kot VAS vsaj 7-8, je bil v novembru uveden še antidepresiv duloksetin 60 mg dnevno poleg vsega prej naštetega. Boleina je vztrajala, gospa je shujšala, ni spala, do takrat je še vozila avto, nato je izgubila željo po samostojnosti, v zdravljenje se je vkljuila hi. Uvedlli smo oksikodon 10 mg 2 x 1 tbl in poslana je bila še v protiboleinsko ambulanto, kjer je prejela ciklus desetih akupunktur. Boleina je padla po VAS-u na 6. Povišali smo dozo duloksetina na 120 mg dnevno in oxycodona na 2 x 20 mg, uveden je bil tudi zolpidemijev tartrat zaradi nespenosti. Po približno letu dni je gospa prejemala oxycodon 20mg 2 x dnevno, duloksetin 120 mg dnevno, zolpidemijev tartrat 10 mg dnevno, obasno paracetamol mg in opisovala svojo boleino kot VAS 4 obiajno s pogostimi poslabšanji na VAS do 6. Od tega je sedaj minilo šest let in gospa še vedno jemlje vso predpisano terapijo ter s to terapijo shaja. Še vedno pa ni brez bolein.

76 66 8. mariborski kongres družinske medicine Primer 3 diabetina polinevropatija: Uvod: % bolnikov s sladkorno boleznijo trpi za nevropatijo, najpogostejša je simetrina polinevropatija, manj pogosta pa fokalna ali multifokalna nevropatija. Približno polovica bolnikov z nevropatijo (10 20 % diabetikov) ima nevralgino boleino, ki je obiajno kronina (novi lanek). Diabetina nevropatija je v korelaciji s starostjo, indeksom telesne mase, obsegom trebuha, fizinimi aktivnostmi, trajanjem sladkorne bolezni, nefropatije in periferne arterijske bolezni (3). Prikaz primera: 69-letna bolnica se zdravi zaradi sladkorne bolezni na inzulinu že 20 let, arterijske hipertenzije že 35 let, je prišla v ambulanto zaradi pekoih bolein v obeh nogah. Boleina se je pojavljala podnevi in ponoi, boleina v meih se je poslabšala ob hoji. Gospa je predebela z indeksom telesne mase 35, obsegom trebuha 125 cm, ob prvem pregledu je imela neurejen krvni tlak in tudi neurejen krvni sladkor. Boleine v obeh nogah je opisovala kot nevralgine, pekoe žgoe noge, boleine so se pojavljale ne glede na hojo, ob hoji pa so se še poslašale. Iz diabetine ambulante je bila napotena na merjenje gleženjskega indeksa in na EMG. Zaradi bolein je imela predpisan tramadol mg dnevno, kar pa ni olajšalo njene boleine in je zato dozo poviševala tudi do 800 mg dnevno (ugotovljeno naknadno). Zaradi vztrajanja bolein je bil v terapijo dodan duloksetin 60 mg dnevno. Bolnica je prebolevala pogosta vnetja mehurja in po antibiogramu je bil zanjo primerno zdravilo ciprofloksacin. Po desetih dneh jemanja se je pojavila visoka vroina, mono znojenje, diareja, tahikardija in visok krvni tlak, pojavil se je tremor rok, pojaan mišini tonus in zelo živahni refleksi. Postala je anksiozna in zmedena, še vedno pa je tožila za boleinami v obeh nogah. Poslana je bila v bolnišnico, kjer so ugotavljali serotoninski sindrom. Tramadol in duloksetin lahko povzroita povišanje nivoja serotonina v CŽS, tveganje za razvoj serotoninskega sindroma se povišuje z dozo vsakega zdravila. Pri serotoninskem sindromu je tipina triada znakov: anksioznost, zmedenost, hiperaktivni avtonomni sistem s tahikardijo, obasno supraventrikularno tahikardijo, povišanim krvnim tlakom, potenjem, mišinim tremorjem in hiperaktivnimi refleksi. Po vrnitvi iz bolnišnice je še vedno tožila za pekoimi boleinami v nogah, prejela je oksikodon v dozi 2 x 10 mg in pregabalin v rastoi dozi do 2 x dnevno do doze 300 mg dnevno. Po dveh mesecih jemanja je zaela tožiti zaradi zaprtja, takrat je bil oksikodon zamenjan s kombinacijo oksikodon/nalokson v dozi 10/5, stanje se je izboljšalo, boleina je manjša za približno 60 odstotkov, s emer je pacientka zadovoljna, po VAS lestvici 3 obasno 5. Zakljuek Ker nociceptivno boleino zdravimo drugae kot nevropatsko, moramo boleino ustrezno diagnosticirati. Nevropatska boleina je posebej oroblematina zaradi pogostnosti, kronicificiranosti in odpornosti na enostavne analgetike. Diagnoza temelji na zgodovini bolezni, anamnezi in klininih najdbah. Zdravljenje je obiajno paliativno, vkljuuje tudi nefarmakološke ukrepe, kombinacije zdravil in vasih tudi bolj invazivne posege. Bolnikov z nevropatsko boleino v Sloveniji je veliko, med deset tiso in nekaj deset tiso. Incidenca bolee distalne simetrine polinenevropatije v sklopu DM je približno 5000, vsako leto dodatno še 600 do 900 bolnikov s postherpetino boleino. Nevropatsko boleino zelo redko povsem umirimo, velik dosežek pri zdravljenju je že, e jo zmanjšamo za 50 %. Pri zdravljenju uporabljamo razline kombinacije med antidepresivi in sicer TCA (amitriptilin) in SNRI (duloksetin, venlafaksin), ter antikonvulzivi (gabapentin, pregabalin) in opioidi.

77 Zdenka KOŽELJ-REKANOVI, Ksenija TUŠEK-BUNC 67 Med zdravljenjem je potrebno biti pozoren na stranske uinke zdravil in njihovih kombinacij. Literatura 1. Varrassi G. Müller-Schwefe G. Pergolizzi J. Orónska A. Morlion B. Mavrocordatos P,et al. Pharmacological treatment of chronic pain - the need for CHANGE. Curr Med Res Opin. 2010; 26 (5): Stepanovi A. Bolnik z nevropatsko boleino v ambulanti zdravnika družinske medicine. IX. Kokaljevi dnevi. Kranjska gora. 2009; Magrinelli F. Zanette G. Tamburin S. Neuropathic pain. Diagnosis and Treatment. Pract Neurol. 2013; 13(5): Dostopno na: macija/bolecina/mrhar_bolecina.pdf 5. Kerstman E. Ahn S. Baltu S. Tariq S. Grabois. Neuropathic pain. Hand Clin Neurol. 2013; 110: Brix N. The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. Pain. 2010; 3: Gilron I. Watson CP. N. Cahill MC. Moulin DE. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006; 175(3): Vranken JH. Elucidation of pathophysiology and treatment of neuropathic pain. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2012;12(4): Baron R. Neuropathic pain: a clinical perspective. Handb Exp Pharmacol. 2009; (194): Maag R. Baron R. Neuropathic pain: translational research and impact for patient care. Curr Pain Headache Rep. 2006; 10 (3): Stacey BR. Management of peripheral neuropathic pain. Am J Phys Med Rehabil. 2005; 84 (3 suppl): S Jackson KC 2 nd. Pharmacotherapy for neuropathic pain. Pain Pract. 2006; 6(1): Dobecki DA. Schocket SM. Wallace MS. Update on pharmacotherapy guidelines for the treatment of neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep. 2006; 10(3): Basi-Kes, V. Zavoreo, I. Bosnar-Pureti, M. Ivankovi, M. Bitunjac, M. Govori V, et al. V. Neuropathic pain. Acta Clin Croat. 2009; 48(3): Kerstman E. Ahn S. Baltu S. Tariq S. Grabois, M. Neuropathic pain. Handb Clin Neurol. 2013; 110: Smith HS. Meek PD. Pain responsiveness to opioids: central versus peripheral neuropathic pain. J Opiod Manag. 2011; 7(5):

78 68 8. mariborski kongres družinske medicine PRAVILNA IZBIRA OPIOIDA PRI NEVROPATSKI BOLEINI THE RIGHT CHOICE OF OPIOID ANALGESICS FOR NEUROPATHIC PAIN Izvleek Tadeja Hernja-Rumpf, dr. med. Inštitut za fizikalno in rehabilitacijsko medicino UKC Maribor Ljubljanska Maribor Nevropatska boleina je posledica poškodbe ali bolezni, ki prizadene somatosenzorini sistem. Zdravljenje nevropatske boleine je kljub novim spoznanjem še vedno zapleteno in predstavlja terapevtski izziv zaradi nepredvidljivega bolnikovega odziva na zdravila, ki so v uporabi. Za farmakološko zdravljenje nevropatske boleine so na voljo številna z dokazi potrjena klinina priporoila. Opioidi so zdravila drugega izbora pri zdravljenju nevropatske boleine za veino bolnikov. V doloenih pogojih (rakava nevropatska boleina, akutna ali prebijajoa nevropatska boleina in akutno blaženje boleine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko tudi zdravilo prvega izbora. Opioidi so zdravila, ki lahko bolniku z nevropatsko boleino bistveno izboljšajo kakovost življenja in pripomorejo k boljši rehabilitaciji, vendar jih moramo uporabljati zelo utemeljeno, odgovorno in previdno. Pomemben je pravilni izbor opioida; najve dokazov pri zdravljenju nevropatske boleine imata tramadol in oksikodon. Kljune besede: opioidi; nevropatska boleina; zdravljenje Abstract Neuropathic pain can be defined as pain caused by lesion or disease of the somatosensory system. The treatment of neuropathic pain in the real life setting is still challenging. The pharmacological treatment of neuropathic pain is based on the available evidence and recommendations. Opioid analgesics are second line drugs. In certain clinical circumstances (neuropathic cancer pain, acute or episodic exacerbations of severe pain and during titration of a first- line medication to an efficacious dosage for prompt pain relief), opioids can also be considered for first- line use. The use of opioids as a treatment for neuropathic pain can improve the quality of life and contribute to a better rehabilitation but we have to use them with responsibility and in a wiser and more sophisticated way. The right opioid choice is important; most evidence in neuropathic pain treatment is for tramadol and oxycodone. Key words: opioids, neuropathic pain, treatment

79 Uvod Nevropatska boleina je posledica poškodbe ali bolezni, ki prizadene somatosenzorini sistem (1). Priakujemo jo lahko v sklopu bolezni perifernega (nevropatije, stisnjenje ali utesnitev živcev ali korenin, vnetne in imunsko pogojene bolezni, metabolna obolenja, popoškodbena stanja ali opredeljene nevralgije, npr., trovejnega obraznega živca, nevralgija po mastektomiji) in centralnega živevja (kap, multipla skleroza, poškodba hrbtenjae, siringomielija, kompresija hrbtenjae, tumorske raše), ne moremo pa predvideti, pri katerem bolnikuse bo dejansko razvila (2, 3, 4). Glavne znailnosti so spontana boleina (boleina brez dražljaja) in nenormalni odzivi na nebolee in bolee dražljaje (alodinija, hiperalgezija). Bolniki lahko tožijo o boleih paroksizmih (zbadanje, elektriziranje), disestezijah ali neprijetnih toplotnih obutkih (pekoe, vroe ali ledeno mrzlo), (5). Praviloma poteka kronino, pomembno zmanjšuje kakovost bolnikovega življenja in njegove družine, ga ovira v vsakodnevnih in predstavlja ekonomski, socialni ter družbeni problem (6,7). Zdravljenje nevropatske boleine je kljub novim spoznanjem še vedno zapleteno in predstavlja terapevtski izziv zaradi nepredvidljivega bolnikovega odziva na zdravila, ki so v uporabi. Zdravljenje temelji na farmakoterapiji, metodah in tehnikah fizikalne medicine, rehabilitacijski medicini (bio- psiho- socialni model obravnave kronine boleine; kognitivna vedenjska terapija, psihoterapija, relaksacijske tehnike) in medicinskih posegih za zmanjšanje boleine (8). Najboljši rezultati so pogosto posledica kombinacije razlinih pristopov, predvsem usklajene multidisciplinarne skupine strokovnjakov. Zdravilo ne sme biti edini cilj zdravljenja, vendar ga je potrebno ustrezno uporabiti v povezavi z drugimi naini zdravljenja. Predpisano mora biti v skladu s smernicami, v ustreznem odmerku in odmernem intervalu individualno za vsakega bolnika. Pomembno je tudi soasno Tadeja HERNJA-RUMPF 69 zdravljenje drugih pridruženih bolezni in upoštevanje interakcij med zdravili (9). Priporoila za zdravljenje nevropatske boleine Obstaja ve razlinih priporoil za zdravljenje nevropatske boleine (10-13). Velja splošno soglasje o zdravilih, ki so dokazano uinkovita in jih je treba upoštevati za prvi ali drugi izbor zdravljenja (14). Pri veini bolnikov so zdravila prvega izbora triciklini antidepresivi (nortriptilin, desipramin, amitriptilin, imipramin), analogi gama- aminomaslene kisline (gabapentin in pregabalin), selektivni zaviralci prevzema serotonina in noradrenalina (duloksetin, venlafaksin), karbamazepin (za trigeminalno nevralgijo), z dodatno lokalno terapijo (lidokain, kapsaicin), ko je boleina lokalizirana. Tramadol in ostali opioidi (od njih ima oksikodon najve dokazov o uinkovitosti pri nevropatski boleini) so zdravila drugega izbora za veino bolnikov. V doloenih pogojih (rakava nevropatska boleina, akutna ali prebijajoa nevropatska boleina in akutno blaženje boleine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko omenjeni opioidi tudi zdravilo prvega izbora pri zdravljenju nevropatske boleine (13,15). Kadar zdravila prvega in drugega izbora niso uinkovita ali jih bolniki slabo prenašajo, obstajajo za zdravljenje nevropatske boleine še druge možnosti kot so nekateri antidepresivi (bupoprion, citalopram, paroksetin), protiepileptina zdravila (karbamazepin, lamotrigin, okskarbazepin, topiramat, valproat), kapsaicin, dekstrometorfan, kanabinoidi, botulin toksin tip A ( Slika 1). Nadavne raziskave so potrdile vejo uinkovitost kombinacije terapije (analogi gama- amino- maslene kisline in opioidi ali analogi gama aminomaslene kisline in triciklini antidepresivi) v primerjavi z monoterapijo pri zdravljenju nevropatske boleine (10, 16, 17). Ugotovili so, da kombinacija oksikodona in pregabalina v primerjavi z monoterapijo (ali oksikodon ali pregabalin) znailno izboljša kvaliteto življenja. Prav tako so ugotovili, da

80 70 8. mariborski kongres družinske medicine so za zmanjšanje boleine bili potrebni nižji odmerki zdravil (17, 18). Slika 1: Algoritem zdravljenja nevropatske boleine. Prirejeno po (15). Legenda: TCA- triciklini antidepresivi; SSRI- selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina; SNRI- selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina; MAOI- inhibitorji monoamin- oksidaze; KOPB- kronina obstruktivna pljuna bolezen;

81 Opioidi za zdravljenje nevropatske boleine Temeljna naela zdravljenja boleine je podala Svetovna zdravstvena organizacija v obliki tristopenjske lestvice. Analgetike v tej lestvici se izbira glede na jakost in vrsto boleine ter glede na vzrok za boleino. Opioidi so zdravila, ki lahko bolniku z nevropatsko boleino bistveno izboljšajo kakovost življenja in pripomorejo k boljši rehabilitaciji (19). Smernice za njihovo uporabo vodijo zdravnika pri pravilni izbiri bolnikov, uvajanju, vodenju in prenehanju zdravljenja z opioidi (20). Pomembno je, da bolnik in zdravnik skupaj postavita cilje zdravljenja boleine. Glavni cilji so lajšanje boleine, boljše delovanje in s tem boljša kakovost življenja. Pomembno je dosei optimalen farmakološki izhod: manjša boleina z lahko prenosljivimi neželenimi uinki. Tramadol je srednje moen opioid. Poleg tega, da je agonist µ- opioidnih receptorje, inhibira ponovni prvzem noradrenalina in povea sprošanje serotonina. Zaradi vpliva na monoamine je uporaben pri zdravljenju nevropatske boleine in jo hitro olajša. Zaprtje, zaspanost in nevarnost zlorabe se pojavlja nekoliko manj pogosto v primerjavi z monimi opioidi (14), vendar ga % ljudi slabše prenaša. Njegovo uporabnost pri monejši boleini omejuje uinek zgornje meje, kar pomeni, da z veanjem odmerka ne poveamo protiboleinskega delovanja, povzroimo pa hujše neželjene uinke. Med soasno uporabo tramadola in serotoninerginih zdravil, predvsem selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI), se lahko pojavi serotoninski sindrom: zmedenost, vznemirjenost, povišana telesna temperatura, potenje, ataksija, hiperrefleksija, mišini kri in driska. Tramadol povea tudi konvulzivno delovanje selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina, triciklinih antidepresivov, nevroleptikov in drugih uinkovin, ki sicer znižujejo prag za pojav konvulzij (10, 13, 21). Tadeja HERNJA-RUMPF 71 Moni opioidi so izbirna zdravila, kadar zdravila prvega izbora in srednje moni opioidi niso uinkoviti pri olajšanju boleine. V doloenih pogojih (rakava nevropatska boleina, akutna ali prebijajoa nevropatska boleina in akutno blaženje boleine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko tudi zdravilo prvega izbora pri zdravljenju nevropatske boleine (13,15). Pred zaetkom terapije je potrebno oceniti tveganja in koristi zdravljenja za posameznega bolnika, ki temeljijo na pretekli anamnezi, fizinem pregledu in oceni tveganja za zlorabo in odvisnost. Nevropatsko boleino zdravimo z opioidi s poasnim sprošanjem (13, 14). Dnevni odmerek opioida titriramo do želenega analgetinega uinka ali priporoenega maksimalnega odmerka. V sistematinih pregledih in meta analizah številnih avtorjev so ugotovili analgetino uinkovitost in izboljšano funkcionalnost bolnikov na opioidni terapiji v trajanju do štiri mesece, redkeje dlje asa (19, 22). Dolgorono jemanje opioidov je lahko vzrok za imunske in hormonske spremembe ter nastanek hiperalgezije (veje obutljivost na boleinski dražljaj), zato se ne priporoajo kot rutinsko zdravilo prvega izbora (21). V randomiziranih kontroliranih raziskavah so ugotavljali znailen uinek opioidnih analgetikov v primerjavi s placebom pri zdravljenju razlini tipov nevropatske boleine (13, 15, 22, 23). Najvekrat so uporabili opioide: morfin, oksikodon in metadon. Kalso in sodelavci so svoje raziskovalne izide zajeli v sistematien pregled, po katerem so kazalci dobrega uinka opioidov: srednje zmanjšanje boleine za ve kot 30 %, boljša bolnikova funkcionalnost in izboljšana kakovost njegovega življenja (24, 25). Nekateri neželeni uinki opioidne terapije (slabost in zaspanost) so lahko prehodnega znaaja in izginejo kljub nadaljevanju zdravljenja. Zaprtje in z opioidi povzroena revesna disfunkcija (kaže se z napihnjenostjo, kri in trebušnimi boleinami) sta klinino pomembna neželena uinka teh zdravil, ki zmanjšata kakovost bolnikovega življenja. Tretjina bolnikov zaradi tega zmanjša

82 72 8. mariborski kongres družinske medicine odmerek opioida ali ga preneha jemati (26). revesna disfunkcija je posledica delovanja opioidov na njihove periferne receptorje v prebavni cevi. Kombinacija opioidnega agonista in antagonista- oksikodon/nalokson zdravljenju hude kronine boleine v križu (31). Podobno kot pri tramadolu je pomembna previdnost pri soasni uporabi tapentadola in serotoninerginih zdravil, predvsem selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI), saj se lahko pojavi serotoninski sindrom. Novost med opioidnimi analgetiki je kombinacija opioidnega agonista in antagonista. Selektivna blokada antagonista opioidnih receptorjev na periferiji preprei revesno disfunkcijo povzroeno z opioidnim agonistom, vendar ne vpliva na analgetini uinek opioidnega agonista, ki je rezultat delovanja na opioidnereceptorje v osrednjem živnem sistemu. Z opioidom soasno zaužiti nalokson je namre kompetitivni antagonist opioidnih receptorjev. Nalokson deluje samo na revesne opioidne receptorje, kjer se pri prvem prehodu skozi jetra skoraj popolnoma metabolizira in zato nima centralnega delovanja (27). Pri nas je registrirana kombinacija dogodelujoega oksikodona in naloksona, v katerem sta opioidni agonist in antagonist v razmerju dva proti ena, ki se je v raziskavah izkazala za najuinkovitejšo. V veini raziskav o uinkovitosti so sodelovali bolniki s kronino boleino, ki ni bila posledica raka, tudi bolniki z nevropatsko boleino (28, 29). V primerjavi z oksikodonom je bila kombinacija z naloksonom analgetino enako uinkovita, hkrati pa je izboljšala revesno delovanje in kakovost bolnikovega življenja (30). Pri nas je zdravilo na voljo za bolnike z rakavo in nerakavo boleino, ki imajo mono zaprtje zaradi jemanja opioidov kljub rednemu jemanju odvajal. Tapentadol Tapentadol ima podobno kot tramadol dvojno delovanje, ki ga sestavljata agonistini uinek na opioidne receptorje in zaviranje ponovnega privzema noradrenalina; za razliko od tramadola pa ne vpliva na sprošanje serotonina. Tapentadol ima primerljiv analgetini uinek v primerjavi z nizkimi odmerki monih opioidov pri Zakljuki Izbrani opioidi so pravilna izbira za zdravljenje nevropatske boleine pri izbranih bolnikih in ob pravilnem nainu zdravljenja. Pravilno izbrani bolniki za opioidno zdravljenje nevropatske boleine so tisti, ki jim druge metode lajšanja boleine niso koristile in jim opioidni analgetik prinaša dobro olajšanje boleine, izboljša kakovost življenja in jim hkrati ne povzroa nesprejemljivih neželenih uinkov. Pravilni nain zdravljenja obsega dobro vodenje bolnika, sprotno ocenjevanje uinkovitosti zdravljenja in ocenjevanje dejavnikov tveganja na škodljive uinke zdravljenja. Opioidi,kot sta tramadol in oksikodon, so zdravila drugega izbora pri zdravljenju nevropatske boleine za veino bolnikov. V doloenih pogojih (rakava nevropatska boleina, akutna ali prebijajoa nevropatska boleina in akutno blaženje boleine ob titraciji zdravila prve izbire) pa so lahko tudi zdravilo prvega izbora. Nedavne raziskave so potrdile vejo uinkovitost kombinacije opioidne terapije z analogi gama aminomaslene kisline, saj so za olajšanje boleine bili potrebni nižji odmerki zdravil. Opioidi so zdravila, ki lahko bolniku z nevropatsko boleino bistveno izboljšajo kakovost življenja in pripomorejo k boljši rehabilitaciji, vendar jih moramo uporabljati zelo utemeljeno, odgovorno in previdno. Literatura 1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: Pražnikar A. Bolnik z nevropatsko boleino v ambulanti zdravnika družinske medicine.in:

83 Kersnik J, Turk H. Poškodbe rame in bolea rama, tendinitis in druga kirurška stanja roke, hude poškodbe na terenu, anksioznodepresivne motnje, epilepsija, motne razpoloženja, bolezni šitnice, uporaba raunalnikov in vaje iz oživljanja. VI. Kokaljevi dnevi; 2006, april ; Kranjska Gora, Slovenija. Kranjska Gora: Združenje zdravnikov družinske medicine SZD 2006; Dworkin RH, Backonja M,, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GJ, et al. Advances in neuropathic pain: Diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch Neurol 2003; 60: Haanpaa ML, Backonja MM, Bennett MI, Bouhassira D, Cruccu G, Hanssonn PT, et al. Assessment of neuropathic pain in primary care. Am J Med 2009; 122: Zaletel M. Nevropatska komponenta pri kronini boleini v križu. Rehabilitacija 2010; 9: Breivik H, Collet B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: Prevalence, impact on daily life and treatment. Eur J Pain 2006; 10: O Connor AB: Neuropathic pain: Quality-of-life impact, costs and cost effectiveness of therapy. Pharmacoeconomics 2009; 27: Akyuz G, Kenis O. Physical Therapy Modalities and Rehabilitation Techniques in the Management of Neuropatic Pain. Am J Phys Med Rehabil 2014; 93: Premuš Maruši A. Sheme zdravljenja pri kronini boleini in mehanizmi interakcij z analgetiki. Farm vestn 2012; 63: Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: Jensen TS, Madsen CS, Finnerup NB. Pharmacology and treatment of neuropathic pains. Curr Opin Neurol 2009; 22: Moulin DE, Clark AJ, Gilron I. Pharmacological management of chronic neuropathic painconsensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 2007; 12: Dworkin RH, O Connor AB, Backonja M et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence- based recommendations. Pain 2007; 132: Tadeja HERNJA-RUMPF O Connor AB, Dworkin RH. Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Am J Med 2009; 122: Marginelli F, Zanette G, Tamburin S. Neuropathic pain: diagnosis and treatment. Pract Neurol 2013; 13: Piano V, Schalkwijk A, Burgers J e tal. Guidelines for neuropathic pain management in patients with cancer: a European survey and comparison. Pain Pract 2013; 13: Lazzari M, Sabato AF, Caldarulo C et al. Effectiveness and tolerability of low- dose oral oxycodone/ naloxone added to anticonvulsant therapy for noncancer neuropathic pain: an observational analysis. Curr Med Res Opin 2014; 30: Gatti A, Sabato AF, Occhioni R et al. Controlled- Release Oxycodone and Pregabali in the Treatment of Nruropathic Pain: Result of Multicenter Italian Study. Eur Neurol 2009; 61: Krevski Skvar N. Primernost uporabe opioidov za kronino boleino, ki ni posledica raka. Kamenik M. Uporaba opioidov za zdravljenje kronine boleine, ki ni posledica raka. 13. Seminar o boleini; 2010 december ; Maribor, Slovenija. Maribor: Slovensko združenje za zdravljenje boleine: Univerzitetni klinini center; Krevski Škvar N, Godec M, Komar Cesar M, Lahajnar S in sod. Usmeritve za uporabo opioidov pri bolnikih s kronino boleino, ki ni posledica rakave bolezni. Zdrav Vestn 2007; 76: Dworkin RH, O Connor AB, Audette J et al. Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update. Mayo Clin Proc 2010; 85: Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: Wu CL, Agarwal S, Tella PK etal. Morphine versus mexiletine for treatment of postamputation pain. Anesthesiology 2008; 109: Kalso E, Edwards JE, Moore RA et al. Opioids in chronic non- cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004; 112: avlovi SL. Uporaba opioidov za zdravljenje bolnikov z nevropatino boleino. Žvan B, Zaletel M. Glavobol in nevropatska boleina 2012; 2012

84 74 8. mariborski kongres družinske medicine december 14.; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Sekcija za glavobol- Združenje nevrologovpri Slovenskem zdravniškem društvu, Univerzitetni klinini center Ljubljana, Bell Tj, Panchal SJ, Zmiaskowski C. The prevalence, severity and impact of opioidinduced bowel dysfunction: results of a US and European Pacient Survey (probe 1). Pain Med 2009; Fishman J, Roffwarg H, Hellman L. Disposition of naloxone- 7, 8, 3H in normal and narcoticdependent men. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187: Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008; 9: Hermanns K, Junker U, Nolte T. Prolongedrelease oxycodone/ naloksone in the treatment of neuropathic pain- results from a large observational study. Expert Opin Pharmacother 2012; 13: Lowenstein O, Leyendecker P, Lux EA et al. Efficacy and safety of combined prolonged release oxycodone and naloxone in the management of moderate/ severe chronic non. Malignant pain: results of prospectively desigened pooled analysis of two randomised, double blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010; 10: Galvez R, Schafer M, Hans G et al. Tapentadol prolonged release versus strong opioids for severe, chronic low back pain: results of an openlabel, phase 3b study. Adv Ther 2013; 30:

85 Marko ZUPAN 75 EPILESIJA PRI STAREJŠIH EPILEPSY IN THE ELDERLY Marko Zupan, dr. med. Nevrološki oddelek Splošna bolnišnica Celje Oblakova ulica Celje Izvleek Življenjska doba ljudi se daljša. S tem se pri starejši populaciji pojavlja vse ve srnožilnih obolenj, možganskih kapi, demence in epilepsije. Vzroke za epileptine napade pri starejših delimo na akutne simptomatske ali izzvane in neizzvane. Njihova klinina slika je manj jasna kot pri mlajši populaciji in otrocih. V diferencialni diagnozi moramo misliti na kardiovaskularne, nevrološke, presnovne bolezni, na stranske uinke raznih zdravil, motnje spanja in psihološke vzroke. Težko je postaviti pravilno diagnozo. Zahteva bogate klinine izkušnje, nevrofiziološke preiskave (EEG, video EEG), slikovno diagnostiko (MR in CT) ter laboratorijske preiskave. Zdravljenje starejših je pretežno s protiepileptinimi zdravili (PEZ), le redko kirurško ali z elektrostimulacijo vagusa. Prognoza je v veini primerov ugodna. Kljune besede: epilepsija, starejši, diagnostika, zdravljenje, prognoza Abstract Life expectancy of people is increasing. Because of this fact there are more cases of cardiovascular diseases, stroke, dementia and epilepsy.the reasons for seizures in the elderly can be divided into acute symptomatic or provoked and unprovoked. Their clinical picture is less clear than in the younger population. In the differential diagnosis we must think about cardiovascular, neurological, metabolic diseases, side effects of different medications, sleep disorders and psychological causes. It is difficult to make a proper diagnosis. It demands good clinical experience, neurophysiological investigations (EEG, video EEG), diagnostic imaging (MRI and CT) and laboratory tests. The treatment of epilepsy in the elderly is predominantly with antiepileptic drugs (AEDs), rarely surgically or with electrostimulation of the vagus nerve. In most cases the prognosis is good. Key words: epilepsy, elderly people, diagnosis, treatment, prognosis Uvod Življenjska doba ljudi se zadnja desetletja zlasti v razvitih državah in državah v razvoju nenehno podaljšuje. S staranjem prebivalstva smo prie novim epidemiološkim situacijam v medicini. Poleg vse vejega števila srnožilnih obolenj, možganskih kapi in demence je s starostjo tudi vse ve epilepsije (2). Starost se prine pri 65. letih. Nekateri jo delijo na zgodnjo starost, ki je med 65. in 74. letom, srednjo starost med 75. in 84 letom in

86 76 8. mariborski kongres družinske medicine visoko starost nad 85 let (3). Težko je postaviti zanesljivo diagnozo, ker so epileptini napadi pri starejših drugani kot pri otrocih in odraslih in jih ni vedno lahko loiti od srnožilnih, psihinih in drugih napadov. Pomembno je tudi razlikovati med vzroki za epileptine napade (hipoglikemija, hiponatremija, srna disfunkcija, respiratorna insuficienca, odvisnost od alkohola ) in vzroki za epilepsijo (možganska kap, možganski tumor, poškodba glave, nevrodegenerativna obolenja ) (4). Misliti moramo na komorbidnost. Starejši imajo pogosto pridružene druge bolezni, ki zahtevajo jemanje številnih zdravil. Le-ta med seboj lahko delujejo sinergistino ali obratno. Zdravljenje epilepsije je veinoma s protiepileptinimi zdravili (PEZ); redko kirurško ali z elektrostimulacijo vagusa. Pri zdravljenju moramo upoštevati starostne spremembe v farmakokinetiki in farmakdinamiki PEZ. Ni veliko študij s tega podroja, kar pa se v zadnjih letih spreminja na boljše. Prognoza je relativno ugodna. Veina zdravljenih starostnikov ob rednem jemanju pravilno izbranega zdravila s immanj stranskimi uinki nima ve napadov. Epidemiologija Incidenca in prevalenca epilepsije v populaciji imata dva vrhova: prvi je v obdobju takoj po rojstvu in prvem letu življenja, drugi pa strmo naraša po 65. letu starosti in se še dodatno zvišuje v visoki starosti. Incidenca prvega napada med 40 in 59 leti je na prebivalcev, pri starejših od 65 let pa 136 na prebivalcev (1). Letna incidence je 90 na v starosti med 65 in 69 leti in ve kot 150 pri starostnikih nad 80 let (2). Trideset odstotkov akutnih napadov pri starejših se zane z epileptinim statusom, ki ima smrtnost blizu 40 % (2). Vtis je, da to situacijo bistveno izboljša hitro prepoznavanje in i.v. zdravljenje z benzodiazepini, levetiracetamom in/ali v zadnjem asu tudi lakozamidom (naše izkušnje). Vzroki Vzroke za epileptine napade tako pri mlajših odraslih kot starejših delimo na dve skupini. Prva so akutni simptomatski ali izzvani napadi, druga pa neizzvani napadi. V razvitih državah je najpogostejši vzrok za izzvane napade akutna možganska kap. 8 % bolnikov s hemoraginim infarktom in 5 % bolnikov z ishemino možgansko kapjo bo razvilo epileptine napade znotraj 2 tednov po dogodku (2). Sistemska obolenja in motnje kot so hipo/hiperglikemija, uremija, hiponatremija, hipomagnezemija, hipokalcemija, hipotiroidizem, pljunica, urosepsa, akutne infekcije možgan in možganskih ovojnic, jemanje doloenih zdravil (antipsihotiki, antidepresivi, antibiotiki, teofilin, levodopa, tiazidni diuretiki (2) in celo uživanje zdravilne rastline ginko biloba lahko izzovejo epileptine napade. Tudi epileptini napadi ob abstinenni krizi zaradi sindroma odvisnosti od alkohola niso redki v tej starostni skupini in prav tako spadajo v skupino izzvanih napadov. Pri vseh teh stanjih zdravimo osnovno motnjo in PEZ niso potrebna ali pa jih bolnik dobi le ob samih napadih intravenozno. S sanacijo vzronika se epileptini napadi praviloma ne ponavljajo ve. Drugae je pri neizzvanih napadih. Pri njih obstoji v možganih trajna okvara po preteklih boleznih, motnjah, poškodbah ali pa bolezenski proces še aktivno napreduje kot pri Alzheimerjevi demenci ali možganskih tumorjih in vse bolj vea možnost sprožanja napadov. Najpogostejši vzrok za neizzvane napade je prebolela možganska kap v preteklosti. Takih primerov je 30 % do 40 %. Sledijo še napadi zaradi primarnih in metastatskih možganskih tumorjev, poškodbe glave, prebolelega vnetja možgan in možganskih ovojnic v preteklosti, nevrodegenerativnih bolezni možganske skorje in kriptogeni vzroki, kjer razlog zanje ni poznan. Etiološko nepojasnjenih je ve kot 40 % primerov.

87 Klinina slika Oblika napadov je pri starejših manj znailna in redkeje vidimo generalizirane ali lokalizirane toninoklonine kre. Veina napadov je kompleksno žarišnih in je posledica žarišnih okvar v možganih. Najvekrat se pojavljajo žarišni kompleksni napadi, vendar ne kot znailni avtomatizmi, deja-vu fenomeni ali olfaktorne halucinacije temve le omotice, nejasne spremembe v mentalnem statusu, zmedenost, osebna, asovna ali krajevna dezorientacija, neodzivnost, gledanje v prazno brez zavedanja, kratkotrajne izgube zavesti, nepozornost, spominske vrzeli. Tem stanjem redkeje sledi generalizacija s padcem in toninokloninimi kri po vsem telesu. V teh primerih vekrat kot pri mlajših pride do zlomov vretenc in dolgih kosti na okoninah, izpahov rame zaradi razvijajoe se osteoporoze, zmanjšanega tonusa mišic in zmanjšane elastinosti sklepnih ovojnic. Postiktalno obdobje zmedenosti oziroma zamraenosti traja obiajno dlje asa kot pri mlajših navadno ve ur do nekaj dni. Enako velja za prisotnost Toddove hemipareze ali afazije po žarišnih napadih, izvirajoih iz primarne motorine skorje. Diferencialna diagnoza Pri starejših je težko postaviti diagnozo epilepsije. Možnost napane ocene je velika. Razlogov za to je ve: neobiajna klinina slika napadov, komorbidnost, polifarmacija s številnimi zdravili, njihovimi stranskimi uinki in bolj ali manj neugodnimi kombinacijami. V diferencialni diagnozi moramo misliti na nesrene padce ob arhitektonskih ovirah in neravninah zaradi motorine nespretnosti, degenerativnih sprememb na okostju in sklepih, slabšem delovanju refleksnega loka med hrbtenjao, mišinimi vreteni, mehanoreceptorji v koži in receptorji v sklepih ob degeneraciji hrbtenjae, ravnotežnega ustroja, util (zlasti vida) in preprosto zmanjšane pozornosti ob kortikalni degeneraciji Milsiti je treba na Marko ZUPAN 77 kardiovaskularne vzroke kot so sinkope: refleksne vazovagalne (postmikcijske obiajno ponoi in zgodaj zjutraj; ob intenzivnem kašljanju; zaradi preobutljivega karotidnega sinusa ), ob ortostatski hipotenziji (okvara avtonomnega živevja npr. pri doloenih oblikah parkinsonizma in pri diabetini polinevropatiji, ob jemanju vazodilatatorjev za arterijsko hipertenzijo), zaradi motenj srnega ritma ob brazgotinah na srcu in degeneraciji prevodnega sistema (paroksizmi atrijske fibrilacije, ventrikularne fibrilacije in tahikardije, asistolije ob AV bloku III), zaradi strukturnih okvar na srcu (aortna stenoza) nevrološke vzroke: tranzitorne ishemine atake, motnje gibanja, migrenske napade in tranzitorno globalno amnezijo, endokrine in metaboline vzroke: hipoglikemija, hiponatremija, hipokalcemija, hipomagnezemija, posledice jemanja nekaterih zdravil: hipotenzivna zdravila kot so beta blokerji in antagonisti kalcijevih kanalkov, ki povzroajo ortostatsko hipotenzijo ter alkohol, ki ob abstinenni krizi pred razvojem delirija sproža generalizirane motorine epileptine napade v seriji ali kot epileptini status, motnje spanja: hipnini trzaji, obstruktivna apnea v spanju, periodini gibi v spanju, REM motnje, napadi s psihološkim ozadjem: psihološki neepileptini napadi (panina motnja, disociativne motnje in hlinjeni napadi). Diagnoza Diagnoza je težka (4) zaradi atipinosti samih napadov, številnih diferencialnodiagnostinih možnosti, zaradi visoke prevalence komorbidnosti, težje pridobitve hetero in avtoanamneze (ni oividcev, bolnik je amnestien za dogodek), starejši tudi vekrat ne prepoznajo resnosti svojih težav in zato ne gredo k zdravniku in se jim ne zdi potrebno zaupati dogodka svojcem. Pomembni podatki iz anamneze so: ali obstoja simptomatika, ki se je oseba po napadu spominja (uvod oziroma avra pred

88 78 8. mariborski kongres družinske medicine dogodkom), okolišine in opis napada (motena zavest, prisotnost ali odsotnost bledice, cianoze, nehotenih gibov, ugriza v jezik, inkontinence urina in blata, odrgnine in udarnine s podplutbami po telesu) in stanje po napadu (zamraenost, glavobol, pretirana zaspanost in Toddova pareza). Potrebno je pridobiti podatke o kardiovaskularnih, endokrinoloških in presnovnih boleznih, poškodbah glave in možgan v preteklosti, podatke o prebolelem meningoencefalitisu, sepsah, odvisnosti od analgetikov (tramadol, opiati) in alkohola, o vroinskih krih v otroštvu, težkem porodu in morda pozitivni družinski anamnezi v smeri epilepsije. Fizikalni pregled usmerimo v kardiovaskularno podroje in nevrologijo. Redko s to metodo kaj dosti pridodamo k diagnozi epilepsije. Opravimo krvne teste: hemogram, dušine retente, elektrolite, krvni sladkor, kompletni hepatogram, etanol v krvi Snemanje EKG, masaža karotidnega sinusa, zaporedno merjenje krvnih tlakov leže, sede in stoje je nujno pri sinkopalnih stanjih. EEG: rutinski interiktalni zapis bioelektrine aktivnosti možganske skorje ne pomaga veliko. Normalen izvid še ne izkljui suma na epilepsijo; patološki ga ne potrdi. Spremembe v EEG-ju so raje nespecifine (5), s prisotno poasno, iregularno in višjeamplitudno aktivnostjo (naše izkušnje) in le redko z jasnimi grafoelementi epileptine aktivnosti kot so trni, ostri valovi in trn-val ter oster val-poasen val kompleksi. Vasih so starejši v nekonvulzivnem epileptinem statusu, ki se kaže kot sopor ali koma, v EEG pa je prisotna jasna, kontinuirana epileptina aktivnost, ki je bodisi generalizirana ali omejena na manjše ali veje podroje možgan. Od slikovnih preiskav je MR glave bolj povedna kot lažje dostopna CT glave. Kljub temu je potrebna previdnost pri interpretaciji difuzne atrofije skorje velikih možgan in prisotnosti periventrikularnih hiperintenzvosti ob arterijski hipertenziji. Obojega je s staranjem vse ve in ni nujno vzrok za epileptine napade. Zdravljenje Cilji zdravljenja so odsotnost napadov brez stranskih uinkov PEZ in zadržanje iste ravni kvalitete življenja. Poleg prave izbire zdravila (po možnosti monoterapija) je potrebno poskrbeti za spremljajoe bolezni (komorbidnost), ki vplivajo lahko na pojavnost napadov, zmanjšati možnost razvoja stranskih uinkov PEZ, vplivati na zmanjšanje stigme, zaznamovanosti v socialnem in družinskem smislu (socialni in psihološki support opora). Starejši ljudje lahko zaradi napadov bežijo v osamo in socialno izolacijo. e se pojavi še depresija z anksioznostjo, se odvisnost od tuje pomoi vse bolj poveuje, kar vodi v prezgodnjo namestitev v domsko oskrbo in morda tudi hitrejši razvoj demence. Odsvetujejo uporabo tistih PEZ, ki delujejo negativno na presnovo preko indukcije encimov v jetrih in tiste, ki zavirajo kognitvne in spominske procese. Na listi manj zaželenih so tako barbiturati, fenitoin, topiramat, valproat in karbamazepin. Boljši za starostno obdobje so lamotrigin, gabapentin, levetiracetam (6) in lakozamid (previdnost, e sta prisotna AV blok II. ali III. stopnje). Pri zdravilih je treba upoštevati zmanjšano absorpcijo, zmanjšano zmožnost vezave na plazemske beljakovine ob hipoalbuminemiji, zmanjšano presnovno sposobnost jeter in izloevalno zmožnost ledvic (po 40. letu se zmanjša funkcijska sposobnost za približno 10 % na vsakih 10 let življenja). V splošnem se pri relativno zdravih starostnikih te funkcije bistveno ne zmanjšujejo. Doza zdravila naj bo nižja kot pri odraslih in vpeljava še bolj poasna ( start low and go slow ). Ko smo sooeni s prvim epileptinim napadom pri starejših, je dilema ali vpeljati PEZ ali ne. V glavnem priproajo, da se zdravilo vpelje že po prvem napadu zlasti še, e so na slikovnih preiskavah vidne strukturne spremembe na možganih (malacije po kapeh, poškodbah ). Možnost ponovitve je veja kot pri mlajših odraslih, z njim pa

89 tudi poveano tveganje za poškodbe ob ponovnem dogodku. V veini primerov eno zdravilo prinese odsotnost napadov v ve kot dveh tretjinah bolnikov. e se pojavi prvi napad v obliki epileptinega statusa, je treba zdraviti le-tega hitro in energino s ciljem, da se imprej ustavi. Dlje ko traja, težje ga ustavimo. Sledi lahko celo umetna ventilacija, kar vkljuno z dodatnimi okvarami možgan ob kontinuirani epileptini aktivnosti velikokrat vodi v ireverzibilno stanje s smrtnim izidom. Vedno bolj se po neuspešni prvi liniji zdravljenja z i.v. benzdiazepini (diazepam, midazolam, lorazepam) poslužujemo novejših zdravil zlasti levetiracetam in/ali lakozamid. Kirurško zdravljenje pri starejših se uporablja redkeje. Uspehi so primerljivi s tistimi pri mlajših odraslih, vendar je priakovati nekoliko ve komplikacij (7). Z ve izkušnjami v bodoe bo tudi ta metoda postala dostopnejša za veje število starejših bolnikov. Izkušnje z implantacijo elektrode in baterije za stimulacijo vagusa so pri starejših še bolj pile. Marko ZUPAN Leppik IE. Epilepsy in the Elderly. Epilepsia. 2006; 47: Leppik IE, Birnbaum AK. Epilepsy in the Elderly. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010; 1184: Velez L, Selwa ML. Seizure Disorders in the Elderly. Am Fam Physician. 2003; 15; 67(2): Verellen MR, Cavazos EJ. Pathophysiological Considerations of Seizures, Epilepsy, and Status Epilepticus in the Elderly. Aging Dis. 2011; 2(4): Grivas A, Schramm J, Kral T et al. Surgical Treatment for Refractory Temporal Lobe Epilepsy in the Elderly: Seizure Outcome and Neuropsychological Sequels Compared with a Younger Cohort. Epilepsia. 2006; 47: Rowan JA, Ramsay ER, Collins F et al. New onset geriatric epilepsy. Neurology. 2005; 64(no 11): Prognoza V splošnem je prognoza epilepsije pri starejših dobra, celo boljša kot pri mlajših odraslih. Pri veini se ob rednem jemanju ustrezno izbranega zdravila in doze napadi ne ponavljajo (po 65. letu starosti jih je 64 % brez napadov po enem letu jemanja enega PEZ in ob dodatni spremembi terapije celo 84 %) (1). Raunati je treba na doživljenjsko jemanje zdravil. Najbolj priporoajo uvedbo lamotrigina, gabapentina, (8) levetiracetama, valproata in eventuelno kot dodatno terapijo z lakozamidom (študije monoterapije s tem zdravilom so v teku). Literatura 1. Johnston A, Smith EM P. Epilepsy in the Elderly. Expert Rev Neurother. 2010; 10(12): Brodie JM, Kwan P. Epilepsy in eldely people. BMJ. 2005; 331(7528):

90 80 8. mariborski kongres družinske medicine SODELOVANJE BOLNIKOV Z OBSTRUKTIVNO MOTNJO VENTILACIJE PRI PRIPOROENEM ZDRAVLJENJU ADHERENCE TO TREATMENT RECOMMENDATIONS IN PATIENTS WITH OBSTRUCTIVE VENTILATION IMPAIRMENT Izvleek Igor Koren, dr. med. Pulmološka in internistina ambulanta v Slovenj Gradcu Partizanska pot Slovenj Gradec Sodelovanje na priporoeno zdravljenje je pri bolnikih z astmo in KOPB nizka. Glede na to, da sta obe bolezni zelo pogosti in stroški za zdravljenje niso zanemarljivi, je potrebno zvišati sodelovanje bolnikov pri predpisanem jemanju terapije. Ob slabem sodelovanju pri zdravljenju je treba pomisliti na naslednje svari: ali ima bolnik poleg osnovnega pljunega obolenja še spremljajoa obolenja (kronini rinitis, obstruktivno apnejo v spanju, srno popušanje, refluksno obolenje požiralnika), ali ima predpisanih preve zdravil, ki bi jih moral jemati vsak dan, ali ima predpisani pripomoek za inhaliranje, ki je enostaven za rokovanje in ali lahko inhalira zdravilo samo enkrat dnevno, ali je zaradi kognitivnega upada nedorasel razumevanju kronine protivnetne terapije in ali je odklonilen do uradne medicine? Vdihovalniki tipa DPI (dry powder inhalers) so enostavnejši za rokovanje kot MDI pršilniki (metered dose inhalers). Ellipta je vdihovalnik tipa DPI, ki je zelo enostaven za uporabo. Fiksna kombinacija inhalacijskega kortikosteroida z dolgo delujoim beta agonistom (ICS/LABA) je terapija izbora za astmo, ki ni urejena na monoterapijo ICS in za doloen fenotip oz. težko KOPB. Fiksno kombinacijo ICS/LABA, kjer je ICS fluticasonfuroat in LABA vilanterol odlikuje celodnevna uinkovitost ob jemanju samo enega odmerka dnevno. Kljune besede: astma, KOPB, spremljajoa obolenja, sodelovanje bolnikov, pripomoki za inhaliranje. Abstract Response to treatment (adherence) in patients with asthma and COPD is low. Because both diseases are very common and the cost of their treatment is not inconsiderable, it is necessary to increase patients compliance with the prescribed therapy administration. When phisicians notice patients poor adherence to treatment, they schould consider the following cautions:

91 Igor KOREN 81 do patients in addition to the underlying lung disease, have an accompanying disease (chronic rhinitis, obstructive sleep apnea, heart failure, oesophageal reflux disease) do they have prescribed too many drugs that should be taken every day, do they use a device for inhalation, which is easy to handle and contains the drug that schould be taken just once a day, are the patients, due to loss of intellect, unable to understand the principles of persistent anti-inflammatory therapy do they have a negative attitude towards the official medicine? DPI inhalers (Dry Powder Inhalers) are easier to handle than MDI inhalers (Metered Dose Inhalers). Ellipta is a DPI, which is extremly easy to use. Fixed combination of inhaled corticosteroid with long-acting beta agonist (ICS / LABA) is recommended for patients whose asthma is uncontrolled on ICS alone and for severe to very severe COPD. ICS / LABA where ICS is fluticasonfuroat and LABA vilanterol features all-day efficiency while taking only one dose per day. Key words: asthma, COPD, accompanying diseases, adherence to treatment, inhalatory devices. Uvod Dale najpogostejši motnji ventilacije sta astma in kronina obstruktivna pljua bolezen (KOPB). Astma je relativno lahko prepoznana, kajti nenadna, burna in vznemirljiva simptomatika bolnike najvekrat hitro privede do ustreznih specialistov. KOPB pa je na žalost najvekrat neprepoznana bolezen, ki poasi in neopazno infiltrira celo telo. Bolniki najvekrat mislijo, da so njihovi simptomi del biološkega staranja oziroma telesne neaktivnosti. Astma prizadene tako majhne otroke kot odrasle vseh starosti. V Sloveniji je prevalenca pri otrocih 5-10 %, pri odraslih pa 16 % (1,2). Po svetu naj bi bilo ve kot 300 milijonov astmatikov in prevalenca bolezni neprestano raste. Število smrtnih primerov zaradi astme bo po svetu kmalu preseglo 250 tiso (3). Tudi v tretjem svetu prevalenca strmo naraša, predvsem tam, kjer se uveljavljata urbanizacija in zahodni slog življenja. Poenotenje zavedanja, diagnostike in terapevtskega pristopa pri zdravljenju astme so po svetu opredeljene v GINA smernicah (Global initiative for Asthma), ki se redno dopolnjujejo. Osnovna terapija za astmo so inhalacijski kortikosteroidi (ICS) in/ali anti-levkotrieni (ALT), vasih pa fiksne kombinacije ICS s dolgo delujoimi agonisti beta receptorjev (LABA)(4). Vsa ta zdravila so draga in glede na visoko prevalenco bolezni pomembno vplivajo na finanno obremenitev zdravstvenega sistema. Že pred leti so stroški za zdravila v Sloveniji presegli 20 % sredstev namenjenih za zdravstvo (5). KOPB je relativno pogosta bolezen, ki najvekrat prizadene kadilce, tako aktivne kot bivše, pa tudi pasivne. Zboli kar 20 % kadilcev. V Sloveniji umre zaradi KOPB vsako leto okoli 600 ljudi. Prevalenca KOPB v Sloveniji ni znana, se pa ocenjuje na 5 %. KOPB je 3 najpogostejši vzrok za zadihanost ob naporu. Po podatkih WHO je KOPB na 4. mestu kot vzrok smrti (6). Glede na to, da je KOPB kronina, neozdravljiva in napredujoa bolezen, ki zahteva doživljenjsko terapijo, je zdravljenje te bolezni relativno drago. Na svetovni ravni je zdravljenje KOPB opredeljeno v GOLD smernicah ( Global Inititiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Osnovna terapija je z LABA in/ali dolgo delujoi antagonisti

92 82 8. mariborski kongres družinske medicine muskarinskih receptorjev (LAMA) in pri doloenem fenotipu KOPB še fiksna kombinacija ICS/LABA. Ker gre tako pri astmi kot KOPB za dolgotrajno zdravljenje z relativno dragimi zdravili, sta pri tem zelo pomembna sodelovanje bolnikov in razumevanja principov zdravljenja. Zato specialisti, ki zdravimo pljune bolezni organiziramo tako imenovane šole astme oz. šole KOPB. V anglosaksonski literaturi je sodelovanje pri zdravljenju opredeljeno kot»adherence«, kar v prevodu pomeni vdanost oz. privrženost. Po mojem preprianju je izraz»sodelovanje pri terapiji«še najbolj primeren. Problem sodelovanja pri zdravljenju kroninih obolenjih kot sta astma in KOPB je znano. V razvitih deželah je to sodelovanje ocenjeno na 50 % (7). Nezadovoljivo sodelovanje negativno vpliva na paciente in njihove najbližje družinske lane. Omejeni so zaradi nezadovoljivega zdravja, nizke kakovosti življenja ter visokih stroškov zdravljenja. Taki bolniki so pogosto hospitalizirani in pogosto obiskujejo dežurne ambulante. Potencialne ovire pri zdravljenju kroninih bolnikov so veplastne: cena doplaila zdravil, dnevna frekvenca jemanja zdravila, vrsta inhalatorne terapije in inhalatornega pripomoka ter tudi dvom pacientov o nujnosti rednega jemanja zdravil, še posebej pri samo obasnih simptomih (8). Vasih je ovira tudi tako imenovano»zeleno razmišljanje«; uživanje ekološko pridelane, gensko nespremenjene hrane, brez aditivov, uporaba zdravilnih uinkovin na bazi naravnih zeliš in preve natanno prebiranje stranskih uinkov na navodilih zdravil. Kadar posumimo, da bolnik ne sodeluje pri zdravljenju moramo preveriti naslednje: 1. Ali ima poleg osnovnega obolenja astme oz. KOPB še spremljajoa obolenja? 2. Ali je bolnik odklonilen do jemanja zdravil zaradi bojazni pred stranskimi uinki oz.»nenaravnimi«uinkovinami, ki so v zdravilih? 3. Ali je starostno spremenjen in umsko nedorasel inhalatorni tehniki? 4. Ali ima predpisan zapleteni režim jemanja zdravil in neprironi inhalatorni pripomoek? 5. Ali morda celo nima postavljene pravilne osnovne diagnoze? Spremljajoa obolenja Tako pri astmi kot pri KOPB so lahko prisotna spremljajoa obolenja, ki zaradi svoje motee simptomatike postavljajo bolnikom dvom o uspešnosti predpisane osnovne terapije. Najpogostejša spremljajoa obolenja so: KRONINI RINITIS: Kronini rinitis je lahko prisoten tako pri astmi kot pri KOPB. Nos ima zelo pomembno funkcijo pri pripravi zraka, ki vstopa v pljua. Nosna sluznica z okoliškimi sinusi zrak segreje, ga navlaži in oisti. Tako pripravljen zrak ne draži bronhialne sluznice. Mnogi bolniki na zdravnikovo vprašanje ali lahko dihajo skozi nos ponoi, odgovorijo pritrdilno. Na dodatno vprašanje, ali se zbujajo zjutraj z zasušenim grlom, pa isti bolniki prav tako vekrat odgovorijo pritrdilno. To pomeni, da gre pri njih za blag perzistentni rinitis, kjer je ventilacija skozi nos zveer še zadovoljiva, ponoi pa se prekine in bolnik preklopi na dihanje skozi usta. Tako diha nepripravljen zrak, ki slabša osnovno pljuno obolenje. V anamnezi je potrebno take bolnike vprašati naslednje: a) Ali navadno, ko niso nahodni, ponoi lahko dihajo skozi nos oz. ali se zbujajo z zasušenim, hrapavim grlom? Taki bolniki navajajo, da ponoi pogosto pijejo vodo, zjutraj pa izhrkajo zasušeno sluz iz grla ali žrela. Vekrat so tudi hripavi. b) Ali imajo dober voh? Pri kroninem vnetju nosne sluznice nad zgornjo školjko pride do delne ali popolne izgube voha. Pri atrofinem rinitisu je vasih voh tako predober, da so vonjave pekoe in motee. Pri kroninem vnetju sinusov pa se lahko voha smrde gnoj. c) Ali ponoi opažajo zatok sluzi iz zgornjih dihal v grlo oz. sapnico? Taki bolniki zjutraj kašljajo in izkašljujejo gosto belorumeno sluz. Imajo tudi pogostejše

93 okužbe spodnjih dihal, bronhitise, pljunice d) Ali se prekomerno solzijo? Kronino vneta sluznica lahko deloma zamaši nasolakrimalni vod, tako, da je drenaža solz otežena. Najpogosteje se taki bolniki pritožujejo nad prekomernim solzenjem pozimi in ob vetrovnem vremenu. e) Ali se obasno zapira sluh? Pri zaporu notranjega sluhovoda (Eustahijeve tube) zaradi vnete sluznice nazofaringsa, lahko zvoni v ušesih, obuti se polnost v glavi, opažajo se obasna izguba sluha in bolea ušesa. f) Ali so prisotni elni glavoboli? Zaradi vnete nosne sluznice se zaprejo izvodila linih in elnih sinusov, ki povzroijo vnetje sinusov, obutek polnosti v obraznem delu glave, gnojni nosni izcedek g) Ali smrijo oz. spijo neuinkovito? Takrat gre za motnje spanja, ki so opisane v drugem podpoglavju. Kronini rinitis pri bolnikih s KOPB je v direktni korelaciji z vnetjem v spodnjih dihalih oz. s kroninim bronhitisom. Vnetje nosne sluznice vztraja tudi po prenehanju kajenja. Vedno je potrebno izkljuiti strukturni rinitis, ki se npr. pojavlja ob deviaciji nosnega pretina. Poleg izgube istilne funkcije nosu, lahko vnetje nosne sluznice preko humoralnih mehanizmov vpliva na stopnjo vnetja v spodnjih dihalih. Zaradi zatoka sluzi iz nosu v sapnico, so taki bolniki s KOPB pogosto okuženi. Nosna sluznica je po navadi atrofina, zasušena; najvekrat pomaga izdatno vlaženje s slano vodo (fiziološko raztopino). e sovpada še alergijsko vnetje z zadebeljenimi spodnjimi školjkami in nabreklo nosno sluznico, lahko kombiniramo zdravljenje tudi z nosnimi steroidi. Pri astmi ima kar 80 % bolnikov tudi kronini rinitis. 40 % pacientov s kroninim rinitisom pa ima tudi astmo. Kar 50 % bolnikov preobutljivih na hišno pršico oz. travniške rože ima zastojne sinuzitise (9). Gre za teorijo iste dihalne poti z enako sluznico, kjer gre za isti imunološki odgovor na alergene in vnetje prizadene enako tako Igor KOREN 83 zgornja kot spodnja dihala. Najpogosteje so simptomi zmernega ali težkega trajnega rinitisa v kombinaciji z astmo prisotni ob alergijah na hišno pršico oz. dlako domaih živali. Gre za alergene manjše od 1 mikrona, ki zlahka prehajajo v pljua in povzroajo tudi astmo. Sezonski alergeni kot so alergeni travniških rož, brezovk, plevelov pa so veji, premera okoli 5 mikronov. Te težje prehajajo v pljua, zato je bolj prisotna simptomatika vnetja nosu in oesnih veznic (10). eprav je sluznica nosu enaka bronhialni, se zgornja in spodnja dihala loijo po reakciji na alergijski dražljaj: nosna sluznica in sluznica sinusov pri vnetni reakciji nabrekneta zaradi obilnega povirja krvi in zapreta zgornja dihala; spodnja dihala pa so obdana z gladkimi mišicami, ki se ob vnetju krijo. Sledijo obutek tesnobe v prsnem košu, piskanje, otežena sapa in kašelj. Pri takih bolnikih je zdravljenje nosne sluznice s slano vodo sicer dobrodošlo, bolj pomembni pa so nosni steroidi in anti-histaminiki. Pri kombinaciji vnetja nosne in bronhialne sluznice, se pri takih astmatikih lahko odloimo za terapevtski poskus z ALT. Srno popušanje Pri bolnikih s KOPB je srno popušanje zelo pogosto. Ker sta si simptomatiki srnega popušanja in neurejene KOPB zelo podobni, je vekrat težko opredeliti delež vsake. Prevalenca srnega popušanja pri KOPB je 7-21 %. V veini takih primerov gre za kadilce oz. bivše kadilce, kjer je prisotno blago sistemsko vnetje, ki povzroa razvoj ateroskleroze (11). Pri levostranskem srnem popušanju pri KOPB gre lahko za posledice neurejenega krvnega tlaka ali koronarnega obolenja. Hipoksemija, ki nastane pri težki KOPB, še dodatno degenerira srno mišico, ki se razširi in oslabi. Desnostransko srno popušanje ali tako imenovano pljuno srce, je najvekrat posledica zelo težke stopnje KOPB, kjer je že prisotna kronina respiratorna insuficienca. Zaradi pljune hipertenzije popusti desna stran srca.

94 84 8. mariborski kongres družinske medicine Klinina simptomatika obeh podvrsti srnega popušanja presega obseg tega predavanja. Terapija izbora so zaviralci receptorjev beta, ki so osnova za vsako sistolno srno popušanje, tudi pri bolnikih s KOPB. Na žalost pa zaradi povzroanja krenja bronhijev zaviralci receptorjev beta v polpretekli zgodovini pri bolnikih s KOPB niso bili zaželjeni. Glede na to, da so novejši zaviralci receptorjev beta zelo selektivni, je neto uinek na bolnike s KOPB in srnim popušanjem klinino ugoden. Pri bolnikih s KOPB in desnostranskim popušanjem pa je potrebna previdnost z uporabo diuretikov. Zaradi zvišanega upora v pljunih žilah je prisotna prekapilarna pljuna hipertenzija, z njo pa tudi zastojne spremembe z poveanimi jetri in oteklimi nogami. Preve diuretikov lahko zniža dotok krvi v levo srce, sledijo lahko padec RR in znaki šoka zaradi motenega pretoka. Astma je predvsem pri ženskah neodvisen napovednik za razvoj koronarnega obolenja, kapi in umrljivosti zaradi cerebrovaskularnih zapletov. Morda gre tudi tu za posledico sistemskega vnetja ob alergijah in razvoju ateroskleroze? Najbolj pa so za koronarno obolenje dovzetni astmatiki, ki za uravnavanje svoje bolezni potrebujejo ve zdravil (12). Obstruktiva apneja v spanju (OSA) Približno 2-4 % odraslih ima vsaj lažjo obliko OSA. Pri OSA gre za dinamino zaporo zgornjih dihalnih poti (nosnih hodnikov, žrela ali grla) med spanjem. Navadno je mišije med spanjem sprošeno in zato bolj ohlapno. Koren jezika lahko zdrsne nazaj proti zadnji steni žrela, mlahavo in zadebeljeno mehko nebo se lahko povesi na koren jezika, vneta ali nabrekla sluznica nosnih hodnikov in žrela lahko stisne dihalno pot, enako tudi poveani žrelnici in/ali mandeljni. Vsi ti vzroki lahko prehodno prekinejo pretok zraka do plju; zastoj lahko traja od sekund. Med apnejo (zastojem dihanja) se dihalne mišice in preponi krijo, da bi omoili pretok zraka oz. vdih. Taki bolniki ponoi najpogosteje smrijo, se premetavajo po ležišu, se prekomerno znojijo in se vekrat zbujajo v paniki pomanjkanja sape. Partnerji pa opažajo, da smrai vekrat na no prenehajo dihati. Zjutraj se taki bolniki zbujajo emerni, zbiti, utrujeni, upoasnjeni, z obutkom, da se niso naspali oz. da niso ni sanjali. Preko dneva vekrat zakinkajo tako doma kot na delovnem mestu. Delovno in umsko so manj uinkoviti. So velikokrat povzroitelji delovnih in prometnih nezgod. Bolniki s KOPB so sicer že zaradi narave obolenja podvrženi slabemu spancu. V % se pri odraslih KOPB prekriva z OSA. Stopnja obstrukcije in hiperinflacije v pljuni funkciji dobro sovpadata z motnjami spanja. Med spanjem se pri bolnikih s KOPB zaradi hipoventilacije v arterijski krvi dvigne parcialni tlak za CO2, posledino pa upadeta parcialni tlak za O2 in zasienost periferne krvi s kisikom. V kolikor je dodatno prisotna še OSA, pride med spanjem do dodatnih intervalnih padcev parcialnega tlaka O2, aktivacije simpatinega živevja, oksidativnega stresa, metabolnega sindroma, razvoja ateroskleroze, inzulinske rezistence, arterijske hipertenzije, koronarnega obolenja in senilne demence (13). Tudi astmatiki imajo vekrat motnje spanja zaradi tako imenovane none astme. Ponoi se dihalna pota astmatikov zožijo zaradi ohlajanja, alergije na hišni prah in na delce spor, refluksnega obolenja (GERB) ter OSA. Od % astmatikov se pritožuje zaradi motenj spanja, ki pomembno vplivajo na kvaliteto njihovega življenja. Astma je težje vodljiva pri bolnikih z zvišano telesno težo; le ta je morda neodvisen dejavnik, ki vpliva na razvoj OSA pri astmatikih(14). Refluksno obolenje požiralnika (GERB) GERB se pojavlja pri % astmatikov. Bolniki z ezofagitisom pa imajo veje možnosti za razvoj astme kot tisti brez njega (15).

95 Kašelj kot simptom GERB-a brez astme se pojavlja v 10 do 40 %. Zakaj se pojavlja GERB pri astmatikih oziroma bolnikih s KOPB? Mehanizem je za obe bolezni podoben. Hiperinflacija plju, ki je prisotna pri bolnikih s KOPB, ovira krenje prepon. Krenje bronhijev, ki je prisotno tako pri astmi kot KOPB pa sproži negativni tlak v prsnem košu. Oba mehanizma zvišata gradient tlakov med trebušno in prsno votlino, kar vodi v refluks želodne vsebine v požiralnik. Kislina v stiku s sluznico požiralnika draži vagus, ki oživuje distalni del požiralnike; v centralnih dihalih sledi refleksni odziv s kašljem, prekomernim izloanjem sluzi in krenjem bronhijev. Podobne simptome povzroijo pri GERB-u tudi mikro aspiracije. Znano je, da so bolniki s KOPB in GERB dvakrat pogosteje hospitalizirani kot tisti brez GERB-a. Igor KOREN 85 domaem okolju in so starejši od 65 let, jemljejo 10 in ve zdravilnih uinkovin dnevno (16). Mnogi starostniki ta zdravila resnino potrebujejo, pri drugih pa je polifarmacija nepotrebna in nedobrodošla. Ve kot imajo bolniki zdravil, slabše je njihovo sodelovanje pri zdravljenju. Navadno starejši bolniki relativno dosledno jemljejo zdravila za»srce«, ostala pa prilagajajo svoji lastni presoji. Tabletke so takim bolnikov bližje kot razne»pumpice«. Zdravniki zaradi asovne preobremenjenosti najvekrat težko zaznamo slabo sodelovanje starejših bolnikov pri zdravljenju. Najlažje lahko slabo sodelovanje zaznamo pri prostem, ne vodenem pogovoru z bolnikom. Bolje kot zaeti pogovor z vprašanjem:»kolikokrat pozabite vzeti zdravilo A?«je»Ali ni res, da ob vsem delu kdaj tudi pozabite na zdravilo A?«Zadržki bolnikov zaradi previdnosti pred stranskimi uinki zdravil V zadnjem desetletju je medijska osvešenost pred biološko oporeno in gensko spremenjeno hrano visoka. Vse bolj se opozarja na aditive in stabilizatorje v prehrambni industriji. Tudi farmacevtska industrija v navodilih za zdravila, ki jih trži, vse bolj natanno opisuje vse možne neželene uinke zdravil in njihovo pogostnost. Vse to bolnike zmede in jim povzroa nezaupanje v vse»umetno«. e je le možno, se odloajo za njim najnujnejša zdravila, po njihovi presoji in im krajši as uživanja. Raje se odloajo za zdravila iz domae lekarne, ali celo nasedajo reklamam po internetu. Vse to pomembno vpliva na slabo sodelovanje doloenih bolnikov pri zdravljenju. Terapija pri starostnikih S starostjo pešajo razni organski sistemi. V želji izboljšanja kakovosti življenja, starostniki jemljejo vse ve zdravil oz. uinkovin. Skoraj 20 % bolnikov, ki živijo v Režim jemanja zdravil in vrsta inhalatornega pripomoka Inhalatorna terapija je osnovni nain zdravljenja bolnikov z astmo in KOPB. Glavna prednost inhalatorne terapije je, da se zdravilna uinkovina vnese neposredno v obolela dihalna pota, kjer se kopii v želenih koncentracijah in ni tveganja za pomembnejše sistemske neželene uinke. Nespretno rokovanje z inhalatorji in pomanjkljiva inhalatorna tehnika omejujeta ustrezno zdravljenje. Na razpolago imamo razline skupine inhalatorjev: MDI (metered dose inhaler) so pršila, ki s sproženjem sprostijo tono doloen volumen razpršenega zdravilnega aerosola. Ti so bolnikom sicer najbližji, vendar je rokovanje z njimi zapleteno, ker zahtevajo prefinjeno koordinacijo proženja in hkratnega vdihovanja zdravilne uinkovine. DPI (dry powder inhalers) so vdihovalniki, ki vsebujejo uinkovino v obliki prahu. Tu je potreben le ustrezen pretok zraka, ki se doseže s sesanjem vsebine. Tu ni zapletene koordinacije pri uporabi (17). Najbolj znani

96 86 8. mariborski kongres družinske medicine vdihovalniki so npr. Discus, Turbohaler, Handihaler in Breezhaler. Mednarodne smernice za zdravljenje astme (GINA) in KOPB (GOLD) ne dajejo prednosti nobeni od vrst inhalatornega pripomoka. Izbira pripomoka mora temeljiti glede na dostopnost, ceno, zdravnikovo oceno in klinino stanje bolnika. Znano je, da je rokovanje s pripomoi DPI lažje kot z MDI. Kljub temu je potrebna redna kontrola pravilne tehnike vdihavanja zdravil. Priporoljive so šole astme in šole KOPB. Zadnje ase opažamo, da enostavni pripomoki za vdihovanje zdravila, ki se uporabljajo samo enkrat dnevno, višajo priljubljenost terapije in odstotek uspešnega sodelovanja bolnikov pri zdravljenju (7). Sodelovanje pri zdravljenju z doloenim zdravilom, ki se jemlje enkrat dnevno je 80 % in pade na 50 %, e se ga jemlje štirikrat dnevno. Vzdrževalna terapija za astmo so ICS, v kolikor pa astma ob tem ni urejena, pa kombinacija ICS/LABA. Fiksna kombinacija ICS/LABA je tudi terapija izbora za doloen fenotip KOPB in za težko stopnjo KOPB. Do sedaj so se fiksne kombinacije ICS/LABA inhalirale najmanj dvakrat dnevno. V kratkem se bo pojavil na našem tržišu DPI inhalator s fiksno kombinacijo ICS/LABA, ki se jemlje samo enkrat dnevno in deluje proti-vnetno na spodnja dihala vseh 24 ur dneva. Vsebuje ICS fluticasone furoate in LABA vilanterol. Novi DPI vdihovalnik se imenuje Ellipta in je zelo enostaven za uporabo (18). Priakovati je dober sprejem zdravila pri bolnikih s astmo in KOPB zaradi enostavnosti uporabe in samo enkrat dnevnega vdihavanja uinkovine. Literatura 1. Šuškovi S, Camlek T, Gril M et al. Prevalenca astme pri odraslih v Sloveniji. Zdrav Vestn 2011; 80: Koren I. Prevalenca astme v koroški regiji. Zdrav Vestn 2011; 80: Fabian D, Holt S, Beasley R; Global Initiative for Asthma (GINA) Program. The global burden of asthma: executive summary of the GINA dissemination committee report. Allergy 2004;59: Šuškovi S, Košnik M, Fležar M et al. Stališe bolnišnice Golnik-KOPA, Združenja pnevmologov Slovenije in Katedre za Družinsko medicino do obravnave odraslega bolnika z Astmo. Zdrav Vestn 2007;76: Fürst J, Bagari Bizjak B. Kakovost predpisovanja zdravil. Strokovno posvetovanje Ljubljana 6.september Elektronsko gradivo ZZZS. 6. Kristan Škrgat S, Šifrer F, Guek Kopaver I et al. Stališe do obravnave akutnega poslabšanja kronine obstruktivne pljune bolezni (apkopb). Zdrav Vestn 2009;78: Price D, Lee A, Sims E et al. Characteristics of patients preferring once-dialy controller therapy for asthma and COPD: a retrospective cohort study. Prim Care Respir J 2013;22: Canonica G, Cagnani Baena C, Blaiss M, Dahl R, Kaliner M, Valovirta E. Unmet needs in asthma: Global Asthma Physician and Patient (GAPP) Survey: global adult findings. Allergy 2007;62: Bourdin A, Gras D, Vachier I, Chanez P. Upper airway: Allergic rhinitis and asthma: united disease through epitelial cell. Thorax 2009;64: Dermoly P, Bousquet J. The relation between asthma and allergic rhinitis. Lancet 2006;368: Mascarenthas J, Azevedo A, Betencourt P. Coexisting chronic Obstructive Pulmonary Disease and Heart Failure: Implications for Treatment, Course and Mortality. Curr Opin Pulm Med 2010;16: Irribaren C, Toltsykh I, Miller M, Sobel E, Eisner M. Adult Asthma and Risc of Coronary Heart Disease, Cerebrovascular Disease and Heart Failure. Am J Epidemiol 2012;176: Lee R, McNicholas W. Obstructive Sleep Apnea in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients. Curr Opin Pulm Med 2011;17: Alkhalil M, Schulman E, Getsy J. Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Asthma: What Are the Links? J Clin Sleep Med 2009;5: Issac K. The relationship Between GERD and Asthma. US Pharmacist 2009;34: Boyd C, Darer J, Boult C, Fried L, Boult L, Wu A. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases. JAMA. 2005;294: Khassawneh B, Musa K, Karem H et al. Handling of Inhaler Device in Actual Pulmonary Practise: Metered Dose Inhaler Versus Dry Powder Inhalers. Respiratory Care 2008;53: Svedstater H, Dale P, Garril K, Walker R, Woepse M. Qualitative assessment of attributes

97 and ease of use of the ELLIPTA dry powder inhaler for delivery of maintenance therapy for asthma and COPD. Pulmonary Medicine 2013;13:1-15. Igor KOREN 87

98 88 8. mariborski kongres družinske medicine OBRAVNAVA BOLNIKA Z ASTMO IN KRONINO OBSTRUKTIVNO BOLEZNIJO: KAKO ZDRAVITI? MANAGEMENT OF PATIENT WITH ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE: HOW TO TREAT? Izvleek Dušanka Vidovi, dr. med. Univerzitetni klinini center Maribor Oddelek za pljune bolezni Slivniško Pohorje Pohorje V prispevku je pregledno predstavljeno stopenjsko zdravljenje astme in zdravljenje stabilne kronine obstruktivne pljune bolezni (KOPB). Uspešnost zdravljenja je poleg optimalno izbranih zdravil odvisna tudi od dobrega sodelovanja bolnikov. Na kratko prispevek predstavlja tudi zdravljenje v primerih, ko ne gre vse po nartu. Kljune besede: astma, KOPB, zdravljenje Abstract Step treatment of asthma and treatment of stabile Chronic Obstructive Pulmonary Disease COPD is described in the article. Successful treatment depends on optimal drug selection and good patient cooperation. The treatment in the cases, when it does not go accordingly to your plane, is also shortly presented. Key words: Asthma, COPD, treatment Uvod Astma je heterogena bolezen za katero je znailno kronino vnetje v dihalnih poteh (1). Za astmo so znailni respiratorni simptomi kot je piskanje, kratka sapa, tesnoba v prsnem košu in kašelj s spremenljivo intenziteto ter variabilna obstrukcija v dihalnih poteh (1). Cilji zdravljenja oz. obravnave bolnika z astmo so dosei in vzdrževati nadzor nad boleznijo oz. njenimi simptomi, ohraniti normalno vsakodnevno aktivnost bolnikov vkljuno s telesno vadbo in ohraniti pljuno funkcijo im bližje normalnim vrednostim (2). Hkrati pa želimo, da bi imela zdravila za zdravljenje astme im manj stranskih uinkov, da bi se zmanjšalo

99 število poslabšanj astme in znižala smrtnost zaradi astme (2). Kronina obstruktivna pljuna bolezen (KOPB) je bolezen z visoko obolevnostjo in smrtnostjo. Ocene kažejo, da je na svetu bolnikov s KOPB vsaj dvakrat ve kot sladkornih bolnikov. Velik problem predstavlja tudi neodkritost bolezni, saj se predvideva, da okrog 60 % bolnikov sploh nima postavljene diagnoze ( 3). Vzroki za to so verjetno v poasnem napredovanju simptomov in prilagajanju naina življenja zmanjšani zmogljivosti, zaradi esar bolniki sami pozno poišejo zdravniško pomo. KOPB je bolezen, ki jo lahko prepreimo in zdravimo. Za KOPB je znailna trajna obstrukcija oz. trajno zmanjšan pretok zraka v dihalnih poteh, ki ni popolnoma reverzibilna (4). Obiajno obstrukcija v dihalnih poteh napreduje in je povezana z bolezenskim vnetnim odzivom plju na vdihovanje cigaretnega dima oz. drugih škodljivih delcev ali plinov. Znailni simptomi za KOPB so: dispneja, kronini kašelj in kronino nastajanje izmeka. Cilji zdravljenja KOPB so zmanjšanje simptomov, izboljšanje telesne zmogljivosti in zdravstvenega stanja bolnika, zmanjšanje tveganja za poslabšanje in napredovanje bolezni in zmanjšanje umrljivosti (4). Zdravljenje astme in KOPB Stopenjsko zdravljenje astme Astmo zdravimo po priporoilih Global Initiative for Asthma (GINA) stopenjsko v petih korakih glede na trenutno urejenost oz. nadzor bolezni. Urejenost bolezni doloimo glede na odsotnost oz. prisotnost respiratornih simptomov, pogostost uporabe olajševalcev, motenj pri vsakodnevnih aktivnosti in spremembi v pljuni funkciji. Poznamo štiri stopnje urejenosti bolezni: popolno urejena astma, delno urejena, neurejena astma in poslabšanje astme (5). Glede na urejenost bolezni prehajamo med koraki od ena do pet. e je bolezen popolnoma urejena ohranimo isto terapijo oz. Dušanka VIDOVI 89 poišemo najnižje odmerke zdravil, ki še zagotavljajo popolno urejeno bolezen. V ostalih treh stopnjah neurejene bolezni zvišujemo stopnjo oz. korak terapije dokler ne dosežemo nadzor nad boleznijo, v primeru poslabšanja oz. akutnega napada pa zdravimo v skladu z navodili za zdravljenje poslabšanj. Zdravila, ki so na voljo za zdravljenje astme delimo na vzdrževalna in olajševalna zdravila. Vzdrževalna zdravila se uporablja na dolgi rok vsak dan, za vzdrževanje nadzora nad astmo, osnova delovanja teh zdravil je protivnetnim uinek. Olajševalna zdravila se uporabljajo po potrebi ob dušenju za bronhodilatacijo in zmanjšanje akutnih napadov. GINA priporoa za vzdrževalno terapijo v prvem koraku le kontrolo in kot drugo možnost inhalacijski kortikosteroid (IKS) v nizkem odmerku, v drugem koraku nizke odmerke IKS ali kot drugo izbiro antagoniste levkotrienskih receptorjev ali nizek odmerek teofilina, v tretjem koraku, e je drugi neuinkovit, kombinirano inhalacijsko zdravilo z nizkim odmerkom IKS in dolgodelujoim beta 2 agonistom (LABA - iz ang. long acting beta 2 agonist) ali kot drugo izbiro srednje visoke do visoke odmerke IKS ali nizke odmerke IKS skupaj z antagonistom levkotrienskih receptorjev ali teofilinom. V etrtem koraku se priporoa srednje visok ali visok odmerek IKS v kombinaciji z LABA kot prva izbira ali visok odmerek IKS skupaj z antagonistom levkotrienskih receptorjev ali teofilinom. V peti stopnji oz. petem koraku se doda tarno zdravilo anti - IgE (antagonist imunoglobulinov E), omalizumab ali kot druga izbira oralni kortikosteroid v nizkem odmerku (1). Dodatek tarnega zdravila omalizumaba izboljša urejenost alergijske astme v kolikor urejenost ni bila dosežena z visokimi odmerki IKS ali oralnimi kortikosteroidi (6). V prvih treh stopnjah oz. korakih se priporoa kot olajševalec kratkodelujoi beta 2 agonist (SABA - iz ang. short acting beta 2 agonist), v etrtem in petem koraku pa bodisi SABA ali nizek odmerek IKS v kombinaciji s formoterolom po potrebi (1). Uporaba fiksne kombinacije IKS+LABA kot vzdrževalne terapije in

100 90 8. mariborski kongres družinske medicine hkrati oljaševalca je uinkovita in dobro prenosljiva. Zaradi uporabe le enega vdihovalnika je sodelovanje bolnikov boljše, bolniki ob bronhodilatatorju prejmejo tudi dodaten odmerek IKS, ko imajo težave. Za dobro urejeno astmo je ob optimalnem nartu zdravljenja in izbrani terapiji potrebno tudi dobro sodelovanje in pouenost bolnikov. Vzroki za slabo sodelovanje bolnikov pri zdravljenju so ob slabi pouenosti tudi uporaba ve vdihovalnikov hkrati, jemanje zdravila vekrat na dan, neprenašanje zdravila, težka dostopnost do zdravila in stranski uinki. Za naše bolnike organiziramo šolo astme, kjer bolnika pouimo o bolezni, jih nauimo kako nartovati in voditi zdravljenje in uporabljati vdihovalnike. Kadar imamo slabo urejeno oz. neurejeno astmo, kljub upoštevanju vseh priporoenih terapevtski možnosti, imamo opravka bodisi s težko astmo ali astmo, ki se težko zdravi. Pri težki astmi so prisotni simptomi astme, kljub dobremu sodelovanju bolnika pri zdravljenju, dobro zdravljenih pridruženih bolezni, izkljuitvi drugih bolezni in odstranitvi sprožilcev astme. Astma, ki jo težko zdravimo pa je posledica slabega sodelovanja bolnikov pri zdravljenju, raznih psihosocialnih dejavnikov, stalni izpostavljenosti alergenom iz okolja in nezdravljenih pridruženih bolezni (7). Uporaba tiotropija pri astmi slabo urejeni z IKS v kombinaciji z LABA izboljša pljuno funkcijo, zmanjša število poslabšanj in izboljša urejenost astme (8). Pri bolnikih s slabo urejeno astmo so v 75 % ugotovili pomanjkanje vitamina D. Dodatek vitamina D3 pri slabo urejeni astmi in pomanjkanju vit. D je podaljšal as do prvega poslabšanja oz. odpovedi terapije (9). Poleg omalizumaba za alergijsko astmo v prihodnosti priakujemo še ve tarnih zdravil in bolj individualen pristop k zdravljenju astme glede na razline fenotipe in biomarkerje (10). Zdravljenje stabilne KOPB Bolnike s KOPB razvršamo v štiri skupine (A,B,C in D) pri emer upoštevamo poleg stopnje obstrukcije v dihalnih poteh, tudi prisotnost simptomov in pogostnost poslabšanj bolezni. Nova klasifikacija je pokazala, da so bolniki v skupini B in D bolj ogroženi kot bolniki v skupini A in C, imajo višjo stopnjo dispneje, 5-8 krat višjo mortaliteto zaradi kardiovaskularnih obolenj in raka (11). Zdravljenje KOPB delimo na zdravljenje stabilne bolezni in zdravljenje poslabšanj. V stabilni fazi bolezni pri vseh skupinah izvajamo nefarmakološke ukrepe, priporoamo prenehanje kajenja in vzpodbujamo telesno aktivnost. V vseh skupinah priporoamo cepljenje proti gripi in pnevmokoknim okužbam. Rehabilitacijo priporoamo v vseh skupinah, razen v skupini A(4). Zdravljenje stabilne KOPB z zdravili mora biti prilagojeno posamezniku, izbira zdravila v posamezni skupini je odvisna od dostopnosti in bolnikovega odziva nanj (preglednica št.1).

101 Preglednica 1: zdravljenje stabilne KOPB z zdravili. Dušanka VIDOVI 91 Prva izbira Druga izbira Skupina A Skupina B Skupina C Skupina D SAMA (ipratropijev bromid) pp ali SABA (fenoterol,salbut amol) pp LABA ali LAMA ali SABA +SAMA (fenoterol/ipratropijev bromid) LAMA (glikopironijev bromid, tiotropij) ali LABA ( formote-rol, indakaterol, salmeterol) LABA+LAMA IKS + LABA (beklometazon/formot rol, budezonid/formoterol, flutikazon/salm eterol, flutikazonfuroa t/vilanterol) ali LAMA LABA+LAMA LAMA+PDE4 inh.(roflumilast ) ali LABA+PDE4 inh. IKS + LABA in/ali LAMA IKS+LABA+L AMA ali IKS+LABA+ PDE4inh. ali LAMA+ PDE- 4inh. ali LABA+LAMA Alternativna Teofilin Teofilin ali Teofilin ali teofilin ali zdravila SABA+/ali SABA+/ali SABA+/ali SAMA SAMA SAMA, PDE4 inh., karbocistein Legenda: IKS -inhalacijski kortikosteroid; PDE 4 inh.- zaviralec fosfodiesteraze 4; SABA -iz ang. short acting beta 2 agonist (kratkodelujoi beta 2 agonist); SAMA - iz ang. short acting muscarinic antagonist ( kratkodelujoi antiholinergik); LABA - iz ang. long acting beta 2 agonist ( dolgodelujoi beta 2 agonist); LAMA - iz ang. long acting muscarinic antagonist, (dolgodelujoi antiholinergic); pp po potrebi

102 92 8. mariborski kongres družinske medicine. Pri zdravljenju KOPB uporabljamo ve skupin zdravil. Bronhodilatatorji imajo osrednji pomen pri obvladovanju simptomov, jemljejo se po potrebi ali redno za zmanjšanje ali prepreevanje simptomov. Kombinirana zdravila (IKS +LABA) izboljšajo simptome in pljuno funkcijo ter zmanjšajo pogostnost poslabšanj, povea pa se tveganje za pljunice. Dodatek kombiniranega zdravila k dolgodelujoemu antiholinergiku ( LAMA) ima dodatne koristi za bolnika. Dolgotrajno zdravljenje s kombiniranim zdravilom se priporoa pri bolnikih s težko in zelo težko obstrukcijo in pri bolnikih s pogostimi poslabšanji, ki niso zadostno urejena z dolgodelujoimi bronhodilatatorji (12). Po odtegnitvi zdravljenja z IKS, se nekaterim bolezen poslabša (12). Roflumilast - zaviralec fosfodiesteraze - 4 v obliki tablet, ki se jemljejo enkrat na dan, je namenjen bolnikom s hudo ali zelo hudo stopnjo obstrukcije in obilnim izkašljevanjem ter pogostimi poslabšanji (13). Roflumilasta ne smemo dajati hkrati s teofilinom. Metilksantini (teofilin) so manj uinkoviti od dolgodelujoih inhalacijskih bronhodilatatorjev in bolniki jih slabše prenašajo. Znano je, da imajo zmeren bronhodilatatorni uinek in znatno zmanjšajo simptome v primerjavi s placebom, dolgotrajno zdravljenje z nizkimi odmerki teofilina tudi zmanjša pogostnost poslabšanj (4). Cepiva proti gripi in pnevmokokom se priporoajo. Mukolitiki (karbocistein) imajo ugoden uinek pri bolnikih z gostim izmekom. Pri bolnikih, ki imajo pogoste simptome bolezni se priporoa dvojna bronhodilatacija (LABA+ LAMA), pri tistih, ki imajo pogosta poslabšanja je priporoljivo kombinirano inhalacijsko zdravilo IKS+LABA. Pri zdravljenju KOPB je potrebno upoštevati razline fenotipe bolezni in izbrati najprimernejšo kombinacijo zdravil za posameznega bolnika. Poznamo štiri fenotipe: bolniki brez poslabšanj, bolniki s prekrivajoim sindromom KOPB in astma, bolniki s pogostimi poslabšanji z emfizemom in bolniki s pogostimi poslabšanji s kroninim bronhitisom. Bolniki brez poslabšanj potrebujejo predvsem dolgodelujoe bronhodilatatorje, ki so priporoljivi tudi v vseh ostalih skupinah bolnikov, pri vseh skupinah razen pri bolnikih brez poslabšanj so priporoljivi tudi IKS, pri bolnikih s pogostimi poslabšanji je smiselno dodati mukolitike in ter roflumilast in makrolide pri bolnikih, ki obilno izkašljujejo in imajo pogosta poslabšanja (14). Rehabilitacija izboljša prenašanje telesnega napora ter zmanjša dispnejo in utrujenost. Zdravljenje s kisikom pri bolnikih s KOPB in kronino respiratorno odpovedjo podaljša preživetje. Podpora dihanju s stalnim pozitivnim tlakom v dihalnih poteh (CPAP) je koristna pri bolnikov, ki imajo poleg KOPB tudi OSAS (Obstructive Sleep Apnea Syndrome). Kirurško zmanjšanje pljunega volumna je lahko koristno pri bolnikih z emfizemom, doloeni bolniki so kandidati za presaditev plju, ki jim izboljša kakovost življenja in funkcionalno zmogljivost. Zakljuek Za uspešno zdravljenje astme in KOPB je poleg optimalno izbranih zdravil potrebno tudi dobro sodelovanje bolnikov. Le ti bodo pri zdravljenju bolje sodelovali, e bodo svojo bolezen dobro poznali in bodo znali uporabljati vdihovalnike. Dobro sodelovanje bolnikov je odvisno tudi od števila predpisanih odmerkov zdravila na dan in števila vdihovalnikov, uinkovitosti zdravila in njegovih stranskih uinkov. Bolnike je potrebno o bolezni, njenem vodenju in zdravljenju dobro pouiti. Izobraževanja potekajo v zdravstvenih domovih in bolnišnicah v Astma in KOPB šolah za bolnike. Za boljšo obravnavo bolnikov z astmo in KOPB bo potrebno vložiti še dodatne napore, tudi v okviru referennih ambulant, pri odkrivanju obeh bolezni, predvsem zgodnjem odkrivanju KOPB in ozavešanju prebivalcev, še najbolj mladine o škodljivih vplivih kajenja.

103 Literatura Dušanka VIDOVI Global Initiative for Asthma, Global Initiative for Asthma, 3. Menezes AM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): A prevalence study. Lancet 2005; 366: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc., 5. ATS/ERS Task Force on Asthma Severity and Control, ERJ ATS/ERS Consensus Definition, Mechanisms, Evaluation and Treatment of Severe Asthma Chung, et al. Eur Respir J Bel E, et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma. Thorax 2011;66: Kerstjens H, et al. Tiotropium in Asthma Poorly Controlled with Standard Combination Therapy. N Engl J Med 2012;367: Castro M, et al. Effect of Vitamin D 3 on Asthma Treatment Failures in Adults With Symptomatic Asthma and Lower Vitamin D Levels. JAMA 2014; 311: Wenzel S, et al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil Levels. N Engl J Med 2013;368: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Inc., Van der Valk P, et al. Effect of discontinuation of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study.. /! $ $ : Rabe KF. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br J Pharmacol. 2011;163: Miravitlles, et al. Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice Eur Respir J 2013;41:

104 94 8. mariborski kongres družinske medicine. THE CHALLENGES OF MANAGING COPD IN PRIMARY CARE Jaime Correia de Sousa, MD, PhD Asssociate Profesor School of Health Sciences and Life and health Sciences Research Institute (ICVS) University of Minho Largo do Paço Braga Portugal Abstract Main obstacles to COPD management in PHC Under diagnosis Limited access to (good quality) spirometry Awareness by family physicians and patients Problems with Guidelines Complex guidelines produced in secondary care Dissemination and implementation of guidelines Adherence to guideline use by PHC physicians Adequate tools for the clinical management of COPD in PHC Research needs Introduction Which are the main obstacles to COPD management in PHC? The IPCRG published an opinion paper in 2009 recommending the early diagnosis of COPD and identifying some barriers. (1) What are the barriers to making the diagnosis earlier? COPD progresses relentlessly, but slowly. Many patients do not realise that they have a problem. Many COPD patients blame their breathlessness on aging, being less active and becoming older. They assume their cough is a normal phenomenon, the smoker s cough. Most COPD patients tend to be uncomplaining about their condition, described as the silence of people with COPD. Patients under-emphasise their symptoms. The physician may be less aggressive about diagnosing and treating them and does not consider the disease at an early stage. Physicians might not consider repeated bronchial infections as an early sign of COPD development. Patients often have multiple co-morbidities, and these conditions may well be more pressing and clearer to diagnose. Physicians have a gender bias, assuming that females would have asthma, and thus missing the proper diagnosis. Controversy about the use of spirometry in primary care for early detection may discourage some clinicians. There is a lack of consistently performed spirometry and spirometry training in primary care. There may be a delay in

105 receiving spirometry reports when done outside of the office. There are time pressures on General Practitioners that impact adversely on their capacity to manage patients proactively. Conclusion: early diagnosis of patients with COPD is good for the patient and the community. The health care worker must suspect the possible diagnosis from symptoms and risk factors, consider screening with mini-spirometers, and offer proper spirometry to confirm the diagnosis. Making the diagnosis early will encourage smoking cessation and enable earlier interventions to help prevent exacerbations and hopefully preserve lung function, quality of life and decrease mortality. Limited access to (good quality) spirometry is another main obstacle to COPD management in PHC The aims of spirometry performed for caseidentification purposes are to exclude those patients with symptoms but normal lung function and identify those who require more complete investigation for COPD, including diagnostic standard spirometry. Among patients with a confirmed diagnosis of COPD, spirometry monitoring is useful in identifying those with rapid deterioration in lung function who require further assessment. (2) Patients aged 30 and over if high risk (e.g. family history of COPD, occupational or environmental risk, smoker since childhood). The possibility of COPD should be considered in all patients with a long-term history of exposure to risk factors, all those with a clinical history suggestive of COPD, and all those with a positive questionnaire result. Multiple protocols for investigating the possibility of COPD in atrisk patients are appropriate in primary care, depending on the setting and resources available. Where a full spirometry service is readily available, immediate diagnostic spirometry might be appropriate. In other settings, opportunistic case-identification spirometry may enable the primary care health professional to identify those who Jaime CORREIA DE SOUSA 95 require further investigation. Regardless of the initial steps taken to rule out COPD, patients with abnormal findings on spirometry or symptom questionnaire will require full diagnostic spirometry, performed to internationally acceptable standards. Diagnostic spirometry must include postbronchodilator testing. In a paper published in 2011, Frith et al. assessed the accuracy of the forced expiratory volume ratio at one and six seconds (FEV1/FEV6) using a hand-held, expiratory flow meter (PiKo-6R, nspire Health, Inc.) to screen for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in primary care settings in current and former smokers (> 50 years old) with no previous respiratory diagnosis (case finding [CF] = 204 subjects) or with an asthma diagnosis (differential diagnosis [DD] = 93 subjects). They were initially evaluated using validated questionnaires, pre-bronchodilator (BD) FEV1/FEV6 and post-bd FEV1/forced vital capacity (FVC) spirometry. They concluded that the PiKo-6R allows simple and reliable screening for COPD which could optimise early referral for spirometry and early, targeted interventions for COPD.(3) In a survey with selected 305 primary care patients aged years with a smoking history of >15 pack-years, Thorn et al. explored whether use of a mini-spirometer can predict a diagnosis of COPD in patients at risk of COPD in primary care, and to assess its cost-effectiveness in detecting patients with COPD and concluded that using the copd-6 as a pre-screening device, the rate of COPD diagnoses by standard diagnostic spirometry increased from 25.2 % to 79.2 %. Although the sensitivity and specificity of the copd-6 could be improved, it might be an important device for prescreening of COPD in primary care and may reduce the number of unnecessary spirometric tests performed.(4) Other authors provide enough evidence for the use of the mini-spiormeter with or without a prescreening questionnaire. (5,6)

106 96 8. mariborski kongres družinske medicine. Awareness by family physicians and patients An improvement of physicians and patients awareness of the impact of COPD and the benefits of treatment could make a difference. Patients with COPD have a high prevalence of activity limitations. Although most physicians believed that proper treatment can slow progression, inadequate knowledge and poor adherence to practice guidelines, together with insurance impediments, negatively impact COPD care. (8) Primary care physicians, nurse practitioners and physician assistants working in primary care continue to report lack of awareness and use of COPD guidelines, as well as correct information related to COPD epidemiology or potential benefits of available treatments including pulmonary rehabilitation. It is unlikely that diagnosis and management of COPD will improve in primary care until these knowledge gaps and discrepancies with published efficacy of therapy issues are addressed. (8) Problems with Guidelines Many primary care physicians report problems with the applicability of most guidelines in their setting. The major problems with guidelines regard their complexity and the fact that they are produced in secondary care with very little participation of family physicians, but also obstacles to their dissemination and implementation and with the adherence to guideline use by PHC physicians. The unavailability of an updated primary care based clinical guideline for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with COPD is a possible barrier for the improvement of the performance of the primary health care team. One of the few available guidelines from a primary care setting dates from 2006, (9) and COPD management has been through many new important developments in the last years, mainly since (10) In a position paper of the European Forum for Primary Care, there are clear statements about the role of primary care professionals in healthcare provision for patients with COPD. In this position paper the authors summarise the current knowledge about, and management of patients with COPD, describe the role general practitioners and other primary care disciplines (should) have to prevent, diagnose and treat COPD, explore differences in the way particular aspects of primary care COPD disease management are available or organised in a number of European countries, in order to identify barriers and provide examples of best practices for optimal primary care management of patients with COPD. There is a description of the range of services that should be available from primary care for COPD such as prevention, diagnostic services, management of stable COPD, smoking cessation, physical exercise training and pulmonary rehabilitation, pharmacotherapy and vaccinations, end-oflife care and multidisciplinary co-operation with secondary care and within primary care. The document recommends the availability of an (evidence-based) clinical guideline for optimal care provision for patients with COPD in primary care, the development of high-quality primary care spirometry, a multidisciplinary collaboration, smoking cessation services and programmes for physical exercise training. (11) The GOLD 2011 revision followed by more recent updates present a novel way of assessing the patient with COPD based in symptoms and/or health status, future risk determined by exacerbation history and the degree of airflow limitation using the GOLD classification of obstruction based in FEV 1 percent of expected. (10) There is also a new chapter reflecting the importance and treatment of co-morbidities. In GOLD 2014 there is an additional chapter referring to the Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS), i that was later published in the GINA 2014 update,ii in a joint statement by both GINA and GOLD initiatives.

107 A major revision of the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) guidelines was published in December 2011, which takes account of the fact that chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a multi-system disease with effects on the patient beyond the effects of airflow limitation alone. The guidelines present a novel way of assessing the patient with COPD, linked to the major goals of stable COPD management of reducing symptoms (measured by the modified Medical Research Council Dyspnoea Score and/or COPD Assessment Tool) and reducing future risk (measured by the severity of airflow limitation and/or exacerbation history in the previous 12 months). Four patient groups are identified on the basis of their symptom/risk profile and a pharmacotherapy strategy is described using this profile. Emphasis is still placed on three pivotal features of nonpharmacological management: (1) reduction of exposure to risk factors (principally tobacco smoke); (2) promotion of exercise; and (3) immunisation against influenza and pneumococcal disease. In addition, there is a new chapter on the importance of assessing and treating co-morbid disease. The guidelines are a welcome advance in the management of COPD, but need further development to guide the more holistic approach to the management of patients with COPD in primary care.(16) Although the new GOLD classification is a bold step in the right direction for patient management, the problem with this model is that evidence for the ABCD categories is currently scarce.iii The GOLD guideline indicates the primacy of smoking as a cause and future risk, but smoking is not included in the assessment of future risk. The categories, when produced by different methods (using CAT or the mmrc), produce very different groups. These categories are too complex to be used in primary care. There are suggestions that COPD severity assessment should take into account spirometry, smoking, exacerbations, health status, and co morbidities, management should follow an evidence-based algorithm Jaime CORREIA DE SOUSA 97 and the BODE, ADO or DOSE index should be included. (16) Adequate tools for the clinical management of COPD in PHC Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an illness with complications that are experienced in different ways by patients. COPD is considered a complex disease and global problem that is predicted to be the third most common cause of death by While managing this chronic condition, primary health care practitioners are faced with the ongoing challenge of achieving good quality of life and overall wellness for those affected. As such, practical tools for monitoring quality of life in a clinical setting are required. There are many tools that have been developed to measure different aspects of COPD. In 2010 the IPCRG published a Users Guide to COPD Wellness Tools. This users guide reviews nine of the more than 42 tools that measure the illness or wellness experience of the patient with COPD. It includes tools that measure health status or quality of life as well as tools that measure COPD features such as dyspnoea and breathing problems. (17, 18) Patients with COPD have systemic manifestations that are not reflected by the FEV 1. A multidimensional grading system that assessed the respiratory and systemic expressions of COPD categorises better and predicts outcomes in these patients. The BODE index (The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease) was developed. (19) The BODE index is a simple multidimensional grading system and it is better than the FEV 1 alone at predicting the risk of death from any cause and from respiratory causes among patients with COPD. The Dyspnoea, Obstruction, Smoking, Exacerbation (DOSE) index was designed to assess disease severity and for the clinical management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). (20) By combining measures relevant to important

108 8. mariborski kongres družinske medicine. 98 clinical issues in COPD as well as providing a convenient measure of disease severity for use in routine clinical settings, the DOSE index appears to be a useful complement to other composite measures such as the BODE Index and is more adequate for use in a PHC setting, where measures of exercise capacity are more difficult to obtain. The DOSE index could be a useful instrument for clinicians in both primary and secondary care to identify mortality risk in COPD patients, enabling optimised management and treatment. Research needs In June 2010 the International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) began the process of addressing this gap by publishing a Research Needs Statement (RNS). (21) It was hoped that the statement would be used by clinicians and patients campaigning for answers to questions relevant to the delivery of respiratory care in the community, to support researchers seeking funding to provide answers to these questions, and to inform funding bodies prioritising research agendas. An overarching theme was the need for research undertaken within primary care, recruiting participants representative of primary care populations, evaluating interventions realistically delivered over appropriate timescales within primary care, and drawing conclusions that will be meaningful to professionals working within primary care. Using an Delphi process to prioritise the research questions, an international panel of primary care clinicians scored the clinical importance, feasibility, and international relevance of each question and consensus was met. Some of the most important conclusions of the study Prioritising the respiratory research needs of primary care, (22) regarding COPD research needs are listed below:

109 Jaime CORREIA DE SOUSA 99 Conclusion We face many challenges for the management of COPD in primary care. According to the existence of national and local programmes for respiratory diseases and the available resources allowing an adequate diagnosis, treatment and follow-up, we can and should improve care for patients with COPD in primary health care, allowing secondary care to provide effective diagnostic testing and consultancy when needed and to deal with the most complex cases. Literature 1. Kaplan A, Rodriguez M. Early diagnosis of COPD does help! IPCRG Opinion Sheet 5; International Primary Care Respiratory Group. 17 November [Accessed 5 October 2014]: Available from: /IPCRG+opinionsheet+on+early+diagnosis +EN.pdf. 2. Price D, Crockett A, Arne M, Garbe B, Jones RC, Kaplan A, Langhammer A, Williams S, Yawn BP. Spirometry in primary care caseidentification, diagnosis and management of COPD. Prim Care Respir J Sep;18(3): doi: /pcrj Frith P, Crockett A, Beilby J, Marshall D, Attewell R, Ratnanesan A, Gavagna G. Simplified COPD screening: validation of the PiKo-6 in primary care. Prim Care Respir J Jun;20(2):190-8, 2 p following 198. doi: /pcrj Thorn J, Tilling B, Lisspers K, Jörgensen L, Stenling A, Stratelis G. Improved prediction of COPD in atrisk patients using lung function prescreening in primary care: a real-life study and cost-effectiveness analysis. Prim Care Respir J Jun;21(2): doi: /pcrj Sichletidis L, Spyratos D, Papaioannou M, Chloros D, Tsiotsios A, Tsagaraki V, Haidich AB. A combination of the IPAG questionnaire and PiKo- 6 flow meter is a valuable screening tool for COPD in the primary care setting. Prim Care Respir J Jun;20(2):184-9, 1 p following 189. doi: /pcrj Hill K, Hodder R, Blouin M, Heels-Ansdell D, Guyatt G, Goldstein R. Identifying adults at risk of COPD who need confirmatory spirometry in primary care: Do symptom-based questions help? Can Fam Physician Feb;57(2):e Barr RG, Celli BR, Martinez FJ, Ries AL, Rennard SI, Reilly JJ Jr, Sciurba FC, Thomashow BM, Wise RA. Physician and patient perceptions in COPD: the COPD Resource Network Needs Assessment Survey. Am J Med Dec;118(12): Yawn BP, Wollan PC. Knowledge and attitudes of family physicians co ming to COPD continuing medical education. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(2): Bellamy D, Bouchard J, Henrichsen S, Johansson G, Langhammer A, Reid J, van Weel C, Buist S. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: ma nagement of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Prim Care Respir J Feb;15(1): Epub 2006 Jan From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease