Sekcija za glavobol - Združenje nevrologov pri Slovenskem zdravniškem društvu Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni

Transcription

1 Sekcija za glavobol - Združenje nevrologov pri Slovenskem zdravniškem društvu Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni Uredila: Marjan Zaletel Bojana Žvan ŽIVLJENJE BREZ GLAVOBOLA 2017 učbenik Ljubljana, marec 2017

2

3 Sekcija za glavobol - Združenje nevrologov pri Slovenskem zdravniškem društvu Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni ŽIVLJENJE BREZ GLAVOBOLA učbenik za zdravnike, zdravstvene delavce in študente Medicinske in Zdravstvene fakultete Uredila: Marjan Zaletel in Bojana Žvan Ljubljana, 10. marec 2017

4

5 ŽIVLJENJE BREZ GLAVOBOLA Izdalo in založilo: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni Uredila: Marjan Zaletel, Bojana Žvan Jezikovni pregled: Milka Krapež Oblikovanje in priprava za tisk: Gregor Jurgele Izdelava: Video Z Media, d. o. o. Naklada: 350 izvodov Maloprodajna cena: 10 Ljubljana, marec 2017 Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana (082) (082) ŽIVLJENJE brez glavobola : učbenik za zdravnike, zdravstvene delavce in študente Medicinske in Zdravstvene fakultete / uredila Marjan Zaletel in Bojana Žvan. - Ljubljana : Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2017 ISBN Zaletel, Marjan, Izdajo publikacije sta omogočila: Sekcija za glavobol - Združenje nevrologov pri Slovenskem zdravniškem društvu Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni

6

7 KAZALO Žvan B. Zaletel M. Pogačnik T. Predgovor 13 Recenzija učbenika»življenje brez glavobola«vintar N. Recenzija 17 Zaletel M., Žvan B. Petek D. Hojs Fabjan T. Požlep G. Demarin V., Morović S. Šešok S., Remšak T. Dernovšek M. Z., Tavčar R. Zaletel M. Globalni vidiki glavobola / The global aspects of headache Obravnava glavobola v ambulanti zdravnika družinske medicine / Management of headache in family medicine Obravnava glavobola v nevrološki ambulanti / Management of headaches in the neurological outpatient clinic Celostna obravnava bolnika s kroničnim rezistentnim glavobolom ali lahko naredimo za bolnika še kaj več? / Integrated treatment of resistant chronic headache can we do anything more for the patient? Primarni glavobol s farmakološkega vidika / Primary headache from a pharmacological point of view Kronični primarni glavoboli z vidika psihologa / Primary headache from a psychological point of view Duševne motnje in glavobol / Mental disorders and headache Glavobol, stres in socialna situacija / Primary headache from a psychological point of view Pražnikar A. Kronični primarni glavobol z vidika fiziatra / Chronic primary headache from an aspect of physiatrist Vuković Cvetković V. Zdravljenje kronične migrene z botulinom / Treatment of chronic migraine with botulinum toxin Šubic T. Visočnik D. Žvan B. Obvladovanje primarnega glavobola z vabdo čuječnosti / Mindfulness in the control of primary headache Vloga substance cgrp pri migreni / The role of the substance CGRP in migraine Vloga monoklonalnih protiteles pri zdravljenju migrene / The role of monoclonal antibodies in the treatment of migraine

8 Zupan M. Šoštarič Podlesnik M., Savšek L. Ali je migrena povezana z odprtim ovalnim oknom? / Is the migraine associated with patent foramen ovale? Migrena ali subarahnoidna krvavitev? / Migraine or subarachnoid hemorrhage? Ziherl K. Glavobol in spanje / Headache and sleep 145 Žvan B., Zaletel M. Glavobol povezan s protikoagulacijskimi zdravili / Headache associated with anticoagulant drugs 153 Magdič J. Sproženi glavoboli / Triggered headaches 167 Grad A., Baruca M. Vudrag B., Žvan B. Rener Primec Z. Zidverc-Trajković J., Radojičić A., Ljubisavljević S. Glavobol z vrtoglavico / Headache with vertigo 175 Kronični glavobol / Chronic headache 183 Periodični sindromi v otroštvu / Periodic syndromes in childhood Klinična diagnoza primarnih glavobolov / Clinical diagnosis of primary headaches Zaletel M. Nujne preiskave pri primarnih glavobolih / Neccesarry ancillary diagnostic invastigations in primary headache Papuga P., Rožman P. Zdravljenje primarnega glavobola z akupunkturo / Treatment of primary headache with acupuncture Hanžel E. Stres in glavobol / Stress and headache 245 Savšek L., Šoštarič Podlesnik M. Novonastali glavoboli z vidnimi in spominskimi motnjami ter depresijo: znanilci možganske anevrizme, povezane z limbičnim sistemom? / Could a combination of new onset headache with visual and memory disturbances and depression be a sign of brain aneurysm affecting the limbic system? 247

9 SEZNAM AVTORJEV Mateja Baruca, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za bolezni živčevja, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: prof. dr. Vida Demarin, dr. med., FAAN, FAHA, FESO, članica Hrvaške akademije znanosti in umetnosti Međunarodni Institut za Zdravlje Mozga, Ul. Grada Vukovara 271, Zagreb, Hrvaška, Zagreb, Hrvaška E-pošta: prof. dr. Mojca Zvezdana Dernovšek, dr. med. Vzgojni zavod Planina, Planina 211, 6232 Planina E-pošta: izr. prof. dr. Anton Grad, dr. med. Splošna bolnišnica Izola, Oddelek za interno medicino, dejavnost nevrologije, Polje 40, 6310 Izola E-pošta: Eva Hanžel, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: izr. prof. dr. Tanja Hojs Fabjan, dr. med. Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor E-pošta: asist. Srđan Ljubisavljević, dr. med. Klinički centar Niš, Klinika za neurologiju, Bulevar Zorana Đinđića 48, Niš, Srbija in Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet, Bulevar Zorana Đinđića 81, Niš, Srbija Jožef Magdič, dr. med., svetnik Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor E-pošta: jozef_magdic@yahoo.com

10 Sandra Morović, dr. med. Poliklinika Aviva, Nemetova ulica 2, Zagreb, Hrvaška mag. Petar Papuga, dr. med. Sekcija za akupunkturo pri SZD in Daofa, d.o.o., Sadarjeva 13, 1218 Komenda E-pošta: prim. doc. dr. Davorina Petek, dr. med. Zdravstveni zavod Zdravje, Smoletova 18, 1000 Ljubljana prof. dr. Tomaž Pogačnik, dr. med. E-pošta: Gorazd Požlep, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Ambulanta za zdravljenje bolečine, Bolnica Petra Držaja, Vodnikova cesta 62, 1000 Ljubljana E-pošta: mag. Aleš Pražnikar, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Služba za nevrorehabilitacijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: asist. Aleksandra Radojičić, dr. med. Klinički centar Srbije, Klinika za neurologiju, Centar za glavobolje, Ulica dr. Subotića 6, Beograd, Srbija in Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Ulica dr. Subotića 8, Beograd, Srbija Tamara Remšak, univ. dipl. psih. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Služba za nevrorehabilitacijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana

11 doc. dr. Zvonka Rener Primec, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Pediatrična klinika, Klinični oddelek za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo, Bohoričeva ulica 20, 1525 Ljubljana in Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta E-pošta: zvonka.rener@mf.uni-lj.si prof. dr. Primož Rožman, dr. med. Zavod RS za transfuzijsko medicino, Šlajmerjeva 6, 1000 Ljubljana E-pošta: primoz.rozman@ztm.si asist. Lina Savšek, dr. med. Splošna bolnišnica Celje, Nevrološki oddelek, Oblakova ulica 5, 3000 Celje E-pošta: lina.savsek@gmail.com dr. Sanja Šešok, univ. dipl. psih. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Služba za nevrorehabilitacijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: sanja.sesok@kclj.si asist. mag. Marija Šoštarič Podlesnik, dr. med. Splošna bolnišnica Celje, Nevrološki oddelek, Oblakova ulica 5, 3000 Celje E-pošta: manca.sostaric@gmail.com mag. Tjaša Šubic, dr. med. Zdravstveni center Velog, Internistična ambulanta za pljučne bolezni, Gosposvetska cesta 10, 4000 Kranj E-pošta: tjasa.subic@gmail.com prof. dr. Rok Tavčar, dr. med. Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 48, 1260 Ljubljana - Polje doc. dr. Neli Vintar, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Kirurška klinika, Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: neli.vintar@kclj.si

12 Darja Visočnik, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: Borna Vudrag, dr. med., specializant nevrologije Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana dr. Vlasta Vuković Cvetković, dr. med. Rigshospitalet Glostrup, Department for Neurology, Danish Headache Center Copenhagen, Denmark E-pošta: doc. dr. Jasna Zidverc-Trajković, dr. med Klinički centar Srbije, Klinika za neurologiju, Centar za glavobolje, Ulica dr. Subotića 6, Beograd, Srbija in Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Ulica dr. Subotića 8, Beograd, Srbija E-pošta: jzidverc@gmail.com Kristina Ziherl, dr. med. Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo Golnik, Golnik 36, 4204 Golnik E-pošta: Kristina.Ziherl@klinika-golnik.si prof. dr. Marjan Zaletel, dr. med., svet. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: marjan.zaletel@kclj.si dr. Matija Zupan, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: matija.zupan@kclj.si prof. dr. Bojana Žvan, dr. med., prim., višja svetnica Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Zaloška cesta 2, 1525 Ljubljana E-pošta: bojana.zvan@kclj.si

13 PREDGOVOR Glavobolne motnje so prisotne povsod v svetu; so med najbolj prevalentnimi, obremenjujočimi in s pomembnimi stroški povezanimi boleznimi. Žal jim kljub temu namenjamo premalo pozornosti, saj so še vedno pod diagnosticirane in slabo zdravljene. Večino bolnikov s kroničnim glavobolom pri nas le redko obravnavamo celostno, kar je za uspešnost zdravljenja teh bolnikov bistvenega pomena. Zaradi dolgih čakalnih dob in omejitev pri ambulantnih pregledih lahko pridejo bolniki z glavobolom v nevrološko obravnavo le enkrat letno za 30 minut, kar onemogoča kompleksno obravnavo. Zato so večinoma prepuščeni sami sebi in prepogostemu iskanju rešitve v nujnih nevroloških ambulantah, kjer jim vedno znova ponavljajo slikovne diagnostične in druge preiskave, ki zanje ne pomenijo rešitve. Spet in spet ostajajo prepuščeni svojemu trpljenju, vsakodnevni bolečini, anksiozonsti, depresiji, slabi kakovosti življenja in dolgim izostankom z dela ter zaradi velikih neposrednih in posrednih stroškov predstavljajo ogromno breme za družbo. V Sloveniji obravnava bolnikov z glavobolom pri psihologu zaradi vedenjsko kognitivne terapije ali delavnic za obvladovanje stresa, ni dosegljiva. Ravno tako nimamo terapevstkih delavnic za izvajanje aktivnih vaj pod vodstvom fizioterapevta. Pri nas za problem glavobola ni ustaljenega dostopa do specialistov, kot so fiziater, psihiater, stomatolog, maksilofacialni kirurg, nevrokirurg, anesteziolog, ginekolog in drugi specialisti. Nasprotno so v več evropskih državah in Združenih državah Amerike že od začetka tega stoletja pričeli uvajati več disciplinarne time za obravnavo bolnikov s krončnim glavobolom; glede na izsledke raziskav so izidi pozitivni. Z večdisciplinarnim pristopom so v tujini uspešni pri zmanjševanju tako števila dni glavobolov kot zmanjševanju odsotnosti z dela ter seveda v večjem zadovoljstvu bolnikov. Evropski model integriranega pristopa k zdravljenju glavobola je v sodelovanju z vlado, zavarovalnico in ustanovitvijo centrov za glavobol izboljšal izhod zdravljenja bolnikov in pomembno zmanjšal stroške. Tudi v Sloveniji nujno potrebujemo center za glavobol, kjer bomo lahko bolnike z glavobolom obravnavali kompleksno in celostno. Glede na to, da v Sloveniji za bolnike z glavobolom porabimo približno 113,1 milijonov evrov na letni ravni (Bon J. in sod., 2010) bi lahko z uvedbo nemškega ali danskega modela privarčevali na letni ravni tudi do 34 milijonov evrov, kar gotovo opravičuje ustanovitev takšnega centra. S strokovnim srečanjem in publikacijo Življenje brez glavobola sporočamo vsej strokovni javnosti in študentom zdravstvenih usmeritev, politični javnosti, zdravstveni zavarovalnici in nenazadnje bolnikom z glavobolno motnjo, da lahko zmanjšamo onesposobljenost zaradi glavobola z ozaveščanjem laične javnosti, z boljšim izobraževanjem strokovne javnosti in s prepoznavanjem 13

14 sprožilnih dejavnikov v kombinaciji z optimalnim farmakološkim zdravljenjem. Izboljšanje organizacije zagotavljanja zdravstvenega varstva osebam z glavobolom je NUJNO! Glede na zelo visoke dosedanje stroške bi z večjimi investicijami v zdravstvo za bolj učinkovito obravnavo glavobolnih motenj in izobraževanje, celotne stroške lahko dejansko zmanjšali. Mahatma Gandhi je nekoč izjavil:»najprej te bodo ignorirali, potem te bodo zasmehovali, nato se bodo borili s tabo in na koncu boš zmagal«. Prof. dr. Bojana Žvan, dr. med., višja svetnica, primarij Prof. dr. Marjan Zaletel, dr. med., svetnik 14

15 RECENZIJA UČBENIKA»ŽIVLJENJE BREZ GLAVOBOLA«Strokovno srečanje na temo glavobola ostaja tradicionalno in ga vedno spremlja tudi publikacija. Pred nami je učbenik z zanimivo tematsko vsebino. Učbenik je razdeljen na prispevke slovenskih zdravnikov in vabljenih strokovnjakov iz tujine. Vsi ti se poglobljeno ukvarjajo z glavobolom. Avtorji so v prispevkih obdelali različne vidike primarnega glavobola v sodobni obliki, ki jo odlikuje multidisciplinarni pristop. Glavobol je ena od človekovih najpogostejših težav in je vodilni ali spremljajoči simptom pri številnih boleznih. Predstavlja zdravstveni, socialni in ekonomski problem, neredko pa je diagnostično in terapevtsko trd oreh. Z njim se pri svojem delu srečuje tudi zdravnik, po nekaterih raziskavah v splošni ambulanti oz. ambulanti družinskega zdravnika pri vsakem desetem in v nevrološki ambulanti že skoraj pri vsakem četrtem bolniku. In prav o ambulantni obravnavi glavobola govorijo prispevki v prvem delu publikacije. V nadaljevanju je poudarek na multidisciplinarnem pristopu h glavobolu. Iz farmakološkega vidika je poudarek na izboru najučinkovitejših zdravil za posamezne primarne glavobole. Iz sociološkega vidika je pomembna ugotovitev, da je socialni stres lahko vzrok za nastanek glavobola ali pa je sprožilni dejavnik. Zato mora biti del zdravljenja primarnih glavobolov tudi zmanjševanje socialnega stresa in izboljševanje socialnih situacij. Sledi obravnava kroničnega glavobola iz vidika psihologa, psihiatra in fiziatra. Sledijo prispevki o novostih v zdravljenju, učinkovitosti zdravljenja kronične migrene z botulinom, povezave stres-glavobol in čuječnost-glavobol, z navedbami nekaterih znanstvenih člankov. Vsekakor to področje potrebuje nadaljnje kvalitetne raziskave. Dognanja o pomenu peptida v povezavi s kalcitoninom pri migreni so vodila k razvoju antagonistov njegovih receptorjev in monoklonskih protiteles anti- CGRP, katerih uspešnost pri zdravljenju epizodične in kronične migrene se je izkazala šele pred kratkim. Vse kaže, da bodo specifična sredstva, ki so osredotočena na zaviranje peptida CGRP, lahko pri zdravljenju migrene nudila enak ali celo boljši učinek. Sledi prispevek o raziskavah monoklonskih protiteles, ki lahko z zaviranjem receptorjev CGRP nudijo prednost pri zdravljenju migrene, zlasti pri preventivnem zdravljenju. Sledijo prispevki o raziskavah in kliničnih izkušnjah s primarnim glavobolom v povezavi z drugimi bolezenskimi stanji ter kompleksnimi povezavami med spanjem in glavoboli. Dobrodošli so opisi in obravnava periodičnih sindromov 15

16 v otroštvu, kliničnega pristopa k obravnavi stanja glavobola z vrtoglavico in kroničnih oblik posameznih primarnih glavobolov. Pri večini tekstov gre za pregled najsodobnejše strokovne literature obravnavanega področja. Ti prispevki so za bralca uporabni in pomembni, saj prikazujejo trenutno stanje na področju obravnave bolnikov s primarnimi glavoboli in prinašajo novosti. Učbenik, ki je letos namenjen primarnemu glavobolu, nadaljuje dokaj bogato tradicijo izdajanja knjižic s področja glavobola, ki jih je urejala in jih ureja prva generacija slovenskih nevrologov, ki se podrobneje posveča glavobolu. S tem učbenikom se dosedanja tradicija uspešno nadaljuje, področje nevrologije, ki se ukvarja z glavobolom, pa napreduje. Z vidika aktualnosti in razširjenosti tovrstne problematike je učbenik nadvse dobrodošel in je namenjen zdravnikom in strokovnjakom, ki se ukvarjajo s problemom glavobola, ter študentom, specializantom ter zdravstvenim sodelavcem, ki jih ta problematika zanima in si želijo poglobiti ali posodobiti znanje na tem področju. Prof. dr. Tomaž Pogačnik, dr. med., svetnik 16

17 RECENZIJA Kronični glavobol kot vse druge kronične bolečinske sindrome danes pojmujemo kot širši biopsihosocialni pojav, ker prizadene vsa področja bolnikovega delovanja. Pred nami je učbenik s prispevki različnih strokovnjakov, ki nazorno priča, da bomo kronični glavobol učinkovito lahko zdravili le, če bodo pri zdravljenju sodelovali strokovnjaki različnih medicinskih strok, psihologi, socialni delavci in seveda, če se bodo v zdravljenje aktivno vključili, bolnik sam in njegova družina. Vsak bolnik s kroničnimi glavoboli je drugačen in s sabo nosi specifične lastnosti, sposobnosti in tudi življenjske izkušnje. Psihološka obravnava je zato vedno usmerjena na posameznika in se mu od začetka do konca prilagaja v mnogih ozirih. Glavoboli nas lahko prizadenejo v vseh starostnih obdobjih. V pričujočem učbeniku je prispevek o periodičnih sindromih v otroštvu, ki se klinično kažejo z nenadnim pojavom težav, povezanih z aktivacijo vegetativnega živčevja in potekajo brez glavobola. Novejša klasifikacija jih je preimenovala v epizodične sindrome, ki so lahko povezani z migreno. Prispevki govorijo o klasifikaciji kroničnih glavobolov, o njihovi obravnavi v ambulanti družinskega zdravnika, ki opozarja na nujnost celostne obravnave bolnika z glavobolom. Bolnike opozarja na značilnosti in posledice zlorabe analgetikov. Zdravnika družinske medicine bolniki pogosto sprašujejo za nasvet glede jemanja profilaktične terapije, ki jo je predpisal specialist. Prispevki predstavijo obravnavo v nevrološki ambulanti: klasifikacija in kriteriji Mednarodne organizacije glavobola omogočajo opredelitev glavobola in pomagajo ločiti primarni glavobol od sekundarnega. Omogočajo sistematičen pristop pri opredelitvi vrste glavobola na podlagi anamnestičnih podatkov ter dodatnih diagnostičnih postopkov. Prispevek navaja priporočila, kdaj je potrebno pri bolnikih izpeljati slikovno diagnostiko in podaja algoritem za dodatne in nujne preiskave pri akutnem glavobolu. Med glavobolom in spanjem obstajajo številne povezave. Glavobol je lahko posledica motnje spanja, lahko pa je vzrok za motnjo spanja. Najpogostejši primarni glavoboli so pogosto vezani na spanje, čeprav se ne pojavljajo le med spanjem. Motnje spanja kot so obstruktivna apneja v spanju, sindrom nemirnih nog ter hipoventilacijski sindromi so pogosto vzrok za glavobol vezan na spanje. Nespečnost je lahko tako vzrok za glavobol kot njegova posledica. Prispevek v zborniku podaja priporočila in indikacije za polisomnografijo in pojasni pomen polisomnografije v obravnavi kroničnega glavobola. Vse več bolnikov širše populacije je na dolgotrajni antikoagulantni terapiji. Možganska krvavitev je najbolj resen neželeni dogodek pri bolnikih, ki 17

18 prejemajo oralna antikoagulantna zdravila. Vsi bolniki z možgansko krvavitvijo potrebujejo takojšnjo korekcijo antikoagulacijskega učinka zdravila, da preprečimo širjenje krvavitve, okvaro tkiva in omogočimo morebitno kirurško intervencijo. V zborniku so objavljena jasna priporočila za obravnavo bolnikov z možgansko krvavitvijo in oralnimi antikoagulantnimi zdravili. V prispevku o glavobolu z vrtoglavico avtor loči primarni in sekundarni glavobol z vrtoglavico in poudarja, da diagnozo primarnega glavobola z vrtoglavico lahko zanesljivo postavimo le pri bolnikih, ki so imeli take težave že v preteklosti. V učbeniku je predstavljena metoda zdravljenja kronične migrene z botulinus toksinom, ki je tudi ena od priporočenih metod za profilaktično zdravljenje. Dva prispevka v zborniku predstavita novejšo metodo zdravljenja migrene z monoklonalnimi protitelesi. Vse kaže, da bodo specifična sredstva, ki so osredotočena na zaviranje peptida CGRP, lahko pri zdravljenju migrene nudila enak ali celo boljši učinek od dosedanjih zdravil brez vazokonstrikcijskega tveganja. V celosten pristop zdravljenja kroničnih glavobolov se uspešno vključujejo metode integrativne medicine. Med načine, ki pomembno pripomorejo k zmanjševanju stresnega odziva, sodi tudi čuječnost. V prispevku avtorica predstavi obvladovanje primarnega glavobola z vadbo čuječnosti in opiše povezave stres-glavobol in čuječnost-glavobol. V učbeniku je objavljen zelo obširen članek o razumevanju patofiziologije glavobolov po principih tradicionalne kitajske medicine (TKM) in prikaže različne učinkovite možnosti zdravljenja, ki jih TKM ponuja. Akupunkturo kot metodo TKM že skoraj štirideset let izvajamo v protibolečinskih ambulantah za lajšanje kroničnih glavobolov. Mnoge klinične študije kažejo, da je akupunktura primerljivo učinkovita kot medikamentozna profilaksa kroničnih glavobolov. Glavobol je ena izmed desetih največjih onesposabljajočih motenj. Strokovnjaki v pričujočem zborniku opozarjajo, da kljub široki paleti učinkovitih zdravil proti glavobolu države vseh dohodkovnih kategorij zdravil ne uporabljajo optimalno. Zahvaljujoč napredku medicinske znanosti je glavobol večinoma rešljiv problem, s čimer je rešljiva tudi obremenitev za posameznike in družbo. In vendar problem kljub temu ostaja, kar kažejo veliki finančni stroški za družbo zaradi izgube delovnih dni in produktivnosti. V vsem svetu problemu glavobola namenjajo premalo formalnega dodiplomskega usposabljanja, zato je pomanjkanje izobrazbe ključna ovira za dobro obravnavo glavobolov. In prav takšno vrzel zapolnjuje pričujoči učbenik s kakovostnimi prispevki strokovnjakov različnih področij. doc. dr. Neli Vintar, dr. med. 18

19 GLOBALNI VIDIKI GLAVOBOLA THE GLOBAL ASPECTS OF HEADACHE Marjan Zaletel, Bojana Žvan POVZETEK Obsežnost bremena zaradi glavobola je podcenjena in obravnava tega problema ne dovolj resna. Življenjska prevalenca glavobola je velika tako za migrene kot glavobol tenzijskega tipa (GTT). Prevalenca glavobola in tipov glavobolov se glede na svetovna področja razlikuje. Odvisna je od psihosocialnega okolja, spola in starosti. O incidenci glavobola obstaja le malo podatkov. Stroški v zvezi z glavoboli so veliki. Predvsem so pomembni posredni stroški, manj neposredni. Glavobol, tako migrena kot GTT, povzročata onesposobljenost, ki glede na druge možganske bolezni zaseda pomembno mesto. Pomembna je tudi zmanjšana aktivnost teh bolnikov v družinskem in socialnem življenju. Ključne besede: breme, glavobol, incidenca, prevalenca, onesposobljenost, stroški SUMMARY The size of the burden due to headache is underestimated and not treated effectively. Life prevalence of headache in general is high, and so in migraine as well in tension type headache (GTT). The prevalence of headache and headache subtypes varies according to world regions. The prevalence is dependent on gender and age group as well. We have few data on the incidence of headaches. Costs related to headaches are enormous. Indirect costs predominate, direct costs are less important. Headache such as migraine and GTT cause disability. In the light of other brain disorders and diseases, the headache occupies an important place. Headache significantly reduces family activity and social life of the patients. Key words: burden, costs, disability, headache, incidence, prevalence UVOD Glavobol je najbolj pogosti nevrološki simptom, ki ga je izkusil skoraj vsak človek. Lahko je simptom življenje ogrožajoče bolezni, kot je možganski tumor. V večini primerov je benigna motnja, ki se kaže v obliki primarnega glavobola kot je migrena ali glavobola tenzijskega tipa (GTT). Kljub temu tako migrena kot GTT povzročata znatno onesposobljenost, ki prizadene ne le bolnika in svojce ampak tudi družbo kot celoto zaradi visoke prevalence v splošni populaciji (1). Velikost bremena zaradi glavobola je podcenjena in ne dovolj resno obravnavana. Glavobol tenzijskega tipa je najpogostejša oblika glavobola, 19

20 ki ga obravnavamo kot navadni glavobol. V nasprotju z njim sta migrena in glavobol v rojih, ki zahtevata bolj kompleksno obravnavo. Zaradi visoke prevalence v populaciji je onesposobljenost zaradi GTT večja kot pri migreni. Glavobol je ena izmed desetih največjih onesposabljajočih motenj za oba spola in je, če upoštevamo še breme zaradi GTT, med petimi najpogostejšimi onesposobljajočimi motnjami za ženske v skladu z WHO lestvico najbolj onesposobljajočih motenj (2). PREVALENCA GLAVOBOLA Diagnozo GTT in migrene lahko z veliko natančnostjo postavimo na temelju diagnostičnih kriterijev v skladu z drugo izdajo mednarodne klasifikacije glavobolnih motenj (ICHD-II) in ICHD verzijo beta (3) kljub temu, da ne poznamo bioloških markerjev za primarne glavobole. Trenutna prevalenca glavobola je 47 odstotkov, migrene 10 odstotkov, GTT 38 odstotkov in kroničnih glavobolov trije odstotki. Pričakovana življenjska prevalenca je večja in sicer 66 odstotkov za glavobole, 14 odstotkov za migreno, 46 odstotkov za GTT in tri do štiri odstotke za kronične glavobole (4). ICHD kriterije lahko uporabimo za ugotovitev prevalence v posameznih svetovnih področjih. Migrena je bolj prevalentna v Evropi in severni Ameriki kot pa v Afriki. Prevalenca GTT je večja v Evropi (80 odstotkov) kot v Aziji in Ameriki (20-30 odstotkov). Pogostnost in trajanje GTT je zelo različno, od redkih in kratkih epizodnih glavobolov do stalnih, onesposobljajočih glavobolov. Življenjska prevalenca GTT je v populacijski raziskavi na Danskem 86 odstotkov, vendar ima večina bolnikov (59 odstotkov) epizodni, redek glavobol GTT (en dan na mesec) in ne potrebujejo zdravniške oskrbe odstotkov populacije ima GTT več dni na mesecu, 10 odstotkov ima GTT tedensko in dva do trije odstotki populacije ima kronični GTT v večjem delu življenja (5). Podatki o kroničnem glavobolu (>15 dni na mesec) so pomanjkljivi in zato tudi manj zanesljivi. V klinični praksi poročila o kroničnem glavobolu vedno zbudijo sum na sekundarni glavobol zaradi nevrološke, sistemske bolezni ali zaradi pogoste uporabe zdravil glavobol zaradi prekomernega jemanja zdravil. Slednji glavobol spada med sekundarne kronične glavobole in je povezan z več kot tri mesečno prekomerno uporabo analgetikov (15 dni ali več vnosov na mesec) ali bolj specifičnih zdravil kot so triptani ali ergotamin (<10 dni vnosa na mesec) (6). Spol in starost 20 Razmerje odrasli moški : ženske se giblje od ena proti dva do ena proti tri. Ženske imajo več migrene brez avre kot z avro. Pri prebubertetnih otrocih ni razlike v spolu. Razmerje moški : ženske za GTT je štiri proti pet kar kaže, da za razliko od migrene so ženske le rahlo bolj prizadete (7). Za oba spola doseže prevalenca za GTT vrh v starostnem obdobju 30 do 39 let. Prevalenca glavobola na splošno upade s starostjo. Prevalenca migrene se povečuje s starostjo dokler v četrti dekadi življenja ne doseže vrha. Potem upada bolj strmo pri ženskah kot

21 moških (8). Najpogosteje je pričetek migrene v drugi in tretji dekadi življenja. V presečnih epidemioloških raziskavah je povprečna starost začetka GTT višja kot za migreno in sicer med 25. in 30. letom. GTT in ostali kronični glavoboli so najverjetneje doživljenjski dogodki. Prevalenca se povečuje do četrte dekade in nato le malenkostno upada z naraščajočo starostjo (9). INCIDENCA GLAVOBOLA Incidenco novo nastale migrene so redko preučevali, rezultati pa niso bili zanesljivi. V danski epidemiološki spremljajoči raziskavi je bila letna incidenca migrene 8,1 na 1000 ljudi (razmerje moški : ženskam 1:3). in 14,2 na 1000 ljudi za pogost GTT (razmerje moški : ženske 1:3). Oba deleža se zmanjšujeta s starostjo. Dejavniki tveganja so družinska nagnjenost, pomanjkanje sekundarne izobrazbe, visoka delovna obremenitev, pogost GTT (10). Dejavniki tveganja za GTT so slaba lastna ocena zdravja, nezmožnost sprostitve po delu, spanje le nekaj ur na noč. Incidenca migrene je višja kot je bila v predhodnih presečnih raziskavah. Razlika v spolu je pri GTT različna od migrene in ni povezave s stopnjo izobrazbe. O incidenci glavobola v rojih je malo podatkov in se gibljejo med 2,5/ ljudi v italijanski raziskavi in 9,8/ ljudi v ameriški raziskavi (11). Vrh incidence pri moških je med 40. in 49. letom in za ženske med 60. in 69. letom (12). STROŠKI ZARADI GLAVOBOLA Ekonomsko breme zaradi migrene so ocenili tako v Združenih državah Amerike (ZDA) kot v Evropi na temelju populacijskih prevalenčnih raziskav, ki so poročale o približno 14-odstotni prevalenci v obeh svetovnih področjih (13). Iz raziskav je jasno, da je večina stroškov posledica posrednih stroškov kot so absentizem od dela in zmanjšane učinkovitosti pri delu ob glavobolu. ZDA raziskava je ocenila vse stroške za 22 milijonov bolnikov z migreno, ki so stari med 20 in 65 let, na 14,4 milijarde dolarjev. Neposredni stroški (zdravila, posveti, preiskave, hospitalizacije) prispevajo približno milijardo dolarjev, posredni stroški pa so ocenjeni na 13,3 milijarde dolarjev. Ženske prispevajo okoli 80 odstotkov tako neposrednih kot posrednih stroškov migrene. Breme migrene se neenakomerno porazdeli med bolnike in delodajalce. Evropska ocena stroškov v 25 evropskih državah v času raziskave vključno z Islandijo, Norveško in Švico: popolni stroški zaradi migrene znašajo 579 evrov na bolnika ali 27 milijard dolarjev za 41 milijonov bolnikov, starih med 18 in 65 let. Skoraj 90 odstotkov je posrednih stroškov. Migrena je daleč najbolj prevalentna nevrološka motnja in čeprav ima najnižji strošek na bolnika, povzroča več stroškov kot druge nevrološke motnje kot so možganska kap, multipla skleroza, Parkinsonova bolezen in demenca (14). Relativno malo je znanega o stroških zaradi o GTT. Podatki danskih raziskav kažejo, da je število izgubljenih delovnih dni v populaciji zaradi GTT trikrat večje kot število dni pri migreni (15). Raziskav v ZDA je prav tako ugotovila, da je absentizem zaradi GTT velik (16). Posredni 21

22 stroški za vse glavobole so večkratno večji kot za samo migreno, kar kaže, da so stroški za nemigrenske glavobole (v glavnem za GTT) večji kot za migreno. Neposredni stroški zaradi zdravstvenih storitev in za zdravila so za 54 odstotkov višji pri GTT kot pri migreni zaradi večje prevalence GTT in ker je verjetnost posveta z zdravnikom večja pri mladih bolnikih z GTT. Ker ni specifičnega in učinkovitega zdravljenja GTT, bolniki iščejo nasvete pri več zdravnikih in porabijo več denarja za alternativne oblike zdravljenja. Kljub temu preživijo večino svojega življenja brez učinkovite omilitve glavobolov. Breme zaradi glavobola v rojih so preučevali na 78 bolnikih v danskem centru za glavobol in primerjali zdravstven sistem v celotni populaciji (17). Vsi bolniki so se posvetovali z družinskim zdravnikom, 43 odstotkov jih je obiskalo specialista, 10,6 odstotka jih je potrebovalo urgentni center, 1,2 odstotka bolnika so sprejeli v bolnišnico. Posredni stroški so prav tako visoki. Ugotovili so, da je 29,6 odstotka bolnikov odsotnih od dela v primerjavi z glavobolom povezanim absentizmom, ki je znašal 12,3 odstotka za splošno populacijo. ONESPOSOBLJENOST ZARADI GLAVOBOLA 22 V ameriški raziskavi stroškov v zvezi z migreno so ugotovili, da je migrena povzročila 112 milijonov dni v postelji na leto. Ta podatek ustreza ljudem, ki zaradi glavobola ostanejo v postelji vsakih 24 ur. V švedski populacijski raziskavi so bolniki z migreno poročali o onesposobljenosti izven napadov. Ugotovili so, da se jih po napadu devet odstotkov ne opomore popolnoma (18). Onesposobljenost, prilagojena na leta življenja (DALY), je merilo bremena bolezni, ki ga uporablja WHO. Pomeni vsoto let življenja, ki so izgubljena zaradi onesposobljenosti. Kljub temu, da migrena ne poveča mortalitete (izguba let življenja = 0), je bila uvrščena na 19. mesto vodilnih vzrokov glede DALY za oba spola in na dvanajsto mesto za ženske, ne glede na starost. Uporaba WHO podatkov za izračun bremena, ki ga povzroča migrena, pokaže, da je obremenite zaradi nekaterih možganski motenj (psihiatrične bolezni, demenca, poškodbe, možganska kap), večje kot za migreno. Večja je obremenitev zaradi migrene kot pa zaradi epilepsije, multiple skleroze in parkinsonove bolezni (19). Švedska raziskava je pokazala, da je imelo 27 odstotkov bolnikov z migreno 70 odstotkov migrenskih napadov in zato nosijo največje breme (20). Breme je bilo izračunano s pomočjo lestvice MIDAS (Migraine Disability Assessment Scale). V Franciji ima 22 odstotkov bolnikov aktivno migreno, kar pomeni 1,5 odstotka celotne populacije in ima MIDAS zbirek tri ali štiri, kar kaže na 11 dni odsotnosti od dela med tri mesečnim obdobjem, 50 odstotkov manjšo produktivnost in nezmožnost udeleževati se socialnih aktivnosti (21). Kljub temu, da so podatki v zvezi z MIDAS seštevkom dostopni le za nekatere države, je nedavna raziskava glavobolne prevalence in bremena zaradi glavobola skušala oceniti breme z uporabo podatkov o migrenski prevalenci, pogostnosti napadov in njihovi intenziteti. Obremenitev z migreno je podobna za štiri celine, ki imajo dovolj podatkov (Severna Amerika, Evropa, Azija, Južna in Centralna Amerika) (22). Rezultati kažejo, da je breme GTT večje kot pri migreni, kar podpira ugotovitve, da je absentizem od dela zaradi GTT veliko večji kot pa

23 zaradi migrene. Nekaj raziskav je merilo kvaliteto življenja z vprašalnikom SF- 36, kar omogoča primerjavo migrene z ostalimi kroničnimi motnjami. Ameriška (ZDA) raziskava je zbrala bolnike z migreno iz raziskave za zdravila. Ugotovili so, da imajo bolniki z migreno nižjo kvaliteto življenja kot splošna populacija (23). Avtorji iz Velike britanije so poročali o manjši kvaliteti življenja na vseh področjih pri bolnikih z zmerno in hudo migreno (24). Nizozemska je ugotovila, da ima migrena večji negativni vpliv na življenje kot astma (25). Komorbidnost, kot je depresija, še bolj znižujejo kvaliteto življenja. Kljub temu po prilagoditvi podatkov glede na pojav depresije in socialno-ekonomskih razmer ostaja kvaliteta življenja nižja. Negativen učinek migrene na življenje družine so ocenjevali na Švedskem, Veliki Britaniji (VB) in ZDA. Na Švedskem so ugotovili, da migrena prizadene družine, ljubezensko življenje in spolnost skoraj tako kot delo (18). Raziskave v ZDA in VB so pokazale znaten učinek na partnerje bolnikov z migreno in sicer je 24 odstotkov partnerjev izgubilo dneve družinskih in socialnih aktivnosti, 12odstotkov pa se je izogibalo načrtovanja družinskih in socialnih aktivnosti, ker so imeli migreno bližnji sorodniki. Bolniki so tudi poročali, da bolezen znatno vpliva na njihovo sposobnost za skrbno starševstvo. Manjšina (0,4 odstotka) je poročala o izogibanju starševstvu zaradi migrene (24). Učinki GTT na posameznike so telesno trpljenje, izguba kvalitete življenja in ekonomski učinki, ki jih je težko kvantificirati. Kronični GTT ima zelo globok negativni učinek na čustveno življenje bolnikov, ker so sedemkrat bolj verjetno ovrednoteni kot okvarjeni na vseh podlestvicah uporabne kvalitete življenja kot kontrolne skupine. Slednje je podobno ali pa slabše kot pri bolnikih z diagnozo kronična bolečina (26). Glede glavobola v rojih je 78 odstotkov bolnikov poročalo o omejitvi dnevnih aktivnosti; 13 odstotkov jih je poročalo o omejitvi izven obdobij glavobola. Za zmanjšano zmožnost za udeleževanje pri socialnih aktivnostih, družinskemu življenju in hišnih opravilih so poročali v 25 odstotkih pri GTT. Bolezen vodi v spremembe življenjskega sloga in pri 96 odstotkih bolnikov bolj pogosto od spalnih navad in izogibanja alkoholu (27). OBRAVNAVA GLAVOBOLA Iz ankete o obravnavi glavobolnih motenj, ki jo je izvedla Svetovna zdravstvena organizacija (WHO World Health Organization), je razvidno, da je obravnava glavobolov v svetu kar v 50 odstotkih prepuščena bolnikom. Med 20 in 30 odstotkov jih obravnavajo zdravniki splošne medicine, le okoli 10 odstotkov nevrologi, v enakem odstotku pa bolnike obravnava komplementarna medicina (slika 1) (28). V svetovnem merilu je vzrok za največ zdravniških konzultacij v osnovnem in specialističnem zdravstvu migrena, GTT in kombinacija obeh. Glavobol tenzijskega tipa, ki je najbolj razširjena glavobolna motnja v svetu, pogosteje obravnavajo zdravniki splošne medicine, medtem ko migreno pogosteje obravnavajo nevrologi (slika 2). 23

24 Glavobol zaradi zlorabe zdravil kot vzrok za pregled pri specialistu znaša le en odstotek v državah z nizkimi prihodki in deset odstotkov v državah z visokimi. SD zdravniki splošne medicine, AM alternativna medicina, ZDA Združene države Amerike, V Med. vzhodni Mediteran, EU Evropa; VZ Azija vzhodna in zahodna Azija, Z Pacifik zahodni Pacifik. Slika 1. Ocenjeni odstotki bolnikov z migreno v svetu, ki se primarno zdravijo sami oziroma jih obravnavajo strokovnjaki (28) Slika 2. Ocenjeni odstotki vseh konzultacij za vse tipe glavobolov v svetu (mediana odgovorov je prilagojena na 100 %) (28) SKLEPNE MISLI Glavobolne motnje so prisotne povsod v svetu. So med najbolj prevalentnimi, obremenjujočimi in s pomembnimi stroški povezanimi boleznimi. Žal jim je kljub temu namenjamo premalo pozornosti, saj so še vedno pod diagnosticirane in slabo zdravljene: 24

25 diagnozo glavobola postavi zdravnik pri manjšini oseb z glavobolom; smernice za obravnavo glavobolov v vsakdanji praksi uporablja le 55 odstotkov držav v svetu, vendar veliko redkeje države z nizkimi prihodki; kljub temu, da obstaja cela paleta učinkovitih zdravil proti glavobolu, države vseh dohodkovnih kategorij zdravil ne uporabljajo optimalno; v vsem svetu problemu glavobola namenjajo le štiri ure formalnega dodiplomskega usposabljanja, zato je pomanjkanje izobrazbe ključna ovira za dobro obravnavo glavobolov; glavobol je večinoma rešljiv problem, s čemer je rešljiva tudi obremenitev za posameznike in družbo. Žal problem kljub temu po nepotrebnem ostaja; finančni stroški za družbo zaradi izgube delovnih dni in produktivnosti so ogromni. Priporočila za spremembe Onesposobljenost zaradi glavobola lahko zmanjšamo z ozaveščanjem laične javnosti, z boljšim izobraževanjem strokovne javnosti in s prepoznavanjem sprožilnih dejavnikov v kombinaciji z optimalnim farmakološkim zdravljenjem. Nujno je izboljšanje organizacije zagotavljanja zdravstvenega varstva osebam z glavobolom. Glede na zelo visoke posredne stroške zaradi glavobola bi z večjimi investicijami v zdravstvo za bolj učinkovito obravnavo glavobolov in za izobraževanje stroške lahko precej zmanjšali. LITERATURA 1. Olesen J, Leonardi M. The burden of brain diseases in Europe Eur J Neurol. 2003; 10: Andlin-Sobocki P, Jönsson B, Wittchen HU, Olesen J. Cost of disorders of the brain in Europe. Eur J Neurol. 2005; 12: Ashina S, Olesen J, Lipton RB. How Well Does the ICHD 3 (Beta) Help in Real-Life Migraine Diagnosis and Management? Curr Pain Headache Rep. 2016; 20: Stovner L, Hagen K, Jensen R, et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007; 27: Miranda H, Ortiz G, Figueroa S, Pena D, Guzman J. Prevalence of headache in Puerto Rico. Headache. 2003; 43: The International Classifi cation of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24 (suppl 1): Rasmussen BK, Jensen R, Schroll M, Olesen J. Epidemiology of headache in a general population--a prevalence study. J Clin Epidemiol. 1991; 44: Rasmussen BK. Epidemiology of headache. Cephalalgia. 2001; 21: Merikangas KR, Whitaker AE, Isler H, Angst J. The Zurich Study: XXIII. Epidemiology of headache syndromes in the Zurich cohort study of young adults. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1994; 244: Lyngberg AC, Rasmussen BK, Jørgensen T, et al. Prognosis of migraine and tension-type headache. Neurology. 2005; 65: Swanson JW, Yanagihara T, Stang PE, et al. Incidence of cluster headaches: a populationbased study in Olmsted County, Minnesota. Neurology. 1994; 44:

26 Black DF, Swanson JW, Stang PE. Decreasing incidence of cluster headache: a populationbased study in Olmsted County, Minnesota. Headache. 2005; 45: Hu XH, Markson LE, Lipton RB, Stewart WF, Berger ML. Burden of migraine in the United States: disability and economic costs. Arch Intern Med 1999; 159: ; Berg J, Stovner LJ. Cost of migraine and other headaches in Europe. Eur J Neurol. 2005; 12 (suppl 1): Andlin-Sobocki P, Jönsson B, Wittchen HU, Olesen J. Cost of disorders of the brain in Europe. Eur J Neurol. 2005; 12: Lenaerts ME. Burden of tension-type headache. Curr Pain Headache Rep. 2006; 10: Takeshima T, Ishizaki K, Fukuhara Y, et al. Population-based door to-door survey of migraine in Japan: the Daisen study. Headache. 2004; 44: Jensen RM, Lyngberg A, Jensen RH. Burden of cluster headache. Cephalalgia. 2007; 27: Linde M, Dahlöf C. Attitudes and burden of disease among selfconsidered migraineurs a nation-wide population-based survey in Sweden. Cephalalgia. 2004; 24: Leonardi M, Steiner TJ, Scher AT, Lipton RB. The global burden of migraine: measuring disability in headache disorders with WHO s classifi cation of functioning, disability and health (ICF). J Headache Pain. 2005; 6: Dahlöf CG, Dimenäs E. Migraine patients experience poorer subjective well-being/ quality of life even between attacks. Cephalalgia. 1995; 15: Lucas C, Chaff aut C, Artaz MA, Lantéri-Minet M. FRAMIG 2000: medical and therapeutic management of migraine in France. Cephalalgia. 2005; 25: Stovner L, Hagen K, Jensen R, et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007; 27: Hamelsky SW, Lipton RB, Stewart WF. An assessment of the burden of migraine using the willingness to pay model. Cephalalgia. 2005; 25: Lipton RB, Liberman JN, Kolodner KB, Bigal ME, Dowson A, Stewart WF. Migraine headache disability and health-related quality-of-life: a population-based case-control study from England. Cephalalgia. 2003; 23: Terwindt GM, Ferrari MD, Tijhuis M, Groenen SM, Picavet HS, Launer LJ. The impact of migraine on quality of life in the general population: the GEM study. Neurology. 2000; 55: Lipton RB, Hamelsky SW, Kolodner KB, Steiner TJ, Stewart WF. Migraine, quality of life, and depression: a population-based casecontrol study. Neurology. 2000; 55: Jensen RM, Lyngberg A, Jensen RH. Burden of cluster headache. Cephalalgia. 2007; 27: A collaborative project of World Health Organization and Lifting The Burden. Atlas of headache disorders and resources in the world World Health Organization: Trento, 2011: p. 68.

27 OBRAVNAVA GLAVOBOLA V AMBULANTI ZDRAVNIKA DRUŽINSKE MEDICINE MANAGEMENT OF HEADACHE IN FAMILY MEDICINE POVZETEK Davorina Petek Pri bolniku z glavobolom zdravnik družinske medicine najprej ugotavlja, če je utemeljen sum na sekundarni glavobol in opredeli stanja, ki zahtevajo urgentno ukrepanje. Pri vzrokih za akutni kratkotrajni glavobol je potrebno upoštevati tudi nekatere pogoste, vendar nenevarne razloge. Migrena in tenzijski tip glavobola sta najpogostejši obliki primarnega glavobola, kjer je potrebno dolgotrajno vodenje bolnika. Zdravnik družinske medicine ga vzpodbuja k nefarmakološkim ukrepom kot so redna telesna aktivnost, dovolj spanja, obvladovanje stresa, zdrava prehrana, izogibanje poživilom. Predpisuje zdravila za akutne napade in mora biti pozoren na znake prekomernega uživanja analgetikov ter ustrezno ukrepati ob sumu. Pri uvedbi profilaktične terapije glavobolov sodeluje pri vodenju te terapije, jo nadzira in usklajuje z ostalimi bolnikovimi zdravili. Zdravnik družinske medicine deluje v timu, kjer imajo tudi drugi člani ustrezne kompetence v obravnavi bolnikov z glavobolom, kot so fizioterapija, aktivnosti patronažne in storitve socialne službe. Sodeluje z družinskimi člani in ustrezno uporablja vire v skupnosti, kot so nekatera društva ali podporne skupine ter vzgojno-izobraževalne delavnice. Pri bolnikih, ki so zaradi osnovne bolezni z glavobolom kot simptomom utrpeli nevrološke posledice in trajne okvare zdravja, izvaja ukrepe za prilagoditev dela ali za invalidsko upokojitev. Ključne besede: glavobol, zdravnik družinske medicine SUMMARY Family doctor has to find out which patients with headache are suspicious for having a dangerous condition and need urgent referral. Secondary headache can occur due to many different, common, but not dangerous causes. The most common primary headaches are migraine and tension type. These patients need longterm management. Family doctor encourages patients to implement non-pharmalogical interventions, such as regular physical activity, enough sleep, stress management, healthy eating. He also prescribes medication for acute treatment and has to detect signs of overuse of analgetics and intervene accordingly. If profilactic medication is introduced he cooperates in shared care with the neurologist and coordinates all prescribed medication. Family doctor works in team and closely cooperates with the other members with specific competencies. He cooperates with supportive family members and suggests use of resources in the community, such as patient clubs, support groups and health-education workshops. In patients who suffered neurological deficits 27

28 and permanent physical impairment due to underlying disease with headache, he initiate the procedure for adjustment of work or disability evaluation. Key words: headache, family doctor UVOD Glavobol je eden najpogostejših nevroloških simptomov, zaradi katerih bolniki obiščejo svojega zdravnika. Bolečino največkrat opišejo kot zmerno ali hudo, lahko pa je tudi onesposabljajoča in naj bi bila v 20 odstotkih vzrok kratkotrajne, a ponavljajoče nezmožnosti za delo (1). V ambulanti družinske medicine največkrat obravnavamo primarne glavobole, med katere sodijo migrena, tenzijski tip glavobola, glavobol v rafalih (skupkih) in nekatere redkejše oblike primarnega glavobola. Posebej prvi dve obliki sta zelo pogosti, saj je ugotovljena letna prevalenca epizodičnega glavobola tenzijskega tipa v populaciji 38 odstotna (2), letna prevalence migrene pa 12odstotna (3). Oba glavobola sta pogostejša pri ženskah, glavobol v skupkih pa pri moških. Sekundarni glavoboli so posledica zelo različnih bolezni ali stanj in se obravnavajo glede na vzrok in značilnosti. KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA NA PRIMARNEM NIVOJU (4) Anamneza Obravnava glavobola se začne z natančno anamnezo, kjer sta spretnost komunikacije in pridobivanje ustreznih informacij še posebej pomembni. Nekaj prvih postavljenih vprašanj naj bo odprtega tipa (na primer: Zakaj ste prišli? Povejte mi kaj več o vašem glavobolu ). Ob takem pristopu bodo ljudje najpogosteje spontano opisali začetek glavobola, lokacijo in karakter bolečine ter, kaj jo poslabša. Povedali bodo, kaj olajša bolečino. Če zdravnik posluša in ne hiti v intervjuju, bo bolnik podal tudi svoje ideje o vzrokih glavobola, svoja pričakovanja od pregleda in predstavil svoje strahove. Tako ugotovimo kontekst, v okviru katerega je glavobol kot simptom nastal, kar nam pomaga pri nadaljnji diagnostiki. Sledijo zaprta vprašanja, s katerimi zdravnik gradi diferencialno diagnozo in skuša ugotoviti oziroma izločiti nevarna stanja, ki zahtevajo napotitev ali drugačno takojšnje ukrepanje. Za ta namen je potrebno poznavanje značilnosti posameznih vrst glavobolov. S pomočjo vprašanj rdeče zastave se izloči tiste bolnike, pri katerih se z ukrepi mudi. 28 Pomembna vprašanja, s katerimi dopolnimo bolnikove podatke, so (5): začetek glavobola (nenaden, postopen, aura, vrsta bolečine), stopnjevanje simptomov,

29 trajanje napada (>tri ure?, naraščajoč?), koliko dni v mesecu/tednu ima bolnik glavobol, lokacija: enostranski, obojestranski, povezava z bolečino v vratni hrbtenici, simptomi, povezani z glavobolom: slabost, bruhanje, fotofobija, rinoreja, konjunktivalna hiperemija, sprožilci: stres, položaj telesa, kašelj, napor, gibi vratu, bolečina v čeljusti, stopnja bolečine in vpliv na življenje in delovno sposobnost, protibolečinski ukrepi, zdravila in njihov učinek v preteklosti, sočasne bolezni, ki lahko vplivajo na glavobol in izbor zdravljenja: nespečnost, depresija, anksioznost, hipertenzija, astma, anamneza srčne bolezni ali možganske kapi. Urgentno ukrepanje/napotitev je potrebna v naslednjih primerih: nenaden začetek hudega glavobola, ki se v petih minutah stopnjuje do maksimalne intenzitete, povišana telesna temperatura in meningealni znaki, akutna motnja zavesti, znaki akutnega glavkoma. Hitro ukrepanje je potrebno tudi v naslednjih primerih ali znakih: znaki gigantoceličnega arteritisa (temporalnega arteritisa), novonastali glavobol s kognitivno spremembo pri starejšem bolniku, hiter kognitivni upad, osebnostne spremembe, glavobol, sprožen s kašljem, Valsalva manevrom, kihanjem, glavobol, sprožen s telesno aktivnostjo, sprememba v značilnostih glavobola, fokalni nevrološki znaki, za katere nimamo druge razlage, poškodba glave v zadnjih treh mesecih. Napotitev je potrebna tudi v naslednjih primerih: atipični glavobol (nima značilnosti migrene ali tenzijskega glavobola), nenavadni sprožilci glavobola, nenavadna aura (motorična šibkost, dvojni vid, simptomi vida le na enem očesu, motnje v ravnotežju), začetek glavobola po 50. letu starosti, poslabšanje bolečine ob premikih vratne hrbtenice, simptomi s strani temporomandibularnega sklepa, anamneza maligne bolezni, bruhanje brez znanega razloga. Telesni pregled Spretnost in zanesljivost nevrološkega pregleda, ki ga izvaja zdravnik družinske medicine, je odvisna od njegovega znanja in - ker je pregled veščina - tudi od 29

30 tega, kako pogosto in natančno ga izvaja. Pri pregledu zaradi še neopredeljenega glavobola naredimo orientacijski nevrološki pregled: ocena duševnega stanja pregled možganskih živcev (zenične reakcije, gibljivost zrkel, vidno polje, asimetrija obraza, šibkost obraznih mišic) ocena morebitnih razlik mišične moči okončin, asimetrije refleksov, slabe koordinacije tandemska hoja. pregled vratu (drža, gibljivost, palpacija bolečih mišičnih točk); merjenje krvnega tlaka; usmerjen nevrološki pregled pri določenih nevroloških znakih (na primer plantarni odgovor pri bolniku z asimetrijo v refleksih). Diagnostika primarnih glavobolov Primarni glavoboli niso posledica neke druge bolezni. Bolniki prihajajo zaradi bolj ali manj pogostih napadov glavobolov ob normalnem nevrološkem statusu. Glede na pogostost ponavljanj opredelimo kronični glavobol. Uporabnost nevroloških slikovnih preiskav je vprašljiva. Poskusiti velja s pogovorom in razlago, morda napotitvijo k nevrologu. Nepotrebna slikanja lahko najdejo naključne, asimptomatske spremembe, ki lahko bolnika še bolj prestrašijo. Za migrene velja, da ob značilnih ponavljajočih napadih brez opozorilnih znakov in normalnem nevrološkem pregledu slikovne preiskave niso smiselne. Prav tako ni smiseln EEG v rutinski evalvaciji glavobolov. Značilnosti treh najpogostejših vrst primarnega glavobola so opisane v tabeli 1. Tabela 1. Značilnosti najpogostejših primarnih glavobolov (6) Značilnosti glavobola Tenzijski tip glavobola Migrena z/brez aure Glavobol v rafalih Lokalizacija bolečine bilateralni Uni/bilateralni Unilateralni (okrog očesa, nad očesom, vzdolž obraza Značilnost bolečine Tiščoča/stiskajoča Pulzirajoča, utripajoča Različna (ostra, pekoča, vrtajoča, utripajoča, stiskajoča) Jakost bolečine Blaga/zmerna Zmerna/huda Huda/zelo huda Vpliv na življenje Običajne aktivnosti izvedljive Vsaj občasno nezmožnost za običajne aktivnosti Nemir, vznemirjenje Drugi simptomi odsotni Občutljivost na svetlobo, zvoke, slabost, bruhanje, Aura: Revezibilni simptomi Razvoj v petih minutah Trajajo 5-60 minut Značilni simptomi* Trajanje glavobola 30 minut ali dolgotrajno Rdeče, solzeče oko, Kongestija, izcedek iz nosu Otekla veka Znojenje obraza in čela Mioza, Ptoza veke 4-72 ur minut 30

31 Pogostost glavobola 15 dni/mesec (več kot 3 mesece) 15 dni/mesec (več kot 3 mesece) 1 napad/2 dni 8 napadov/dan z remisijo >1 mesec 1 napad/2 dni - 8 napadov/dan z remisijo <1 mesec Epizodni tenzijski tip glavobola Kronični tenzijski tip glavobola Epizodna migrena Kronična migrena Epizodni glavobol v rafalih Kronični glavobol v rafalih simptomi vida: utripajoča svetloba, pike, linije, delna izguba vida; senzorični simptomi: parestezije, hiposenzibiliteta; motnje govora Skupina sekundarnih glavobolov je zelo pestra. Klasifikacija je zelo podrobna. Omenila bom osnovne predstavnike glavobolov, s katerimi se srečuje zdravnik družinske medicine (7): glavoboli zaradi poškodbe glave ali vratu, glavoboli zaradi vaskularnih bolezni glave ali vratu, glavoboli zaradi nevaskularnih intrakranialnih bolezni, glavoboli zaradi zlorabe substanc in odtegnitvenih simptomov, glavoboli zaradi različnih sistemskih in znotrajmožganskih infekcij, glavoboli zaradi internističnih bolezni (na primer hipotiroza, arterijska hipertenzija, obstruktivna spalna apneja), glavobol zaradi duševnih motenj, glavobol, ki izvira iz oči (neustrezno korigirana dipotrija), ušes, sinusov, zob, ust ali drugih obraznih ali cervikalnih delov, glavobol zaradi prekomernega uživanja analgetikov. Ta glavobol se pojavi, če bolnik več kot tri mesece uživa >15 dni na mesec enostavne analgetike iz skupine nesteroidnih antirevmatikov oziroma paracetamol, ali > deset dni na mesec triptane oziroma opioide. ZDRAVSTVENA OSKRBA NA PRIMARNEM NIVOJU Pri neopredeljenem glavobolu mora zdravnik družinske medicine ugotoviti, če je utemeljen sum na sekundarni glavobol, če je potrebna napotitev in kako hitra naj bo. Vzroki akutnega glavobola v ambulanti družinske medicine so pogosto posledica prehodnih zdravstvenih težav: virusnih infektov dihal, sinusitisov, stresa, izgorelosti, depresije, neurejene arterijske hipertenzije, neustrezne dioptrije, zlorabe alkohola in drog. Nekateri vzroki, ki jih je treba takoj prepoznati, so na srečo redki, na primer meningitis, subarahnoidalna krvavitev, možganski tumor. 31

32 Med primarnimi glavoboli je najpogostejša migrena. Čeprav je splošno poznana, je pogosto spregledana in nezdravljena. Ponavljajoč glavobol s srednjo ali hudo bolečino in normalnim nevrološkim pregledom je pogosteje migrenski kot tenzijskega tipa, posebej, če je onesposabljajoč. O tej diagnozi moramo razmisliti tudi pri bolnikih s ponavljajočim sinusitisom neprepričljive klinične slike. Pri zdravljenju primarnih glavobolov ločimo zdravljenje akutnih napadov in preprečevanje ali profilaktično zdravljenje v primeru kroničnih glavobolov. Zelo pomembna so navodila glede življenjskega sloga. Osnovne značilnosti zdravljenja primarnih glavobolov so prikazane v tabeli 2. Tabela 2. Zdravljenje najpogostejših vrst primarnih glavobolov Zdravljenje Tenzijski tip glavobola Migrena Glavobol v skupkih Akutni napadi Aspirin, Paracetamol, NSAR NE opioidov Profilaktično Akupunktura Amitriptilin, Enostavni analgetiki Oralni triptan, lahko v kombinaciji z NSAR ali paracetamolom Antiemetik pp. Propranolol Topiramat Amitriptilin Kisik, nosni sumatriptan (nosni sprej ali s.c. inj) Specialistično navodilo (verapamil, litij) Zdravstvena oskrba oseb s kroničnim glavobolom poteka s sodelovanjem celotnega tima družinske medicine in sodelovanjem s sekundarnim nivojem. Sodeluje tudi diplomirana medicinska sestra (DMS) v okviru referenčnih ambulant, predvsem pri pomoči glede življenjskega sloga in učenja tehnik sproščanja. Ostali člani širšega tima so predvsem patronažne sestre, fizioterapevti, psihologi, pa seveda zdravniki sekundarnega nivoja. Glavobol zaradi analgetikov Bolnike je potrebno opozoriti na značilnosti in posledice zlorabe analgetikov. Analgetiki lahko povečajo frekvenco glavobolov, ob prenehanju jemanja analgetikov pa se lahko glavobol prehodno poslabša, pojavijo se lahko odtegnitveni simptomi. Dolgoročni učinki prenehanja so ugodni, ftrekvenca glavobolov se zmanjša, profilaktična zdravila so lahko bolj učinkovita. Če ugotovimo prekomerno jemanje analgetikov, je potrebno preveriti sočasne duševne motnje (depresija, anksioznost). Bolnik naj vodi dnevnik glavobolov. Za učinkovito se je izkazalo kratko svetovanje (8). Dogovorimo se za strategijo prenehanja: svetovana je takojšnja ukinitev običajnih analgetikov ali triptanov, lahko pa tudi postopna ter postopna ukinitev opioidnih analgetikov, ki je lahko težavna. Smiselna je uvedba profilaktične terapije za preprečevanje napadov, 32

33 bolnik pa potrebuje spremljanje in podporo. Pogosto je potrebna napotitev na sekundarni nivo. Profilaksa migrene Zdravnika družinske medicine bolniki pogosto sprašujejo za nasvet glede jemanja profilaktične terapije, ki jo je predpisal specialist. Pomembno je, da podpre odločitev in spodbudi bolnika ter mu ponudi dodatno razlago glede pričakovanj in ciljev terapije ter pomena rednega jemanja zdravil. Bolniku je potrebno razložiti naslednje: pomen rednega jemanja preventivnih zdravil, realistična pričakovanja: napadi ne bodo popolnoma prenehali: 50 odstotno znižanje frekvence predstavlja uspešno profilakso, učinek preventivnega zdravljenja se običajno pojavi štir do osem tednov po začetku jemanja, učinek naj bolnik preverja s pomočjo dnevnika gavobolov, odmerek profilaktičnih zdravil se postopoma dviguje do kliničnega učinka, ciljnega odmerka ali neželenih učinkov, Mnogi bolniki jemljejo uspešna profilaktična zdravila šest do 12 mesecev, lahko pa tudi mnogo dlje, če so napadi onesposabljajoči. Zelo malo je raziskav, ki bi pri populaciji družinske medicine dokazala, da uvedba preventivnega zdravljenja zmanjšuje porabo triptanov. Opazovalna retrospektivna raziskava Smelta in sod. dokazuje zmanjšanje, ki pa ni tako veliko kot v kliničnih raziskavah (9). VKLJUČEVANJE BOLNIKA V ZDRAVLJENJE Bolnika je potrebno spodbuditi k sodelovanju in aktivirati pri zdravljenju njegove bolezni. Pri tem so v pomoč različni vprašalniki, s katerimi ugotovimo pogostost in jakost glavobola ter vpliv na življenje in funkcioniranje bolnika. Izboljšajo komuniciranje z zdravnikom in nam dajo vpogled v učinke predpisanega zdravljenja. Taka vprašalnika sta na primer HIT (Headache impact test) in MIDAS (Migraine disability assessment test) (10). Razen tega je zelo pomembno bolnike spodbujati, da pišejo dnevnik glavobolov, kar je priporočljivo tudi pred prvo napotitvijo k specialistu. Dnevnik naj vsebuje naslednje podatke: frekvenco, trajanje in jakost glavobolov, povezane simptome, vsa zdravila, ki so predpisana ali jih bolnik kupi sam za olajšanje glavobola, morebitne sprožilce, povezavo glavobola z menstruacijo. 33

34 CELOSTNI PRISTOP PRI OBRAVNAVI BOLNIKA Z GLAVOBOLOM Zdravnik družinske medicine obravnava akutna stanja v zvezi z glavobolom in dolgotrajno vodi bolnike s kroničnimi težavami. Bolnike je treba motivirati za ustrezen način življenja in jih pridobiti za sodelovanje pri zdravljenju. Preventiva, izobraževanje V preventivnem smislu je pomembna skrb za zdrav način življenja, spremembe neustreznih navad in izogibanje sprožilcev: redni obroki, ustrezne spalne navade, zmanjšanje uživanja kofeina, redna telesna aktivnost, normalizacija telesne teže, samoopazovanje za ugotavljanje sprožilcev, prilagoditev življenja in nefarmakološki ukrepi, relaksacijske tehnike, kognitivne tehnike za odpravljanje katastrofičnih misli, odprta komunikacija z družino o problem, ustrezno jemanje zdravil. Za zmanjševanje težav z glavobolom bolnikom svetujemo skrb za duševno zdravje z razvijanjem varovalnih mehanizmov za zmanjševanje stresa, anksioznosti, preprečevanje morebitnega razvoja depresije. Koristne so osnovne aktivnosti za duševno zdravje dovolj spanja, ukvarjanje s prostočasnimi dejavnostmi, vzdrževanje socialnih stikov. Zelo pomembna je edukacija o bolezni sami, o značilnostih glavobola, o sprožilcih napadov in o tem, kako se jim izogibati. Pri tem si lahko pomagamo z zloženkami in svetovanjem kakovostnih spletnih strani raznih združenj (11-12). Bolnike spodbujamo k spremembi nezdravega življenjskega sloga, k uporabljanju tehnik sproščanja. Potrebno je tudi izobraževanje o zdravilih, načinu delovanja in neželenih učinkih. Bolniku razložimo, da lahko glavobol moti običajne aktivnosti ali službene obveznosti. Bolniki naj poznajo osnovne značilnosti svojih zdravil za akutne napade migrene, v primeru potrebe po profilaktični terapiji pa jim je potrebno predstaviti njene značilnosti in kaj lahko pričakujejo od nje. Pri zdravilih za akutni napad jih je potrebno opozoriti na nevarnosti prekomernega jemanja analgetikov. 34

35 Sočasne bolezni Pri obravnavi bolnikov z glavobolom mora zdravnik družinske medicine zdraviti tudi depresijo ali anksiozne motnje, pri predpisovanju zdravil pa upoštevati sočasne bolezni bolnika, ki lahko predstavljajo kontraindikacijo za nekatera zdravila, ki jih predpisujemo pri glavobolu (na primer beta blokatorji pri bolnikih z astmo, NSAR pri bolnikih z želodčnimi težavami ali s slabšim delovanjem ledvic). Rehabilitacija Zdravnik družinske medicine sodeluje tudi pri rehabilitaciji bolnikov z glavobolom. Mnogi bolniki potrebujejo kratkotrajni bolniški stalež, če je glavobol onesposabljajoč za službo. Nekatere bolezni, povezane z glavobolom, puščajo trajne nevrološke okvare zdravja, ko je potrebno opredeliti bolnikovo preostalo delazmožnost ali urediti postopek za invalidsko upokojitev. Nekateri bolniki niso več sposobni povsem skrbeti zase in je skupaj s svojci potrebno urediti negovalne pogoje in ustrezne socialne bonitete (dodatek za nego in pomoč). Pri tem lahko pomagajo drugi člani tima, predvsem patronažne sestre, psihologi in specialisti medicine dela, prometa in športa. SODELOVANJE S SKUPNOSTJO, POMEN DRUŽINE V skupnosti obstajajo različne službe, ki lahko bolnikom s kroničnimi glavoboli pomagajo pri zdravljenju. V poštev pridejo različna društva, ki pomagajo pri učenju tehnik sproščanja z organizacijo različnih tečajev. V centrih za krepitev zdravja, ki delujejo v večjih zdravstvenih domovih, DMS vodijo razne skupine, ki pomagajo pri spremembi življenjskega sloga, imajo pa tudi izobraževalne delavnice. V skupnosti so različne možnosti za rekreacijo in redno telesno aktivnost. Bolniki s kroničnimi glavoboli potrebujejo tudi pomoč družine. Družinski člani naj poznajo značilnosti zdravstvenih težav svojega člana, da ga lahko pri zdravljenju podpirajo in po potrebi sodelujejo z njegovim zdravnikom. ZAKLJUČEK Zdravnik družinske medicine je aktivno vključen v obravnavo bolnikov z glavobolom, kjer je pomemben celostni in multidisciplinarni pristop. 35

36 LITERATURA 1. Latinovic R, Gulliford M, Ridsdale L. Headache and migraine in primary care: consultation, prescription, and referral rates in a large population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77(3): Schwartz BS, Stewart WF, Simon D, Lipton RB. Epidemiology of Tension-Type Headache JAMA. 1998;279(5): doi: /jama Lipton, R.B., et al., Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology, (5): p Becker WJ, Findlay T, Moga C, Scott NA, Harstall C, Taenzer P. Guideline for primary care management of headache in adults. Clinical review. Can Fam Physician. 2015; 61: Toward Optimised Practice. PRIMARY CARE MANAGEMENT OF HEADACHE IN ADULTS Clinical Practice Guideline September nd Edition. Available on Jan7,2017 at: 6. National Institute for Health and Care Excellence. Headaches in over 12s: diagnosis and management. November Available on January 4, 2017 at uk/guidance/cg150/chapter/recommendations#assessment 7. The International Classification of Headache Disorders 3rd edition (Beta version). Available on 6 January 2017 at: 8. Rossi P, Faroni JV, Nappi G. Short-term effectiveness of simple advice as a withdrawal strategy in simple and complicated medication overuse headache. Eur J Neurol. 2011;18(3): doi: /j x. 9. Smelt AF, Assendelft WJ, van Dijk CE, Blom JW.Triptan use after starting prophylactic migraine treatment: a retrospective cohort study in a primary care population. Cephalalgia. 2014;34(11): doi: / Institute of Health Economics. Alberta Canada. Headache guidelines and supporting resources. Available on 7th January 2017, at aagap/headache: 11. Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni. Kaj je glavobol. Dostopno na: Društvo DAM. Društvo za pomoč osebam z depresijo I nanksioznimi motnjami. Dostopno na 36

37 OBRAVNAVA GLAVOBOLA V NEVROLOŠKI AMBULANTI MANAGEMENT OF HEADACHES IN THE NEUROLOGICAL OUTPATIENT CLINIC POVZETEK Tanja Hojs Fabjan Glavobol je eden izmed pogostih simptomov. Približno polovica odrasle populacije na svetu ima eno obliko glavobola. Klasifikacija in kriteriji Mednarodne organizacije glavobola omogočajo opredelitev glavobola in pomagajo ločiti primarni glavobol od sekundarnega. Osnova obravnave glavobola je skrbno pridobljena anamneza ter nevrološki pregled. Iz anamnestičnih podatkov moramo dobiti podatke o času in hitrosti nastanka glavobola, jakosti, trajanju, lokalizaciji, tipu bolečine, morebitnih pridruženih simptomih in sprožilnih dejavnikih ter odzivu na zdravljenje. V primeru opozorilnih znakov in simptomov, ki nakazujejo na sekundarni vzrok, je potrebna dodatna diagnostična obravnava. Opozorilne znake in simptome predstavljajo hitro naraščajoča frekvenca glavobola, žariščni nevrološki znaki, togost vratu, edem papile, spremembe osebnosti, stanje zmanjšane imunske odzivnosti, nenaden pričetek najhujšega glavobola v bolnikovem življenju, glavobol po poškodbi in glavobol, ki se poslabša ob naporu. Za diagnostično opredelitev glavobola uporabljamo lahko slikovno diagnostiko, preiskave krvi, lumbalno punkcijo ter elektroencefalografijo. Ključne besede: primarni glavobol, sekundarni glavobol, diagnostični kriteriji SUMMARY Headache is one of the common symptoms. Approximately one-half of the adult population worldwide is affected by a headache disorder. The International Headache Society classification and diagnostic criteria can help to differentiate primary headaches from secondary headaches. The basic diagnostic tools are history and neurologic examination. From history we have to obtain the time and the mode of the onset of the headache, intensity, duration of the attack, localization, quality of the pain, associated symptoms, precipitating factors and response to given treatment. In case of red flag signs and symptoms which can indicate serious pathology, diagnostic work-up is required. Red flag signs and symptoms include higher frequency of the headache, focal neurologic signs, neck stiffness, papilledema, personality changes, an immunocompromised state, sudden onset of the worst headache in the patient s life, headache after trauma, and headache that worsen with exercise. For diagnostic determination of the headache 37

38 we can use neuroimaging of the head, blood tests, lumbar puncture and electroencephalography. Key words: primary headache, secondary headache, diagnostic criteria UVOD Glavobol je najpogostejši simptom, ki prizadene prebivalstvo. Ocena je, da ima ena oseba od treh močan glavobol enkrat v življenju. Večina ljudi z blagim glavobolom ne obišče zdravnika, zato natančna ocena prevalence ni možna. Glavobol nastane zaradi številnih vzrokov. Pojavi se lahko kot del razvijajoče se bolezni (na primer tumor, meninigitis,..), lahko kot relativno izoliran simptom, ali pa kot eden v skupku simptomov (na primer migrena). Predstavlja vodilni ali spremljajoči simptom številnih bolezni. Glavobol je posledica aktivacije bolečinsko občutljivih znotraj možganskih in zunanjih struktur. Oblikovana je bila klasifikacija ter kriteriji Mednarodne organizacije glavobola, ki predstavljajo zlati standard za opredelitev glavobola na osnovi poenotene terminologije in trdnih diagnostičnih kriterijev za celotni nabor glavobolov. Omogočajo nam sistematičen pristop pri opredelitvi vrste glavobola na podlagi anamnestičnih podatkov ter dodatnih diagnostičnih postopkov. Na temelju tretje klasifikacije in kriterijev Mednarodne organizacije glavobola glavobole razvrščamo v tri skupine: 1. primarni glavobol, 2. sekundarni glavobol, 3. boleče možganske nevropatije, druge obrazne bolečine in drugi glavoboli ter dodatek (1). Med primarne glavobole uvrščamo migreno, glavobol tenzijskega tipa, glavobol v skupkih in druge manj pogoste glavobole. Pomembno je prepoznati te glavobole in jih ločiti od sekundarnih glavobolov, za katere so različni vzroki. EPIDEMIOLOGIJA 38 Prevalenca vseh glavobolov je več kot 90 odstotkov pri moških in 95 odstotkov pri ženskah (2). Med primarnimi glavoboli je glavobol tenzijskega tipa najpogostejši s prevalenco 31 do 74 odstotkov (3). Sledi migrena, ki ogroža približno 12 odstotkov odrasle populacije. V Združenih državah Amerike zaradi migrene trpi okrog 18 odstotkov žensk ter šest odstotkov moških (4). V Kanadi je vsaj 2,6 milijonov žensk ter milijon moških z migreno (5). Okrog 90 odstotkov bolnikov z migreno je poročalo o zmerni do hudi bolečini, 75 odstotkov je imelo moteno funkcijsko sposobnost in 33 odstotkov je potrebovalo počitek med napadom glavobola (6). Migrena pri polovici bolnikov (57 odstotkov) vpliva na funkcijsko sposobnost posameznika, zmanjša njegovo kvaliteto življenja in njegove družine, povzroča trpljenje bolnika ter velike stroške za družbo (7). Pogosti migrenski glavoboli predstavljajo tudi tveganje za prehod epizodnega

39 glavobola v drago in onesposabljajoče dolgotrajno stanje kroničnega glavobola (8). Glavobol je najpogostejši vzrok za zdravniško konzultacijo (9). V združenih državah Amerike glavobol predstavlja dva odstotka vseh obiskov v urgentni ambulanti, v drugih centrih pa 1,2 do 4,5 odstotka (10-14). Večino glavobolov predstavljajo primarni glavoboli, predvsem migrena ter glavobol tenzijskega tipa, le 4,3 do 6,4 odstotka je sekundarnih glavobolov (15-17). OBRAVNAVA BOLNIKOV Z GLAVOBOLOM Anamneza Pri vsakem bolniku z akutnim glavobolom je pomembno ugotoviti resnost simptoma, torej ali gre za benigni glavobol, ali pa slednji predstavlja resno nevrološko ali sistemsko bolezen. Večina primarnih glavobolov je diagnosticirana na temelju anamnestičnih podatkov, ki morajo biti skrbno vzeti. Iz anamnestičnih podatkov moramo dobiti jasno sliko o glavobolu. Podatki, ki jih je potrebno pridobiti, so čas in hitrost nastanka glavobola, jakost, trajanje, lokalizacija, tip bolečine, morebitni pridruženi simptomi in sprožilni dejavniki ter odziv na zdravljenje. Iz dobrih anamnestičnih podatkov lahko sklepamo o tipu glavobola. V primeru primarnega glavobola zdravljenje poteka na primarnem nivoju. V primeru nejasnosti oziroma atipičnega glavobola ter ob sumu na sekundarni glavobol je potrebno izpeljati ustrezne diagnostične postopke. Vsak primarni glavobol je potrebno opredeliti na temelju anamnestičnih podatkov. Pravilna opredelitev glavobola omogoča ustrezno oskrbo bolnikov s primernim zdravljenjem. Glede na pogostnost mesečnega pojavljanja glavobola se ga razvrsti na tiste z nižjo ter zmerno pogostnostjo (<15 dni glavobola na mesec) ali na tiste z visoko pogostnostjo ( 15 dni glavobola na mesec) (18). Nato jih razvrstimo glede na dolžino trajanja na glavobole s kratkim trajanjem (<4 ure na dan) ali daljšim trajanjem ( 4 ure). V skupino glavobolov z nizko do zmerno pogostnostjo daljšega trajanja uvrščamo migreno in epizodični glavobol tenzijskega tipa, v skupino z visoko pogostnostjo daljšega trajanja pa kronično migreno, kronični glavobol tenzijskega tipa, kontinuiran glavobol. V skupini glavobolov kratkega trajanja in nizke ali visoke pogostnosti so glavoboli, ki so lahko izzvani s kašljanjem, napenjanjem, Valsalva testom ali naporom. V skupino glavobolov kratkega trajanja in visoke pogostnosti uvrščamo glavobol v skupkih, epizodično in kronično paroksizmalno hemikranijo, SUNCT (Shortlasting Unilateral Neuralgiform headache attacks with Conjunctival injection and Tearing) sindrom (18). Poleg anamnestičnih podatkov je potreben tudi ustrezni nevrološki pregled. 39

40 Slikovna diagnostika Sempere s kolegi je v raziskavo glavobola vključil 1876 zaporednih bolnikov (1243 žensk in 633 moških), napotenih v dve nevrološki kliniki, s povprečno starostjo 38 let in glavobolom, ki se je pojavil vsaj štiri tedne pred vključitvijo. Ugotovil je, da je bil pri eni tretjini bolnikov glavobol z novim pričetkom, pri dveh tretjinah pa je bil prisoten več kot eno leto (19). Bolniki so imeli migreno (49 odstotkov), glavobol tenzijskega tipa (35,4 odstotka), glavobol v skupkih (1,1, odstotka), postravmatski glavobol (3,7 odstotka) in neopredeljen glavobol (10,8 odstotka). Normalni nevrološki status je bil ugotovljen pri 99,2 odstotka (19). Računalniška tomografija (CT) je bila narejena pri 1432 bolnikih in magnetno rezonančna tomografija (MRT) pri 580 bolnikih (19). Le pri 22 bolnikih (1,2 odstotka), od katerih jih je imelo 17 normalni nevrološki pregled, so bile ugotovljene strukturne spremembe na MRT (8). Stopnja značilnih znotraj možganskih nepravilnostih pri bolnikih z glavobolom in normalnim nevrološkim pregledom je bila 0,9 odstotka (19). Z metaanalizo več raziskav bolnikov z migreno z normalnim nevrološkim statusom ter tipičnim potekom glavobola, so le pri 0,18 odstotka bolnikov ugotovili strukturne spremembe na MRT (20, 21). MRT ni potrebna pri bolnikih z epizodično migreno z značilnim potekom in normalnim nevrološkim statusom. MRT je potrebno opraviti pri bolnikih z netipičnim potekom glavobola, pri spremembi vrste glavobola ter pri bolnikih s pridruženimi simptomi in znaki. Ker je lahko glavobol simptom, ki je posledica tumorja, žilne lezije, metabolnih motenj ali sistemskih bolezni, je potrebno biti pozoren na resne opozorilne znake. Slednje predstavljajo: sistemski znaki, bolezen ali stanje (na primer hujšanje, povišana telesna temperatura, že znani tumor, nosečnost, HIV), nevrološki simptomi ali znaki kot so zmedenost, fokalni nevrološki znaki, otrplost vratu, epileptični napadi, pričetek glavobola po 40 letu starosti ter nenadni glavobol, druge pridružene značilnosti kotsoe poškodba glave, uporaba prepovedanih substanc, glavobol, ki prebudi iz spanja, ki ga poslabša Valsalva manever, ali ga sproži kašelj, napor ali spolna aktivnost, anamneza o predhodnem glavobolu, ki napreduje ali pa se spremeni pogostnost ponavljanja, jakost in klinične značilnosti ( 22,23). 40 Drugi znaki, ki so sumljivi za sekundarni glavobol, so: izpadi v vidnem polju ( tumor hipofize), nenadna, huda, enostranska izguba vida, kar lahko odraža vnetje vidnega živca, zameglitev vida ob upogibu glave naprej, glavobol ob zgodnjem prebujanju, ki se izboljša s sedenjem, dvojni vid, motnja koordinacije in ravnotežja so sumljivi za povečan znotraj možganski pritisk, glavobol, ki ga olajša ležanje ter se poslabša v pokončni legi, je sumljiv za spontano znotraj možgansko hipotenzijo, prisotnost slabosti, bruhanja, povečan glavobol ob spremembi lege telesa, nenormalni nevrološki pregled in/ali značilna sprememba prvotnega vzorca glavobola je sumljiva za tumor,

41 ponavljajoči se glavoboli ob povišanem krvnem pritisku so sumljivi za feokromocitom, jutranji glavobol je nespecifičen, saj lahko predstavlja primarni glavobol ali pa je lahko sekundarni v sklopu spalne apneje, kronične obstruktivne bolezni pljuč (24). Slikovno diagnostiko je potrebno izpeljati pri bolnikih: s fokalnimi nevrološkimi znaki, s pričetkom glavobola ob naporu, kašlju ali spolni aktivnosti, ob ugotovitvi šuma nad orbito, s pričetkom glavobola po 40. letu starosti, z značilno spremembo vzorca, pogostnosti in jakosti glavobola, z napredujočim slabšanjem glavobola, kljub ustreznemu zdravljenju (25). MRT je senzitivnejša metoda v primerjavi s CT preiskavo za detekcijo edema, žilnih lezij in druge znotrajmožganske patologije, zlasti v zadnji kotanji. Vendar je dostopnost CT preiskave večja in zato tudi bolj uporabljena. V primeru suma na žilni vzrok glavobola je potrebno opraviti CT ali MRT angiografijo. Lumbalna punkcija Za lumbalno punkcijo se odločimo v primeru suma na subarahnoidalno krvavitev ob negativnem CT izvidu, v primeru suma na vnetno etiologijo glavobola, znotraj možgansko hipotenzijo ter v primeru suma na paraneoplastični sindrom (18). Krvne preiskave Krvne preiskave so pomembne za izključitev/potrditev sekundarnega glavobola. Nekaj jih je naštetih v tabeli 1 (26). Tabela 1. Prikaz indikacij določenih krvnih preiskav Indikacija Imunsko pogojene bolezni (temporalni arteritis, lupus,..) Vnetne bolezni (na primer HIV, Lymska borelioza,..) Obsežne spremembe bele substance na MRT Glavobol in adenom hipofize Anemija in trombocitopenična purpura Metabolne bolezni Uporaba prepovedanih substanc Vrsta preiskave Sedimantacija (SR), C-reaktivni protein (CRP), revmatoidni faktor (RF), protinuklearno protitelo (ANA) Protitelo za HIV, protitelo za Lymsko boreliozo Lupusni antikoagulanti, antikardiolipinska protitelesa Hormonski status (prolaktin, tirotropni hormon- TSH,.) Kompletna krvna slika s trombociti TSH, serumski kalcij, urea, kreatinin Toksikološke preiskave 41

42 Elektroencefalografija (EEG) EEG preiskavo naredimo le v primerih glavobola, kjer obstaja sum na epileptični napad kot je atipična aura ob migreni, pri bolniku z izgubo zavesti ter v primeru suma na encefalitis. EEG pa vsekakor ne uporabljamo za izključitev strukturnih lezij možganov. Algoritem diagnosticiranja glavobola Na temelju anamnestičnih podatkov in skrbnega pregleda je potrebno prepoznati opozorilne znake za sekundarni glavobol. Pomembno je ločiti primarni od sekundarnega glavobola. Algoritem diagnostične obravnave je razviden v grafu 1 (18). Graf 1. Algoritem diagnosticiranja glavobola ZAKLJUČEK 42 Glavobol je eden izmed najpogostejših simptomov splošne populacije. Lahko predstavlja simptom razvijajoče se bolezni, torej sekundarni glavobol ali izoliran simptom oziroma eden v skupku simptomov primarnega glavobola. Kriteriji mednarodne klasifikacije glavobolov predstavljajo zlati standard za opredelitev glavobola na temelju poenotene terminologije in trdnih diagnostičnih kriterijev za vse vrste glavobolov. Potrebna je prepoznava primarnih od sekundarnih glavobolov. Osnova obravnave so anamnestični podatki, nevrološki pregled ter dodatni diagnostični postopki, prilagojeni glede na morebitne pridružene žariščne nevrološke znake oziroma druge sistemske ugotovitve. Glavobol je potrebno ustrezno zdraviti in v primeru neuspešnega zdravljenja je potrebno izključiti morebitni glavobol zaradi čezmerne uporabe zdravil.

43 LITERATURA 1. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, third edition beta. Cephalalgia 2013; 33: GarzaI, Schwedt TJ, Robertson CE, Smith J. Headache and Other Craniofacial Pain. In: Daroff R, Jankovic J, Mazziotta JC, Pomeroy SL. Bradley' s Neurology in Clinical Practice. London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney, Toronto: Elsevier 2016.p Schwartz BS, Stewart WF, Simon D, Lipton RB. Epidemiology of tension-type headache. JAMA ;279(5): Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache. 2001;41: Cooke LJ, Becker WJ. Migraine prevalence, treatment and impact: the Canadian Women and Migraine Study. Can J Neurol Sci 2010;37(5): Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF, et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007;68(5): Stovner LJ, Andree C. Impact of headache in Europe: a review for the Eurolight project. J Headache Pain, 2008;9: Goldberg LD. The cost of migraine and its treatment. The Am Journal of Managed Care, 2005; 11: Linet MS, Celentano DD, Stewart WF. Headache characteristics associated with physician consultation: a population-based survey. Am J Prev Med 1991;7: Goldstein JN, et al. Headache in United States emergency departments: demographics, work-up and frequency of pathological diagnoses. Cephalalgia 2006;26(6): Fridriksson S, Hillman J, Landtblom AM, Boive J. Education of referring doctors about sudden onset headache in subarachnoid hemorrhage: A prospective study. Acta Neurol Scand. 2001;103: Kowalski RG, Claassen J, Kreiter KT, Bates JE, Ostapkovich ND, Connolly ES, et al. Initial misdiagnosis and outcome after subarachnoid hemorrhage. JAMA. 2004;291: Linet MS, Stewart WF, Celentano DD, Ziegler D, Sprecher M. An epidemiologic study of headache among adolescents and young adults. JAMA. 1989;261: Mayer PL, Awad IA, Todor R, Harbaugh K, Varnavas G, Lansen TA, et al. Misdiagnosis of symptomatic cerebral aneurysm: Prevalence and correlation with outcome at four institutions. Stroke. 1996;27: Bigal M, Bordini CA, Speciali JG. Headache in an emergency room in Brazil. Sao Paulo Med J 2000;118(3): Friedman BW, et al. Applying the International Classification of Headache Disorders to the Emergency Department: An Assessment of Reproducibility and the Frequency With Which a Unique Diagnosis Can be Assigned to Every Acute Headache Presentation. Ann Emerg Med. 2007; 49: Luda E, Comitangelo R, Sicuro L. The symptom of headache in emergency departments. The experience of a neurology emergency department. Ital J Neurol Sci 1995;16(5): Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ. Overview, diagnosis and classification of headache. In Silberstein SD, Lipton RB, Dalessio DJ (editors). Wolff s Headache and other Facial Pain. New York, Oxford, 2001: Sempere AP, Porta-Etessam J, Medrano V, et al. Neuroimaging in the evaluation of patients with non-acute headache. Cephalalgia 2005;25: Cala, L. and Mastaglia, F. (1976) Computerized axial tomography findings in a group of patients with migrainous headaches. Proc Aust Assoc Neurol 13:

44 Duarte, J., Sempere, A., Delgado, J., Naranjo, G., Sevillano, M. and Claveria, L. (1996) Headache of recent onset in adults: a prospective population-based study. Acta Neurol Scand 94: Dodick D. Headache as a symptom of ominous disease. What are the warning signals? Postgrad Med 1997;101: Venkatesan A, Williams MA. Case 13: a man with progressive headache and confusion. MedGenMed 2006;8:19. PMC Bajwa ZH, Wootton RJ. Evaluation of headache in adults. UpToDate 2016: Kumar KL, Cooney TG. Headaches. Med Clin North Am 1995;79: Evans R. Diagnostic testing and secondary causes of headache. Continuum 12. Headache 2006;6:

45 CELOSTNA OBRAVNAVA BOLNIKA S KRONIČNIM REZISTENTNIM GLAVOBOLOM ALI LAHKO NAREDIMO ZA BOLNIKA ŠE KAJ VEČ? INTEGRATED TREATMENT OF RESISTANT CHRONIC HEADACHE CAN WE DO ANYTHING MORE FOR THE PATIENT? POVZETEK Gorazd Požlep Primarni glavoboli so ena od najpogostejših stanj, zaradi katerih bolniki iščejo zdravniško pomoč. V kolikor pride do razvoja kroničnega glavobola, bolnikom le težko pomagamo. Ko je izčrpana vsa medikamentozna terapija in tudi ostale oblike zdravljenja, nam ostane le še interdisciplinaren pristop k zdravljenju. Le tako lahko bolniku ponudimo»nekaj več«. Ključne besede: interdisciplinarno zdravljenje, kronični rezistentni glavobol SUMMARY Primary headaches are one of the most common conditions for which patients seek medical help. If it comes to the development of chronic headache it is very difficult to help the patient. When the drug therapy and other treatments are exhausted the only treatment aproach that we have left is interdisciplinary treatment. It is the only way to offer»something more«to the patient. Key words: chronic resistant headache, interdisciplinary treatment UVOD Primarni glavoboli so zelo razširjeni med populacijo. So tudi zelo dragi, saj ti bolniki pogosto obiskujejo zdravnike. Glavobol tenzijskega tipa (GTT) in migrena sta druga in tretja najbolj razširjena bolezen na svetu (1). Če smo še dokaj učinkoviti pri zdravljenju akutnih napadov glavobola, pa medikamentozna profilaksa ni tako učinkovita. V zadnjih letih se pojavlja tudi vse več kroničnega glavobola zaradi prekomernega uživanja analgetikov. Tem bolnikom z medikamentozno terapijo slabo pomagamo, saj eno odvisnost pogosto nadomesti druga. Seveda imamo tudi oblike ne-medikamentoznega zdravljenja kroničnih glavobolov, ki pa prav tako ne pomagajo vsem bolnikom. Postavi se vprašanje, kaj še lahko naredimo za te bolnike? 45

46 KRONIČNI DNEVNI GLAVOBOL Kronični dnevni glavobol je opisni pojem, med katerega po zadnji klasifikaciji ICHD-3 (International Clasification of Headache Disorders) prištevamo (2, 3): kronični migrenski glavobol, kronični glavobol tenzijskega tipa, glavobol zaradi prekomernega uživanja analgetikov, kontinuirana hemikranija, na novo nastali dnevni glavobol. Oznako kronični dnevni glavobol uporabimo, kadar je glavobol prisoten vsaj 15 dni v mesecu, tri ali več mesecev zapored, brez prisotne organske patologije. Traja lahko več ur, pogosto je rezistenten na terapijo. Ena od dokaj učinkovitih možnih rešitev je interdisciplinarna obravnava teh bolnikov. Gre za sočasno timsko in koordinirano obravnavo. Tim sestavljajo strokovnjaki različnih specialnosti medicinske in tudi nemedicinske stroke. Sama sestava tima še ne zagotavlja uspeha. Po kanadskih priporočilih morajo biti za učinkovito obravnavo teh bolnikov izpolnjeni nekateri pogoji (4): 1) Tim mora absolutno biti interdisciplinaren. Člani tima morajo med sabo koordinirano sodelovati in uporabiti različne metode lajšanja. 2) Terapevtski pristop mora biti izčrpen, integrativen, vključevati mora različne metode. Zdravljenje se ne sme osredotočiti samo na fizične, temveč tudi na psihične, socialne in profesionalne dejavnike, saj lahko ti v veliki meri vplivajo na doživljanje bolečine. 3) Bolnik je del tima. Zavedati se moramo, da je bolnik največji»ekspert«za svojo bolečino. To mu je potrebno dati vedeti. S tem se avtomatično zviša nivo komunikacije med bolnikom in zdravnikom, kar je ključnega pomena za zdravljenje. Komunikacija, ki poteka»enostransko«, bolnik in zdravnik sta na različnih pozicijah, pogosto pripelje do frustracij na obeh straneh. 4) Kontinuiteta oskrbe in vzdrževanje stabilnosti. Večina bolnikov s kronično bolečino bo potrebovala oskrbo na dolgi rok. Težko je misliti, da so bolniki v nekem trenutku tudi ob uspešni terapiji ozdravljeni. Velika večina bo potrebovala dodatno oskrbo v prihodnosti. 5) Zagotavljanje dosegljivosti predvidenih (različnih) metod zdravljenja, ki so predvidene, sicer sistem ne more zaživeti v praksi. Vse zgoraj našteto kaže na pomen interdisciplinarnosti kot tudi vključevanja bolnika v proces zdravljenja. SKLEPNE MISLI 46 Mnenja o sestavi takega tima niso povsem enotna. Glede na danes prevladujoč biopsihosocialni model kronične bolečine pa je nujno, da tim presega samo vključevanje različnih profilov zdravnikov, nujno morajo biti vključeni tudi strokovnjaki drugih profilov kot psiholog, socialni delavec, delovni terapevt,

47 Le tim, ki bo bolnika obravnaval istočasno in koordinirano, terapevtski cilj pa bo jasno zastavljen, bo bolniku lahko ponudil»nekaj več«. Takšna obravnava bolnikov je dolgotrajna in tudi draga, vendar pa je v primerih, ko niti zdravila, niti drugi načini lajšanja ne pomagajo, edina alternativa, ki jo imamo. V Sloveniji takšna obravnava bolnikov s kroničnimi rezistentnimi glavoboli žal še ni možna, vendar pa upamo in se trudimo, da bo dosegljiva v relativno kratkem času. LITERATURA 1. GBD 2013 Dalys and Hales Collaborators. Global national and regional disability adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healhy life expectancy (HALE) for 188 countries, : quantifiing the epidemiological transition. Lancet. 2015; 386: Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013; 33: p Dodick DW. Clinical practice. Chronic daily headache. N Engl J Med. 2006; 354: Ministere de la Sante Nationale et Du Bien-etre Social. Programe de treatement de la doloure chronique. Ottawa: Governement du Canada, 1990, p

48 48

49 PRIMARNI GLAVOBOL S FARMAKOLOŠKEGA VIDIKA PRIMARY HEADACHE FROM A PHARMACOLOGICAL POINT OF VIEW Vida Demarin, Sandra Morović Glavobolja je jedan od najčešćih simptoma s kojima se susrećemo u svakodnevnom životu te jedan od najčešćih razloga dolaska u liječničku ordinaciju. Prvi opisi glavobolje datiraju još iz daleke prošlosti. Glavobolju praćenu mučninom i povraćanjem prvi je puta opisao Hipokrat 460. do 370. godine prije Krista. Glavobolja može nastati samo u onim strukturama glave koje imaju završetke živaca koji registriraju bolni podražaj, odnosno svaki prejaki podražaj drugih osjetila može biti registriran kao bol u svrhu zaštite integriteta i funkcije organa i cijelog organizma (npr. prejaki pritisak, toplina ili hladnoća). Kosti, meke moždane ovojnice i samo moždano tkivo nemaju mogućnost signalizacije osjeta boli, a ostale strukture koje uključuju kožu i potkožno tkivo, mišiće i njihove ovojnice, pokosnica, zubi, oči, sluznica nosne i usne šupljine, sinusi, velike arterije i vene, venski sinusi, dijelovi tvrde moždane ovojnice, osjetni moždani živci i pripadajući gangliji imaju mogućnost signalizacije osjeta boli.(1) S obzirom na obilje modaliteta u kojima se glavobolje ovisno o svojem uzroku, lokalizaciji, frekvenciji i općim značajkama pojavljuju, nastala je potreba za klasifikacijom glavobolja u skupine kako bi se jasno odredili patofiziološki mehanizmi koji leže u njihovoj podlozi i samim time odredili njihova prevencija i liječenje. Osamdesetih godina prošlog stoljeća međunarodna udruga za glavobolje izradila je prvu službenu podjelu glavobolja u kojoj su one podijeljene u dvije velike skupine - primarne i sekundarne glavobolje, gdje su definirane smjernice za njihovu dijagnostiku i liječenje. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji glavobolja spada među osnovne uzroke onesposobljenosti s globalnom prevalencijomm od 47% (simptomi su se javili barem jednom u zadnjih godinu dana). Glavobolja je najčešći neurološki sindrom zbog kojega se liječnicima obiteljske medicine javlja 3% odraslih osoba svake godine. Žene su neproporcionalno zahvaćene (3:1) te je nešto veća prevalencija među radno aktivnima sto doprinosi socioekonomskom teretu i rezultira smanjenjem produktivnosti.(2) Glavobolje su razlog jedne četvrtine posjeta neurologu. Veliki dio bolesnika ima migrenske glavobolje, i najčešće kada se ta dijagnoza postavi, on je ispravna (98%). No, ¼ bolesnika s migrenom ima promašenu dijagnozu. Nadalje, među bolesnicima koji su identificirani kao ne-migrenska primarna glavobolja, 82% ipak imaju migrenu ili vjerojatnu migrenu. U neurološkoj ambulanti susrećemo mnoštvo bolesnika s glavoboljom za koje je ovo stanje vrlo neugodno i onesposobljavajuče. Postavljanje dijagnoze, empatija te učinkovito liječenje od velike su pomoći bolesnicima.(3) 49

50 Podaci upućuju da u europskim populacijama od tenzijske glavobolje pati oko 35% osoba, migrenska glavobolja zahvaća oko 38% osoba, dok se klaster glavobolja javlja kod samo 0,15% ljudi. (4,5 )Ove tri vrste glavobolje predstavljaju najčešće primarne glavobolje. Također postoje i neke rijeđe primarne glavobolje u koje spadaju paroksizmalna hemikranija, kontinuirana hemikranija, kratkotrajna unilateralna neuralgiformna glavobolja, hipnička glavobolja i dnevna perzistena glavobolja. Prema neurovaskularnoj hipotezi migrena je poremećaj endogenih sistema za modulaciju boli, posebno subkortikalnih struktura. Prvi korak u zbrinjavanju migrene je postavljanje točne i pozitivne dijagnoze migrene. Za odabir prikladnog načina liječenja potrebno je fenomen migrene kategorizirati kao epizodički (javlja se manje od 15 dana) ili kronični (javlja se više od 15 dana na mjesec, kroz period od 3 mjeseca te migrenskim glavoboljama najmanje 8 dana mjesečno). Diferencijalno dijagnostički treba uzeti u obzir hemikraniju kontinuu te glavobolju koja nastaje zbog prekomjernog uzimanja lijekova. Od velike koristi je dnevnik glavobolje. Pomoću redovito i točno vođenog dnevnika glavobolje možemo doći do važnih podataka o boli, jačini boli te karakteru. Pomoću dnevnika možemo pratiti odgovor na liječenje, prepoznati faktore koji uzrokuju glavobolju, te odnos menstrualnih ciklusa i učestalosti uporabe analgetika. Upitnici koje koristimo pomažu nam pri otkrivanju stupnja onesposobljenosti na početku te procjeni odgovora na liječenje. U liječenju svakako treba uzeti u obzir emocionalno stanje bolesnika i moguće psihijatrijske komorbiditete, posebno kada razmatramo preventivno liječenje. Iako je važno pitati osobe da li znaju što uzrokuje njihovu glavobolju, poznavanje okidača za migrenu nažalost ne znači da ćemo ih u stvarnosti zaista moći uvijek izbjeći (manjak sna, previše svima, stres, toplina). Također je nekada teško razlikovati prave okidače migrene od premonitornih simptoma koji se javljaju u periodu prije napadaja (želja za određenom hranom, umor, iritabilnost). Osobe koje traže intervenciju, a nisu sklone uzimanju lijekova također imaju opcija. Na raspolaganju su neurostimulacija, akupunktura, kognitivno bihevioralna terapija, metode koje su sigurne i učinkovite.(6,7) Za zbrinjavanje akutnog napadaja migrene danas se preporuča kombinirana terapija-nesteroidni protuupalni lijek ili paracetamol i triptan. Kombinacija triptana i nesteroidnog protuupalnog lijeka pokazala se učinkovitija od drugih pristupa liječenju migrene, uključujući i monoterapiju triptanom. Prema smjernicama preporuča se i antiemetik, čak i kada mučnina nije izražena, zbog želučane staze i lakše apsorpcije lijekova. Poseban oprez potreban je kod starijih osoba i osoba sa srčanim komorbiditetima.( 8,9) Tablica Uzimanje triptana preporuča se na samom početku glavobolje, s obzirom na to da ne postoji dokaz o njihovoj učinkovitosti ako se uzmu tijekom aure koja prethodi glavobolji. Upotreba triptana na samom početku glavobolje može smanjiti ponovnu pojavu glavobolje, spriječiti onesposobljenost, a možda reducirati i centralnu senzatizaciju.(10) Poteškoće se javljaju kod osoba koje

51 boluju od kronične migrene, s obzirom da rano u uzimanje terapije može dovesti do slijeda povećanog uzimanja lijekova i glavobolje uzrokovane prekomjernim uzimanjem lijekova. Triptani bi trebali ostati rezervirani samo za najjače napadaje migrene. Važno je objasniti da se ovi lijekovi ne bi smjeli uzimati više od dva puta tjedno ili 10 dana mjesečno. Na taj način pomažemo smanjiti rizik od glavobolja koje nastaju zbog pretjerane upotrebe triptana. Koji triptan izabrati? Svih 7 triptana su agonisti 5HT 1B/1D receptora s vazokonstriktivnim učinkom na krvne žile. Izbor triptana ovisi o njegovoj učinkovitosti, nuspojavama, dužini trajanja glavobolje, popratnim povraćanjem i cijeni. Učinkovitost triptana nakon dva sata ide u korist eletriptana, zatim rizatriptana i zolmitriptana u odnosu na sumatriptan, almotriptan, naratriptan i frovatriptan. Nakon dvadeset i četiri sata najefikasniji se pokazao eletriptan, zatim zolmitriptan, almotriptan, rizatriptan i sumatriptan (100mg).(11) Učinkovitost triptana dijelom ovisi i o načinu primjene. Zbog toga se u akutnom napadaju najučinkovitijim pokazala subkutana primjena sumatriptana 6 mg, zatim intranazalna primjena 20 mg te oralne formule 100 mg.(12) Iako nejučinkovitiji, subkutano primjenjen sumatriptan ima i najviše nuspojava i najvišu cijenu. Način primjene triptana mora se prilagoditi pojedincu i njegovom napadaju migrene. Na primjer, kod osoba s brzo nastajućom glavoboljom vrijedi pokušati s brzo djelujućim triptanom poput rizatriptana, zolmitriptana ili eletriptana, ili nazalnom primjenom (zolmitriptana ili sumatriptana), te subkutanom primjenom sumatriptana koji ima najbrže djelovanje. Uzimajući u obzir sigurnost i nuspojave, ovi lijekovi se generalno dobro podnose. Postoje neke manje razlike unutar skupine, ali razlikuju se u vremenu nastupa nuspojave. Potkožna primjena lijeka uzrokuje više nuspojava nego oralna. Oni s dužim vremenom poluživota i kasnijim nastupom djelovanja poput naratriptana i frovatriptana, imaju manje nuspojava. Neželjeni učinci oralnih lijekova su slični, iako se vrtoglavica i sedacija češće javljaju kod rizatriptana i zolmitriptana nego kod sumatriptana i naratriptana.(13) S obzirom da vaskularna glatka muskulatura sadrži 5HT1B receptore, potreban je oprez kod primjene triptana. Triptane treba izbjegavati kod osoba s loše kontroliranom hipertenzijom, kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolesti.(14) Istraživanja pokazuju vrlo rijetke komplikacije. Senzacije koje uzrokuju triptani, poput mravinjanja i pečenja u prsima ili ekstremitetima su relativno česte (7%), ali se ne povezuju s ishemijom miokarda.(15) Tijekom trudnoće potreban je poseban oprez zbog potencijalne teratogenosti triptana. Liječenje triptanima opravdano je samo u slučajevima kada dobrobit značajno premašuje rizik, te za to postoje strogo određene smjernice. Smatra se da su triptani kompatibilni s dojenjem jer se manje od 10% lijeka pojavlajuje u majčinom mlijeku, ali ne postoje veće studije u tom području.(16) S obzirom da se migrenska aura smatrala epizodom vazokonstrikcije, postojao je i strah od primjene triptana jer oni uzrokuju vazokonstrikciju. Današnje 51

52 razumijevanje aure kao kortikalne depresije dovodi u pitanje dosadašnje stavove. Istraživanja o upotrebi triptana kod obiteljske hemiplegične aure pokazuju odličan odgovor na lijek, praćen samo manjim nuspojavama. Mišljenja se razlikuju među neurolozima koji se bave glavoboljom, ovisno o tipu aure. Triptani se u pravilu propisuju kod migrene s ne-motornom aurom. Više neslaganja postoji kod hemiplegične i bazilarne migrene, ali moguće je da potencijalni benefit od triptana premašuje teoretske rizike.(17,18) Kod osoba koje imaju više od četiri migrenska napadaja na mjesec ili onih s izrazito onesposobljavajućim napadajima, uputno je provoditi preventivno liječenje. Potrebno je razgovarati s bolesnikom o realnim ciljevima preventivnog liječenja jer nije vjerojatno da će glavobolje potpuno nestati. Većina lijekova koje koristimo u prevenciji pripadaju lijekovima koji se koriste za druge indikacije. To su lijekovi poput antiepileptika, antidepresiva, beta-blokatora, antagonista serotonina, blokatora kalcijevih kanala, modulatora angiotenzina, dodataka prehrani i biljnih lijekova. U profilaktičkom liječenju od koristi mogu biti također akupunktura i primjena botulinum toksina A.(8) Veliki postotak migrenskih glavoblja se poboljšava tijekom trudnoće, posebno tijekom drugog i trećeg trimestra. Ako mirgenske glavobolje i dalje predstavljaju problem, treba razmotriti terapije za prekid glavobolje. Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi su opravdani u ranoj trudnoći, ali kontraindicirani u poodmakloj trudnoći. Posebno treba izbjegavati aspirin zbog mogućeg razvoja Reyevog sindroma kod novorođenčeta. Zbog toga se najsigurnijim smatra paracetamol. Tijekom trudnoće potrebno je češće praćenje trudnica s migrenom te individualni pristup rješavanju glavobolje.(19) Menstrualna migrena se pripisuje padu razine estrogena prije i tijekom menstruacije te je stoga kod nekih žena opravdana tzv. mini-profilaksa koja se provodi nekoliko dana prije i tijekom menstruacije. Korisnom se pokazala i kontraceptivima-inducirana amenoreja. Estrogenski gelovi i naljepci mogu olakšati simptome padanja serumskih koncentracija hormona.(20) Kod kronične migrene u obzir dolazi blokada nervus occipitalis major-a, kojom se omogućuje i do dva mjeseca analgezije kod osoba s kroničnom migrenom. Blokada je korisna i kod osoba s glavoboljom uzrokovanom pretjeranim uzimanjem lijekova jer olakšava prestanak uzimanja analgetika te kod migrenskog statusa.(21) Glavobolja uzrokovana pretjeranim uzimanjem lijekova javlja se kao posljedica rutinskog prekomjernog uzimanja analgetika. Najčešće se javlja kod prekomjernog uzimanja triptana, ali može se javiti vezana uz bilo koji analgetik. Ova glavobolja se javlja više od 15 dana u mjesecu kroz tri mjeseca. Česta je, onesposobljavajuća i nadovazuje se na već postojeću glavobolju.(22) 52 Glavobolja tenzijskog tipa sačinjava 45% do 80% postavljenih dijagnoza glavobolje u općoj populaciji. U pravilu je slabijeg intenziteta od migrenske

53 glavobolje, najčešće se riješava jednostavnim analgeticima. Bolesnici s kroničnom tenzijskom glavoboljom su kandidati za preventivno liječenje amitriptilinom ili topiramatom.(8) Klaster glavobolja je najčešća trigeminalna autonomna glavobolja. Karakterizira ju izuzetno jaka, unilateralna bol koja traje od 15 do 180 minuta, a javlja se 1 do 8 puta dnevno, najčešće u predvidivo doba, javlja se periodički. Bol je najčešće lokalizirana u orbiti, supraorbitalno, i temporalno, praćena autonomnim simptomima i agitacijom. Oko 80% klaster galvobolja ostaju periodičke, ali jedna na deset ipak prelazi u kroničnu, kada se bol javlja duže od 12 mjeseci bez perioda remisije ili s periodima remisije kraćim od mjesec dana. Klaster glavobolje liječimo abortivno - prekidanjem napadaja boli, tranzicijski ili profilaktički. Prva linija je supkutana primjena triptana 6 mg (do 2 puta na dan), na koju tri četvrtine bolesnika dobro reagira, unutar 15 minuta. Kao alternativa primjenjuju se sumatriptan 20 mg ili zolmitriptan 5 mg intranazalno, ali je za početak djelovanja potrebno 30 minuta. Visoki protok 100% kisika na masku (12-15L/min), kroz 20 minuta također olakšava simptome.(23) Tranzicijsko liječenje kortikosteroidima ili blokada nervus okcipitalis major-a pomaže bolesnicima da premoste period do početka preventivnog liječenja. U preventivnom liječenju najčešće se koristi verapamil, ali prije njegove primjene potrebna je osnovna kardiološka obrada. U budućnosti nadu polažemo na liječenje neuromodulacijom.(24,25) Učinkovito zbrinjavanje glavobolje ostaje izazov za neurologe. Zbog učestalosti i onesposobljenja koje uzrokuju, glavobolje je potrebno liječiti informirano i educirano. Važan je praktični pristup, upotreba smjernica i dokaza. Na taj način ovo područje može imati veliko priznanje struke i osoba koje pate od glavobolje. Tablica 1. Zbrinjavanje akutnog napadaja migrene prema smjernicama NICE-National institute of Health Care Excellence Zbrinjavanje akutnog napadaja migrene 1. Kombinirana terapija: triptan + NSAID ili paracetamol + antiemetik 2. Na zahtjev bolesnika monoterapija (triptan, NSAID, ili paracetamol) +/- antiemetik NSAID Aspirin 600mg 900mg (šumeći) Ibuprofen 600mg 800mg Naproksen 500mg 1000mg Diklofenak 50-75mg (ili 100mg supozitorij) Tolfenamična kiselina 200mg ANTIEMETICI Domperidon 10mg do 3 puta na dan (ili 60mg supozitorij) Metoklopramid 10mg Proklorperazin 3-6mg kao bukalni preparat 53

54 LITERATURA 1. Demarin V, Bašić Kes V, i sur. Glavobolja i druga bolna stanja. Medicinska naklada, Zagreb, Demarin V. Znanstveni pristup dijagnostici i terapiji glavobolja. Hrvatska akademija znanosti i umjetnosti, Zagreb, Tepper SJ, Dahlof CG, Dowson A, et al. Prevalence and diagnosis of migraine in patients consulting their physician with a complaint of headache: data from the Landmark Study. Headache 2004;44: Steiner TJ, Stovner LJ, Katsarava Z, et al. The impact of headache in Europe: principal results of the Eurolight project. J Headache Pain 2014;15:31 5. Evers S, Fischera M, May A, et al. Prevalence of cluster headache in Germany: results of the epidemiological DMKG study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78: Diener HC, Kronfeld K, Boewing G, et al. Efficacy of acupuncture for the prophylaxis of migraine: a multicentre randomised controlled clinical trial. Lancet Neurol 2006;5: Wonderling D, Vickers AJ, Grieve R, et al. Cost effectiveness analysis of a randomised trial of acupuncture for chronic headache in primary care. B 2004;328: NICE. Clinical Guideline (150); Headaches: Diagnosis and management of headaches in young people and adults Pringsheim T, Becker WJ. Triptans for symptomatic treatment of migraine headache. BMJ 2014;348:g Olesen J, Diener HC, Schoenen J, et al. No effect of eletriptan administration during the aura phase of migraine. Eur J Neurol 2004;11: Thorlund K, Mills EJ, Wu P, et al. Comparative efficacy of triptans for the abortive treatment of migraine: a multiple treatment comparison meta-analysis. Cephalalgia 2014;34: Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (all routes of administration) for acute migraine attacks in adults overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014;5:CD Adelman JU, Lewit EJ. Comparative aspects of triptans in treating migraine. Clin Cornerstone 2001;4: Roberto G, Raschi E, Piccinni C, et al. Adverse cardiovascular events associated with triptans and ergotamines for treatment of migraine: systematic review of observational studies. Cephalalgia 2015;35: Dodick D, Lipton RB, Martin V, et al. Consensus statement: cardiovascular safety profile of triptans (5-HT agonists) in the acute treatment of migraine. Headache 2004;44: Ephross SA, Sinclair SM. Final results from the 16-year sumatriptan, naratriptan, and treximet pregnancy registry. Headache 2014;54: Lauritzen M. Pathophysiology of the migraine aura. The spreading depression theory. Brain 1994;117(1): Artto V, Nissila M, Wessman M, et al. Treatment of hemiplegic migraine with triptans. Eur J Neurol 2007;14: MacGregor EA. Migraine in pregnancy and lactation: a clinical review. J Fam Plann Reprod Health Care 2007;33: Dodick DW, Schembri CT, Helmuth M, et al. Transcranial magnetic stimulation for migraine: a safety review. Headache 2010;50: Vetvik KG, MacGregor EA, Lundqvist C, et al. Contraceptive-induced amenorrhoea leads to reduced migraine frequency in women with menstrual migraine without aura. J Headache Pain 2014;15:30. 54

55 22. Dilli E, Halker R, Vargas B, et al. Occipital nerve block for the short-term preventive treatment of migraine: a randomized, double-blinded, placebo-controlled study. Cephalalgia [PubMed] 27. Orr SL, Aube M, Becker WJ, et al. Canadian Headache Society systematic review and recommendations on the treatment of migraine pain in emergency settings. Cephalalgia 2015;35: doi: / [PubMed] 30. Weatherall MW, Telzerow AJ, Cittadini E, et al. Intravenous aspirin (lysine acetylsalicylate) in the inpatient management of headache. Neurology 2010;75: Clarke C, Howard R, Rossor M, et al. Neurology: a Queen Square textbook. 1st edn UK: Wiley-Blackwell, Leroux E, Valade D, Taifas I, et al. Suboccipital steroid injections for transitional treatment of patients with more than two cluster headache attacks per day: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2011;10: Leone M, D'Amico D, Frediani F, et al. Verapamil in the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study versus placebo. Neurology 2000;54: Cohen AS, Matharu MS, Goadsby PJ. Electrocardiographic abnormalities in patients with cluster headache on verapamil therapy. Neurology 2007;69:

56 56

57 KRONIČNI PRIMARNI GLAVOBOLI Z VIDIKA PSIHOLOGA PRIMARY HEADACHE FROM A PSYCHOLOGICAL POINT OF VIEW POVZETEK Sanja Šešok, Tamara Remšak V pričujočem preglednem članku se avtorici osredotočava na nekatere pomembne osebnostne, razpoloženjske in karakterne značilnosti bolnikov s kroničnimi glavoboli. Bolniki, ki se stalno soočajo s kronično bolečino, praviloma postanejo nanjo občutljivejši, prilagodijo pa si tudi svojo aktualno življenjsko situacijo. V sebi lahko oblikujejo različna prepričanja in stališča do glavobolov, ki nadalje usmerjajo njihova vedenja. Kronični glavobol je dandanes pojmovan kot širši biopsihosocialni pojav, ker prizadene vsa področja bolnikovega delovanja. Vsak bolnik s kroničnimi glavoboli je drugačen in s sabo nosi specifične lastnosti, sposobnosti in tudi življenjske izkušnje. Psihološka obravnava je zato vedno usmerjena na posameznika in se mu od začetka do konca prilagaja v mnogih ozirih. Nekatere osebnostne značilnosti in vzorci čustvovanja, ki so predstavljeni v nadaljevanju, pa so pri bolnikih s kroničnimi glavoboli sicer pogosteje prisotni in so nam zato lahko v pomoč pri prepoznavanju psiholoških dejavnikov, pomembnih za vzdrževanje kroničnih glavobolov. Ključne besede: lokus kontrole, samoučinkovitost, depresija, tesnoba, jeza, somatizacija SUMMARY In this work, some of the important personality and mood characteristics of patients with chronic headaches are briefly represented. While patients are constantly confronted with chronic pain, they typically become more depressed, anxious and their pain-sensitvity increases. Typically, they also lower the amount of their work and pleasure time activities. They may develop their own beliefs and opinions toward headaches, which have great impact on their future behavior and also on therapeutic success. Chronic headache is nowadays understood as a broader biopsychosocial phenomenon, because it negatively affects all aspects of patient functioning and significantly lowers quality of life. Each patient with chronic headaches is different and carries specific characteristics, abilities and life experiences. Psychological treatment is therefore always individually based, but some of certain personality characteristics and emotional patterns, which are presented below, occur more frequently in the population of patients with chronic headaches. From the psychological view, it is very important to identify them, because they may represent key psychological factors that contribute to maintaining chronic headaches. 57

58 Key words: locus of control, self-efficacy, depression, anxiety, anger, somatization UVOD Z evolucijskega vidika je vsaka bolečina pomembna, saj nas opozarja na možnost nevarnosti in nas usmeri v zaščitno vedenje. Ob pojavu telesne bolečine ji zato posvetimo vso pozornost, energijo pa usmerimo v to, da se izognemo nadaljnji bolečini. Izkušnja ponavljajoče, kronične bolečine pomeni, da bolečina zavzema poglavitno, osrednjo vlogo v bolnikovem psihološkem stanju in tudi v telesnem počutju. Bolnikova pozornost in koncentracija se usmerita predvsem na doživljanje bolečine, zaradi česar se pojavijo številni miselni deficiti. Bolnik se znajde v veliki čustveni stiski, predvsem je žalosten, počuti se nemočno in brezupno. Nemalokrat se bolniki s kronično bolečino odrečejo številnim fizičnim aktivnostim in druženju z drugimi ljudmi, da bi bolečino zmanjšali. Splošno zmanjšana psihofizična aktivnost povečuje bolnikovo stisko in nenazadnje okrepi tudi njegovo bolečino (1). V obravnavi posameznika s kroničnim glavobolom dandanes še vedno postavljamo v ospredje številne biološke faktorje, s katerimi nemalokrat ne zmoremo pojasniti pogostosti in intenzivnosti glavobolov, še posebej pa ne vseh posledic, ki jih ima kronični glavobol na funkcioniranje posameznika v vsakdanjem in delovnem okolju. Pogosto so posameznikove psihološke značilnosti tiste, s katerimi lažje razumemo razvoj, vzdrževanje, pogostost in posledice kroničnih glavobolov, seveda ob upoštevanju njegovih specifičnih bioloških in socioloških (okoljskih) značilnosti. Pojmovanje in razumevanje glavobolov v okviru biopsihosocialnega modela ne pomeni zanemarjanje bioloških faktorjev, temveč služi celostnemu razumevanju kroničnega glavobola kot pomembnega dejavnika, ki ogroža bolnikovo kvaliteto življenja, psihično zdravje in posledično tudi njegovo učinkovitost na vseh življenjskih področjih (2-4). PSIHOLOŠKE ZNAČILNOSTI BOLNIKOV V preteklosti so psihološki faktorji igrali pomembno vlogo pri pojasnjevanju kroničnih glavobolov, če je bolnik izkazoval širše psihopatološke težave oziroma resne duševne motnje (2, 3). Vendar pa tudi pri bolnikih, ki nimajo drugih duševnih motenj, določene psihološke lastnosti pomembno vplivajo na zaznano bolečino ob glavobolu, na načine spoprijemanja z bolečino ter na njeno pogostost (3, 4). Na razvoj in vzdrževanje kroničnih glavobolov, pa tudi na izid morebitnih terapevtskih pristopov (medikamentoznih ali psihoterapevtskih) vplivajo številne psihološke lastnosti. Te namreč določajo, ali bo bolnik sledil 58

59 navodilom in priporočilom zdravljenja ter ali bo aktivno uporabljal strategije, ki zmanjšujejo verjetnost za pojav glavobola. Lokus kontrole nad glavoboli Med psihološkimi značilnostmi so pomembne kognitivne predpostavke, ki jih bolnik oblikuje v povezavi z glavoboli. To so različna prepričanja o glavobolih, na primer, kdaj se bodo pojavili, kako močni bodo, koliko časa bodo trajali. Pomembno je razumeti, čemu oziroma komu bolnik pripisuje nadzor nad njegovimi glavoboli. Prepričanja so med posamezniki različna in jih v grobem delimo na zunanje in notranje dejavnike za nadzorovanje pojavljanja glavobolov; strokovno jih imenujemo zunanji ali notranji lokus kontrole. Bolnik lahko pripiše kontrolo nad glavobolom sebi (»jaz jih lahko nadzorujem.«) ali pa zunanjim situacijam oziroma osebam (»glavoboli so slučajni«,»le zdravnik lahko vpliva na moj glavobol.«). Bolnik ima lahko v različnih situacijah in na različnih stopnjah bolečine različna prepričanja o vzroku in kontroli nad glavoboli. Ta prepričanja ga vodijo k različnim oblikam vedenja, ki so z vidika vzdrževanja in povečevanja bolečine bolj ali manj ugodna. Bolnik, ki največjo moč nad kontrolo glavobolov pripisuje sebi, praviloma doseže opazne pozitivne rezultate v terapevtskem pristopu (je na primer dovzeten za identificiranje in tudi spreminjanje sprožilnih situacij glavobolov). Nasprotno so bolniki, ki kontrolo nad glavoboli prepoznavajo v zunanjih okoliščinah (na primer v zdravnikih), manj aktivni pri sprejemanju bolečine in tudi bolj ranljivi za prekomerno uporabo protibolečinskih sredstev. Najvišjo stopnjo depresivnosti, žalosti in splošnega slabega počutja pa izkazujejo bolniki, ki glavobole vidijo kot posledico naključja, ne opažajo nobenega sprožilnega dejavnika in so prepričani, da so glavoboli povsem nepredvidljivi (5, 6). Zaznana samoučinkovitost Bolnikovo stališče, da zmore učinkovito preprečevati pojav kroničnih glavobolov in da torej lahko sodeluje v procesu zdravljenja glavobolov, je za terapijo izredno pozitivno. To se nanaša na zaznavanje lastne samoučinkovitosti, ki je pri posamezniku različna glede na situacijo in čas, oblikuje pa se na podlagi predhodnih uspehov oziroma neuspehov. Bolnikovo pričakovanje uspehov pri spreminjanju oziroma zmanjševanju pogostosti sprožilnih situacij ter zaznana sposobnost premagovanja bolečine bistveno zmanjša stopnjo depresivnosti, tesnobe in stresa ob pojavu glavobola. Če pa nasprotno bolnik verjame, da bolečine ne bo zmogel zdržati, se to odraža v visoki stopnji stresa in tudi v stalni vznemirjenosti živčnega sistema, kar dolgoročno povečuje verjetnost za ponavljanje glavobolov (5, 6). 59

60 Osredotočenost na telesne simptome in katastrofično mišljenje Nekatere osebnostne značilnosti so pri psihološki obravnavi bolnikov s kroničnimi glavoboli pomembnejše. V ospredju sta vsaj dve osebnostni lastnosti poudarjeno osredotočanje na somatske simptome ter nagnjenost h katastrofiziranju. Bolniki so običajno pretirano pozorni na številne telesne občutke, ne le na bolečino. Zaradi tega je verjetnost, da bodo glavobole zaznali prej, večja. Četudi zaznajo le majhno bolečino, slednja pritegne velik del njihove pozornosti, čemur sledi povečanje bolečine. Zvišano je tudi pričakovanje bolečine v prihodnosti. Bolnik postaja vse bolj pozoren na glavobole in jih s strahom pričakuje, tako pa se ujame v stalno napetost, zaskrbljenost in zaznano nemoč ob stopnjevanju glavobolov. Pogosto je v ozadju trdno verjetje, da je bolečina tako visoka, da je ne bodo zmogli zdržati (katastrofiziranje). Sprašujejo se, čemu glavobole pripisati in katere bolezenske procese bi lahko glavobol odražal. Razumljivo je, da se takšen bolnik sooča s številnimi kognitivnimi deficiti, se ne zmore učinkovito koncentrirati in si manj učinkovito zapomni pomembne informacije. Katastrofizacija pomeni, da pričakovani bolečini bolnik pripisuje velik in ogrožajoč pomen ter da bolečina ob glavobolu presega njegove zmogljivosti za prenašanje bolečine. V primeru takšnega razmišljanja so stalno aktivirana možganska področja za zaznavo bolečine in strahu, hkrati pa je bistveno zmanjšana aktivnost v prefrontalnih režnjih, ki bi omogočala vzpostavitev razumske kontrole nad stalnim pričakovanjem nerealno hude bolečine (6). ČUSTVOVANJE PRI BOLNIKIH Čustva imajo izredno veliko vlogo pri vzdrževanju kroničnih glavobolov. Bolečina ni le senzorna izkušnja; neločljivo je povezana s čustvenim odzivom. Ta odziv je ob ponavljajočem glavobolu negativen in je pri vseh ljudeh omejen na triado neprijetnih čustev tesnobo, depresivnost in jezo (7). Skupne možganske poti čustev in glavobolov 60 Bolečina in čustva so povezana tudi v možganih, ne le v človekovem doživljanju. Možganske strukture, ki so odgovorne za zaznavanje in čustvovanje, so močno vpletene v možgansko povezavo, ki je odgovorna za uravnavanje bolečine ob glavobolu. Tako imenovana descedentska bolečinska pot (povezava med periakveduktalno sivino PAS, rostralno ventromedialno medulo in nevroni v dorzolateralnem mezencefalonu) vključuje tudi povezavo z limbičnim sistemom. To pomeni, da so v bolečinske nevronske poti vpeta tudi področja, ki so zadolžena za psihološke procese (mišljenje in čustvovanje). Aktiviranje amigdale ob čustvenem stanju sproža aktivacijo bolečinskih poti. S poznavanjem opisanih povezav lahko razložimo vpliv psiholoških dejavnikov, ki zvišujejo pogostost in intenzivnost bolečine. Tako je na primer glavobol močnejši, ko bolečino pričakujemo ali ko pozornost usmerjamo nanjo. Hkrati

61 pa je lahko glavobol manj intenziven in manj pogost, ko je bolnik sproščen, zaznava kontrolo nad lastno bolečino ali ko vzame placebo (8, 9). Ob jezi, tesnobi in žalosti se torej aktivira vrsta nevronskih in fizioloških sprememb, ki so lahko potencialno izvor glavobolov. Tesnoba Tesnoba ali anksioznost je neugodno stanje zaskrbljenosti. Odraža se s telesnimi simptomi, kot so napetost v mišicah, pospešen srčni utrip, potenje rok. Ob pojavu takšnih telesnih simptomov se posameznik običajno prestraši, kar ponovno sproža občutja tesnobe. Stalna aktivacija simpatičnega živčnega sistema nadalje poveča telesne simptome, ki si jih bolnik najlažje razloži z bolezenskim dogajanjem. Z vztrajajočimi katastrofičnimi mislimi in telesno simptomatiko je vzpostavljen krog negativne okrepitve telesne simptomatike, ki lahko privede tudi do paničnega napada. Bolniki s kroničnimi glavoboli so praviloma močno zaskrbljeni in tesnobni, celo v večji meri kot so žalostni ali depresivni. Osredotočanje na bolečino jih običajno navdaja s strahom in tesnobo. Poveča se napetost v mišicah, zaradi tega se glavobol še okrepi. Nemalokrat se bolniki v strahu pred glavoboli izolirajo od drugih vsakdanjih aktivnosti ter prevzamejo vlogo bolnika (6, 9, 10). Pri bolniku, ki je neprestano tesnoben in napet, sta stalno aktivirani tako amigdala kot tudi osnovna bolečinska pot za glavobole. Aktiviran je lahko tudi trigemenovaskularni sistem, ki povzroča migrene. Nekatere raziskave kažejo, da se pri bolnikih z dolgoletnimi kroničnimi glavoboli pojavijo posebne nevrološke spremembe, kar vodi do nadaljnjega kronificiranja glavobolov in komorbidnih razpoloženjskih in kognitivnih motenj (8, 9). Depresivnost Komorbidnost med glavoboli in depresivno razpoloženjsko motnjo je pogosta. Bolečina omejuje vsakdanje aktivnosti pri bolniku, mu znižuje motivacijo za vključevanje v predhodne dejavnosti ali jih celo ovira pri druženju z drugimi ljudmi, vse našteto pa so simptomi depresivne motnje. Po drugi strani pa je lahko glavobol odraz predhodnega depresivnega stanja in je torej oboje (glavobol in depresivnost) povezano s širšimi posameznikovimi osebnostnimi lastnostmi, kot je na primer slabše spoprijemanje s stresnimi okoliščinami, ranljivost identitete ali težav v medosebnih odnosih. V psihološki obravnavi bolnika je zato pred samimi terapevtskimi intervencijami potrebna previdna in natančna eksploracija, ki vključuje diagnostiko osebnostne strukture ter razpoloženja. Natančnejša diagnostična opredelitev in razumevanje bolnikovega osebnostnega funkcioniranja dajeta več možnosti za izbor pravih terapevtskih metod v procesu zdravljenja glavobolov (11, 12). 61

62 Jeza V doživljanju jeze smo si posamezniki precej različni. Razlike se pojavljajo tako v pogostosti, intenzivnosti in tudi v značilnem fiziološkem odgovoru ob jezi. Način izražanja jeze je pomembno povezan s kroničnimi glavoboli, saj so pri bolnikih ugotovili dve skrajnosti - višjo mero zadrževanja jeze v sebi ali pa stalno vznemirjenje zaradi pretirane jeze. Ustrezno spoprijemanje z jezo in primerno izražanje jeze znižata negativno razpoloženje in tudi zaznano stopnjo bolečine. Jeza je pri večjem deležu bolnikov pretirano inhibirana in je torej bolnik s kroničnimi glavoboli ne zmore primerno izraziti. Pogosta jeza, sovražnost do okolja ali jeza nase bolnika vodi v pričakovanje negativnih izkušenj z drugimi, zato pozornost nehote v večji meri preusmerjajo na objektivne telesne simptome. Pretirano izražanje jeze navzven, zlasti pri moških (glasni besedni odzivi in vznemirjenost) pa bolečino v glavi okrepijo neposredno, preko kronične mišične napetosti in s povečanim krvnim pretokom v predelu glave, vratu in obraza (slednje lahko celo privede do pogostejših migrenskih napadov; 13). Bolniki sami pri sebi jeze običajno ne priznavajo kot izvor ponavljajočih glavobolov (nekateri med njimi je niti ne prepoznavajo), zato je to področje v razgovoru z bolnikom potrebno previdno in natančno raziskati ter bolnika v nadaljevanju obravnave opremiti z učenjem boljših strategij reševanja problemov (6). KRONIČNI GLAVOBOLI KOT OBLIKA SOMATIZACIJE Somatizacija pomeni, da posameznik nima uvida v širše psihološko dogajanje ob pojavu bolečine. Glavobole izkusi kot telesne simptome, spremljajočih misli ali čustev pa ne prepoznava zavestno. Tesnoben posameznik se bo ob bolečinah v želodcu obračal po zdravniško pomoč, ne bo pa prepoznal, da se mu bolečine pojavljajo zaradi tesnobe. Pomembno se je zavedati, da so telesne bolečine zanj realne in ga resnično močno prestrašijo, saj mu čustvena stanja in misli, na katera bi lahko deloma sam vplival preko različnih aktivnosti, niso dostopna. Izvori somatizacijske (ali somatoformne) motnje niso povsem jasni, bistveno pa k tej motnji prispevajo nekatere osebnostne poteze. Največjo težo imajo tesnobnost in zaskrbljenost kot karakterni značilnosti, travmatske izkušnje v preteklosti in aleksitimija (6). 62 Pri obravnavi kroničnih glavobolov se pogosto srečujemo z bolniki, ki težko opisujejo svoje razpoloženje. Aleksitimija pomeni, da posameznik ne zmore ubesediti ali opisati svojega čustvenega stanja. Bolniki s kroničnimi bolečinami so v večji meri aleksitimični kot zdravi posamezniki. Na svoje notranje stanje se ne osredotočajo, telesne simptome pa hitro pripišejo zdravstvenemu stanju oziroma bolezni ter pri tem zanemarijo povezavo med čustvom in telesnim odzivom. Telesni simptom je zanje nadomestek za čustvo (14). To je razumljivo, saj razumevanje povezave med telesnim simptomom in čustvom zahteva višje integrativne sposobnosti, ki se izoblikujejo tekom razvoja v interakciji z negujočo osebo (6).

63 Ni še povsem jasno, ali je aleksitimija predhodna somatizaciji ali je vzročnost obratna. Somatizacija je namreč bolj prisotna pri ljudeh z nižjim socialnoekonomskim stanjem ali pri osebah s težavnim otroštvom, torej pri osebah, katerih notranje psihološko stanje pogosto ni bilo prijetno in so se morali bistveno bolj osredotočati na zunanje (nevarne) okoliščine. Smiselno je predvidevati, da se ob dobrih izkušnjah z okoljem obogati tudi notranje psihološko stanje in usmerjanje pozornosti nase predstavlja vir veselja. Ne glede na smer vzročnosti pa aleksitimija pomeni, da bolnik nima veliko sposobnosti za premagovanje tesnobe, žalosti in jeze. Neprijetna čustva, ki jim je izpostavljen vsakodnevno, zmore predelovati zgolj preko telesne simptomatike, bolečine ali preko kroničnih glavobolov (15). Z nevroanatomskega vidika se pri aleksitimičnih osebah kažejo drugačne ali pomanjkljive povezave med limbičnimi in frontalnimi strukturami, pa tudi razlike v aktivaciji možganskih struktur, odgovornih za procesiranje in reguliranje čustev (16). Poglobljena psihološka obravnava bolnika, ki somatizira in ne prepoznava lastnih čustvenih stanj, je izredno težavna ali celo nemogoča, saj je zmožnost vpogleda vase ključna za učinkovito psihoterapijo katerekoli vrste (17). SKLEP Bolnik s kroničnimi glavoboli je praviloma slej kot prej napoten v psihološko ambulanto, saj se pri njem zelo pogosto poslabša razpoloženje v smeri večje tesnobe, strahu in depresivnosti. Ponavljajoči glavoboli ga pomembno ovirajo pri delu, saj stalna preplavljenost na bolečino slabša sposobnost koncentracije in učinkovitost zapomnitve. Nekateri bolniki s kroničnimi glavoboli imajo za sabo manj ugodne razvojne dejavnike, kar prispeva k nižji sposobnosti prepoznavanja čustvenih odzivov. Ponavljajoči glavobol je v tem primeru lahko le simptom globljih osebnostnih težav ali motenj. V psihološki obravnavi skušamo poiskati morebitne vzroke ponavljajočih se glavobolov in se osredotočati na individualne značilnosti in potrebe bolnika, saj so slednji pomembno odvisni od vrste psihoterapevtskega pristopa, ciljev, pa tudi pričakovanih izidov. LITERATURA 1. Banks SM, Kerns RD. Explaining high rates of depression in chronic pain: A diathesisstress framework. Psychological bulletin. 1996; 119 (1): Lake AE, et al. Headache and psychiatric comorbidity: historical context, clinical implications, and research relevance. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2005; 45 (5): Lake AE, et al. Psychiatric comorbidity with chronic headache: evidence based clinical implications introduction to the supplement. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2002; 46 (3): Andrasik F, Flor H, Turk DC. An expanded view of psychological aspects in head pain: the biopsychosocial model. Neurological Sciences. 2005; 26 (2):

64 64 5. French DJ, et al. Perceived self efficacy and headache related disability. Headache: the journal of head and face pain. 2000: 40 (8): Borkum JM. Chronic headaches: biology, psychology, and behavioral treatment. Psychology Press. 2012; Watson D, Pennebaker JW. Health complaints, stress, and distress: exploring the central role of negative affectivity. Psychological review. 1989; 96 (2): Burstein R, Jakubowski M. Unitary hypothesis for multiple triggers of the pain and strain of migraine. Journal of Comparative Neurology. 2005; 493 (1): Nicholson RA, et al. Psychological risk factors in headache. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2007; 47 (3): Nash JM, et al. The contribution of pain-related anxiety to disability from headache. Journal of behavioral medicine. 2006; 29 (1): Romano JM, Turner JA. Chronic pain and depression: does the evidence support a relationship?. Psychological bulletin. 1985; 97 (1): Brown GK. A causal analysis of chronic pain and depression. Journal of abnormal psychology. 1990; 99 (2): Bruehl S, et al. Anger and pain sensitivity in chronic low back pain patients and painfree controls: The role of endogenous opioids. Pain. 2002; 99 (1): Lesser IM. Alexithymia. New England Journal of Medicine. 1985; 312 (11): Lumley MA, Stettner L, Wehmer F. How are alexithymia and physical illness linked? A review and critique of pathways. Journal of psychosomatic research. 1996; 41 (6): Van der Velde J, et al. Neural correlates of alexithymia: a meta-analysis of emotion processing studies. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2013; 37 (8): Shipko, S. Alexithymia and somatization. Psychotherapy and Psychosomatics. 1982; 37 (4):

65 DUŠEVNE MOTNJE IN GLAVOBOL MENTAL DISORDERS AND HEADACHE POVZETEK Mojca Zvezdana Dernovšek, Rok Tavčar Glavobol in ostala bolečinska simptomatika je pogosto pridružena duševnim motnjam, zlasti depresiji. Pogosto je prav bolečinska simptomatika lahko prvi ali celo edini znak depresije, tako da se diagnostika usmeri predvsem v somatske težave, depresija pa lahko ostane neprepoznana. Znano je tudi, da je občutenje bolečine zaradi patofizoloških mehanizmov lahko večje ob hkrati prisotni depresiji. V zdravljenju se večinoma uporabljajo antidepresivi z delovanjem na noradrenalinski sistem, zlasti dvojno delujoča zdravila, medtem ko zdravila, ki delujejo le na serotoninski sistem, ne zmanjšajo bolečine. Ključne besede: glavobol, depresija, druge duševne motnje, zdravljenje SUMMARY Headache and other painful symptoms are frequently comorbid with depression and almost every mental disorder. Pain may be the presenting and only sign of mental disorder which subsequently leads to numerous somatic examinations while mental disorder remains unrecognised. It is well known that pain may be exaggerated in depression due to existing pathophysiological mechanisms. Double acting antidepressants, acting on norepinephrine, have an advantage over drugs acting only on serotonin system. Key words: depression, headache, other mental disorders, treatment UVOD Bolečinska simptomatika je v vsakdanjem kliničnem delu zelo pogosta, enako velja tudi za glavobol. Vendar pa so prav tako zelo pogoste tudi duševne motnje, ki se lahko določen čas kažejo prav s poudarjeno bolečinsko simptomatiko, oziroma je slednja lahko tudi prvi ali celo edini očitni simptom duševne motnje. Seveda pa vsaka bolečina še ni nujno znak duševnih motenj, zato je zelo pomembno poznati povezanost navedenih področij. S tem bo kliniku omogočena boljša diagnostika tako znotraj svojega ožjega strokovnega področja kot tudi, kdaj je smiselno poiskati nasvet še pri psihiatru ali psihologu. 65

66 VRSTE DUŠEVNIH MOTENJ Z BOLEČINSKIMI SINDROMI Seveda je najbolj znana duševna motnja, ki se lahko kaže z bolečinskimi sindromi prav depresija. Tudi sicer je depresija ena od najpogostejših duševnih motenj sploh, saj je ocenjena prevalenca v življenju do 20 odstotna(1), v vsakem trenutku pa naj bi bilo depresivnih okoli pet odstotkov ljudi. Diagnostični kriteriji za depresijo vključujejo poleg klasičnih simptomov kot so potrtost, pomanjkanje energije in volje tudi možnost, da oseba namesto potrtosti poudarja le telesne težave v smislu bolečinske simptomatike (2). Zato ni nenavadno, da se je v preteklosti izoblikovalo celo stališče, da se depresija lahko kaže predvsem s telesnimi simptomi (nekdaj imenovana maskirana depresija ali depresija brez depresije (3)), vendar sodobne klasifikacije te oblike depresije ne vključujejo. To pa ne pomeni, da se pri depresiji ne more okrepiti doživljanje bolečine in povečati pozornost na telesne simptome. Dejansko obstajajo živalski modeli, ki so ugotavljali precejšnjo povezanost sprememb pri migreni (na primer ponavljajoče se draženje dure) in depresivnih ravnanj poskusnih živali (4). Dobro znana je tudi vloga serotoninskega sistema pri migreni (5), kar je tudi osnova zdravljenja te vrste glavobola, hkrati pa je isti sistem vpleten tudi v nastanek depresije. Nedavna raziskava (6), ki je primerjala bolnice z migreno in kontrolne skupine, je ugotovila bistveno več simptomov depresije (p < 0,001), anksioznosti (p < 0,001) in stresa (p < 0,001) pri bolnicah. Podobne ugotovitve so našli tudi pri drugi pogosti obliki glavobola, to je kroničnem tenzijskem tipu, kjer se je pokazalo, da sta depresija in kakovost spanja, ne pa anksioznost, vplivala na povezavo med pogostostjo glavobola in posledično čustvenim bremenom bolečine (7). Zaključimo lahko, da je pogostost in doživljanje bolečine zaradi glavobola očitno večje pri osebah z depresijo, kar po drugi strani daje tudi nove možnosti ukrepanja. Na tem mestu ne omenjamo podrobno možnosti, da se depresija lahko razvije tudi zaradi drugih bolezni oziroma medicinskih stanj, med katerimi jih je veliko prav s področja nevrologije. Vendar pa niso samo motnje razpoloženja povezane z glavoboli in drugo bolečinsko simptomatiko. Pravzaprav skoraj ne najdemo skupine duševnih motenj, kjer ne bi bilo nobene povezave z bolečinskimi sindromi. To velja tako za organske duševne motnje, kakor tudi za bolezni odvisnosti. Seveda pri akutnem vplivu na primer opiatov ni pričakovati bolečinske simptomatike, saj gre nenazadnje za analgetike, pač pa je glavobol eden od zelo znanih simptomov odtegnitvenega stanja po prekinitvi jemanja različnih psihoaktivnih snovi. Tudi psihotične duševne motnje, na primer. shizofrenija in blodnjava motnja se lahko kažejo tudi s povečano pozornostjo na določene telesne simptome pač v povezavi z aktualno vsebino blodnjavega doživljanja ali zaznavnih motenj (na primer. zastrupljanje, vplivanje na telo ). Iz klinične prakse je avtorjema znan primer bolnika, ki se je pritoževal nad bolečino v križu, ki naj bi jo povzročalo medsebojno trenje kovinskih plošč, katere so mu na daljavo vstavili neznanci med sprehodom po parku. 66

67 Bolečinska simptomatika je tudi simptom anksioznih motenj, čeprav je v praksi nekoliko manj znan. Anksioznost navadno vodi v povečano napetost mišic, ki pa se kasneje lahko odrazi z bolečino, tudi v smislu glavobola. Dejansko je včasih anksiozna simptomatika lahko tako močna, da spominja na psihotične simptome. Med diagnostičnimi kriteriji pri generalizirani anksiozni motnji se omenja tudi derealizacija in depersonalizacija, ki se pogosto in včasih prehitro štejeta med simptome psihoz (8). Glavobol in drugi bolečinski sindromi so tudi del kriterijev za diagnozo separacijske anksioznosti (2). Bolečina je lahko eden od glavnih simptomov panične motnje. Pritožbe zaradi glavobolov ali drugih bolečinskih sindromov je moč najti tudi pri osebah z osebnostno motnjo ali duševno man jrazvitostjo, kjer so pogosto spremljane tudi s specifičnim vedenjem. Pogosto se postavi vprašanje, ali ima bolnik dejansko bolečine, ki jih opisuje. Tako razmišljanje klinika je na nek način razumljivo v primeru, ko s preiskavami ni moč najti jasnega somatskega vzroka težavam, ali pa so te hujše, kot bi pričakovali glede na ugotovljene spremembe. Večinoma je bolniku treba verjeti, saj je neposrednega simuliranja razmeroma malo, nekaj več je morda agravacije obstoječih težav, navadno pa je tako, da bolnikove težave izvirajo tako iz realnih somatskih bolezni, kakor tudi iz psihičnih in socialno ekonomskih težav, ki vse prispevajo svoj delež. Zato je zelo pomembna dobra anamneza, ki naj poleg strogo medicinskih vključuje tudi druge vidike bolnikovega življenja, vključno z zaposlitvijo, stanovanjskimi razmerami, odnosi v družini, morebitnimi hobiji. Obstaja tudi področje medicinsko nepojasnjenih simptomov, ki so realna težava in se nanje navadno pomisli šele po (večkratni) izključitvi vseh možnih telesnih vzrokov. Zanimivo je tudi praktično vprašanje, kako voditi pogovor z bolnikom z medicinsko nepojasnjenimi telesnimi simptomi. Raziskava (9) je s kvalitativno analizo proučevala konkretne pogovore osebnih zdravnikov in teh bolnikov, ki želijo pojasnitev svojih težav. Odkrili so več tipov podajanja razlag in čeprav so bolniki le redko povsem zavrnili ponujeno razlago, pa se je kot najbolj sprejemljiva pokazala kombinacija razlage zdravnika in možnost, da bolnik sam pove, kaj sam meni o nastanku svojih težav, nato pa oba skupaj sooblikujeta končno razlago. DIAGNOSTICIRANJE Kot rečeno, je pri diagnosticiranju najvažnejše, da se sploh pomisli na možnost drugih razlogov glavobola in podobnih težav. Seveda je potrebno najprej izključiti najbolj pogoste somatske vzroke, morda kasneje še nekaj manj običajnih, ni pa priporočljivo v neskončnost širiti ali ponavljati preiskav. Važno je tudi, da vse preiskave načrtuje in vodi en zdravnik, najbolje osebni, ki bolnika tudi najbolje pozna in ve, katere preiskave je morda pred kratkim že opravil. Prav tako pozna bolnikovo osebno in socialno zgodovino. Ko se postavi sum na depresijo ali drugo duševno motnjo, je potrebno to potrditi z nadaljnjimi 67

68 postopki. Čeprav obstajajo številni vprašalniki in ocenjevalne lestvice, večinoma pri obravnavi bolnika s prevladujočo bolečinsko simptomatiko niso v veliko pomoč pri postavitvi diagnoze, saj so usmerjene predvsem v druge simptome depresije. Vendar pa so vseeno koristne, ker opozorijo na vsa področja, ki jih je pri pregledu potrebno oceniti. Če se pri pregledu ugotovi več simptomov depresije, pa četudi morda niso zelo izraženi in v formalnem smislu niti ne izpolnjujejo vseh diagnostičnih kriterijev za depresijo, jih je smiselno vzeti resno in oceniti, ali morda vseeno ne gre za depresijo. Velja pomisliti tudi na možnost hkrati prisotne anksiozne motnje, ki težave po navadi še dodatno poveča. Zanimiva je tudi naslednja informacija. Več raziskav je pokazalo povezanost števila telesnih simptomov z možnostjo obstoja depresije in/ali anksiozne motnje. Število telesnih simptomov vključno z bolečino v križu in prsih ter trebuhu in glavobolom je bilo v raziskavi večje kot pri bolnikih z generalizirano anksioznostjo in tistih brez duševne motnje (10). Možnost prisotnosti duševne motnje je bila izrazito povečana že pri več kot enem telesnem simptomu vključno z bolečinskimi. MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA V že citirani raziskavi (1) so ugotovili, da je v spremljanem geografskem območju na področju Baltimora 13 odstotkov udeleženih oseb trenutno jemalo antidepresive, a jih kar 69 odstotkov ni nikoli izpolnjevalo diagnostičnih kriterijev za veliko depresijo. Prav tako jih 38 odstotkov nikoli v življenju ni izpolnjevalo kriterijev za veliko depresijo, obsesivno-kompulzivno motnjo, panično motnjo, socialno fobijo ali generalizirano anksiozno motnjo (to so glavne indikacije za antidepresivno zdravljenje). Napovedni dejavniki za uporabo antidepresivov (poleg duševne motnje) so bili v raziskavi ženski spol, bela rasa, nedavne ali pretekle telesne težave in nedavni obisk zdravstvene ustanove. Tu se kaže znana praksa predpisovanja antidepresivov za olajšanje telesnih teža, tudi brez jasno ugotovljene duševne motnje. Zanimivo je dejstvo, da je bil pomemben napovedni dejavnik že sam nedavni stik z zdravstveno službo! Glede na vse prej navedeno takšna praksa niti ni povsem nerazumljiva, saj se depresija in anksioznost dejansko lahko»skrivata«tudi za telesnimi simptomi. Po drugi strani pa je depresija pogosto neprepoznana, saj so v veliki evropski raziskavi družinski zdravniki od vseh bolnikov z depresijo prepoznali možnost obstoja»duševne motnje«le v odstotkih, le odstotkom bolnikom pa so postavili bolj specifično diagnozo depresije (11). Tudi prepoznani bolniki z depresijo pa so le v 43 odstotkih prejeli antidepresiv. 68 Še nekaj besed o izboru antidepresiva, če se za takšno zdravljenje že odločimo. V praksi se za zdravljenje depresije kot prvi izbor navadno največ predpisujejo zdravila z delovanjem na serotoninski sistem, zlasti zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI). Ta zdravila dobro delujejo na ostale simptome

69 depresije, vendar pa nimajo bistvenega vpliva na bolečinsko simptomatiko. Iz nevrobioloških raziskav je znano, da je zaznavanje bolečine md drugim pod nadzorom descendentnih noradrenalinskih poti do posameznega segmenta hrbtenjače. Zato je razumljivo, da samo povečanje serotoninskega prenosa ne bo moglo pomembneje vplivati na doživljanje bolečine, pač pa bodo imela pozitiven učinek zdravila, ki delujejo (tudi) na noradrenalinski sistem. V dvojno slepi raziskavi (12) so ugotovili zmanjšano uporabo analgetikov pri bolnikih po operaciji hrbtenice, če so prejemali tudi duloksetin, antidepresiv z dvojnim delovanjem na ponovni privzem serotonina in noradrenalina (SNRI). Vendar se v praksi še vedno zelo veliko uporabljajo predvsem SSRI antidepresivi, tudi če bi bilo glede na bolečinsko simptomatiko morda primerneje že takoj izbrati kakšno drugo, na primer. dvojno delujoče zdravilo oziroma triciklični antidepresiv. V naturalistični raziskavi (13) je skoraj 60 odstotkov bolnikov prejemalo SSRI antidepresive, medtem ko je dvojno delujoče antidepresive (SNRI) prejemalo le 15 odstotkov bolnikov. Čeprav bolniki sodobna antidepresivna zdravila na splošno dobro prenašajo, pa predvsem ob uvajanju SSRI antidepresivov lahko prehodno pride do glavobolov ali navzeje, kar bolnike lahko odvrne od nadaljnjega jemanja zdravila. Bolnike je zato potrebno vnaprej opozoriti na možnost prehodnih neželenih učinkov, hkrati pa je potrebno upoštevati možnost součinkovanja z nekaterimi zdravili za zdravljenje migrene (zlasti s triptani), ki prav tako delujejo na serotoninski sistem. SKLEPNE BESEDE Glavobol in drugi bolečinski sindromi so pogosto pridruženi duševnim motnjam, zlasti depresiji in tesnobnosti. Zdravljenje hkrati prisotne bolečinske simptomatike vedno predstavlja izziv tako s farmakodinamskega kot farmakokinetičnega stališča, ob tem pa ne gre pozabiti na druge možnosti pomoči. Potrebno si je vzeti dovolj časa za pogovor z bolnikom tudi o njegovih siceršnjih življenjskih okoliščinah in skupaj poiskati najboljšo možnost zdravljenja. LITERATURA 1. Takayanagi Y, Spira AP, Bienvenu OJ, et al. Antidepressant use and lifetime history of mental disorders in a community sample: results from the Baltimore Epidemiologic Catchment Area Study. J Clin Psychiatry. 2015; 76: American Psychiatric Association. DSM-5. The diagostic and statistical manual of mental disorders, Fifth Edition. Washington: American Psychiatric Association; Verster GC, Gagiano CA. Gemaskerde depressie. S Afr Med J 1995; 85: Zhang M, Liu Y, Zhao M, et al. Depression and anxiety behaviour in a rat model of chronic migraine. J Headache Pain. 2017; 18: Gasparini CF, Smith RA, Griffiths LR. Genetic and biochemical changes of the serotonergic system in migraine pathobiology. J Headache Pain 2017; 18: Seidel S, Beisteiner R, Manecke M, Aslan TS, Wöber C. Psychiatric comorbidities and photophobia in patients with migraine. J Headache Pain. 2017; 18:

70 70 7. Palacios-Ceña M1,2, Fernández-Muñoz JJ3, Castaldo M, et al. The association of headache frequency with pain interference and the burden of disease is mediated by depression and sleep quality, but not anxiety, in chronic tension type headache. J Headache Pain. 2017; 18: Svetovna zdravstvena organizacija. Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične namene, deseta izdaja. Ljubljana: IVZ RS - Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije; Den Boeft M, Huisman D, Morton L, et al. Negotiating explanations: doctor-patient communication with patients with medically unexplained symptoms-a qualitative analysis. Fam Pract. 2017; 34: Lecrubier Y. Physical components of depression and psychomotor retardation. J Clin Psychiatry. 2006; 67 Suppl 6: Lecrubier Y. Widespread underrecognition and undertreatment of anxiety and mood disorders: results from 3 European studies. J Clin Psychiatry. 2007; 68 Suppl 2: Lecrubier Y, Bahk WM, De Matos J, Briley M. The management of depression: An international naturalistic survey. Int J Psychiatry Clin Pract. 2008; 12: Bedin A, Caldart Bedin RA, Vieira JE, Ashmawi HA. Duloxetine as an analgesic reduces opioid consumption after spine surgery: a randomized, double-blind, controlled study. Clin J Pain 2016; 19. doi: /AJP [Epub ahead of print].

71 GLAVOBOL, STRES IN SOCIALNA SITUACIJA PRIMARY HEADACHE FROM A PSYCHOLOGICAL POINT OF VIEW POVZETEK Marjan Zaletel Ljudje smo po naravi socialna bitja in imamo temeljno potrebo in željo, da ohranimo pozitivne socialne povezave. Socialni stres izhaja iz posameznikovih odnosov oziroma povezav z drugimi ljudmi in iz družbenega okolja na splošno. Socialni stresorji so zelo raznoliki. Naše socialne situacije ustvarjajo socialni vpliv, skupni miselni proces, s katerim drugi ljudje spreminjajo naše misli, občutke in vedenje in mi njihove. Vedenjski, čustveni in kognitivni odziv posameznika v času je funkcija, ki je odvisna od značilnosti posameznika (osebnost) in socialne situacije. Prva človekova motivacija je želja, da zaščiti svoje življenje in življenja ljudi, ki so mu blizu. Ena izmed pomembnih človekovih potreb je potreba po povezavi z drugimi ljudi. Učinkovitost posameznika in družbe je odvisna od pozitivnih družbenih vezi. Zato je socialno vključevanje družbeno pomembno in koristno. Socialno izključevanje in stigmatiziranje povzročajo socialni stres, s tem pa negativne psihične učinke kot so depresija, anksioznost, panična stanja in somatiziranje. Socialni stres je pomemben za nastanek glavobola ali pa je sprožilni dejavnik. Zato mora biti del zdravljenja primarnih glavobolov tudi zmanjševanje socialnega stresa in izboljševanje socialnih situacij. Ključne besede: glavobol, socialni stres, socialno izključevanje SUMMARY People are social beings by nature and we have a fundamental need and a desire to maintain positive social relationships. Social stress is the stress that arises from an individual relationships or connections with other people and the social environment in general. Social stressors are very diverse in nature. Our social situations create a social influence, overall thought process, by which other people change our thoughts, feelings, behavior as well as we theirs. Behavioral, emotional and cognitive responses of the individual in time is a function that depends on the characteristics of the individual (personality) and social situations. The first human motivation is the desire to protect and amplify their lives and the lives of the people who are close to us. One of the important human needs is the need to link with other people. The effectiveness of the individual and the society is depended on the positive social bonds. Social inclusion is therefore socially important and useful. Social exclusion and social stigma causes stress and negative psychological effects such as depression, anxiety, panic states and somatisation. Thus, social stress is important for the formation of a headache or for triggering it. Reducing of 71

72 social stress and improvement in social situations should therefore be part of the primary headaches treatment strategy. Key words: headache, social stress, social exclusion We live in the state and in society; we belong to a social circle which jostles against its members and is jostled by them; we feel the social pressure from all sides and we react against it with all our might; we experience a restraint to our free activities and we struggle to remove it; we require the services of other [people] which we cannot do without; we pursue our own interests and struggle for the interests of other social groups, which are also our interests. In short, we move in a world which we do not control, but which controls us, which is not directed toward us and adapted to us, but toward which we must direct and adapt ourselves. Gumplowicz, 1963, p. 6 UVOD Raziskave stresa imajo dolgo zgodovino in vključujejo delo mnogih strokovnjakov kot sta Walter Canon, ki je opisoval odgovor boj-beg v letih ter Hans Seyle s sindromom splošne adaptacije v 1950 letih. Verjetno se je moderno obdobje raziskav stresa začelo z delom Richarda Lazarusa v 1980 letih. Obstaja veliko modelov stresa, ki so večinoma variacije transakcijskega modela posredovanega od Lazarusa. Transakcijski modeli obravnavajo psihobiološke odgovore na stres, ki izhajajo iz nesorazmerja med zaznanimi zahtevami in osebnimi ter družbenimi zmogljivostimi posameznika, da zadosti zahtevam. Do stresa najpogosteje pride, kadar zaznane zahteve presežejo zaznane zmogljivosti. Do stresa pa lahko pride tudi, kadar zaznani viri presežejo zahteve (pri monotonem delu, ko sposobnosti presegajo delovne zahteve). Poudarek je predvsem na subjektivni oceni posameznika, kako zaznava zahteve, kar bolj določa raven stresa kot objektivna ocena zahtev in sposobnosti (1). SOCIALNI STRES Ljudje smo po naravi socialna bitja in imamo temeljno potrebo in željo, da ohranimo pozitivne socialne povezave. Vzdrževanje pozitivnih socialnih socialni vezi velja za osnovno koristno spoznanje. Socialne povezave nudijo skrbeče okolje, ki podpira posameznika (v čustvenem in telesnem pomenu) in pospešujejo občutek socialne vključenosti. Vodijo do ustvarjalnega uspeha in učinka posameznika. Vsa dejanja, ki rušijo oziroma ogrožajo socialne povezave z drugimi ljudmi, povzročijo pri posamezniku socialni stres (2). 72 Socialni stres izhaja iz posameznikovih odnosov oziroma povezav z drugimi ljudmi in iz družbenega okolja na splošno. Po konceptu ocenjevanja čustev se stres pojavi, ko posameznik oceni situacijo kot osebno pomembno in zazna,

73 da ni zmožen obvladovati in reševati specifične situacije. V praksi ni nujno, da doživimo oziroma izkusimo tak ogrožajoč dogodek, dovolj je že grožnja, da se bo zgodil. Raziskovalci so opredelili socialni stres in socialne stresorje na različne načine. Wadman (3) ga je opredelil kot občutek neugodja in strahu, ki ga posameznik izkusi v socialni situaciji in je povezan z vedenjem ali tendenco, da se izogne potencialno stresnim socialnim situacijam. Ilfield (4) je opredelil socialne stresorje kot situacije vsakodnevnih socialnih vlog, ki so v splošnem problematične in nezaželene. Socialne stresorje so opredelili kot skupek značilnosti, situacij, epizod in vedenj ki so povezana s psihološkimi in telesnimi obremenitvami in napetostmi in so socialne narave (5). Imamo tri glave kategorije socialnih stresorjev. Življenjski dogodki so opredeljeni kot nenadne, hude življenjske spremembe, ki terjajo hitro prilagoditev kot je nenadna poškodba, spolni napad. Kronični stres je opredeljen kot stalni dogodki, ki terjajo prilagoditve skozi daljši čas (ločitev, nezaposlenost). Dnevni stres je opredeljen kot manjši dogodki, ki zahtevajo prilagoditev preko dneva (nestrinjanja, gneča na cesti). Ko stres postane kroničen, posameznik izkuša čustvene, vedenjske in fiziološke spremembe, ki pomenijo večje tveganje za razvoj psihičnih motenj in telesnih bolezni. Socialni stres obsega nizek socialni status v družbi ali v določenih družbenih skupinah, govor pred ljudmi, intervju s potencialnim delodajalcem, skrb za otroke in partnerja, grožnja s smrtjo ljubljeni osebi, ločitev, dejanska smrt in diskriminacija. Socialni stres lahko izhaja iz mikrookolja (družinske povezave) in makrookolja (hierarhična družbena struktura). Je najpogostejši tip stresa, ki ga ljudje doživljamo vsakodnevno in nas prizadane bolj kot drugi tipi stresorjev (6). ODZIV POSAMEZNIKA Socialna psihologija je proučevanje dinamičnih povezav med posameznikom in ljudmi okoli njega. Vsak od nas je drugačen, zato imajo naše značilnosti posameznika kot so osebnostne poteze, želje, motivacije in čustva pomemben vpliv na naše socialno vedenje. Prav tako pa naše vedenje sočasno zelo vpliva na socialno situacijo, na ljudi, s katerimi pridemo vsak dan v stik. To so prijatelji, družina in širše sorodstvo, verska skupnost, znani ljudje ki jih spremljamo v medijih in o katerih razmišljamo, se jih spominjamo in si jih predstavljamo. Slika 1. Medsebojno delovanje oseba-socialna situacija Socialna psihologija preučuje predvsem socialne situacije. Naše socialne situacije ustvarjajo socialni vpliv, skupni miselni proces, s katerim drugi ljudje spreminjajo naše misli, občutke in vedenje in mi njihove. Tako smo lahko videli, 73

74 kako je deloval socialni vpliv, ki so ga ustvarili člani skupine Nebeška vrata in pripeljal do skupinskega samomora. Psiholog Kurt Lewin je oblikoval skupinski vpliv kot spremenljivko posameznika in situacijsko spremenljivko, ki je znana kot medsebojni vpliv posamezniksituacija v pomembno enačbo (7): vedenje = (posameznik, socialna situacija) Lewinova enačba kaže, da je vedenski odziv posameznika v času funkcija, ki je odvisna od značilnosti posameznika (osebnost) in socialne situacije. Ljudje se rodimo z veščinami, ki omogočajo učinkovito vzajemno delovanje z drugimi v socialnem svetu. Novorojenci lahko prepoznajo obraze in se odzivajo na človeški glas, mlajši otroci se učijo jezika in razvijajo prijateljstva z vrstniki. Adolescenti se zanimajo za spolne odnose in se zaljubijo. Odrasli se poročijo in imajo otroke. Večina ljudi se ujema in sobiva z drugimi ljudmi. Genetske kode, ki opredeljujejo ljudi, nas oskrbijo s posebnimi veščinami, ki so pomembne za preživetje. Tako lahko hitro presodimo druge ljudi, jim pomagamo in uživamo v skupinskem delu. Vse to je posledica evolucijske adaptacije. V skladu z evolucijskim konceptom zmogljivost (fitness) pomeni količino neke posamezne značilnosti, ki pomaga posameznemu organizmu preživeti in se reproducirati v večji meri kot ostalim članom iste vrste, ki nimajo teh značilnosti. Primer je ljubosumje pri moških, ker je izkušnja ljubosumja varovala in čuvala partnerke pred tekmeci in je večala reproduktivni uspeh. Evolucijska adaptacija nas je oskrbela z dvema osnovnima motivacijama (8). Prva je povezana z nami (egom). Freud je osebnost razdelil na tri plasti in sicer id nezavedno, ego zavedno in superego (nadjaz), kar vsebuje vest in moralo, ki jo pridobimo v družbi. Id sestavljata dve potrebi: po spolnosti (eros) in po uničevanju (tanatos). Libido žene človeka k njuni izpolnitvi. Ego (jaz) je vse, česar se zavedamo. Motivacija povezana z nami (egom), nas varuje, povečuje naš ego in tudi ego ljudi, ki so nam psihološko blizu oziroma podobni. Druga je motivacija je povezana s socialno situacijo in sicer s povezovanjem z drugimi, sprejemati in biti sprejet. Ti dve motivaciji se nanašata na skrb zase in za druge. Skrb zase Prva človekova motivacija je želja, da zaščiti in izboljša svoje življenje in življenja ljudi v naši bližini. Ta želja zajema tudi sorodnike, ki so nam genetsko blizu. Ljudje kažemo sekcijo za sorodstvo, kar zajema strategije, ki omogočajo reproduktivni učinek našim sorodnikom navzlic na škodo preživetja posameznika. S takim vedenjem tudi izboljšamo svojepočutje v skupini (9). 74

75 Skrb za druge Kljub temu, da je osnovna skrb za lastno preživetje in preživetje sorodnikov, je pomembno tudi povezovanje in sprejemanje drugih ljudi. Tako lahko zadovoljujemo osnovne cilje kot je, da najdemo romantičnega partnerja, s katerim imamo potomce.tako lahko pridobivamo dobrine (jedi, hiša) in delamo in s tem oskrbimo z dobrinami in storitvami druge ljudi. Vzajemno sodelovanje je koristno za oba, za nas same in ljudi okoli nas. Preživetje naših genov lahko izboljšamo s tem, da pomagamo drugim kljub temu, da so naši geni 'sebični'. Ljudje se torej vedemo moralno, razumemo, da je napačno škoditi drugim brez močnega razloga za to. Razvijamo sočutje (empatijo) in celo altruizem. Socialno neupravičeni so nekateri načini vedenja kot je ustrahovanje, obrekovanje, kraja in napadalnost, ki so tudi nepričakovani in neobičajni. Slednje ne pomeni, da so ljudje vedno prijazni in pripravljeni na pomoč. Spreminjajoče se socialne situacije lahko povzročijo negativne oblike obnašanja. Kljub temu so sovražnost in nasilje izjema in ne pravilo človekovega vedenja (10). Socialna kognicija je razmišljanje o odnosih med ljudmi. Drugi ljudje nas učijo, kaj in o čem naj bi ali ne bi razmišljali in celo, kaj si želimo in česa ne. Učimo se o pravilih in zakonih v družbi, kaj je prav in kaj ne, ki jih naj bi spoštovali. Socialna situacija je pogosto močnejša vedenjska determinanta kot pa osebnost. Zato teroristi običajno niso ekstremni, neobičajni ljudje (11). Socialni vplivi so pogosto pasivni, brez očitnega namena ene osebe, da vpliva na druge. Pogosto se ne zavedamo, da sprejemamo prepričanja in vedenja ljudi okoli nas. V nekaterih primerih eden ali več posameznikov želi spremeniti prepričanja in vedenje ostalih. V tem primeru je socialni vpliv subtilen. Ko nastane socialen vpliv, se razvije socialna norma, način razmišljanja, čutenja in vedenja, ki si jo delijo člani skupine in jo zaznajo kot primerno. Norme obsegajo navade, tradicijo, standarde in pravila ter splošne vrednote skupine. Te norme zelo vplivajo na naše delovanje. Kultura predstavlja skupino ljudje, ki živi v nekem geografskem območju in ima skupne socialne norme. Slednje obsegajo religiozna, družinska vrednostna in moralna prepričanja. Kultura zato vpliva na mišljenje, občutke in vedenje tako, da posnemamo druge in preko drugih oblik socialnega prenosa. Morala označuje obliko človekovega odnosa do sveta, drugih ljudi in do sebe. Manifestira se v motivaciji postopanja, v ocenjevanju moralno relevantnih dejanj, dobrih in slabih. Nanaša se torej na tisto, kar je dobro in kar je slabo, kaj je pri človekovi osebnosti in njegovem vedenju pravilno in kaj je napačno. Potemtakem je lahko celota moralnih vrednot v neki družbi. Morala je ena od oblik človekovega družbenega zavedanja. Etika pa je filozofski nauk o nravnosti, o dobrem in zlu in je torej filozofska disciplina, ki se ukvarja s tematiko človeškega hotenja in ravnanja z vidika dobrega in zla, moralnega in nemoralnega (12). 75

76 PREUČEVANJE STRESA V dolgoletnih raziskavah so identificiral, kaj prispeva k psihosocialnim zahtevam, pa tudi intenzivnost in kroničnost zahtev. Na psihosocialne zahteve vplivajo novosti, predvidljivost, kompleksnost in nadzor. Psihosocialni viri vključujejo procese vrednotenja in psihološke obrambne strategije. Pomembni aspekti psihosocialnih virov so tudi pretekle izkušnje, zaznana kontrola, osebnost in podpora družine ter okolice. Stresni življenjski dogodki so vse od smrti otroka in izgube službe do bolj vsakdanjih kot je selitev. Vsakdanji problemi vključujejo zastoje v prometu, gospodinjska dela in čakanje v vrsti (13). Raziskave stresa preučujejo vpliv večjih in manjših stresnih dogodkov na zdravje in dobro počutje. Pri raziskavah stresa so uporabili širšo definicijo stresnih dogodkov kot jo običajno dojemajo ljudje, saj so vključili tudi tiste, ki jih ljudje ponavadi niso opisovali kot stresne. Na primer na družbi prilagojeni lestvici stresni dogodki kot so smrt zakonca, ločitev in zaporna kazen ne presenečajo. A so se kmalu za temi dogodki znašli tudi poroka, pobotanje med zakoncema in upokojitev. Nekoliko nižje so bili izjemni osebni dosežki, počitnice in božič. Ti dogodki so našteti, ker za posameznika pomenijo spremembo in prilagoditev življenjskega sloga. Veliko bolnikov pa na take dogodke ni pomislilo, kadar so jih zdravniki spraševali o stresnih dogodkih (14). Funkcionalni model primarnih glavobolov Predlagan je bil funkcionalni model primarnih glavobolov, ki konceptualizira glavobole v smislu njihovih kontrolnih spremenljivk, kot so predhodni dejavniki in posledice glavobolov (15). Model postavlja vprašanja: 1) zakaj posameznik doživlja glavobole v določenem času in ne v katerem drugem? 2) Zakaj posamezenik doživlja glavobole v tem življenjskem obdobju in ne v katerem drugem? 3) Zakaj so se glavoboli začeli takrat, ko so se ali se pomembno spremenili? 4) Zakaj je posameznik dovzeten za glavobole? 76 Takojšnji dejavniki glavobolov so dejavniki, ki prispevajo h glavobolom. To so sprožilci (trigerji). Nastavitveni dejavniki glavobolov so povezani s psihosocialnim kontekstom glavobolov; to so dejavniki življenjskega sloga, ki prispevajo k trenutni dovzetnosti za nastanek glavobola. Začetni dejavniki so dogodki, ki imajo za posledico glavobole, ki so se začeli ali občutno poslabšali po tem dogodku. Predispozirajoči dejavniki glavobola so konstitucijske (genetske) in osebnostne karakteristike, ki vplivajo na individualne razlike v občutljivosti za glavobol. Izmed štirih kategorij dejavnikov glavobola je stres najpogostejši takojšnji predhodni dejavnik glavobola in je tudi pomembno povezan z ostalimi tremi kategorijami. Nezadostna podpora družine in okolice je lahko nastavitveni dejavnik, ker poveča občutljivost na stresorje. Posledice glavobolov lahko razdelimo na učinke glavobola na osebo in njegove bližnje, ko je glavobol prisoten in na dolgoročne učinke glavobolov na človeka in

77 njegovo okolico. Etiološki pomen teh dejavnikov je v potencialnih povratnih zankah, ki glavobol poslabšujejo. Stres je ponovno povezan z vsemi štirimi kategorijami posledic. Glavoboli delujejo kot stresorji; če posameznik reagira na glavobol z visoko ravnjo stresa, lahko to ustvari začaran krog stres-glavobolstres. Podobno se lahko ustvari povratna zanka, če posameznikovi bližnji reagirajo na glavobol tako, da poveča raven stresa pri prizadetem. Dolgoročne posledice motenj, povezanih z glavoboli, lahko negativno vplivajo na socialne dejavnosti posameznika na številnih področjih, saj lahko glavobol povzroči, da se posameznik redkeje udeležuje družabnih dogodkov. Posledično to lahko vodi do zmanjšanja socialne mreže in manjšo podporo okolice, kar povzroči, da postanejo osebe z glavoboli bolj občutljive na stres. Tako slaba podpora okolice prispeva k nastanku glavobolov, lahko pa je možna njihova posledica. Pomembno je, da se pri klinični obravnavi glavobola zaradi stresa, zavedamo tudi tiste strani modela, ki ocenuje pri tem nastale posledice. Stres kot sprožilni dejavnik glavobola Ne glede na veljavne ugotovitve v teh člankih, pa rezultarti retrospektivnih raziskav skoraj povsem enotno kažejo, da je stres najpogostejši sprožilec za migreno in tenzijski tip glavobola pri odraslih ter za migreno pri otrocih in mladostnikih. Vse raziskave v visokih odstotkih potrjujejo stres kot sprožilec za glavobol. V petih raziskavah poročajo, da je stres sprožilec za glavobol v 71 do 97 odstotkih. Novejša raziskava v Turčiji je pokazala, da je stres najpogostejši sprožilec migrene (v 79 odstotkih) (16). Prav tako je nedavna raziskava v Braziliji ugotovila močno povezavo med migreno in stresom v službi, predvsem v povezavi s slabo kontrolo, visokimi delovnimi zahtevami in nizko podporo okolice. Prospektivne raziskave se soočajo z vprašanjem pričakovane začasne zveze med stresom in glavoboli. Tunis in Wolff sta objavila model migrene, v katerem je prišlo do nastanka migrene v treh dneh. Ta model je vplival na prospektivne študije v 1980 letih in zgodnjih 1990 devetdesetih. Ena raziskava je primerjala pojav stresnih dogodkov v štirih dneh, ki so vodili do in vključevali pojav dneva migrene s pojavom stresnih dogodkov v štirih dneh brez glavobola. Ta raziskava je pokazala pomemben porast stresnih dogodkov v štirih dneh v povezavi z migreno. Druge prospektivne raziskave iz tega obdobja so poročale o pomembnih povezavah med stresom in glavoboli, vendar so poudarjale tudi individualne razlike v moči povezave stres-glavobol (18). Nedavna velika prospektivna raziskava (n=5159) je preučevala raven stresa in število dni glavobolov na mesec v trimesečnih časovnih obdobjih v obdobju dveh let. Intenzivnost stresa je bila povezana z glavoboli pri posameznikih, ki so imeli tenzijske glavobole, migrene ter spremljajoče migrene in tenzijske glavobole, z močnejšo povezavo pri prej našteti skupini. Pri tenzijskem glavobolu je bila močnejša povezava med stresom in glavoboli pri mlajših preiskovancih. Prospektivna raziskava, ki je vključevala fiziološke meritve stresa (vrednost kortizola v slini, povprečje frekvence srca, variabilnost srčne frekvence) kot tudi delež prejetega stresa, je preiskovala stres v štirih dneh pred nastopom migrenskih napadov. Raziskava nepričakovano odkriva, da naj 77

78 ne bi bilo pomembnih povezav med variabilnostjo stresa in glavoboli. Ko so podatke za devet udeležencev, ki so menili, da več kot dve tretjini njihovih migrenskih napadov povzroča psihosocialni stres, ponovno analizirali, je bila odkrita pomembna povezava med zaznanim stresom in glavoboli, vendar pa ni bilo povezave med fiziološkimi meritvami stresa in glavobolov. Še ena prospektivna raziskava je preučevala zmanjšanje zaznanega stresa, ki naj bi bil možen sprožilni dejavnik za migreno, kar v literaturi opisujejo kot»let-down«glavobol (glavobol, ko stres preneha) in glavobol med vikendom. Raziskava ugotavlja, da raven stresa ni povezana z glavoboli, ampak da je zmanjšanje stresa od enega večera do naslednjega povezana z večjim pojavom migren v naslednjih šestih, 12. in 18. urah. Pri iskanju podpornih dokazov za to hipotezo so naleteli na mešana odkritja. Dve retrospektivni raziskavi z vzorci migrene in tenzijskih glavobolov sta poročali, da 32 do 35 odstotkov udeleženih doživlja glavobole ob vikendih. V nasprotju dve prospektivni študiji nista našli nobene podpore za glavobole med vikendom, pravzaprav je ena od raziskav poročala o zaščitni vlogi relaksacije po stresu pri migrenskih napadih (19). STRES V PSIHOSOCIALNEM KONTEKSTU GLAVOBOLA 78 Raziskave, ki obravnavajo stres kot nastavitveni predhodnik za glavobol, vključujejo analize življenjskih dogodkov, vsakodnevnih težav in zaznan stres v povezavi z glavoboli. Pomembne so tudi raziskave spremenljivk, ki igrajo pomembno vlogo pri odgovoru na stres, predvsem študije ocenjevanja, obvladovanja in podpore okolice. Študije, ki so preučevale povezavo med stresnimi življenjskimi dogodki in glavoboli, so uporabljale različne meritve in dobivale različne rezultate. Raziskave, ki so uporabljale družbeno prilagoditveno lestvico in seznam nedavnih doživetij, niso našle pomembnih razlik med osebami z glavoboli in kontrolnimii skupinami. Študije, ki so uporabljale popis življenskih dogodkov in anketo življenjskih doživetij, pa so našle majhno, a pomembno razliko, ki je nakazovala, da je bilo pri osebah z glavoboli več stresnih življenjskih dogodkov (20). Raziskave vsakdanjih težav konsistentno poročajo, da osebe z glavoboli doživljajo več vsakdanjih težav kot kontrolne skupine. Podobno raziskave zaznanega stresa dosledno poročajo o višjih ravneh stresa pri osebah z glavoboli kot pri kontrolnih skupinah. Holm je prikazal, da posamezniki s tenzijskimi glavoboli ocenjujejo stresne dogodke, ki so jih doživeli, bolj negativno kot kontrolna skupina. Še posebej, ko je bil potencialni vpliv stresnega dogodka dvoumen, so osebe z glavoboli zaznale, da ima ta dogodek večji pomen in da imajo oni sami nad tem manj nadzora. Osebe z glavoboli so imele manj učinkovite strategije za obvladovanje stresnih dogodkov, saj so se zanašale bolj na relativno neučinkovite strategije obvladovanja stresa kot so izogibanje, samoobtoževanje ter uporabile manj podpore okolice kot kontrolne skupine. Podobno Hassinger poroča, da se osebe z migreno v večji meri odzivajo na stres z nerealnimi željami, samokritiko, osamitvijo in negativnim razmišljanjem v primerjavi s kontrolno skupino. Najam in Aslam sta odkrila, da so osebe s tenzijskimi glavoboli, ko so zaznale stres, pogosteje uporabile strategije izogibanja in manj aktivnega obvladovanja stresa. Številne

79 raziskave so pokazale, da imajo osebe z glavoboli v primerjavi s kontrolnimi skupinami manjšo podporo družine in okolice (21). Martin in Theunissen poročata o razlikah med osebami z glavoboli in kontrolnimi skupinami v smislu razpoložljivosti in zadostnosti povezanosti ter socialne vključenosti. Martin in Soon sta odkrila, da so osebe z glavoboli občutno manj zadovoljne s podporo, ki jim je na voljo in so dobili nižjo oceno pri vseh štirih tipih funkcionalne podpore (ovrednotenje, samopodoba, pripadnost in oprijemljivost). Nedavne raziskave so doprinesle podobna odkritja kot zgodnejše raziskave. Eskin je poročal, da pacienti, ki trpijo zaradi tenzijskih glavobolov in migrene, doživljajo večje zaznavanje stresa in pomanjkanja pomoči okolice pri reševanju problemov v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Santos je odkril, da je migrena povezana z slabšo podporo okolice. Z ozirom na dejavnike, ki pripomorejo k nastanku migrene, zgodnje študije poročajo, da je stres pomemben pri nastopu migrene v 50 odstotkih primerov. V nedavnih raziskavah so mnogi avtorji domnevali, da je stres dejavnik tveganja za kronične glavobole, vendar so dokazi za to domnevo omejeni. D'Amico poroča, da je pri njihovem vzorcu pri 44,8 odstotka primerov stresni dogodek povezan s prehodom epizodičnega glavobola v kronični glavobol. Manjši dogodki (vsakdanji problemi) so imeli večjo vlogo pri transformiranju glavobolov kot veliki dogodki. To avtorji interpretirajo tako, da pacienti s transformirajočimi glavoboli reagirajo na stres na drugačne načine in ne da bi bili ti posamezniki bolj izpostavljeni velikim stresnim življenjskim dogodkom (22). Z ozirom na predispozirajoče predhodne dejavnike za glavobol so več let trdili, da imajo osebe, ki trpijo za glavoboli, določen osebnostni profil. Opisovali so jih kot napete, obsedene perfekcioniste z nefleksibilno osebnostjo, ki v sebi kopičijo zamere, ki jih ne morejo niti izraziti niti razrešiti. V pregledu, ki je vseboval izsledke več kot stotih raziskav, je Blanchard zaključil, da podatki ne kažejo na to, da so glavoboli povezani z določenim tipom osebnosti, vendar pa so osebe z glavoboli večkrat v psihološki stiski. Druge študije so raziskovale, ali so določeni načini oziroma vzorci obnašanja povezani z glavoboli. Raziskave poročajo o povišanih rezultatih pri osebah z glavoboli pri dveh alternativnih merah, tip A načina obnašanja (bolezen naglice, občutek da jim zmanjkuje časa) v Jenkinsovem urniku dejavnosti in meritev tipa A iz Framinghamske raziskave. V nedavni raziskavi je Hedborg ugotovil, da je osebnost ljudi z migreno bolj dovzetna za stres (23). SKUPNI MEHANIZMI SOCIALNE IN TELESNE BOLEČINE Odziv na telesno poškodbo in socialno zavrnitev (izključitev) je posredovan s podobnimi fiziološkimi sistemi. To spoznanje se zdi čudno, ker imata omenjena tipa ogroženosti različne senzorične modalitete. Fizikalno bolečino zaznamo preko dotika oziramo nociceptivnega sistema; dražljaji, ki povzročijo socialno bolečino in stres, pa pridejo v obliki vida, zvoka, pogosto preko dražljajev s čisto simbolnim pomenom (obraz, vedenje). Panksepp (24) je predlagal, da je fiziologija sistema za stike sestavljena iz dveh delov. En del je namenjen 79

80 nadzoru odzivov na socialno izključitev, drugi pa nadzoruje socialno vključitev. Izključitev je prepoznana kot resna grožnja in motivira posameznika k obrambi. Tako stanje v skladu z vedenjenskim vzorcem (beg/boj/zmrznitev) povzroči pripravljenost za beg ali napad. Ugotovitve kažejo, da izločitev deluje na osnovnem sistemu, ki je usmerjen k splošnemu odgovoru na grožnje. Tako socialna kot telesna bolečina lahko sprožita napadalen odziv in oba tipa dražljaja sta nadzorovana s prepoznavo obrambne razdalje. V nekaterih primerih je koristna bolj odločna vedenjska oblika pri čustveni prizadetosti kot je asertivno vedenje. Slednje lahko reši problematične socialne odnose in povezave. Napad, še posebno telesni napad, je uničujoč in netvoren, običajno sproži nove medosebne težave in povzroči socialno bolečino. Občutje prizadetosti se pojavi, kadar se ljudje čutijo manj vredne kot si zaslužijo. V primeru, da posameznik ni uspešen, da ga drugi sprejme, je najbolje, da se umakne kot da tvega socialne, fizične ali legalne posledice verbalnega in telesnega napada. Socialna bolečina aktivira sistem grožnja-obramba ob zavrnitvi ali ko je prepoznana visoka stopnja razvrednotenja. Pomembno se je zavedati, da se ljudje, ki so socialno ranjeni, ne bodo zbližali zaradi obrambne drže. Sicer socialno izključevanje ne vodi vedno v napadalno vedenje. Ta način vedenja lahko pričakujemo, ko je obrambna razdalja od izključitve majhna. ZAKLJUČKI Bolečina je posledica zavedanja občutkov, ki niso le posledica telesne poškodbe, ampak je lahko posledica socialne situacije. Slednja je pomembna za odziv posameznika in nastanek stresa. Kronična bolečina kot je kroničen glavobol je pomembno povezana s psihosocialnimi dejavniki in tudi s socialno situacijo. Zato je pomembno pri analizi vzročnih dejavnikov in dejavnikov tveganja upoštevati tudi socialno situacijo in prepoznati mehanizme, ki sprožijo in vzdržujejo bolečino. Pri zdravljenju kronične bolečine je nujno ozavestiti bolnika o pomenu socialnih dejavnikov pri nastanku stresa in bolečine. Zavedati se moramo, da lahko socialni procesi sami po sebi privedejo do čustvenih stanj kot so depresija in anksioznost ter motenj spanja, ki z bolečino tvorijo začaran krog. Socialne situacije predstavljajo del pozitivne povratne zanke z bolečino, ki lahko poslabšuje socialni status in vlogo posameznika v družbi. Zato je včasih potrebno v obravnavo bolnika s kroničnim glavobolom vključiti tudi socialnega delavca. O socialnem vidiku bolečine pa moramo osveščati tudi samo družbo in zmanjševati negativne družbene procese, ki ustvarjajo 'slabe' socialne situacije. LITERATURA 1. Bao S. Mechanical stress. Handb Clin Neurol 2015; 131: Shiban Y, Diemer J, Brandl S, Zack R, Mühlberger A, Wüst S. Trier Social Stress Test in vivo and in virtual reality: Dissociation of response domains. Int J Psychophysiol 2016; 110:

81 3. Wadman R, Durkin K, Conti-Ramsden G. Social stress in young people with specific language impairment. J Adolesc 2011; 34: Ilfeld FW Jr. Current social stressors and symptoms of depression. Am J Psychiatry 1977; 134: McEwen BS, Bowles NP, Gray JD, Hill MN, Hunter RG, Karatsoreos IN, Nasca C. Mechanisms of stress in the brain. Nat Neurosci 2015;18: Prenderville JA, Kennedy PJ, Dinan TG, Cryan JF. Adding fuel to the fire: the impact of stress on the ageing brain. Trends Neurosci 2015; 38: Heims S. Kurt Lewin and social change. J Hist Behav Sci 1978;14: Solms M. A neuropsychoanalytical approach to the hard problem of consciousness. J Integr Neurosci 2014;13: Milligan C, Morbey H. Care, coping and identity: Older men's experiences of spousal care-giving. J Aging Stud 2016; 38: Willis R. Individualism, collectivism and ethnic identity: cultural assumptions in accounting for caregiving behaviour in Britain. J Cross Cult Gerontol 2012; 27: Healey KM, Bartholomeusz CF, Penn DL. Deficits in social cognition in first episode psychosis: A review of the literature. Clin Psychol Rev 2016; 50: Cabrera LY. How does enhancing cognition affect human values? How does this translate into social responsibility? Curr Top Behav Neurosci 2015; 19: Kanner AD, Coyne JC, Schaefer C, Lazarus RS. Comparison of two modes of stress measurement: daily hassles and uplifts versus major life events. J Behav Med 1981; 4: Holmes TH, Rahe RH. The social readjustment rating scale. J Psychosom Res 1967;11: Martin PR. Psychological management of the common primary headaches. In: Caltabiano ML, Ricciardell LA, editors. Applied topics in health psychology. Chichester: Wiley-Blackwell; pp Lipton RB, Pavlovic JM, Haut SR, Grosberg BM, Buse D. Methodological issues in studying trigger factors and premonitory features of migraine. Headache. 2014; Headache. 2014;54: Santos IS, Griep RH, Alves MGM, Goulart AC, Barreto SM, Chor D. Job stress is associated with migraine in current workers: the Brazilian longitudinal study of adult health (ELSA- Brasil). Eur J Pain 2014; 18: Tunis MM, Wolff HG. Studies on headache: long-term observations of the reactivity of the cranial arteries in subjects with vascular headache of the migraine type. Arch Neurol, Psychiatr 1953; 70: Schramm SH, Moebus S, Lehmann N, Galli U, Obermann M, Bock E, Yoon MS, Diener HC, Katsarava Z. The association between stress and headache: a longitudinal populationbased study. Cephalalgia 2015; 35: Martin PR, Theunissen C. The role of life event stress, coping and social support in chronic headaches. Headache 1993; 33: Yokoyama M, Yokoyama T, Funazu K, Yameshita T, Kondo S, Hosoai H. Association between headache and stress, alcohol drinking, exercise, sleep, and comorbid health conditions in a Japanese population. J Headache Pain 2009; 10: D Amico D, Libro G, Prudenzano MP, Peccarisi C, Guazzelli M, Relja G. Stress and chronic headache. J Headache Pain 2000; 1: S HedborgK, AnderbergUM, Muhr C. Stress in migraine: personality dependent vulnerability, life events, and gender are of significance. Upsala J Med Sci 2011; 116: Panksepp J. Behavior. Empathy and the laws of affect. Science 2011; 334:

82 82

83 KRONIČNI PRIMARNI GLAVOBOL Z VIDIKA FIZIATRA CHRONIC PRIMARY HEADACHE FROM AN ASPECT OF PHYSIATRIST POVZETEK Aleš Pražnikar Glavobol je pogosta pritožba bolnikov v ambulanti splošnega zdravnika in specilista nevrologa. Glavobol je med desetimi najpogostejšimi vzroki zmanjšane dejavnosti na svetu. Približno trije odstotki ljudi imajo kronični glavobol, ki je neodziven na priporočeno zdravljenje. Kjub temu še vedno pretežno zanemarjamo pomen glavobola za bolnika in družbo. Rehabilitacijska medicina lahko sodobnemu zdravljenju glavobolov prispeva znanja timske obravnave, razumevanje pomena glavobola na različnih ravehi bolnikovega zdravja in njegovega funkcioniranja ter uporabo številnih nefarmakoloških metod zdravljenja. Zdravljenje, ki temelji na načelih delovanja multidisciplinarnega tima, je trenutno verjetno najboljši način zdravljenja bolnikov s kroničnimi glavoboli. Glavna načela, na katerih temelji vsebina rehabilitacijskega programa, so razumevanje pojava in narave bolečine oziroma glavobola, farmakoterapija, metode fizikalne medicine ter prepoznavanje in zdravljenje zapletov in komorbidnosti. Zanesljivih dokazov o tem, katere načine zdravljenja in strokovnjake mora takšen program vsebovati, kako dolgo mora program za posameznega bolnika trajati in na kakšen način, še ni. Dostop do rehabilitacijskega programa je trenutno povsod omejen in omogoča napotitev v program zgolj bolnikom z razvitim kroničnim bolečinskim sindromom, ne pa bolnikom s tveganjem za razvoj kroničnega glavobola. Edukacija (drža), izotonične vaje, vaje za raztezanje mišic, aerobna vadba, masaža, elektroterapevtske protibolečinske tehnike, tehnike, ki temeljijo na povratni zanki (»bio-feedback«) in tehnike sproščanja so verjetno učinkovite metode fizikalne medicine pri zdravljenju kroničnih glavobolov. V zadnjih letih sta se transkranialno draženje možganovine z enosmernim električnim tokom (tdcs) in repetitivno draženje možganovine z uporabo magnetnih polj (rtms) razširila kot obetajoči zdravilni metodi za neinvazivni vpliv/modulacijo možganske dejavnosti in zdravljenje različnih nevroloških in psihiatričnih bolezenskih stanj. Obe metodi sta neinvazivni in varni ter potencialno učinkoviti, čeprav prepričljivih dokazov za njuno učinkovitost v zdravljenju kronični primarnih glavobolov še ni. Ključne besede: kronični primarni glavobol, rehabilitacijska in fizikalna medicina, multidisciplinarni tim, fizikalna terapija, rtms, tdcs SUMMARY Headache is a common complaint in the office of a general practitioner or a neurologist. Headache is among the ten most common causes of reduced 83

84 activity in the world. Approximately 3% of people have chronic headache that is therapeutically unresponsive to recommended treatment. Despite evident data of the importance of the headache for the patient and society the burden of the chronic headache remains largely neglected. Rehabilitation medicine can contribute principles of team treatment, patient oriented approach, understanding the significance of headache at different levels of the patient's health and a variety of non-pharmacological treatments physical modalities to modern treatment of chronic headaches. Treatment in the multidisciplinary teams is currently probably the most efficient way to treat patients suffering from chronic headaches. The contents of the rehabilitation program rely on the understanding of the occurrence and nature of chronic pain - headache, pharmacotherapy, use of physical modalities and early recognition of the complications and co-morbidities. Reliable evidence on which treatment methods and which members of the team, the indications for referral, the duration of the program for an individual patient is still missing. Access to the rehabilitation program is currently limited and makes referrals to the program possible only for patients with established chronic pain syndrome and not for patients at risk for developing the chronic headache. Education, isotonic and stretching exercises, aerobic therapeutic exercise, massage, analgesic electrotherapy, bio-feedback and relaxation techniques are probably effective physical modalities in the treatment of patients with chronic headaches. Search for new effective methods has brought neuromodulation methods to clinical interest. Transcranial direct current stimulation (tdcs) and repetitive transcranial magnetic stimulation of central nervous system (rtms) are promising therapeutic methods for stimulation / modulation of brain activity in a variety of neurological and psychiatric disorders including primary headache. Both methods are non-invasive, safe and potentially effective, although convincing evidence for their effectiveness in the treatment of chronic primary headaches is yet to come. Key words: chronic daily headache, rehabilitation and physical medicine, multidisciplinarny team, rtms, tdcs UVOD 84 Glavobol je pogosta pritožba bolnikov tako v ambulanti splošnega zdravnika kot tudi nevrologa. Verjetno je glavobol vzrok vsakega desetega obiska v ambulanti zdravnika družinske medicine (1). Da je breme glavobola zelo veliko tudi v svetovnem merilu, tako ne more biti posebno presenečenje (2,3). Analize dokazujejo, da je glavobol med desetimi najpogostejšimi vzroki zmanjšane dejavnosti na svetu (The Global Burden of Disease Survey GBD2010) (3). Glavobol ob zmanjšani dejavnosti pomembno zmanjšuje tudi kakovost življenja bolnikov z glavobolom, njihovo sodelovanje (na primer družabnost, delovno učinkovitost) in povečuje stroške bolniku in družbi (4). Kjub temu še vedno pretežno zanemarjamo pomen glavobola za bolnika in družbo (5). Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) skupaj z nevladnimmi

85 organizacijami poziva k upoštevanju podatkov in vzročnih analiz ter nujnosti prilagoditi zdravstveno skrb najpomembnejšim vzrokom okvarjenega zdravja in stroškov (6,7). Rehabilitacijska medicina lahko sodobnemu zdravljenju prispeva znanja timske obravnave, razumevanje pomena glavobola na različne ravni bolnikovega dojemanja zdravja in njegovega funkcioniranja ter uporabo številnih nefarmakoloških metod zdravljenja. Z drugimi besedami, rehabilitacijski pristop ponuja timom / centrom za zdravljenje glavobolov integrativni način dela, po drugi strani pa rehabilitacijski pristop omogoča pacientu prevzeti aktivnejšo vlogo v zdravljenju glavobola. V pričujočem prispevku želimo na kratko preleteti vlogo fizikalne in rehabilitacijske medicine v zdravljenju kroničnih primarnih glavobolov. NAČELA REHABILITACIJSKE MEDICINE Rehabilitacijsko medicino lahko opredelimo kot načrtovano in koordinirano multi ter interdisciplinarno krepitev bolnikovega funkcioniranja in zdravja znotraj zmanjšanih zmožnosti, ki mu jih je določil bolezenski proces. Cilj rehabilitacijske medicine je omogočiti posameznemu bolniku doseči in vzdrževati najvišjo stopnjo funkcioniranja in interakcij z okoljem. Okvir, ki nam pomaga prepoznati, razumeti in vrednotiti pomen bolezni na celotno in konkretno posameznikovo zdravje in zato tudi opredeliti smiselne oziroma relevantne zdravstvene / rehabilitacijske cilje, je postavila Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) z uveljavitvijo Mednarodne klasifikacije funkcioniranja, zmanjšane zmožnosti in zdravja - MKF (SZO ICF) (slika 1). Vsak posameznik živi oziroma deluje v zanj značilnem kontekstu, ki ga opredeljujejo njegovo telo, njegova osebnost, družba in širše okolje. Bolezen zato vpliva na posameznikovo zdravje na več ravneh: ravni telesne zgradbe in funkcije, dejavnosti in sodelovanja. Odnosi oziroma korelacija med ravnmi (zmanjšana funkcija, dejavnost in sodelovanje) niso premosorazmerni. Zdravljenje tako ne more biti usmerjeno zgolj na posamezne klinične znake, ki so največkrat posledica bolezenske okvare, temveč je potrebno preverjati učinkovanje zdravljenja na bolnikovo funkcionalnost v njegovih konkretnih življenjskih okoliščinah ter na kakovost njegovega življenja. MKF nam ponuja okvir, znotraj katerega lahko prepoznamo, razumemo in vrednotimo pomen bolezni na celotno posameznikovo zdravje (8). Rehabilitacija je cikličen proces, ki vsebuje ocenjevanje, določanje terapevtskih ciljev, izbiro specifičnih posegov oziroma intervencij ter preverjanje doseganja terapevtskih ciljev. Bolnik z družino/svojimi bližnjimi poskuša opredeliti in doseči konkretne terapevtske cilje v načrtovanem procesu - rehabilitacijskem programu. Pri določanju terapevtskih / rehabilitacijskih ciljev sodeluje s strokovnjaki različnih poklicev v rehabilitacijskem timu, na primer: zdravnik(i), 85

86 strokovnjak zdravstvene nege, fizioterapevt, delovni terapevt, klinični psiholog, socialni delavec. Slika 1: Osnovna shema Mednarodne klasifikacije funkcioniranja, zmanjšane zmožnosti in zdravja Svetovne zdravstvene organizacije Multidisciplinarni rehabilitacijski pristop k zdravljenju bolnikov s kroničnim glavobolom Zdravljenje, ki temelji na načelih delovanja multidisciplinarnega tima, je trenutno verjetno najboljši način zdravljenja bolnikov s kroničnimi glavoboli (9). Multidisciplinarni rehabilitacijski programi so usmerjeni predvsem k boljšim funkcijskim izhodom sicer kompleksnih sindromov kronične bolečine. Vse boljše razumevanje vloge različnih in številnih dejavnikov kronične bolečine je namreč preneslo težišče zdravljenja z bio-medicinskih (intervencijska in enomodalna / pasivna terapija) na biopsihosocialne načine zdravljenja (somatske in psihoterapevtske zdravilne metode ter tehnike zdravljenja). Čeprav je splošno sprejeto, da je napotitev v multidisciplinarni tim za zdravljenje kroničnih glavobolov smiselna in priporočena, pa zanesljivih dokazov o tem, katere načine zdravljenja in strokovnjake mora takšen program vsebovati, kako dolgo mora program za posameznega bolnika trajati in na kakšen način (ambulantno, kot dnevna bolnišnica, bolnišnično), ali naj zdravljenje poteka v splošnem protibolečinskem centru ali usmerjenem centru za zdravljenje glavobolov ter ali je takšno zdravljenje utemeljeno za vse vrste glavobolov, še ni znano (11). Primerjava pristopov in izkušenj iz različnih centrov in držav pokaže različne pristope v organizaciji in količini / pogostnosti terapevtskih srečanj (10). Prav tako ni enotnega mnenja, katere so prave indikacije za napotitev v multidisciplinarni rehabilitacijski program. Indikacije, prednosti in slabosti napotitve v multidisciplinarni program so zbrane v tabeli 1 (12). Večina avtorjev pa se strinja, da trenutno omejen dostop do rehabilitacijskega programa omogoča napotitev v program zgolj bolnikom z razvitim kroničnim bolečinskim sindromom, ne pa bolnikom s tveganjem za razvoj kroničnega glavobola. 86

87 Tabela 1. Indikacije, prednosti in slabosti napotitev v multidisciplinarni program zdravljenja kroničnega glavobola zgodaj ali kasneje (po 12) Razlog napotitve Neuspešno dosedanje ambulanto zdravljenje Indikacije za multidisciplinarni program Neučinkovito akutno zdravljenje Neučinkovito profilaktično zdravljenje Pretirana raba analgetikov (glavobol) Pomemben psihološki dejavnik Zmanjšana delazmožnost Prednost Prihranek pri stopenjskem pristopu Slabosti Multidisciplinarno zdravljenje je dostopno le težkim in terapevtsko neodzivnim bolnikom Večje breme glavobola Razlog napotitve Upoštevanje napovednih dejavnikov prehoda v kronični glavobol Indikacije Začetni pogosti glavoboli Začetna pomembna psihološka obremenitev Pomembni psihološki dejavniki in disfunkcionalne obrambne strategije Pomembna psihiatrična komorbidnost Prednost Zgodnja napotitev verjetno prepreči kronifikacijo in s tem večje stroške v prihodnosti Slabost Zgodnja napotitev bolnikov, ki multidisciplinarnega zdravljenja ne potrebujejo? FRM fizikalna in rehabilitacijska medicina, KVT kognitivno-vedenjska terapija, MTM motnje temporomandibularnega sklepa Slika 2. Vsebina multidisciplinarnega rehabilitacijskega programa zdravljenja bolnikov s kroničnim glavobolom Glavna načela, na katerih temelji vsebina multidisciplinarnega rehabilitacijskega programa, so razumevanje pojava in narave bolečine oziroma glavobola, farmakoterapija, metode fizikalne medicine ter prepoznavanje in zdravljenje zapletov in komorbidnosti (slika 2). Za program je ključen poseben poudarek na izobraževalno vzgojni vsebini. Izobraževanje bolnika z glavobolom poteka skozi vse komponente programa, na primer vzroki mišične hipertonije in posledične bolečine, pravilna drža in njen vpliv na bolečino v programu fizioterapevta; prepoznavanje in obvladovanje stresa, dejavnost in sproščanje, dejavniki življenskega sloga v program kliničnega psihologa; adherenca, vodenje dnevnika glavobolov, samozdravljenja v programu medicinske sestre. 87

88 Raziskave dokazujejo, da je uspešnost takšnega programa pri bolnikih s terapevtsko neobvladljivim kroničnim glavobolom 43 odstotna (zmanjšanje pogostnosti glavobolov za več kot 50 odstotkov), več kot polovica bolnikov je iz kroničnega prešla v epizodični glavobol, 65 odstotkov bolnikov pa je javilo pomembno zmanjšanje bolečine še vsaj leto po končanem programu (13). Uspeh programov je bil najbolj povezan z bolnikovo motivacijo in adherenco. Kratek pregled metod fizikalne medicine v zdravljenju kroničnega glavobola Pri bolnikih s kroničnim glavobolom pogosto predpišemo metode fizikalne medicine oziroma bolnika napotimo v program fizioterapije. Mogoče je razlog za to praviloma pridružena bolečina v vratu ali pa želja po aktivni obravnavi bolnika, potem ko nam je zmanjkalo farmakoterapevtskih možnosti. Učinkovitost različnih metod fizikalne terapije v zdravljenju primarnih glavobolov ni nedvoumno dokazana. Res pa je, da raziskave pomembnih neželenih učinkov tudi niso dokazale. Večina objav v strokovni literaturi se tako naslanja na mnenja vodilnih strokovnjakov in na redke raziskave, ki pa ne zadoščajo za na dokazih podprte zaključke. Kot je pri analizi uporabe fizikalne terapije pogosto, gre tudi pri raziskavah uporabe teh metod za preveč različno uporabo posameznih metod fizikalne terapije (vrsta, obseg, aplikacija), trajanja, pogostnosti, hkratne uporabe drugih metod, da bi lahko naredili verodostojne zaključke. Biondi je zbral smernice različnih strokovnih združenj in lastne analize že opravljenih raziskav za oblikovanje priporočil za predpisovanje fizikalne terapije pri bolnikih s kroničnim glavobolom (tabela 2) (14). Metode fizikalne medicine, zlasti če jih uporabljamo skupaj z relaksacijskimi tehnikami ali tehnikami bio-feedbacka, so verjetno bolj učinkovite kot manipulacija / kiropraktika ali akupunktura (za pregled glej 14). Tabela 2. pregled uporabljenih metod fizikalne medicine v strokovni literaturi in njihov pomen v sodobnem zdravljenju primarnih kroničnih glavobolov (po 14) Glavobol Glavobol tenzijskega tipa Migrena Metode fizikalne medicine Fizioterapija (edukacija (drža), izotonične vaje, vaje za raztezanje mišic, masaža, elektroterapevtske protibolečinske tehnike) Fizioterapija (kot zgoraj) z aerobno vadbo Fizioterapija kot zgoraj z termalnim bio-feedbackom in treningom sproščanja Nevromodulacija obujen star pristop k zdravljenju kroničnih glavobolov Približno trije odstotki ljudi imajo kronični glavobol, ki je neodziven na priporočeno zdravljenje (15). Zaradi velikega bremena, ki ga kronični glavobol prinaša, zato ne preseneča, da pri bolnikih s kroničnim glavobolom preiskušamo številne in različne nove tehnike zdravljenja. V zadnjih letih se je zanimanje za vplivanje na vzdražnost živčevja - nevromodulacijo ponovno okrepilo (tabela 88

89 3) (15,16,17). Zdravljenje primarnih glavobolov z električnim tokom skata so sicer opisali že v antičnem Rimu (18). V naši ambulanti imamo izkušnje predvsem s transkranialnim draženjem možganovine z enosmernim električnim tokom in repetitivnim magnetnim draženjem možganovine, zato se bomo v nadaljevanju posvetili tema dvema načinoma nevromodulacije. Tabela 3. Možni pristopi k terapevtskemu draženju živčnih struktur pri bolnikih s kroničnim neobvladljivim glavobolom Mesto Periferno živčevje Osrednje živčevje Neinvazivna nevromodulacija Različne tehnike transkutanega električnega draženja živcev Transkranialno draženje z enosmernim tokom Repetitivno magnetno draženje Invazivna nevromodulacija Električno draženje živcev (na primer zatilnega živca, klateža, supra /infraorbitalnega živca, sfenopalatinega ganglija) Električno draženje globokih jeder Električno draženje zadnjih stebričev hrbtenjače Neinvazivno magnetno in električno draženje možganovine v zdravljenju kroničnih glavobolov Razvoj novih zdravilnih postopkov in tehnik zdravljenja kroničnih glavobolov je hiter. Med njimi je tudi neinvazivna nevromodulacija: uporaba transkranialnega draženja z enosmernim tokom in repetitivnega magnetnega draženja (tdcs in rtms) (19,20). Neinvazivna nevromulacija temelji na načelu vpliva na nevroplastičnost. Možganska plastičnost je široko razumljena lastnost človeških možganov, da se prilagodijo vsiljenim spremembam iz okolja, izkušnjam in morebitnim okvaram (21). Plastičnost lahko opisujemo na različnih opazovanih ravneh: od molekul do reorganizacije možganske skorje. Vseh mehanizmov reorganizacije živčevja kot odgovor na okvaro / bolezensko spremembo še ne poznamo ali ne razumemo v celoti. V zadnjih letih sta se tdcs in rtms razširila kot obetajoči zdravilni/rehabilitacijski metodi za neinvazivni vpliv/modulacijo možganske dejavnosti, vpliv na reprezentacijo senzorimotoričnih in kognitivnih funkcij možganske skorje in za zdravljenje različnih nevroloških in psihiatričnih bolezenskih stanj (možganska kap, nevropatska bolečina, ekstrapiramidni sindromi, žariščne epilepsije, Rettov sindrom, avtizem, Downov sindrom, depresija, motnje hranjenja, shizofrenija, ) (20). Z uporabo tdcs in rtms kot dodatkoma standardnim terapevtskim tehnikam lahko pričakujemo ugodne učinke na izhod v rehabilitaciji bolnikov po kapi s senzorimotorično disfunkcijo, jezikovno-govorno disfunkcijo, disfunkcijo vidno-prostorske zaznave in spomina ter nevropatske bolečine. Kot trenutno kaže, so ti učinki na skupni izhod blagi in metodi sta še vedno v razvojnem obdobju, vendar ostajata med bolj obetajočimi v zdravljenju kroničnih glavobolov (15). Tako na primer raziskava Schoenen s sod. dokazuje, da je 89

90 tdcs ali draženje zatilnega živca enako učinkovito kot uporaba botulinovega toksina ali topiramata za zniževanje frekvence pojavljanja in stopnje bolečine pri bolnikih s kronično migreno (22). Transkranialno draženje z enosmernim tokom (tdcs) Uporaba tdcs sloni na predpostavki, da naj bi modificiral vzdražnost (ekscitabilnost) možganovine: anodna tdcs spoduja in katodna zavira eksitabilnost nevronov. Kateri način draženja izbrati pri določenem bolniku in katere so potencialne prednosti posameznega načina, še ni povsem jasno. Tako lahko deset do 20 minutno anodno draženje nad motorično skorjo poveča njeno vzdražnost za 150 odstotkov in za približno 90 minut, učinke pa lahko zaznamo še nekaj tednov po draženju (23,24). Za transkranialno draženje z enosmernim tokom potrebujemo stimulator / generator enosmernega toka (0 do 4 ma, do 80 ma/min), s solno raztopino navlaženi elektrodi (5 do 50 cm 2 ) s povezovalnimi žicami ter gumijaste pasove za pritrditev elektrod na glavo (slika 3). Praviloma traja draženje do 30 minut. V prvi minuti lahko preiskovanec / bolnik čuti mravljinčenje, srbenje ali gretje, vendar ti občutki praviloma samodejno minejo po prvi minuti. Transkranialno draženje z enosmernim tokom je varna metoda. Neželeni učinki so redki in blagi: lokalno mravljinčenje ali srbenje in eritem na mestu draženja; če je gostota toka manjša od 25 ma/ cm 2 in hkrati skupen naboj manjši od 216 C/cm 2 (20). Klinični protokoli tdcs, ki se večinoma uporabljajo (tok 1-2mA, min), teh vrednosti niti približno ne dosegajo. Slika 3. repetitivna transkranialna magnetna stimulacija (rtms) in transkranialno draženje z enosmernim tokom (tdcs) (po 25) Repetitivna transkranialna magnetna stimulacija (rtms) Pri transkranialni magnetni stimulaciji uporabljamo bakreno žično zanko tuljavo nad želenim področjem nad skalpom (slika 3). Med draženjem steče skozi tuljavo električni tok in s tem ustvari magnetno polje, magnetni tok teče pravokotno na ravnino tuljave. Ob ustreznih jakostih električnega in posledično magnetnega toka lahko z magnetnim poljem vzdražimo (depolariziramo) ustrezne nevrone v možganski skorji. Natančnega mehanizma delovanja 90

91 magnetnega draženja možganovine ne poznamo. Menimo, da električni tokovi, ki jih inducira magnetno polje v vzdražnih celicah nevronih, vodijo do sprememb v koncentraciji živčnih prenašalcev (predvsem glutamata in dopamina). Te spremembe koncentracij živčnih prenašalcev naj bi bile odvisne od jakosti in frekvence draženja (26,27,28). Na klinično učinkovitost rtms vpliva tudi izbor mesta in trajanja draženja, modulacija receptorjev NMDA pa naj bi vplivala na želeno plastičnost možganov (29,30). Raziskave dokazujejo, da rtms pri frekvenci pod 1 Hz zaviralno / inhibitorno / zmanjšuje nevronsko vzdražnost ter pri frekvencah nad 3 Hz spodbuja oziroma poveča nevronsko vzdražnost. Tako kot pri tdcs lahko dokažemo kratko in dolgotrajno učinkovanje na nevronsko vzdražnost. Tudi rtms je varna metoda (31,32). Zardous s sodelavci je z rtms pri bolnikih z migreno (draženje predela nad levo motorično skorjo, 2000 pulzov s frekvenco 10Hz pri jakosti 80 odstotkov motoričnega vzdražnega praga v mirovanju, v blokih pet zaporednih terapij s premori od enega do dva tedna v času dveh mesecev) zmanjšal jakost glavobolov za 37,8 odstotka, pogostnost glavobolov za 32,1 odstotka in dolžino glavobolov za 31,2 odstotka (33). Zankrat jasne prednosti pri učinkovitosti ene ali druge metode ni. ZAKLJUČEK Fizikalna in rehabilitacijska medicina verjetno lahko pomembno prispeva k učinkovitemu zdravljenju kroničnih primarnih glavobolov. Pomena integrativnega pristopa k zdravljenju kronične bolečine tudi glavobolov se šele začenjemo zavedati. Rehabilitacijski timi oziroma timi za zdravljenje kronične terapevstko rezistentne bolečine so tudi stroškovno učinkoviti (34). Zagotavljanje lažje oziroma primerne dostopnosti do timov za bolnike s kroničnim glavobolom bo verjetno zato ena izmed glavnih prednosti zdravljenja bolnikov z glavobolom v naslednjem obdobju. Ob tem lahko pričakujemo tudi odgovore na vprašanja, ali je zgodnja obravnava v timu smiselna tudi za preprečevanje prehoda v kronični glavobol in ali so novejše metode fizikalne terapije res tako učinkovite za bolnike s kroničnim glavobolom, kot si želimo. LITERATURA 1. Ahmed F. Headache disorders: differentiating and managing the common subtypes. Br J Pain. 2012; 6(3): Stovner LJ, Hagen K, Jensen R, Katsarava Z, Lipton R, Scher A, et al.: The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007, 27: Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M, et al.: Years lived with disability (YLD) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet 2012, 380:

92 92 4. Blumenfeld AM, Varon SF, Wilcox TK, et al. Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia. 2011; 31(3): Katsarava Z, Steiner TJ: Neglected headache: arrogance, ignorance or insouciance? Cephalalgia. 2012, 32: World Health Organization and Lifting The Burden: Atlas of headache disorders and resources in the world Geneva: WHO; Steiner TJ, Birbeck GL, Jensen R, Katsarava Z, Martelletti P, Stovner LJ: Lifting The Burden: the first 7 years. J Headache Pain 2010, 11: SZO. Mednarodna klasifikacija funkcioniranja, zmanjšane zmožnosti in zdravja. Inštitut za varovanje zdravja, Inštitut Republike Slovenije za rehabilitacijo, Ženeva Ljubljana, 2006, 358 str. 9. Stanos S. Focused review of interdisciplinary pain rehabilitation programs for chronic pain management. Curr Pain Headache Rep. 2012; 16: Gaul C, Visscher CM, Bhola R, et al. Team players against headache: Multidisciplinary treatment of primary headaches and medication overuse headache. J Headache Pain. 2011; 12: Gaul C, Liesering-Latta E, Shafer B. Integrated multidisciplinary care of headache disorders: A narrative review. Cephalgia. 2016; 36(12): Arnold B, Brinkschmidt T, Casser HR, et al. Multimodal pain therapy: Principles and indications. Schmerz. 2009; 23: Gaul C, van Doorn C, Webering N, et al. Clinical outcome of a headache-specific multidisciplinary treatment program and adherence to treatment recommendations in a tertiary headache center: An observational study. J Headache Pain. 2011; 12: Biondi DM. Physical treatments for Headache: Structural Review. Headache. 2015; 45: Magis D, Schoenen J. Advances and challenges in neurostimulation for headaches. Lancet Neurol. 2012; 11: Weiner RL, Reed KL. Peripheral neurostimulation for control of intractable occipital neuralgia. Neuromodulation. 1999; 2: Leone M, Franzini A, Bussone G. Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter in a patient with intractable cluster headache. N Engl J Med. 2001; 345: Finger S. Origins of neuroscience: A history of explorations into brain function. New York, USA: Oxford University Press, Richards LG, Stewart KC, Woodbury ML, Senesac C, Cauraugh JH. Movement-dependent stroke recovery: a systematic review and meta-analysis of TMS and fmri evidence. Neuropsychologia. 2008; 46: Pražnikar A, Štrumelj T, Šušterič S. Zgodnja rehabilitacija bolnikov z ishemično možgansko kapjo z uporabo transkranialnega draženja = Early rehabilitation of patients with stroke using transcranial stimulation. V: ŽVAN, Bojana (ur.), ZALETEL, Marjan (ur.). Akutna možganska kap VIII : učbenik za zdravnike in zdravstvene delavce. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2013: Johansson BB. Current trends in stroke rehabilitation. A review with focus on brain plasticity. Acta Neurol Scand. 2011; 123(3): Schoenen J, D Ostilio K, Cosseddu A et al. Transcranial Direct Current Stimulation and Transcutaneous Occipital Nerve Stimulation in Chronic Migraine: A Pilot-Comparison of Therapeutic and Electrophysiological Effects. Neurology (86) Supp1: Nitsche MA, Paulus W. Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation. J Physiol. 2000; 527(Pt 3): Priori A, Berardelli A, et al. Polarization of the human motor cortex through the scalp. Neuroreport. 1998; 9(10):

93 25. Larkin M, Meyer R, Szuflita N S, et al. Post-Traumatic, Drug-Resistant Epilepsy and Review of Seizure Control Outcomes from Blinded, Randomized Controlled Trials of Brain Stimulation Treatments for Drug-Resistant Epilepsy. Cureus 2016; 8(8): e744. doi: /cureus Hallett M. Transcranial magnetic stimulation and the human brain. Nature. 2000; 406: Chen R, Classen J, Gerloff C, et al.depression of motor cortex excitability by lowfrequency transcranial magnetic stimulation. Neurology. 1997;48: Maeda F, Keenan JP, Tormos JM et al. Modulation of corticospinal excitability by repetitive transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol. 2000; 111: Rossi S, Hallett M, Rossini PM et al. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Safety of TMS Consensus Group. Clin Neurophysiol. 2009; 120: Hemond CC, Fregni F. Transcranial magnetic stimulation in neurology: what we have learned from randomized controlled studies. Neuromodulation. 2007; 10: Tedesco Tricas L, Burridge JH, Hughes AM et al. Multiple sessions of transcranial direct current stimulation and upper extremity rehabilitation in stroke: A review and metaanalysis. Clin Neurophysiol. 2016; 127(1): Rothwell JC. Can Motor Recovery in Stroke Be Improved by Non-invasive Brain Stimulation? Advances in Experimantal Medicine and Biology. 2016; 957: Zardouz S, Shi L, Leung A. A feasible repetitive transcranial magnetic stimulation clinical protocol in migraine prevention. SAGE Open Medical Case Reports. 2016; 4: X doi: / x Gatchel RJ, McGeary DD, McGeary CA et al. Interdisciplinary chronic pain management: Past, present, and future. Am Psych. 2014; 69(2):

94 94

95 ZDRAVLJENJE KRONIČNE MIGRENE Z BOTULINOM TREATMENT OF CHRONIC MIGRAINE WITH BOTULINUM TOXIN POVZETEK Vlasta Vuković Cvetković Kronična migrena (KM), za katero je značilna prisotnost vsaj 15 dni glavobola na mesec, najmanj tri zaporedne mesece in s kliničnimi značilnostmi migrene brez avre vsaj osem do 15 dni mesečno. Kronična migrena je najbolj pogosta motnja, ki jo srečujejo strokovnjaki v terciarnih centrih za glavobol. Faza III raziskav vrednotenja profilaktične terapije pri migreni (Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy - PREEMPT) v dveh dvojno slepih s placebom kontroliranih raziskavah so pokazale koristi zdravljenja z zdravilom Botox pri bolnikih s KM. V PREEMPT so randomizirali 1384 bolnikov, ki so prejemali Botox ali placebo v obliki injekcij 12 tednov v zaporednih 56 tednih. Injekcije so aplicirali v sedem določenih predelov glave in vratu v celotnem odmerku med 155 in 195 enotami. V šestih mesecih po dveh ciklih zdravljenja so tisti, ki so prejemali Botox, poročali, da so imeli v povprečju osem dni glavobola manj na mesec. Po 12 mesecih je imelo 70 odstotkov oseb, zdravljenih z Botoxom, 50 odstotkov manj glavobolov kot pred zdravljenjem. Študija PREEMPT je tudi pokazala, da so bolniki s KM in celo tisti z migreno zaradi čezmernega uživanja zdravil (MČZ) najverjetneje imeli koristi od zdravljenja z zdravilom Botox. Najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z injiciranjem Botox -a pri KM v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bile bolečine v vratu (dvet odstotkov proti trem odstotkom), glavobol (pet odstotkov proti trem odstotkom), ptoza veke (štiri odstotki proti <enemu odstotku), migrena (štiri odstotki proti trem odstotkom), mišična šibkost (štiri odstotki proti enemu odstotku). Doslej ni dokazano, da je Botox učinkovit tudi pri drugih vrstah glavobolov kot so epizodične migrene, glavobol tenzijskega tipa, glavobol v skupkih ali kronični posttravmatski glavobol. Ključne besede: Botox, botulinum toksin, kronična migrena, zdravljenje migrene SUMMARY Chronic migraine (CM) is characterized by the presence of at least 15 days of headache per month for at least 3 consecutive months; with headache having clinical features of migraine without aura for at least 8 of 15 days. CM is the most common disorder seen by experts in tertiary headache centers. 95

96 Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) in two double blind placebo controlled trials has shown the benefit of Botox treatment in patients with CM. In PREEMPT 1384 patients were randomised to Botox or placebo and received fixed dose site injections every 12 weeks over the following 56 weeks. The injections were administered to seven specific areas of the head and neck, with a total dose between units. At six months, after two cycles of treatment, those treated with Botox had on average eight less days of headache each month. After 12 months, 70% of those treated had 50% the number of headaches that they had before treatment. PREEMPT has also shown that patients with CM, even those with MOH, are the ones most likely to benefit from Botox treatment. The most frequently reported adverse reactions following injection of BOTOX for chronic migraine vs placebo include, respectively: neck pain (9% vs 3%), headache (5% vs 3%), eyelid ptosis (4% vs < 1%), migraine (4% vs 3%), muscular weakness (4% vs < 1%). So far, Botox has not shown to be effective for other headache types such as episodic migraine, tension-type headache, cluster headache or chronic posttraumatic headache. Key words: Botox, botulinum toxin, chronic migraine, migraine treatment CHRONIC MIGRAINE Chronic migraine (CM) is defined as headaches occurring on 15 days or more per month, over at least 3 months (1). Headaches should last 4 or more hours on each of these days and at least 8 of these headaches should have features of migraine without aura. The worldwide population-based studies report the prevalence of chronic migraine typically in the range of % (2). Medication overuse headache (MOH) is now recognized to be a major factor in many cases of both chronic and refractory chronic migraine. MOH must be addressed prior to evaluating the effectiveness of new preventative and prophylactic treatment approaches. Treatments for chronic migraine 96 A number of pharmacological drugs are used as prophylactic therapy for both frequent migraine and chronic migraine (3). Metoprolol, candesartan, lisinopril, topiramate, lamotrigine, amitriptyline, venlafaxine, riboflavin are among the proven drugs used in the prophylaxis of migraine headaches. When resistant to conventional medical treatment and prophylactic medication this condition is known as refractory chronic migraine. The debate on the clinical definition of refractory chronic migraine is ongoing (4). Medication overuse headache (MOH) is now recognized to be a major factor in many cases of both chronic and refractory chronic migraine. MOH must be addressed prior to evaluating the effectiveness of new preventative and prophylactic treatment approaches.

97 Before a decision to use botulinum toxin (BT) is taken, it is important that patients with CM have an informed discussion about treatment options for their headaches with a headache specialist experienced in the diagnosis and management of headaches as well as in the application of botulinum toxin. It is generally recommended that at least 2 prophylactic drugs have been tried prior to administration of BT. BOTULINUM TOXIN IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS Botulism was first described in as paralysis of muscles caused by of botulinum toxin caused by the bacterium Clostridium botulinum. After it was isolated in 1895, seven different subtypes of botulinum toxin have been described. Blepharospasm was the first neurological disorder where the botulinum toxin in a highly diluted preparation has been used in clinical practice in mid 1970 s. Since then it has been administered in several other clinical areas including cervical dystonia, hemifacial spasm, spasticity as a complication in post stroke patients, neuropathic pain, bladder pain and hyperhidrosis. Botulinum toxin in the treatment of headaches As in many other diseases, a treatment for one condition led to the application of the drug in another condition. Patients who received botulinum toxin for dystonia and other disorders reported improvement in headaches. Trials of botulinum toxin in various types of headache were conducted in the mid- 1990s, but the results in the BT group showed no difference over placebo in tension-type headache, episodic migraine, and chronic headache. These studies have though showed that a subgroup of patients who suffered from chronic migraine could benefit from BT treatment. So far, BT has not been shown to be effective for other headache types such as episodic migraine, tension-type headache, cluster headache, chronic posttraumatic headache. Botulinum toxin in the treatment of chronic migraine PREEMPT trials Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy (PREEMPT) in two double blind trials, recruited 1384 patients with CM, and randomised them to treatment with Botox or placebo (5,6). These patients had on average 20 days of headache per month, of which 18 days were moderate or severe. Patients that were randomised to Botox received fixed dose site injections every 12 weeks over the following 56 weeks. The injections were administered to seven specific areas of the head and neck: procerus muscle 1 site, corrugator 2 sites (i.a. 1 site on each side), frontalis muscle group 4 sites (i.a 2 sites on each side of the forehead), temporalis 97

98 muscle group 8 sites (i.a. 4 sites on each side of the temporal region), occipitalis muscle group 6 sites (i.a. 3 on each side of the occipital protuberance), cervical paraspinal muscle group 4 sites (i.a. 2 on each side), trapezius muscle group 6 site (ia. 3 on each side). The experience from previous studies was used to define an injection paradigm and dose range of units that was used in the PREEMPT clinical trials. At six months, after two cycles of treatment, those treated with Botox had on average eight less days of headache each month. After 12 months, 70% of those treated had 50% the number of headaches that they had before treatment. PREEMPT has also shown that patients with CM, even those with MOH, are the ones most likely to benefit from Botox treatment (7). PREEMPT trials provided an injection paradigm that has used as a guide for a correct administration of Botox (as mentioned above). It is also recommended that Botox is given in at least two treatment sessions in order to assess treatment response. If a patient has not responded in two (to three) treatment sessions it is generally considered that the individual is a non-responder. Currently it is generally recommended that Botox is applied every 12 weeks for the treatment of patients with chronic migraine. The treatment interval however can be individually tailored. Experience has shown that some patients have a prolonged benefit over the 12 weeks following their last Botox treatment. On the contrary, some patients experience a wearing off effect of Botox after 4-6 weeks after their treatment. It is recommended that Botox is not applied in intervals less than 12 weeks, due to the possible antibody formation. Botox has been approved first by the Food and Drug Administration (FDA) to treat chronic migraine headaches in adults in July Other botulinum toxin preparations are also available on the market, such as type A (Dysport and Xeomin) and type B (Neurobloc or Myobloc), but these have not been tested in trials with patients suffering from headache disorders. A multi-center double-blind pilot comparison of Botox and topiramate for the prophylactic treatment of chronic migraine demonstrated similar efficacy. By week 26, subjects had a reduction of headache days per month compared with baseline. Overall, the results were statistically significant within groups but not between groups (8). Long-term effects of Botox treatment in chronic migraine 98 Both retrospective and follow-up studies have shown that Botox is an effective treatment in patients with CM, during the first year of treatment and longer,

99 even in those with a symptomatic overuse of medication (9,10,11,12). In one study Botox was discontinued in 15.7% of patients due to lack of efficacy beyond first year of treatment (9). In another study 23.1% patients failed to perceive a positive effect after the first procedure (10). Prophylactic treatment with Botox was well tolerated in patients with chronic migraine and comorbid depression, and was effective in reducing headache frequency, impact, and related disability, which led to statistically significant improvements in depression and anxiety symptoms (13). One study demonstrated that a shorter disease duration is associated with good early outcomes of Botox treatment (14). The Chronic migraine OnabotulinuMtoxinA Prolonged Efficacy open Label (COMPEL) is an ongoing study designed to enroll approximately 500 adult patients with chronic migraine at several international sites. Patients will be evaluated over 108 weeks, following a 4-week baseline period. Qualified subjects will receive 155 U of Botox every 12 weeks for 9 open-label cycles. The primary endpoint will be mean change from baseline in frequency of headache days at 108 weeks. Other endpoints will include additional assessments of the efficacy and safety of Botox and the effect of Botox on quality-of-life measures, disability, and health economic outcomes. The impact of Botox on common comorbidities (eg, sleep, anxiety, and fatigue) will also be assessed (15). The one available analysis of the cost-effectiveness of Botox for the prophylaxis of headache in adults with chronic migraine in the UK National Health Service has shown that Botox can be considered a cost-effective use of resources (16). Botulinum toxin mode of action in chronic migraine The mode of action of Botulinum toxin in chronic migraine is not fully understood; it is presumed to involve inhibition of peripheral and central sensitization in trigeminovascular neurones. It has been suggested that Botulinum toxin acts peripherally, impairing the exocytosis of neuropeptide and neurotransmitter and the delivery of receptors and ion channels on the cell surface of peripheral trigeminal endings, thereby indirectly reducing central sensitization. Botulinum toxin could also have a central antinociceptive action, probably associated with an enhanced opioidergic and GABA-ergic transmission (17). There is no evidence that Botulinum toxin in chronic migraine works by relaxing overactive muscles as it does when used in other conditions. Botulinum toxin adverse events In PREEMPT Botox was well-tolerated (5,6). The most frequently reported adverse reactions respectively were: neck pain (9% vs 3%), headache (5% vs 99

100 3%), eyelid ptosis (4% vs < 1%), migraine (4% vs 3%), muscular weakness (4% vs < 1%), musculoskeletal stiffness (4% vs 1%), bronchitis (3% vs 2%), injection-site pain (3% vs 2%), musculoskeletal pain (3% vs 1%), myalgia (3% vs 1%), facial paresis (2% vs 0%), hypertension (2% vs 1%), and muscle spasms (2% vs 1%). Severe worsening of migraine requiring hospitalization occurred in approximately 1% of Botox treated patients in study 1 and study 2, usually within the first week after treatment, compared with 0.3% of placebo-treated patients. No serious irreversible side effects have ever been reported. Generally reported adverse events with BT administration: asthenia, muscle weakness, somnolence, dizziness, visual disturbances (double vision). Rarely the paralyzing effect of Botox can spread to distant areas of the body from the injection site. Serious and/or immediate hypersensitivity reactions have been reported; these reactions include anaphylaxis, serum sickness, urticaria, soft-tissue edema, and dyspnea. Treatment with botulinum toxin can result in swallowing or breathing difficulties. As with any injection, localized infection, pain, tenderness, inflammation, swelling and bleeding can occur. BT is not recommended in patients suffering from neuromuscular diseases, peripheral motor neuropathic diseases, specific respiratory diseases or dysphagia. If the treatment with BT is considered in these patients, it should be used only if the presumed benefit is considered to outweigh the risks. Drug interactions Simultaneous administration of BOTOX and agents interfering with neuromuscular transmission (f.ex. aminoglycosides) or anticholinergic drugs should be performed with caution as the effect of the toxin may be potentiated. The effect and side effects of administering different botulinum neurotoxin products at the same time or within several weeks or months of each other has not been tested. Simultaneous use of muscle relaxants should be used with caution due to possible excessive muscle weakness. CONCLUSIONS PREEMPT trials demonstrated that Botox is a safe and effective prophylactic treatment for patients suffering from chronic migraine. The optimal recommended dose range is units, administered at 7 defined sites on head and neck. On the basis of these trials, Botox has become the first and so far the only prophylactic therapy to be specifically approved for the treatment 100

101 of patients with chronic migraine and has been included in national practice guidelines (18). REFERENCES 1. The International Classification of Headache Disorders, 3 rd edition. The Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) Cephalalgia 2013; 33: Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner L, et al. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review. Cephalalgia 2010; 30: Evers S1, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol : Martelletti P, Katsarava Z, Lampl C, Magis D, Bendtsen L, Negro A. et al. Refractory chronic migraine: a consensus statement on clinical definition from the EuropeanHeadache Federation. J Headache Pain 2014; 28;15:47. doi: / Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein SD, Lipton RB, et al; PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010; 30: Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE, Lipton RB,et al. PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010; 30: Silberstein SD, Blumenfeld AM, Cady RK, Turner IM, Lipton RB, Diener HC. Et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: PREEMPT 24-week pooled subgroup analysis of patients who had acute headache medication overuse at baseline. J Neurol Sci 2013; 15: Cady RK, Schreiber CP, Porter JA, Blumenfeld AM, Farmer KU. A multi-center double-blind pilot comparison of onabotulinumtoxina and topiramate for the prophylactic treatment of chronic migraine. Headache 2011; 51: Aicua-Rapun I, Martínez-Velasco E, Rojo A, Hernando A, Ruiz M, Carreres A. Et al. Real-life data in 115 chronic migraine patients treated with Onabotulinumtoxin A during more than one year. J Headache Pain 2016; 17:112. DOI: /s Pedraza MI, de la Cruz C, Ruiz M, López-Mesonero L, Martínez E, de Lera M.et al. OnabotulinumtoxinA treatment for chronic migraine: experience in 52 patients treated with the PREEMPT paradigm. J Headache Pain 2016;17:112. doi: /s z. 11. Negro A, Curto M, Lionetto L, Martelletti P. A two years open-label prospective study of OnabotulinumtoxinA 195 U in medication overuse headache: a real-world experience. J Headache Pain 2015;17:1. doi: /s Russo M, Manzoni GC, Taga A, Genovese A, Veronesi L, Pasquarella C. et al. The use of onabotulinum toxin A (Botox( )) in the treatment of chronic migraine at the Parma Headache Centre: a prospective observational study. Neurol Sci 2016; 37: Boudreau GP, Grosberg BM, McAllister PJ, Lipton RB, Buse DC. Prophylactic onabotulinumtoxina in patients with chronic migraine and comorbid depression: An open-label, multicenter, pilot study of efficacy, safety and effect on headache-related disability, depression, and anxiety. Int J Gen Med 2015; 18: Lee MJ, Lee C, Choi H, Chung CS. Factors associated with favorable outcome in botulinum toxin A treatment for chronic migraine: A clinic-based prospective study. J Neurol Sci 2016; 363:

102 Blumenfeld AM, Aurora SK, Laranjo K, Papapetropoulos S. Unmet clinical needs in chronic migraine: Rationale for study and design of COMPEL, an open-label, multicenter study of the long-term efficacy, safety, and tolerability of onabotulinumtoxina for headache prophylaxis in adults with chronic migraine. BMC Neurol 2015;15:100. doi: /s x. 16. Batty AJ, Hansen RN, Bloudek LM, Varon SF, Hayward EJ, Pennington BW. Et al. The costeffectiveness of onabotulinumtoxina for the prophylaxis of headache in adults with chronic migraine in the UK. J Med Econ 2013;16: Barbanti P, Egeo G, Fofi L, Aurilia C, Piroso S. Rationale for use of onabotulinum toxin A (BOTOX) in chronic migraine. Neurol Sci 2015; 36 Suppl 1: Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, Comella CL, Green MW, Gronseth GS. et al. Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2016; 86:

103 OBVLADOVANJE PRIMARNEGA GLAVOBOLA Z VABDO ČUJEČNOSTI MINDFULNESS IN THE CONTROL OF PRIMARY HEADACHE POVZETEK Tjaša Šubic V klasifikaciji glavobolov ni entitete stresni glavobol, znano pa je, da je stres pogosto vzrok ali vsaj povod za primarni glavobol ali pa vodi v poslabšanje stanja. Stres je dandanes ena najbolj pogosto uporabljenih besed. Stres je krivec za številne težave, s katerimi se srečujemo. Večinoma se s stresom ne znamo spoprijeti, kar ima mnogo posledic, ki jih čutimo tako na področju svojega fizičnega kot psihičnega zdravja. Stresu se ne moremo popolnoma izogniti, lahko pa se naučimo soočanja z njim in posledično zmanjšamo tudi težave s primarnim glavobolom. Eden od učinkovitih in znanstveno podprtih načinov soočanja s stresom in zmanjševanja njegovih posledic na zdravje je čuječnost. Ključne besede: primarni glavobol, stres, čuječnost SUMMARY In the classification of headache there is no such entity as stress headache although it is known that stress can be underlying cause of primary headache or can at least worsen it. Nowdays we talk about stress a lot, stress is responsible for so many of our problems, disorders, including worsening of our psycho-physical health. But often we don't take the responsibility to face with it, deal with it and get out of a vitious circle of its consequences. Stress cannot be completely avoided but learning to better deal with it can help reduce headaches. One of useful and scientificaly supported ways of stress reduction and lessening its negative impact on our health is mindfulness. Key words: primary headache, stress, mindfulness 103

104 UVOD Stres in različna psihična ter fizična počutja so nedvomno povezani, to je dandanes že zelo raziskano in znanstveno podprto. Na temo povezav tehnik ali načinov, ki pomagajo pri lažjem soočanju s stresom in posledično vodijo k manj škodljivim posledicam stresa, obstajajo številne raziskave, ki potrjujejo njihovo učinkovitost. Med načine, ki pomembno pripomorejo k zmanjševanju stresnega odziva, sodi tudi čuječnost. V prispevku na kratko opisujem povezave stresglavobol in čuječnost-glavobol z navedbami nekaterih znanstvenih člankov. Vsekakor to področje potrebuje nadaljnje raziskave. Posebej pa bi rada izpostavila dodatno razsežnost navkljub teoretično in znanstveno podprtim podatkom nas lahko v koristnost čuječnosti dokončno prepriča predvsem lastna praksa čuječnosti. Namenoma je prispevek napisan praktično in vabi tudi k osebnemu raziskovanju. Tehnike obvladovanja stresa vključujejo v svoje programe prestižne bolnišnice in medicinske univerze v ZDA kot je Harvard, Mayo klinika, University of Massachusetts Medical School in številne druge. STRES 104 Namen tega prispevka ni ukvarjanje z definico stresa, razdelitvijo na pozitivni in negativni stres in podobno. Opomniti želim na tisto dogajanje v slehernem od nas, ko se po osi dražljaj-zaznava-čustva, naša interpretacija-telesni odziv ponavlja en in isti mehanizem v smeri, ki nas izčrpava. Zakaj? Vsakič znova, ko moja pričakovanja niso v skladu s tem, kar se mi dogaja v določenem trenutku (bodisi kot posledica okoliščin ali dejanj drugih bodisi moj občutek lastne nepopolnosti), se v meni sproži odziv, ki je enoten ne glede na to, kako hude so objektivne lastnosti tega, kar se mi dogaja. Torej mi ni potrebno srečati leva, da začutim enako, kot so čutili moji predniki pred toliko stotinami let. V mojem telesu se sproži kaskada reakcij od centralnega živčevja preko hormonskih centrov, aktivira se hipotalamično-hipofizna-nadledvična os, da se ohranja homeostaza in optimalno delovanje organizma. Vedno znova prihaja do stanja, ko je moje telo polno adrenalina in drugih stresnih hormonov in nevrotransmiterjev. To se zgodi tako hitro, da je ponavadi že vsa reakcija mimo, še preden se je zavem. Kljub temu čutim in nosim posledice. Ob današnjem načinu življenja je sprožilcev stresnega odziva veliko, praktično so prisotni večino časa, ker glede na pričakovanja, ki so praviloma visoka in nam je večina njih vsiljena od zunaj, pogosto prihaja do neskladja z dejanskim stanjem. Odziv sicer ni nujno tako močan kot pri življenje ogrožajoči situaciji (včasih je celo tako močan), problem je, ker je prisoten dolgo časa in se pogosto ponavlja. Tako telo med posameznimi odzivi nima dovolj časa za regeneracijo, za vzdrževanje homeostaze. Ker se v tej stresni koži ne počutimo dobro, si pomagamo, kakor vemo in znamo: fizična aktivnost, priljubljeni hobiji, druženje z nami ljubimi ljudmi, hišni ljubljenci so načini, ki lahko koristno vplivajo in pomagajo k vračanju v ravnovesje. Prepogosto in predvsem zato, ker je lažje in

105 ker ne razmišljamo o posledicah, pa posegamo po vedenjih, ki sicer prinašajo prehodno sprostitev, olajšanje, dolgoročno pa delujejo škodljivo in nas vlečejo še globlje v težave: prenajedanje, kajenje, alkohol in ostale substance, fizična neaktivnost, površna spolnost, druženje z ljudmi, s katerimi si vzajemno pijemo kri Številna obolenja, kronične bolezni, stanja ne-zdravja (tako psihičnega kot fizičnega) lahko pripišemo opisanim mehanizmom. STRES IN PRIMARNI GLAVOBOL Stres je znan poslabševalec primarnega glavobola. Stres in primarni glavobol sta lahko povezana na več načinov. Po eni strani je stres lahko dejavnik, ki sproži glavobol, po drugi strani lahko že prisoten glavobol poslabša, lahko pa vodi v ponavljajoče se epizode glavobolov, tudi v kronični glavobol kot osnovni dejavnik, ki je prisoten večino časa. Predvideva se, da stres vpliva na pojav in stopnjo primarnega glavobola neposredno s sproženjem bolečine in modulacijo bioloških procesov tako na perifernem kot centralnem nivoju. Stres lahko poleg povzročanja in poslabšanja glavobola dodatno oteži samo stanje bolnika, ki se z glavobolom sooča in s tem pomembno okrni kvaliteto življenja. Nenazadnje je tudi glavobol sam po sebi stres, ki posamezniku zmanjša možnosti za dobro počutje. Zato je pomen spoznavanja tehnik, ki pripomorejo k zmanjševanju stresnega odziva tudi pri soočanju z glavobolom, neprecenljiv (1,2,3,4). ČUJEČNOST Od načinov, kako se lahko na manj škodljiv način soočamo s stresom, bi posebej izpostavila čuječnost, ki pomeni zavestno pozornost v sedanjem trenutku, brez presojanja. Z določenimi vajami si lahko pomagamo, da postane ta način naš običajen način delovanja in življenja. Tako smo sposobni biti tukaj in zdaj in ne obremenjeni in zaposleni s spomini na preteklost in načrti za prihodnost. Predlagam, da se zaveste, kaj premišljujete v tem trenutku - zelo mogoče, da sočasno med branjem vaše misli plavajo nekje v preteklosti ali prihodnosti. Tako morda vaše zaznavanje in razumevanje tega, kar berete, ni tako kvalitetno kot bi bilo, če bi bili sposobni ohranjati pozornost le na aktivnost, ki za katero ste se v tem trenutku odločili. Tako bi potegnili iz nje največ, poleg tega bi verjetno trajala krajši čas. Na tak način s čuječnostjo lahko zaznamo lepa doživetja v še večji polnosti, neprijetna pa bolje spoznamo in morda dobimo idejo, kako jih skrajšati, zmanjšati na najmanj. Za začetek pa spoznamo, kaj predstavlja za nas neprijetno in kaj prijetno, kako smo to definirali in ali želimo, da tako ostane. Ko dopustimo, da je, kot je, se odpre ves spekter novih možnosti. Tako kot vadimo tek, če želimo na maraton, potrebujemo vadbo za naš um, da se znebimo svojih avtomatizmov in naučimo novih odzivov. Eden od preverjenih in znanstveno podprtih načinov je tečaj MBSR (mindfulness based stress reduction), čuječnostno zmanjševanje stresa (5,6). Program je začel pred štiridesetimi leti dr. Jon Kabat Zinn na University of Massachussets Medical 105

106 School v Bostonu, ZDA. Vključuje vadbo čuječe meditacije, joge, raziskovanja telesa, hoje, kar traja osem tednov v obliki enkrat tedenskih skupinskih srečanj in enega celodnevnega srečanja. Udeleženci vseh osem tednov redno vadijo doma. Na ta način osvojijo nove pristope k soočanju s stresom in jih kasneje, ko program zaključijo, lahko po svojih zmožnostih in željah kadarkoli vključujejo v svoje življenje. Po zgledu z dokazi podprte medicine (evidence based medicine) tudi za področje sproščenega odziva na stres in še posebej čuječnosti že obstajajo in še potekajo številne raziskave, ki potrjujejo učinkovitost teh pristopov. Najbolj odmevna so dognanja s področja nevrologije, ki ugotavljajo drugačno aktivnost, povezave med deli možganov po izvajanju na primer čuječnostne meditacije. Znano je, da stres vpliva na delovanje prefrontalnega dela možganske skorje, ki je najbolj razvit del možganov in odgovoren za najvišje kognitivne sposobnosti (7). S slikanjem MRI so odkrivali in identificirali predele možganov, aktivne med meditacijo in ugotavljali, da praksa meditacije aktivira živčne strukture, ki so vključene v stanju pozornosti in ob kontroli avtonomnega živčevja (8). Različne raziskave s področja nevroznanosti kažejo v smer, da meditacija spremeni funkcionalno in strukturno plastičnost živčnih poti, ki so pomembne za stanje pozornosti in čustva. Z MRI so ugotavljali, da imajo dolgoletni meditatorji strukturne razlike tako v sivi kot beli možganovini v primerjavi s kontrolno skupino (9). ČUJEČNOST IN PRIMARNI GLAVOBOL Glede na tesno povezavo med stresom in različnimi vrstami primarnega glavobola, je čuječnost kot način drugačnega soočanja stresa za bolnike pomembna metoda pomoči. Program MBSR se je izkazal za koristnega pri bolnikih s kronično bolečino tako glede lažjega soočanja z bolečino, manjše porabe analgetičnih zdravil kot tudi večje motivacije in zmožnosti za fizično aktivnost in druge koristne učinke (10-13). Prav tako so ugotavljali zmanjšanje pogostosti pojava glavobola pri bolnikih s tenzijskim glavobolom celo po tri tedenski MBSR intervenciji (14). V pomoč bolnikom z glavobolom se je izkazala tudi MBCT intervencija (izpeljanka iz MBSR, prvotno namenjena bolnikom z depresijo, mindfulness based cognitive therapy) (15). V zadnjih 20 letih je Jon Kabat-Zinn s sodelavci uspešno vodil bolnike v programu MBSR za zmanjšanje kronične bolečine, vključno z glavobolom (16). Med bolniki, ki so obiskovali deset tedenski program, je 65 odstotkov bolnikov poročalo o zmanjšanju bolečine za več kot 33 odstotkov in 50 odstotkov za zmanjšanje bolečine za več kot 50 odstotkov. Pri bolnikih je bila poraba analgetikov manjša, stopnja aktivnosti in občutek lastnih sposobnosti pa so se povečali (17). V poročilu učinka čuječnostne meditacije pri posameznikih so izboljšanja celo zelo dramatična. Kot primer in zanimivost navajam poročanje dr. Jon Kabat-Zinna o ženski z 20-letno anamnezo migrenskega glavobola, ki 106

107 je dosegla znatno izboljšanje stanja in olajšanje v dveh tednih redne dnevne prakse MBSR (16). ZAKLJUČEK Primarni glavobol je stanje, ki bolnika onesposoblja za kvalitetno vsakodnevno življenje. Pogosto je povezan s stresom kot sprožilcem ali poslabševalcem stanja. Čuječnost kot način za lažje soočanje s stresom je zato lahko pomemben način za lajšanje težav bolnikov s primarnim glavobolom. Nenazadnje še misel Viktorja Frankla, ki sicer ne govori neposredno o čuječnosti, zajame pa njeno bistvo:»med dražljajem in odzivom nanj obstaja prostor.«in v tem prostoru biva naša svoboda. LITERATURA 1. Nash JM, Thebarge RW. Understanding psychological stress, its biological processes, and impact on primary headache. Headache. 2006; 46(9): Martin, Paul R. Stress and Primary Headache: Review of the Research and Clinical Management. Current Pain and Headache Reports Vol. 20, Issue Cathcart S, Winefield AH, Lushington K, et al. Stress and tension-type headache mechanisms. Cephalalgia. 2010; 30(10): Cathcart S, Bhullar N, Immink M, et al. Pain sensitivity mediates the relationship between stress and headache intensity in chronic tension-type headache. Pain Res Manag. 2012; 17(6): Dosegljivo na 6. Dosegljivo na 7. Arnsten AFT. Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci. 2009; 10(6): Lazar SW, Bush G, Gollub RL, et al. Functional brain mapping of the relaxation response and meditation. Neuroreport. 2000; 11(7): Kang DH, Jo HJ, Jung WH et al. The effect of meditation on brain structure: cortical thickness mapping and diffusion tensor imaging. Soc Cogn Affect Neurosci Jan;8(1): Kabat-Zinn J, Lipworth L, Burney R. The clinical use of mindfulness meditation for the self-regulation of chronic pain. Journal of Behavioral Medicine.1985; 8: Kabat-Zinn J, Lipworth L, Burney R, et al. Four year follow-up of a meditation-based program for the self-regulation of chronic pain: treatment outcomes and compliance. Clinical Journal of Pain. 1986; 2: Kingston J, Chadwick P, Meron D, et al. A pilot randomized control trial investigating the effect of mindfulness practice on pain tolerance, psychological well-being, and physiological activity. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 62: Greeson J, Eisenlohr-Moul T. Mindfulness-based stress reduction for chronic pain. In: Baer RA, editor. Mindfulness-based treatment approaches: clinician s guide to evidence base and applications. London: Academic Press; p Cathcart S, Galatis N, Immink M, Proeve M, Petkov J. Brief mindfulness-based therapy for chronic tension-type headache: a randomized controlled pilot study. Behav Cogn Psychother. 2014;42(1):

108 Day Melissa A, Thorn Beverly E, Ward L. Charles. Mindfulness-based Cognitive Therapy for the Treatment of Headache Pain: A Pilot Study. Clinical Journal of Pain. February 2014; 30(2): Kabat-Zinn J. Full Catastrophe Living. New York: Dell Publishing, Kabat-Zinn J. An outpatient program in behavioral medicine for chronic pain patients based on the practice of mindfulness meditation: theoretical considerations and preliminary results. Gen Hosp Psychiatry 1982; 4:

109 VLOGA SUBSTANCE CGRP PRI MIGRENI THE ROLE OF THE SUBSTANCE CGRP IN MIGRAINE POVZETEK Darja Visočnik Migrena je zelo razširjena bolezen, ki pomembno vpliva na kakovost življenja posameznika, za družbo pa predstavlja veliko socialno in ekonomsko breme. Najpomembnejša značilnost migrene je glavobol. Patogeneza migrene in migrenskega glavobola ni pojasnjena. Raziskave kažejo, da ima v patofiziologiji migrenskega glavobola pomembno vlogo peptid v povezavi s kalcitoninom. Dokazan je v trigeminovaskularnem sistemu, njegovi receptorji pa tudi v osrednjih strukturah za procesiranje bolečine. Peptid v povezavi s kalcitoninom se sprošča iz vzdraženih perivaskularnih nociceptivnih aksonov trigeminalnega živca in povzroča vazodilatacijo in nevrogeno vnetje z ekstravazacijo plazme in sproščanjem provnetnih snovi iz degranuliranih mastocitov. Verjetno je pomemben tudi za nastanek periferne in centralne senzitizacije ter tako vpleten tudi v procese nastanka, vzdrževanja in poglabljanja migrenskega glavobola. Dognanja o pomenu peptida v povezavi s kalcitoninom pri migreni so vodila k razvoju antagonistov njegovih receptorjev in monoklonskih protiteles anti- CGRP, katerih uspešnost pri zdravljenju epizodične in kronične migrene se je izkazala šele pred kratkim. Ključne besede: migrena, peptid v povezavi s kalcitoninom, antagonist CGRP, monoklonska protitelesa anti-cgrp SUMMARY Migraine is a common disease worldwide with a considerable impact on the quality of life of patients and serious social and economic consequences for society. The most important clinical feature of a migraine is headache. The pathogenesis of migraine is still poorly understood. Studies have demonstrated the important role of calcitonine gene-related peptide in migraine pathophysiology. The localization of substance CGRP and its receptors is in the trigeminovascular system. CGRP receptors are also located in the higher structures of pain processing. Substance CGRP is released from stimulated perivascular nociceptor axons of the trigeminal nerve and causes vasodilatation and neurogenic inflammation by extravagating plasma and releasing pro-inflammatory mediators from degranulated mastocytes. It may also have an important role in peripheral and central sensitization and therefore in the development, maintenance and progression of a migraine attack. 109

110 Research based on the role of the substance CGRP in migraine have led to the development of CGRP-receptor antagonists and anti-cgrp monoclonal antibodies, whose success in treating episodic and chronic migraine has been shown recently. Key words: migraine, calcitoin gene-related peptide, CGRP-receptor antagonist, anti-cgrp monoclonal antibodies UVOD Migrena je zelo razširjena bolezen. Prizadene okoli 12 odstotkov populacije v najbolj produktivnem življenjskem obdobju med 22 in 55 letom starosti (1). Migrena pomembno zmanjša kakovost življenja bolnikov, za družbo pa zaradi stroškov zdravljenja, zmanjšane produktivnosti in pogoste odsotnosti z dela predstavlja veliko socialno in ekonomsko breme (2). Migreno opredeljujejo ponavljajoči se tipični migrenski napadi ter vmesna obdobja brez napadov. Najpogostejša podtipa migrena sta migrena brez avre in migrena z avro. Značilnost migrenskega sindroma je hud pulzirajoč glavobol, ki ga lahko spremljajo preobčutljivost na svetlobo in zvok ter znaki avtonomne disfunkcije, kot sta na primer slabost in bruhanje (3). VLOGA CGRP V PATOGENEZI MIGRENE Patogeneza tako migrene kot glavobola v sklopu migrene ni znana. Raziskave kažejo, da ima peptid v povezavi z kalcitoninom (calcitonin gene-related peptid, CGRP) pomembno vlogo tako pri nastanku kot pri vztrajanju in poglabljanju migrenskega glavobola. Morda je povezan tudi z razvojem kronične migrene. Po žilni teoriji patogeneze migrene je za migrenski glavobol pomembna aktivacija trigeminovaskularnega sistema (TGVS). TVGS vključuje anatomske strukture trigeminalnega živca in znotranjlobanjske strukture, ki jih oživčujejo periferni nociceptivni aksoni n. trigeminusa. Pri določenih bolnikih z migreno je glavobol posledica aktivacije perifernih nociceptivnih nevronov TGVS kot tudi centralnih struktur za procesiranje bolečine predvsem limbično-diencefalnega sistema (4,5). Znano je, da intravenska aplikacija agonista CGRP receptorjev povzroči glavobol pri bolnikih z migreno (6). CGRP je dokazan v trigeminalnih perivaskularnih živčnih končičih in trigeminalnem ganglionu (7). Na živalskih modelih so CGRP receptorji ugotovljeni v perifernih in centralnih delih TGVS (kranialnem žilju, v delu nevronov trigeminalnega ganglija, meningealnih mastocitih), lamini l in ll kavdalnega dela spinalnega jedra trigeminalnega živca ter v delu nevronov ventroposteriomedialnega jedra talamusa. (8). Pri ljudeh so dokazani proteini CGRP receptorjev v srednji možganski arteriji (ACM), meningealnih arterijah in povrhnji temporalni arteriji (9). 110

111 Ugotovitve raziskav na živalskih modelih kažejo, da se CGRP sprošča iz aktiviranih trigeminalnih živčnih končičev v perivaskularnih prostorih meningealnih arterij ter da je draženje trigeminalnega ganglijona povezano z zvečanjem plazemske koncentracije CGRP v zunanji jugularni veni (10,11). Tudi pri bolnikih z migreno je med migrenskim napadom ugotovljena povečana koncentracija CGRP v zunanji jugularni veni (12). CGRP, ki se sprošča iz vzdraženih trigeminalnih nociceptorjev v perivaskularnih prostorih meningealnih arterij, deluje vazodilatatorno, povzroči nevrogeno vnetje z ekstravazacijo plazme in sproščanjem provnetnih snovi iz degranuliranih mastocitov (13). Vazodilatatorni učinek CGRP na kranialno žilje so ugotavljali v dveh raziskavah pri zdravih preiskovancih. Dokazana je bila dilatacija srednje meningealne arterije ter povrhnje temporalne arterije. Glede dilatacije srednje možganske arterije pa si ugotovitve teh dveh raziskav nasprotujejo (14,15). Hipotetično je morda nevrogeno vnetje vpleteno v nastanek periferne senzitizacije meningealnih perivaskularnih nociceptorjev trigeminalnega živca. Ponavljajoče se draženje nevronov II. In III. reda bolečinske poti pa je možen mehanizem centralne senzitizacije, ki se zdi povezana z vztrajanjem glavobola in morda tudi z razvojem kronične migrene (16). SPECIFIČNA PROTIMIGRENSKA ZDRAVILA V RAZVOJU Vlogo CGRP v patogenezi migrene potrjuje tudi klinična uspešnost antagonistov CGRP receptorjev in monoklonalnih protiteles anti-cgrp pri zdravljenju periodične in kronične migrene. Antagonisti CGRP receptorjev V več kliničnih raziskavah je bila potrjena učinkovitost dveh antagonistov CGRP receptorjev: Telcagepanta (MK-0974) in Olcagepanta (BINB 4096BS) pri zdravljenju akutnih migrenskih napadov (17,18). Olcagepant se odmerja le intravensko, kar pa za zdravljenje migrenskih napadov predstavlja veliko pomanjkljivost. Telcagepant je sicer v peroralni obliki, vendar so bili v kliničnih raziskavah pri posameznih bolnikih opisani porasti jetrnih transaminaz (19). Tako za sedaj Olcagepant in Telcagepant nista odobrena za zdravljenje migrene. Monoklonalna protitelesa anti-cgrp V zadnjem času so raziskave usmerjene v razvoj monoklonskih protiteles anti- CGRP. Trenutno potekajo klinične raziskave tretje faze o učinkovitosti in varnosti preventivnega zdravljenja epizodične in kronične migrene štirih monoklonskih 111

112 protiteles anti-cgrp: AMG 334, ALD403, LY in TEV (20, 21, 22, 23, 24). Zaključki kliničnih raziskave druge faze kažejo, da vsa preizkušana monoklonska protitelesa anti-cgrp zmanjšajo pogostost migrenskih napadov pri bolnikih z epizodično migreno, TEV pa se je izkazal bolj učinkovit kot placebo tudi pri bolnikih s kronično migreno. Odmerjanje teh zdravil je sicer subkutano oziroma intravensko, vendar le enkrat na mesec. Izjema je LY , ki so ga v raziskavi bolniki prejemali enkrat na 14 dni. Opisani neželeni učinki so bili blagi in omejeni na mesto aplikacije. Poročali so tudi o resnih stranskih učinkih, ki pa so bili redki in po ocenah raziskovalcev niso bili vsi povezani s preizkušanimi zdravili. Nevtralizirajoča protitelesa proti LY so se razvila pri 18,7 odstotka bolnikov, proti ALD403 pri 14 odstotkih bolnikov, proti TEV48125 pa le pri enem odstotku bolnikov. ZAKLJUČEK Dognanja o pomenu CGRP pri migreni so vodila v razvoj antagonistov CGRP in monoklonskih protiteles anti-cgrp, ki predstavljajo nove terapevtske možnosti zdravljenja migrene. Klinične raziskave druge faze kažejo ugoden učinek teh zdravil v preventivi epizodične migrene. Njihov pomen se nakazuje tudi pri zdravljenju kronične migrene in morda tudi drugih različic migrene. Nedorečeno pa ostaja vprašanje varnosti pri dolgotrajnem zdravljenju tako antagonistov CGRP kot tudi monoklonskih protiteles anti-cgrp. Za Telcagepant se je izkazalo, da lahko daljša uporaba vpliva na delovanje jeter. Dolgotrajna uporaba monoklonskih protiteles anti-cgrp pa bi lahko vplivala na delovanje številnih organskih sistemov, ker ima CGRP poleg funkcije v živčevju vlogo tudi pri uravnavanju različnih fizioloških funkcij kardiovaskularnega, endokrinega, imunskega, gastrointestinalnega in respiratornega sistema. LITERATURA Stewart WF, Shechter A, Rasmussen BK. Migraine prevalence. A reviewofpopulationbasedstudies. Neurology. 1994; 44:S17-S Bigal ME, Lipton RB. Theepidemiology, burden, andcomorbiditiesofmigraine. NeurolClin. 2009; 27: Asilberstein SD. For the US headache consortium. Practice parameter: evidence based guidelines for migraine headache (an evidence-based review). Neurology.2000;55: Akerman S, Romero-Reyes M. In the context of treatments of migraine. Expert Rev Neurother. 2013; 13: Holland PR, Goadsby PJ. Diencephalic and brainstem mechanisms in migraine. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: Lassen L, Haderslev P, Jacobsen V et al. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalgia. 2002;22: Edvinsson L, Ho TW. CGRP receptor antagonism and migraine. Neurotherapeutics. 2010;7;

113 8. Lennerz JK, Ruhle V, Ceppa et al. Calcitonin receptor like receptor (CLR), receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1) and calcitonin gene-related peptide (CGRP) imunoreactivity in the rat trigeminovascular system: differences between perpheral and central CGRP receptor distribution. J Comp Neurol. 2008; 507: Oliver KR, Wainwright A, Edvinsson L et al. Imunohistochemical localization of calcitonin receptor- like receptor and receptor activity-modifying proteins in the human cerebral vasculature. Cereb Blood Flow Metab May; 22(5): Zaletel M. Patofiziologija migrene. In: Žvan B, Zaletel M,eds. Migrena onesposablja: učbenik za zdravstvene delavce. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni; p Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and cat during activation of trigeminovascular system. Ann Neurol. 1988; 23(2): Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol.1990; 28(2): Goldberg WS, Silberstein DS. Targeting CGRP: A new era for migraine treatment. CNS Drugs. 2015; 29: , Brennan KC, Charles A. An update on the blood vessel in migraine. Curr Opin Neurol. 2010;23: Petersen KA, Lassen LH, Birk S, Lesko L, Olesen J. BIBN4096BS antagonizes human -calcitonin gene related peptid-induced headache and extracerebral artery dilatation. Clin Pharmacol Ther.2005; Asghar MS, Hansen AE, Kapijimpanga T et al. Dilation by CGRP of middle meningeal artery and reversal by sumatriptan in normal volunteers. Neurology 2010 Oct 26;75(17): Aurora SK, Brin MF. Chronic migraine: an update on physiology, imaging, and the mechanism of action of two available pharmacologic therapies. Headache. 2017; 57(1): Olesen J, Diener HC, Husstedt IW et al. Calcitonin gene-related peptid receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med. 2004; 350: Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new ortal antagonist of calcitonin gene-related peptid receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial. Lancet. 2008; 372 (9656): Negro A, Lionetto L, Simmaco M et al. CGRP receptor antagonists: an expending drug class for acute migraine? Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21: Sun H, Dodick DW, Silberstein S et al. Safety and efficacy of AMG 334 for prevention of episodic migraine: randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial.lancet Neurol. 2016; 15(4): Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD et al. Safetty and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurol. 2014; 13(11): Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL et al. Safety and efficacy of LY , a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014; 13(9): Bigal ME, Dodick DW, Rapoport AM et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV for preventive treatment of high-frequency episodic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol. 2015; 14(11): ). 24. Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV for preventive treatment of chronic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol. 2015; 14(11):

114 114

115 VLOGA MONOKLONALNIH PROTITELES PRI ZDRAVLJENJU MIGRENE THE ROLE OF MONOCLONAL ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF MIGRAINE POVZETEK Bojana Žvan Migrena je zelo razširjena vrsta glavobola, ki navadno prizadene bolnike v njihovih najbolj produktivnih letih. Na splošno definiramo migreno kot kronično motnjo v možganih, ki povzroča resno onesposobljenost. S tem vpliva na osebno življenje posameznika z migreno, na njegovo družino in širšo družbo. Migreno delimo po pogostnosti na dve vrsti: občasno ali epizodno migreno (<15 glavobolnih dni na mesec) in kronično migreno ( 15 glavobolnih dni na mesec). Napredek v razumevanju patogeneze migrene je opredelil nove cilje za njeno akutno in preventivno zdravljenje, ki je usmerjeno v njene specifične patogenetske mehanizme. Danes se uresničuje že zdavnaj identificirana potreba po bolj učinkovitem zdravljenju bolnikov z epizodno in kronično migreno, saj raziskujejo nova zdravila za zdravljenje epizodne, pogoste epizodne in kronične migrene. Nove učinkovine so usmerjene na nevropeptid, povezan z genom kalcitonina (CGRP), za katerega je bilo dokazano, da ima odločilno vlogo v centralni in periferni poti, ki vodi v migrenski napad. Vse kaže, da bodo specifična sredstva, ki so osredotočena na zaviranje peptida CGRP, lahko pri zdravljenju migrene nudila enak ali celo boljši učinek od dosedanjih zdravil brez vazokonstrikcijskega tveganja. Ključne besede: CGRP monoklonska protitelesa, epizodna migrena, kronična migrena SUMMARY Migraine is a highly prevalent headache disease that typically affects patients during their most productive years. Migraine is defined as a common, chronic disorder of the brain causing much disability, as well as personal, familial and societal impact. In terms of frequency, migraine is divided into two types: episodic migraine (<15 headache-days per month) and chronic migraine ( 15 headache-days per month). Advancements in the understanding of migraine pathogenesis have identified new targets for both acute and preventive treatment and have engendered the development of targeted and mechanismbased therapies. The need for more effective treatment for episodic and chronic migraine patients, which has long since been identified, is now being addressed. Several of the emerging treatments for migraine prevention are under investigation specifically for episodic and chronic migraine or highfrequency episodic migraine. The neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP) has been indicated as playing a critical role in the central and 115

116 peripheral pathways leading to a migraine attack. Targeting CGRP as a specific therapeutic tool for migraine may offer similar or even better efficacy than currently available treatments without the vasoconstrictive risk factors. Key words: CGRP monoclonal antibodies, chronic migraine, episodic migraine UVOD Migrena je ponavljajoča motnja z značilnimi napadi hudih glavobolov in z njimi povezanih simptomov kot so slabost, fotofobija, fonofobija in poslabšanje glavobola ob fizičnem naporu (1). Približno 12 odstotkov odraslih ima epizodno migrene (EM) (trajanje migrenskih glavobolov manj kot 15 dni na mesec), približno odstotek odrasle populacije pa trpi zaradi migrene več kot 15 dni mesečno.(2). Leta 2010 je anketa o globalni obremenjenosti zaradi migrene v svetu pokazala, da se migrena uvršča kot tretji najbolj razširjen zdravstveni problem in sedmi najpogostejši specifični vzrok za onesposobljenost (3). Čeprav pri osebah z migreno izstopajo značilnosti simptomov migrenskih napadov, imajo lahko te osebe tudi v obdobju med migrenskimi napadi motnje, ki kažejo na stanje spremenjene možganske aktivnosti s spremljajočimi zdravstvenimi težavami (4) ter zmanjšano kakovostjo življenja in znatno onesposobljenostjo (5). Poleg tega je migrena bolezen, ki lahko napreduje. Povečana frekvenca migrenskih glavobolov sčasoma povzroča v možganih funkcionalno-anatomske posledice (6). Poskusi, da bi osebam z migreno ublažili trpljenje, segajo skozi stoletja od primitivne trepanacije lobanje do uporabe specifičnih zdravil, ki delujejo na podtipe receptorjev, vpletenih v patofiziologijo migrene (7). Triptani so kot agonisti 5-HTT (5-hidroksi triptaminskih) receptorjev v zadnjih 25 letih doprinesli ogromen napredek pri zdravljenju EM. Vendar ne moremo mimo dejstva, da je ta skupina zdravil povezana s tveganjem za bolezni srca in žilja, zaradi česar je njihova uporaba pri bolnikih s srčno žilnimi boleznimi omejena. Znano je tudi, da se nekateri bolniki na zdravljenje s triptani ne odzivajo, mnogi pa jih ne prenašajo. Številna zdravila, ki jih danes uporabljamo v preventivnem zdravljenju pogoste EM in KM kot so topiramat, natrijev valproat, propranolol, triciklični antidepresivi in zaviralci kalcijevih kanalov, ali pri KM onabotulinum toksin A, so raziskovali za druge indikacije in so se šele kasneje izkazala za učinkovita tudi pri preventivnem zdravljenju migrene (8). 116 Navedena dejstva kažejo na nujno potrebo po novih možnostih zdravljenja. Napredek v razumevanju patogeneze migrene je identificiral nove cilje za preprečevanje akutnega migrenskega napada kot tudi preventivnega zdravljenja.

117 PATOFIZIOLOGIJA MIGRENE Natančne mehanizme, ki sprožijo migrenski napad, še vedno slabo poznamo, vendar je danes sprejeto dejstvo, da migreno povzroči možganska disfunkcija, ki vključuje periferni in osrednji trigeminovaskularni sistem, kar vodi v sproščanje vnetnih mediatorjev, ki na koncu povzročijo širjenje in trajanje bolečine (9). Migrena namreč ni samo primarna vaskularna, pač pa nevrovaskularna motnja, pri kateri nevronski dogodki vodijo do bolečine in nadaljnje aktivacije živcev (10). Trigeminalni živec, zlasti njegova prva, oftalmična veja, je odgovoren za večino aferentnih bolečinskih informacij iz struktur nad tentorijem. Nemielinizirana vlakna C, ki oživčujejo na bolečino občutljive strukture, vsebujejo več nevropeptidov, vključno s substanco P, peptidom, povezanim z genom kalcitonina (CGRP calcitonin gene-related peptid) in nevrokininom A. Vlakna potekajo skozi trigeminusov ganglij in pons ter dosežejo spodnja trigeminusova jedra (STJ) (11). Iz STJ potekajo navzdol in se povezujejo s prvimi tremi segmenti vratne hrbtenjače, od koder nitje poteka navzgor v talamus, v avtonomno jedro ponsa in hipotalamus. Avtonomno jedro v ponsu aktivira postganglionarne parasimpatične nevrone v sfenopalatinem gangliju, kar povzroči vazodilatacijo in lokalno sproščanje vnetnih molekul, ki aktivirajo meningealne nociceptorje (12). To pot pogosto imenujejo trigeminocervikalni kompleks (13). V patofiziologijo migrene je za zdravljenje pomembna tudi vpletenost perifernih struktur, saj na ta način ni potrebno, da bi morala protimigrenska zdravila prečkati možgansko-žilno bariero (14). Ugotovili so, da je bila raven CGRP, ne pa tudi drugih nevropeptidov, v zunanji jugularni veni med glavobolnim obdobjem migrene povečana, z izboljšanjem glavobola pa se je sorazmerno normalizirala (15). Še več, pri nekaterih posameznikih je infuzija humanega CGRP sprožila migrenski napad, medtem ko se je raven CGRP v krvi po terapiji migrene s triptani normalizirala (16, 17). Omenjene najdbe so odprla nova obzorja v patofiziologiji migrene in s tem nove poti pri njenem zdravljenju. PEPTID, POVEZAN Z GENOM KALCITONINA- CGRP V okviru novih terapevtskih ciljev za zdravljenje migrene so bile izvedene obširne raziskave, namenjene zaviralcem receptorjev CGRP. Peptid, povezan z genom kalcitonina, je 37-aminokislinski nevropeptid, ki je vpleten v različne patofiziološke procese pri človeku in je snov, ki so jo namensko pričeli raziskovati za preprečevanje migrene (18). Menijo, da je osnovna funkcija CGRP vzdrževanje homeostaze in, da je skozi evolucijo pridobil novo in še pomembnejšo vlogo pri prenosu bolečine (19). Peptid CGRP igra pomembno vlogo tako v centralnih kot perifernih patofizioloških mehanizmih migrene. Centralno je vpleten v modulacijo 117

118 bolečine, njeno zaznavanje in centralno senzitizacijo, oziroma preobčutljivost, na periferniji pa njegovo sproščanje iz vlaken trigeminusa verjetno sproži vnetno reakcijo z vazodilatacijo in degranulacijo mastocitov, kar sčasoma privede do preobčutljivosti trigeminusovih nociceptorjev (20). Raziskave kažejo, da CGRP ni zgolj vazodilatator, ampak peptid, ki signalizira bolečino in ima ključno vlogo v patofiziologiji migrene. Iz vzorcev krvi iz jugularne vene pri bolnikih s hudimi migrenskimi napadi so dokazali, da je CGRP edini peptid, ki se med napadom dosledno sprošča (21). Leta 2013 so ugotovili, da se v interiktalnem obdobju migrene poveča koncentracija CGRP pri bolnikih z migreno tudi v periferni krvi (22). Pred več kot dekado je Olesen s sodelavci ugotovil, da injiciranje CGRP pri bolnikih z migreno znotraj ene ure lahko sproži migreni podoben glavobol (23). Ta dejstva so sprožila razmišljanje, da bi lahko usmerili zdravljenje migrene v zaviralce peptida CGRP. Zaviralci receptorjev CGRP - Gepanti Zaviralci receptorjev CGRP, znani kot bgepanti, so majhne molekule, ki so se izkazale za obetavne pri zdravljenju akutne migrene zlasti zato, ker niso povezane z vazokonstrikcijo. Olcegepant je bil v kliničnih študijah prvi, ki je izkazal podobno učinkovitost kot sumatriptan, vendar brez neželenih srčno žilnih učinkov. Žal njegovo rutinsko uporabo omejuje intravenska oblika zdravila (24). Trenutno je v fazi II klinične raziskave samo še olcegepant BI v oralni obliki, ki je v odmerku 400 mg izkazal prednost v primerjavi s placebom in podobno učinkovitost kot eletriptan v odmerku 40 mg. Nosna oblika zaviralca CGRP BMS je še v fazi predklinične raziskave (25). Druga oblika zaviralca CGRP pa je bila v tujini že licencirana kot Allergan (Merck). Ligand CGRP in monoklonska protitelesa CGRP v povezavi z migreno je bil omenjen že leta 1985 (26). Kasnejše študije s CGRP so pokazale, da bi zaviranje receptorjev CGRP z majhno molekulo (gepant) ali CGRP ligand z monoklonskimi protitelesi lahko učinkovalo pri preprečevanju migrene. Študije z gepanti so bile zaradi hepatotoksičnosti prekinjene, medtem ko so se monoklonska protitelesa pokazala za varna, zato so se raziskave z monoklonskimi protitelesi nadaljevale. Najprej so raziskovali vpliv monoklonskih protiteles na CGRP ligand za preprečevanje akutnega migrenskega napada. V nadaljevanju so se v nekaterih drugih kliničnih študijah usmerili v preventivno zdravljenje KM. 118 Anti-CGRP monoklonska protitelesa (CGRP MPt) predstavljajo prva zdravila, ki temeljijo na specifičnih mehanizmih zdravljenja migrene. Nekatera so razvili za preprečevanje EM, druge za KM. CGRP MPT so proteinske makromolekule, ki same ne morejo prečkati možgansko-krvne bariere, razen če jih modificiramo

119 tako, da jim to omogočimo (20). Anti- CGRP MPt imajo dolge razpolovne dobe, delujejo na specifične cilje, se ne presnavljajo v jetrih in povzročajo zelo malo pomembnih neželenih učinkov. Aplicirajo se enkrat ali dvakrat mesečno v obliki intravenske injekcije. Tri od študijskih zdravil (ALD403, LBR 101/TEV48125 in LY ) so usmerjena proti CGRP molekulam, eno (AMG334) pa proti CGRP receptorjem (27, 28). Rezultati faze II randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane raziskave za LY (29) in ALD-403 (30) v preprečevanju EM so pokazali, da so bolniki zdravili bolje prenašali od placeba, vendar bo potrebno učinkovitost zdravil njuno potrditi še v fazi III raziskave. Rezultati študije s TEV za zdravljenje KM, ki so bili predstavljeni na kongresu Mednarodnega združenja za glavobol (Intrnational Hedache Society - IHS) v Valenciji maja 2015, so pokazali, da je bil enkraten odmerek vseh testiranih odmerkov TEV pri EM in KM bolj učinkovit od placeba (31, 32). Pri tem je treba omeniti, da je zdravilo učinkovalo zelo hitro s pomembnim zmanjšanjem povprečnega števila ur glavobola (33). Tabela 1: Preizkušana protitelesa peptida, povezanega s kalcitoninom (CGRP) pri bolnikih z epizodno migreno (34) Snov Cilj Optimal. odmerek (mg) Pot Odmerek Kriteriji Število dni migrene na začetku Zmanjšanje števila dni migrene ALD403 LY TEV AMG 334 CGRP ligand 1000 i.v. enkrat 5 15 dni migrene / 4 tedne CGRP ligand 150 p.k. vsaka 2 tedna za 12 tednov CGRP ligand 225 p.k. 3 odmerki, eden injiciran vsake 4 tedne CGRP receptor 70 p.k. 3 odmerki, eden injiciran vsake 4 tedne 4 14 dni migrene / 4 tedne 8 14 dni migrene 4 14 dni migrene 8,4 8,8 1 (0,1 2) 6,7 7 1,2 (0,6 1,9) 11,3 11,5 2,81 (1,55 4,07) 8,6 8,9 1,1 (0,2 2,1) i.v. intravensko; p.k. podkožno; Optimal. optimalni odmerek; Kriteriji vključitveni in izključitveni kriteriji. V prvi dve študiji niso smeli vključiti bolnikov, ki so prejemali preventivno terapijo in bolnikov, ki so zlorabljali analgetike. V tretjo študijo so lahko vključili bolnike na preventivni terapiji. Lahko so jemali triptane. Mesečno so lahko vzeli manj kot tri opioide in barbiturate. Izključili so tiste, ki so izpustili vsaj tri preventivne terapije. Iz četrte študije so izključili bolnike, ki so izpustili več kot dve preventivni terapiji. Preventivno zdravljenje ni bilo dovoljeno (34). 119

120 Monoklonsko protitelo AMG-334 Monoklonko protitelo AMG-334 preizkušajo za zdravljenje EM in v preventivi KM. Rezultati študije prve faze II preizkušanja AMG-334 so pokazali, da se je povprečno število migrenskih dni v skupini, ki je prejemala testno zdravilo, pomembno zmanjšalo v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Ta klinična študija je prva, ki je ocenjevala varnost in učinkovitost monoklonskih protiteles, ki so bila posebej usmerjena v receptorje CGRP (CLR / RAMP1) za preprečevanje EM. Rezultati so potrdili predhodne dokaze, da AMG-334 v obliki podkožne injekcije (p.k.) in v odmerku 70 mg zavira receptorje CGRP. V raziskavi niso zasledili pomembnih kliničnih, laboratorijskih ali elektro kardiografskih neželenih srčno žilnih učinkov. Rezultati na temelju omenjene raziskave sodijo med raven dokazov 1b (rezultati visoko kakovostne, randomizirane, nadzorovane študije). To pomeni, da monoklonsko protitelo AMG-334 zagotavlja učinkovito in varno preventivo EM. Velike klinične študije v faze III bodo morda dokazale tudi uporabo AMG-334 v preventivnem zdravljenju KM (35). Monoklonska protitelesa lahko z zaviranjem receptorjev CGRP nudijo prednost pri zdravljenju migrene, zlasti pri preventivem zdravljenju iz več razlogov: 1) mesto na receptorju CGRP se lahko razširi, zato lahko protitelesu omogoča bolj učinkovito zaviranje. To je mesto, kamor se veže ligand na podenoti receptorja CGRP, na receptor podoben receptorju kalcitonina (CRLR - calcitonin receptor like receptor) in na receptor, ki spreminja aktivnost proteina-1 (RAMP1 - receptor activity-modifying protein-1); 2) visoka selektivnost za receptorski kompleks CGRP in 3) podaljšana serumska razpolovna doba protitelesa, ki omogoči daljši interval delovanja monoklonskega protitelesa, kar je idealno za preventivno zdravljenje (35). POVZETEK Potrebe po novih možnostih zdravljenja migrene so identificirale, ker trenutno razpoložljiva zdravila niso dovolj učinkovita, mnogi bolniki jih slabo prenašajo, nekateri pa jih težko sprejemajo. V ta namen so preizkušali nevromodulacijske načine, ki so se izkazali koristni pri zdravljenju migrene in drugih primarnih glavobolnih motenj. Druge metode zdravljenja, kot so transkranialna magnetna stimulacija in transkutana periferna nevrostimulacija je mogoče izvajati z napravami, s katerimi lahko bolniki upravljajo sami. Nekoliko bolj zapleteno je zdravljenje s spodbujevalci okcipitalnega živca, sfenopalatinega ganglija ali cervikalnega dela hrbtenjače, saj jih je potrebno namestiti s perkutanim in/ali kirurškim posegom in se napajajo brezžično ali s kirurško vstavljeno baterijo (36). 120 Navedeni novejši načini zdravljenja nedvomno obetajo napredek pri reševanju težav in onesposobljenosti bolnikov z migreno. Ne glede na navedeno pa pričakujemo največji preobrat pri zdravljenju migren z uporabo anti-cgrp P MPt, saj so raziskave potrdile, da so učinkovita in varna pri zdravljenju EM

121 (37), zato nas loči le še kratek korak do uporabe teh zdravil v vsakdanji klinični praksi. LITERATURA 1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013; 33(9): Bigal ME, Serrano D, Reed M, Lipton RB. Chronic migraine in the population: burden, diagnosis, and satisfaction with treatment. Neurology. 2008;71: Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 2012; 380: Coppola G, Vandenheede M, Di Clemente L, Ambrosini A, Fumal A, De Pasqua V, Schoenen J. Somatosensory evoked high-frequency oscillations reflecting thalamo-cortical activity are decreased in migraine patients between attacks. Brain. 2005;128: Terwindt GM, Ferrari MD, Tijhuis M, Groenen SMA, Picavet HSJ, Launer LJ. The impact of migraine on quality of life in the general population. The GEM Study. Neurology. 2000;55: Bigal ME, Lipton RB. Clinical course in migraine: conceptualizing migraine transformation. Neurology. 2008;71: Lance JW, Goadsby PJ. Mechanism and Management of Headache. 7th ed. New York: Elsevier; Papademetriou V. Cardiovascular risk assessment and triptans. Headache. 2004;44(Suppl 1):S Durham PL, Vause CV. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists in the treatment of migraine. CNS Drugs. 2010;24: Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. N Engl J Med. 2002;346: Edvinsson L. Blockade of CGRP receptors in the intracranial vasculature: a new target in the treatment of headache. Cephalalgia. 2004;24: Burstein R, Jakubowski M. Unitary hypothesis for multiple triggers of the pain and strain of migraine. J Comp Neurol. 2005;493: Goadsby PJ, Hoskin KL, Knight YE. Stimulation of the greater occipital nerve increases metabolic activity in the trigeminal nucleus caudalis and cervical dorsal horn of the cat. Pain. 1997;73: Bigal ME, Walter S, Rapoport AM. The vasodilatory activity of CGRP: a response. Headache. 2014;54: Arulmani U, MaassenVanDenBrink A, Villalon CM, Saxena PR. Calcitonin gene-related peptide and its role in migraine pathophysiology. Eur J Pharmacol. 2004;500: Hansen JM, Hauge AW, Olesen J, Ashina M. Calcitonin generelated peptide triggers migraine-like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia. 2010;30: Cady RK, Vause CV, Ho TW, Bigal ME, Durham PL. Elevated saliva calcitonin generelated peptide levels during acute migraine predict therapeutic response to rizatriptan. Headache. 2009;49: Rosenfeld MG, Mermod JJ, Amara SG, et al. Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissuespecific RNA processing. Nature. 1983;304: Lafont AG, Dufour S, Fouchereau-Peron M. Evolution of the CT/ CGRP family: comparative study with new data from models of teleosts, the eel, and cephalopod molluscs, the cuttlefish and the nautilus. Gen Comp Endocrinol. 2007;153:

122 Goldberg SW, Silberstein SD. Targeting CGRP: a new era for migraine treatment. CNS Drugs. 2015;29: Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990; 28: Cernuda-Morollón E, Larrosa D, Ramón C, et al. Interictal increase of CGRP levels in peripheral blood as a biomarker for chronic migraine. Neurology 2013; 81: Olesen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, et al. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 2002; 22: Recober A, Russo AF. Olcegepant, a non-peptide CGRP1 antagonist for migraine treatment. IDrugs. 2007;10(8): Diener HC, Barbanti P, Dahlof C, Reuter U, Habeck J, Podhorna J. BI TA, an oral CGRP antagonist for the treatment of acute migraine attacks: results from a phase II study. Cephalalgia. 2011;31: Edvinnson L. Functional role of perivascular peptides in the control of cerebral circulation. Trends Neurosci 1985; 8: NIH. Safety, tolerability and pharmacokinetics of ALD 403. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/nct Accessed 18 January NIH. A study to evaluate the efficacy and safety of AMG 334 In chronic migraine prevention. Available at: Accessed 18 Junuary Grayzel DS. Safety and efficacy of LY , a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, doubleblind, lacebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014;13(9): Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, et al. Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurol. 2014;13(11): Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM, Lipton RB, Spierings ELH, Diener HC, et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV for preventive treatment of chronic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol. 2015;14(11): Bigal ME, Dodick DW, Rapoport AM, Silberstein SD, Ma Y, Yang R, et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV for preventive treatment of high-frequency episodic migraine; a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Neurol. 2015;14(11): Bigal M, Rapoport A, Tepper S, Ma M, Silberstein S. TEV for the preventive treatment of chronic migraine efficacy at early time points. Unpublished data, presented at: 57th Annual Scientific Meeting of the American Headache Society,Washington, DC, June Ramos ML, Pascual J. AMG 334 CGRP antibody for migraine: time to celebrate? Lancet Neurol Apr;15(4): Sun H, Dodick DW, Silberstein S, Goadsby PJ, Reuter U, Ashina M, Saper J, Cady R, Chon Y, Dietrich J, Lenz R. Safety and effi cacy of AMG 334 for prevention of episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2016; 15: Mitsikostas DD, Rapoport AM. New players in the preventive treatment of Migraine. BMC Medicine. 2015;13: Hong P, Wu X, Liu Y. Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibody for preventive treatment of episodic migraine: A meta analysis. Clin Neurol Neurosurg Jan 22;154:74-78.

123 ALI JE MIGRENA POVEZANA Z ODPRTIM OVALNIM OKNOM? IS THE MIGRAINE ASSOCIATED WITH PATENT FORAMEN OVALE? POVZETEK Matija Zupan Migrena in odprto ovalno okno sta v populaciji zelo pogostna. V številnih raziskavah so skušali ugotoviti vzročno povezavo med odprtim ovalnim oknom in migreno, a so se rezultati pomembno razlikovali. Glavni patofiziološki mehanizem, ki bi lahko povezoval migreno in odprto ovalno okno, je desno levi spoj. V nekaterih epidemioloških raziskavah so ugotovili višjo prevalenco odprtega ovalnega okna pri bolnikih z migreno z avro, vendar je njihova meta analiza pokazala precejšen razpon pogostnosti in posledično velike razlike med posameznimi raziskavami, tako da zelo jasnih in nedvoumnih dokazov o povezanosti med odprtim ovalnim oknom in migreno nimamo. Perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna bi bilo lahko povezano z zmanjšano intenzivnostjo in pogostnostjo migrenskih glavobolov. V nerandomiziranih, večinoma retrospektivnih raziskavah so prišli do različnih rezultatov. V vseh treh doslej objavljenih randomiziranih prospektivnih raziskavah s kontrolno skupino niso uspeli dokazati ugodnega kliničnega učinka perkutanega zapiranja odprtega ovalnega okna na migreno. Upoštevati moramo tudi tveganje invazivnega posega za resne kardiološke in tudi trombembolične možganskožilne zaplete, ki je bilo zlasti v starejših raziskavah nezanemarljivo. Na osnovi trenutnega znanja perkutanega zapiranja odprtega ovalnega okna ne moremo priporočati kot rutinskega preventivnega zdravljenja bolnikov z migreno. Ključne besede: desno levi spoj, epidemiološke raziskave, intervencijske raziskave, migrena, odprto ovalno okno, perkutano zapiranje odprtega ovalnega okna, vensko primešanje SUMMARY Migraine and patent foramen ovale are very frequent conditions in general population. Many studies have been conducted in order to clarify the causal relationship between patent foramen ovale and migraine, but the results have been inconclusive. The main pathophysiological mechanism putatively connecting both conditions is right to left shunting. Whereas some of the epidemiologic studies have showed higher prevalence of patent foramen ovale in migraineurs with aura, a meta-analysis has revealed a fairly significant spread of prevalence among different studies. Based upon the existing knowledge, one cannot conclusively state that these two conditions are not a mere coincidence. On the other hand, percutaneous closure of patent foramen ovale could lead to clinical improvement in migraine intensity and frequency. 123

124 Non-randomised mostly retrospective trials have led to different conclusions. Only three randomised sham-controlled prospective trials of percutaneous closure of patent foramen ovale have been published thus far and in none of them a clinically significant improvement of migraine has been observed. Not to overlook is the risk for serious cardiologic and cerebrovascular thromboembolic complications of invasive procedures, which was estimated to be substantial in older trials. Considering the available evidence, percutaneous closure of patent foramen ovale cannot be recommended as a routine preventive treatment with the aim of improving migraine symptoms in these patients. Key words: epidemiologic studies, intervention studies, migraine, patent foramen ovale, percutaneous closure of patent foramen ovale, right to left shunt, venous admixture UVOD O vzročni povezanosti med odprtim ovalnim oknom (OOO) in migreno obstajajo nasprotujoče si ugotovitve. Migrena je pogosta, ponavljajoča se in marsikdaj onesposabljajoča oblika glavobola s precej tipično klinično sliko. Diagnozo postavimo s kliničnim nevrološkim pregledom glede na kriterije, ki jih določa Mednarodna klasifikacija glavobolnih motenj (ICHD-2) (1). Odprto ovalno okno v predrojstnem obdobju služi za prehod oksigenirane krvi iz posteljice v sistemski krvni obtok otroka. Po rojstvu naraste tlak v levem preddvoru ob vzpostavitvi pljučnega krvnega obtoka, kar povzroči funkcionalno zaprtje ovalnega okna, ki se anatomsko zapre pri okoli treh četrtinah populacije do dopolnjenega prvega leta starosti (2). Če se to ne zgodi, govorimo o OOO, ki predstavlja potencialno pot za desno levi spoj (šant z venskim primešanjem). V zadnjih desetih letih je bilo objavljenih več raziskav in njihovih metaanaliz, ki so prikazale različne rezultate in razlago morebitne patofiziološke povezanosti OOO z migreno, zlasti z avro. Podobno so se razlikovali rezultati intervencijskih raziskav, v katerih so spremljali učinek perkutanega zapiranja OOO na intenzivnost in pogostnost migrenskih glavobolov. V prispevku razpravljam o možnih patofizioloških mehanizmih povezave med OOO in migreno ter povzemam rezultate epidemioloških in intervencijskih raziskav z zapiranjem OOO in vplivom tovrstnih posegov na migreno. MOŽNA PATOFIZIOLOŠKA STIČIŠČA MED MIGRENO IN ODPRTIM OVALNIM OKNOM Osnovni patofiziološki mehanizem, ki bi lahko predstavljal povezavo med OOO in njegovimi potencialnimi kliničnimi posledicami, kot sta migrena in kriptogena ishemična možganska kap (IMK), je desno levi spoj. Gre za vensko primešanje, ki je posledica prehoda venske krvi neposredno iz desnega preddvora v levi preddvor in od tod v sistemski arterijski krvni obtok. Več kot 124

125 95 odstotkov vseh desno levih spojev pojasnimo z OOO (2), drugi so posledica prirojenih arterijsko venskih malformacij v pljučih. Vpliv desno levega spoja pri OOO na migreno razlagajo s tem, da potencialni emboli (ki ne povzročijo kliničnih simptomov ishemije) in presnovki iz venskega sistema obidejo pljučni krvni obtok in vstopajo neposredno v sistemski arterijski krvni obtok, s čimer dosežejo tudi možgane. Tam naj bi spodbudili končiče trovejnega živca in možgansko žilje, kar naj bi sprožilo migreno (2). Ena od»vazoaktivnih«snovi je serotonin, ki ga sicer presnavlja monoaminoksidaza v pljučih (2). Serotonin se sprošča iz trombocitov ob njihovi agregaciji (2). Znano je, da sta aktivacija in agregacija trombocitov pri bolnikih z migreno povečani (3). Skozi OOO serotonin obide pljuča in naj bi po prihodu v možgane sprožil migreno (4). Še več, v manjši dvojno slepi raziskavi so ugotovili, da ima acetilsalicilna kislina, ki deluje protiagregacijsko, statistično pomemben preventivni učinek na migreno (5). Drugi mehanizem, s katerim so skušali pojasnjevati povezanost OOO z migreno, je prehodna hipoksemija, ki nastane zaradi venskega primešanja in naj bi pripomogla k nastanku mikroinfarktov v možganih, to pa naj bi privedlo do draženja občutljivih predelov možganov in razvoja migrene (4, 6). Hipoksemijo brez pljučnih embolizmov kot posledico desno levega spoja so sicer dokazali pri OOO (2). Številni vzroki, ki privedejo do hipoksije ali tromboze v prisotnosti OOO, bi nemara lahko prispevali k migreni na podlagi subklinične ishemije in paradoksnega embolizma (2). Po drugi strani pa so se pojavile utemeljene kritike omenjenih hipotez (7). Malo verjetno je, da bi prehod subkliničnih embolov in presnovkov skozi OOO desetletja zapored privedel do vdora embolov in presnovkov vedno v ista področja možganov in s tem povzročil nastanek značilne migrenske avre in glavobola, ki se pogosto pojavljata tudi ciklično (na primer menstrualna migrena) (2). Znano je, da poti embolizmov ne moremo napovedati zanesljivo (8), poleg tega večina ljudi z OOO nima migrene (9), pa tudi vsi bolniki z migreno nimajo OOO (7). Odprto ovalno okno je prisotno ob samem rojstvu in pri ljudeh, pri katerih se ne zapre spontano, ostane odprto vse življenje. Migrena pa se ne začne ob rojstvu, ampak v času odraščanja ali v zgodnji odrasli dobi, kar govori proti vlogi OOO v nastanku migrene (2). Čeprav se velikost OOO s starostjo praviloma povečuje, pa so migrenski napadi s starostjo čedalje manj pogosti (2). Znano je, da je prevalenca OOO enaka pri moških in ženskah (10), migrena pa je dvakrat pogostejša pri ženskah (11). Blokator receptorjev beta propranolol je vpleten v aktivacijo in agregacijo trombocitov, a je kljub temu ustaljeno in učinkovito preventivno zdravilo zoper migreno (12). Njegovo učinkovitost bi si težko razložili, če bi bilo OOO vzročni dejavnik migrene. Znano je, da je migrena pogosta pri mladih bolnikih z IMK, ne pa pri starejših bolnikih z IMK (2). Tudi to ne govori v prid OOO kot vzročnemu dejavniku za migreno, saj imajo mlajši bolniki relativno manjšo velikost OOO. Čeprav imajo bolniki z migreno na magnetnoresonančnih slikah možganov pogoste hiperintenzivne spremembe v beli možganovini (13), pa prisotnost desno levega spoja ne poveča njihovega 125

126 števila pri bolnikih z migreno. To ne govori v prid hipotezi paradoksne embolije, ki bi vodila v mikroinfarkte možganov bolnikov z migreno (14). KAJ NAM POVEDO EPIDEMIOLOŠKE RAZISKAVE? Pogostnost OOO v populaciji znaša med 15 in 35 odstotkov glede na obdukcijska poročila (15) in 24 odstotkov glede na rezultate raziskav s transezofagealno ehokardiografijo (TEE) (16), kar je podobno. Videti je, da pogostnost OOO upada s starostjo (2). Po drugi strani pa je ob upoštevanju strogih kriterijev ICHD- 2 življenjska prevalenca migrene z avro in brez nje 11 odstotna pri moških in 20 odstotna pri ženskah (17); če k temu prištejemo še verjetno migreno, pa se prevalenca podvoji (2). Iz podatkov je jasno, da sta migrena in OOO v populaciji pogostna. Vprašanje je, ali je OOO pogostnejše pri ljudeh z migreno, kar bi podpiralo vzročno povezanost med njima. V raziskavah s transkranialno doplersko sonografijo (TCD) so ugotovili pomembno višjo prevalenco OOO pri bolnikih z migreno z avro (18, 19). Pri mladih bolnikih s kriptogeno IMK so ugotovili povečano prevalenco migrene pri tistih, ki so imeli hkrati še OOO (20). Retrospektivna raziskava je pokazala, da imajo bolniki z OOO in migreno večji desno levi spoj glede na TCD kot kontrolna skupina z OOO brez migrene (21). Metaanaliza sedmih raziskav je prikazala precejšen razpon prevalence OOO pri bolnikih z migreno, ki je segal od 40 do 72 odstotkov (2). Avtorji so zaključili, da močnih dokazov o povezanosti med OOO in migreno ni (22). V več drugih velikih raziskavah, v katerih so uporabili za prikaz OOO TEE in TCD, pa niso uspeli dokazati povezanosti med OOO in migreno (23 25). V nedavnem preglednem članku, ki je izšel v reviji Headache, so zajeli 14 opazovalnih raziskav z 2602 preiskovancema, ki sta imela OOO, prevalenca migrene se je gibala med 16 in 64 odstotkov. Drugih 20 raziskav je zajelo 2444 bolnikov z migreno s prevalenco OOO med 15 in 90 odstotkov(26). Avtorji so zaključili, da iz podatkov ni moč sklepati na močno epidemiološko povezanost med OOO in migreno (26). INTERVENCIJSKE RAZISKAVE Z ZAPIRANJEM ODPRTEGA OVALNEGA OKNA 126 V raziskavi MIST (Migraine Intervention With STARFlex Technology) so ugotavljali vpliv zapiranja srednje velikih in velikih OOO na pojavljanje migrene z avro (27). Prisotnost OOO so ugotavljali s transtorakalno ehokardiografijo in kontrastnim sredstvom. Raziskava je zajela 147 bolnikov z migreno in OOO, ki so jih randomizirali v intervencijsko in kontrolno skupino. Primarni izid je bil prenehanje glavobola, sekundarni pa sprememba pogostnosti in intenzivnosti glavobola ter vpliv na kakovost vsakodnevnega življenja. Med skupinama niso ugotovili nobenih statistično značilnih razlik glede primarnega in sekundarnih izidov. Avtorji so si naknadno dovolili izključiti dva bolnika iz intervencijske skupine, ki sta»pokvarila«celotno sliko in nato na novo zaključili, da v intervencijski skupini obstaja statistično značilna razlika v zmanjšanju mediane vseh glavobolnih dni (27). Odzivi strokovne javnosti na takšno prilagajanje

127 rezultatov so bili odklonilni, na raziskavo pa so začeli gledati z velikim nezaupanjem (2). Nekatere druge raziskave z zapiranjem OOO so prekinili predčasno zaradi prepočasnega vključevanja bolnikov (2). Metaanaliza 11 raziskav, v katerih so ugotavljali vpliv perkutanega zapiranja OOO na pojavljanje migrene, je zajela le eno randomizirano raziskavo s kontrolno skupino (MIST), druge pa so bile večinoma retrospektivne, le nekatere prospektivne, a večina brez kontrolne skupine (28). Meta analiza je torej pokazala popolno prenehanje migrenskih napadov pri 46 odstotkov, pomembno izboljšanje migrene pa pri 83 odstotkih bolnikov (28). Manjša prospektivna nerandomizirana raziskava je pokazala, da se je migrena izboljšala pri vseh 40 bolnikih, ki so jim perkutano zaprli OOO, pri nobenem se po posegu niso več pojavljale migrenske avre (29). V podobni nerandomizirani prospektivni raziskavi so pri 80 bolnikih z migreno in visokim tveganjem za paradoksno embolijo zaradi OOO pokazali, da je bilo zapiranje OOO povezano z izboljšanjem simptomov migrene pri skoraj 88 odstotkih bolnikov, avre pa se niso več pojavljale celo pri 97 odstotkih bolnikov, ki so prej imeli migreno z avro (30). V nerandomizirani opazovalni prospektivni raziskavi na 305 bolnikih s predhodno embolično IMK in OOO, ki so jim opravili perkutano zapiranje OOO, je v podskupini 77 bolnikov z migreno prišlo do izboljšanja migrene v 86 odstotkih v prvem letu spremljanja, kar bi lahko govorilo v prid dolgoročni koristnosti perkutanega zapiranja OOO pri bolnikih z migreno (31). V nedavnem preglednem članku v reviji Headache so identificirali 20 intervencijskih raziskav zapiranja OOO pri migreni s 1194 bolniki. Popolno prenehanje migrenskih napadov so ugotavljali pri 10 do 83 odstotkih bolnikov, izboljšanje simptomatike pri 14 do 83 odstotkih, nobenega vpliva na migreno niso ugotovili pri 1 do 54 odstotkih bolnikov, poslabšanje pa so opisovali celo pri štiti do osem odstotkih bolnikov (26). Avtorji zaključujejo, da je bila kakovost raziskav zaradi metodoloških šibkosti v splošnem nizka. Doslej so objavili le tri randomizirane klinične raziskave vpliva zapiranja OOO na migreno, ki so zajele skupaj 238 bolnikov z zapiranjem OOO in 234 bolnikov v kontrolnih skupinah (26). V nobeni raziskavi niso dosegli primarnega izida, in sicer popolnega prenehanja pojavljanja migrene ali vsaj več kot 50-odstotnega zmanjšanja števila glavobolnih dni po enem letu (26). V dveh raziskavah so ugotovili korist v manjši podskupini bolnikov z migreno z avro, med drugim tudi v raziskavi PRIMA (Percutaneous closure of patent foramen ovale in migraine with aura, a randomized controlled trial) (32), a je bilo število teh bolnikov prenizko, da bi ugotovitve lahko prenesli na splošno populacijo bolnikov z migreno (26). ZAKLJUČKI Navkljub teoretičnim možnostim, ki podpirajo vzročno povezanost OOO in migrene, je dokazov iz bazičnih patofizioloških in kliničnih raziskav, ki govorijo temu v prid, malo (2, 26). Rezultati epidemioloških raziskav, v katerih so ugotavljali vpliv OOO na migreno, se med seboj precej razlikujejo. Čeprav so 127

128 v nerandomiziranih intervencijskih raziskavah po perkutanem zapiranju OOO ugotavljali izboljšanje simptomatike migrene, pa tega v randomiziranih in nadzorovanih prospektivnih raziskavah doslej niso potrdili. Ne gre pozabiti, da prinaša perkutano zapiranje OOO tudi tveganje za zaplete. Kardiovaskularne kirurške posege je zaradi zapletov perkutanega zdravljenja po nekaterih podatkih treba opraviti kar pri osem odstotkih tovrstnih bolnikov (2). Od drugih zapletov omenjajo nastanek tromba na samem zapiralu, ki lahko privede do trombembolije, perforacijo srčne mišice, infekcijski endokarditis in srčne aritmije (2). ZA KLINIČNO PRAKSO Na temelju trenutnega znanja perkutanega zapiranja OOO ne moremo priporočati kot rutinskega preventivnega zdravljenja bolnikov z migreno. Prvi razlog so patofiziološki mehanizmi, s katerimi skušajo povezati OOO in migreno, vendar je dokazov o njuni vzročni povezanosti malo. Drugi razlog je, da nedvoumnih dokazov iz randomiziranih raziskav, ki bi jasno potrjevali učinkovitost tovrstnih posegov, ni na voljo. Zapiranje OOO za preprečevanje migrene namreč ne zmanjša bistveno intenzivnosti in pogostnosti migrene. Ne gre pa pozabiti resnih in pomembnih tveganj, ki jih invazivni posegi prinašajo s seboj v primerjavi s sicer dostikrat onesposabljajočo, a ne smrtno nevarno naravo migrene. LITERATURA Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society, The International Classification of Headache Disorders, druga izdaja. Cephalalgia. 2004; 24(1): Sathasivam S, Sathasivam S. Patent foramen ovale and migraine: What is the relationship between the two? J Cardiol. 2013; 61 (4): Borgdorff P, Tangelder GJ. Migraine: possible role of shear-induced platelet aggregation with serotonin release. Headache. 2012; 52: Sharma A, Gheewala N, Silver O. Role of patent foramen ovale in migraine etiology and treatment: a review. Echocardiography. 2011; 28: Grotemeyer KH; Scharafinski H-W, Schlake H-P, in sod. Acetylsalicylic acid vs. Metoprolol in migraine prophylaxis a double blind cross-over study. Headache. 1990; 30: Tobis MJ, Azarbal B. Does patent foramen ovale promote cryptogenic stroke and migraine headache? Tex Heart Inst J. 2005; 32: Gupta VK. Patent foramen ovale closure and migraine: science and sensibility. Expert Rev Neurother. 2010; 10: Gupta VK. Closure of PFO: science, quasi-science, or empiricism. Cardiology. 2009; 113: Adams HP. Patent foramen ovale: paradoxical embolism and paradoxical data. Mayo Clin Proc. 2004; 79: Gupta V, Yesilbursa D, Huang WY, in sod. Patent foramen ovale in a large population of ischemic stroke patients: diagnosis, age distribution, gender, and race. Echocardiography. 2008; 25: Campbell JK. Manifestations of migraine. Neurol Clin. 1990; 8:

129 12. Joseph R, Steiner TJ, Schultz LU, in sod. Platelet activity and selective ß-blockade in migraine prophylaxis. Stroke. 1998; 19: Kurth T, Mohamed S, Maillard P, in sod. Headache, migraine and structural brain lesions and function: population based Epidemiology of Vascular Ageing-MRI study. BMJ. 2011; 342: c Adami A, Rossato G, Cerini R, in sod. Right to left shunt does not increase white matter lesion load in migraine with aura patients. Neurology. 2008; 71: Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc. 1984; 59: Meissner I, Khanderia BK, Heit JA, in sod. Patent foramen ovale: innocent or guilty? Evidence from a prospective population-based study. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: Stovner LJ, Andree C. Prevalence of headache in Europe: a review for the Eurolight project. J Headache Pain. 2010; 11: Del Sette M, Angeli S, Leandri M, in sod. Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler: a case-control study. Cerebrovasc Dis. 1998; 8: Anzola GP, Magoni M, Guineani M, in sod. Potential source of cerebral embolism in migraine with aura: a transcranial Doppler study. Neurology. 1999; 52: Lamy C, Giannesini C, Zuber M, in sod. Clinical and imaging findings in cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale: the PFO-ASA study. Atrial Septal aneurysm. Stroke. 2002; 33: Jesurum JT, Fuller CJ, Velez CA, in sod. Migraineurs with patent foramen ovale have a larger right-to-left shunt despite similar atrial septal characteristics. J Headache Pain. 2007; 8: Schwedt TJ, Demaerschalk BM, Dodick DW. Patent foramen ovale and migraine: a quantitative systematic review. Cephalalgia. 2008; 28: Rundek T, Elkind MS, Di Tullio MR, in sod. Patent foramen ovale and migraine: a crosssectional study from the Northern Manhattan Study (NOMAS). Circulation. 2008; 118: Garg P, Servoss SJ, WU JC, in sod. Lack of association between migraine headache and patent foramen ovale: results of a case-control study. Circulation. 2010; 121: Woods TD, Harmann L, Purath T, in sod. Small- and moderate-size right-to-left shunts identified by saline contrast echocardiography are normal and unrelated to migraine headache. Chest. 2010; 138: Tariq N, Tepper SJ, Kriegler JS. Patent foramen ovale and migraine: closing the debate a review. Headache. 2016; 56 (3): Dowson A, Mullen MJ, Peatfield R, in sod. Migraine Intervention With STARFlex technology (MIST) trial: a prospective, multicenter, double-blind sham-controlled trial to evaluate the effectiveness of patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve refractory migraine headache. Circulation. 2008; 117: Butera G, Biondi-Zoccai GG, Carminati M, in sod. Systematic review and meta-analysis of currently available clinical evidence on migraine and patent foramen ovale percutaneous closure: much ado about nothing? Catheter Cardiovasc Interv. 2010; 75: Rigatelli G, Dell`Avvocata F, Ronco F, in sod. Primary transcatheter patent foramen ovale closure is effective in improving migraine in patients with high-risk anatomic and functional characteristics for paradoxical embolism. JACC Cardiovasc Interv. 2010; 3: Rigatelli G, Dell`Avvocato F, Cardaioli P, in sod. Improving migraine by means of primary transcatheter patent foramen ovale closure: long-term follow-up. Am J Cardiovasc Dis. 2012: 2: Trabattoni D, Fabbiocchi F, Montorsi P, in sod. Sustained long-term benefit of patent foramen ovale closure on migraine. Catheter Cardiovasc Interv. 2011; 77:

130 Mattle HP, Evers S, Hildick-Smith D, in sod. Percutaneous closure of patent foramen ovale in migraine with aura, a randomized controlled trial. European Heart Journal. 2016; 37:

131 MIGRENA ALI SUBARAHNOIDNA KRVAVITEV? MIGRAINE OR SUBARACHNOID HEMORRHAGE? POVZETEK Marija Šoštarič Podlesnik, Lina Savšek Migrena je pogosta podedovana epizodična motnja centralnega živčnega sistema, katere prevalenca v splošni populaciji znaša 12 odstotkov. Je pogostejša v starostnem obdobju 30 do 39 let, ko prevalenca za moške znaša sedem odstotkov in za ženske 24 odstotkov. Glede na pogostost pojavljanja migrene je morebitna povezava med migreno in možgansko žilnimi boleznimi velikega znanstvenega pomena, prav tako pa je migrena pomembna tudi z vidika tveganja za različna možgansko žilna obolenja. Povezava med migreno z avro in pojavom ishemične možganske kapi pri mladih odraslih je dokazana, prav tako so meta analize raziskav dokazale povezanost migrene s hemoragičnimi dogodki ali subarahnoidno krvavitvijo (SAK), vendar je ta šibkejša kot za IMK. Kako ločiti prvi migrenski napad od sekundarnega vzroka glavobola pri subarahnoidni krvavitvi, je lahko tudi za izkušenega klinika težavna naloga. Viharni (thunderclap) glavobol in nenadni, najhujši glavobol pri SAK se ločita le po arbitrarno določenem časovnem oknu ene minute od začetka do vrha intenzivnosti glavobola pri viharnem glavobolu. Namen prispevka je opozoriti na različne klinične pojavne slike viharnega tipa glavobola, ki lahko poleg resnih stanj odraža tudi povsem benigne glavobolne sindrome kot je migrena. Ključne besede: migrena, ishemična možganska kap, subarahnoidna krvavitev, nenaden hud glavobol, viharni»thunderclap«glavobol SUMMARY Migraine is an common inherited episodic disorder of the central nervous system that affects up to 12% of the general population. It is more frequent in women than in men. It is most common in those aged 30 to 39, an age span in which prevalence in men and women reaches 7 and 24%. Accumulating evidence indicates that the migraine is also a risk factor for stroke. The association appears strongest for ischemic stroke in younger adults, but migraine might also be related to subarachnoid haemorrhage (SAH) and other haemorrhagic strokes. Available studies suggest that subjects with migraine have an increased risk of heamorrhagic stroke which was lower than that reported for ischemic stroke in other meta-analysis. Distinguishing a first time migraine from a secondary cause of headache such as subarachnoid hemorrhage can be challenging even for the experienced clinician. An essential to label an acute headache as thunderclap headache (THC) and differentiate it from sudden, severe headache is the arbitrary time of 1 minute from onset to peak intensity for THC. The purpose of this paper is to show that THC can be 131

132 a presenting feature of many underlying conditions also of completely benign headache syndromes, like migraine. Key words: migraine, ischemic stroke, subarachnoid hemorrhage, sudden onset severe headache, thunderclap headache UVOD Glavobol je v urgencah četrta najpogostejša pritožba, kar predstavlja tri odstotke vseh urgentnih obravnav v ZDA (1,2). Glede na vzroke lahko glavobole poenostavljeno razdelimo v primarne in sekundarne. Večinoma obravnavamo primarne glavobole, ki jih International Classification of Headache Disorders (ICHD) (3) deli v: migrene, glavobole tenzijskega tipa, glavobole v skupkih ali cluster glavobole in druge trigeminalne avtonomne cefalalgije (4). Sekundarni glavoboli so posledica drugih vzrokov: travme, infekcije, malignosti, toksičnega vpliva, možgansko žilnih dogodkov. Številne opazovalne raziskave in njihove meta-analize so dokazale povezavo med migreno in vaskularnimi boleznimi. Posebej to velja za ishemične možganske kapi, subklinične možganske lezije, srčne dogodke in vaskularno smrtnost (5-9). 132 Povezava med migreno in ishemično možgansko kapjo (IMK) je močnejša pri bolnikih, ki imajo migreno z avro, kjer je tveganje za IMK podvojeno, manj dokazana je povezava med migreno brez avre ter IMK (10-12). Podatki za možno povezanost med migreno in hemoragičnimi MK, vključno z znotraj možganskimi krvavitvami (ZMK) in subarahnoidno krvavitvijo (SAK), so manj zanesljivi (9). Leta 2013 je meta-analiza osmih raziskav povezanosti med migreno in hemoragičnimi MK pokazala, da imajo ljudje z migreno povečano tveganje za hemoragične MK, ki pa je manjše kot je bilo dokazano v meta analizah za IMK. Potrebne pa so dodatne raziskave, ki bi natančneje opredelile tip migrene, starost, spol ter tip hemoragičnega dogodka (13). Avstralska multicentrična raziskava, ki je bazirala na splošni populaciji, je leta 2005 preučevala možnost migrene kot dejavnika tveganja za SAK. V študiji so pokazali, da je bila pogostost pojava migrene enaka v skupini, ki je utrpela SAK, kot tudi v kontrolni skupini, kjer ni bilo obolelih s SAK. Zaključek je bil, da kronični recidivni glavoboli vključno z migreno, ne predstavljajo povečanega tveganja za rupturo znotraj možganskih anevrizem (14).

133 Kako ločiti prvi migrenski napad od sekundarnega vzroka glavobola pri subarahnoidni krvavitvi, je lahko tudi za izkušenega klinika težavna naloga. Naziv»thunderclap headache«, s slovenskim prevodom»viharni glavobol«, sta prvič opredelila Day in Raskin leta 1986 (15), da bi opisala hud glavobol kot simptom nerupturirane možganske anevrizme. Viharni glavobol pomeni»hud eksplozivni nenadni glavobol«, ki doseže vrh intenzivnosti v minuti od začetka. Termin»thunderclap glavobola«je vključen tudi v The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, verzija beta v rubriki 4.4. Viharni glavobol se lahko pojavi kot prvi simptom več različnih stanj, ne samo kot posledica nerupturiranih možganskih anevrizem ali SAK, temveč tudi kot posledica drugih resnih kot tudi benignih stanj, na primer migrene. Tabela 1 prikazuje možne vzroke za viharne glavobole (16). Tabela 1. Možni vzroki»thunderclap«viharnega glavobola (16) Vaskularni vzroki Subarahnoidna krvavitev anevrizmatskega in neanevrizmatskega vzroka Nerupturirane intrakranialne anevrizme Ishemična / hemoragična možganska kap Arterijska disekcija: karotidna ali vertebralna Možganska venska tromboza (venski sinusi in kortikalne vene) Hipofizna apopleksija Akutna hipertenzivna kriza, PRES (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije) Reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom (RCVS) Nevaskularni vzroki Koloidna cista Spontana intrakranialna hipotenzija Glavoboli ob kašlju, naporu, spolnem odnosu Primarni (thunderclap) viharni glavobol po izključitvi zgornjih vzrokov Arbitrarna časovnica ene minute od začetka do vrha intenzivnosti bolečine pri viharnem glavobolu, ki naj bi ločevala to vrsto glavobola od nenadnega/ hudega/najhujšega glavobola v življenju (možno ob SAK), se zdi nepomembna, saj se diagnostični algoritem obravnave obeh tipov glavobolov v urgenci ne razlikuje. Pomembno je, da bolniku z glavobolom v urgenci najprej odpravimo bolečino, nato pa usmerimo pozornost v odkrivanje ter prepoznavo morebitnih nevarnih, sekundarnih vzrokov. ALI JE ODLOČITEV - BENIGNI ALI SEKUNDARNI GLAVOBOL - ENOSTAVNA? Ključno vprašanje je, kako prepričan je lahko klinik pri obravnavi nenadnega, hudega glavobola. Ali lahko presodi le na temelju klinične slike, da gre za benigni primarni glavobol (migreno) ali potencialno resnejši sekundarni glavobol (ob SAK) ali drug simptomatski viharni glavobol? 133

134 Temeljne značilnosti glavobola ob subarahnoidni krvavitvi Navedene temeljne značilnosti SAK naj upoštevajo vsi nevrologi. Nastanek glavobola (časovna smernica) Glavobol ob SAK je vedno nenadnega nastanka ali pa doseže maksimalno bolečino po nekaj minutah. Polovica bolnikov s SAK poroča o nenadnem (nekajsekundnem) glavobolu, polovica pa opiše razvoj glavobola v največ petih minutah (17,18). Trajanje glavobola Glavobol ob SAK običajno traja nekaj dni, lahko tudi do nekaj tednov, vendar bolniki vedno poročajo o nenadno nastalem glavobolu. Klinik naj zato nikoli ne zanemari zgodbe/anamneze akutno nastalega glavobola! Zelo majhna pa je verjetnost, da bi glavobol povezali z nastankom SAK, če je ta spontano prenehal v eni uri ali manj. Pridružene značilnosti Prisotnost navzeje, bruhanja, foto in fonofobije nakazujejo migrensko etiologijo, prav tako tudi odsotnost meningealnih znakov ter drugih žariščnih nevroloških znakov. Kljub vsemu pa lahko podobne znake najdemo pri več različnih benignih in tudi resnejših glavobolnih sindromih, vključno s SAK (18). Terapevtski odziv na sumatriptan Tudi glavoboli pri SAK se po sumatriptanu lahko promptno izboljšajo, ni pa to enako kot pri migreni, kjer lahko glavobol prekinemo. Hitro in popolno popravljanje glavobola pri SAK je netipično in zelo malo verjetno. Pri petih odstotkih populacije, starih preko 30 let, lahko naključno odkrijemo nerupturirane anevrizme možganskih arterij, zato je pri nenadnih in hudih glavobolih (tudi viharnih glavobolih) potrebno narediti diagnostiko s CT glave in v primeru negativne preiskave tudi lumbalno punkcijo (19). Leta 2009 se je College of Emergency Physician (ACEP) zavzel za čim bolj enoten klinični pristop k obravnavi bolnikov z akutno nastalim glavobolom. 134

135 Glede na značilnosti glavobola in pridruženo simptomatiko so opredelili štiri skupine bolnikov, pri katerih je potrebna posebna pozornost pri klinični in slikovni diagnostiki ob obravnavi v urgentni nevrološki ambulanti. Te skupine bolnikov so predstavljene v tabeli 2, kjer so razvidna priporočila za posamezne klinične značilnosti bolnikov z glavobolom (20). Tabela ACEP klinična priporočila: Kateri bolniki z nenadnim/novonastalim glavobolom potrebujejo slikovno diagnostiko v nevrološki urgenci? (20) Značilnosti bolnika Glavobol + nove abnormnosti v nevrološkem statusu (npr. žariščni izpad, spremenjena zavest, spremenjen kognitivni status) Novonastali nenaden hud glavobol HIV pozitivni bolnik z novonastalim glavobolom Bolnik star > 50 let z novonastalim glavobolom in normalnim nevrološkim statusom Nivo priporočila Nivo B priporočila; urgentni nativni CT glave Nivo B priporočila; urgentni nativni CT glave Nivo B priporočila; urgentni nativni CT glave Nivo C priporočila; urgentni nativni CT glave Poleg osnovnih priporočil v zgornji tabeli je v nadaljevanju izpostavljenih nekaj resnih kliničnih scenarijev, ki lahko predstavljajo diagnostično in terapevtsko dilemo ter tveganje. POSEBNI KLINIČNI SINDROMI Z VELIKIM TVEGANJEM Glavobol z nenadnim/hudim začetkom Nenaden, hud glavobol, ki je opisan kot najhujši v življenju, zahteva posebno pozornost klinika, čeprav obstajajo tudi glavoboli s podobno pojavno sliko, tako imenovani»viharni«glavoboli, ki se lahko pojavljajo tudi v sklopu primarnih in/ali povsem benignih stanj. Pri nenadnih novonastalih glavobolih je slikovna diagnostika nujna, da lahko izključimo hemoragično možgansko kap (MK), kamor štejemo tudi SAK. Nativni CT glave je dovolj občutljiva slikovna preiskava za prepoznavo SAK, senzitivnost te preiskave je manjša in zato je v primeru tipične klinične anamneze in negativnega CT glave v nadaljevanju potrebno opraviti tudi lumbalno punkcijo (LP), s čimer dosežemo 100 odstotno specifičnost in senzitivnost v diagnostiki SAK. V likvorju iščemo ksantohromijo ali prisotnost rdečih krvničk (21-23). Po izključitvi SAK kot vzroka takega glavobola so lahko vzroki tudi v drugih žilnih patologijah, tako arterijskega kot venskega porekla in jih ne smemo prezreti. Na primer disekcija cervikalnih arterij in tromboza venskih sinusov lahko začneta z viharnim glavobolom, klinično pa tega ni moč ločiti od morebitne SAK. Ob hudih enostranskih simptomih v področju glave in vratu, še posebej, če so 135

136 temu pridruženi nevrološki izpadi, moramo izključevati disekcijo vratnih arterij (24,25). Tromboza venskih sinusov (VST) je običajno povezana z bolj postopnim nastankom glavobola s pridruženimi vidnimi ali drugimi nevrološkimi motnjami. Pomemben delež teh bolnikov (od dva do 13 odstotkov) pa lahko na začetku izkusi viharni glavobol, kot edini simptom tega bolezenskega stanja (26,27). Med druge sekundarne vzroke viharnega glavobola lahko prištejemo še glavobol ob hipofizni apopleksiji (posledica akutnega ishemičnega ali hemoragičnega infarkta hipofize) pri bolnikih s hipofiznimi adenomi (28). Dejavnike tveganja, kot so nosečnost, poškodba glave, obsevanje hipofize, velika operacija in zdravljenje z dopaminskimi agonisti (28-30), odkrijemo le pri 25 do 40 odstotkov bolnikov. Apopleksija hipofize se lahko kaže kot benigni ali katastrofalni klinični sindrom. Tipično se pojavi hud, nenaden glavobol, ki oponaša SAK (31), prisotna sta tudi bruhanje in motnje vida. Bolniki navajajo zmanjšano ostrino vida ali motnje vidnega polja v 75 odstotkih, pareze bulbomotorike pa v 70 odstotkih (30). Kompresija kavernoznega sinusa je vzrok za pareze III., IV. in VI. kranialnega živca, najobčutljivejši za kompresijo pa je okulomotorni živec (III) (32). Sočasno lahko ugotavljamo hipopituitarizem s hipoglikemijo, hipotenzijo ali hiponatriemijo. Z nativnim CT glave izključujemo SAK ter akutno hemoragično lezijo, za izključevanje ishemičnega infarkta hipofize pa je potrebno opraviti MRI glave (33,34). Podobni glavoboli lahko nastanejo tudi pri stanjih kot so: spontana intrakranialna hipotenzija, reverzibilni vazokonstrikcijski sindrom (RCVS) in hipertenzivna encefalopatija (35-38). Pri bolniku s hudim, nenadnim in novonastalim glavobolom ter pridruženo očesno bolečino z motnjami vida, je potrebno izključevati možnost akutnega glavkoma zaprtega zakotja, kjer lahko oftalmolog ugotovi povišan intraokularni pritisk in začne ustrezno zdravljenje. Glavobol z žariščnim nevrološkim izpadom ter spremenjenim kognitivnim stanjem Prisotnost žariščnih nevroloških znakov je samostojni napovedni dejavnik za morebitno intrakranialno patologijo (39), ki pa je lahko posledica različnih sekundarnih vzrokov (malignost, travma, infekcije, vaskularni in toksično metabolični vzroki), oziroma zajema vsako stanje, ki povzroči povišanje intrakranialnega pritiska. 136 Glavobol je primarna značilnost akutnih možganskožilnih bolezni, predvsem pri hemoragičnih možganskih kapeh (MK) ali SAK. Glavobol se sicer lahko pojavi tudi pri ishemičnih možganskih kapeh (IMK), vendar pogosteje pri mladih, ženskah in pri IMK v zadnjih žilnih povirjih (40). Diagnoza hemiplegične migrene naj ne bo prehitra, najprej naj se izvede kompletna in podrobna diagnostika izključevanja drugih vzrokov.

137 Enostranski glavobol, obrazna bolečina ali bolečina v vratu ob sočasno prepoznanih enostranskih retinalnih ishemičnih simptomih ter Hornerjevem sindromu lahko kažejo na disekcijo karotidne arterije. IMK v posteriorni cirkulaciji s podobno simptomatiko pa lahko nakazuje možnost disekcije vertebralne arterije (41). Pri obeh stanjih se lahko žariščni nevrološki izpadi pojavijo šele nekaj dni po glavobolu in/ali cervikalni bolečini. Specifična okvara določenih kranialnih živcev, posebej tretjega (okulomotornega) možganskega živca, ki je pridružena simptomatiki akutno nastalega glavobola, je pri 90 odstotkih bolnikov povezana z anevrizmo posteriorne komunikantne arterije (42). Šesti možganski živec (nervus abducens) je zaradi dolgega intrakranialnega poteka bolj izpostavljen okvari zaradi povečanja ali znižanja intrakranialnega pritiska, tako da okvara tega živca zahteva izključevanje potencialnega vzroka. Kombinirana okvara III., IV., in VI. možganskega živca je lahko pokazatelj patologije kavernoznega sinusa, pri okvarah možganskega debla pa najdemo prizadetost multiplih možganskih živcev. Glavobol in koagulopatija Bolniki s hematološkimi motnjami zaradi hiperkoagulabilnosti ali antikoaguliranega stanja zahtevajo pozornost pri pojavu novega glavobola. Protrombotična stanja so lahko podedovana ali pridobljena in so v približno 34 odstotkih vzrok za trombozo venskih sinusov (43). Povečano tveganje za trombozo venskih sinusov se ugotavlja tudi pri bolnikih s pomanjkanjem antitrombina in proteina C/S, pri mutacijah faktorja V Leiden, pri uporabi oralnih kontraceptivov in hiperhomocisteinemiji (44). Med podedovana in pridobljena stanja, ki povečujejo tveganje za spontane znotraj možganske krvavitve (ZMK) spadajo hemofilija A/B in von Willebrandova bolezen. Še posebej to velja za travmatska stanja (45-47). Bolniki z antikoagulacijskim zdravljenjem imajo povečano tveganje za ZMK. Med vsemi ZMK se v približno 12 do 20 odstotkih le te pojavijo pri bolnikih na antikoagulacijskih zdravilih, kjer je tudi razširitev hematoma bolj verjetna (48). V tem primeru je pomembna hitra in natančna diagnostika, še posebej zaradi potencialne hitre in ustrezne uporabe antidotov antikoagulacijskih zdravil (antidot antagonistov vitamina K, antidot heparina in NMH ter antidot za dabigatran) (49), morebitne nevrokirurške intervencije in primerne oskrbe bolnika v intenzivni enoti. 137

138 Glavobol in vidne motnje Klinična simptomatika vidnih motenj se pri bolniku z migreno in vidno avro pomembno razlikuje od vidnih simptomov pri resnih bolezenskih stanjih. Migreniki navajajo pojav barv, scintilacij (iskrice, bleščice) ter skotome (fokalne izpade vidnega polja manjša področja), kar se bo pojavilo postopoma v pet do 20 minutah in prenehalo v času do 60 minut. Običajno se po tem pojavi stopnjujoč tipičen migrenski glavobol (50). Nenadna, hitro nastala slepota, monokularna vidna motnja ali obsežnejši izpad vidnega polja nakazujejo resnejšo patologijo. Karotidna disekcija je vzrok glavobolom s prehodno monokularno izgubo vida ter posledično retinalno ishemijo pri dveh odstotkih bolnikov (51). Drugi vzroki so lahko optični nevritis, velikocelični (temporalni) arteritis in akutni glavkom z zaprtim kotom. Glavobol z obojestransko vidno motnjo lahko kaže na idiopatsko intrakranialno hipertenzijo ali ekspanzivno lezijo. Papiloedem je znak povišanega intrakranialnega pritiska, kar je lahko posledica idiopatske intrakranialne hipertenzije, tromboze venskih sinusov, malignosti in infekcije (52). Glavobol in izguba zavesti Izguba zavesti lahko predstavlja sinkopo ali epileptični napad, vsekakor pa pomeni resno simptomatiko, zlasti če je pridružen tudi glavobol. Primarno je potrebno vaskularne vzroke izključevati. SAK je lahko povezana z izgubo zavesti v pet odstotkih primerov (53). Druga pomembna nevrološka motnja, ki se kaže z glavobolom in motnjo zavesti, je ekspanzivna lezija v tretjem ventriklu (npr. koloidna cista) (54). Glavobol in epileptični napad lahko kažeta na eklampsijo, infekcijo v CŽS, intrakranialno hemoragijo. Pojav epileptičnih napadov sam po sebi nakazuje slabšo prognozo (55). Nevarni vzroki sekundarnih glavobolov 138 subarahnoidna krvavitev, disekcija karotidne/vertebralne arterije, velikocelični (temporalni) arteritis tromboza venskih sinusov in možganskih ven, idiopatska intrakranialna hipertenzija, akutni glavkom zaprtega zakotja, bakterijski meningitis, preeklampsija, apopleksija hipofize, zastrupitev z ogljikovim monoksidom (CO).

139 V nadaljevanju bo analizirana obravnava nenadnega hudega glavobola pri SAK in glavobola pri preeklampsiji/eklampsiji. Zadnji dve stanji se lahko pojavita pri nosečnicah po 20. gestacijskem tednu do šest tednov po porodu. Druga stanja, z izjemo infekcij centralnega živčnega sistema in zastrupitev s CO, ki se običajno ne kažejo z viharnimi glavoboli, so bila natančneje opredeljena že predhodno. Subarahnoidna krvavitev Pojav akutnega, hudega glavobola zahteva takojšnje izključevanje SAK, ki predstavlja najpogostejšo in najpomembnejšo bolezensko entiteto v okviru omenjene klinične slike. Sprožilni dejavnik je lahko fizični napor, tudi med spolnim odnosom, vendar se to pojavlja le v približno 20 odstotkih primerov (56). Zlati standard v diagnostiki predstavlja lumbalna punkcija likvorja (LP). V zadnjem času se pojavljajo trendi, da bi se SAK izključevalo izključno s slikovnimi metodami, z novejšo računalniško tomografijo (CT) tretje generacije, znotraj šest ur po nastanku težav. Ta diagnostika je možna pri bolnikih, ki nimajo motnje zavesti in žariščnih nevroloških izpadov ter v ustanovi z ustrezno opremo in izkušenim nevroradiologom (57-60). Smernice (AHA/ASA) American Heart Association/American Stroke Association iz leta 2012 narekujejo lumbalno punkcijo kot nadaljevalno diagnostično orodje v izključevanju/potrjevanju SAK ob negativnem nativnem CT glave (61). Namesto LP je bila svetovana kot alternativa tudi CT angiografija (CTA) možganskega žilja, in sicer zaradi 99 odstotne senzitivnosti prepoznave anevrizmatske SAK. Vendar CTA prikaže tudi asimptomatske (nerupturirane) anevrizme, katerih obravnava se pomembno razlikuje od tistih, ki so rupturirale (62-64), zato se večina avtorjev opredeljuje za LP kot končno diagnostično metodo izključitve ali potrditve SAK pri negativnem CT glave. V primeru, da se bolnik z LP ne strinja, mu je potrebno dodatno obrazložiti potencialna tveganja nedokončane diagnostike. Preeklampsija/eklampsija Na preeklampsijo/eklampsijo moramo pomisliti pri nosečnicah z novo nastalo arterijsko hipertenzijo od 20. gestacijskega tedna dalje vse do šest tednov po porodu, kar opazujemo pri približno petih odstotkih vseh nosečnosti (65). O arterijski hipertenziji lahko govorimo pri sistoličnem tlaku več kot 140 mmhg ali diastoličnem krvnem tlaku več kot 90 mmhg v dveh ločenih meritvah. Če je temu pridružena še kombinacija s proteinurijo ali okvaro enega ciljnega organa, je to že diagnostično (66). 139

140 ACOG (The American College of Obstetricians and Gynecologists) je leta 2013 posodobil kriterije, tako da proteinurija ni več bistvena komponenta diagnoze, če je pridružena katerakoli od naslednjih bolezenskih motenj: trombocitopenija, ledvična insuficienca, jetrna okvara (hepatopatija), pljučni edem, možganska okvara ali motnje vida (66). Vsaka bolnica po 20. gestacijskem tednu, ki izpolnjuje kriterije ACOG in ima sočasno novonastali glavobol, mora biti obravnavana kot preeklampsija in potrebna je takojšnja obravnava in zdravljenje. ZAKLJUČEK Viharni glavobol se lahko pojavi ob primarnem glavobolu - migreni ali v sklopu sekundarnih stanj, kjer je poleg SAK še več resnih vzrokov pojavu nenadnega in hudega glavobola. Urgentne obravnave (»Red flags«) viharnih glavobolov ob migreni ali resnih stanjih: Ob nenadnem, hudem in morebiti najhujšem glavobolu v življenju je potrebno opraviti vso diagnostiko za izključevanje SAK. Možni so tudi drugi sekundarni vzroki podobnih glavobolov, ki jih je potrebno raziskati, s čimer se lahko izognemo morebitnim pomanjkljivim ali napačnim diagnozam. Novi nevrološki izpadi ob pojavu glavobola predstavljajo podlago za morebitno resno intrakranialno patologijo, kar zahteva takojšnjo slikovno diagnostiko možganov. Slika papiledema in glavobola zahtevata hitro diagnostiko, da se prepreči ishemija in permanentna okvara optičnega živca. Bolnik z nezavestjo in glavobolom zahteva hitro in kompletno diagnostiko. Pri nosečnicah z novo nastalo arterijsko hipertenzijo po 20. gestacijskem tednu vse do 6 tednov po porodu, je treba pomisliti na eklampsijo in jo tudi hitro zdraviti. LITERATURA 1. Pitts SR, Niska RW, Xu J, et al. National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2006 emergency department summary. Natl Health Stat Rep 2008;(7): Accessed November 27, Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013;33(9): Linn F, Rinkel G, Algra A, van Gijn J. Headache characteristics in subarachnoid haemorrhage and benign thunderclap headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1998;65: Schürks M, Rist PM, Bigal ME, Buring JE, Lipton RB, Kurth T. Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009;339:b

141 6. Schürks M, Rist PM, Shapiro RE, Kurth T. Migraine and mortality: a systematic review and meta-analysis. Cephalalgia. 2011;31: Spector JT, Kahn SR, Jones MR, Jayakumar M, Dalal D, Nazarian S. Migraine headache and ischemic stroke risk: an updated meta-analysis. Am J Med. 2010;123: Swartz RH, Kern RZ. Migraine is associated with magnetic resonance imaging white matter abnormalities: a meta-analysis. Arch Neurol. 2004;61: Sacco S, Ricci S, Carolei A. Migraine and vascular diseases: a review of the evidence and potential implications for management. Cephalalgia. 2012;32: Bigal ME, Kurth T, Santanello N, Buse D, Golden W, Robbins M, et al. Migraine and cardiovascular disease: a population-based study. Neurology. 2010;74: Carolei A, Marini C, De Matteis G. History of migraine and risk of cerebral ischaemia in young adults. The Italian National Research Council Study Group on Stroke in the Young. Lancet. 1996;347: Tzourio C, Tehindrazanarivelo A, Iglésias S, Alpérovitch A, Chedru F, d Anglejan-Chatillon J, et al. Case-control study of migraine and risk of ischaemic stroke in young women. BMJ. 1995;310: Sacco S, Ornello R, Ripa P, Pistoia F, Carolei A. Migraine and hemorrhagic stroke: A Metaanalysis. Stroke, 2013;44: Carter KN, Anderson N, Jamrozik K, Hankey G, Anderson CS. ACROSS Group. Migraine and risk of subarachnoid haemorrhage:a population-based case-control study. Journal of Clinical Neuroscience (2005). 12(5), Day JW, Raskin NH. Thunderclap headache: Symptom of unruptured cerebral aneurysm. Lancet. 1986;2: [PubMed: ] 16. Ravishankar K. Looking at»thunderclap headache«differently? Circa Ann Indian Acad Neurol Jul-Sept; 19(3): van Gijn J, Rinkel GJE. Subarachnoid haemorrhage;diagnosis, causes and management. Brain.2001;124: Evans RW. Expert Opinion. Benign or Sinister? Distinguishing Migraine From Subarachnoid Hemorrhage. Headache 2007;47; White PM. How to manage the patient with a family history of aneursymal subarachnoid haemorrhage. Pract Neurol. 2004;4: Edlow JA, Panagos PD, Godwin SA, et al; American College of Emergency Physicians. Clinical policy: critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with acute headache. Ann Emerg Med 2008;52(4): Lledo A, Calandre L, Martinez-Menendez B, et al. Acute headache of recent onset and subarachnoid hemorrhage: a prospective study. Headache 1994;34(3): Sidman R, Connolly E, Lemke T. Subarachnoid hemorrhage diagnosis: lumbar puncture is still needed when the computed tomography scan is normal. Acad Emerg Med 1996;3(9): Perry JJ, Spacek A, Forbes M, et al. Is the combination of negative computed tomography result and negative lumbar puncture result sufficient to rule out subarachnoid hemorrhage? Ann Emerg Med 2008;51(6): Debette S, Leys D. Cervical-artery dissections: predisposing factors, diagnosis,and outcome. Lancet Neurol 2009;8(7): Arnold M, Cumurciuc R, Stapf C, et al. Pain as the only symptom of cervical artery dissection. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77(9): Headache as the only neurological sign of cerebral venous thrombosis: a series of 17 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(8): de Bruijn SF, Stam J, Kappelle LJ. Thunderclap headache as first symptom of cerebral venous sinus thrombosis. CVST Study Group. Lancet 1996;348(9042): Lubina A, Olchovsky D, Berezin M, et al. Management of pituitary apoplexy: clinical experience with 40 patients. Acta Neurochir (Wien) 2005;147(2):151 7 [discussion: 157]. 141

142 Sibal L, Ball SG, Connolly V, et al. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcome in 45 cases. Pituitary 2004;7(3): Nawar RN, AbdelMannan D, Selman WR, et al. Pituitary tumor apoplexy: a review. J Intensive Care Med 2008;23(2): Dodick DW, Wijdicks EF. Pituitary apoplexy presenting as a thunderclap headache. Neurology 1998;50(5): Bahmani Kashkouli M, Khalatbari MR, Yahyavi ST, et al. Pituitary apoplexy presenting as acute painful isolated unilateral third cranial nerve palsy. Arch Iran Med 2008;11(4): L Huillier F, Combes C, Martin N, et al. MRI in the diagnosis of so-called pituitary apoplexy: seven cases. J Neuroradiol 1989;16(3): Piotin M, Tampieri D, Ru fenacht DA, et al. The various MRI patterns of pituitary apoplexy. Eur Radiol 1999;9(5): Dodick DW, Wijdicks EF. Pituitary apoplexy presenting as a thunderclap headache. Neurology 1998;50(5): Embil JM, Kramer M, Kinnear S, et al. A blinding headache. Lancet 1997;350(9072): Garza I, Kirsch J. Pituitary apoplexy and thunderclap headache. Headache 2007;47(3): Dodick DW. Thunderclap headache. Headache 2002;42(4): Locker TE, Thompson C, Rylance J, et al. The utility of clinical features in patients presenting with nontraumatic headache: an investigation of adult patients attending an emergency department. Headache 2006;46(6): Tentschert S, Wimmer R, Greisenegger S, et al. Headache at stroke onset in 196 patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke 2005; 36(2):e Debette S, Leys D. Cervical-artery dissections: predisposing factors, diagnosis, and outcome. Lancet Neurol 2009;8(7): Prasad S, Volpe NJ. Paralytic strabismus: third, fourth, and sixth nerve palsy. Neurol Clin 2010;28(3): Ferro JM, Canha o P, Stam J, et al, ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004;35(3): Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD Jr, et al, American Heart Association Stroke Council and the Council on Epidemiology and Prevention. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42(4): Witmer CM, Raffini LJ, Manno CS. Utility of computed tomography of the head following head trauma in boys with haemophilia. Haemophilia 2007;13(5): Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007;120(8): Fogelholm R, Eskola K, Kiminkinen T, et al. Anticoagulant treatment as a risk factor for primary intracerebral haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, et al, American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015;46(7): Cucchiara B, Messe S, Sansing L, et al, CHANT Investigators. Hematoma growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage. Stroke 2008; 39(11): Foroozan R. Visual dysfunction in migraine. Int Ophthalmol Clin 2009;49(3): Arnold M, Kappeler L, Georgiadis D, et al. Gender differences in spontaneous cervical artery dissection. Neurology 2006;67(6): Lee AG, Wall M. Papilledema: are we any nearer to a consensus on pathogenesis and treatment? Curr Neurol Neurosci Rep 2012;12(3):334 9.

143 53. Perry JJ, Stiell IG, Sivilotti ML, et al. Clinical decision rules to rule out subarachnoid hemorrhage for acute headache. JAMA 2013;310(12): Goldberg EM, Schwartz ES, Younkin D, et al. Atypical syncope in a child due to a colloid cyst of the third ventricle. Pediatr Neurol 2011;45(5): Butzkueven H, Evans AH, Pitman A, et al. Onset seizures independently predict poor outcome after subarachnoid hemorrhage. Neurology 2000;55(9): Anderson C, Ni Mhurchu C, Scott D, et al, Australasian Cooperative Research on Subarachnoid Hemorrhage Study Group. Triggers of subarachnoid hemorrhage: role of physical exertion, smoking, and alcohol in the Australasian Cooperative Research on Subarachnoid Hemorrhage Study (ACROSS). Stroke 2003; 34(7): Dubosh NM, Bellolio MF, Rabinstein AA, et al. Sensitivity of early brain computed tomography to exclude aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2016;47(3): Perry JJ, Stiell IG, Sivilotti ML, et al. Sensitivity of computed tomography performed within six hours of onset of headache for diagnosis of subarachnoid haemorrhage: prospective cohort study. BMJ 2011;343:d Connolly ES Jr, Rabinstein AA, Carhuapoma JR, et al, American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, Council on Clinical Cardiology. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012; 43(6): Blok KM, Rinkel GJ, Majoie CB, et al. CT within 6 hours of headache onset to rule out subarachnoid hemorrhage in nonacademic hospitals. Neurology 2015;84(19): Mark DG, Hung YY, Offerman SR, et al, Kaiser Permanente CREST Network Investigators. Nontraumatic subarachnoid hemorrhage in the setting of negative cranial computed tomography results: external validation of a clinical and imaging prediction rule. Ann Emerg Med 2013;62(1):1 10.e McCormack RF, Hutson A. Can computed tomography angiography of the brain replace lumbar puncture in the evaluation of acute-onset headache after a negative noncontrast cranial computed tomography scan? Acad Emerg Med 2010;17(4): Carstairs SD, Tanen DA, Duncan TD, et al. Computed tomographic angiography for the evaluation of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Acad Emerg Med 2006;13(5): Edlow JA. What are the unintended consequences of changing the diagnostic paradigm for subarachnoid hemorrhage after brain computed tomography to computed tomographic angiography in place of lumbar puncture? Acad Emerg Med 2010;17(9):991 5 [discussion: 996 7]. 65. Abalos E, Cuesta C, Grosso AL, et al. Global and regional estimates of preeclampsia and eclampsia: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;170(1): American College of Obstetricians and Gynecologists, Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists task force on hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122(5):

144 144

145 GLAVOBOL IN SPANJE HEADACHE AND SLEEP Kristina Ziherl POVZETEK Med glavobolom in spanjem obstajajo številne povezave. Glavobol je lahko posledica motnje spanja, je lahko vzrok za motnjo spanja ali pa je anatomsko in fiziološko vezan na spanje. Najpogostejši primarni glavoboli so pogosto vezani na spanje, čeprav se ne pojavljajo le med spanjem. Spalni (hipnični) glavobol je pravi primarni glavobol, vezan na spanje. Motnje spanja kot so obstruktivna apneja v spanju, sindrom nemirnih nog ter hipoventilacijski sindromi so pogosto vzrok za glavobol vezan na spanje. Nespečnost je lahko tako vzrok za glavobol kot njegova posledica. Fiziološko je glavobol povezan s spanjem preko hipotalamusa ter nekaterih nevrotransmiterjev, ki so odgovorni za preklapljanje med budnostjo, spanjem in REM spanjem. V diagnostiki primarnih glavobolov diagnostična polisomnografija sprva ni potrebna, pomembno pa je ob obravnavi kroničnega glavobola vzeti tudi anamnezo, usmerjeno v spanje ter v primeru suma na motnjo spanja opraviti polisomnografijo; slednjo opravimo tudi, kadar zdravljenje kroničnega glavobola ni uspešno. Ključne besede: glavobol, motnja spanja, polisomnografija SUMMARY There are several links between headache and sleep. Headache may be a result of a sleep disorder, it may be the cause of sleep disorder or headache is anatomically and physiologically bound to sleep. The most common primary headaches are often linked to sleep, although they do not appear only during sleep. Hypnic headache is the primary headache bound only to sleep. Sleep disorders such as obstructive sleep apnea, restless leg syndrome and hypoventilation syndromes are often the cause of headache that is linked to sleep. Insomnia can cause headaches or be its consequence. Headache is physiologically associated with sleep through the hypothalamus and certain neurotransmitters, which are responsible for switching between wakefulness, sleep and REM sleep. In the diagnosis of primary headaches diagnostic polysomnography is not strictly necessary, but when evaluating a patient with chronic headache it is important to also take a history focused on sleep, and in case of suspected sleep disorder to perform polysomnography, the latter should also be done when treatment of chronic headache is not successful. Key words: headache, sleep disorder, polysomnography 145

146 UVOD Povezava med spanjem in glavobolom je znana že zelo dolgo. Cikel spanjebudnost je reguliran preko različnih nevronskih povezav in nevrotransmiterjev, nekateri od teh se vpletajo tudi v kontrolo bolečine (1). Tako deprivacija spanja kot podaljšan spanec sta lahko povezana z glavobolom (2). Povezava med glavobolom in motnjo spanja je posebej pogosta pri glavobolih, ki se pojavljajo ponoči ali zjutraj (3). Po drugi strani pa že dolgo vemo, da spanec lahko tudi prekine migrenski glavobol (2). Bolniki s kroničnim glavobolom imajo 17 krat večje tveganje za motnjo spanja (4). Glavobol je lahko posledica motnje spanja (na primer sindrom obstruktivne apneje v spanju (angl. krat. OSAS), sindrom nemirnih nog (angl. krat. RLS), nespečnost), vzrok za motnjo spanja (kronični tenzijski glavobol, migrenski glavobol) ali pa je glavobol anatomsko in fiziološko vezan na spanje (migrenski glavobol, glavobol v rafalih, kronična paroksizmalna hemikranija, spalni (hipnični) glavobol). Včasih je glavobol vezan na spanje, na določeno fazo spanja (na primer REM), dolžino spanca (deprivacija spanja, povečana količina globoke faze spanja), motnjo spanja (OSAS, RLS) ali pa spanec olajša glavobol (migrenski glavobol) (2). S SPANJEM POVEZANI GLAVOBOLI Mednarodna klasifikacija motenj spanja (ICSD-3) kot posebno kategorijo obravnava s spanjem povezane glavobole, ki vključuje štiri tipe primarnih glavobolov migrenski, v rafalih, kronična paroksizamlna hemikranija in spalni (hipnični) glavoboli (5). Ti primarni glavoboli so tako anatomsko kot fiziološko povezani s spanjem. S spanjem povezani glavoboli so lahko tudi sekundarni običajno vezani na zdravila, nevrološko, psihiatrično obolenje ali motnjo spanja. S spanjem povezani glavoboli so skupina uni- ali bilateralnih glavobolov različnih jakosti in trajanja, ki se pojavljajo med spanjem ali po prebujanju. Večina s spanjem povezanih glavobolov se pojavlja tudi preko dneva. Spalni (hipnični) glavoboli pa so primarni glavoboli, ki se pojavljajo izključno vezano na spanje. Prevalenca s spanjem povezanih glavobolov ni znana, v eni od raziskav je imelo 17 odstotkov bolnikov z glavobolom slednjega vezanega na spanje ali jutro, polovica teh je bilo vezanih na motnjo spanja. Večina s spanjem povezanih glavobolov je benignih in se s časom zmanjšujejo. Migrenski glavoboli lahko z menopavzo celo izzvenijo. Pri glavobolih v rafalih je lahko mirno obdobje dolgo tudi več let. Spalni (hipnični) glavoboli so redki. Sami po sebi lahko povzročajo motnjo spanja, lahko tudi nespečnost z znižano učinkovitostjo spanca. 146 Anatomsko so glavoboli s spanjem povezani preko možganskega debla in diencefalona. Sekrecija adenozina, melatonina in oreksina regulira tako spanje

147 kot razvoj glavobola. Disfunkcija REM spanja in mehanizma mikroprebujanj (angl. arousal) je prisotna pri številnih glavobolih (5). Migrenski glavoboli so pogosti ponavljajoči se glavoboli zmerne do hude jakosti, ki trajajo med štiri in 72 ur. Bolečina je tipično unilateralna in pulzirajoča, slabša ob fizični aktivnosti, pogosto povezana s slabostjo, fotofobijo, fonofobijo, motnjo razpoloženja in senzornimi abnormalnostmi. Približno 50 odstotkov se jih pojavi v jutranjem času. Lahko pa se pojavljajo ponoči, ali celo po dnevnem dremežu (1,5). Vsekakor se zdi, da migrenski glavoboli sledijo cirkadianemu ritmu (2). Bolniki z migrenami imajo več težav s spanjem; pretežno z deprivacijo spanja, nespečnostjo ter pogostejše parasomnije, še posebej nočne more v otroštvu (6). Tako prekomerna dolžina spanca kot deprivacija spanja sta lahko sprožilca migrenskega glavobola, po drugi strani pa lahko spanje prekine napad migrene (7). Tudi druge motnje spanja (smrčanje, RLS, OSAS, parasomnije) so povezane z migrenskimi glavoboli (1,7). Pogostejše so težave s prekomerno dnevno zaspanostjo (3,7), v kolikor je slednja prisotna pri bolniku z migreno, je glavobol hujši (7). Migrenski glavoboli niso nujno vezani na določeno fazo spanja, vendar se pogosteje pojavijo v REM fazi spanja, ob prebujanju iz REM spanja (ko sanjamo) ali pa se pojavijo po dolgi N3 fazi spanja (1,2,5). V patofiziologiji migrenskih glavobolov ima pomembno vlogo sekrecija serotonina, ki je pod kontrolo suprakiazmatičnega jedra, ki regulira tudi ritem spanje-budnost. Agonisti serotoninskih receptorjev (triptani), so pomenili revolucijo v zdravljenju migrenskih glavobolov (2). Glavobol v rafalih (tudi cluster glavobol) je hud, oster, unilateralen, periorbitalen ali temporalen glavobol, ki se hitro začne in doseže vrh v nekaj minutah, redko traja dlje kot tri ure. Na strani glavobola so značilno prisotni sledeči znaki: solzenje, potenje, ptoza, mioza, nosna kongestija, konjunktivalna injekcija, edem veke. Lahko je epizodični ali kronični (8). Pogosto se pojavlja bienalno več napadov v času zimskega in poletnega solsticija (2). Pojavlja se v rafalih preko dneva, običajno vedno ob istem času, pogosto ponoči in v povezavi z REM spanjem (1,5), zelo pogosto zbudi bolnika 90 minut po uspavanju, kar sovpada s prvo REM fazo spanja (2). Preko dneva se pojavlja pogosto po dremežu (8). Patofiziološko ima pomembno vlogo hipotalamus, še posebej suprakiazmatično jedro (1,2,4). Litij, ki stabilizira različne periodične sindrome in se akumulira v hipotalamusu, kjer stabilizira izločanje serotonina in zmanjša REM spanje, je tudi učinkovit v zdravljenju glavobolov v rafalih (2). Kronična paroksizmalna hemikranjija je podobna glavobolu v rafalih, ampak so napadi krajši in se ponavljajo pogosteje. Bolečina se največkrat pojavlja v oftalmo-trigeminalni regiji; kadar se pojavlja med spanjem, je vezana na REM spanje (1,5). Spalni (hipnični) glavoboli so pravi primarni glavoboli, vezani na spanje, zato jih posebej navajam kasneje. 147

148 Sekundarne glavobole med spanjem povzročajo nekatere internistične bolezni (na primer arterijska hipertenzija), nevrološka obolenja (AV malformacije, tumorji, travma glave), psihiatrične bolezni (depresija) in motnje spanja (OSA, smrčanje). Glavobole, vezane na spanje, pa je potrebno razločevati od glavobolov, vezanih na ležeči položaj (možganski tumor, AV malformacija, hematom, CV tromboza). Tu so nam v pomoč še drugi nevrološki simptomi in znaki (5). SPALNI (HIPNIČNI) GLAVOBOL Je redek primarni glavobol, ki zbudi bolnika iz spanja, se pogosto ponavlja in je vezan izključno na spanje. Tipično se začne po 50. letu starosti in je pogostejši pri ženskah (9). Glavobol je zmeren, pogosto bilateralen. Večinoma traja minut, je perzistenten (prisoten skoraj vsak dan), praviloma se pojavlja vedno ob isti uri, lahko se pojavlja med dremanjem, pogosto imajo bolniki več kot štiri napade na dan. Začetek naj ne bi bil vezan na fazo spanja. Za diagnozo je potrebno izključiti druge glavobole zaradi apneje v spanju, nočne hipertenzije, hipoglikemije ali pretirane uporabe zdravil, tudi intrakranialne bolezni (9,10). Patofiziološko se zdi, da je posledica motnje cikla spanjebudnost; zelo verjetno gre za moteno izločanje serotonina in melatonina (2,9). Litij je zdravilo izbire, zdravimo lahko tudi z indometacinom (9). Diagnostični kriteriji: A) rekurentni glavoboli, ki zadostijo pogojem B-E B) pojavljajo se le med spanjem, povzročajo prebujanja C) pojavljajo se 10 dni/mesec, >3 mesece D) trajajo 15 min do 4h po prebujanju E) ni kranialnih avtomatičnih simptomov ali nemira F) se ga ne da razložiti z drugimi ICHD- 3 diagnozami Kadar ima bolnik kriterij B in vsaj dva od zgoraj naštetih, govorimo o možnem spalnem (hipničnem) glavobolu (9). GLAVOBOL OB APNEJI V SPANJU Je definiran v ICHD-3 kot jutranji glavobol, ki traja nekaj ur, je bilateralen in je povzročen z apnejo v spanju. Za postavitev diagnoze moramo opraviti diagnostično polisomnografijo. Bolniki s spalno apnejo imajo pogosteje jutranje glavobole kot splošna populacija; kljub temu je jutranji glavobol nespecifični simptom. Jutranji glavobol je lahko posledica enega od sindromov hipoventilacije, ali pa primarnih motenj spanja (na primer sindrom nemirnih nog) (10). Tretjina do polovica neznačilnih jutranjih glavobolov je vezanih na apnejo v spanju (2). Ni jasno, ali je glavobol ob spalni apneji vezan na hipoksijo, hiperkapnijo, ali na motnjo spanja (10). Značilno je glavobol ob spalni apneji 148

149 tope narave, je kratkotrajen (<30min), se pogosto ponavlja in praviloma izzveni, ko učinkovito zdravimo spalno apnejo (11). Diagnostični kriteriji: A) glavobol se pojavlja zjutraj po prebujanju in zadosti kriterijem pod C B) bolnik ima apnejo v spanju C) vsaj dva dodatna kriterija: 1. glavobol se je pojavil skladno s pojavom apneje 2. katerakoli ali oboje a. glavobol se poslabšuje paralelno s spalno apnejo b. glavobol se izboljšuje ali je v remisiji ob terapiji spalne apneje 3. ima vsaj eno od sledečih treh karakteristik: a. pojavlja se > 15 dni v mesecu b. vse: i) bilateralna lokacija ii) občutek pritiska iii) ni slabosti, fotofobije ali fonofobije c. izgine v štirih urah po prebujajnju D) se ga ne da razložiti z drugimi ICHD- 3 diagnozami. Glavobol, vezan na apnejo v spanju, se najpogosteje pojavlja v povezavi z OSAS in je celo eden od simptomov OSAS (11). Ob tem pa prevalenca jutranjega glavobola ne korelira z težo OSAS (12). Lahko se pojavlja tudi v povezavi s centralnimi apnejami v spanju (CSA), na primer CSA zaradi bolezni, ki ni po tipu Cheyne-Stokes, kjer so pogosto v ozadju apnej ishemične, vaskularne ali tumorske lezije v možganih; v teh primerih je glavobol sicer hujši ob višanju intrakranialnega tlaka, MRI je diagnostičen. Še ena oblika CSA pa ima glavobol v diagnostičnem kriteriju in sicer CSA zaradi nadmorske višine (5). GLAVOBOL OB SINDROMIH HIPOVENTILACIJE Jutranji glavoboli so eden od poglavitnih simptomov hipoventilacisjkih sindromov, ki jim je skupno kopičenje CO2 preko noči, kar lahko zaznamo v jutranji plinski analizi arterijske krvi ali pa moramo preko noči opraviti kapnografijo (13). CO2 je potenten vazodilatator, ki preko povečanega pretoka cerebrospinalne tekočine (CSF) povzroča glavobol (13,14). Pogosto pri sindromih hipoventilacije pride tudi do daljših desaturacij s kisikom; hipoksija vodi v dodatno vazodilatacijo in povzroča povečan pretok CSF (14). Hipoventilacijske sindrome lahko razdelimo v več skupin kongenitalni in idiopatski centralni hipoventilacijski sindromi, ki so redki, hipoventilacijski sindromi zaradi druge bolezni (na primer KOPB, pareza diafragme, kifoskolioza) ali zdravil ( narkotiki, sedativi, anastetiki) ter najpogostejši sindrom alevolne hipoventialcije zaradi debelosti (angl. kratica OHS). Bolniki s hipoventilacijskimi sindromi imajo pogosto tudi druge simptome prekomerno dnevno zaspanost, motnje razpoloženja, motnje kognicije, utrujenost (5). 149

150 BRUKSIZEM Bruksizem se kaže z rednim oziroma ponavljajočim se škrtanjem zob med spanjem, ob tem pa moramo dokazati obrabo zob ali pa jutranjo bolečino v področju čeljustnega sklepa oziroma šibkost, lahko tudi temporalni glavobol, zaskočenje čeljusti ob prebujanju. Najlažje bruksizem dokažemo s polisomnografijo. Med spanjem pride do ritmične mastikatorne mišine aktivnosti (RMMA), ki je lahko fazična al tonična. Bolezen pogosto opazijo zobozdravniki, ali pa nas nanjo opozori bolečina ter glasnost škrtanja z zobmi. Včasih je zaradi bruksizma tudi moten spanec. Bolečina v čeljusnem sklepu, občutljivost m. masseter in v področju temporalne mišice, jutranji glavobol ter utrujenost nam lahko dajo misliti, da gre za bruksizem. Glavobol, povezan z bruksizmom, je večinoma vezan na temporalno regijo, ima karakteristike tenzijskega glavobola, večinoma se pojavlja zjutraj, vendar lahko tudi preko dneva. Količina RMMA ne korelira jasno s simptomi. Obolenje je relativno pogosto pogostejše pri otrocih in mladostnikih (okrog 15 odstotkov) in odraslih (osem odstotkov), redkeje pri starostnikih (trije odstotki) (5). DRUGE MOTNJE SPANJA, KI SO LAHKO POVEZANE Z GLAVOBOLOM Nespečnost je pogosto povezana z bolečinskimi sindromi. Poleg dejstva, da je bolečina rizični dejavnik za nespečnost, se zdi, da bolečina in nespečnost vplivata druga na drugo in se krepita. Bolečinski stimulusi vodijo v pogostejša tako imenovana mikroprebujanja (angl. arousals), medtem ko kronična bolečina vodi v slabšo kvaliteto spanca daljša latenca uspavanja, znižana učinkovitost spanca in pogostejša prebujanja po uspavanju. Glavobol, posebej če se pojavlja pogosteje kot sedem dni v mesecu, je rizični dejavnik za nespečnost (15). Bolniki z narkolepsijo in idiopatsko hipersomnijo imajo pogosteje migrenske glavobole kot zdrave kontrolne skupine, nimajo pa pogosteje tenzijskega glavobola. Verjetno je skupni imenovalec motnja REM spanja. Bolniki z narokepsijo ali idiopatsko hipersomnijo, ki imajo migreno, pogosteje trpijo za prekomerno dnevno zaspanostjo (16). KAKO DIAGNOSTICIRAMO GLAVOBOL, POVEZAN S SPANJEM ALI MOTNJO SPANJA 150 Pri tem nam pomaga obširna anamneza glede glavobola, ki ga, kot vsako bolečino, poskušamo čim jasneje opredeliti. Migrenski glavobol in glavobol v rafalih imata dokaj tipičen potek in sprva ne terjata dodatne diagnostike. Za hipnični glavobol in glavobol, vezan na apnejo v spanju, obstajajo jasni diagnostični kriteriji. Vsekakor nam je v diagnostiki glavobola, vezanega na spanje, ki nima karakteristik katerega od primarnih glavobolov, v veliko pomoč diagnostična polisomnografija z jutranjim odvzemom plinske analize arterijske

151 krvi. S slednjo lahko ugotovimo hipoventilacijski sindrom, ki ga kasneje dodatno opredelimo. Polisomnografija nam razkrije tudi morebitno apnejo v spanju, periodične zgibke nog (ki so pogosto v povezavi s sindromom nemirnih nog) ali pa bruksizem. Polisomnografjo je smiselno narediti tudi v primeru primarnega glavobola, ki se na začetno zdravljenje ne odzove (1). Pomembno je, da ne pozabimo na morebitne sekundarne glavobole, vezane na spanje in da po potrebi opravimo ustrezno diagnostiko, v prvi vrsti obširen nevrološki pregled. V kolikor menimo, da bolnik potrebuje slikovno diagnostiko, se razen v primeru urgentnih stanj namesto za CT odločimo za MRI. Glavobol sicer redko povzroča pomembno motnjo spanja; v tem primeru je potrebno poiskati morebitne komorbidnosti (depresija, aksnioznost, fibromialgija) (2). ZAKLJUČKI Med spanjem in glavoboli obstaja več povezav, mehanizmi teh povezav so dokaj kompleksni od skupnega anatomskega stičišča (hipotalamus) do nevrotransmiterjev, ki so vpleteni tako v regulacijo bolečine kot spanja (serotonin, adenozin, melatonin). Večina motenj spanja je do določene mere povezana z glavoboli, po drugi strani pa se primarni glavoboli pogosto pojavljajo med spanjem ali pa so povezani z določeno motnjo spanja. Obravnava bolnika z glavobolom naj zajema tudi spalno anamnezo. V kolikor obstaja sum na pridruženo motnjo spanja, je smiselno opraviti diagnostično polisomnografijo. Slednjo opravimo tudi v primeru, ko ne pride do izboljšanja glavobola po zdravljenju. LITERATURA 1. Yagihara F, Lucchesi LM, Smith AAK, Speciali JG. Primary headaches and their relationship with sleep. Sleep sci. 2012; 5(1): Dodick DW, Eross EJ, Parish JM, Silber M. Clinical, anatomical, and physiologic relationship between sleep and headache. Headache Mar;43(3): Jennum P, Jensen R. Sleep and headache. Sleep Med Rev Dec;6(6): Ødegård SS, Engstrøm M, Sand T, Stovner LJ, Zwart JA, Hagen K. Associations between sleep disturbance and primary headaches: the third Nord-Trøndelag Health Study. J Headache Pain Jun;11(3): American Academy of Sleep Medicine. The international classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, p Vgontzas A, Cui L, Merikangas KR. Are sleep difficulties associated with migraine attributable to anxiety and depression? Headache Nov-Dec;48(10): Kim J, Cho SJ, Kim WJ, Yang KI, Yun CH, Chu MK. Excessive daytime sleepiness is associated with an exacerbation of migraine: A population-based study. J Headache Pain Dec;17(1): Leroux E, Ducros A. Cluster headache. Orphanet J Rare Dis Jul 23;3: Lisotto C, Rossi P, Tassorelli C, Ferrante E, Nippi G. Focus on therapy of hypnc headache, J Headache Pain 2010; 11:

152 ICHD-3 beta. Dosegljivo na URL: Suzuki K, Miyamoto M, Miyamoto T, Numao A, Suzuki S, Sakuta H, Iwasaki A, Watanabe Y, Fujita H, Hirata K. Sleep apnoea headache in obstructive sleep apnoea syndrome patients presenting with morning headache: comparison of the ICHD-2 and ICHD-3 beta criteria. J Headache Pain. 2015;16: Beiske KK, Russell MB, Stavem K. Prevalence and predictors of headache in patients referred to polysomnography. J Headache Pain Nov 18;14: McNicolas W, Pevernagie D. Sleep-realted breathing disorders. In: Bassetti CL, Đogaš Z, Pigneux P, eds. ESRS European Sleep Medicine Textbook. Regensburg: European Sleep Research Society; p Ainslie PN, Ogoh S. Regulation of cerebral blood flow in mammals during chronic hypoxia: a matter of balance. Exp Physiol Feb;95(2): Ødegård SS, Sand T, Engstrøm M, Zwart JA, Hagen K.The impact of headache and chronic musculoskeletal complaints on the risk of insomnia: longitudinal data from the Nord- Trøndelag health study. J Headache Pain Mar 12; Suzuki K, Miyamoto M, Miyamoto T, Inoue Y, Matsui K, Nishida S, Hayashida K, Usui A, Ueki Y, Nakamura M, Murata M, Numao A, Watanabe Y, Suzuki S, Hirata K. The Prevalence and Characteristics of Primary Headache and Dream-Enacting Behaviour in Japanese Patients with Narcolepsy or Idiopathic Hypersomnia: A Multi-Centre Cross-Sectional Study. PLoS One Sep 29;10(9):e doi: /journal.pone ecollection 2015.

153 GLAVOBOL POVEZAN S PROTIKOAGULACIJSKIMI ZDRAVILI HEADACHE ASSOCIATED WITH ANTICOAGULANT DRUGS POVZETEK Bojana Žvan, Marjan Zaletel Možganska krvavitev je najbolj resen neželeni dogodek pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NAF), ki prejemajo oralna antikoagulantna zdravila (OAK). Možganske krvavitve kot zaplet zdravljenja z OAK so lahko različne vrste: subduralna, epiduralna, subarahnoidna in znotrajmožganska krvavitev. Vsi bolniki z znotrajmožgansko krvavitvijo (ZMK) potrebujejo takojšnjo korekcijo antikoagulacijskega učinka zdravila, da preprečimo širjenje krvavitve, okvaro tkiva in omogočimo kirurško intervencijo, če je potrebna. Uporaba OAK poveča tveganje za razvoj ZMK kar za sedem do desetkrat. Bolniki, ki jemljejo varfarin, sodijo med osem do 14 odstotkov vseh ZMK, ta pa je osem do desetkrat bolj pogosta pri osebah, ki jemljejo OAK. Zaradi številnih pomanjkljivosti varfarina so začeli razvijati nova antikoagulacijska zdravila (NOAK), ki so usmerjena na posamezna mesta v kaskadi koagulacije krvi. Velike randomizirane klinične raziskave na bolnikih z NAF so pokazale, da so vsi NOAK v preventivi ishemične možganske kapi in sistemske embolije vsaj tako učinkoviti in varni kot varfarin. Njihove prednosti so manjša stopnja krvavitev, fiksni odmerki in ne zahtevajo stalnega laboratorijskega nadzora. Uporaba nesterodinih protivnetnih zdravil (NSAID) je neodvisni dejavnik tveganja za veliko krvavitev in tromboembolijo pri bolnikih z NAF. Preden se odločimo za antitrombotično zdravljenje pri bolnikih z NAF, moramo pozorno oceniti tveganje za ishemično možgansko kap in ZMK. Pri obravnavi bolnikov z NAF, ki prejemajo OAK, moramo upoštevati priporočila za oceno tveganja za ishemično možgansko kap in krvavitev in priporočila za obravnavo krvavitev. Ključne besede: NOAK, NSAID, krvavitev SUMMARY Cerebral hemorrhage is the most serious adverse event in patients with nonvalvular atrial fibrillation (NAF) receiving oral anticoagulant medication. This patients could present with any type of intracranial hemorrhage-- including subdural hematoma, epidural hematoma, subarachnoid hemorrhage, and intracerebral hemorrhage. All of them require urgent correction of their coagulopathy to prevent hemorrhage expansion, limit tissue damage, and facilitate surgical intervention as necessary. The incidence of spontaneous intracranial hemorrhage is 7-10 times higher among patients taking warfarin 153

154 compared to those not on anticoagulation. Patients taking warfarin therapy account for 8-14% of all ICH, and ICH occurs 8-10 times more frequently in individuals on warfarin. Because of the many disadvantages of warfarin have started to develop new anticoagulants (NOAC) targeting to the specific places in the cascade of blood coagulation. Large randomized clinical studies in patients with NAF has shown that all NOAC are at least as effective and safe as warfarin in preventing stroke and systemic embolism. Their advantages are lower bleeding rate, a fixed dose and do not require permanent laboratory controls. Use of NSAIDs was associated with an independent risk for serious bleeding and thromboembolism in patients with NAF. Before deciding to prescribe antithrombotic therapy in patients with NAF, we must carefully consider the risk of stroke and ICH. When dealing with patients with NAF receiving OAK, we must take into account the recommendations of the assessment of risk for ischemic stroke and bleeding and recommendations for the management of bleeding. Key words: bleeding, NOAC, NSAID UVOD Možganska krvavitev (MK) je najbolj resen neželeni dogodek pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NAF), ki prejemajo oralna antikoagulantna zdravila (OAK). Možganske krvavitve kot zaplet zdravljenja z OAK, so lahko različne vrste: subduralna, epiduralna, subarahnoidna in znotrajmožganska krvavitev. Vsi bolniki z MK potrebujejo takojšnjo medicinsko obravnavo, s katero skušamo čim prej ustaviti antikoagulacijski učinek zdravila. S tem preprečimo širjenje krvavitve, zmanjšamo okvaro tkiva ter omogočimo kirurški poseg, če je potreben (1). Ocenjujejo, da znaša smrtnost v enem mesecu po znotraj možganski krvavitvi (ZMK) kar 40 odstotkov in 54 odstotkov v enem letu. Le 12 odstotkov do 39 odstotkov bolnikov je sposobnih samostojnega življenja 12 mesecev po ZMK (2, 3). Meta-analiza ZMK med leti 1980 in 2008 v vsem tem dolgem obdobju ni pokazala sprememb v stopnji smrtnosti pri bolnikih z ZMK (3), vendar so retrospektivne raziskave od leta 2000 dalje pokazale pomembno zmanjšanje smrtnosti zaradi ZMK (4, 5). 154 Uporaba OAK poveča tveganje za razvoj ZMK kar za sede, do desetkrat. Antikoagulantna terapija pa predstavlja od osem do 14 odstotkov vseh primerov ZMK (6). Stopnja umrljivosti zaradi ZMK v povezavi z OAK je visoka in kljub uporabi zaviralcev antikoagulacije (AK) in nadomeščanjem faktorjev koagulacije znaša od 42,3 odstotka do 67 odstotkov (7). Zanimivo je, da se

155 umrljivost zaradi MK, povezana z jemanjem OAK, v zadnjih 20 letih ni zmanjšala (8). Prognoza bolnikov z ZMK, ki so bili zdravljeni z OAK zdravili, je slaba, saj kar 76 odstotkov bolnikov ali umre ali ostane funkcionalno odvisnih (9). Nedavne študije so pokazale, da so z NOAK povezane ZMK manj pogoste v primerjavi z varfarinom. Ni pa še dokazano, če tudi specifični antidoti za NOAK (idarucizumab za dabigatran in andeksanet alfa za zaviralce faktorja Xa) vplivajo na izid zdravljenja bolnikov z ZMK, povezanih z NOAK (10). ORALNA ANTIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA Zaviralci vitamina K Antikoagulacijsko zdravljenje z zaviralci vitamina K, katerih najpomembnejši je varfarin, učinkoviteje prepreči IMK kot placebo, kar za 60 do 70 odstotkov (11). Zdravilo zavira encim epoksid reduktazo vitamina K C1 (ERVKC1), ki v jetrih omogoča sintezo faktorjev koagulacije II, VII, IX in X ter proteinov C in S (12). Po oralni aplikaciji varfarina se zdravilo hitro resorbira iz gastrointestinalnega trakta in v 90. minutah doseže maksimalno koncentracijo v krvi. Akumulira se v jetrih, kjer se metabolizira s pomočjo citohroma P450 (CYP) 2C9 ter CYP1A2 in CYP3A4, kar omogoča razpolovno dobo zdravila med 36 in 42 ur (12). Varfarin ima ozek terapevtski indeks, ki se vzdržuje s prirejanjem odmerka na mednarodno umirjeno razmerje - INR (international normalized ratio). Vrednost INR mora pri večini pacientov znašati med 2,0 in 3,0 (12). Žal ima varfarin številne interakcije s hrano in zdravili, na presnovo pa vplivata tudi ledvična in jetrna funkcija, kar zmanjšuje njegovo uporabnost (13). Tudi vodenje bolnikov, zdravljenih z varfarinom v antitrombotični ambulanti, je zahtevno. Zaradi negativnih lastnosti varfarina antikoagulacijsko zdravljenje ni dostopno ali primerno za vse bolnike, ki bi ga potrebovali. V praksi je namreč v obdobju varfarina antikoagulacijska zdravila prejemalo le 50 do 70 odstotkov vseh bolnikov, ki bi jih potrebovali (14). Zaradi navedenih pomanjkljivosti varfarina so začeli razvijati nova antikoagulacijska sredstva (NOAK), ki so usmerjena na posamezna mesta v kaskadi koagulacije krvi. Nova antikoagulacijska zdravila V zadnjih letih so preizkušali več novih antikoagulacijskih zdravil (NOAK). Velike nadzirane randomizirane raziskave so pokazale učinkovitost neposrednih zaviralcev trombina in zaviralcev faktorja X. 155

156 Slika 1. Nova antikoagulantna zdravila so usmerjena proti specifičnim mestom v kaskadi koagulacije krvi. Zaviralca faktorja Xa sta rivaroksaban in apiksaban, neposredni zaviralec trombina pa dabigatran eteksilat (15) V randomizirani raziskavi, v kateri so proučevali dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy RE-LY), so potrdili, da je zaviralec trombina dabigatran za bolnike z atrijsko fibrilacijo primerna zamenjava za varfarin (16, 17). Druga raziskava je potrdila učinkovitost zaviralca faktorja Xa rivaroksabana (18, 19) (The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation ROCKET-AF), še dve raziskavi pa učinkovitost apiksabana (The Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes AVERROES (20) in The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation ARISTOTLE) (21-23). Iz tabele 1 je razvidno, da so vsi NOAK v preventivi MK in sistemske embolije pri bolnikih z AF vsaj tako učinkoviti in varni kot varfarin. Njihove prednosti so manjša stopnja krvavitev, fiksni odmerki, ne zahtevajo stalnega laboratorijskega nadzora. Dabigatran in apiksaban sta se v preprečevanju ishemične možganske kapi (IMK) izkazala za bolj učinkovita v večjih odmerkih, rivaroksaban pa ni bil manj učinkovit kot varfarin. Predhodna terapija z varfarinom je bila bolj pogosta pri bolnikih v raziskavi ROCKET-AF (62,3 odstotka) (18), medtem ko je bila v raziskavi ARISTOTLE 57,1 odstotka (21) in v RE-LY 49,8 odstotka (16), kar lahko razložimo z večjo ogroženostjo glede na CHADS 2 lestvico. Nobeno od NOAK se ni izkazalo pri bolnikih s hudo ledvično boleznijo (KlKr klirens kreatinina pod 156

157 15 ml/minuto), poleg tega pa dokazov za njihovo uporabo pri bolnikih s KlKr <25 ml/minuto ni publiciranih. Tabela 1. Izidi kliničnih raziskav z novimi antikoagulacijskimi zdravili Žilni dogodek Možganska kap/ sistemska embolija Varnost Velike krvavitve Znotrajmožganske krvavitve (%/leto) Miokardni infarkt a p < 0,05; b prednost. Dabigatran (RE-LY) (16) 1,71% varfarin 1,54% dabigatran 110 mg 1,11% dabigatran 150 mg a,b 3,57% varfarin 2,87% dabigatran 110 mg a 3,32% dabigatran 150 mg 0,74% varfarin 0,23% dabigatran 110 mg a 0,3% dabigatran 150 mg a 0,64% varfarin 0,82% dabigatran 110 mg 0,81% dabigatran 150 mg Rivaroksaban (ROCKET-AF) (18) 2,4% varfarin 2,1% rivaroksaban 3,4% varfarin 3,6% rivaroksaban Apiksaban (ARISTOLE) (21) 1,6% varfarin 1,27% apiksaban a,b 3,09% varfarin 2,13% apiksabana 0,7% varfarin 0,8% varfarin 0,5% rivaroksaban a 0,33% apiksaban 1,1% varfarin 0,9% rivaroksaban 0,61% varfarin 0,53% apiksaban Posredne primerjave podskupin bolnikov s tri ali več točkami po CHADS 2 lestvici, ki so bili vključeni v študije RE-LY, ARISTOTLE in ROCKET-AF, ne kažejo statistično pomembnih razlik med tremi zdravili v preventivi IMK, le apiksaban se je izkazal z najmanjšim tveganjem za velike krvavitve v primerjavi z dabigatranom in rivaroksabanom (24). TVEGANJE ZA MOŽGANSKO KRVAVITEV PRI ZDRAVLJENJU Z NOVIMI ANTIKOAGULACIJSKIMI ZDRAVILI Apiksaban, zaviralec faktorja Xa je eden od novih NOAK. V raziskavi ARISTOTLE, kjer so primerjali učinek apiksabana in varfarina, je v skupini, ki je prejemala apiksaban, poleg pomembno manjšega števila bolnikov z IMK, utrpelo tudi manj bolnikov MK (21, 25). V študiji ARISTOTLE je utrpelo možgansko MK 52 bolnikov, ki so prejemali apiksaban, ni pa jasno, koliko je bilo poškodbenih MK (25). Travmatsko MK so utrpeli štirje bolniki, ki so uporabljali rivaroksaban, ki je drugi zaviralec faktorja Xa. Za edoksaban teh podatkov ni na voljo (26). V vsakodnevni klinični praksi prejemajo NOAK tudi tisti bolniki z AF, pri katerih obstaja kontraindikacija za zdravljenje z zaviralci vitamina K češ, da so NOAK varnejši. Na osnovi kliničnega primera pa so pokazali, da osebe s pogostimi epileptičnimi napadi ali osebe, ki zlorabljajo alkohol, ne bi smele jemati NOAK. Le če je antikoagulacijska terapija neobhodna, svetujejo OAK, pri katerih lahko dosežemo takojšnje prenehanje njihovega delovanja (26). 157

158 V veliki nemški prospektivni multicentrični raziskavi, kamor so vključili 61 bolnikov z netravmatsko MK, ki so prejemali NOAK, je bila celokupna smrtnost 28 odstotna, slab izid bolezni pa je imelo kar 65 odstotkov bolnikov (glede na modificirano Rankinovo lestvici od tri do šest). Kar 57 odstotkov bolnikov je prejelo koncentrat protrombinskega kompleksa, žal brez statistično pomembnega vpliva na širjenje hematoma ali na ugoden izid bolezni. Šele velike raziskave bodo pokazale, če zgodnja aplikacija specifičnega antidota pri uporabi NOAK lahko izboljša izid MK, povezanih z jemanjem NOAK (27). Ena izmed novejših zanimivih primerjalnih analiz glede varnosti NOAK je pokazala manjše tveganje za MK v primerjavi z varfarinom, ne pa tudi za krvavitve iz prebavil (28). MOŽNOST KRVAVITEV PRI SOČASNI UPORABI ORALNIH ANTIKOAGULACIJSKIH ZDRAVIL IN NESTEROIDNIH PROTIVNETNIH ZDRAVIL (NSAID) 158 Preden se odločimo, da predpišemo antitrombotično zdravljenje pri bolnikih z NAF, moramo skrbno presoditi tveganje za IMK in veliko krvavitev ter, kar je najpomembnejše, za ZMK. Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) povečajo tveganje za krvavitev, kar je tudi vključeno v rezultat seštevka lestvice tveganja za krvavitev HAS-BLED (H hypertension (hipertenzija), A Abnormal renal/ liver function (nenormalna ledvična/jetrna funkcija) (1 točka za vsako motnjo), S Stroke (isehmična možganska kap), B Bleeding history or predisposition (anamneza ali nagnjenost h krvavitvi), L Labile INR (labilni INR), E Elderly (starejši) (65 let), D Drugs/alcohol (zdravila/alkohol) (1 točka za vsako snov)), ki napoveduje eno letno tveganje za pojav večjih krvavitev pri bolnikih z NAF, ki prejemajo OAK (29). Raziskave kažejo, da so NSAID povezana s povečanim tveganjem za IMK in srčni infarkt (30). Ibuprofen predstavlja največje tveganje za IMK, sledil mu je diklofenak, etoricoxib in diklofenak pa sta povezana z največjim tveganjem za kardiovaskularno smrt (30). Podatki, ki so na voljo, omenjajo povečano tveganje za večje krvavitve, povezane z NSAID pri bolnikih z NAF, ki prejemajo OAK. V klinični praksi je tveganje za krvavitve iz prebavil pri bolnikih z NAF lahko povezano s številnimi kliničnimi značilnostmi (31). Dobro je tudi znano, da dodajanje aspirina k OAK bistveno poveča tveganje za krvavitve, zlasti za ZMK (32). Čeprav NSAID povečajo tveganje za krvavitve iz prebavil, je o tveganju za ZMK pri bolnikih z NAF, ki jemljejo OAK, malo podatkov. Domnevajo, da Aspirin skupaj z OAK poveča tveganje za ZMK. Redna uporaba NSAID je večinoma izključitveni kriterij v randomiziranih raziskavah z OAK pri bolnikih z NAF v preprečevanju IMK, zato razpolagamo s pomanjkljivimi podatki. V nedavni analizi bolnikov z NAF danske nacionalne kohortne raziskave so dokazali, da je uporaba NSAID povezana z neodvisnim tveganjem za velike krvavitve in trombembolijo (33). Povečano tveganje za krvavitve so dokazali celo pri kratkotrajni uporabi NSAID. Omenjena raziskava je preučevala različne vrste NSAID, vključno s selektivnimi (na primer rofekoksib in celekoksib) in neselektivnimi (ibuprofen, diklofenak in naproksen). Povečano absolutno

159 tveganje za veliko krvavitev in trombembolijo so opazili pri vseh vrstah OAK in tipih NSAID. Prav tako so bili višji odmerki NSAID (nad priporočenim minimumom) povezani s pomembno povečanim tveganjem za krvavitve (33). Klinično preizkušanje OAK v kombinaciji z NSAID je težko izvedljivo, saj v vseh raziskavah z NOAK uporaba NSAID večinoma sodi med izključitvene kriterije. Pri uporabi NSAID so dejansko opazili povečano tveganje za tromboze, vendar o tem pri bolnikih z NAF niso poročali (34). Zanimiva je raziskava o možni interakciji varfarina in paracetamola v visokem odmerku štiri grame dnevno, kjer so zaključili, da paracetamol povzroči znatno povečanje INR pri bolnikih, ki so prejemali varfarin. Ta interakcija je klinično pomembna, saj se je INR v kombinaciji s paracetamolom v povprečju povečal za 1,04 (35). Medsebojnega delovanja paracetamola in OAK se moramo zavedati, saj je paracetamol analgetik in antipiretik prvega izbora. Nagnjenost h krvavitvam iz prebavil je pomembno za kombinirano zdravljenje z NSAID, še posebej, ker so nekateri NOAK (dabigatran 150 mg, rivaroksaban) odgovorni za več krvavitev iz prebavil v primerjavi z varfarinom (36). Ti izsledki narekujejo, da morajo biti zdravniki v klinični praksi posebej previdni z NSAID pri bolnikih z NAF, ki prejemajo NOAK. Bolnike z NAF, ki prejemajo NSAID hkrati z NOAK, je potrebno bolj redno klinično nadzirati, nujnost uporabe NSAID pa stalno preverjati. V redni klinični oceni tveganja za krvavitve je potrebno nadzirati tudi krvni tlak, delovanje ledvic in jeter, ugotoviti morebitne znake IMK, anamnezo in predispozicijo za krvavitve, labilni INR, starost, sočasno jemanje drugih zdravil in uživanje alkohola, kar je del ocenjevalne lestvice tveganja za krvavitev HAS-BLED (36). Kriterij D (zdravila) v lestvici HAS-BLED se nanaša na sočasno uporabo Aspirina in drugih NSAID. Visoka vrednost seštevka HAS-BLED zdravnike opozarja na potencialno tveganje za krvavitve kot tudi na potencialno reverzibilne dejavnike za krvavitev (zmanjševanje sočasne uporabe NSAID, nadzor labilnega INR, itd). Ugotovimo lahko, da sočasna uporaba NSAID pri bolnikih z NAF, ki jemljejo OAK, poveča tveganje za večje krvavitve, prav tako pa tudi za tromboembolizme (36). V raziskavi z NOAK so ugotovili, da imajo bolniki, ki hkrati prejemajo dabigatran in NSAID (razpolovna doba 12 h) ali Aspirin (dovoljeni odmerek 160 mg / dan) podobno tveganje za velike krvavitve kot samo dabigatran. Ugotovitve kažejo, da lahko dabigatran varno uporabljamo sočasno z drugimi NSAID ali Aspirinom (37). V raziskavi na zdravih moških z rivaroksabanom in naproksenom so vsi preiskovanci kombinacijo obeh zdravil dobro prenašali. Neželeni učinki so bili blagi in prehodni. Rezultati kažejo, da ni klinično pomembnih interakcij med rivaroksabanom in naproksenom, čeprav so nekateri posamezniki lahko bolj občutljivi na kombinirano zdravljenje. Potrebne so večje klinične raziskave faze III, ki bodo ugotovile, ali obstaja povečano tveganje za krvavitve med zdravljenjem s kombinacijo rivaroksaban in NSAID (38). 159

160 Do danes še ni dovolj podatkov o varni uporabi kombinacije NOAK in NSAID. Začetne raziskave kažejo, da med njimi ni pomembnih interakcij, vendar so nujne dodatne raziskave o kombiniranem zdravljenju z NOAK in NSAID. PRIPOROČILA ZA BOLNIKE, KI PREJEMAJO ATIKOAGULACIJSKA ZDRAVILA IN ZDRAVLJENJE MOŽGANSKE KRVAVITVE Priporočila za oceno tveganja za ishemično možgansko kap in krvavitev pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (39) Pri bolnikih z NAF, ki jemljejo OAK zdravila, je treba upoštevati lestvice tveganja krvavitev za identifikacijo dejavnikov tveganja za veliko krvavitev. V uporabi so različne lestvice: HAS-BLED, ORBIT (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation register izidov za boljšo informacijo zdravljenja atrijske fibrilacije) in ABC lestvica (A Age - starost, B Biomarkers - biomerkerji, C Clinical history - anamneza), ki upošteva tudi izbrane biomarkerje. V tabeli 2 so navedena priporočila za oceno tveganja ishemične možganske kapi in krvavitev pri bolnikih z NAF na osnovi različnih lestvic tveganja za IMK in krvavitve. Tabela 2. Priporočila za oceno tveganja ishemične možganske kapi in krvavitev pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (39) Priporočila CHA2DS2-VASc lestvica za oceno tveganja ishemične možganske kapi (IMK) Razred a Raven b Ref C I A (39) Uporaba lestvic tveganja za velike krvavitve IIa B (39) Identifikacija biomarkerjev (visoko-senzitiven troponin in natriouretični peptid) za tveganje IMK in krvavitve IIb B (39) MK možganska kap; CHA2DS2-VASc: C- Congestive Heart failure (kongestivna bolezen srca), H hypertension (hipertenzija), A Age (starost), D Diabetes, S Stroke, (možganska kap), V Vascular disease (žilne bolezni), A Age (starost 65-74), S Sex (ženski spol); Ref C viri so navedeni v ESC smernicah 2016 za obravnavo atrijske fibrilacije (39). Obravnava bolnikov z možgansko krvavitvijo in oralnimi antikoagulacijskimi zdravili (39) Pri sumu na možgansko krvavitev pri bolniku, ki jemlje OAK, je najprej potrebno ugotoviti začetek, mesto in obsežnost krvavitve. Iz anamneze je potrebno izvedeti čas zadnje tablete OAK in podatke o drugih antitrombotičnih zdravilih ter drugih dejavnikih, ki lahko vplivajo na krvavitev: kronična ledvična bolezen, alkoholizem in sočasna zdravila. Laboratorijski testi morajo zajemati hemoglobin, hematokrit, število trombocitov, parametre ledvične funkcije in za zaviralce vitamina K protrombinski čas, aktivirani delni tromboplastinski 160

161 čas (aptč) in INR. Pri osebah, ki prejemajo NOAK, je koristen le aptč za dabigatran. Bolj specifični testi so razredčitveni trombinski čas (HEMOCLOT) za dabigatran, ekarinski čas koagulacije (EKT) in umerjeni kvantitativni faktor anti Xa za zaviralce faktorja Xa. Žal ti testi niso vselej dosegljivi in so pogosto tudi nepotrebni za obravnavo bolnikov z ZMK. Slika 2 predstavlja enostavno shemo obravnave bolnikov s krvavitvijo, vključno z ZMK, ki jemljejo OAK zdravila (39). Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce vitamina K, deluje sveže zamrznjena plazma hitreje kot vitamin K, koncentrat protrombinskega kompleksa pa doseže še hitrejši reverzibilni učinek. Izkazalo se je, da sta kombinacija koncentrata protrombinskega kompleksa in plazme povezana z najnižjo smrtnostjo zaradi ZMK. Dajanje koncentrata protrombinskega kompleksa je lahko koristno tudi pri bolnikih s hudo krvavitvijo, ki jemljejo NOAK, če ni na voljo specifičnega antidota. NOAK novi antikoagulans, ZVK zaviralec vitamina K, O odmerek, KPK koncentrat protitrombinskega kompleksa; SZP sveže zamrznjena plazma. Slika 2. Shema obravnave bolnikov s krvavitvijo, vključno z znotraj možgansko, ki jemljejo oralna antikoagulacijska zdravila (39) Idarucizumab je fragment humaniziranega monoklonskega protitelesa, ki se veže na dabigatran z zelo veliko afiniteto. Tudi pri nas je že v klinični uporabi. Zdravilo je indicirano za odrasle bolnike, zdravljene z NOAK dabigatran, ko je 161

162 potrebno hitro izničenje njegovega antikoagulacijskega učinka, to je za nujne operacije in posege ter pri življenjsko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah. Idarucizumab se močno in specifično veže na dabigatran in njegove presnovke ter nevtralizira njihov antikoagulacijski učinek. Dajemo ga v intravensko v obliki dveh zaporednih infuzij, ali kot bolusno injekcijo v odmerku dvakrat 2,5 grama. Andeksanet alfa, modificirani rekombinantni humani faktor Xa, namenjen proti zaviralcem faktorja Xa, žal še ni v klinični rabi. Tudi drugi antidot neposrednih zaviralcev trombina in zaviralcev faktorja Xa, ciraparantag še razvijajo (39). Priporočila za obravnavo krvavitve pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila (39) Tabela 3. Priporočila za obravnavo krvavitve pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo na terapiji z antikoagulacijskimi zdravili (39) Priporočila Nadzor krvnega tlaka pri bolnikih z AK terapijo Pri bolnikih z AF >75 let dabigatran 2 x 110 mg Bolniki z velikim tveganjem za krvavitev iz GIT ZVK ali drugi NOAK kot dabigatran 2 x 150 mg, rivaroksaban 20 mg ali edoksaban 60 mg dnevno Izogibanje čezmernega pitja alkohola pri vseh bolnikih, ki jemljejo OAK Genetskega testiranja pred uvedbo ZVK ne priporočajo Vnovično uvajanje AK terapije po krvavitvi odloči multidisciplinarni tim. Priporočljivo je drugo AK zdravilo in ukrepi za preventivo IMK. Potrebno je izboljšati nadzor dejavnikov, ki povečujejo tveganje za krvavitev. Pri bolnikih z AF z veliko krvavitvijo prekiniti AK zdravila do odstranitve vzroka krvavitve. Razred a Raven b Ref C IIa B (39) IIb B (39) IIa B (39) IIa C (39) III ni koristi B (39) IIa B (39) I C (39) AK antikoagulacijska, AF atrijska fibrilacija, GIT gastrointestinalni trakt, ZVK zaviralci vitamina K, OAK oralni antikoagulans, NOAK novi OAK, IMK ishemična možganska kap; Ref C viri so navedeni v ESC smernicah 2016 za obravnavo atrijske fibrilacije (39). SKLEPNE MISLI Možganska krvavitev je najbolj resen neželeni dogodek pri bolnikih z NAF, ki prejemajo OAK. Vsi bolniki z ZMK potrebujejo takojšnjo korekcijo antikoagulacijskega učinka zdravila, da preprečimo širjenje krvavitve, okvaro tkiva in omogočimo morebitno kirurško intervencijo. Nedavne raziskave so pokazale, da so z NOAK povezane ZMK manj pogoste v primerjavi z varfarinom. Ni pa še dokazano, če tudi specifični antidoti za 162

163 NOAK (idarucizumab za dabigatran in andeksanet alfa za zaviralce faktorja Xa) vplivajo na izid bolnikov z ZMK povezanih z NOAK. Uporaba nesterodinih protivnetnih zdravil (NSAID) je pri bolnikih z NAF neodvisen dejavnik tveganja za veliko krvavitev in trombembolijo. Preden se odločimo za antitrombotično zdravljenje pri bolnikih z NAF moramo pozorno oceniti tveganje za ishemično možgansko kap in ZMK. Do danes še ni dovolj dokazov o varni uporabi kombinacije NOAK in NSAID. Začetne raziskave kažejo, da med njimi ni pomembnih interakcij, vendar so nujne dodatne raziskave. Pri obravnavi bolnikov z NAF, ki prejemajo OAK, upoštevajmo priporočila za oceno tveganja za ishemično možgansko kap in krvavitev in priporočila za obravnavo krvavitev. LITERATURA 1. Le Roux P, Pollack CV, Milan M, Schaefer A. Race against the clock: Overcoming challenges in the management of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. J Neurosurg. 2014; 121(Suppl): Howard G, Cushman M, Howard VJ, et al. Risk factors for intracerebral hemorrhage: the REasons for geographic and racial differences in stroke (REGARDS) study. Stroke. 2013; 44: van Asch CJ, Luitse MJ, Rinkel GJ, et al. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010; 9: González-Pérez A, Gaist D, Wallander MA, McFeat G, García-Rodríguez LA. Mortality after hemorrhagic stroke: data from general practice (The Health Improvement Network). Neurology. 2013; 81: Liotta EM, Prabhakaran S. Warfarin-associated intracerebral hemorrhage is increasing in prevalence in the United States. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013; 22: Bechtel BF, Nunez TC, Lyon JA, et al. Treatments for reversing warfarin anticoagulation in patients with acute intracranial hemorrhage: a structured literature review. Int J Emerg Med. 2011; 4(1): Dowlatshahi D, Butcher KS, Asdaghi N, et al. Poor prognosis in warfarin-associated intracranial hemorrhage despite anticoagulation reversal. Stroke. 2012; 43: Lovelock CE, Molyneux AJ, Rothwell PM. Change in incidence and aetiology of intracerebralintracerebral haemorrhage in Oxfordshire, UK, between 1981 and 2006: a population-based study. Lancet Neurol. 2007; 6: Fang MC, Go AS, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med. 2007; 120: Sang Joon An, Tae Jung Kim, Byung-Woo Yoon. Epidemiology, risk factors, and clinical features of intracerebral hemorrhage: An update. Journal of Stroke. 2017; 19(1): Christoph HC, Weber R; Lip GYH, Hohnloser SH. Stroke prevention in atrial fibrillation: do we still need warfarin? Current Opinion in Neurology. 2012; 25: Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 160S 98S. 13. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace. 2010; 12:

164 Bauer KA. Recent progress in anticoagulant therapy: oral direct inhibitors of thrombin and factor Xa. J Thromb Haemost. 2011; 9 Suppl 1: Le Roux PL, Pollack Jr CV, Milan M, Schaefer A. Race against the clock: Overcoming challenges in the management of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage J Neurosurg. 2014; (Suppl) 121: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010; 363: Flaker G, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation: results from the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) study. J Am Coll Cardiol. 2012; 59(9): Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: Patel MR, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET AF trial (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013; 61(6): Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: Easton JD, Lopes RD, Bahit MC, et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol. 2012; 11(6): Al-Khatib SM, Thomas L, Wallentin L, et al. Outcomes of apixaban vs. warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2013; 34(31): Cairns JA. Which oral anticoagulant for which atrial fibrillation patient: recent clinical trials and evidence-based choices. Can J Cardiol. 2013: 29(10): Hylek EM, Held C, Alexander JH, Lopes RD, De Caterina R, Wojdyla DM, et al. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin: the ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation): predictors, characteristics, and clinical outcomes. J Am Coll Cardiol. 2014; 63(20): Stöllberger C, Finsterer J. Fatal consequences of climbing a ladder under apixaban and drunken. Neurol Neurochir Pol. 2016; 50(3): Purrucker JC, Haas K, Rizos T, Khan S, Wolf M, Hennerici MG, et al. Early clinical and radiological course, management, and outcome of intracerebral hemorrhage related to new oral anticoagulants. JAMA Neurol. 2016; 73(2): Monaco L, Biagi C, Conti V, Melis M, Donati M, Venegoni M, et al. Safety profile of the direct oral anticoagulants: an analysis of the WHO database of adverse drug reactions. Br J Clin Pharmacol Jan 10. doi: /bcp [Epub ahead of print] 29. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138: Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011; 342: c Hallas J, Dall M, Andries A, Andersen BS, Aalykke C, Hansen JM et al. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ. 2006; 333: 726.

165 32. Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT, Fog-Petersen ML, Raunsø J, Gadsbøll N, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010; 170: Lamberts M, Lip GY, Hansen ML, Lindhardsen J, Olesen JB, Raunsø J, Olsen AM, et al. Relation of nonsteroidal anti-inflammatory drugs to serious bleeding and thromboembolism risk in patients with atrial fibrillation receiving antithrombotic therapy: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2014; 161: Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg J, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation 2006; 113: Mahé I, Bertrand N, Drouet L, Simoneau G, Mazoyer E, Bal dit Sollier C, et al. Paracetamol: a haemorrhagic risk factor in patients on warfarin. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: Hylek EM, Ko D, Cove CL. Gaps in translation from trials to practice: Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) for stroke prevention in atrial fibrillation. Thromb Haemost 2014; 111: Friedman RJ, Kurth A, Clemens A, Noack H, Eriksson BI, Caprini JA. Dabigatran etexilate and concomitant use of non-steroidal anti-inflammatory drugs or acetylsalicylic acid in patients undergoing total hip and total knee arthroplasty: no increased risk of bleeding. Thromb Haemost 2012; 108: Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Rivaroxaban (BAY )--an oral, direct Factor Xa inhibitor--has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Castella M, et al ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal. 2016:

166 166

167 SPROŽENI GLAVOBOLI TRIGGERED HEADACHES Jožef Magdič POVZETEK Sproženi glavoboli so relativno redka in heterogena skupina primarnih glavobolov. Sproži jih lahko napor, naprezanje ali zunanji dejavnik kot sta mraz in pritisk. Kljub temu, da so nenevarni, je vselej ob prvem pojavu sproženega glavobola pri bolnikih potrebno izključiti vzroke sekundarnega (simptomatskega) glavobola. Ti so bodisi strukturne okvare, hidrocefalus, možganska ali subarahnoidna krvavitev, arterijska disekcija, reverzibilni vazokonstrikcijski sindrom in intrakranialna hiper- ali hipotenzija. Prikazane so značilnosti primarnih sproženih glavobolov, predlagane diagnostične preiskave za izključevanje sekundarnih vzrokov in možnosti zdravljenja. Ključne besede: sproženi glavoboli, kašelj, fizični napor, spolni odnos, ledeni dražljaj SUMMARY Triggered headaches are rare and heterogenous group of primary headaches. They are triggered by physical exertion, straining or external stimulus like cold and pressure. Although being of benign course, at first presentation secondary (symptomatic) causes should be excluded. Those are either structural pathology, hydrocephalus, cerebral or subarachnoid haemorrhage, arterial dissection, reversible vasoconstriction syndrome and intracranial hyper- or hypotension. Features of primary triggered headaches and suggested diagnostic workup for excluding secondary causes are presented. Key words: triggered headache, cough, physical exertion, sexual intercourse, ice cold stimulus UVOD Predvsem v urgentnih ambulantah občasno prihajajo bolniki z glavobolom, ki ga sproži napor, fizično naprezanje ali drugi zunanji dejavnik. Ob prvem pojavu takšnega glavobola je potrebno zmeraj pomisliti tudi na nevarne vzroke sekundarnega glavobola. Sicer pa so ponavljajoči se z naporom sproženi glavoboli lahko tudi redkejša oblika primarnega glavobola. Pri tem nista mišljena migrena in tenzijski glavobol, ki se lahko ob naprezanju poslabšata in stopnjujeta v intenziteti, temveč z različno obliko napora ali zunanjih dražljajev neposredno sprožen glavobol. Prav tako ne gre za nevralgije, ki jih tudi sprožijo zunanji ali mehanski dražljaji v področju prizadetega možganskega živca. 167

168 Glavobol po naporu predstavlja le kakšen odstotek vseh obravnav zaradi glavobola. Lahko pa je simptom resnih bolezni, zato je z natančno anamnezo, usmerjenim pregledom in slikovnimi metodami potrebno izključiti vzroke sekundarnega (simptomatskega) glavobola. Z napredkom in boljšo dostopnostjo slikovnih preiskav, predvsem magnetno resonančne tomografije (MR) možganov, se delež sekundarnih sproženih glavobolov v primerjavi s primarnimi povečuje. Če so raziskave še v začetku 90. let prejšnjega stoletja kazale, da je od vseh z naporom sproženih glavobolov le okoli 22 odstotkov povezanih s strukturno okvaro, novejše raziskave kažejo, da je sekundarnih glavobolov več kot polovica. Pojavljajo se v vseh starostnih obdobjih, primarni z naporom sproženi pa najpogosteje okoli 40. leta (1,2). Sproženi glavoboli so tisti, ki se pojavijo med ali takoj po fizični aktivnosti ali izpostavljenosti zunanjemu dražljaju. Na temelju tega jih lahko razvrstimo v glavobole, sprožene z naporom in glavobole, sprožene z zunanjim dražljajem. Za slednje velja, da so primarni, kadar so sproženi z normalnim, neškodljivim senzoričnim dražljejem. V zadnji različici mednarodne klasifikacije glavobolov so tako ločeni primarni glavobol, sprožen s kašljem, primarni glavobol, sprožen z naporom, primarni glavobol, sprožen s spolno aktivnostjo, glavobol, sprožen s hladnim dražljajem in glavobol, sprožen z zunanjim pritiskom (3). Pri vseh morata biti za postavitev diagnoze prisotni vsaj dve epizodi glavobola in izključen sekundarni vzrok. V nadaljevanju so prikazane značilnosti teh glavobolov. Primarni glavobol, sprožen s kašljem Pojavi se ob kašlju, napenjanju ali Valsalvinem manevru, ko prihaja do kratkotrajnega zvišanja tlaka v prsnem košu. Ta se lahko preko jugularnih ven prenese intrakranialno, kjer se v žilni steni in možganskih ovojnicah sprožijo bolečinski mehanizmi. Verjetno imajo ti bolniki znižan prag za aktivacijo nevronov v trigeminocervikalnem kompleksu, kar privede do bolečinske zaznave, saj sicer velika večina ljudi ob kašlju ali Valsalvinem manevru nima omembe vrednega glavobola ali bolečih zaznav. Navadno se pojavlja pri starejših, okoli 60. leta; kadar se pojavlja pri mlajših, je zelo verjetno sekundarni in povezan z Arnold Chiarijevo malformacijo tipa I (4). Pojavi se nenadoma, v trenutku doseže največjo jakost in traja eno sekundo do dve uri. Običajno je kratkotrajen, včasih pa lahko postopoma popušča in vztraja kot blag do zmeren glavobol še dve uri. Navadno je obojestranski in bolj v zatilju, močnejši pri pogostejšem kašljanju (3). 168

169 Primarni glavobol, sprožen z naporom Tudi pri tej obliki glavobola prihaja do naprezanja in Valsalvinega manevra, vendar velja, da se pojavi med ali po daljšem težjem fizičnem naporu. Pojavlja se pri mlajših, okoli 40. leta (4). Glavobol je difuzen, utripajoč, se pojavi med ali po naporu in lahko traja do 48 ur. Sprožijo ga lahko dehidracija in neugodni zunanji vplivi, visoka temperatura in nadmorska višina. Vzrok ni povsem znan, lahko pa bi šlo za vensko kongestijo ob retrogradnem pretoku zaradi inkompetence zaklopke jugularne vene (3). Proti temu govori podatek, da se večina primarnih glavobolov sproženih z naporom umiri spontano v treh do šestih mesecih (4). Primarni glavobol, sprožen s spolno aktivnostjo Se pojavlja izključno med spolnim odnosom in naraščanjem vzburjenosti kot top, obojestranski glavobol ali bolečina v vratu, ki se lahko nenadoma okrepi ob orgazmu. Zato so ga včasih imenovali tudi orgazmični glavobol. Traja od ene minute do 24 ur težke stopnje ali do 72 ur blage stopnje glavobola. V 40 odstotkih gre za kronični glavobol, pogostejši je pri moških (1,2-3:1), v 80 odstotkih je difuzen ali v zatilju, le pri eni tretjini enostranski, brez spremljajočih vegetativnih simptomov ali motenj zavesti. Ni povezan z obliko spolnega odnosa, je pa povezan s frekvenco spolnih odnosov. Povzročale naj bi ga hemodinamske spremembe zaradi motene avtoregulacije možganskih arterij z vazodilatacijo in povečanim intrakranialnim volumnom krvi (5). Opozorilni znaki za sekundarni glavobol ob spolnem odnosu so motnje zavesti, bruhanje, motnje vida, senzorični in motorični simptomi in večkratni nenadni, intenzivni, eksplozivni glavoboli (5). Glavobol,sprožen s hladnim dražljajem Povzroči ga hladen ali leden dražljaj na zunanjih delih glave, v ustni in nosni votlini. Je kratkotrajen, zbadajoč, močan, nastopi takoj za dražljajem in izzveni v deset-30 minutah po odstranitvi dražljaja. Lahko je čelni, retroorbitalni, redkeje enostranski in v sencih. Marsikdo je že občutil bolečino v čelu ali sencih ob stiku ledene pijače z nebom ustne votline ali zadnjo steno žrela. Podobno se zgodi ob vdihu ledenega zraka skozi nos. Takšna preobčutljivost je pogostejša pri bolnikih z migreno (3). Glavobol, sprožen z zunanjim pritiskom Sproži ga vztrajajoč pritisk, stiskanje ali raztezanje struktur na skalpu. Pomembno je, da gre za neškodljiv dražljaj, ki ne povzroči okvare mehkih 169

170 tkiv. Traja največ eno uro po odstranitvi dražljaja. Pojavi se po uporabi tesnih pokrival, trakov, čelade ali plavalnih očal in je najizrazitejši na mestu, kjer je bil pritisk (3). PRIMARNI ALI SEKUNDARNI SPROŽEN GLAVOBOL Kadar se sproženi glavoboli pojavijo prvič in jih lahko časovno ter vzročno povežemo z določeno patologijo, ki bi lahko pojasnila glavobol, tak glavobol zmeraj opredelimo kot sekundarni. Enako velja, kadar se že prej znani glavobol poslabša (po frekvenci ali intenziteti za vsaj dvakrat) ali postane kronični ob jasni in vzročno povezani patologiji v ozadju. Zato je ob prvem pojavu ali poslabšanju že znanega glavobola potrebna usmerjena diagnostika, da izključmo sekundarni glavobol. Primarne sprožene glavobole tako zmerom diagnosticiramo z izključevanjem možnih sekundarnih vzrokov. Značilni simptomi sekundarnega glavobola, sproženega z naporom, so nenaden, eksplozivni pričetek, bruhanje, dvojni vid ali ne oster vid (papiledem), motnje zavesti, meningizem in žariščni nevrološki simptomi. Večja verjetnost sekundarnega glavobola, sproženega z naporom ali spolnim odnosom je, kadar ta traja več kot 24 ur, kadar so pridruženi drugi nevrološki simptomi ali znaki, kadar se pojavi po 40. letu in če gre za ženske (6). Glavobol ob naporu se pojavlja tudi pri bolnikih z dejavniki tveganja za aterosklerozo, predvsem pri hipertonikih, v sklopu koronarne bolezni, kjer ga lahko pojasnimo tudi z okvaro avtoregulacije možganskega pretoka. Pri tej skupini bolnikov je potrebno spremljanje krvnega tlaka, izključitev klinično neme ishemije srčne mišice in ocena morebitnih neželjenih učinkov zdravil (7). Pogosto opažamo, da druge oblike primarnega glavobola kot so migrena, glavobol v rojih, pa tudi sekundarne kot so postpunkcijski glavobol, glavobol ob sinuzitisu in intrakranialni hipertenziji fiizični napor ali naprezanje poslabšajo. Zato je potrebno že z anamnezo ločiti, ali je bil glavobol z naporom sprožen ali poslabšan, močnejši. DIFERENCIALNA DIAGNOZA Sekundarni vzroki spreženega glavobola so lahko raznoliki. V prvi vrsti gre za strukturno patologijo kot so tumorji, Arnold Chiarijeva malformacija tip I, koloidna cista tretjega ventrikla z ventilnim mehanizmom, subduralna krvavitev in parenhimska krvavitev. Pogosteje je patologija prisotna v zadnji kotanji. Med pogostejšimi so še meningitis, subarahnoidna krvavitev in sinuzitis. Redkejši vzroki so še disekcija vratnih arterij, intrakranialna hiper- ali hipotenzija in reverzibilni možganski vazokonstrikcijski sindrom (6). 170

171 Arnold Chiarijeva malformacija tipa I je najpogostejša od štirih tipov te strukturne patologije malih možganov, možganskega debla in hrbtenjače. Tip I je najblažja in tudi edina oblika, ki je lahko pridobljena, medtem, ko so odruge prirojene razvojne motnje. Pri tej motnji je spodnji del malih možganov (tonzile) pomaknjen navzdol, v veliko zatilno odprtino, kjer lahko pride do utesnitve. Glavobol ob subarahnoidni krvavitvi je močan, nenaden, eksploziven in doseže največjo jakost v prvih sekundah. Lahko je sprožen z naporom, še posebej v primerih neanevrizmatske krvavitve, ki je pogosto perimezencefanla oziroma v zadnji kotanji. Običajno gre za krvavitev iz manjših arteriol ali ven, ki ne prinaša tveganja za ponovno krvavitev in ni povezana s povečano umrljivostjo. Zgolj dokaz nerupturirane možganske anevrizme še ne pomeni, da je ta vzrok za z naporom sprožen glavobol. Pri bolnikih z nerupturirano anevrizmo se pojavljajo različne oblike glavobolov in podatki kažejo, da se z endovaskularnim zdravljenjem frekvenca teh zmanjša (8). Reverzibilni vazokonstrikcijski sindrom je etiološko nepojasnjena bolezen z vazokonstrikcijo možganskih arterij in se kaže kot nenaden glavobol z ali brez dodatnih nevroloških simptomov oziroma znakov. Posnema lahko tako subarahnoidno krvavitev kot možgansko kap in je odraz endotelne disfunkcije in različnih hormonskiha ali cirkulatornih motenj. Potrdimo ga z dokazom reverzibilnega vazospazma z angiografijo ali transkranialno dopplerjevo preiskavo (9). Druge bolezni in stanja, ki so diferencialna diagnoza sproženih glavobolov, so prikazani v tabeli 1. Tabela 1. Diferencialne diagnoze sproženega glavobola in priporočene preiskave. CTračunalniška tomografija; MR-magnetnoresonančna tomografija Možganski tumor Intrakranialna krvavitev (subduralna, možganska, subarahnoidna) Tromboza možganskih venskih sinusov Intrakranialna hipo- ali hipertenzija Meningitis Obstruktivni hidrocefalus Arnold Chiari malformacija Reverzibilni vazokonstrikcijski sindrom Disekcija vratnih arterij Preiskave izbora CT/ MR možganov CT možganov, angiografija možganskih arterij CT/ MR venografija Ledvena punkcija z merjenjem likvorskega tlaka Ledvena punkcija in preiskave likvorja CT/ MR možganov MR možgnov in vratne hrbtenice MR možganov, angiografija, transkranialni doppler CT/MR angiografija 171

172 ZDRAVLJENJE Jasne in z dokazi podprte učinkovitosti zdravil za bolnike s sproženimi glavoboli ni. Vseeno se kot zdravilo izbora za primarne, z naporom sprožene glavobole priiporoča indometacin v odmerku mg dnevno. Ker so glavoboli običajno kratkotrajni in minejo spontano, se zdravilo lahko jemlje preventivno, pred predvideno aktivnostjo. Le pri zelo pogostih glavobolih je smiselno redno preventivno jemanje, vendar je v takšnih primerih potrebno zdravljenje po treh do šestih mesecih prekiniti in preveriti, ali je še potrebno. Mehanizem delovanja zdravila pri teh glavobolih ni povsem znan, lahko pa bi znižal intrakranialni tlak (10). Zaviralci -adrenergičnih receptorjev (propranolol, nebivolol) so lahko učinkoviti pri glavobolu, sproženem s spolnim odnosom in fizičnim naporom. Odmerki so enaki tistim, ki jih uporabljamo v preprečevanju migrene (propranolol mg), težavo pa predstavljajo neželeni učinki, predvsem bradikardija, hipotenzija in erektilne motnje (11). V primeru neučinkovitosti indometacina in zaviralcev -adrenergičnih receptorjev se lahko poskusi zdravljenje z ergotamini ali triptani, čeprav ni trdnih dokazov o učinkovitosti. Nesteroidni antirevmatiki se niso izkazali za učinkovite. Priporoča se tudi zadostna hidracija in postopno ogrevanje pred fizičnim naporom. Acetazolamid je zdravilo izbora za bolnike z dokazano intrakranialno hipertenzijo, saj zmanjša nastajanje likvorja. Pri bolnikih z Arnold Chiari malformacijo tipa I se glavobol in druga nevrološka simptomatika izboljša po kirurškem zdravljenju z dekompresijo zadnje kotanje oziroma. velike zatilne odprtine. SKLEP Bolnike z naprezanjem oziroma z naporom sproženim glavobolom vedno obravnavamo previdno, saj gre v več kot polovici primerov za sekundarni glavobol. Primarne sprožene glavobole sprožijo različne oblike fizičnega napora, najpogosteje kašelj, lahko tudi spolni odnos. Primarne sprožene glavobole zmeraj diagnosticiramo z izključevanjem nevarnih vzrokov sekundarnega glavobola, predvsem možganske krvavitve, tumorjev ali strukturnih sprememb zadnje kotanje, okužb in motenj v obtoku likvorja. Primarne z naporom sprožene glavobole lahko zdravimo z indometacinom, zaviralci -adrenergičnih receptorjev ali triptani, običajno pa imajo benigen potek in spontano izzvenijo. 172

173 LITERATURA 1. Sands GH, Newman L LR. Cough, exertional, and other miscellaneous headaches. Med Clin North Am. 1991;75(3): Pascual J, Gonzalez-Mandly A, Martin R. Headaches precipitated by cough, prolonged exercise or sexual activity : a prospective etiological and clinical study. J Headache Pain. 2008;9: Torelli P, Jensen RH, Tavanaiepour D, et al. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;53(9): Pascual J. Other Primary Headaches. Neurol Clin Heckmann JG, Hilz MJ, Mück-Weymann M NB. Benign exertional headache/benign sexual headache: a disorder of myogenic cerebrovascular autoregulation? Headache J Head Face Pain. 1997;37(9): Alvarez R, Ramón C, Pascual J. Headache Currents Clues in the Differential Diagnosis of Primary vs Secondary Cough, Exercise, and Sexual Headaches. Headache. 2014; 54(9): Cutrer FM, Huerter K. Exertional headache and coronary ischemia despite normal electrocardiographic stress testing. Headache. 2006;46(1): Arena JE, Hawkes MA, Farez MF, et al. Headache and Treatment of Unruptured Intracranial Aneurysms. J Stroke Cerebrovasc Dis. February Miller TR, Shivashankar R, Mossa-Basha M, Gandhi D. Reversible Cerebral Vasoconstriction Syndrome, Part 2: Diagnostic Work-Up, Imaging Evaluation, and Differential Diagnosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2015;36(9): Dodick DW. Indomethacin-responsive headache syndromes. Curr Pain Headache Rep. 2004;8(1): Marti N, Pascual J. Primary cough headache, primary exertional headache, and primary headache associated with sexual activity. In: Handbook of Clinical Neurology. Vol 97. ; 2011:

174 174

175 GLAVOBOL Z VRTOGLAVICO HEADACHE WITH VERTIGO Anton Grad, Mateja Baruca POVZETEK Glavobol z vrtoglavico je stanje, s katerim se pogosto srečujejo tako družinski kot urgentni zdravniki. V večini primerov predstavlja simptom nenevarnega stanja (na primer migrenskega sindroma)-primarni glavobol z vrtoglavico, v redkih primerih primerih pa se z glavobolom in vrtoglavico prezentirajo življenje ogrožajoče bolezni zadnje lobanjske kotanje (možganskožilne bolezni, tumorske spremembe )-sekundarni glavobol z vrtoglavico. Diagnozo primarnega glavobola z vrtoglavico lahko zanesljivo postavimo le pri bolnikih, ki so imeli take težave že v preteklosti. Preostale bolnike moramo obravnavati kot bolnike z novonastalim sekundarnim glavobolom z vrtoglavico, kar poleg kliničnega pregleda zahteva še dodatno slikovno in laboratorijsko diagnostiko. Ključne besede: primarni in sekundarni glavobol, periferna in centralna vrtoglavica, migrena, možganskožilne bolezni, disekcija vertebralne arterije SUMMARY Headache with vertigo is one of the most common conditions seen by a general practitioner or in an emergency room. In most cases, it represents a symptom of benign conditions (such as migraine)- primary headache with vertigo. Less frequently, headache with vertigo may represent the manifestation of a lifethreatening condition (such as cerebrovascular disordes or tumors in the posterior brain fossa)- secondary headache with vertigo. A diagnosis of primary headache with vertigo could be reliably made only in patients who report previous episodes of headaches with vertigo. In all other patients a secondary headache with vertigo should be assumed, and a complete clinical, imaging and laboratory evaluation have to be done. Key words: primary and secondary headache, peripheral and central vertigo, migraine syndromes, cerebrovascular disorders, vertebral artery dissection UVOD Vsakdo je imel glavobol vsaj enkrat v življenju (na primer med prebolevanjem gripe) in večina ljudi je kdaj doživela občutek vrtoglavice iluzije gibanja predmetov ali osebe okoli predmetov (na primer fiziološko vrtoglavico ob 175

176 opazovanju okolice skozi okno avtomobila, vozečega skozi drevored). Veliko ljudi ima primarne glavobole (.migreno, tenzijske glavobole) ali pa prehodno benigno pozicijsko vrtoglavico, zato ni nič čudnega, da imajo nekateri oboje istočasno: tako glavobol kot vrtoglavico. Glavobol z vrtoglavico v večini primerov predstavlja simptom nenevarnega stanja (na primer migrenskega glavobola: vrtoglavica spremlja migrenski glavobol, ali pa se pojavi v obliki avre pred migreno )-primarni glavobol z vrtoglavico. Redkeje se z glavobolom in vrtoglavico prezentirajo življenje ogrožajoče bolezni ali stanja zadnje lobanjske kotanje (ishemična možganska kap v malih možganih in/ali možganskem deblu, krvavitev v male možgane in/ ali možgansko deblo, spontana ali poškodbena disekcija vertebralne arterije, ekspanzivne lezije, poškodbe), vnetja, presnovne motnje, zastrupitve in neželeni učinki zdravil- sekundarni glavobol z vrtoglavico. Nevarna stanja kombinacij glavobola in vrtoglavice so vedno tedaj, ko gre za sekundarni glavobol in vrtoglavico, ki je praviloma centralnega vzroka. Pri tem moramo ločiti vrtoglavico od vrtoglavici podobnih stanj, na primer omotice, zanašanja pri hoji, kar laiki praviloma imenujejo vrtoglavica. Pri obravnavi bolnika z glavobolom in vrtoglavico je zato ključnega pomena da: 1) ugotovimo, ali ima bolnik primarni ali sekundarni glavobol, 2) opredelimo, ali ima bolnik vrtoglavico ali vrtoglavici podobno stanje, 3) ugotovimo, ali ima bolnik vrtoglavico centralnega ali perifernega vzroka. Na sekundarni glavobol bomo pomislili ob naslednjih alarmantnih navedbah (1, 2): 1) novonastali glavobol, 2) zelo močan glavobol, 3) prisotnost nevroloških simptomov in/ali znakov, 4) stanje po poškodbi glave, 5) hkratna sistemska bolezen, 6) atipičen glavobol, ki se poslabša ob kašlju, sklanjanju, 7) sprememba značaja glavobola, 8) povezani z uživanjem ali odtegnitvijo zdravil, alkohola, drog, 9) nenormalni laboratorijski izvidi. Razlikovanje med vrtoglavico s tako imenovanim perifernim, vestibularnim in centralnim (možgansko deblo, mali možgani) ni lahko. Prisotnost nevrološkega simptoma ali znaka, ki ga lahko lokaliziramo v področje možganskega debla, nam potrdi sum na vrtoglavico centralnega vzroka. Toda odsotnost takšnega simptoma ali znaka pa nikakor ne izključuje možnosti, da je vrtoglavica centralnega vzroka! V pomoč nam je HINTS test (3), ki je povzet v tabeli

177 Tabela 1. HINTS test-pomoč pri razlikovanju vrtoglavice perifernega in centralnega vzroka (3) Vrtoglavica perifernega vzroka centralnega vzroka HIT test hitrega zasuka glave pozitiven negativen N - nistagmus izgine s fiksacijo, ne menja smeri, mešan: horizontalen s torzijsko komponento ne izgine s fiksacijo, menja smer s smerjo pogleda, čisti vertikalni, čisti horizontalni TS vertikalno škiljenje brez refiksacije refiksacija HIT test hitrega zasuka glave; N nistagmus; TS test vertikalnega škiljenja V nadaljevanju prispevka bova najprej predstavila klinično sliko redkejših, a življenje ogrožajočih sekundarnih glavobolov z vrtoglavico. Sledi prikaz sicer pogostejših, a nenevarnih primarnih glavobolov z vrtoglavico. V zaključku predlagava zelo poenostavljen algoritem obravnave bolnika z glavobolom in vrtoglavico. SEKUNDARNI GLAVOBOLI Z VRTOGLAVICO Znotrajmožganska krvavitev v malih možganih, možganskem deblu Značilen je nenaden glavobol s slabostjo, bruhanjem. Bolnik ima vrtoglavico, ni sposoben hoditi, pogosto niti sedeti. Je prizadet, stanje zavesti se pogosto hitro slabša od bistre zavesti do kome. V hujših oblikah so prisotne motnje dihanja. Pri nevrološkem pregledu so poleg cerebelarnih znakov prisotni tudi znaki okvare dolgih prog. Praviloma ima bolnik ob tem visok krvni tlak. Takšen bolnik potrebuje takojšno obravnavo v nevrološki ustanovi, kjer je možna intenzivna oskrba, slikovna diagnostika in po potrebi nevrokirurška intervencija. Ishemična možganska kap v malih možganih, možganskem deblu Simptomi in znaki so podobni tistim pri znotrajmožganski krvavitvi. Nemogoče je z gotovostjo ločiti med ishemično kapjo, ki s spremljajočo oteklino predstavlja ekspanzivno lezijo, in krvavitvijo. Bolnik z ishemično možgansko kapjo potrebuje enako obravnavo kakor tisti s krvavitvijo. Disekcija vertebralne arterije To, sicer redko stanje, z incidenco 1,5/ prebivalcev, je nevarno zaradi možnosti posledične ishemične možganski kapi (v 63 odstotkih). Večinoma je posledica poškodbe, ki pa je nekateri poškodovanci spontano niti ne navedejo, ker je šlo za blago poškodbo ali se je ne spomnijo oziroma je 177

178 disekcija vertebralne arterije spregledana zaradi sočasnih drugih poškodb. Simptomi so nespecifični: bolečina v vratu (pri 80 odstotkih bolnikov), glavobol in vrtoglavica (51 odstotkov), bruhanje, motnje vida. Povedna je prisotnost Hornerjeva sindroma (36odstotkov). Redkeje je prisotna ataksija, disfagija, šumenje v ušesih, nistagmus. Toda kar četrtina bolnikov nima karakteristične bolečine v vratu! (4) Potrebna je slikovna diagnostika in obravnava v nevrološki ustanovi, da preprečimo posledično možgansko kap. Glavobol in vrtoglavica po poškodbi glave, po nihajni poškodbi vratne hrbtenice V prvem tednu so po vsaki poškodbi glave, tudi kratkotrajnem, nenevarnem pretresu možganov, prisotni glavobol in vrtoglavice. Vrtoglavica praviloma po treh tednih izgine. Poškodovanci s postkomocijskem sindromom pa nimajo prave vrtoglavice, temveč so negotovi pri hoji. Alarmantni simptomi in znaki po poškodbi glave, ki kažejo na poslabšanje in zahtevajo takojšnjo slikovno diagnostiko (5): 1) motnja zavesti, 2) ponavljajoče se bruhanje, 3) vedno hujši glavobol, 4) novonastali nevrološki znaki. Pomen asimetrije širine zenic je precenjen. Asimetrija zenic je (pre)pozna ob sočasni motnji zavesti. Pri osebi z bistro zavestjo pa je asimetrija zenic popolnoma nepomembna najdba. Poškodovanci po nihajni poškodbi vratne hrbtenice imajo močan glavobol šele dan ali dva poškodbi. Tedaj se pojavi tudi vrtoglavica, kar naše odločanje zelo oteži. Tako glavobol kot vrtoglavica lahko trajata tudi do mesec dni. Poseben diagnostičen problem so poškodovanci, ki pričakujejo odškodnino in zaradi tega težave agravirajo. Pragmatično svetujeva, da v izogib kasnejših medikolegalnih problemov, opravimo slikovno diagnostiko. Spontana intrakranialna hipotenzija 178 Incidenca je 5/ prebivalcev. Značilen je nenaden, močan glavobol, ki je blag pri ležanju, a se okrepi pri sedenju, vstajanju, ko se pojavi tudi vrtoglavica. Glavobol je takšen, kot ga navajajo bolniki po lumbalni punkciji. Spremljajoči simptomi so lahko še: siljenje na bruhanje, bruhanje, dvojni vid, motnje sluha, epileptični napadi. Diagnostično pomemben znak je izboljšanje glavobola

179 po pet minutnem Trendelenburgovem položaju (6). Potrebna je slikovna diagnostika, zato je potrebna napotitev v nevrološko ustanovo. Počitek in analgetična terapija pri večini bolnikov zadostujeta. Možganski tumorji, vključno z nevrinomom 8. možganskega živca Praviloma gre za dlje časa trajajoči atipični glavobol, ki ga večinoma spremlja motnja ravnotežja, kar si bolnik tolmači kot vrtoglavico. Pozorni moramo biti na dodatno pojavljanje drugih nevroloških simptomov in znakov, na primer motnje občutljivosti po eni polovici obraza, asimetrija mimike, pojav naglušnosti. Nenaden glavobol se pri tumorju lahko pojavi, če se pojavi krvavitev v ali ob tumorju, nenadna obstrukcija odtoka možganske tekočine, hitro nastala oteklina. Višinska bolezen z glavobolom in vrtoglavico Zaradi možganskega edema je to izredno nevarno stanje. Seveda je diagnoza na dlani, a zaradi ekstremnega okolja je zdravljenje izredno zahtevno, če že ne onemogočeno in presega obseg tega prispevka. Glavobol in vrtoglavica po potapljanju Športno potapljanje je vedno bolj popularno, zato je možnost, da se srečamo z bolnikom, ki ima nenaden glavobol z vrtoglavico kot posledico barotravme, vedno večja. Ruptura labirintnih okenc s fistulo in iztekom perilimfe zahteva počitek v postelji z dvignjenim vzglavjem, izogibanje napenjanju. Podobne simptome povzroči dekompenzacijska bolezen, ki prizadene notranje uho s posledično vrtoglavico, bruhanjem in glavobolom. Veliko nevarnejše so posledice zračne embolije: zmedenost, epileptični napadi, ohromelost, kar zahteva specifično zdravljenje v specializirani ustanovi (7). Druga stanja s sekundarnim glavobolom in vrtoglavico Vse te motnje lahko spremlja glavobol z vrtoglavico, a je praviloma vzrok dobro prepoznaven in zahteva vzročno zdravljenje, kar presega okvir tega prispevka. Mednje sodijo: motnje elektrolitnega ravnotežja, hormonske motnje, vročinska stanja (encefalitisi!!!), razvojne motnje (na primer Arnold-Chiari), alkohol, droge, zastrupitve (CO!!!), nova uporaba ali prekinitev jemanja zdravil. Zaradi vedno pogostejšega pojavljanja kot neželen učinek številnih zdravil (antidepresivi, diuretiki), alternativne diete brez soli in pretirano pitje čiste 179

180 vode, morava poudariti hiponatrijemijo, saj sta pogosto vsaj v začetku prisotna nepojasnjena glavobol in vrtoglavica. Zaradi pogoste uporabe zaviralcev ponovnega prevzema serotonina (SSRI) morava omeniti prekinitveni sindrom (8), ki se lahko pojavi v prvem tednu po nenadni prekinitvi jemanja SSRI, zlasti paroksetina, z vrtoglavico (pri 65,2 odstotka bolnikov), glavobolom (23,9 odstotka), nestabilno hojo, mravljinčenjem, motnjami vida, utrujenostjo, diarejo, bolečinami v mišicah, nespečnostjo, vzdražljivostjo, samomorilnimi mislimi in vedenjem. Avtorji (8) kot diagnostični kriterij predlagajo sočasen pojav vrtoglavice in glavobola po prekinitvi jemanja SSRI. Zaradi motenj razpoloženja bolniki potrebujejo psihiatrično obravnavo. Glavobol in vrtoglavica sta pogosta neželena učinka zdravil, zato moramo bolnika povprašati, če je na novo začel jemati kakšno zdravilo. PRIMARNI GLAVOBOLI IN VRTOGLAVICA 180 Nova mednarodna klasifikacija glavobolov (The International Classification of Headache Disorders, 3 rd edition beta version, v nadaljevanju: ICHD-3) (9) stanja z glavobolom in vrtoglavico ločeno opredeljuje kot: migreno z auro, kjer je aura v obliki izolirane vrtoglavice: Gre za klasično migreno, kjer nenadni, izolirani vrtoglavici v trajanju pet do-60 minut sledi za migreno tipičen glavobol. Definitivno diagnozo lahko postavimo pri bolniku, ki je imel vsaj dva takšna glavobola (9); migreno z auro s simptomi možganskega debla: V žargonu je bila ta oblika migrene imenovana tudi bazilarna migrena. Auro v trajanju pet do 60 minut sestavlja poleg vrtoglavice vsaj še eden od simptomov možganskega debla: dizartrija, dvojni vid, ataksija, šumenje v ušesih. Sledi za migreno tipičen glavobol. Definitivno diagnozo lahko postavimo pri bolniku, ki je imel vsaj dva takšna glavobola (9); vestibularno migreno: To je novost v ICHD-3. Pri bolnikih z že znano anamnezo migrenskih glavobolov se pojavi vrtoglavica, ki bolnika vsaj ovira, če že ne onemogoča pri opravljanju dnevnih aktivnosti. Za razliko od migrenske avre v obliki vrtoglavice je trajanje vrtoglavice od nekaj nekaj sekund (deset odstotkov bolnikov), nekaj minut (30 odstotkov), nekaj ur (30 odstotkov) do nekaj dni (30 odstotkov). Po definiciji iz klasifikacije naj bi vrtoglavica trajala med petimi minutami in 72 urami (9). Vsaj pri polovici epizod vrtoglavice mora biti prisoten tudi tipični migrenski glavobol, bodisi med vrtoglavico ali pa neposredno po vrtoglavici. Pogosto imajo bolniki pred nastopom vrtoglavice auro z vidnimi simptomi. Značilno je tudi, da zvoki poslabšajo tako vrtoglavico kot glavobol fonofobija. Definitivno diagnozo lahko postavimo pri bolniku, ki je imel vsaj pet takšnih epizod (9). benigno paroksizmalno vrtoglavico otrok: Po klasifikaciji ICHD-3 sodijo te kratke epizode vrtoglavice pri otrocih med epizodne sindrome, ki so lahko

181 povezani z migrenami. Gre za nenaden napad vrtoglavice brez predznakov, ki spontano mine v nekaj minutah pri sicer zdravem otroku. Med samim napadom so lahko prisotni znaki: nistagmus, ataksija, bruhanje, bledica, strah. Drugih nevroloških ali otoloških simptomov ali znakov ni. Slikovne, EEG, avdiološke in vestibuloške preiskave, s katerimi izključimo tumorje zadnje možganske kotanje, epilepsijo, otološka obolenja, morajo biti v mejah normale. Definitivno diagnozo lahko postavimo pri otroku, ki je imel vsaj pet takšnih epizod (9). Pozor: benigne paroksizmalne vrtoglavice ne smemo zamenjati z benignim paroksizmalnim pozicijskim vertigom (BPPV), ki je najpogostejša oblika vrtoglavice pri starejših odraslih bolnikih! Glavobol tenzijskega tipa z vrtoglavico Glavobol tenzijskega tipa z vrtoglavico je redek pojav. Vrtoglavica spremlja epizodni glavobol tenzijskega tipa v 0,9 odstotka, kronični glavobol tenzijskega tipa pa v dveh odstotkih (10). Pojav vrtoglavice pred glavobolom postavlja pod vprašaj diagnozo glavobola tenzijskega tipa, saj gre verjetno za migreno z auro. OBRAVNAVA BOLNIKA Z GLAVOBOLOM IN VRTOGLAVICO V URGENTNI AMBULANTI Ko v urgentni ambulanti stojimo ob vrtoglavem bolniku z nenadno nastalim glavobolom, nam statistični podatki o pogostnosti posameznih stanj prav nič ne pomagajo. Po stabilizaciji življenjskih funkcij bolnika, ki je sposoben podajati anamnezo, vprašamo, ali je že kdaj imel takšen glavobol in takšno vrtoglavico. Samo v primeru, da je bolnik vsaj dvakrat pritrdilno odgovoril na naša vztrajna vprašanja, nadaljujemo s simptomatskim zdravljenjem, hkrati pa bolnika opazujemo do izboljšanja stanja. Če bolnik negativno odgovori na naše vprašanje, mu zastavimo ciljana vprašanja o simptomih prizadetosti možganskega debla, hkrati naredimo urgentni nevrološki in internistični pregled, se takoj dogovorimo za slikovne preiskave in naročimo osnovne laboratorijske preiskave. Kombinacija podatkov iz anamneze, kliničnega nevrološkega in internističnega pregleda, slikovnih in laboratorijskih preiskav nam praviloma odkrije vzrok bolnikovih težav, čemur sledi vzročno zdravljenje. Če ni tako, ves postopek ponovimo, saj smo verjetno kaj spregledali. Če še vedno nimamo odgovora, razširimo diagnostične postopke in se posvetujemo 181

182 z drugimi specialisti. Ves čas sami opazujemo bolnika tega ne smemo prepustiti drugemu zdravstvenemu osebju. LITERATURA 1. Keselman I, Rapoport A. Primary headaches. In: Colosimo C et al., eds. Handbook of neurological therapy. Oxford University Press; p Davenport R. Headache. Pract Neurol. 2008; 8: Kattah JC, Talkad AV, Wang DZ, Hsieh YH, Newman-Toker DE. HINTS to diagnose stroke in the acute vestibular syndrome: three-step bedside oculomotor examination more sensitive than early MRI diffusion-weighted imaging. Stroke Nov;40(11): Gottesman RF, Sharma P, Robinson KA, et al. Clinical characteristics of symptomatic vertebral artery dissection: a systematic review. Neurologist. 2012; 18: Blyth BJ, Bazarian JJ. Traumatic alterations in consciousness: traumatic brain injury. Emerg Med Clin North Am. 2010; 28: Gordon N. Spontaneous intracranial hypotension. Dev Med Child Neurol. 2009; 51: Newton HB. Neurologic complications of scuba diving. Am Fam Physician. 2001; 63: Black K, Shea L, Dursum S, Kutcher S. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: proposed diagnostic criteria. J Psychiatry Neurosci. 2000; 25: Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013; 33: Akdal G, Özge A, Ergör G. Vestibular symptoms are more frequent in migraine than tension type headache patients. J Neurol Sci. 2015; 357:

183 KRONIČNI GLAVOBOL CHRONIC HEADACHE Borna Vudrag, Bojana Žvan POVZETEK Glavobol je izjemno pogosta bolezen. Za kroničnimi glavoboli trpijo približno štirje odstotki splošne populacije. Kronični glavoboli pomembno vplivajo na kvaliteto življenja, povzročajo pa tudi veliko socialno in ekonomsko breme. Kronični glavobol ni ena sama entiteta, temveč več različnih stanj. Večina bolnikov s primarnim kroničnim glavobolom ima kronično migreno in kronični glavobol tenzijskega tipa. Zdravniki morajo poznati različne kronične glavobole, saj lahko le tako zanesljivo postavijo diagnozo, pa tudi pristop k zdravljenju je različen. V prispevku predstavljamo različne tipe primarnih kroničnih glavobolov. Ključne besede: kronična migrena, kronični glavobol tenzijskega tipa, novi stalni vsakodnevni glavobol, hemicrania continua SUMMARY Headache is a very common condition. About 4% of the general population suffer from chronic headache. Chronic headaches can have an important effect upon the quality of life and they cause a significant social and economic burden. Chronic headaches are not a single entity, but several varied conditions. Most of those who suffer from chronic headaches have chronic migraine and chronic tension-type headache. Physicians must know the different kinds of chronic headache in order to be able to diagnose them reliably and to treat them appropriately. We are presenting an overview of different kinds of primary chronic headache. Key words: chronic migraine, chronic tension type headache, new persistent daily headache, hemicrania continua UVOD Glavobol spada med najbolj pogoste nevrološke bolezni, pa tudi med najbolj pogoste bolezni na sploh (1). Čeprav je glavobol za mnoge posameznike lahko zgolj nepomembna nadloga, pa v globalnem merilu kumulativno povzroča pomembno socioekonomsko škodo (2). Po oceni Svetovne zdravstvene organizacije so bili glavoboli leta 2012 po povzročenem bremenu med boleznimi živčevja na četrtem mestu za cerebrovaskularnimi boleznimi, meningitisom in epilepsijo (1), v Veliki Britaniji pa so na tretjem mestu takoj za cerebrovaskularnimi boleznimi in demenco (2). V Sloveniji so bili neposredni in posredni stroški, povezani z glavoboli v letu 2010 ocenjeni na 113,1 milijona 183

184 evrov (3). Zaradi tega morajo zdravniki poznati različne vrste glavobolov. Mednarodne zveza za glavobol (International Headache Society - IHS) ne definira kroničnega glavobola kot eno samo entiteto, temveč opisuje nekatere kronične variante različnih tipov glavobola (4). Silberstein s sodelavci je že leta 1996 predlagal razvrstitev primarnih kroničnih glavobolov na štiri tipe: transformirana migrena kronični glavobol tenzijskega tipa nov stalni vsakodnevni glavobol hemicrania continua (5). Razlog za omenjeno razvrstitev je bil, da klasifikacija IHS vsebuje točno določene vključitvene in izključitvene kriterije, ob upoštevanju takratnih kriterijev pa znatnega števila bolnikov ni bilo možno klasificirati (5), kar so potrdile številne klinične raziskave (5, 6). Tretja izdaja mednarodne klasifikacije glavobolov vsebuje opis oziroma diagnostične kriterije vseh štirih omenjenih tipov kroničnega glavobola (4). Po klasifikacijskih kriterijih je omenjenim tipom glavobola v splošnem skupno to, da trajajo vsaj tri mesece (4). KRONIČNA MIGRENA Kriteriji za kronično migreno so glavobol vsaj 15 dni v mesecu več kot tri mesece, ki ima vsaj osem dni v mesecu lastnosti migrenskega glavobola (4). Ocene prevalence kronične migrene se gibljejo od nič do 5,1 odstotka. Večina raziskav v splošni populaciji navaja prevalenco od 1,4 do 2,2 odstotka, kar predstavlja približno polovico vseh kroničnih glavobolov (7, 8). Delež bolnikov z migreno, ki imajo kronično obliko, se s starostjo povišuje (8) Vsako leto se pri 2,5 odstotka bolnikov z epizodično migreno pretvori v kronično obliko (8, 9), na srečo pa se kronična migrena pogosto pretvori nazaj v epizodično obliko (8). Dejavniki tveganja za prehod v kronično obliko so debelost, ženski spol, nižji socialno ekonomski status, pridružene psihiatrične bolezni, posebej depresija, motnje spanja, višja izhodiščna frekvenca glavobolov, pogosta raba analgetikov za prekinjanje migrene (8). Bolnikom je smiselno svetovati izogibanje dejavnikom tveganja, na primer zmanjšanje telesne teže, redno telesno aktivnost, urejeno higieno spanja, izogibanje alkoholu in kofeinu, izogibanje stresu in smiselno rabo analgetikov. Vodijo naj dnevnik glavobolov in se poskušajo izogibati sprožilcem glavobola (8). 184 Pogosto je težko enoznačno odgovoriti, kdaj je ob kronični migreni analgetična terapija smiselna (2). Morda je potrebno za nekaj časa popolnoma prenehati z jemanjem analgetikov, dokler ni doseženo stanje z dobro opredeljenimi boljšimi in slabšimi dnevi oziroma stalno prisoten glavobol z jasnimi poslabšanji, ko lahko ponovno uvedemo akutno analgetično zdravljenje (2). V tem primeru ravnamo kot ob epizodični migreni najprej se poslužimo

185 enostavnih analgetikov, nato pa specifičnih protimigrenskih zdravil. Poskušamo se izogibati opioidnim analgetikom (7, 8). Uvajanje profilaktične terapije je smiselno, ko pogostost in jakost glavobola bolnika ovira pri delu ali socialnem življenju (2). Do 40 odstotkov bolnikov z migreno, ki bi jim profilaksa lahko koristila, je nikoli ne dobi (10). Specifičnih raziskav o profilaktični terapiji pri kronični migreni je malo, zato se v praksi opiramo na raziskave o profilaksi epizodične migrene. Največ raziskav je na voljo o topiramatu, v klinični praksi pa pogosto uporabljamo tudi triciklične antidepresive (na primer amitriptilin) in beta adrenergične antagoniste (2). KRONIČNI GLAVOBOL TENZIJSKEGA TIPA Glavobol tenzijskega tipa je najpogostejši primarni glavobol v splošni populaciji. Najvišje vrednosti prevalence za tenzijski glavobol znašajo do 65 odstotkov pri moških in 86 odstotkov pri ženskah (11). Prevalenca kroničnega glavobola tenzijskega tipa je ocenjena na nekaj odstotkov (2,2-4,1 odstotka) (11, 12), podobno kot kronična migrena, torej predstavlja približno polovico vseh kroničnih glavobolov. Po klasifikacijskih kriterijih se kronični glavobol tenzijskega tipa pojavlja vsaj 15 dni na mesec več kot tri mesece. Bolečina traja več ur do več dni, lahko pa je tudi neprekinjena. Po lastnostih je stiskajoča, locirana obojestransko, blaga do zmerna in se ne poslabšuje ob telesni aktivnosti (4). Nekateri avtorji ga slikovito opisujejo kot»glavobol brez lastnosti«(12, 13), saj nima spremljajočih fenomenov, kot jih ima migrena. Podobno kot pri kronični migreni se lahko kronični tenzijski glavobol razvije iz epizodičnega tenzijskega glavobola (12). Kronični tenzijski glavobol je dinamično stanje. Tudi tenzijski glavobol lahko preide iz epizodične v kronično obliko, tako epizodična kot kronična oblika pa lahko izzvenita. Ena izmed študij z desetletnim sledenjem je razkrila, da 25 odstotkov bolnikov z epizodičnim tenzijskim glavobolom razvije kronično obliko, medtem ko je skoraj polovica bolnikov s prvotno kroničnim tenzijskim glavobolom prešla v epizodično obliko. Najpogostejši dejavnik tveganja oziroma sprožilec tenzijskega glavobola sta psihološki stres in mentalna napetost, pogosto pa se navajajo tudi težave s spanjem in utrujenost (14). Zdravljenje posameznih epizod tenzijskega glavobola je enostavno, bolniki si običajno lahko sami pomagajo z enostavnimi analgetiki. Pogost epizodični ali kronični tenzijski glavobol sta lahko težje obvladljiva zaradi vpletenih bioloških in psiholoških mehanizmov. Tudi pri obvladovanju kroničnega tenzijskega glavobola je uporabno orodje dnevnik glavobolov, s katerim poskusimo opredeliti sprožilne dejavnike in morebitno pretirano rabo analgetikov (15). 185

186 Pri kroničnem glavobolu tenzijskega tipa pride v poštev farmakološka profilaktična terapija (14, 15). Že dolgo je v klinični praksi profilaktično zdravilo prvega izbora triciklični antidepresiv amitriptilin (14). Atipični antidepresiv mirtazapin se je izkazal za podobno učinkovitega kot amitriptilin, ob tem pa je imel manj neželenih učinkov (12). Študije niso dokazale učinkovitosti selektivnih inhibitorjev privzema serotonina, benzodiazepinov ali protiepileptičnih zdravil kot profilaktičnega zdravljenja kroničnega tenzijskega glavobola (12). Pogosto so svetovane tudi nefarmakološke metode, na primer psihoterapija, usmerjena v obvladovanje stresa, kognitivno-vedenjska terapija, fizioterapija in akupunktura, vendar ni dovolj robustnih dokazov, da bi lahko omenjene metode uvrstili v splošna priporočila (12), ostajajo pa na voljo kot terapevtska možnost v posameznih primerih. NOVI STALNI VSAKODNEVNI GLAVOBOL Omenili smo, da se lahko kronična migrena in kronični glavobol tenzijskega tipa razvijeta iz epizodične migrene oiroma epizodičnega glavobola tenzijskega tipa, ki se sčasoma pojavljata z vedno večjo pogostostjo. Nov stalni vsakodnevni glavobol pa se največkrat pojavi brez predhodne anamneze glavobolov (16). Večina bolnikov se točno spomni, kdaj je glavobol nastal, bolečina pa je trajna in ne poneha, čeprav je jakost lahko spremenljiva (17). Predhodna anamneza migrene ali glavobola tenzijskega tipa sicer diagnoze novega stalnega vsakodnevega glavobola ne izključuje, vendar bolniki v tem primeru ne smejo poročati o povečevanju pogostnosti predhodnih glavobolov (4). Točna prevalenca ni poznana, takšni bolniki pa po nekaterih ocenah predstavljajo do deset odstotkov vseh bolnikov v specializiranih ustanovah za zdravljenje glavobola (18). Bolečina pri novem stalnem vsakodnevnem glavobolu ima lahko lastnosti migrenskega glavobola, glavobola tenzijskega tipa ali pa določene lastnosti obeh (17). Bolečina je lahko blaga do zmerna, nekateri bolniki pa navajajo tudi hudo bolečino (19). Nov stalni vsakodnevni glavobol je eden od na zdravljenje najbolj refraktarnih glavobolov (16), farmakološko zdravljenje pa je lahko neučinkovito pri do 50 odstotkih bolnikov (19). Specifičnega zdravljenja ni (16). Nekateri avtorji svetujejo zdravljenje kot za migrenski oziroma tenzijski glavobol glede na lastnosti bolečine (20). Bolezen ima lahko samoomejujoč potek s pomembnim deležem bolnikov brez glavobola po dveh letih, bolečina pa lahko neprekinjeno traja več let in pomembno omejuje bolnike pri normalnem življenju (16). 186

187 HEMICRANIA CONTINUA Hemicrania continua je še ena redka oblika primarnega kroničnega glavobola. Spada med trigeminalne avtonomne glavobole (4). Točna prevalenca ni poznana, možno pa je, da je pod diagnosticirana (21, 22). Pri hemicranii continui je glavobol obvezno enostranski, bolečina traja neprekinjeno vsaj tri mesece, pridruženi pa so še avtonomni znaki na strani bolečine pordelo oko, solzenje, kongestija ali izcedek iz nosa, edem veke, mioza, ptoza. Bolniki so zelo pogosto nemirni, lahko tudi agresivni (4, 23). Bolečina je običajno zmerna, bolniki navajajo jakost 6-7/10 po VAS lestvici (23), prisotni so pogosti kratkotrajni preboji hude bolečine (4, 21, 23). Hemicrania continua je dobro odzivna na indometacin, ki je zdravilo izbora (4). Običajni odmerek je od 75 do 225 mg dnevno (21, 22). Odziv na zdravljenje je običajno hiter, lahko že v nekaj urah (24). Težavo lahko predstavljajo neželeni učinki indometacina, zaradi česar so vzdrževalni odmerki običajno nižji, lahko pa je potrebno tudi jemanje inhibitorjev protonske črpalke (21). Ob prehudih neželenih učinkih indometacina so lahko učinkoviti topiramat, gabapentin, verapamil, selektivni inhibitorji ciklooksigenaze 2 ali melatonin (21-26). Omenjena zdravila se lahko uporabljajo v kombinaciji z nižjim odmerkom indometacina ali samostojno (21). V literaturi so opisani tudi primeri glavobolov z lastnostmi hemicranie continue, ki pa so bili neodzivni ali samo delno odzivni na indometacin (27). Takšni glavoboli formalno ne izpolnjujejo diagnostičnih kriterijev hemicranie continue, vendar sta Sjaastad in Spierings, ki sta leta 1984 prva opisala hemicranio continuo, v svojem članku dopustila možnost obstoja bolnikov s takšnim glavobolom, ki ne bo odziven na indometacin (28). V takšnih primerih pridejo v poštev zgoraj omenjena zdravila drugega izbora (21). SKLEPNE MISLI Primarni glavoboli so po svoji naravi sicer biološko neškodljivi, vendar lahko kljub temu pomembno negativno vplivajo na kvaliteto življenja ljudi. Potrebno jih je poznati, da jih lahko ločimo od sekundarnih glavobolov in zaradi pravilne izbire zdravljenja. Diagnoza je klinična, zanjo sta potrebna temeljita anamneza in pregled. Poleg glavobola je potrebno zdraviti tudi morebitne spremljajoče somatske ali psihične bolezni. Zdravljenje je največkrat farmakološko, pri izbranih osebah pa pridejo v poštev tudi nefarmakološki ukrepi. LITERATURA 1. World Health Organization [internet]. WHO Global Health Estimates: DALYs, [citirano januarja 2017]. Dosegljivo na: global_burden_disease/en/ 187

188 Weatherall MW. The diagnosis and treatment of chronic migraine. Ther Adv Chronic Dis. 2015; 6 (3): Bon J, Koritnik B, Bresjanac M, et al. Stroški možganskih bolezni v Sloveniji v letu Zdrav Vestn. 2013; 82: Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013; 33(9): Silberstein SD, Lipton RB, Sliwinski M. Classification of daily and near-daily headaches: field trial of revised IHS criteria. Neurology. 1996; 47 (4): Solomon S, Lipton RB, Newman LC. Evaluation of chronic daily headache: comparison to criteria for chronic tension-type headache. Cephalagia. 1992; 12: Diener HC, Dodick DW, Goadsby PJ, et al. Chronic migraine classification, characteristics and treatment. Nat Rev Neurol. 2012; 8 (3): Schwedt TJ. Chronic migraine. BMJ. 2014; 348:g Lipton RB, Silberstein SD. Episodic and chronic migraine headache: breaking down barriers to optimal treatment and prevention. Headache. 2015; 55 Suppl 2: Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007; 68 (5): Schwartz BS, Stewart WF, Simon D, et al. Epidemiology of tension-type headache. JAMA. 1998; 279 (5): Krishnan A, Silver N. Headache (chronic tension-type). BMJ Clin Evid [internet] [citirano januarja 2017]. Dosegljivo na: Ahmed F, Parthasarathy R, Khalil M. Chronic daily headaches. Ann Indian Acad Neurol. 2012; 15 (Suppl 1): S40-S Waldie KE, Buckley J, Bull PN, et al. Tension-type headache: a life course review. Headache Pain Manag. Case Rep. 2015; 1: Brendtsen L. Drug and nondrug treatment in tension-type headache. Ther Adv Neurol Disord. 2009; 2 (3): Rozen TD. New daily persistent headache: an update. Curr Pain Headache Rep. 2014; 18 (7): Li D, Rozen TD. The clinical characteristics of new daily persistent headache. Cephalagia. 2002; 22 (1): Bigal ME, Sheftell FD, Rapoport AM, et al. Chronic daily headache in a tertiary care population: correlation between the International Headache Society diagnostic criteria and proposed revisions of criteria for chronic daily headache. Cephalagia. 2002; 22 (6): Takase Y, Nakano M, Tatsumi C, et al. Clinical features, effectiveness of drug-based treatment, and prognosis of new daily persistent headache (NDPH): 30 cases in Japan. Cephalagia. 2004; 24 (11): Goadsby PJ, Boes C. New daily persistent headache. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72 (Suppl 2): ii6-ii Tepper D. Hemicrania continua. Headache. 2015; 55 (6): Moura LM, Bezerra JM, Fleming NR. Treatment of hemicrania continua: case series and literature review. Rev Bras Anestesiol. 2012; 62 (2): Cittadini E, Goadsby PJ. Hemicrania continua: a clinical study of 39 patients with diagnostic implications. Brain. 2010; 133 (Pt 7): Pareja J, Sjaastad O. Chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua. Interval between indomethacin administration and response. Headache. 1996; 36 (1): Rozen TD. Melatonin responsive hemicrania continua. Headache. 2006; 46 (7): Peres MF, Silberstein SD. Hemicrania continua responds to cyclooxygenase-2 inhibitors. Headache. 2002; 42 (6):

189 27. Prakash S, Shah ND, Bhanvadia RJ. Hemicrania continua unresponsive or partially responsive to indomethacin: does it exist? A diagnostic and therapeutic dilemma. J Headache Pain. 2009; 10 (1): Sjaastad O, Spierings EL.»Hemicrania continua«: another headache absolutely responsive to indomethacin. Cephalagia. 1984; 4 (1):

190 190

191 PERIODIČNI SINDROMI V OTROŠTVU PERIODIC SYNDROMES IN CHILDHOOD Zvonka Rener Primec POVZETEK Periodični sindromi v otroštvu so skupina redkih kliničnih sindromov, ki smo jih prej imenovali migrenski ekvivalenti ali prekurzorji migrene, in jih je ICHD- II uvrstila v poglavje migrene. Klinično se kažejo z nenadnim pojavom težav, povezanih z aktivacijo vegetativnega živčevja in potekajo brez glavobola. Novejša klasifikacija ICHD-III beta jih je preimenovala v epizodične sindrome, ki so lahko povezani z migreno. Sem se uvrščajo: trebušna migrena, ciklično bruhanje, paroksizmalni vertigo in paroksizmalni tortikolis. Prepoznava in ustrezna obravnava ponavljajočih se stereotipnih epizod je pomembna ne samo v izogib invazivni diagnostiki, ampak tudi kasneje za anamnezo o periodičnih napadih v zgodnjem otroštvu lahko pripomore k diagnozi migrene pri šolarju, mladostniku in odraslem. Ključne besede: benigni paroksizmalni vertigo, benigni paroksizmalni tortikolis, pediatrična migrena, sindrom cikličnega bruhanja, trebušna migrena SUMMARY Previously called childhood periodic syndromes that are commonly precursors of migraine in ICHD-II are a group of rare disorders, now renamed episodic syndromes that may be associated with migraine in ICHD-III beta. The specific disorders reviewed in this article include: benign paroxysmal torticollis, benign paroxysmal vertigo, abdominal migraine and cyclical vomiting syndrome, as well as infantile colic which was recently added under the appendix section in ICHD-III beta. Recognizing and understanding childhood periodic syndromes is important, because children with these disorders often undergo extensive medical testing. Recognizing their disorders as migrainous could spare them such testing. Appropriate treatment for these disorders of course first requires a correct diagnosis. A history of a periodic syndrome in childhood might help a clinician to make a diagnosis of migraine headache in a child or adolescent or later. Key words: abdominal migraine, benign paroxysmal vertigo, benign paroxysmal torticollis, cyclic vomiting syndrome, pediatric migraine 191

192 UVOD Tretja, zadnja mednarodna klasifikacija glavobolov ICHD-3 Beta je v poglavje Migrena, pod točko 1.6. vpeljala izraz epizodični sindromi, ki bi lahko bili povezani z migreno (angl. episodic syndromes that may be associated with migraine) (1). Ta izraz je nadomestil prej uporabljeni termin otroški periodični sindromi (angl. childhood periodic syndromes that are commonly precursors of migraine (ICHD II)(1-3)), ki ga v klinični praksi še vedno pogosto uporabljamo podobno kot migrenske ekvivalente. Gre za periodične sindrome, značilne za pediatrično dobo, ki so najverjetneje patofiziološko povezani z migreno in se javljajo kot nekakšni predhodniki migrene (2,4). Otroški epizodični sindromi so značilni stereotipni in povsem reverzibilni napadi z različnimi kliničnimi in nevrološkimi značilnostmi, ki se pri posamezniku ponavljajo periodično, v intervalih med njimi pa so otroci povsem zdravi in brez težav (2,4-6). Med otroške epizodične sindrome uvrščamo že dolgo znani benigni paroksizmalni vertigo, sindrom cikličnega bruhanja in trebušno migreno ter benigni paroksizmalni tortikollis, ki se je kot zadnji uvrstil v klasifikacijo, v prejšnji klasifikaciji pa je bil omenjen še med opombami (6). Med opombami sedanje klasifikacije ICHD-3 je zapisano, da se pri posameznikih z epizodičnimi sindromi lahko pojavljajo tudi naslednja paroksizmalna stanja: epizode slabosti med vožnjo (angl. motion sickness) in periodične motnje v spanju kot so hoja v spanju, govorjenje v spanju, nočni strah in bruksizem (1). KLINIČNA SLIKA Gre za razmeroma redke klinične sindrome, ki se večinoma začno pojavljati v predšolskem obdobju, nekateri že pri malčku in predstavljajo heterogeno skupino motenj z različnimi kliničnimi simptomi in znaki (2,4,-6). Nastopijo pri zdravem otroku z nenadnim pojavom težav, povezanih z draženjem vegetativnega živčevja, potekajo pa brez glavobola. V klinični praksi so nam že dolgo znani: trebušna migrena, ciklično bruhanje, paroksizmalni vertigo in paroksizmalni tortikolis (4-10). Rekurentne gastrointestinalne motnje 192 Ponavljajoče se bolečine v trebuhu ali funcioknalne abdominalne bolečine, funkcionalna dispepsija, sindrom irritabilnega črevesja vse to so izrazi, ki se v klinični praksi uporabljajo takrat, ko s preiskavami ne odkrijemo patološkega dogajanja v gastrointestinalnem traktu (GIT), ampak gre za neke vrste funkcionalne prehodne motnje, ki sicer spontano minejo, a so lahko zelo moteče in neugodno vplivajo na kvaliteto življenja otrok in staršev (1,6,10).

193 V anamnezi običajno bolniki in/ali njihovi starši opišejo epizodične napade bolečin ali krčev, slabosti in/ali bruhanja, ali kot neprijeten občutek v trebuhu (2,10,11). Te epizode se ponavljajo, a ne zelo pogosto in na povsem nepredvidljive časovne intervale. Redko se vzpostavi kronično stanje s pogostimi in predvidljivimi napadi (4,6,10). Diagnostični kriteriji so (1): A) vsaj pet napadov jasno izraženih epizod abdominalne bolečine in/ali neugodja in/ali nausea in/ali bruhanje; B) normalen izvid kliničnega gastrointestinalnega pregleda in preiskav; C) simptomi niso povezani z nekim drugim kliničnim stanjem. Podrobnje ločimo dve entiteti, sindrom cikličnega bruhanja in abdominalna (trebušna) migrena. Sindrom cikličnega bruhanja Gre za ponavljajoče se epizode slabosti in intenzivnega bruhanja, običajno so zelo stereotipni - pri posameznem bolniku potekajo napadi na enak način s predvidljivim časovnim potekom. Ob napadih je otrok najprej bled, ohlapen, prodromalna faza traja poldrugo uro, ko se nauzea stopnjuje, otrok je apatičen, utrujen, letargičen, ima foto in fonofobijo; temu sledi bruhanje, kar se nato ciklično ponavlja okoli 24 ur. Nato sledi izboljšanje, nausea izzveni, postopoma se povrne apetit. Ob intenzivnem bruhanju pet do sedem napadov na uro v 24 urah je pogosto potrebna hospitalizacija zaradi rehidracije(14,15). V prostih intervalih je otrok povsem zdrav in brez simptomov (2, 6,11,12). Diagnostični kriteriji (1): A) vsaj pet napadov intenzivne slabosti in bruhanja, ki izpolnjujejo kriterije B in C; B) stereotipni napadi pri posameznem bolniku s predvidljivo periodičnostjo; C) vse od naštetega: 1. nauzea in bruhanje se pojavi vsaj štirikrat na uro; 2. napad traja eno uro do 10 dni; 3. napad se zgodi en teden prostega intervala; D) popolna odsotnost simptomov v obdobjih med posameznimi napadi; E) ni povezave z nekim drugim bolezenskim stanjem. Diagnoza je klinična, običajno jo postavimo po drugi ali tretji epizodi in po izključitvi organskih vzrokov (4,5). Pomembno je poudariti, da tako anamneza kot klinični pregled ne dajeta znakov gastrointestinalne bolezni (10,12-15). Ciklično bruhanje je motnja, ki se spontano umiri in je značilna za otroško obdobje. Večina motnjo preraste po desetem letu. Periodičnost je prepoznavni znak in je predvidljiva, prav tako je potek posameznih napadov pri pozameznem otroku stereotipen. V zadnjih letih je kar nekaj raziskav nakazalo povezavo 193

194 med sindromom cikličnega bruhanja in migreno, na katero so sklepali že prej (14,16,17). Abdominalna (trebušna) migrena Abdominalna migrena je znana že dolgo (18). Značilni so napadi akutne difuzne bolečine v trebuhu, okoli popka, spremlja jo bledica, podočnjaki in prizadetost, ki onemogoča običajne dnevne aktivnosti. Bolečina je zmerna do huda, pridruži se slabost in bruhanje, težave trajajo od dve do 72 ur (2, 4, 18-20). Tako začetek napadov, ki se začno pojavljati okoli sedmega leta z vrhom pri desetih letih, kot konec sta nenadna, napadi so stereotipni. Včasih otrok samo bruha, ne da bi pri tem čutil tudi bolečine (ciklično bruhanje). Nevrološki status teh otrok je normalen, v obdobjih med posameznimi napadi pa so brez težav. Glavobolov ob napadih nimajo (18-21). Diagnostični kriteriji (1): A) vsaj pet napadov bolečine v trebuhu, ki izpolnjujejo kriterije B in C; B) bolečina ima vsaj dve od naštetih značilnosti: 1. lokalizacija v sredji liniji, periumbilical ali brez natančne lokalizacije: 2. karakter bolečine: topa, difuzna oz.«samo boli«; 3. zmerna do huda intenziteta; C) med napadi vsaj dvoje od naštetega: 1. anoreksija, 2. nausea, 3. bruhanje, 4. bledica; D) napadi trajajo dve do72 ur če niso ali so neuspešno zdravljeni; E) popolno prenehanje simptomov v obdobju med napadi; F) ni povezave z drugim bolezenskim stanjem. Pomembno je, da v anamnezi in pregledu ni znakov bolezni GIT ali ledvic oziroma so bila tovrstna obolenja izključena z ustrezno diagnostiko (19-21). Praviloma nas ponavljanje stereotipnih epizod abdominalne bolečine ob odsotnosti organskih vzrokov navede na diagnozo trebušne migrene. K diagnozi lahko pripomore tudi terapevtski poskus, saj simptome izrazito ublažijo spanje in antiemetična oziroma antimigrenska zdravila (9,21). Večina otrok s trebušno migreno dobi kasneje v življenju migrenski glavobol, znana je tudi povezava z abdominalnimi kolikami dojenčka (22, 23). Benigni paroksizmalni vertigo 194 Prevalenca benignega paroksizmalnega vertiga je ocenjena na dva do 2,6 odstotka z vrhom v starosti od drugega do četrtega leta in je enako pogosta pri obeh spolih (2,4,7,25). Značilne so kratke epizode nenadno nastale vrtoglavice pri sicer povsem zdravih otrocih, ki se pojavijo brez prodromov, povzročijo

195 motnjo ravnotežja, epizodo spremljata strah in/ali bruhanje. Na začetku napada starši ali skrbniki vidijo nenaden izraz strahu na obrazu, otrok išče oporo, sili v naročje, je bled, lahko se znoji (avtonomni znaki), a je povsem pri zavesti in jasno pove, da se mu vrti. Lahko ima nistagmus. Epizoda je praviloma kratka, par sekund, običajno do pet minut in izzveni nenadoma, tako kot so je pojavila (10). Epizode se ponavljajo v nerednih intervalih, nekajkrat na leto, lahko pa so v določenem obdobju pogostejše in praviloma izzvenijo po petem do šestem letu (2, 7,.25-28). Sprožilci so lahko telesna dejavnost, na primer vrtenje, nihanje glave. Nekateri avtorji menijo, da gre za zgodnjo varianto bazilarne migrene (26). Diagnostični kriteriji: A) vsaj pet epizod, ki izpolnjujejo kriterije B in C; B) vertigo, ki nastopi brez opozorilnih znakov, najmočnejši na začetku in spontano izzveni v nekaj minutah do urah, ob ohranjeni zavesti; C) vsaj eden od naštetih pridruženih simptomov ali znakov: 1. nistagmus, 2. ataksija, 3. bruhanje, 4. bledica, 5. prestrašen izgled; D) normalen nevrološki status in avdiometrične in vestibularne funkcije izven napada; E) ni povezave z nekim drugim stanjem ali motnjo. Malčki z vertigom le tega ne zmorejo opisati. V pomoč nam je opazovanje staršev, ki opišejo prehodne epizode nestabilnosti in motnje ravnotežja, kar lahko interpretiramo kot vertigo (4,6). Diagnoza benignega paroksizmalnega vertiga je klinična; postavimo jo ob značilni anamnezi, normalnem nevrološkem in klinične pregledu (26,27) in z izključitvijo simptomov in znakov, ki bi nakazovali bolezensko dogajanje v področju labirinta, zadnje možganske kotanje ali vratne hrbtenice (5,6). Pri približno 40 odstotkih otrok je prisotna pozitivna družinska anamneza na migreno in 21 odstotkov otrok kasneje razvije pravo migreno (8, 28). Benigni paroksizmalni tortikolis Benigni paroksizmalni tortikolis otroštva je redka diskinezija, ki se običajno pojavlja med drugim in osmim mesecem starosti z vrhom okoli šestega meseca (4,6,29). Značilne so ponavljajoče se epizode nenadnega nagiba glave v eno ali drugo stran z rahlim obratom glave; običajno nastopijo že pri dojenčkih in se ponavljajo pri malčkih (6,9,30). Nekateri otroci so ob tem bolj bledi, razdražljivi, prisotna je fotofobija, lahko jim je slabo ali celo bruhajo. Večina epizod traja nekaj ur do tri dni. Epizode izzvenijo spontano in se običajno ponavljajo na dokaj redne intervale enkrat mesečno, a največ do šestkrat letno, postopoma vse bolj poredkoma in izzvenijo med tretjim in četrtim letom.(30,31). Pogosto 195

196 je migrena v družinski anamnezi, pri redkih posameznikih je bila ugotovljena mutacija gena CACNA1A (32). Diagnostični kriteriji (ICHD III beta): A) ponavljajoče se epizode pri majhnem otroku, ki izpolnjujejo kriterije B in C; B) nagib glave glave v eno ali drugo stran, z rahlim obratom glave ali brez njega, izzveni v minutah do dneh; C) vsaj eden od naštetih pridruženih simptomov ali znakov: 1. bledica, 2. razdražljivost, 3. slabost, 4. bruhanje, 5. ataksija; D) normalen nevrološki status med napadi; E) ni povezave z nekim drugim stanjem ali motnjo. Nagib glave med pregledom lahko poravnamo, ob tem zaznamo nekaj upora. Pri otrocih, ki že hodijo, je med epizodo hoja lahko ataktična. V diferencialni diagnozi pomislimo na gastroesofagealni refluks, idiopatsko distonijo in druge kongenitalne ali pridobljene vzroke tortikolisa. Benigni paroksizmalni tortikolis lahko kasneje preide v epizode benignega paroksizmalnega vertiga ali tipično migreno z avro, lahko pa tudi povsem izzveni(6, 29-31). ZAKLJUČEK Kako do diagnoze V pomoč zdravniku je dobro poznavanje otroških periodičnih sindromov, ki so lahko predhodniki tipične migrene. Diagnoza migrene in migrenskih ekvivalentov je klinična in običajno postavljena z dobro anamnezo, kliničnim nevrološkim pregledom, ki je izven napadov normalen, in z izključevanjem ostalih organskih in presnovnih vzrokov. Pri začetni obravnavi se zdravniki opirajo predvsem na opis težav in klinični pregled. Ob prvi akutni epizodi so lahko v korist tudi laboratorijske in druge preiskave, da se izključi morebitna druga etiologija težav. Diagnozo je mogoče postaviti šele po krajšem ali daljšem sledenju otroka, ko se značilne epizode stereotipno ponavljajo, vmes pa je otrok povsem zdrav in brez težav. Specifičnega zdravljenja ni, v večini primerov pa tudi ni potrebno. 196

197 LITERATURA 1. The International Classificatio of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia: an international journal of headache. 2013; 33: [PubMed: ] 2. Cuvellier J-C, Lepine A. Childhood periodic syndromes. Pediatr Neurol, 2010; 42: Headache Classification subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders. 2nd ed. Cephalalgia, 2004; 24: Lewis DW, Pearlman E. The migraine variants. Pediatr Ann 2005; 34: Rogač M, Rener Primec Z.,Župančič N. Migrena pri otroku in mladostniku: obravnava in zdravljenje. Slov Pediatr 2010; 17: Gelfand AA: Episodic Syndromes that may be associated with migraine: a.k.a. the childhood periodic syndromes Headache November ; 55(10): doi: /head Abu-Arafeh I, Russell G. Paroxysmal vertigo as a migraine equivalent in children: a population-based study. Cephalalgia, 1995; 15: Lindskog U, Ödkvist L, Noaksson L. Bennign paroxysmal vertigo in childhood: A longterm follow-up. Headache 1999; 39: Gnidovec Stražišar B. Migrena pri dojenčku, malčku in migrenski ekvivalenti. In: Rener Primec Z,Krajnc N,eds. Obravnava glavobola pri otroku in mladostniku. Sekcija za otroško nevrologijo SZD. Ljubljana 2011: Al-Twajri WA, Shevell MI. Pediatric migraine equivalents: occurence and clinical features in practice. Pediatr Neurol 2002; 26: Fleisher DR. Cyclic vomiting syndrome and migraine. J Pediatr 1999; 134: Rashed H, Abell TL, Familoni BO et al. Autonomic function in cyclic vomiting syndrome and classic migraine. Dig Dis Sci 1999; 44 Suppl 8: 74S-78S. 13. Haan J, Kors EE, Ferrari MD. Familial cyclic vomiting syndrome. Cephalalgia 2002; 22: Li BU. Cyclic vomiting syndrome: age-old syndrome and new insights. Semin Pediatr Neurol 2001; 8: Li BU, Lefevre F, Chelimsky GG, Boles RG, Nelson SP, Lewis DW, Linder SL, Issenman RM, Rudolph CD. NASPGHAN Consensus Statement on the Diagnosis and Management of CVS. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: Boles RG, Adams K, Li BV. Maternal inheritance in cyclic vomiting syndrome. Am J Med Gen 2005; 133: Welch KM. Scientific basis of migraine: speculation on the relationship to cyclic vomiting. Dig Dis Sci 1999; 44 Suppl 8: 26S-30S. 18. Farquar HA. Abdominal migraine in children. BMJ 1956; i: Abu-Arafeh I, Russel G. Prevalence and clinical features of abdominal migraine compared with those of migraine headache. Arch Dis Child 1995; 72: Symon DNK, Russell G. Abdominal migraine: a childhood syndrome defined. Cephalalgia 1986; 6: Russell G, Abu-Arafeh I, Symon DN. Abdominal migraine: evidence for existence and treatment options. Paediatr Drugs 2002; 4: 1 8. Review. 22. Dignan F, Abu-Arafeh I, Russell G. The prognosis of childhood abdominal migraine. Arch Dis Child 2001; 84: Jan MM, Al-Buhairi AR. Is infantile colic a migraine related phenomenon? Clin Pediatr 2001; 40: Thiessen PN. Recurrent abdominal pain. Pediatr Rev 2002; 23: Dunn DW, Snyder CH. Benign paroxysmal vertigo of childhood. Am J Dis Child 1976; 130:

198 Fenichel GM. Migraine as a cause of benign paroxysmal vertigo of childhood. J Pediatr 1967; 71: Drigo P, Carli G, Laverda AM. Benign paroxysmal vertigo of childhood. Brain Dev (Netherlands) 2001; 23: Lanzi G, Balottin U, Fazzi E, Tagliasacchi M, Manfrin M, Mira E: Benign paroxysmal vertigo of childhood: a long-term follow-up. Cephalalgia 1994, 14: Drigo, P., G. Carli, et al. Benign paroxysmal torticollis of infancy. Brain Dev 2000; 22: Rosman NP, Douglass LM, et al. The neurology of benign paroxysmal torticollis of infancy: report of 10 new cases and review of the literature. J Child Neurol 2009; 24: Spiri D, Rinaldi VE, Titomanlio L. Pediatric migraine and episodic syndromes that may be associated with migraineet al. Italian Journal of Pediatrics 2014, 40:92. ijponline.net/content/40/1/ Giffin NJ, Benton S, et al. Benign paroxysmal torticollis of infancy: four new cases and linkage to CACNA1A mutation. Dev Med Child Neurol 2002; 44:

199 KLINIČNA DIAGNOZA PRIMARNIH GLAVOBOLOV CLINICAL DIAGNOSIS OF PRIMARY HEADACHES POVZETEK Jasna Zidverc-Trajković, Aleksandra Radojičić, Srdjan Ljubisavljević Glavobol je eden izmed najpogostejših zdravstvenih pritožb. Skoraj vsi so ga že doživeli. Kot ponavljajoč problem ga doživlja odstotkov odraslih iz vsega sveta, odstotkov oseb glavobol občasno onesposablja, do trije odstotki pa opisujejo različne težave zaradi glavobola več dni življenja kot brez njih. Glavobol je najbolj pogost vzrok za posvetovanje tako v osnovnem zdravstvu kot nevrološki ambulanti, poleg tega pa glavobol spodbuja številne obiske pri internistih, strokovnjakih intenzivne medicine, oftalmologih, zobozdravnikih, ortopedih, psihologih in zagovornikih komplementarne medicine. Glavobol je prav tako pogosto prisoten simptom v službah. Ključne besede: diagnoza glavobola, urgenca, nevrološka praksa, primarno zdravstvo SUMMARY Headache is one of the most frequent medical complaints. Almost everybody has experienced it, 50 80% of adults from all countries report it as a recurring problem, 10 20% are at least sometimes disabled by it, and up to 3% bear it with varying levels of difficulty on more days than not. Headache is the most frequent cause of consultation in both primary care and neurological practice, and, on top of this, headache promotes many visits to internists, ENT specialists, ophthalmologists, dentists, orthopaedic surgeons, psychologists and the proponents of a wide variety of complementary and alternative medical practices. Headache is frequent presenting symptom in emergency departments, also. Key words: diagnosis of headache, emergency, neurological practice, primary care INTRODUCTION Headache is one of the most frequent medical complaints. Almost everybody has experienced it, 50 80% of adults from all countries report it as a recurring problem, 10 20% are at least sometimes disabled by it, and up to 3% bear it with varying levels of difficulty on more days than not [1]. Headache is the most frequent cause of consultation in both primary care and neurological practice, and, on top of this, headache promotes many visits to internists, ENT specialists, ophthalmologists, dentists, orthopaedic surgeons, psychologists 199

200 and the proponents of a wide variety of complementary and alternative medical practices [2]. Headache is frequent presenting symptom in emergency departments, also. Four headache disorders are common in primary care: migraine, tension-type headache, cluster headache and medication-overuse headache. Tensiontype headache with estimated global prevalence of 20.1% and migraine with estimated prevalence of 14.7% are ranked respectively as second and third most common diseases in the world, behind dental caries, in both males and females [3]. One patient may have more than one of these disorders concomitantly. They are often disabling and impair quality of life. There are a large number of other secondary headache disorders. Some of these are serious, and they must be recognized, but overall they account for <1% of patients presenting with headache. The diagnosis of prmary headache disorders rely on accurate patient s history, physical and neurological examination, and selected dignostic procedures when needed. TAKING PATIENTS HISTORY The most important tool for making a correct headache diagnosis is patient s history. There are no specific diagnostic tests for primary headache disorders. A detailed and relevant history could help to estimate does the patient s headache match the criteria for particular headache diagnosis. Diagnostic criteria for primary headache disorders are given by Headache Classification [4] and presented in Tables 1-3. Table 1. Diagnostic criteria for migraine[4] Number of attacks that is needed to establish the diagnosis 5 Duration of attacks 4-72 hours Headache characteristics, at least two of the following four 1. unilateral location 2. pulsating quality 3. moderate or severe pain intensity 4. aggravation by or causing avoidance of routine physical activity (e.g. walking or climbing stairs) Associated symptoms, at least one of the following two 1. nausea and/or vomiting 2. photophobia and phonophobia Not better accounted for by another diagnosis from Classiffication. 200

201 Table 2. Diagnostic criteria for tension-type headache[4] Number of attacks that is needed to establish the diagnosis 10 Duration of attacks 30 minutes to 7 days Headache characteristics, at least two of the following four 1. bilateral location 2. pressing or tightening (non-pulsating) quality 3. mild or moderate intensity 4. not aggravated by routine physical activity such as walking or climbing stairs Associated symptoms,both of the following 1. no nausea or vomiting 2. no more than one of photophobia or phonophobia Not better accounted for by another diagnosis from Classiffication. Table 3. Diagnostic criteria for cluster headache[4] Number of attacks that is needed to establish the diagnosis 5 Duration of attacks minutes Headache characteristics Severe or very severe unilateral orbital, supraorbital and/or temporal pain Associated symptoms, either or both of the following 1. at least one of the following symptoms or signs, ipsilateral to the headache: a. conjunctival injection and/or lacrimation b. nasal congestion and/or rhinorrhoea c. eyelid oedema d. forehead and facial sweating e. forehead and facial flushing f. sensation of fullness in the ear g. miosis and/or ptosis 2. a sense of restlessness or agitation Not better accounted for by another diagnosis from Classiffication. Moreover, the history should elicit any warning features of a serious secondary headache disorder. Patients often have more than one type of headache or change in headache pattern over time. It is usefull to begin with the headache that motivated the person to seek care and then to explore any other headache pattern and their evolution [5]. Taking into account that diagnostic criteria for migraine and tension type headache demand only two out od four characteristics, sometimes it is difficult to properly distinguish between these two conditions. Treated migraine attack are often similar to tension type headache, and there are a lot of patients suffering from both primary headache disorders, migraine and tension-type headache. Some additional data from the patients s history could be valuable for proper diagnosis. 201

202 Age at onset. Primary headaches often begin in childhood or adolescence or second and third decade of life. Migraine frequently follows the female reproductive cycle: start with menarche, increase prevalence during fertile period and stops at menopause, but it ocassionaly starts at perimenopausal period. Migraine aura, particulary without headache or with mild headache, in aged migraine sufferer require the differantiation from transient ishemic attacks. As a general rule, secondary headaches due to cerebrovascular disorders or brain tumors usually start after the age of 50. Some headache disorders, such as gigantocellular arteritis, hypnic headache and cardiac cephalalgia occur almost exclusively in elderly. Tension-type headache, on contrary, could begin at any age. Aging affects many primary headache disorders decreasing frequency and associated symptoms with aging. Less prominent autonomic features in aged patients with cluster headache could mislead the diagnosis [6]. Pain location. The pain in migraine can occur anywhere in the head and face, with the most common site being the temple. Bitemporal headaches could be those associated with pituitary adenomas and parasellar tumors. The headache of tooth, sinus and eye disease is usually frontal, but the pain may be referred the occipital region or even posterior parts of the neck. The trigeminal nerve is the major source of innervation to the pain-producing structures in the supratentorial space, while the innervation from upper cervical, glosopharingeal and vagal nerves is responsible for intratentorial space. Because of such anatomical nerve disposition, supratentorial lesions often cause frontal headaches, while those situated infratentorially often produce pain in occipital region. Overlap in the distribution of neurons projecting to the trigeminocervical complex, meanwhile, leads to referral outside this strict pattern. Periorbital location of pain is typically seen in ocular diseases, cluster headache and other trigeminal autonomic cephalalgias. Facial pain in trigeminal brach distribution is a hallmark of trigeminal neuralgia and irrespective of this distribution is typical for persistent facial pain. Facial pain can also be felt during migraine attack [5]. Lateralization. Unilateral head pain that alternates sides suggests migraine. Tension-type headache, headaches of toxic or metabolic origin, as well as headaches attributed to psychiatric disorders are bilateral. Sometimes headache occurs only on the same side, and, althought the first diagnostic possibility is secondary headache caused by brain tumor, this fixed unilaterallity of headache is typical for many primary headache disorders such as cluster headache, paroxysmal hemicrania, SUNCT, hemicrania continua, trigeminal neuralgia and cervicogenic headache. It is worth to note that migraine occurs on the same side in about 20% of patients, and the same is truth for 4-10% of patients with tension-type headache [8]. 202 Frequency. Number of headache attacks during a month serves to divide migraine and tension-type headache into two forms: episodic occuring less than 15 days per month and chronic with 15 or more days with headache monthly. Episodic cluster headache and other trigeminal autonomic cephalalgias have

203 periods with daily attacks lasting few weeks or months (bouts), usually one or two times per year and periods with remission lasting at least one month. Hemicrania continua, a form of trigeminal autonomic cephalalgias, is a rare primary headache disorder that appears almost exclusively as unremitting headache. Number of days per month with headache determines the need for preventive medication, and as a rule, chronic forms of headache are more often refractory to medications. Secondary headaches are episodic at the beginning with increase in frequency over time requiring diagnostic evaluation. The severity of the pain. Headache s intensity is usually estimated by visual or verbal analogous scale from 0 to 10, where 0 labels for lack of headache and 10 the most excruciating pain the patient can imagine. While these numbers may not be comparable across patients, they are very useful for charting individual improvements. The most intense headaches are those associated with ruptured intracranial aneurysm, malignant hypertension, cluster headache, trigeminal neuralgia, acute glaucoma and meningitis. Thunderclap headache, often described by the patientas the worst headache ever, has abrupt onset reaching maximal intensity in less than a minute and lasting more than five minutes, is frequently associated with serious vascular intracranial disorders, particularly subarachnoid haemorrhage[4]. Headaches provoked by physical exertion could also present itself by thundercap headache, and those associated with sexual activity being the most common. Hemorrhage into the parenchyma of the brain may not cause headache at all, unlessthe hemorrhage breaks through into the ventricular or subarachnoid space or produce significant brain displacement, then, intense headache may result. Less severe, but still remarkably painful are pain in migraine (VAS 7-9), while the pain in tension-type headache is of mild or moderate intensity (VAS 1-6). Headache due to brain tumor or brain abscess, sinus or eye diseases can be presented by various intensity of pain, often above VAS 6. The character of the pain. The majority of patients, when asked, can precisely determine if the pain is pulsatile, dull or sharp. Pulsating quality is typical for migraine, headaches associated with fever, arterial hypertension or brain hemangiomas. Pain is sharp in cluster headache, trigeminal neuralgia and icepick headache. Dull, aching, nagging pain is usually experienced during tension-type headache, and sometimes in brain tumors, meningitis, and giantcell arteritis. The duration of the pain. Pain attack untreated or unsuccessfully treated lasts more than 4 hours in migraine, tension type headache, new daily persistent headache, hemicrania continua, but also in headache associated with brain tumors. Pain of shorter duration is typical for cluster headache, paroxysmal hemicrania. SUNCT/SUNA, trigeminal neuralgia, headaches provoked by physical activity and primary stabbing headache. The duration of pain is often the diagnostic criterion for certain headache disorder [4]. 203

204 The onset or worsening of the pain. The headache occurs on awakening in patients with intracranial hypertension, medication-overuse headache, sleepapnea syndrome, migraine, and arterial hypertension, while patients with intracranial hypotension experience headache or its worsening in the evening at the end of daily activities. Nocturnal attacks of pain are typical for cluster and hypnic headache arousing the patient from night sleep. Seasonal variation. Bouts of cluster headache and trigeminal neuralgia, as well as headache associated with rhinosinusitis often occur during spring and fall. Migraine attacks are more common during weekends, the first period of vacation holydays, and immediately after vacation or, on the contrary, during periods of increased conflict, tension, or stress for the individual, such as the beginning of a school year for students. Associated symptoms and signs. Nausea, vomiting, phonophobia, photophobia, and aura are associated with migraine. Conjunctival hyperemia, lacrimation, nasal congestion, myosis, semiptosis and other autonomic features are typically seen in patients with cluster headache and other TACs.Tension-type headache is almost featureless, sometimes associated with neck tenderness or teeth grinding. Secondary headaches are usually associated with focal neurologic deficit or signs of systemic illness such are fever, nausea and vomiting, mood changes or papilledema. Some of the symptoms and signs are red flags warning that the headache associated with them is probably not a primary disorder (Table 4). Table 4. Clinical features that warn of a possible underlying disorder causing headache (SNOOP-4) [9] Stands for Examples Think of 2S Systemic symptoms Systemic disease Fever, weight loss cancer, immunodeficiency N Neurologic symptoms / signs Altered consciousness, focal deficit Infection, inflammation, metastatic cancer, carcinomatous meningitis Encephalitis, mass lesions, stroke O Onset Thunderclap, abrupt Subarachnoid hemorrhage, intracerebral hemorrhage, reversible vasoconstriction syndrome O Older New headache after age 50 Temporal arteritis P4 Positional Precipitated by a Valsalva maneuver Pattern change Papilledema Change uprights vs. lying down Cough, exertion, straining, sex Change in quality Blurred vision Intracranial hyper/hypotension Posterior fossa tumors Intracranial aneurysms Secondary headache in patient with primary headache disorder With the exception of headache due to neoplastic invasion of paranasal structures and antral infections via de dental route, headache associated with 204

205 disease of the nasal and paranasal sinuses does not occur without obvious congestion of the turbinates and nasal mucous membranes [5]. Precipitating factors. Alcohol, medications, especially nitroglycerine and other nitric-oxide donors, bright lights, fatigue, loss of sleep, skipping a meal, food additives, stress, and menstruation are all well-known triggers for migraine. During a bout of cluster headache alcohol or sleep can provoke the attack. Exercise or orgasm can trigger a migraine or result in the rupture of intracranial aneurysm, or provoke primary headache disorder associated with physical activity. The role of previous head trauma, often preceding the onset of migraine or tension-type headache many years ago, is still unresolved issue. Relieving factors. Sleep in dark quiet room, avoidance of movements, pressing on the superficial temporal artery ameliorate discomfort of headache and associated symptoms during migraine attack. Upright position, rocking, pacing to and fro, and vigorous movements relieve the pain of cluster attack. Tensiontype headache may be alleviated by relaxation and rest. Pregnancy has positive effect on the majority of female migraine patients, as two thirds of them are without headache or with significant decrease in frequency of the attacks [10]. Position and body movements. Pain is aggravated by physical activity in migraine and by Valsalva maneuver such as straining a stool or coughing in all headaches, except tension-type. Worsening of pain in recumbent position is typical for primary intracranial hypertension, intracranial venous thrombosis and brain tumors. On the contrary, upright position and jugular compression aggravate headache due to intracranial hypotension after lumbar puncture or epidural anesthesia. Personal history. Patients with malignancy, HIV infection or who are immunocompromised and complaining about headache require additional diagnostic procedures to rule out brain metastasis, meningeal carcinomatosis, borreliosis, toxoplasmosis, cryptococcosis, and brain or systemic arteritis. During pregnancy and puerperium headache can be a symptom of cerebral venous thrombosis, arterial dissection or pituitary apoplexy. The data about comorbid disorders and conditions are important, as well about medications taken regularly as they could influence headache course and treatment. An identification of a comorbid disorder does not necessarily imply that the headache can be attributed to the condition. A secondary headache disorder can be diagnosed only when the other documented disorder known to cause headachehas developed in close temporal relation to the onset of headache or headache has significantly worsened in parallel with worsening of the presumed causative disorder and/or headache has significantly improved in parallel with improvement of the presumed causative disorder or headache has characteristics typical of the causative disorder and other evidence exists of causation [4]. 205

206 Past headache history. Beside the features of headache that motivated the patient to seek a care, other headache patterns and a description of previous headache attacks are valuable for proper diagnosis, particularly for medication overuse headache and transformation over time of episodic migraine and tension-type headache into the chronic forms of the disorders. Headache diary in written or electronic form is obligatory tool for diagnosis and follow-up of treatment efficacy. Diary can also help if there are two or more different types of headache in the same patient. Dosage and efficacy of acute medications, numbers of days per month with acute headache medications to rule out medication overuse headache, as well as dosage and efficacy of prescribed prophylactic medications should be a part of patient s history. Family history. Nearly 60% of migraine patients have a parent with migraine, and 80% of them have a first-degree relative with migraine [11]. Dominant inheritance is recorded in patients with familial hemiplegic migraine. In regard to the patients with tension- type headache, 70% of them have a first-degree relative with similar headache [12]. On the contrary, inheritance seems not to be of significant importance for cluster headache being described in only 4-7% of the patients [13]. Disability. Consider the impact of headache disorder on the patient s life. Ask patients how headaches affect their lives and what they were hoping for in seeking help. It is recommended assessing headache disability using the one of the disability questionnaires designed specifically for migraine. Migraine Disability Assessment (MIDAS) questionnaire measures the effect of headache on work, and family, social, and leisure activities over the past three months. The 4-points grading system for the MIDAS questionnaire estimates as little or no disability patients with 0-5 days with headache, as mild disability patients with 6-10 days, moderate 11-20, and severe disability patients with more than 21 days with headache. The similar principle of grading disability is used for Headache Impact Test (HIT-6). Headache Under-Response to Treatment HURT questionnaire consists of eight questions which the patient answers as a measure of effectiveness of intervention against headache. PHYSICAL AND NEUROLOGICAL EXAMINATION Most headache diagnoses are based entirely on the patient history and only rarely physical examination provides clues to the diagnosis or is included in diagnostic criteria for headache disorders [14]. The physical examination can rule out systemic causes of headache. Diagnostic value of neurological examination is low because the results may be normal even in the presence of serious intracranial disease and focal neurological signs can be associated with primary headache disorders. Abnormal neurologic examination significantly increase the risk for intracranial pathology in acute, as well as in non-acute headache settings [15]. 206

207 Blood pressure. In most cases, mild to moderate elevations of blood pressure are likely unrelated to headaches [4]. Headache may complicate paroxysmal increase of blood pressure levels, for example in pheochromocytoma, but evidence supporting a connection between chronic hypertension and headache is scant. Conversely, acute pain may result in increases in blood pressure, and the treatment of pain should be the first approach in these patients [16]. Blood pressure of 250/150 mmhg or higher produces cerebral edema and displaces pain-sensitive intracranial structures. In this case lethargy, hemiparesis or seizures may ensue [16]. Temperature measurement. Fever can occur in a variety of infections or inflammatory diseases. A normal temperature is very unlikely in patients with meningitis. Ninety-five percent of patients with bacterial meningitis will have fever upon presentation to the emergency department [17]. Skin examination. A petechial rash in patient with headache and fever should raise a suspicion of meningococcal meningitis. Herpetic eruption in the territory of trigeminal nerve branches or ear canal helps to establish the diagnosis of postherpetic neuralgia. Multiple café au lait spots in a patient with headache could point to neurofibromatosis and intracranial gliomas, schwannomas or hydrocephalus. Isotretinoin or long term tetracycline acne treatment may lead to intracranial hypertension. Tenderness of head and neck structures. Tenderness over sinuses is present in acute sinusitis. Tenderness over the occipital nerve branches and/or at the emergence of the greater occipital nerve or in the area of distribution of C2 may be present in occipital neuralgia. Induration or tenderness of the temporal artery with a reduced or absent pulsations is often seen in gigantocellular arteritis. Pericranial muscle tenderness is common in patients with tension type headache between attacks, and during the migraine attack when it presents allodynia phenomenon. Temporomandibular joints are tender with decreased motility, asymmetry or clinking on jaw movements in patients with headache due to temporomandibular joint dysfunction. Bruises, cuts and other wounds. In any patient dependent on others, such as children, the elderly, and those requiring assistance in their activities of daily living occult trauma should be noted. A history of trauma introduces the possibility of acute or chronic subdural hematoma or post-traumatic headache syndrome [16]. Eyes. Scleral injection, lacrimation or flushing of periorbital is typical for ocular disorders. Patients with acute angle-closure glaucoma will have unilateral red eye with decreased visual acuity, a fixed, midrange pupil, and corneal edema. Per orbital ecchymosed (raccoon s eyes sign) suggests basilar skull fracture. The presence of Horner s syndrome in conjunction with a headache may represent a carotid dissection or paratrigeminal oculosympathetic (Raeder s) syndrome that indicates lesions of the middle cerebral fossae [18]. 207

208 Cranial autonomic signs. Typical for but not limited to trigeminal autonomic cephalalgias are conjunctival injection and/or lacrimation, nasal congestion and/or rhinorrhea, eyelid edema, forehead and facial sweating or flushing, miosis and/or ptosis occurring on the painful side during attacks [4]. Some of these cranial autonomic features could also be seen in more than a quarter patients during migraine attacks [19], and the similar proportion of patients experience features typical for migraine, such as photo- and phonophobia, nausea or even aura during the cluster attack [20]. Ophthalmoscopy. The funduscopic exam of the headache patient can reflect elevated intracranial pressure, manifesting as papilledema.the presence of spontaneous venous pulsations essentially rules out intracranial hypertension. Retinal hemorrhages could be seen in the patient with subarachnoid hemorrhage. Focal neurological signs Cranial nerve palsies. Hemicranial headache with the paresis of one or more of the ipsilateral III, IV and/or VI cranial nerves is typical finding in ophtalmoplegia dolorosa (Tolosa-Hunt syndrome) or recurrent painful ophthalmoplegic neuropathy. Painful III nerve palsy can be manifestation of headache attributed to unruptured saccular aneurysm. Isolated VI nerve palsy could indicate increased or decreased intracranial pressure; unilateral headache associated with VII nerve palsy and erythematous vesicular rash of the skin of the ear canal indicates herpes zoster oticus (Ramsay Hunt syndrome) [21]. Hemiparesis. Weakness of one side of face and/or body usually reveals intracranial pathology such as brain tumors, abscesses and cysts, unruptured giant cerebral aneurysms, arteriovenous malformations, intracerebral or subdural haemorrhage. Of all cerebrovascular disorders, headache is the most often associated with cerebral venous thrombosis and cervical arterial dissection. Focal neurological signs or symptoms, meanwhile, could also be a part of migraine aura. Familial hemiplegic migraine is a rare genetic disorder with limb weakness associated with migraine headache [4]. DIAGNOSTIC PROCEDURES FOR THE PATIENT WITH HEADACHE 208 Some brain conditions may mimic primary headache disorders. Headache may be primary but secondary headache disorders may be related to life threatening conditions. Physician often doubts for the primary origin of headache considering the need for further diagnostic investigations. European headache federation (EHF) consensus recommends additional diagnostic testing when some warning clinical features are present, to exclude a possible underlying disorder causing headache[22]. It is useful to use SNOOP-4 formula for these clinical features (Table 4) [9].

209 The EHF consensus recommends brain MRI for the case of migraine with aura or in brainstem aura. Persistent aura without infarction and migrainous infarction require brain MRI, MRA and MRV. Brain MRI with detailed study of the pituitary area and cavernous sinus is recommended for all trigeminal autonomic cephalalgias. For primary cough headache, exercise headache, headache associated with sexual activity, thunderclap headache and hypnic headache apart from brain MRI additional tests may be required. In an emergency setting only CT scans are available commonly in several European countries, in this settings CT scan and CT angiography may replace MRI and MRA. Interictal EEG is not routinely indicated in the diagnostic evaluation of patients with headache, meanwhile an ictal EEG could be useful in certain patients suffering from hemiplegic or basilar migraine. Recording evoked potentials is not recommended for the diagnosis of headache disorders. Reflex responses or autonomic tests for the routine clinical examination of patients with headache are not recommended. Manual palpation of pericranial muscles, with standardized palpation pressure, can be recommended for subdividing patient groups but not for diagnosis. Pain threshold measurements and EMG are not recommended as clinical diagnostic tests for patients with tensiontype headache [22]. Transcranial Doppler examination is not helpful in headache diagnosis. In conclusion, EHF consensus states that because there is little or no good evidence, the committee construct a consensus based on the opinion of experts, and shoul be treated as imperfect[22]. LITERATURE 1. Stovner LJ, Hagen K, Jensen R, et al. The global burdenof headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia 2007; 27: World Health Organization and Lifting the Burden. Atlas of headache disorders and resources in the world Geneva: WHO, Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M et al. Years lived with disability (YLD) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet 2012; 380: Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders: 3nd edition (beta version). Cephalalgia 2013;33: Silberstein SD. Considerations for management of migraine symptoms in the primary care setting. Postgrad Med 2016;128: Zidverc-Trajkovic J, Markovic K, Radojicic A, Podgorac A, Sternic N. Cluster headache: Is age of onset important for clinical presentation? Cephalalgia 2014;34: Yoon MS, Mueller D, Hansen N, Poitz F, Slomke M, Dommes P, Diener HC, Katsarava Z, Obermann M. Prevalence of facial pain in migraine: a population-based study. Cephalalgia 2010;30: Leone M, D'Amico D, Frediani F, Torri W, Sjaastad O, Bussone G.Clinical considerations on side-locked unilaterality in long-lasting primary headaches. Headache 1993;33: Dodick D. Pearls: Headache. SeminNeurol 2010;30:

210 Wells RE, Turner DP, Lee M, Bishop L, Strauss L.Managing migraine during pregnancy and lactation. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16: de Vries B, Frants RR, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM. Molecular genetics of migraine. Hum Genet 2009;126: Russell MB, Levi N, Kaprio J. Genetics of tension-type headache: a population based twin study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144: Sjöstrand C, Russell MB, Ekbom K, Waldenlind E. Familial cluster headache: demographic patterns in affected and nonaffected.headache 2010;50: BeithonJ. et al. Diagnosis and treatment of headache, 11th ed. Institute for Clinical Systems Improvement, Matchar D, Harpole L, Samsa GP, Jurgelski A, Lipton RB, Silberstein SD, Young W, Kori S, Blumenfeld A. The headache management trial: a randomized study of coordinated care. Headache 2008;48: Swadron S. Pitfalls in the management of headache in the emergency department. Emerg Med Clin North Am 2010;28: Durand ML, Calderwood SB, Weber DJ, Miller SI, Southwick FS, Caviness VS Jr, Swartz MN. Acute bacterial meningitis in adults. A review of 493 episodes.n Engl J Med1993;328: Goadsby PJ. Raeder s syndrome: Paratrigeminal paralysis of the oculopupillary sympathetic system. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002;72: Obermann M, Yoon MS, Dommes P, Kuznetsova J, Maschke M, Weimar C, Limmroth V, Diener HC, Katsarava Z. Prevalence of trigeminal autonomic symptoms in migraine: a population-based study. Cephalalgia2007;27: Zidverc-Trajkovic J, Podgorac A, Radojicic A, Sternic N.Migraine-like accompanying features in patients with cluster headache. How important are they? Headache 2013;53: Schoenen J, Sándor PS. Headache with focal neurological signs or symptoms: a complicated differential diagnosis. Lancet Neurol 2004;3: Mitsikostas DD, Ashina M, Craven A, Diener HC, Goadsby PJ, Ferrari MD, Lampl C, Paemeleire K, Pascual J, Siva A, Olesen J, Osipova V, Martelletti P; EHF committee. European Headache Federation consensus on technical investigation for primary headache disorders. J Headache Pain 2015;17:5.

211 NUJNE PREISKAVE PRI PRIMARNIH GLAVOBOLIH NECCESARRY ANCILLARY DIAGNOSTIC INVASTIGATIONS IN PRIMARY HEADACHE POVZETEK Marjan Zaletel Diagnozo primarnih glavobolov postavimo z uporabo natančne anamneze, nevrološkega in usmerjenega kliničnega pregleda brez dodatnih preiskav. Pri nekaterih pa moramo kljub podobnih kliničnih značilnosti izvesti dodane preiskave. Nevrolog se odloča od primera do primera. V diferencialni diagnozi v urgentni službi moramo pomisliti na sekundarne glavobole. Za izključitev sekundarnih glavobolov imamo na voljo diagnostične metode. V prispevku podajamo algoritem za dodatne preiskave pri akutnem glavobolu. Preučevanje deleža nenormalnih najdb pri bolnikih z izoliranim glavobolom je pokazalo večji delež pri bolnikih, ki so jih nevrologi napotili v terciarno ustanovo ali pa so jih tja poslali s primarne ravni. Podkomite standardov kvalitete Ameriške akedemije za nevrologijo (AAN) je pripravil poročilo s priporočili za neakutne glavobole. Ključne besede: primarni glavobol, preiskave, akutni glavobol SUMMARY The diagnosis of primary headache is made up by using the exact history, neurological and targeted clinical examination without any further tests. For some, we have to, despite similar clinical features to carry out additional investigations. The decision should be taken by a neurologist from case to case. The differential diagnosis in the emergency department must be considered in the secondary headaches. To exclude secondary headaches available diagnostic methods are used. In this paper we present an algorithm for further investigations in acute headache. Examining the proportion of abnormal findings in patients with isolated headache showed a higher proportion of patients who were referred by neurologists and were referred to the tertiary institutions than those who were referred to the primary level. The Subcommittee quality standards of the American Academie of Neurology (AAN) made a report with recommendations for non-acute headaches. Key words: primary headache, investigation, acute headache UVOD Večino primarnih glavobolov lahko diagnosticiramo z uporabo natančne anamneze, nevrološkega in usmerjenega kliničnega pregleda brez dodatnih 211

212 slikovnih preiskav in laboratorijskih testov. Pri nekaterih kliničnih primerih, ki imajo podobne klinične značilnosti, je za razlikovanje sekundarnega od primarnega glavobola nujno izvesti dodane preiskave. Diferencialna diagnoza je ena izmed najdaljših v medicini z več kot 300 različnih vzrokov. RAZLOGI ZA DODATNE PREISKAVE Indikacije za dodatne preiskave so spremenljive. Nevrolog sprejme odločitev od primera do primera pri sicer ugotovljenem primarnem glavobolu, kjer pomislimo na vzrok oziroma gre lahko za sekundarni glavobol. Obstaja vrsta razlogov, zakaj nevrologi priporočajo dodatne preiskave kot so trmasto prizadevanje za natančnost pri diagnostičnem postopku, finančne spodbude, pričakovanja bolnikov, napačno in nerazumsko sklepanje, upoštevanje medicinskega pravila, da je bolje simptom pripisati bolezni kot da to bolezen spregledamo, pritisk strokovnih sodelavcev, priporočila za rutinske in ezoterične teste zaradi dokazovanja usposobljenosti in pristojnosti ter zaradi medicinsko legalnih razlogov. Prepričanja in zahteve bolnika, družine ter praksa defenzivne medicine so še posebej pomembni vzroki za nadaljnje preiskave v primeru glavobolov. V obdobju upravljalske oskrbe sta prepričjiva razloga za nenaročanje diagnostičnih preiskav strah zdravnikov pred neizborom bolnikov in tvegano glavarino. Pomanjkanje finančnih sredstev in zdravstvenega zavarovanja so prepreke za primerno diagnostično opravljanje preiskav. Za odločanje o preiskavah je nujna ustrezna postavitev diferencialnih diagnoz. DIFERENCIALNA DIAGNOZA V diferencialni diagnozi v urgentni službi moramo pomisliti na sekundarne glavobole. Pomembni so tisti sekundarni glavoboli, ki lahko ogrožajo življenje in predstavljajo urgentno stanje (1). Nevarni akutni glavoboli so (2): Subarahnoidna krvavitev: značilen je nenaden, izredno močan glavobol s slabostjo in bruhanjem. Maksimalno intenziteto glavobol običajno doseže v nekaj minutah. Bolniki povejo, da je to najmočnejši glavobol v življenju. Glavobol traja od nekaj dni do dveh tednov. Običajno ga spremljajo meningealni znaki. Mnogi izgubijo zavest in imajo včasih nevrološke izpade. Za mehanizem nastanka glavobola je pomembna kri, ki draži znotraj lobanjske bolečinske receptorje; poleg tega je pomemben tudi razteg možganskih ovojnic in porast znotraj lobanjskega tlaka (3). Znotraj možganska krvavitev: Pogosto imajo ti bolniki nenaden, močan glavobol z bruhanjem. Lahko so pridružene motnje zavesti. Poleg tega imajo nevrološke izpade kot je hemipareza, večinoma pa so brez meningealnih znakov. Običajno imajo arterijsko hipertenzijo. Jasne povezave med lokalizacijo glavobola in mestom krvavitve ni. Pri krvavitvi v male možgane 212

213 je glavobol prisoten pri dveh tretjinah bolnikov. Praviloma gre za nenaden, močan glavobol v zatilju, redkeje v čelnem delu z bruhanjem (2). Možganska venska tromboza: že od začetkaje prisoten močan glavobol. Lokalizacija glavobola je odvisna od prizadetega sinusa: pri trombozi zgornjega sagitalnega sinusa je prisoten močan glavobol po celi glavi; pri trombozi stranskega sinusa za istostranskim ušesom, pri trombozi kavernoznega sinusa pa okoli oči in v čelnem predelu. Pride lahko do okvare možganskih živcev, ki potekajo v kavernoznem sinusu (III, IV, VI, oftalmična Veja V živca). Trombozo venskih sinusov lahko spremlja epileptični napad in žariščni nevrološki izpad (4). Hipertenzivna encefalopatija: Danes je ta oblika možgansko žilnih bolezni zelo redka. Vedno je prisoten glavobol, običajno v čelnem in zatilnem predelu, pridružijo pa se bruhanje, motnje vida, zmedenost, vznemirjenost, žariščni nevrološki znaki, krči in motnje zavesti. Pri hipertenzivni encefalopatiji simptomi nastajajo postopoma glede na možgansko kap, pri kateri se fokalni nevrološki znaki pojavijo nenadoma. Zapora možganskih arterij: pri zapori notranje karotide ima desetina bolnikov blag do srednje močan glavobol, praviloma pulzirajoč, lokaliziran v čelu in sencih, istrostransko, redkeje obojestransko. Pri zapori srednje možganske arterije glavobol nastopi med samo možgansko ishemijo. Lokaliziran je v okolici istostranskega očesa, traja običajno deset dni. Pri zapori vertebrobazilarnih arterij je glavobol lokaliziran v zatilju in ga ima 44 odstotkov bolnikov. Poleg glavobola se pri bolnikih z zaporo možganskih arterij pojavijo tudi žariščni nevrološki znaki kot so hemipareza, homonimna hemianopsija in afazija, ki so posledica okvare možganskih struktur v arterijskem povirju (2). Meningitis, encefalitis: običajni začetek glavobola ni tako dramatičen, vendar postaja glavobol v nekaj urah vse hujši. Ponavadi imajo bolniki vročino in pri meningitisu izrazito otrplost tilnika in druge meningealne znake. Pri encefalitisu so meningealni znaki manj izraziti, značilni pa so zgodnje motnje zavesti in epileptični napadi. Glavobol pri zvišanem znotraj lobanjskem tlaku: (možganski tumor, subduralni hematom, obstruktivni hidrocefalus) je značilno prisoten nekaj tednov ali mesecev. Pogosto zbuja bolnika in se okrepi pri kašljanju, kihanju, napenjanju in pri fizični aktivnosti. Lahko ga spremljajo drugi simptomi in znaki zvišanega znotraj lobanjskega tlaka (slabost, bruhanje, zastojna papila) ter žariščni nevrološki znaki, ki kažejo na ekspanzivno lezijo (2). Glavobol pri temporalnem arteritisu: zbolevajo starejši bolniki, stari več kot 55 let. Običajno je prisotna slabost, hujšanje in generalizirane bolečine. Glavni simptom je stalen glavobol z občutljivostjo skalpa, na primer pri česanju. Kranialne arterije, predvsem arterija temporalis superficialis, so lahko vidno povečane, boleče na dotik, njihovo pulziranje pa je oslabljeno. Sedimentacija eritrocitov je povečana nad 50 mm/h in biopsija temporalne arterije potrdi diagnozo. Obstaja nevarnost izgube vida zaradi ishemične okvare optičnega živca (5). Disekcija vratne arterije: najpogostejši klinični sindromi, povezani z disekcijo karotid so: hemikranialna bolečina in istostranski Hornerjev 213

214 sindrom, hemikranialna bolečina in zakasnjeni žariščni nevrološki izpadi, okvare spodnjih možganskih živcev, običajno z istostranskim glavobolom ali obrazno bolečino. Najpogostejša simptoma disekcije vertebralne arterije sta glavobol in bolečina v vratu, katerima z zakasnitvijo sledijo žariščni nevrološki izpadi zaradi ishemije (5). Glavobol zaradi prekomernega jemanja analgetikov: najpogosteje se pojavi pri bolnikih s primarnim glavobolom, ki jemljejo velike količine analgetikov. Značilno je predvidljivo pojavljanje bolečine v zvezi z jemanjem analgetika. Pojavlja se vsak dan ali skoraj vsak dan. Intenziteta, narava in mesto glavobola se spreminjajo. Lahko je pulzirajočega ali tiščočega tipa. Običajno ga sprožijo že lažji telesni in intelektualni napori. Spremljajo ga slabo počutje, slabost in drugi prebavni simptomi ter nemir, strah, razdražljivost, motnje spomina, depresija, motnje koncentracije. Kdaj se glavobol pojavi, je odvisno od tega, kdaj bolnik zaužije analgetike. Običajno se pojavi v zgodnjih jutranjih urah. Lahko ga spremljajo napadi migrenskega glavobola (4). Glavkom: tipična klinična slika zajema lokalizirano bolečino v področju prizadetega očesa. Spremljajo jo slabost in bruhanje. Pojavijo se Nenadne motnje vida se pogosto pojavijo pri slabi svetlobi. Vid je zamegljen, okoli luči se pojavi obroč. Oko je pordelo (1). DODATNE MOŽNE PREISKAVE V URGENTNI SLUŽBI Za izključitev sekundarnih glavobolov imamo na voljo nekaj diagnostičnih metod kot so biokemične preiskave krvi. Povišani vnetni parametri (sedimentacija krvi, C-reaktivni protein) lahko okrepijo sum na temporalni arteritis tudi v okviru sistemskega infekcijskega vnetja, ki lahko povzroči meningitis ali encefalitis. Druga preiskava je računalniška tomografija glave. Da zdravnik določi, ali so slikovne preiskave indicirane, mora glavobol klasificirati, da ugotovi, kolikšna je predtestna verjetnost, da gre za resno znotraj lobanjsko patologijo; pacienti, pri katerih nenadoma nastopi močan glavobol, spadajo v skupino, ki je dovolj rizična za SAH, in jih je potrebno napotiti na preiskave ne glede na spremljajočo simptomatiko. Pacienti z migreno z ali brez tipične avre običajno ne potrebujejo slikovnih nevroloških preiskav. Tretja preiskava je lumbalna punkcija. Uporabimo jo za potrditev suma na okužbo osrednjega živčevja, moramo pa jo uporabiti tudi pri pacientih s kliničnim sumom na SAH, pri katerih je CT glave negativen. Pri SAH je možgansko hrbtenjačna tekočina ksantokromna. Pri infekcijah osrednjega živčevja je v možgansko hrbtenjačni tekočini povečano število levkocitov (limfocitna, nevtrofilna pleocitoza). Naslednja preiskava je venska računalniška tomografija (CTV). Opravimo jo pri bolnikih s sumom na možgansko vensko trombozo. Arterijsko računalniško tomografijo (CTA) in/ali digitalno subtrakcijsko tomografijo (DSA) opravimo pri bolnikih s sumom na disekcijo vratnih arterij. Naredimo jo tudi pri bolnikih s SAH zaradi prikaza anevrizme (5). Na sliki 1. prikazujemo algoritem za odločanje o dodatnih preiskavah pri akutnem glavobolu. 214

215 Slika 1. Algoritem za obravnavo akutnega glavobola RAZISKAVE SLIKOVNIH NEVROLOŠKIH PREISKAV PRI ODRASLIH Prispevek nenavadnih slikovnih preiskav znotraj raziskav, ki so vključevale bolnike z normalnimi nevrološkimi pregledi, katerih edini nevrološki simptom so glavoboli, je odvisen od več dejavnikov. Med njimi so trajanje glavobola, organizacija raziskave (prospektivne različne od retrospektivnih), kdo naroča slikovne preiskave in izbira metode nevro-slikovne preiskave. Delež abnormalnih skenov je višji, ko jih naročajo nevrologi ali terciarni negovalni centri. Če tega primerjamo z zdravniki, ki nudijo primarno nego, vidimo, da pride do biasa izbora primerov. V zabeleženih serijah CT skenov se pomembnost lahko razlikuje v odvisnosti od generacije skenerja in ali je bilo uporabljeno kontrastno sredstvo. Doprinos MR se lahko razlikuje glede na moč magnetnega 215

216 216 polja, rabo paramagnetnega kontrasta, izbiro in zbiranja sekvenc, ter rabe MR angiografije (6). Pregledali so osem raziskav CT preiskav s skupaj 1825 bolniki, ki so imeli nespecifične tipe glavobola in različna trajanja glavobolov Povzetek najdb teh študij je bil združen z najdbami štirih dodatnih raziskav s 1566 CT slikanji pacienti so imeli glavobole in normalne nevrološke preglede. Seštevek je tako vključeval 3389 skenov. Skupni delež različnih patologij je sledeč: možganski tumorji en odstotek, Arteriovenske malformacije 0.2 odstotka, hidrocefalus 0.3 odstatoka, anevrizme 0.1 odstotka, subduralni hematom 0.2 odstotka, kapi (vključno kronični ishemični procesi) 1.1 odstotka(7). Štiri raziskave vključujejo paciente s kroničnimi glavoboli in normalno nevrološko preiskavo. Od treh izmed njih (skupno 1282 pacientov) sta bili edini zabeleženi patologiji nizkostopenjski gliom in vrečasta anevrizma. Četrta raziskava s 363 zaporednimi CT slikanji pa je prikazala pomembne patologije pri 11. (trije odstotki), vključno dve intraventrikularni cisti, štiri meningeome in pet malignih neoplazm (8). Izluščili so različne podatke odraslih paciento, iz zdravstveno-vzdrževalne organizacije. Pričakovana prevalenca pri pacientih s kroničnim glavobolom in normalnim nevrološkim pregledom, da bo CT slikanje prikazalo abnormalnost, ki potrebuje nevrokirurško obravnavo, je lahko tudi nizka do 0.1 odstotka. (7) Ni še povsem jasno, če detekcija dodatnih patologij na MR spremeni navedeni delež. Primer so bolniki s Chiari malformacijo tip I, ki tožijo za glavobolom in imajo normalne najdbe nevrološkega pregleda, patologijo pa preprosto prepoznamo na CT ali MR slikanju. Hipofizne krvavitve se lahko pokažejo z migreni-podobnim akutnim glavobolom z normalno nevrološko preiskavo. Hipofizni infarkt s hudim glavobolom, fotofobijo in likvorsko pleocitozo, lahko na začetku spominja na aseptični meningitis ali meningoencefalitis. Hipofizne patologije verjetneje prikažemo na rutinskih MR slikanjih kot na CT slikanjih. Retrospektivno so tudi pregledali zdravstvene podatke in MR slike 402 odraslih pacientov (286 žensk in 115 moških), ki jih je pregledala nevrološka služba in so se pritoževali nad kroničnimi glavoboli (trajanje tri ali več mesecev) brez drugih nevroloških simptomov ali najdb. Večje abnormalnosti (mase, povzročeni efekti mas, abnormalnosti, ki so bile verjetni povzročitelji glavobola) so bile najdene pri 15 pacientih (3.7 odstotka) in so vključevale gliom, meningeom, metastazo, subduralni hematom, arteriovensko malformacijo, hidrocefalus (tri pacienti) in Chiari malformacijo tip I (dva pacienta). Najdene so bile pri 0.6 odstotka pacientov z migreno, 1.4 odstotka pacientov s tenzijskih glavobolom, 14.1 odstotka pacientov z atipičnimi glavoboli in 3.8 odstotka pacientov z drugimi tipi glavobola (9). Sempere in sodelavci 43 so objavili raziskavo 1876 zaporednih pacientov (1243 žensk, 633 moških), starih 15 ali več, s povprečno starostjo 38 let, ki so imeli glavobol, začenši vsaj štiri tedne prej in so bili napoteni na dve španski nevrološki kliniki. Tretjina glavobolov je bilo novonastalih, dve tretjini jih je bilo prisotnih več kot leto. Preiskovanci so imeli sledeče tipe glavobolov: migrene (49 odstotkov), tenzijski glavobol (35.4odstotka), glavobol v rafalih (1.1 odstotka), popoškodbeni (3.7 odstotka) in nedoločen (10.8 odstotka). Normalne najdbe nevrološke preiskave so bile prisotne pri 99.2 odstotka pacientov. Opravljena je bila CT slikovna preiskava na 1432 pacientih, MR slikovna preiskava na 580 in obe na 135 pacientih (10). Delež pomembnih intrakranialnih abnormalnosti pri

217 pacientih z glavobolom in normalnim nevrološkim pregledom je 0.9 odstotka. Raziskave slikovnih nevroloških preiskav so odkrile naključne najdbe pri 14 pacientih (75 odstotkov): tri pinealne ciste, tri intrakranialne lipome in osem arahnoidnih cist. Doprinos/koristnost teh študij je višji v skupini z nedoločenimi glavoboli (3.7 odstotka) kot pri teh z migrenami (3.7 odstotka) ali tenzijskimi glavoboli (0.8 odstotka). Raziskava ne daje informacije o abnormalnostih bele možganovine pri ljudeh, ki bolehajo za migrenami. MR, opravljena na pacientih z normalnimi CT najdbami, je razkrila pomembne lezije v dveh primerih: majhen meningeom in akustični nevrinom. Vrečastih anevrizem ni bilo. Čeprav so pogost vzrok nekaterih glavobolov, študije ne podajajo informacije o detekciji bolezni paranazalnih sinusov. Primer tega je sinusizitis sfenoidalnega sinusa, ki povzroča hud, težko obvladljiv, novonastali glavobol, ki moti spanec in ga ni možno lajšati s preprostimi analgetiki. Intenzivnost glavobola se lahko poveča brez specifične lokacije. V poteku petega možganskega živca so lahko prisotne bolečine ali parestezije, lahko se kaže s fotofobijo, solzenjem oči z ali brez vročine ali nosnega izločanja. Tovrsten glavobol lahko imitira druge bolezni, kot na primer migreno ali meningitis (11). NEVROLOŠKE KLINIČNE SMERNICE AMERIŠKE AKADEMIJE Podkomite standardov kvalitete Ameriške akedemije za nevrologijo (AAN) je dal naslednje poročilo s priporočili za neakutne glavobole: Sledeči simptomi so znatno povečali verjetnost najdbe pomembne anomalije na nevroloških slikovnih preiskavah pacientov z neakutnim glavobolom: hitro naraščajoča pogostost glavobolov; anamneza izgube koordinacije; anamneza lokaliziranih nevroloških znakov, subjektivni občutek otrplosti ali ščemenja in zgodovina zbujanja iz spanja zaradi glavobola (čeprav se to lahko zgodi tudi pri migrenah ter glavobolih v rafalih). Odsotnost teh simptomov ni znatno znižala verjetnosti najdbe pomembne anomalije z nevrološkimi slikovnimi preiskavami (Razred B). Razmislite o uporabi nevroloških slikovnih preiskav pri bolnikih, kjer so bile z nevrološkim pregledom najdene abnormalnosti. Razmislite o uporabi nevroloških slikovnih preiskav pri pacientih z atipičnimi lastnostmi glavobolov, ki ne zadostujejo striktnim kriterijem migrene ali drugih primarnih glavobolov (ali imajo nekatere dodatne faktorje tveganja, kot je imunska pomanjkljivost), ko lahko upoštevamo manj striktne kriterije za uporabo slikovne diagnostike (Razred C). Za naslednje se ni ugotovilo nobenih z dokazi podkrepljenih priporočil: prisotnost ali odsotnost nevroloških simptomov (razred C); tenzijski glavobol (razred C); relativna občutljivost MRI v primerjavi s CT pri ocenjevanju migrene ali drugih neakutnih glavobolov (razred C) (12). 217

218 TVEGANJE/KORIST IN STROŠEK/KORIST SLIKOVNIH NEVROLOŠKIH PREISKAV Tabela 1 povzema predvidena tveganja in koristi slikovnih nevroloških preiskav pri bolnikih, ki imajo glavobole in normalne nevrološke preiskave (o izpostavljenosti sevanju in povečanem dolgoročnem tveganju za nastanek raka smo že diskutirali.). Čeprav posnetki mnogim pacientom pomagajo pri lajšanju tesnobe, jo lahko pri drugih pacientih povzročijo zaradi odkrite nespecifične abnormalnosti, kot so naključne anatomske različice ali lezije bele možganovine. Mnogi nevrologi so pregledali paciente, ki so jih k njim napotili zdravniki primarnega zdravstvenega varstva z zahtevo po izključitvi multiple skleroze, kadar so bile najdene lezije bele možganovine. Čeprav so stroški za najdbo pomembne patologije visoki, se stroški slikovnih nevroloških preiskav pomembno znižujejo z nekaterimi pogodbami zdravstvenega zavarovanja. Ocene strošek/korist bi morale vključevati stroške zdravnikov zaradi tožb pacientov s pomembno patologijo, ki niso imeli izvedenih slikovnih nevroloških preiskav in stroške bolnikov in družbe zaradi prezgodnjih smrti in invalidnosti kot posledice nezaznanih nevarnih lezij (6). Tabela 1: CT in MRI pri pacientih z glavoboli in normalno nevrološko preiskavo. Uporabljen CT z intravenskim kontrastom ali MRI brez kontrasta. Indikacije: (1) migrena in (2) katerikoli glavobol. (podatki iz Frishberg BM. Uporabnost slikovne nevrološke diagnostike v evalvaciji glavobola pri pacientih z normalnimi nevrološkimi pregledi. Neurology 1994;44;1196) CT MRI Koristi Najdba potencialno ozdravljive lezije Migrena 0.3% 0.4% 0 Katerikoli glavobol 2.4% 2.4% 0 Zmanjšanje anksioznosti 30% 30% 0 Škodljivosti Reakcije na jod Blage 10% Zmerne 1% Močne 0.01% Smrt 0.02% Klavstrofobija Blage 5% 15% Zmerne (potrebna sedacija) 1% 5%-10% Hude (nezmožnost sodelovanja) 1%-2% Lažno-pozitivne študije ni podatkov ni podatkov Stroški Zelo varirajo, odvisno od plačnika Brez preiskave 218

219 PREISKAVE PRI MIGRENI Nenormalnosti bele možganovine in subklinični možganski infarkti Štirinajst MR raziskav je preučevalo nenormalnosti bele možganovine (NBM) pri bolnikih z migreno. Gre za žarišča, ki so hiperintenzivna na T2 obteženi sekvenci v globoki in periventrikularni beli možganovini, ki so posledica intersticijskega edema in perivaskularne demielinizacije. Delež NBM pri vseh migrenskih tipih je od 12 odstotkov do 46 odstotkov(13). Poročali so, da so NBM bolj izražene v čelnem področju možganov semiovalnega centra, vendar ne pogosteje kot v beli možganovini temenskega, senčninčnega in zatilnega režnja. V šestih raziskavah s kontrolnimi skupinami so pri bolnikih z migreno ugotovili večjo pogostnost NBM. Pri kontralnih skupinah se je gibal delež NBM od nič do 14 odstktkov (14). Možganska atrofija Pogostnost možganske atrofije pri bolnikh z migreno na CT glave in MR glave je bila od štiri do 58 odstotkov (6). Največkrat so omenjali blage do zmerne oblike atrofij. Kljub temu je vzrok atrofij, ki temelji na subjektivnih kriterijih, nejasen. V treh raziskavah incidenca ni bila večja kot pri kontrolnih skupinah (15). Visoka incidenca sprememb na CT glave pri bolnikih z migreno je verjetno odsev artefakta in nejasnih kriterijev. Arteriovenske malformacije, vaskularne okvare v možganskem deblu in migrena Prevalenca arteriovenskih malformacij (AVM) je v avtopsijskih raziskavah približno 0,5 odstotma. Za razliko od sakularnih anevrizem ima do 50 odstotkov bolnikov z AVM simptome ali znake brez krvavitve. Glavobol brez značilnosti (kot so pogostost, trajanje in intenziteta) se pojavi kot simptom pri 48 odstotkov kliničnih primerov. Glavoboli, ki so podobni migreni z ali brez vidnih simptomov, so lahko povezani z AVM, še posebej v predelu zatilnega režnja, ki je obenem tudi prevladujoče področje v 20 odstotkih parenhimskih AVM. Kljub temu, da se glavoboli običajno pojavijo v 95 odstotkih primerov na isti strani kot je AVM (side-locked), ima s stranjo povezane glavobole 17 odstotkov bolnikov, ki imajo migreno brez avre in 15 odstotkov tistih z avro (16). TRIGEMINALNE AUTONOMNE CEFALGIJE (TAC) TAC so primarni sindromi glavobolov, ki so karakterizirani z močnimi kratkotrajnimi glavoboli, s tipično pridruženimi paroksizmalnim facialnim avtonomnim simptomom. TAC vključujejo glavobole v rafalih, paroksizmalno 219

220 hemikranijo in kratkotrajni unilateralni nevralgiformni glavobol s konjunktivalno injekcijo in solzenjem (SUNCT), od katerih so glavoboli v rafalih najpogostejši (17). Znanih je 35 primerov pacientov, ki so imeli TAC in TAC-podobne simptome (vključno z 20 diagnosticiranimi kot glavoboli v rafalih), ki kažejo pomembno izboljšanje ali celo izginotje glavobola po terapevtski intervenciji, usmerjeni na strukturno lezijo (operacija, embolizacija, radioterapija, medicinska terapija). Samo deset bolnikov je imelo atipične simptome kot so neobičajno trajanje napada, odsotnost avtonomnih simptomov ali vztrajajoč glavobol. Pacienti so lahko imeli velik cerebralen tumor in še vedno izpolnjevali IHS (International headache society) kriterije za TAC. Sekundarni vzroki so bili: vaskularne nepravilnosti, vključujoč arteriovenske malformacije, fistulo, anevrizme in arterijsko disekcijo (11 pacientov); tumorji (19 pacientov, od tega 12 s hipfoznim tumorjem); nepravilnosti v paranazalnih sinusih (aspergilom, tujek, mukokela) ( trije pacienti); in cervikalna siringomielija (en pacient). Poročali so o 84 zaporednih pacientih, ki so imeli hipofizne tumorje (65 odstotkov makroadenomov) (18). Z IHS klasifikacijo so štirje pacienti izpolnjevali kriterije za SUNCT, trije za glavobole v rafalih in eden za hemikranijo. Invazija kavernoznih sinusov je bila prisotna v dveh od treh primerih glavobolov v rafalih. Od štirih SUNCT primerov sta bila dva prolaktinoma in dva rastni hormon secenirajoča tumorja. Čeprav imamo informacije o odzivu vseh glavobolov na zdravljenje, nimamo podatkov o odzivu na zdravljenje TACs. HEMIKRACRANIA CONTINUA (HC) 220 Po drugi ediciji IHS, mora biti za doseganja kriterijev diagnoze še ene TAC glavobol prisoten dalje kot tri mesece in imeti vse izmed sledečih karakteristik: enostranskost brez premika strani, dneven in kontinuiran, brez bolečinskih presledkov, srednje intenzitete (z eksacerbacijami hude bolečine), popolnoma odziven na indometacin. Med eksacerbacijo mora imeti glavobol eno izmed naslednjih ipsilateralnih značilnosti: konjunktivalna injekcija ali solzenje, nazalna kongestija ali rinoreja, ptoza ali mioza. Izboljšanj glavobolov praviloma ni, kljub redkim zabeleženim. HC se lahko preprosto zameša s kroničnimi migrenami, saj ima 75 odstotkov bolnikov s HC eksacerbacijo hude utripajoče ali zbadajoče bolečine, ki jih lahko asociiramo s fotofobijo (59 odstotkov), fonofobijo (59odstotkov), slabostjo (53 odstotkov), bruhanjem (24 odstotkov) (19). Eksacerbacije lahko trajajo od 20 minut do več dni s prebujanjem bolečine v eni tretjini primerov. Avtonomne karakteristike so prisotne pri do 75 odstotkov primerov najpogosteje solzenju sledi konjunktivalna injekcija. Zaradi tega naj se premisli o možnosti uporabe efektivnega zdravila za HC kot je indometacin pri pacientih, ki imajo kroničen unilateralen glavobol, ki bi ga lahko namesto HC napačno diagnosticirali kot migreno. Redko imajo lahko HC sekundarnega povzročitelja: mezenhimalni tumor sfenoida, malignost pljuč, HIV, iritacija korenine C7 zabeleženo agravira, levi lateralni medularni infrakt z okluzijo leve vertebralne arterije, vidno na MRI in MR angiografiji (glavobol kontralateralno infarktu), disekcija karotis interne, nerupturirana

221 kavernozna anevrizma karotis interne, prolaktinom (eksacerbacija glavobola s dopaminskimi agonisti), venske malformacije v massetru; sfenoidni sinusizitis in epidermoid cerebelopontinega kota. Kljub verjetno nizkemu donosu so lahko MRI slikanja razumna v prvotni oceni pacientov suspektnih za HC (6). LITERATURA 1. Grimaldi D, Cevoli S, Cortelli P. Headache in the emergency department. How to handle the problem? Neurol Sci 2008; 29 (Suppl 1) :S Agostoni E, Rigamonti A. Dangerous headaches. Neurol Sci 2008; 29 (Suppl 1): S Zaletel M. Nevrološka obravnava bolnika z akutnim glavobolom. In: Žvan B, Zaletel M, editors. Akutni glavobol. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2009; Zaletel M. Možganska venska tromboza. In: Žvan B, Zaletel M, editors. Zbornik predavanj Šola nevrosonologije: III. tečaj; dec 2008; Ljubljana. Ljubljana: Društvo za preprečevanje možganskih in žilnih bolezni, 2008; Pogačnik T, Zaletel M. Glavobol. In: Grad A, Mesec A, Mesec Rodi P, et al, editors. Urgentna nevrologija. Ljubljana: Združenje nevrologov Slovenije, SZD, 2009; Evans RW. Diagnostic testing for migraine and other primary headaches. Neurol Clin 2009; 27: Weingarten S, Kleinman M, Elperin L, et al. The effectiveness of cerebral imaging in the diagnosis of chronic headache: a reappraisal. Arch Intern Med 1992;152: Demaerel P, Boelaert I, Wilms G, Baert AL. The role of cranial computed tomography in the diagnostic work-up of headache. Headache 1996; 36: Wang HZ, Simonson TM, Greco WR, Yuh WT. Brain MR imaging in the evaluation of chronic headache in patients without other neurologic symptoms. Acad Radiol 2001; 8: Sempere AP, Porta-Etessam J, Medrano V, Garcia-Morales I, Concepción L, Ramos A et al. Neuroimaging in the evaluation of patients with non-acute headache. Cephalalgia 2005;25: Silberstein SD. Headaches due to nasal and paranasal sinus disease. Neurol Clin 2004; 22: Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 26: Soges LJ, Cacayorin ED, Petro GR, et al. Migraine: evaluation by MR. AJNR Am J Neuroradiol 1988;9: Fazekas F1, Koch M, Schmidt R, Offenbacher H, Payer F, Freidl W et al. The prevalence of cerebral damage varies with migraine type: a MRI study. Headache 1992;32: Rocca MA, Ceccarelli A, Falini A, Tortorella P, Colombo B, Pagani E et al. Diffusion tensor magnetic resonance imaging at 3.0 tesla shows subtle cerebral grey matter abnormalities in patients with migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77: Leone M, D'Amico D, Frediani F, Torri W, Sjaastad O, Bussone G. Clinical considerations on side-locked unilaterality in long lasting primary headaches. Headache 1993;33: Favier I, van Vliet JA, Roon KI, Witteveen RJ, Verschuuren JJ, Ferrari MD et al. Trigeminal autonomic cephalgias due to structural lesions: a review of 31 cases. Arch Neurol 2007;64: (Levy MJ, Matharu MS, Meeran K, Powell M, Goadsby PJ. The clinical characteristics of headache in patients with pituitary tumours. Brain 2005;128: Boes CJ, Swanson JW. Paroxysmal hemicrania,sunct, and hemicrania continua. Semin Neurol 2006;26:

222 222

223 ZDRAVLJENJE PRIMARNEGA GLAVOBOLA Z AKUPUNKTURO TREATMENT OF PRIMARY HEADACHE WITH ACUPUNCTURE POVZETEK Petar Papuga, Primož Rožman Glavoboli sodijo med najpogostejše indikacije za akupunkturo. V tradicionalni kitajski medicini so diagnostični in diferencialno - diagnostični kriteriji glavobolov v klinični praksi zasnovani na anatomski topografiji akupunkturnih kanalov in na sindromih, imenovanih bolezenske slike, kot jih opisujejo že prvotni zapisi o akupunkturi. Te bolezenske slike se bistveno razlikujejo od klasifikacije glavobolov sodobne zahodne medicine. V sodobni klinični praksi akupunkturni terapevti brez ustreznega poznavanja tradicionalne kitajske medicine in akupunkture aplicirajo standardizirane sheme akupunkturnih točk in poenostavljene načine zdravljenja, ki niso skladni z izhodiščno doktrino. Tradicionalna kitajska medicina razlikuje drugačne oblike glavobola kot sodobna zahodna medicina, zato je raziskovalno vrednotenje rezultatov/učinkovitosti takih oblik akupunkture pri zdravljenju primarnih glavobolov po sodobnih klasifikacijah zelo kontroverzno in praktično neprimerljivo. Pričujoči članek opisuje omenjene razlike v diferencialni diagnostiki glavobolov in pojasnuje, kako lahko koristno in učinkovito uporabimo akupunkturno terapijo pri zdravljenju posameznih oblik primarnega glavobola. V primerjavi z metodami sodobne zahodne medicine je akupunktura zelo učinkovita za zdravljenje zelo zgodnjih oblik glavobola kot tudi za zdravljenje kroničnih glavobolov, manj učinkovita pa je pri zdravljenju akutnih faz glavobolov, ki zahtevajo uporabo agresivnega medikamentoznega zdravljenja. Članek zaključi, da bi lahko integrativno zdravljenje glavobola z akupunkturo pripomoglo k manjši uporabi zdravil in hitrejši ozdravitvi primarnih glavobolov. Ključne besede: akupunktura, avtonomni živčni sistem, glavobol, zdravljenje glavobola, Tradicionalna kitajska medicina SUMMARY Headaches are among the most common indications for acupuncture. Diagnosis and differential diagnostic criteria for headaches in traditionally designed clinical practice as defined by Traditional Chinese Medicine are based on anatomical topography of the acupuncture channels and syndromes as they were described in the original records of acupuncture. These clinical pictures 223

224 are substantially different from the classification of types of headaches in modern Western Medicine. Nowadays, most clinical practitioners use standardized, schematically administered acupuncture points, and simplified methods of treatment that are incompatible with the basic doctrine of Traditional Chinese Medicine. Since TCM distinguishes different types of headaches compared to modern Western medicine, the research, using modern classification for assessing the efficiency of such forms of acupuncture for curing primary headaches is controversial and practically incomparable. The article describes the mentioned differences in the differential diagnosis of headaches, and explains how they can be useful and effective in use of acupuncture therapy in the treatment of various types of headaches. Compared to the methods of modern Western medicine, the TCM based acupuncture proves very effective for the treatment of the very early onsets of headaches, as well as for the treatment of chronic types of headaches, but is less effective in treating the acute phase of headaches, which requires aggressive use of pharmacological therapy. We conclude that the integrative treatment of headaches could contribute to reduced use of medication and faster healing of primary headaches. Key words: acupuncture, autonomous nervous system, headache, treatment of headache, Traditional Chinese Medicine SODOBNE TEORIJE O GLAVOBOLU Glavobol poznamo kot simptom ali bolečinski dražljaj, kjerkoli v in na področju glave ali vratu. Najpogostejši sta migrenski in tenzijski glavobol, ki se lahko pojavljata v klasterski obliki (1). Po kroničnih glavobolih je povečano tudi tveganje za depresijo in psihoorganski sindrom (1). Obstaja več različnih sistemov za razvrščanje glavobolov. Najbolj celostna je porazdelitev Mednarodnega društva za glavobol. Vzroki primarnih glavobolov so najpogosteje utrujenost, pomanjkanje spanja, stres, hitro zaužitje zelo hladne hrane ali pijače. Obravnava glavobolov je odvisna od osnovnega vzroka, vendar pogosto vključuje zdravila. Neka oblika glavobola je eden izmed najpogosteje izkušeni vseh fizičnih nelagodij. Približno polovica odraslih ima glavobol vsaj enkrat letno (1). Najpogostejši glavoboli so tenzijski glavoboli, ki prizadanejo približno 1,6 milijarde ljudi (21,8 odstotka prebivalstva), sledijo migrenski glavoboli, za katerimi trpi približno 848 milijonov (11,7odstotkov) ljudi (2). Po veljavni zahodni medicinski klasifikaciji je znanih več kot dvesto vrst glavobolov (3). 224

225 Primarni glavoboli Glavobole na splošno razvrščajo na primarne in sekundarne (4). Primarni glavoboli so ponavljajoči se glavoboli, ki nimajo opredeljene etiologije in patomorfološkega substrata. Sekundarne glavobole povzročajo osnovne bolezni kot so okužbe, poškodbe glave, vaskularne motnje, možganski tumorji ali krvavitve (5). V našem prispevku bomo obravnavali samo primarne glavobole, še posebno njihovo originalno diferencialno diagnostiko, temelječo na tradicionalni kitajski medicini (TKM) ter temu ustrezno akupunkturno terapijo. Primarni glavoboli prevladujejo v starostni skupini med dvajsetimi in štiridesetimi leti (6). Migrena in tenzijski glavobol sta značilni vrsti primarnega glavobola (6). Migreno običajno spremlja utripajoča bolečina, slabost, poslabša se na svetlobi ali v hrupnem okolju, za tenzijski glavobol pa je značilna napetost v sencih in vratu brez drugih simptomov (7). Obstajao še druge redkejše vrste primarnih glavobolov (5), ki vključujejo (5): a) glavobol v skupkih: kratke epizode hudih bolečin, ki trajajo od petnajst minut do tri ure; navadno se začnejo okrog enega očesa in jih spremljajo simptomi avtonomnega živčnega sistema (AŽS) (solzenje, rdeče oči, zamašen nos), ki se pojavijo vsak dan ob istem času; b) trigeminusna nevralgija z žarečimi bolečinami v območjih trivejnega živca; c) enostranski glavobol: neprenehna enostranska bolečina z okrepitvenimi epizodami; d) primarni zbadajoči glavobol: ponavljajoče se epizode z zbadanjem; e) primarni glavobol po kašlju: se začne nenadoma in traja nekaj minut po kašljanju, kihanju ali napenjanju; poslabšajo ga vse obremenitve, ki lahko povečajo pritisk v glavi; f) primarni glavobol med naporom ali po vadbi: značilna utripajoča bolečina, ki traja od pet minut do štiriindvajset ur; g) primarni glavobol med spolnim odnosom: obojestranski glavobol, začne se med spolnim odnosom in se dodatno poslabša med spolnim vrhuncem; h) glavobol med spanjem: največkrat se prične nekaj ur po nastopu spanja. Patofiziologija primarnih glavobolov Možgani sami niso občutljivi za bolečino, ker nimajo bolečinskih receptorjev. Druga področja glave in vratu imajo mnogo bolečinskih receptorjev in zato lahko bolečino zaznamo. Ta se čuti s posredovanjem lobanjskih in hrbtenjačnih živcev, ki oživčujejo glavo in vratne mišice, možganske ovojnice, možgansko pregrado, oči, ušesa, zobe in ustno sluznico. Najpomembnejši pri tem so možganski živci, ki imajo jedra v možganskem deblu (8, 9). Glavoboli so zelo pogosto posledica draženja možganskih ovojnic in krvnih žil znotraj njih. Nociceptorje lahko vzdražijo spremembe tonusa krvnih žil, vnetja ali okužbe možganskih ovojnic in spremljajoča mišična napetost (9). 225

226 Primarne glavobole je težje razložiti kot sekundarne, saj natančni mehanizmi, ki povzročajo migrene in tenzijske napetosti, niso znani. Obstaja več teorij, ki poskušajo razložiti, kaj se dogaja v možganih in povzroča glavobole. Nekateri raziskovalci so migrene pripisovali disfunkcijam živcev in ožilja v možganih (10, 11). Raziskave so pokazale, da migrenski glavobol ni posledica zunaj lobanjske vazodilatacije, temveč so zaznale le blago vazodilatacijo intrakranialnega ožilja (12). Večina strokovnjakov meni, da so migrene posledica prekomernega vzdraženja živcev v možganih (10). Ljudje, ki so bolj dovzetni za migrenski glavobol, imajo ponavadi družinsko anamnezo migrene, ali pa gre za ženske v obdobju involutivnih hormonskih sprememb ali jemanja hormonske kontracepcije oziroma nadomestnega zdravljenja (13). Za tenzijski glavobol domnevajo, da ga povzroči prekomerna aktivacija perifernih živcev v mišicah glave in vratu (14). Glavoboli v skupkih so večkrat povezani s prekomernim vzdraženjem trigeminalnega živca in hipotalamusa v možganih, vendar točen vzrok ni znan (15). Nevroendokrini odzivi opioidnega sistema in naloksonska blokada akupunkturne analgezije v osrednjem živčevju so že leta 1977 izzvale pozornost nevrofiziologov in anesteziologov (16, 17). Avtonomni živčni sistem (AŽS) z zaporedjem humoralnih in nevrohumoralnih mehanizmov samodejno ohranja homeostazo z množico nezavednih vzvratnih vrzeli (18, 19, 20). Zanimivo je, da isti avtorji primerjajo parasimpatikusni in simpatikusni del AŽS s konceptom dualističnega načela Yin in Yanga v TKM. V tem kontekstu je treba omeniti, da ima akupunktura poleg neposrednega vpliva na nevrohumoralne mehanizme tudi eksperimentalno potrjen in močan humoralno posredovan imunski vpliv na različne bolezni (21, 22, 23). SKUPNE ZNAČILNOSTI MED ZAHODNO MEDICINO IN TKM Sistem tradicionalne kitajske medicine temelji na taoistični paradigmi in njenih teoretičnih zasnovah. Pri tem se moramo zavedati, da uporablja TKM pri opisovanju in obravnavi bolezni posebno izrazoslovje in posebne prijeme zdravljenja, ki jih zahodna znanstvena medicina ne pozna. Kategorij prijemov zdravljenja v TKM je veliko in še niso prestale znanstvenega preverjanja, vendar so praktično dokazljive in ponovljive, kar predvsem velja za akupunkturo (24, 25, 26, 29). Kljub temu lahko trdimo, da ima TKM kot medicinski sistem jasno postavljen in ponovljiv sistem indikacij in pristojnosti, kot tudi profesionalnih standardov in te obsežne doktrinarne zasnove so se na izkustvenih zgodovinskih temeljih obdržale in se tekom tisočletij postopno posodabljale. Zato ugotavljajo, da je čedalje več možnosti za uporabo TKM v sodelovanju s sodobno zahodno medicinsko doktrino na področjih preventive, terapije in rehabilitacije (27). 226 Med vsemi metodami zdravljenja je na zahodu najbolj poznana akupunktura, ki pa zdaleč ni edina metoda zdravljenja bolečin v TKM (27). TKM opisuje bolečino

227 kot neprijeten, intenzivnostno spremenljiv dražljaj, ki ima veliko kliničnih oblik. Te podrobnosti so zelo pomemben podatek za postavitev diagnoze, ki jo v TKM imenujejo»določitev bolezenske slike«, kot tudi za izbiro terapije, ki jo imenujejo»določitev bolezenske protislike«. Na podlagi različnih bolezenskih slik nastanejo tudi razlike pri določanju terapije, ki poleg akupunkture zajema še masažo, elektrostimulacijo, dieto, zdravilna zelišča ter dihalne in telesne vaje za odpravljanje tako imenovanih»zastojev biopotenciala in telesnih tekočin«(24, 25). Mnogo standardnih načel in starodavnih izkustvenih medicinskih spoznanj TKM na področju zdravljenja bolečine se ujema s sodobnimi teorijami, vendar zaradi pomanjkljivega poznavanja TKM na zahodu ostajajo neprepoznane in zato neizrabljene. Gre predvsem za določena poznavanja nevrovegetativnih, psihosomatskih, alergijskih, degenerativnih, rakavih in funkcionalnih motenj, ki so v zahodni medicini etiološko še vedno označene kot idiopatske oziroma ne poznamo njihovih pravih vzrokov (19, 24). Po konceptu TKM je temeljni patofiziološki vzrok bolečin moten ali zavrt pretok vitalne energije (tudi biopotencial ali Qi, beri či) in krvi, ki nastane zaradi vpliva tako imenovanih zunanjih (ZBD, po TKM so to mraz, veter, vročina, poletna vročina, vlaga in suša) ali notranjih bolezenskih dejavnikov (NBD, po TKM obsegajo: vpliv čustev, umskih dejavnosti, hrane in življenjskega sloga na homeostazo - usklajeno gibanje biopotenciala in telesnih tekočin). Tradicionalni teksti TKM navajajo izrek: Ko ne teče, boli (Bu tong ce tong), kar pomeni, da zastoj povzroči bolečino. Na tem temelji tudi zdravljenje, ki mora sprostiti zastoj in bolečina posledično izgine. Posebna kategorija bolezenskih slik v TKM so tako imenovani sindromi Bi (v kitajščini pomeni zastoj, oviro ali blokado), ki so v naši zahodni medicini značilni za revmatoidne bolečine in jih lahko zelo učinkovito odpravimo z akupunkturo in segrevanjem akupunkturnih kanalov, kar sprosti pretok energije Qi (24, 25, 26). BOLEČINA V TKM Sleherna bolečina, tako kronična ali akutna, je po teoriji TKM le del določene celostne bolezenske slike in ni prepoznana kot samostojna bolezen (24). Zato je pred vsakim akupunkturnim zdravljenjem nujno prepoznati vzroke za bolečino in ugotoviti, zakaj se je porušila homeostaza»med organi, telesnimi tekočinami, telesnimi votlinami in biopotencialom«. Diagnozo v TKM lahko postavimo z določenimi standardnimi algoritmi v končni obliki tako imenovanih»bolezenskih slik«. Šele potem, ko je bolezenska slika določena, lahko določimo tudi ustrezno»zdravilno protisliko«in na njenem temelju izberemo ustrezno terapijo oziroma v primeru akupunkturnega zdravljenja bolečine določimo ustrezno kombinacijo akupunkturnih točk za stimulacijo (28, 29). Orodja TKM so podobna kot v zahodni medicinski propedevtiki. Natančna opredelitev bolečine zahteva tudi dobro sodelovanje bolnika. Kot prvo sta anamneza in pregled (inspekcija, poslušanje, vohanje in palpacija) bistvena za etiološko opredelitev bolezenskega stanja biopotenciala Qi (vitalne energije) 227

228 in njene pretočnosti. Vitalna energija in odpornost zoper bolezni sta po teoriji TKM ključna dejavnika uspešnosti zdravljenja in dokončne ozdravitve (24, 26, 28, 30). Bolečina se lahko pojavi na površju ali v notranjosti telesa. Vdor ZBD je najpogostejši vzrok bolezni površja (akupunkturni kanali, koža in podkožno tkivo) (preglednice 1, 2 in 3). Če teh dejavnikov ne pozdravimo na površju, utegnejo vdreti globlje v mišice, kite in organe ter povzročijo težje bolezenske slike. Na primer ko gre za»vdor ali zastoj mraza ali vročine v sklepih«, govori TKM o»mrzlem«ali»vročem sindromu Bi«(24, 26, 28). Vroči sindrom Bi spremljajo hudo vnetje, rdečina, oteklina, bolečina in izpad funkcije, mrzli sindrom Bi pa spremljajo počasno in klinično manj opazno kronično degenerativno propadanje prizadetega sklepa in njegove okolice; takrat ni rdečine, bolečina je topa, koža je mrzla, ker gre za vdor ZBD mraza. Značilno je tudi mrazenje v globini in poslabšanje bolečine ob stiku z mrazom. Obstaja tudi sindrom Bi brez vpliva mraza in vročine, pri katerem je poglavitni vzrok ponavadi ZBD»vlaga«(angl. damp). Ta bolezenski dejavnik povzroči zaporo v energijskih kanalih, zato se stopnjujeta količini biopotenciala ali krvi v prizadetem območju. Temu sčasoma sledijo vnetne spremembe, hude bolečine in deformacije vezivnega tkiva in kosti (24, 26). Preglednica 1. Propedevtika ločevanja med vročino in mrazom (30) Značilnosti Bolezenska slika mraza Bolezenska slika vročine Bolniku prija Strah pred mrazom, toplota prija. Visoka temperature, prija hladno. Žeja Brez okusa, noče piti ali prija topla pijača. Žeja, prijajo mrzle pijače. Obraz Bledica Rdečica Udi Mrzli Vroči Urin Bister, veliko. Temnejši, malo. Blato Mehko, vodeno. Suho, sprijeto. Jezik Bled, vlažna bela obloga. Rdeč, suha, rumena obloga. Pulz Počasen, napet. Hiter 228 Najpogostejšji NBD je zastoj hrane, ki je tudi poglavitni vir nastajanja odvečne»sluzi«. Sluz je odpadni proizvod metabolizma telesnih tekočin. Kopičenje»Sluzi«zavira prosto gibanje biopotenciala in krvi v intersticiju. Ločimo»oblično«in»brezoblično«Sluz. Oblično Sluz lahko vidimo, otipijemo ali slišimo, in je lahko redka ali gosta in lepijiva sluz (28). Brezoblične Sluzi ne vidimo, ker zastaja v intersticiju in največkrat zelo diskretno ovira prosto gibanje biopotenciala. S kopičenjem brezoblične Sluzi razlaga TKM tako imenovane simptome zaprtih prehodov (vrtogiavost, omotičnost, nauzeo in emezo, dispnejo in paipitacije, epilepsijo in izgubo zavesti). Vrsta simptomov je odvisna od območja, v katerem se je nakopičila Sluz, njihova intenzivnost pa je premo sorazmerna količini Sluzi. Obe vrsti bolezenskih slik presežka in zastoja Sluzi zdravimo z zdravilno protisliko mehčanje, raztapljanje in izločanje Sluzi«(preglednice 2, 3 in 4) (24, 28 in 30).

229 Preglednica 2. Prevladujoči mehanizmi in topografska porazdelitev po patofiziologiji sindromov (30) Mehanizem nastajanja Organi Lokacija bolečine/nelagodja Zastoj biopotenciala jetra, želodec, črevesje epigastrij, trebuh Zastajanje krvi jetra, maternica, srce, želodec, črevesje glava, prsni koš, epigastrij, trebuh, maternica Jetra kipenje Yanga Jetra glava (teme) Prehlad želodec, maternica, črevesje epigastrij, maternica, trebuh, sklepi, mehur Vlažna vročina želodec, maternica, črevesje, mehur, žolčnik Zunanji veter noben tilnik hipohondrija, epigastrij, trebuh, hipogastrij, maternica, čelo, sklepi Zunanja vlaga želodec, črevesje, maternica glava, epigastrij, trebuh, maternica, mehur, sklepi Zastoj hrane želodec, črevesje epigastrij, trebuh Presežek sluzi/zgostitev medceličnine želodec, črevesje, maternica glava, epigastrij, trebuh, sklepi Preglednica 3: Propedevtika ločevanja bolečin po bolezenskih dejavnikih v TKM (30) Jetra čezmerno gibanje janga jeter proti temenu: kronični glavoboli z napetostjo in zbadajočo bolečino, ki tišči navzgor in navzven. Zastajanje krvi: ostra, zbadajoča bolečina na ustaljenem mestu. Prehlad ali podhladitev: krči, bolečina se okrepi zaradi hladnega vremena in mrzle hrane (mrzli bi). Vlažna vročina: bolečine v sklepih (vroči bi), pekoča bolečina z občutkom polnosti in obteženosti. Zunanji veter: glavobol v območju zatilja in togost. Zunanja vlaga: bolečina v sklepih (bi sindrom) in epigastriju. Zastoj hrane: močna bolečina z občutkom polnosti (predvsem pri otrocih). Sluz v presežku: zavira prosto gibanje biopotenciala, predvsem v sklepih (bi sindrom) reumatoidne bolečine in artritisi brez občutljivosti za toplo ali hladno). Preglednica 4: Propedevtika ločevanja bolečin po odzivu na hrano (30) Olajšanje po hranjenju: primanjkljaj energijska praznina. Poslabšanje po hranjenju: presežek polnost zaradi zastoja ali preobremenitve Pomanjkanje apetita: primanjkljaj biopotenciala v prebavilih. Prekomerna lakota: vročina v želodcu. Občutek polnosti: kongestija (zastoj vlage po tkm) ali upočasnjena pasaža hrane - ileus. Občutek napihnjenosti: stagnacija biopotenciala. Občutek teže po hranjenju: kongestija intersticija in limfnega sistema (presežek vlage po TKM). Preferiranje vroče hrane in pijače: vdor mraza. Preferiranje mrzle hrane in mrzlih tekočin: vročinske bolezni. 229

230 Ločevanje bolečin po osmih principih, po vrsti bolečine in odzivu na fizikalne dejavnike TKM uporablja pri analizi in razlagi bolezni ter pri diagnostiki bolezenskih slik poleg ostalih že omenjenih pristopov tudi poseben diagnostični algoritem, zasnovan na tako imenovanih»osmih principih«(shema 1). Shema 1. Diagnostični algoritem osmih principov Ta diagnostični algoritem je zapleten in dokaj splošen, zato presega pričujočo objavo in bralca napotujemo na ustrezno literaturo (29). Po kakovosti, dodatnih simptomih in odzivu na dotik lahko v propedevtiki TKM razlikujemo med mnogimi različnimi oblikami bolečine. Preglednici 5 in 6 opisujeta diferencialno diagnostične kriterije pri opredelitvi bolečin in spremljajočih sindromov glede na kakovost, dodatne značilnost bolečine in odzivu dotik (24, 30). Preglednica 5. Porazdelitev bolečin po kakovosti in odzivu na dotik (30) Občutljivost za dotik: primanjkljaj ali zastoj vlage v medceličnini. Tiščanje: vlaga ali brezoblična sluz (udi, glava ali celo telo). Napetost: zastoj biopotenciala (hipohondrij, epigastrij, spodnji del trebuha, prsni koš, glava) Polnost: zadržanje hrane (epigastrium, spodnji del trebuha) Praznina: primanjkljaj biopotenciala in krvi ali primanjkljaj»koreninskega«biopotenciala ledvic. Občutek hladu: hlad kot zunanji bolezenski dejavnik ali pomanjkanje janga (trebuh in udi). Vročica: vročina ali prazna-vročina (epigastrium ali udi). Krči v trebuhu: hlad povzroči zastoj krvi (epigastrium, spodnji del trebuha). Krči: Jetra - primanjkljaj krvi jeter s stagnacijo biopotenciala jeter (udi, trebuh), jang jeter»kipi«(temenski glavobol, rdečeličnost, injicirane konjuktive in sklere). Nauzea ob bolečini: presežek sluzi ali vzvratno gibanje biopotenciala (prsni koš, epigastrium). Tiščanje in napetost ob bolečini: primanjkljaj biopotenciala vranice s presežkom vročine ali sluzi (prsni koš, epigastrum). Tenzija in napetost navzven: vdor vetra v kanal jeter in žolčnika (glava). Zbadanje (fiksno): zastoj krvi (najpogosteje v spodnjem delu trebuha kronično vnetje slepiča). Tresenje ob bolečini: nenadzorovano gibanje janga jeter proti glavi (»notranji veter«po TKM). Zbadanje navznoter: zastoj krvi v kanalu jeter (glava, prsni koš, hipohondrium, epigastrium, spodnji del trebuha). Toga in prikrita, manj intenzivna in nestalna bolečina Toga in prikrita, manj intenzivna in nestalna bolečina: primanjkljaj biopotenciala in krvi ali zastoj zunanjega mraza v notranjosti (trebuh, spodnji del hrbta, križ). 230

231 Preglednica 6. Dejavniki, ki diagnostično in terapevtsko opredelijo bolečino (30) Diagnostični kriteriji Primanjkljaj Presežek-zastoj Mrzlo Vroče Pritisk Lajša Poslabša Ustreza Poslabša Hrana Lajša Poslabša Ustreza topli napitek Ustreza hladni napitek Tip Dolgotrajen Oster Krči Pekoč, žareč Temperatura Ustreza Poslabša Olajšanje z vročino Olajšanje s hlajenjem Črevesna peristaltika Poslabša Lajša Poslabša Olajša Drža Izboljšanje leže Izboljšanje sede Sključena Povečan tonus ekstenzorjev Nastop bolečine Počasno, postopno Naglo Postopno Hitro Bruhanje Poslabša Olajša Poslabša Lajša Počitek / gibanje Počitek izboljša Gibanje izboljša Gibanje izboljša Gibanje poslabša Razvrstitev bolečin po mestu nastanka Bolečine v območju energijskih kanalov Bolečine, ki jih izzove vdor ZBD ali NBD v akupunkturno-energijsko omrežje, so navadno akutnega značaja in so začetna oblika bolezni. Zaradi primanjkljaja obrambnih in varovalnih moči, ki temeljijo na kakovosti biopotenciala in krvi, lahko bolečine kanalov kasneje preidejo tudi v notranje organe. Tam lahko povzročijo akutno bolečino in vnetje, ki ga v TKM prepoznavamo kot»prebitek«, ali pa postopno okvarijo zgradbo organa in preidejo v kronično bolezen. Takrat govorimo o»primanjkljaju biopotenciala«(pešanje delovanja in degenerativno spreminjanje) v prizadetem organu (24, 26, 31). Osrednji princip zdravljenja oziroma zdravilna protislika je»ogrevanje mraza, odvajanje vročine ali zastojev biopotenciala«(24, 25,29, 31). Bolečine organov, ki nastanejo zaradi patologije organov Visceralne bolečine oziroma bolečine organov, ki nastanejo zaradi različne patologije organov, povzročajo pa jih toksični ostanki presnove in degenerativno spreminjanje organov (razraščanje vezivne strome, otekline, razjede). Te bolečine lahko zgodaj v TKM napovemo in zdravimo s stimulacijo zadnjih nadorganskih akupunkturnih točk (Shu) na akupunkturnem kanalu mehurja, ki se ujema z nevrofiziološkim konceptom viscerotomov v nevrofiziologiji (24, 25, 26, 28). 231

232 Bolečine kanalov, ki nastanejo zaradi patologije organov Zgodnje obdobje bolezenskih sprememb v določenem organu lahko povzroči bolečine v energijskem kanalu, ki sodi k temu organu. To je tudi čas, ko z akupunkturnim zdravljenjem bolečino lahko uravnavamo ali spodbujamo delovanje prizadetega organa (24, 30). Ločevanje bolečin po treh telesnih votlinah Trojni grelec je fiziološko anatomska posebnost TKM, ki s tem pojmom združuje fiziološke funkcije določenih notranjih organov, izločanje ter gibanje telesnih tekočin v treh telesnih votlinah. Delovanje Trojnega grelca»urejuje preoblikovanje, porazdeljevanje in izločanje tekočin«. Vpliv Trojnega grelca na telesne tekočine opisujejo z dvema izrazoma:»shu«, to je prost tok, in»tong«, ki pomeni prost prehod ali»spravljanje stvari skozi«. Bolj preprosto je Trojni grelec sistem kanalov in vodnih poti, ki potujejo skozi telo in se delno očistijo z iztrebki (znojem, urinom, blatom in izdihnjenim zrakom). Trojni grelec omogoča, da se telesne tekočine nemoteno preoblikujejo, prenašajo in pravilno izločajo (28). Naloge tridelnega grelca so odvisne od»nadziranja, prenašanja in pretočnosti biopotenciala«. Trojni grelec vpliva tudi na»dviganje spuščanje«in»vstopanje izstopanje«biopotenciala. Tako zagotavlja, da se telesne tekočine dvigajo spuščajo in vstopajo izstopajo po fiziološko predvidenih poteh in zaporedju. Preoblikovanje in premikanje tekočin sta najbolj odvisna od biopotenciala, ki omogoča proces preoblikovanja, pretakanja, transporta in izločevanja tekočin v vsakem od treh delov grelca. Tekočina v zgornjem delu grelca je sprva znoj, ki teče v prostor med kožo in mišicami; v srednjem delu je tekočina, ki jo izločamo iz trebušnih organov skozi želodec, ta pa po nauku TKM navlaži telo in pripomore k ustvarjanju krvi. Poglavitni tekočini v spodnjem delu grelca sta urin in majhna količina tekočine v blatu (28). Osrednji fiziološki proces v zgornjem delu grelca je porazdelitev pljučne intersticijske tekočine in prevzem kisika iz zraka. Tadva porazdeli biopotencial zgornjega grelca po vsem telesu v prostor med kožo in mišicami, kot končno paro, meglico (28). To je v TKM aspekt razpršitvene funkcije pljuč pri upravljanju in preusmerjanju vitalne energije po telesu (28). Srednji del grelca po teoriji TKM deluje kakor mehčalna komora za hrano. Poglavitni fiziološki procesi v srednjem delu grelca so prebavljanje in prenos hrane in pijače in prenos prehranskih sestavin v vsak del telesa (28). Poglavitni fiziološki proces v spodnjem delu grelca pa je ločevanje uporabnih sestavin hrane na»čisti in nečisti«del. Predvsem spodnji del grelca usmerja ločevanje čistega dela tekočin od nečistega in lajša izločanje urina, zato ta del grelca primerjajo z odtočnim žlebom. Porazdelitev funkcij Trojnega grelca v TKM je v resnici nekakšen povzetek delovanja vseh votlih organov ob podpori funkcijskega območja pljuč, vranice in trebušne slinavke v njihovem delu sprejemanja, prebavljanja, preoblikovanja, absorbiranja, shranjevanja in izločanja. Oviran pretok biopotenciala po doktrini 232

233 TKM ustvari kongestijo v ožilju in medceličnini, ki naprej zavira trofične in oksigenacijske mehanizme in posredno vpliva tudi na bolečino (20, 24, 26, 30). Preglednica 7. Ločevanje bolečin po treh telesnih votlinah (30) Spodnji del trebuha Hipohondrij Epigastrij Hipohondrij proti epigastriju Prsni koš stagnacija jetrnega biopotenciala stagnacija jetrnega biopotenciala stagnacija želodčnega biopotenciala oviran pretok biopotenciala in krvi jeter, ki obremeni sistem vene porte in povzroči kongestijo želodca stagnacija pljučnega biopotenciala ali biopotenciala jeter GLAVOBOL V TKM Glavoboli sodijo med najpogostejše indikacije za akupunkturo (34). Diferencialna diagnoza glavobola v TKM temelji na predhodno opisanih patofizioloških mehanizmih, vplivu ZBD in NBD ter na anatomski porazdelitvi akupunkturnih kanalov, ki funkcijsko povezujejo organe in z njimi pripadajočimi conami kože, podkožnih tkiv in hrbtenjačnih segmentov avtonomnega živčnega sistema (35). Po dominantnem območju glavobola lahko v TKM razlikujemo šest funkcijskih območij in šest poglavitnih skupin glavobolov (24, 31,32). Osrednje vodilo porazdelitve glavobolov v TKM temelji na topografiji akupunkturnih kanalov in vodilnih bolezenskih znamenjih, ki sodijo k njim pripadajočim organom in tkivom (24, 25, 28, 31), (preglednica 8). Poleg te porazdelitve je za terapijo zelo pomembna tudi diferencialana diagnostika po bolezenskih dejavnikih in patofizioloških mehanizmih (24, 25, 31, 32) Ločevanje glavobolov po območju bolečine in funkcijskih območjih Diferencialno diaganostiko po vplivu zunanjih bolezenskih dejavnikov na pretok vitalne energije Qi po energijskih kanalih je utemeljil avtor Zhang Zhongjing že v drugem stoletju našega štetja (31, 32). Temelji na porazdelitvi bolezenskih znamenj, ki nastanejo po vplivu ZBD in se kaže v funkcijskih področjih treh Yang ali treh Yin akupunkturnih kanalov. Na tej metodologiji slonita tudi porazdelitev simptomov oziroma bolezenskih slik in določitev terapije oziroma zdravilnih protislik (31, 32). Bolezenska znamenja v začetnih Yang kanalih Med Taiyang ali začetni Yang kanale sodijo parni energijski kanali Tankega črevesa in Mehurja (Semantika imen organov in nekaterih bolezenskih dejavnikov presega njihov pomen v slovenščini. Zato pri pojasnjevanju doktrine TKM uporabljamo veliko začetnico pri njihovem poimenovanju.). Prvi poteka po zunanji strani lic, zadajšnji strani vratu, lopaticah in zgornjih okončinah do 233

234 zunanje strani mezinca. Kanal sečnega Mehurja poteka od notranjega očesnega kota do zunanjega kota nohta mezinca na stopalu. Oba kanala sta parna in potekata simetrično po levi in desni strani telesa. Imata pomembno funkcijo pri distribuciji vitalnih tekočin, hranil in ohranjevanju prožnosti kit in mišic ter splošne telesne odpornosti (31, 32). Mraz in veter sta najpogostejša ZBD, ki vdreta v začetne Yang kanale in povzročata takoimenovane»taiyang simptome«površja, za katere so značilni napetost, glavobol v območjih obrvi, vratu in zatilja, mrzlica in občutljivost za mraz ali veter, kar je odvisno od prevladujočega bolezenskega dejavnika (24). Ob prevladi vetra se naštetim bolezenskim znamenjem pogosto pridruži še potenje, ki ga v primeru prevlade mraza ni. Pulz je površen, kar pomeni, da se ga tiplje že ob rahlem dotiku kože nad radialno arterijo v območju zapestja. V primeru prevlade mraza je pulz bolj napet. Jezik je bled in največkrat obložen z debelejšo prosojno oblogo, kar je predvsem odvisno od funkcije tankega črevesja pri transportu, absorpciji in presnavljanju hrane. Za sindrom mraza in vetra je ustrezna zdravilna protislika: razpršitev vetra, ogrevanje in odvajanje mraza (31, 32). Bolezenska znamenja v žarečih Yang kanalih Žareči Yang ali Yangming kanali so parni kanali Debelega črevesa in Želodca, ki potekajo po licih, čelu, zunanji strani vratu in po sprednje-zunanji strani zgornjih in spodnjih okončin. Največkrat so prizadeti ob preboju ZBD v notranjost telesa in se v njih zapora v prostem gibanju biopotenciala največkrat manifestira kot vročina ali suhost ali izsušenost in v prvem stadiju se večina bolezenskih znamenj kaže kot presežek. Prvi stadij bolezni se dogaja na ravni energijskega kanala, drugi pa v pripadajočem organu, torej v Debelem čerevesu ali Želodcu. Zaradi presežka vročine, difuznega potenja in izgube tekočin je konstipacija z vmesnimi diarejami in močno neprijetnim vonjem blata zelo pogost spremljevalec sindroma žarečega Yanga z vsemi naštetimi simptomi, med katere sodi tudi frontalni glavobol. Za ta sindrom je ustrezna zdravilna protislika: odvajanje vročine in dovajanje tekočin (hidracija) (24, 31, 32). Bolezenska znamenja v malih Yang kanalih 234 Bolezen kanalov Trojnega grelca in Žolčnika, malega Yanga (Shao Yang po kitajsko) ima veliko kliničnih posebnosti, ker se nahaja v vmesnem območju med kožo in mišicami. Oba kanala potekata po zunanji strani senc, zatilja, vratu, ramen, rebrnih lokov in zgornjih ter spodnjih okončin do zunanjih kotov nohtov na prstancih na rokah in do malih prstov na stopalih. Grenkoba v ustih, suho grlo, boleča napetost v prsih in hipohondrijih, izmenična obdobja mrzlice in vročinskih valov, inapetenca, splošna šibkost, slabost in bruhanje, bleda do bledo rumenkasta obloga na jeziku z rdeče injiciranimi robovi ter zelo strunast in napet pulz so osrednja bolezenska znamenja bolezni malih Yang kanalov.

235 Zdravilna protislika za sindrom malega Yanga je:»sproščanje in uravnavanje prostega gibanja biopotenciala, odpravljanje zastojev«(31, 32). Bolezenska znamenja v začetnih Yin kanalih Začetna Yin kanala sta kanala Pljuč in Vranice (Tai Yin). Največkrat gre za bolezen prebavil, med katerimi sta po TKM doktrini najpomembnejši trebušna slinavka in vranica. Pljuča sodijo v isti funkcijski sklop, vendar so bolezenska znamenja začetnih Yin kanalov po večini povezani z delovanjem vranice, limfnih poti in trebušne slinavke. Kanala potekata po notranji strani nog in sprednji strani rok in se končata v ustih in prsni votlini. Vodilna bolezenska znamenja so občutek napihnjenosti in zastoja hrane, slabost, bruhanje, pomanjkanje apetita, mehko blato, bela obloga na jeziku, odsotnost žeje, šibek in frekvenčno zmeren pulz. Zdravilna protislika pri sindromih vlage in sluzi, ki najpogosteje prizadenejo delovanje biopotenciala začetne Yin je:»mehčanje in odvajanje sluzi in vlage, krepitev Vranice«(31, 32). Bolezenska znamenja v Malih Yin kanalih Bolezenska znamenja funkcijskega področja male Yin (Shao Yin) odsevajo motnje delovanja Srca in Ledvic, ki ju TKM opisuje v luči fizioloških nasprotij ognja in vode v človeškem telesu. Srce primerjajo s prvino ognja, Ledvice pa z vodo, oba pa sta izhodišče Yanga in Yin, dualističnih nasprotij, ki jih TKM opisuje v diagnostičnem algoritmu osmih principov (24). Kanal srca poteka po notranji strani rok do nohtov radialne strani mezincev, kanal ledvic pa od metatarzalne vdolbine podplatov po notranji strani nog in neposredno ob srednji sprednji liniji trebuha in prs do korenine jezika (31, 32).Teorija TKM v kanalih male Yin loči dva sindroma, hladen in vroč, ki predvsem temeljita na konstitucijskih lastnostih in stopnji okvare Srca in Ledvic. Konstitucijski primanjkljaj Yanga Ledvic se kaže kot občutljivost za mraz, nemiren spanec, čustveno otopelost, hladne okončine, driske z neprebavljeno vsebino, slab apetit in slabost po hrani, šibek, težko tipen pulz. Pri tej bolezenski sliki je zdravilna protislika: krepitev biopotenciala in ogrevanje ledvic. Sindrom male Yin s presežkom vročine nastane ob pešanju telesne Yin (Po teoriji TKM se Yin koncept nanaša na parenhim organa, Yang pa na njegovo funkcijo.) in se kaže kot splošna izčrpanost, nespečnost, suho grlo, pomanjkanje sline, rdeča konica jezika z malo obloge, nitast in hiter pulz. Pri takšnem sindromu je zdravilna protislika:»dovajanje tekočin, ohranjevanje Yin in odvajanje primanjkljajske vročine«(31, 32). Bolezenska znamenja v izginjajočih Yin kanalih Energijska raven izginjajoče Yin (Jue Yin) se nanaša na biopotencial Perikarda in Jeter. Parni kanali obeh organov potekajo po sredini notranje strani okončin, 235

236 Osrčnik na rokah, Jetra na nogah. Tako kot pri kanalih malega Yanga (Trojni grelec in Žolčnik) je tudi za sindrom male Yin značilno izmenično in pojavljanje vročine in mrzlice. Poleg tega so značilni žeja, spahovanje, bolečina v prsih s subjektivnim občutenjem vročine, lakota brez želje po hrani, hladne okončine, diareja in slabost. Ob sindromih izginjajoče Yin so največkrat pridruženi enostranski glavobol in enostransko ali obojestransko boleče tiščanje za očmi. Ko sta navzoča občutek teže v glavi in topa bolečina, gre za kongestivno obremenitev zaradi zgostitve medceličnine in presežka sluzi. Zdravilna protislika za tak sindrom je:»sproščanje Jeter in uravnavanje prostega gibanja biopotenciala«(24, 31, 32). Preglednica 8. Ločevanje glavobolov po območju bolečine in akupunkturnih funkcijskih območjih (30) Območje prevladujoče bolečine v glavi Tilnik z izžarevanjem v vrat in hrbet Čelo in obrvi Sence in zunanji del oči Občutek teže v glavi z napetostjo v trebuhu Izžarevanje v čeljusti in možgane Akupunkturni kanal Mehur in Tanko črevo Želodec in Debelo črevo Žolčnik Vranica in Pljuča Ledvice in Srce Porazdelitev glavobolov po bolezenskih slikah glede na bolezenske dejavnike Bolezenske slike glavobola zaradi delovanja zunanjih bolezenskih dejavnikov Vdor vetra in vročine je vrsta glavobola, ki nastane ob vdoru vetra in vročine v energijske kanale, predvsem kanale jeter in žolčnika. Sence in teme, včasih tudi območji za mastoidom, so značilna mesta za to vrsto glavobola. Jezik je nekoliko rdeč, pulz pa hiter in površen. Zdravilna protislika pri takšnem glavobolu je:»razpršiti veter in odvajati-ohlajati vročino«(24). Vdor vetra in vlage ali Sluzi je bolezenska slika, ki nastane ob vdoru ZBD vetra v območje zastoja medceličnine, ki se pogosto po daljši kongestiji preoblikuje v Sluz (24). Zgostitve medceličnine ovirajo prosto gibanje biopotenciala, nastane glavobol z občutkom obteženosti in čelade na glavi, preobčutljivostjo za mraz, vročino, rahlim potenjem in slabostjo. Jezik je pri takšnih primerih belo ali svetlo rumeno obložen, pulz je površen in drseč. Zdravilna protislika je:»razpršitev vetra, mehčanje in odvajanje Sluzi in vlage«(24, 28, 31, 32). Bolezenske slike glavobola zaradi notranjih bolezenskih dejavnikov Primanjkljaj ali ovirano gibanje biopotenciala 236

237 Telesna ali psihična izčrpanost povzročijo primanjkljaj ali moteno gibanje vitalne energije po kanalih. Na prizadetih območjih se pojavi občutek tiščanja, nestanovitne tope bolečine, ki se selijo po kanalih. Včasih se tipljejo abdominalne mase, ki se pojavljajo in izginjajo. Psihično prizadetost spremljajo depresija, razdražljivost, česte spremembe razpoloženja, vzdihovanje, občutek tiščanja in napetosti v hipohondriju, trebuhu ali grlu. Pulz je strunast, jezik pa rahlo purpuren. Zdravilna protislika za ta sindrom je:»krepitev, uravnavanje in prerazporeditev biopotenciala«(24, 31, 32). Dvigovanje ali kipenje jetrnega Yanga Parenhimska okvara ledvic ali jeter je vzrok za nenadzorovano in obenem ovirano gibanje biopotenicala jeter, ki bi po teoriji TKM bil zasidran v parenhimu. Razklanost Yin (ž!) in Yanga (m!) se kaže zgoraj kot prebitek, spodaj kot primanjkljaj. Dinamični Yang kipi navzgor in ne ogreva spodnjih delov telesa, kar povzroči kronično pomanjkanje krvi v spodnjih okončinah in hladne noge ter prekomerno vročino v zgornji polovici telesa z vročinskimi valovi, vzkiplijvostjo, pozabljivostjo, nespečnostjo, veliko sanjami, bolečinami in zmanjšano gibljivostjo v pasu in tenzijskimi in glavoboli. Jezik je rdeč, predvsem po robovih, pulz je strunast ali nitast (24, 28, 31, 32). Ta sindrom je pogosto navzoč pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, nevrozo, klimakteričnimi težavami, bazedovko in slabokrvnostjo. Zdravilna protislika je:»pomiritev Yanga in ohranjevanje Yin jeter«(25). Motna Sluz ovira pretok biopotenciala in krvi v glavi Teorija TKM opisuje sluz kot prekomerno zgostitev medceličnine zaradi napačnega življenjskega sloga, nezadostnega uživanja tekočin, telesne nedejavnosti, neustreznega hranjenja, prekomernega uživanja sladke, goste ali mastne hrane (28, 30). Dejansko bi na temelju posodobljenih znanj iz patohistologije lahko domnevali, da gre za ostanek razpadlih celic in ostanke presnove telesnih tekočin. Vzrokov za nastanek Sluzi po teoriji TKM je več, v ospredju so zastoj biopotenciala jeter, nezadostno uživanje tekočine, izsušenost dihalnih poti in pomanjkanje pljučne Yin, primanjkljaj biopotenciala vranice, opešanost Yanga ledvic in vpliv ZBD mraza, vlage ali suše. TKM loči oblično Sluz, ki jo lahko vidimo, otipijemo ali avskultatorno slišimo.ta je po kakovosti lahko bolj mukozna, gosta in lepijiva ali pa serozna, redka in tekoča sluz. Druga oblika Sluzi po TKM je brezoblična Sluz, ki je ne vidimo, povzroča simptome in znake zaprtih prehodov, ki jih lahko ponazorimo kot medceličninske poti izmenjave telesnih tekočin. Zdravilna protislika za ta sindrom je:»mehčanje in odvajanje Sluzi, krepitev biopotenciala in odpiranje ali razbistritev zgornjih odprtin«(24, 25, 26, 28). Ogenj Jeter Dolgotrajno depresivno razpoloženje, pretirano uživanje zelo začinjene in pekoče hrane, alkohola in tobaka, kronične motnje v pretoku biopotenciala 237

238 Jeter motijo obtok krvi in žolča in ta sčasoma prizadenejo parenhim (Yin) Jeter. Premalo zasidran biopotencial in ogenj Jeter pospešeno kipita proti temenu in povzročata temenski glavobol (24). Za ta sindrom so značilni rdeč obraz in pordele beločnice, nestrpnost, hitra jezljivost, temenski ali senčnični glavobol in vrtoglavica, šumenje v ušesih in naglušnost, suho grlo in usta, pekoče bolečine ali tiščanje v predelu rebrnih lokov, rumeno obložen jezik z rdečimi robovi in strunast pulz. Pri hujših primerih so možne krvavitve iz nosu, prebavil in sečil. Sočasno se lahko pojavijo nihanje krvnega tlaka, tenzijski glavobol in konjuktivitis (24, 25, 19). Zdravilna protislika za takšen sindrom je:»pomiritev ognja, dovajanje tekočin in ohranjeva jetrne Yin«(24, 31, 32). Vročina v želodcu Nepravilna in neredna prehrana prizadeneta želodčno sluznico in povzročita kronični prebitek vročine v Želodcu. Ta bolezenski sindrom največkrat nastane ob zastoju ali zapletljaju biopotenciala Jeter, ker se ovirani biopotencial Jeter spremeni v patogeno vročino-ogenj in izsuši želodčno Yin. Ko želodčna Yin ne premore shranjevati želodčnega biopotenciala, se ta upre navzgor in povzroča slabost, zgago, vnetje sluznice Želodca in požiralnika, ulkuse in bruhanje. Med simptomi prevladujejo povečan tek, pekoča bolečina ali tiščanje v žlički, spahovanje, želja po mrzli hrani in pijači, močan neprijeten zadah iz ust, krvavitve iz dlesni, zgaga, razpokane in suhe ustnice, zatekanje dlesni in parodontoza, trdo blato in zaprtost, rdeč, rumeno obložen jezik in hiter, drseč pulz. Sindrom vročine v želodcu pogosto spremljajo atrofični gastritis, parodontoza, ulceracije na ustih, sladkorna bolezen, kronična vročinska stanja in nevroza želodca. Zdravilna protislika za ta sindrom je:»odvajanje vročine, sproščanje in ohlajanje Jeter ter krepitev osrednjega biopotenciala«(osrednji biopotencial združuje funkcije vranice, želodca in trebušne slinavke.) (24, 25, 28). Zastoj hrane v prebavilih Neprebavljena hrana zaradi prekomernega hranjenja ali pijače ovira fiziološki potek želodčnega biopotenciala navzdol. Med bolezenskimi znamenji prevladujejo tiščanje z občutkom polnosti v želodcu, bolečine v žlički, spahovanje in zgaga, napenjanje in bruhanje, izredno močan in neprijeten vonj plinov in blata, debela bela obloga na jeziku in zrnat pulz. Ta sindrom je značilen za zastrupitve s hrano, akutni gastritis, motnje hranjenja in neustrezen življenjski slog. Zdravilna protislika za zastoj hrane je:»odvajanje vročine in toksinov, krepitev in preusmerjanje biopotenciala v pravšnjo smer«(24, 25, 31, 32). 238

239 AVTONOMNI ŽIVČNI SISTEM, VISCEROTOMI IN POMEMBNE NEVROVEGETATIVNE POVEZAVE PRI RAZUMEVANJU MEHANIZMA DELOVANJA AKUPUKTURE Pri akupunkturnem zdravljenju je ključnega pomena ločevanje visceralne in somatske bolečine, ki se pogosto segmentno prekrivajo. Takrat se diagnostično uporabijo oddaljene točke na kanalih, ki pripadajo organom. Ko je segmentna točka nedostopna, se lahko rabijo oddaljene točke, ki po dermatomih, sklerotomin in miotomih sodijo k istemu viscerotomu (37). Novejše teorije ločujejo tri poglavitne skupine akupunkturnih točk: homeostatske, simptomatske in paravertebralne. Homeostatske točke krepijo temeljne mehanizme homeostaze in so po stopnji občutljivosti na pritisk kakovostno merilo stopnje homeostatskega neravnotežja (37). Simptomatske točke ponazarjajo individualne odklone pri bolečinskih sindromih in se v TKM imenujejo Ashi točke (37). Lahko so oddaljene ali segmentno povezane z bolečino. Paravertebralne ali Huatuo jiaji točke so razporejene v parih ob hrbtenici in se pri zdravljenju bolečine skladajo s funkcionalno anatomijo perifernega živčevja (37). Pogosto se jih kombinira s simptomatskimi točkami, ker z vplivom na homeostatske mehanizme prizadetega območja pospešijo zdravljenje (37). Skupne značilnosti zadnjih nadorganskih točk in viscerotomov Poti akupunkturnih kanalov sečnega Mehurja se v marsičem skladajo z anatomskimi strukturami telesa, zato jih lahko primerjamo z nekaterimi strukturami AŽS (preglednica 9) (35, 37). Organotopična porazdlitev vegetativnih središč (skupina osamljenih jeder nn. tractus solitarii) in živčnih poti v možganskem deblu, ter vzporedno oživčenje večine organov v vratnem, prsnem, ledvenem in križničnem segmentu hrbtenjače (lateralne kolumne) lahko pripomorejo k podrobnejši analizi in razumevanju vpliva akupunkturnega zdravljenja prek takoimenovanih zadnjih nadorganskih točk (37). Te so razporejene in natančno določene po segmentih, ki so diagnostično in terapevtsko vodilo pri zdravljenju bolečin (35, 36, 37). Preglednica 9. Segmentna inervacija organov in porazdelitev zadnjih nadorganskih akupunkturnih točk (37) ORGAN/področje VRATNI DEL VŽS PRSNI, LEDVENI ALI KRIŽNI SEGM. VŽS Trigeminus 0-C2 nn. tractus solitarii C0-2 Zgornje okončine C4 Th1 C7-8 Akp. segment Srce C3 5 Th1-5 Th5 Pljuča C3 5 Th 1-7 Th3 Prepona C2 5 Th

240 Vranica C3 5 Th 6-9 Th11 12 Trebušna slinvaka C3 5 Th5-11 Th8 9 Dvanajstnik C3 5 Th5 11 Tanko črevo Th5 10 Th6-11 S1-2 Jetra C3 5 Th5-9 Th9 10 Žolčnik C3 5 Th5-9 Th10 11 Želodec C3 5 Th5-10 Th12 L1 Proksimalni kolon C3 5 Th6-10 L4-5 Distalni kolon Th6-10 L4-5 Trup C5 S2 C5-S2 C7- L2 Ledvice C3 5 Th10 L1 L2-3 Spodnje okončine Th12 S2 L2 S2 Sečni mehur Th 11 L2 S2-4 S1-2 Maternica Th11 L2 S2-4 Vsak organ ali segmentno področje sta v funkcijski navezi in vplivata drug na drugega. Tako okvara medvretenčne pločice lahko vpliva na pretok impulzov po vegetativnih intersegmentalnih živcih AŽS, preobremenitve in motnje delovanja organa ali območja (dermatoma, sklerotoma, miotoma ali viscerotoma) pa povzročijo napetost (presežek ali zastoj biopotenciala) ali ohlapnost (primanjkljaj biopotenciala ali kronična okvara organa) (37). V nevrofiziologiji ločimo štiri vrste refleksnih odzivov (36, 37): a) kožno-visceralni refleks (segmentalni in intersegmentalni nivo) a) visceralno-kožni refleks (terapevtska in diagnostična vrednost) a) visceralno-motorični refleks a) visceralno-visceralni refleks. Tem štirim lahko dodamo še oddaljeni, nesegmentni refleksni lok, ki se nanaša na odzivnost in povratno komunikacijio natančno lociranega akupunkturnega energijskega omrežja (37). Zdravljenje bolečine z akupunkturo in sorodnimi tehnikami 240 Sočasna elektrostimulacija akupunkturnih točk pri nižjih frekvencah (2 Hz) sproži povečano izločanje enkefalina in endomorfina. Izločanje endorfina se začne pri dveh hertzih in nato s frekvenco upade (18, 19, 20). Višje frekvence (100 Hz) sprožijo izločanje dinorfina. Pri elektroakupunturni analgeziji sodelujejo še monoamini (serotonin in noradrenalin) v srednjih možganih (18, 19, 20, 38). Odzivnost ventralnega dela periakveduktalne sive snovi je identična za obe frekvenci, arkuatno jedro hipotalamusa se odziva na nizke frekvence, parabrahialno jedro pa na visoke. Pri stimulaciji v spektru nižjih frekvenc (2-15 Hz) se ob endomorfinu, enkefalinu in endorfinu izločajo še

241 njihovi antagonisti (substanca P, angiotenzin II, holecistokinin oktapeptid). Največkrat se uporabljajo 0,05-0,5 ms trajajoči, bifazični, pravokotni impulzi, napetosti do 20 V, jakosti med 10 in 50 ma, v treh frekvenčnih območjih: 2-4 Hz, Hz in 100Hz.(18, 19, 20). Za akupunkturne točke je značilno, da v 70 odstotkih korelirajo s sprožitvenimi točkami in so največkrat navzoče ob kožnih in mišičnih živcih. Spremembe občutljivost za pritisk ali standardiziran električni dražljaj so kvalitativen prognostični in evalvacijski kriterij za oceno ozdravljivosti bolečine (37, 38). RAZPRAVA Uporaba akupunkture pri zdravljenju primarnega glavobola je še vedno v procesu prilagajanja starodavnih diagnostičnih algoritmov TKM zahodni znanstveni medicini. Ta razvija različne tehnike diagnostike in terapije primarnega glavobola, ki temeljijo na nevromotoričnih in viscerosomatskih povezavah med organi in AŽS, kot vrsto farmakoterapevtskih pristopov (37). Predvsem je pri presoji obeh medicinskih sistemov prisotno vprašanje, kako sistemizirati različne tehnike in prijeme pri uveljavljanju raziskovalnih protokolov, še posebej v okolju zahodne medicine, ki zahteva drugačne vrste diagnoz (34, 38). Poleg akupunkture uporablja TKM pri zdravljenju glavobolov še vrsto kinezioloških tehnik, fitoterapevtskih pripravkov, detoksikacijskih postopkov, refleksoterapijo, jogo, tai či in druge metode (34). Akupunkturna terapija ima zanesljive fiziološke učinke, saj stimulacija akupunkturnih točk sproži množico odzivov, ki posredujejo pri izločanju številnih nevropeptidov, kot so substanca P-peptid, povezan z genom za kalcitonin, vazointestinalni peptid in faktor za rast živčevja (35, 38, 39, 40). Dosedanje znanstvene primerjave raziskovalnih izsledkov kliničnih raziskav zdravljenja glavobolov z akupunkturo kažejo izrazite razlike v načinu analize in obravnave kliničnih primerov, ki niso bili natančno opredeljeni niti glede diagnoz niti glede vrednotenja izidov. Zato raziskovalci predlagajo natančnejše razvrščanje pacientov predvsem glede na intenzivnost in pogostost glavobola (34, 38). Poleg tega novejše raziskave o mikrobiomu in imunoloških mehanizmih prehoda črevesnih bakterij skozi hematoencefalno bariero odpirajo množico dodatnih vprašanj in razlag o etiologiji nevrodegenerativnih bolezni in njihovi povezanosti s črevesno floro, kar postavlja nova vprašanja tudi o genezi glavobolov (42, 43, 44). Naš prispevek opisuje sistem diferencialnega diagnosticiranja glavobola, ki ga uporablja TKM za določitev bolezenske slike, ki je predpogoj za določitev zdravilne protislike in ustrezno zdravljenje z akupunkturo. Zdravilno protisliko uporabimo za pravilno izbiro akupunturnih točk z akupunkturno terapijo. Brez poznavanja tega bazičnega principa daje uporaba akupunkture mnogo slabše terapevtske učinke, kot bi jih sicer lahko dosegli ob popolnem upoštevanju načel TKM. V Evropi obstaja več šol tako imenovane»evropske«akupunkture, ki za akupunkturno zdravljenje glavobolov uporablja le posamezne fragmente celostnega pristopa TKM, na primer lokacijo glavobola in temu ustrezno 241

242 stimulacijo lokalnih akupunkturnih točk. Na žalost take vrste akupunkture ne morejo nadomestiti celostnega pristopa, ki ga ponuja TKM. Seveda je ta težko dostopen spričo določenih predsodkov, ki jih opazujemo v zahodnem medicinskem okolju. Zato menimo, da bo boljša izobrazba zdravnikov omogočila tudi napredek na tem področju v dobrobit številnih bolnikov z glavobolom. SKLEP Akupunktura je kot del TKM pri diagnostiki in terapiji glavobola usmerjena ne le na lokalno zdravljenje bolečine, temveč upošteva celostni kavzalni pristop in se posveti tudi psihosomatskemu stanju, razmerjem in funkcijskim povezavam med organi, čustvi in cirkardianimi spremembami, ki dolgoročno vplivajo na kroženje vitalne energije in ohranjajo homeostazo (24, 25, 31, 32, 36, 37). Pri ločevanju vzrokov in določanju terapevtskega algoritma (bolezenske slike in zdravilne protislike) je bistvenega pomena tudi topografska distribucija glavobola kot tudi bolnikovo subjektivno zaznavanje spremljajočih simptomov. Med vsemi metodami zdravljenja primarnega glavobola po TKM prednjačita akupunkturno in fitoterapevtsko zdravljenje. Obstaja veliko možnosti za njuno vsakdanjo uporabo in sledenje učinkovitosti na področju zdravstvene preventive, terapije in nege. Nekateri učinki so dokazljivi z ustaljenimi metodami klinično in znanstveno utemeljenih raziskovalnih protokolov (34, 38). Pričakujemo, da se bo z boljšim poznavanjem TKM in njenih principov povečala tudi učinkovitost te starodavne metode zdravljenja glavobolov. LITERATURA 1.»Headache disorders Fact sheet N 277«. October Retrieved 15 February Global Burden of Disease Study 2013, Collaborators (22 August 2015).»Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.«. Lancet (London, England). 386 (9995): doi: /s (15) PMC PMID Scottish Intercollegiate Guideline Network (November 2008). Diagnosis and management of headache in adults. Edinburgh: NHS Quality Improvement Scotland. ISBN Cecilia B Young (3 January 2012).»The Johns Hopkins Headache Center - Primary Exertion Headache«. hopkinsmedicine.org. 5. Goadsby PJ. Raskin NH. Chapter 14. Headache. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al. eds. Harrison's Principles of Internal Medicine, 18e. New York, NY: McGraw-Hill; Clinch C. Chapter 28. Evaluation & Management of Headache - CURRENT Diagnosis & Treatment in Family Medicine, Third Edition (Lange Current Series): Jeannette E. South- Paul, Samuel C. Matheny, Evelyn L. Lewis:«. McGraw-Hill Detsky ME, McDonald DR, Baerlocher MR, et al.:»does this patient with headache have a migraine or need neuroimaging?«. JAMA. 2006; 296 (10): doi: / jama PMID

243 8. Edlow JA.; Panagos PD, Godwin SA, et al. (October 2008).»Clinical policy: Critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with acute headache«. Annals of Emergency Medicine. 52 (4): doi: /j.annemergmed PMID Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon RP. eds. (2012).»Chapter 6. Headache & Facial Pain in Clinical Neurology«. amazon.com (8th ed.). McGraw-Hill. 10. Cutrer FM, Bajwa A, Sabhat M. Pathophysiology, clinical manifestations and diagnosis of migraine in adults. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, San Francisco, CA. (Accessed on April 23, 2014.) 11. Goadsby, P.J. (January 2009).»The vascular theory of migraine--a great story wrecked by the facts«. Brain. 132 (Pt 1): 6 7. doi: /brain/awn321. PMID Amin FM, Asghar MS, Anders H; et al. (2013).»Magnetic resonance angiography of intracranial and extracranial arteries in patients with spontaneous migraine without aura: a cross sectional study«. Lancet Neurol. 12 (5): doi: /s (13)70067-x. PMID Migraine Without Headache«. Neurobalance. Retrieved 16 July Loder E, Rizzoli P; Rizzoli (2008).»Tension-type headache«. BMJ. 336 (7635): doi: /bmj ad. PMC PMID Leroux E, Ducros A; Ducros (2008).»Cluster headache«. Orphanet J Rare Dis. 3 (1): 20. doi: / PMC PMID Mayer DJ, Price DD, Rafii A. Antagonism of acupuncture analgesia in man by the narcotic antagonist naloxone. Brain Res. 1977; 121(2): Sjolund BH, Eriksson MB. The influence of naloxone on analgesia produced by peripheral conditioning stimulation. Brain Res. 1979; 173(2): Ma SX. Neurobiology of acupuncture: toward CAM. Evid Based Complement Alternat Med. 2004: Ma YT, Ma M, Zang HC. Biomedical Acupuncture for Pain Management, an Integrative Approach. Elsevier, 2005: 20-21, Han JS, Tang J, Ren MF, et al. Central neurotransmitters and acupuncture analgesia. Am J Chin Med. 1980; 8 (4): Felten DL, Felten SY, Bellinger DL, et al. Noradrenergic and peptidergic innervation of secondary lymphoid organs: role in experimental rheumatoid arthritis. Eur J Clin Invest. 1992;22(Suppl 1): Irwin MR, Miller AH. Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain Behav Immun. 2007; 21(4): Dunjic-Kostic B, Ivkovic M, Radonjic NV, et al. Melancholic and atypical major depression - connection between cytokines, psychopathology and treatment. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 43: Maciocia G. Diagnosis in Chinese Medicine. Churchill Livingstone, 2004: 238, , 254-5, Flaws B. Sionneau P. The treatment of Modern Western Medical Diseases with Chinese Medicine. Boulder, Blue Poppy press, 2001: Guillaume G., Chieu M. Rheumatology in Chinese Medicine. Eastland Press, Incorporated, 1996: Papuga P, Rožman P. Predstavitev in ovrednotenje nekonvencionalnih zdravilnih metod, stanje nekonvencionalne medicine v Evropi. Zdr. vestn., 1998: (67-6,): Maciocia G. The Foundations of Chinese Medicine. Churchill Livingstone, 2005: 42-3, , 323-4, 387-9, 643-5, 690, 693, Rožman P. Osojnik J. Tradicionalna kitajska medicina in akupunktura. I del. Ljubljana: Slovensko društvo za tradicionalno medicino, Papuga P. Uporaba metod tradicionalne kitajske medicine pri diagnostiki in zdravljenju bolezni. In: Znanstveno-kritičen pogled na komplementarno in alternativno medicino II. Barbara Hrovatin... et al. ; urednici Zvonar Pobirk in Nina Kočevar Glavač. - V Ljubljani: Fakulteta za farmacijo, 2016:

244 Xu XC. Principles of Traditional Chinese Medicine The Essential Guide to Understanding the Human Body. YMAA Publication Center, Boston, Mass. USA 2001: Yin Yang House: Chinese Medicine Theory Site [internet]. Dosegljivo na: yinyanghouse.com/acupuncturepoints/locations_theory_and_clinical_applications. 33. The International Classification of Headache Disorders 3rd edition (Beta version). Dosegljivo na: Ernst E, Pittler MH, Wider B, et al. Complementary Therapies for Pain Management, An Evidence-Based Approach. Elsevier Mosby, 2007: 265-7, Filshie J, White A, Cummings M.: Medical Acupuncture, A Western Scientific Approach (Eds.). Elsevier 2016: 86-8, Dodd J, Role LW. The Autonomic Nervous System. In: Kandel E, Swartz JH, Jessel TM (Eds.) Principles of Neural Science. Third ed. Appleton & Lange, 1991: Papuga P. Uporaba metod komplementarne medicine pri zdravljenju kronične bolečine. In: Bolečina v rehabilitacijski medicini: zbornik predavanj, (Rehabilitacija, letn. 5, št. 1-2). Damjan H, Marn-Vukadinović D, Pražnikar A. (Eds.) 17. dnevi rehabilitacijske medicine, Ljubljana, 2006 marec 17-18: Stux G, Hammerschlag R (Eds.), et al.: Clinical Acupuncture, Scientific Basis. Springer- Verlag, 2001: 125, 157, 199, Sato A, Sato Y, Schmidt RF, The Impact of Somatosensory Input on Autonomic Functions. Springer-Verlag, Heidelberg. 40. Sato A., Sato Y., Shimura M., Uchida, S., Calcitonin gene-related peptide produces skeletal muscle vasodilation following antidromic stimulation of unmyelinated afferents in the dorsal root in rats. Neurosci. Lett. 283, Sato A, Sato Y, Uchida S, Reflex modulation of visceral functions by acupuncturelike stimulation in anesthetized rats. Int. Cong. Ser. 1238, Douglas-Escobar M, Elliott E, Neu J. Effect of intestinal microbial ecology on the developing brain. JAMA pediatrics. 2013; 167: Hill JM, Bhattacharjee S, Pogue AI, Lukiw WJ. The gastrointestinal tract microbiome and potential link to Alzheimer's disease. Frontiers in neurology. 2014; 5: Otaegui-Arrazola A, Amiano P, Elbusto A, et al. Diet, cognition, and Alzheimer's disease: food for thought. European journal of nutrition. 2014; 53:1-23.

245 STRES IN GLAVOBOL STRESS AND HEADACHE Eva Hanžel POVZETEK Številne raziskave kažejo, da ima stres pomembno vlogo pri razvoju glavobola in je pomemben v psihosocialnem smislu glavobolov. Funkcionalni model primarnih glavobolov obravnava glavobole v smislu njihovih kontrolnih spremenljivk kot so predhodni dejavniki in posledice glavobolov. Etiološki pomen teh dejavnikov je v potencialnih povratnih zankah, ki poslabšujejo glavobol. Glavoboli delujejo kot stresorji in če posameznik reagira na glavobol z visoko ravnjo stresa, lahko to ustvari začaran krog stres-glavobol-stres. Podobno se lahko ustvari povratna zanka, če posameznikovi bližnji reagirajo na glavobol tako, da poveča raven stresa pri prizadetem. Nizka podpora okolice prispeva k nastanku glavobolov, lahko pa je možna tudi kot njihova posledica. Dolgoročne posledice motenj, povezanih z glavoboli, negativno vplivajo na socialne funkcije posameznika na številnih področjih. Dokazi, da stres deluje kot sprožilni dejavnik glavobola, izhajajo iz retrospektivnih, prospektivnih in laboratorijskih preiskav. Rezultati retrospektivnih raziskav kažejo, da je stres najpogostejši sprožilec za migreno in tenzijski glavobol pri odraslih ter za migreno pri otrocih in mladostnikih. Prospektivne raziskave, v katerih so preučevali vprašanje začasne zveze med stresom in glavoboli so pokazale, da je bila intenzivnost zaznanega stresa povezana z glavoboli pri posameznikih, ki so imeli tenzijske glavobole, migrene ter koeksistirajoče migrene in tenzijske glavobole, z močnejšo povezavo pri prej našteti skupini. Laboratorijske preiskave stresa kot sprožilca za glavobol so razkrile, da 63 do 83 odstotkov preiskovancev poroča o glavobolu kot odgovoru na mentalni stres. Pri vsaki od teh študij je bila raven stresorja povezana s povečanim pojavljanjem glavobola v primerjavi s kontrolno skupino. Raziskave, ki obravnavajo stres kot nastavitveni predhodnik glavobola, vključujejo raziskave življenjskih dogodkov, vsakodnevnih težav in zaznan stres v povezavi z glavoboli. Raziskave konsistentno poročajo, da osebe z glavoboli doživljajo več vsakdanjih težav in zaznavajo višje ravni stresa kot kontrolne skupine. Osebe z glavoboli so imele tudi manj učinkovite strategije v prizadevanju za obvladovanje stresnih dogodkov. Pri klinični obravnavi bolnikov z glavobolom z vidika stresa so zato učinkovite tehnike obvladovanja stresa, vedenjska terapija in druge strategije, ki pomagajo pri obvladovanju stresa. Ključne besede: migrena, obvladovanje stresa, osebnost, stres, sprožilci, tenzijski glavobol, vedenje, življenjski slog 245

246 SUMMARY Numerous studies suggest that stress plays an important role in the development of headache and in psychosocial terms of headaches. Functional model of primary headaches conceptualizes headaches in terms of their controlling variables, such as antecedents and consequences of headaches. Etiological importance of these factors is in the potential feedback loops aggravating headache. Headaches act as stressors and if an individual reacts to a headache with a high level of stress, this may create a vicious cycle of stress-headache-stress. Similarly, if significant others react to headaches in ways that increase the stress levels of the headache sufferer, then feedback loops can be established. Low social support is both a contributor to stressrelated headaches and a potential consequence of headaches. Long-term consequences of disorders associated with headaches, may have a negative impact on the social functions of the individual in many areas. The evidence that stress acts as a trigger of headache arise from retrospective, prospective and laboratory studies. The results of retrospective studies showed that stress is the most common trigger for migraine and tension headache in adults as well as for migraine in children and adolescents. Prospective studies investigated the question of temporal relationship between stress and headaches. Stress intensity was associated with headaches for individuals suffering from tension type headache, migraine and coexisting migraine and tension type headache, with a stronger relationship in the former group. Laboratory tests of stress as a trigger for headache revealed that 63-83% of the subjects reported headache in response to mental stress. In each study the stress condition was associated with increased ratings of headache compared to the control condition. Studies relevant to stress as a setting antecedent factor for headaches include studies of life events, daily hassles and perceived stress related to headaches. Studies consistently report that headache sufferers experience more daily hassles and perceive higher stress levels than controls. People with headaches have also less effective strategies of coping with stressful events. In clinical management of headaches from stress perspective therefore stress management strategies, behaviour therapy and other techniques of stresscoping can be effective. Key words: behaviour, lifestyle, migraine, personality, stress, stress management, tension-type headache, triggers LITERATURA 1. Martin PR. Stress and Primary Headache: Rewiew of the research and Clinical Management. Curr Pain Headache Rep 2016; 20:

247 NOVONASTALI GLAVOBOLI Z VIDNIMI IN SPOMINSKIMI MOTNJAMI TER DEPRESIJO: ZNANILCI MOŽGANSKE ANEVRIZME, POVEZANE Z LIMBIČNIM SISTEMOM? COULD A COMBINATION OF NEW ONSET HEADACHE WITH VISUAL AND MEMORY DISTURBANCES AND DEPRESSION BE A SIGN OF BRAIN ANEURYSM AFFECTING THE LIMBIC SYSTEM? POVZETEK Uvod Lina Savšek, Marija Šoštarič Podlesnik Glavobol, motnje spomina in koncentracije ter slabo razpoloženje so pogoste pritožbe bolnikov v nevrološki ambulanti. Pet do deset odstotkov odraslih vsaj enkrat v življenju zboli za depresivno motnjo, življenjska prevalenca glavobola pa je kar 90 odstotna. Četudi opažamo, da se omenjeni bolezni pogosto prepletata in so jima lahko pridružene tudi blage kognitivne motnje, so sekundarni (organski) vzroki takšnih stanj navadno mnogo redkejši od primarnih (<10%). Prikaz primera 50-letna desnična kadilka, aktivna športnica je v zadnjem letu zbolela s pogostimi hudimi glavoboli, opisovala je bolečino za desnim očesom z izžarevanjem proti sencam in sočasnim občutkom pretakanja snovi v desnem vidnem polju. Dodatno je navedla težave z zbranostjo, spominom ter slabše razpoloženje. Nevrološki status je bil normalen, kognitivno testiranje je razkrilo blag deficit pozornosti, koncentracije in delovnega spomina. Oftalmološki pregled je pokazal manjši skotom v zgornji polovici vidnega polja levega očesa. Po predpisu antidepresiva so težave vztrajale, nekoliko se je izboljšalo le razpoloženje. Med čakanjem na slikovne preiskave je med tekom začutila hud, nenaden glavobol v zatilju. Ob pregledu smo ugotavljali pozitivne meningealne znake. Slikovne preiskave so razkrile subarahnoidno krvavitev, lokalizirano levo paraselarno in perimezencefalno, na račun manjše anevrizme (trije milimetri) leve notranje karotidne arterije, iz katere je izhajala sprednja horoidna arterija. Anevrizma je bila endovaskularno oskrbljena, pri čemer je sprednja horoidna arterija ostala primerno prehodna. Zgodnje nevropsihološko testiranje po posegu je razkrilo oškodovanost kognitivnega funkcioniranja s prevladujočo prizadetostjo sposobnosti kompleksnejšega mentalnega procesiranja, delovnega spomina ter pozornosti in koncentracije. Preostanek zdravljenja je potekal brez zapletov in je bila 247

248 odpuščena brez motoričnih izpadov. Ob kontroli pri psihologu po nekaj mesecih je bilo razpoloženje izboljšano, vztrajali pa so prej opisani blagi kognitivni deficiti. Razprava Jasnih kliničnih simptomov in znakov, ki bi kazali na možnost anevrizme, je malo. Nekatere raziskave in meta analize kažejo pozitivno povezanost anamneze glavobolov z incidenco subarahnoidne krvavitve. Pri bolnikih z že diagnosticiranimi nerupturiranimi anevrizmami pa opisujejo tudi lažje kognitivne deficite in anksioznost. Sprednja horoidna arterija poleg predelov, odgovornih za motorične funkcije, oskrbuje tudi strukture, povezane z vidnimi funkcijami in del limbičnega sistema. Naša bolnica je navajala novonastale glavobole s sočasnimi vidnimi fenomeni, ki so bili nekoliko atipični za migrenske avre, poleg tega pa tudi razpoloženjske in kognitivne motnje. Slikovna diagnostika ni pokazala strukturnih lezij v limbičnih predelih. Vsaj del težav je po razpoku in uspešni oskrbi možganske anevrizme izzvenel, zato se postavlja vprašanje, ali je možno, da je zgolj spremenjen pretok v predelu anevrizme botroval njenim nevrološkim simptomom. Seveda bi glede na visoko prevalenco depresije, glavobolov in blagih kognitivnih motenj v populaciji lahko šlo za koincidentalno najdbo. Po oskrbi anevrizme so glavoboli izzveneli, izboljšalo se je razpoloženje, medtem ko motnje na področju izvršilnih funkcij še vedno vztrajajo, podoben vzorec kognitivnih deficitov pa tudi sicer opažamo pri bolnikih po preboleli subarahnoidni krvavitvi. V literaturi so opisani primeri prehodnih somatosenzornih in avtonomnih simptomov, povzročenih z nerupturirano anevrizmo na srednji možganski arteriji, ki so jih pripisali epileptični aktivnosti ali učinku mase. Vsekakor bi za nadaljnjo opredelitev nevroloških simptomov nerupturiranih možganskih anevrizem, ki jih ne povzročajo epileptična aktivnost, efekt mase ali mikroembolizmi iz tromboziranih anevrizem, morebiti bila koristna raziskava s funkcionalnimi preiskavami. Zaključek Pojavnost razpoloženjskih in spominskih motenj kot simptomov nerupturirane anevrizme na možganskih arterijah, ki oskrbujejo limbične predele možganov, ni znana. Pri bolnikih, ki navajajo novonastale glavobole z atipičnimi simptomi, pri katerih najdemo tudi kognitivne in razpoloženjske motnje, je potrebno pomisliti na sekundarne vzroke glavobolov. 248 Ključne besede: depresija, glavobol, limbični sistem, možganska anevrizma, subarahnoidna krvavitev, sprednja horoidna arterija.

249 SUMMARY Introduction Headaches, mild cognitive impairment and depression are neurology clinic outpatients' common complaints. Almost 90% of adults are affected by headache in their lifetime and almost 5-10% suffer from depression. Even though these two diseases along with memory complaints are frequently comorbid, they are rarely caused by secondary (organic) causes (>10%). Case report 50-year-old physically fit right-handed female smoker came to our outpatient clinic complaining of frequent strong headaches, starting in the past year. She described strong pain starting behind her right eye, then radiating to the temple region, along with visual disturbances affecting the right eye. Additionally, she complained of new onset memory and concentraton disturbances and symptoms of depression. Cognitive testing revealed mild concentration and working memory deficits and a small right eye visual field scotoma was noted, while the rest of the neurological assessment was unremarkable. Her mood mildly benefited from SSRI treatment, but the other complaints remained. While still waiting for radiological assessment, she suffered from a sudden thunderclap headache while running. Positive meningeal signs were present. Imaging showed a subarachnoid hemorrhage in the perimesencephalic and left parasellar region, caused by a small (3 mm) left internal carotid artery aneurysm, from which the left anterior choroidal artery arose. The aneurysm was susccessfully treated with a endovascular approach, without affecting the left anterior choroidal artery. Early neurophsychological assessment revealed mild cognitive impairment, primarly affecting complex mental processing along with working memory and attention. No additional complications arose, upon discharge she had no motor deficits. After a few months the mood was improved, while some mild cognitive disturbances persisted. Discussion There are only a few clear symptoms or signs of brain aneurysms. A positive correlation of headache history and subarachnoid hemorrhage was detected by some studies and metaanalyses. Mild cognitive impairment and anxiety are common in patients with diagnosed unruptured brain aneurysms. The anterior choroidal artery supplies several crucial anatomic brain regions important for vision and motor control, alongside with parts of the limbic 249

250 system. Our patient complained of cognitive and mood disturbance and new onset headaches associated with visual disturbances not entirely typical of migraine auras. Imaging revealed no structural lesions in limbic areas of her brain. Given the fact that at least part of her symptoms disappeared after endovascular treatment of the aneurysm, a question arises whether disturbed blood flow due to the aneurysm could have caused her symptoms. On the other hand, it could be a coincidental finding due to the high comorbidity of depression, headaches and mild cognitive impairment. After coiling of the aneurysm her headaches dissipated and mood was improved, while some cognitive deficits still remained. A similar cognitive profile is commonly noted in patients after subarachnoid hemorrhage. In the literature there are reports of cases of transient somatosensory and autonomic symptoms, attributed to mass effect or epileptic activity caused by unruptured middle cerebral aneurysm aneurysms. A functional imaging study could be helpful in further explanation of unruptured brain aneurysm symptoms that are not caused by mass effect, epileptic activity or microembolic events due to brain aneurysm thrombosis. Conclusion Prevalence of cognitive and mood disturbances in patients with unruptured brain aneurysms affecting the blood supply of limbic structures is unknown. In patients with new onset depression, mild cognitive impairment and headaches atypical of primary headaches secondary causes should be ruled out. Key words: anterior choroidal artery, brain aneurysm, depression, headache, limbic system, subarachnoid hemorrhage LITERATURA 1. Bonares MJ, de Oliveira Manoel AL, Macdonald RL, Schweizer TA. Behavioral profile of unruptured intracranial aneurysms: a systematic review. Ann Clin Transl Neurol Mar;1(3): doi: /acn3.41. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Malak R, Nguyen DK, Bojanowski MW. Non-ruptured MCA aneurysms presenting with insular related symptoms. Can J Neurol Sci Mar;37(2): PubMed PMID:

251 SEZNAM SODELUJOČIH DRUŽB Alkaloid - farm d. o. o. Bayer d. o. o. Belupo, d. o. o., Ljubljana Boehringer Ingelheim RCV, podružnica Ljubljana Krka, d. d., Novo mesto Lek d. d. Novartis Pharma Services AG Novo Nordisk d. o. o. Pfizer Luxembourg SARL, podružnica Ljubljana Stada d. o. o. 251

252 252

253 Xarelto Učinkovitost in varnost dokazani pri zahtevnih skupinah bolnikov v ROCKET AF in potrjeni v klinični praksi 1 3 Več kot 23 milijonov bolnikov zdravljenih za 7 indikacij 4, 5 AF, atrijska fi brilacija; NVAF, nevalvularna atrijska fi brilacija. Samo za strokovno javnost. L.SI.MKT

254

255

256

257 tramadol in paracetamol tablete s podaljšanim sproščanjem, 75 mg/650 mg Usklajeno nad bolečino Slovenija, 2/2017, , RB/KS. Sestava Ena tableta s podaljšanim delovanjem vsebuje 75 mg tramadolijevega klorida, kar ustreza 65,88 mg tramadola, in 650 mg paracetamola. Indikacije Simptomatsko zdravljenje srednje močnih do močnih bolečin pri odraslih in mladostnikih, starejših od 12 let. Odmerjanje in način uporabe Odrasli in mladostniki (12 let in starejši) Zdravilo Doreta SR naj se uporablja le za bolnike s srednje močnimi do močnimi bolečinami, če zdravnik meni, da potrebujejo kombinacijo tramadola in paracetamola. Odmerek je treba individualno prilagoditi glede na jakost bolečine in občutljivost posameznega bolnika. Običajno predpišemo najmanjši analgetično učinkovit odmerek. Kot začetni odmerek se priporočata ena do dve tableti zdravila Doreta SR (kar ustreza 75 mg oz. 150 mg tramadolijevega klorida in 650 mg oz mg paracetamola). Bolnik lahko po potrebi vzame dodatni odmerek, vendar ne več kot 4 tablete na dan (kar ustreza 300 mg tramadolijevega klorida in 2600 mg paracetamola). Med posameznimi odmerki mora miniti vsaj 12 ur. Otroci Pri otrocih, mlajših od 12 let, učinkovita in varna uporaba zdravila Doreta SR ni bila dokazana, zato zdravljenja z zdravilom Doreta SR pri tej skupini ne priporočamo. Starejši bolniki Prilagoditev odmerka pri bolnikih, ki so mlajši od 75 let in nimajo zmanjšanega delovanja ledvic ali jeter, navadno ni potrebna. Pri bolnikih, starejših od 75 let, se izločanje tramadola lahko podaljša. Bolniki z ledvično okvaro Izločanje tramadola je podaljšano, zato je treba razmisliti o podaljšanju intervala odmerjanja glede na bolnikove potrebe. Bolniki z jetrno okvaro Izločanje tramadola je podaljšano, zato je treba razmisliti o podaljšanju intervala odmerjanja glede na bolnikove potrebe. Zaradi prisotnosti paracetamola se zdravilo Doreta SR ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Način uporabe Peroralno jemanje. Tablete je treba pogoltniti cele in z zadostno količino tekočine. Ne smete jih zdrobiti ali žvečiti. Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov. Akutna zastrupitev z alkoholom, uspavali, centralno delujočimi analgetiki, opioidi ali psihotropnimi zdravili. Zdravilo Doreta SR se ne sme dajati bolnikom, ki jemljejo zaviralce monoaminooksidaze (MAO) ali pa so jih prenehali jemati pred manj kot dvema tednoma. Huda jetrna okvara. Nezadostno zdravljena epilepsija. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Največji odmerek pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, naj ne preseže 4 tablet zdravila Doreta SR na dan. Da ne bi prišlo do nenamernega prevelikega odmerjanja, je treba bolnike opozoriti, naj ne presežejo priporočenega odmerka in naj brez posvetovanja z zdravnikom sočasno ne jemljejo nobenega drugega zdravila, ki vsebuje paracetamol (vključno z zdravili, ki se dobijo brez recepta) ali tramadolijev klorid. Pri hudi ledvični okvari (kreatininski očistek < 10 ml/min) jemanje zdravila Doreta SR ni priporočljivo. Bolniki s hudo jetrno okvaro zdravila Doreta SR ne smejo jemati. Tveganje za preveliko odmerjanje paracetamola je večje pri bolnikih z necirotično alkoholno boleznijo jeter. Tramadol ni primeren kot nadomestek za bolnike, odvisne od opioidov. Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s tramadolom in so bili dovzetni za epileptične napade ali pa so jemali druga zdravila, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnih napadov, so poročali o konvulzijah. Bolniki, ki se zdravijo za epilepsijo, ali bolniki, ki so dovzetni za epileptične napade, se smejo z zdravilom Doreta SR zdraviti le v nujnih primerih. O pojavu konvulzij so poročali tudi pri bolnikih, ki so jemali tramadol v priporočenih odmerkih. Zdravilo Doreta SR moramo uporabljati previdno pri bolnikih s poškodbami glave, bolnikih, ki so nagnjeni h konvulzivnim motnjam, bolnikih z motnjami delovanja žolčnega trakta, bolnikih v šoku, z motnjami zavesti neznanega vzroka, okvarami dihalnega centra ali delovanja dihal ter pri bolnikih s povišanim Doreta SR inovativna farmacevtska oblika s podaljšanim sproščanjem intrakranialnim tlakom. Sočasno jemanje opioidnih agonistov in antagonistov (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) ni priporočljivo. Klinično potrebo po zdravljenju z analgetiki je treba redno ocenjevati. Tudi pri uporabi terapevtskih odmerkov lahko pride do razvoja tolerance in fizične in/ali psihične odvisnosti. Bolniki, odvisni od opioidov, in bolniki, ki so v preteklosti zlorabljali droge ali bili odvisni od drog, se lahko zdravijo samo kratek čas in pod zdravniškim nadzorom. Redko so poročali o primerih odvisnosti in zlorabe zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Sočasno jemanje z neselektivnimi zaviralci MAO, selektivnimi zaviralci MAO-A in selektivnimi zaviralci MAO-B je kontraindicirano. Odsvetujemo sočasno uporabo z alkoholom, karbamazepinom in drugimi encimskimi induktorji ter z opioidnimi agonisti in antagonisti. Tramadol lahko povzroči konvulzije in poveča možnost, da selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), triciklični antidepresivi, antipsihotiki in druga zdravila, ki znižujejo prag za pojav konvulzij (kot so bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol), povzročijo konvulzije. Sočasno jemanje tramadola in serotoninergičnih zdravil, kot so SSRI, SNRI, zaviralci MAO, triciklični antidepresivi ali mirtazapin, lahko povzroči serotoninsko toksičnost. Drugi opioidni derivati (vključno z antitusiki in nadomestnimi terapijami), benzodiazepini in barbiturati lahko povzročijo povečano tveganje za depresijo dihanja, ki je pri prevelikem odmerjanju lahko usodna. Drugi zaviralci osrednjega živčevja, kot so drugi opioidni derivati (vključno z antitusiki in nadomestnimi terapijami), barbiturati, benzodiazepini, drugi anksiolitiki, uspavala, sedativni antidepresivi, sedativni antihistaminiki, nevroleptiki, centralno delujoči antihipertenzivi, talidomid in baklofen lahko okrepijo zaviranje osrednjega živčevja. Zaradi njihovega vpliva na budnost sta lahko vožnja ali upravljanje strojev nevarna. Pri sočasnem jemanju zdravila Doreta SR in kumarinskih derivatov (npr. varfarina) je potrebna previdnost zaradi poročil o povečanih vrednostih INR s hudimi krvavitvami in ehimozami pri nekaterih bolnikih. V omejenem številu študij se je pri predoperativnem ali pooperativnem dajanju antiemetika ondansetrona pri bolnikih s pooperativno bolečino povečala potreba po tramadolu. Plodnost, nosečnost in dojenje Doreta vsebuje fiksno kombinacijo zdravilnih učinkovin, ki vključuje tramadol, zato je nosečnice in matere, ki dojijo, ne smejo jemati. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Doreta pomembno vpliva na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev. Lahko povzroča zaspanost ali omotico, ki ju lahko dodatno okrepi pitje alkohola ali jemanje drugih zaviralcev osrednjega živčevja. Če je bolnik zaspan ali omotičen, ne sme voziti ali upravljati strojev. Preveliko odmerjanje Pri prevelikem odmerjanju se lahko pojavijo znaki in simptomi zastrupitve s tramadolom ali paracetamolom oz. z obema zdravilnima učinkovinama. Neželeni učinki Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri kliničnih preizkušanjih, opravljenih s kombinacijo paracetamola in tramadola, so bili navzeja, omotica in zaspanost. Pogosto se lahko pojavijo glavobol, tresenje, zmedenost, spremembe razpoloženja (anksioznost, nervoznost, evforija), motnje spanja, prebavne motnje (bruhanje, zaprtje, suha usta, driska, bolečine v trebuhu, dispepsija, flatulenca), potenje in srbečica. Ostali neželeni učinki so občasni, redki ali zelo redki. Imetnik dovoljenja za promet z zdravili Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija. Način izdajanja zdravila Samo na zdravniški recept. Oprema 30 in 60 tablet s podaljšanim delovanjem po 75 mg tramadolijevega klorida in 650 mg paracetamola. Datum zadnje revizije besedila Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem zdravila preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Objavljen je na Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

258

259 Bolniki z migreno so izbrali BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA RELPAX 20 mg in 40 mg filmsko obložene tablete Sestava in oblika zdravila: Ena fi lmsko obložena tableta vsebuje 20 mg ali 40 mg eletriptana v obliki eletriptanijevega bromida. Indikacije: Akutno zdravljenje glavobola pri migrenskih napadih, z avro ali brez nje. Odmerjanje in način uporabe: Odmerjanje: Tablete je treba vzeti čim prej po začetku migrenskega glavobola, vendar so učinkovite tudi, če jih bolnik vzame pozneje med migrenskim napadom. Ni dokazano, da bi zdravilo preprečilo migrenski glavobol, če se vzame v fazi avre, zato ga je treba jemati le v bolečinski fazi migrene. Zdravila se ne sme uporabljati preventivno. Odrasli: Priporočeni začetni odmerek je 40 mg. Če se migrenski glavobol ponovi v 24 urah po začetnem odzivu, je za zdravljenje ponovitve glavobola dokazana učinkovitost drugega odmerka enake jakosti. Če je drugi odmerek potreben, ga bolnik ne sme vzeti prej kot 2 uri po začetnem odmerku. Če 2 uri po prvem odmerku še ni učinka, bolnik ne sme vzeti drugega odmerka za zdravljenje istega napada. Bolniki, pri katerih 40 mg odmerek ni zadostno učinkovit, lahko naslednje migrenske napade učinkovito zdravijo z 80 mg odmerkom. Drugega 80 mg odmerka ne smejo vzeti pred potekom 24 ur. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 80 mg. Starostniki: Uporaba ni priporočljiva. Mladostniki (12-17 let): Učinkovitost ni bila ugotovljena, priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Otroci (6-11 let): Varnost in učinkovitost nista bili ugotovljeni, priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Okvara jeter: Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Okvara ledvic: Pri bolnikih z okvaro ledvic se poveča učinek zdravila na krvni tlak, zato je za vse bolnike z blago ali zmerno okvaro ledvic priporočljiv začetni 20 mg odmerek. Največji dnevni odmerek ne sme preseči 40 mg. Način uporabe: Tablete je treba pogoltniti cele z nekaj vode. Kontraindikacije: Preobčutljivost na eletriptanijev bromid ali katerokoli pomožno snov. Huda okvara jeter ali ledvic. Zmerno huda ali huda hipertenzija ali nezdravljena blaga hipertenzija. Potrjena koronarna srčna bolezen, vključno z ishemično boleznijo srca, vazospazem koronarnih arterij (Prinzmetalova angina), objektivni ali subjektivni simptomi ishemične bolezni srca. Hude aritmije ali srčno popuščanje. Periferna žilna bolezen. Anamneza cerebrovaskularnega insulta ali tranzitorne ishemične atake. Uporaba ergotamina ali derivatov ergotamina (vključno z metisergidom) v 24 urah pred zdravljenjem z eletriptanom ali po njem. Sočasna uporaba drugih agonistov receptorjev 5-HT 1 in eletriptana. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Zdravila ni dovoljeno jemati skupaj z močnimi zaviralci CYP3A4, kot so ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin in josamicin, ter zaviralci proteaz (ritonavir, indinavir in nelfi navir). Uporaba je upravičena le, če je diagnoza migrene dokazana. Ni indicirano za zdravljenje hemiplegične, oftalmoplegične ali bazilarne migrene. Zdravila se ne sme uporabljati za zdravljenje 'atipičnih' glavobolov, to je glavobolov, ki so lahko povezani z resnim stanjem (kapjo, rupturo anevrizme), ko je cerebralna vazokonstrikcija lahko škodljiva. Eletriptan je lahko povezan s prehodnimi simptomi, vključno z bolečino in stiskanjem v prsnem košu, ki je lahko izrazito in lahko zajame tudi grlo; če takšni simptomi kažejo na ishemično bolezen srca, je treba zdravljenje prekiniti in stanje ponovno ovrednotiti. Bolniki s srčnim popuščanjem: Zdravila se ne sme uporabljati brez predhodne ocene stanja bolnikov, pri katerih obstaja možnost neprepoznane srčne bolezni ali nevarnost bolezni koronarnih arterij. Agonisti receptorjev 5-HT 1 so povezani s koronarnim vazospazmom; v redkih primerih so poročali o miokardni ishemiji ali infarktu. Neželeni učinki so lahko pogostejši med sočasnim jemanjem triptanov in zdravil rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum). V območju kliničnih odmerkov so opazili blaga in prehodna zvišanja krvnega tlaka. Glavobol zaradi čezmerne uporabe zdravila: Čezmerna uporaba kateregakoli analgetika proti glavobolom lahko glavobole poslabša. Serotoninski sindrom: Pri sočasni uporabi triptanov in SSRI ali SNRI so poročali o serotoninskem sindromu. Zdravilo vsebuje laktozo monohidrat. Vsebuje tudi barvilo sončno rumeno FCF, ki lahko povzroči alergijske reakcije. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Odsvetujejo jemanje zdravil, ki vsebujejo ergotamin, ali zdravil ergotskega tipa (npr. dihidroergotamin) v 24 urah po odmerku eletriptana. Prav tako mora po zaužitju zdravil, ki vsebujejo ergotamin, preteči vsaj 24 ur, preden damo eletriptan. Nosečnost in dojenje: Med nosečnostjo se lahko uporablja le, če je nujno potrebno. Eletriptan se izloča v materino mleko. Potrebna je previdnost pri odločanju o uporabi pri doječih ženskah. Izpostavljenost dojenčkov lahko zmanjšamo tako, da ženske 24 ur po zdravljenju ne dojijo. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji: Zdravilo ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Migrena ali zdravljenje z zdravilom lahko pri nekaterih bolnikih povzročita zaspanost ali omotičnost. Bolniki naj med napadom migrene ali po zaužitju zdravila ocenijo svojo zmožnost za izvajanje zahtevnih opravil, kakršno je upravljanje vozil. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki so astenija, somnolenca, navzea in omotica. Ostali pogosti ( 1/100, < 1/10) neželeni učinki so: faringitis, rinitis, glavobol, mravljinčenje in nenormalno zaznavanje, hipertonija, hipestezija, miastenija, vrtoglavica, palpitacije, tahikardija, zardevanje, tiščanje v grlu, bolečine v trebuhu, suha usta, dispepsija, potenje, bolečine v hrbtu, mialgija, občutek toplote, simptomi v prsnem košu (bolečina, tiščanje, stiskanje), mrzlica in bolečina. Način izdajanja: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. Imetnik dovoljenja za promet: Pfi zer Luxembourg SARL, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Luxembourg, Luksemburg. Datum zadnje revizije besedila: REL-01-17, Samo za strokovno javnost Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. Literatura: 1. Mathew NT, Schoenen J, Winner P et al. Comparative Efficancy of Eletripan 40 mg versus Sumatripan 100 mg. Headache 2003; 43(3): Diener H-C, Ryan R, Sun W et al. The 40 mg dose of eletriptan: comparative efficancy and tolerability versus sumtriptan 100 mg. Eur J Neurol 2004; 11(2): Pfizer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Pfizer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 3c, 1000 Ljubljana, SLOVENIJA

260 1. Povzetek značilnosti zdravila Praxbind Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009; 361(12): Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2010; 363(19): Connolly SJ et al. Circulation. 2013; 128(3): Deitelzweig S et al. Curr Med Res Opin. 2016; 32(3): Graham DJ et al. Circulation. 2015; 131(2): Larsen TB et al. Am J Med. 2014; 127(7): Larsen TB et al. Am J Med. 2014; 127(4): Lauffenburger JC et al. J Am Heart Assoc. 2015; 4(4): e Lin I et al. Abstract, presented at the ESC Congress 2015; August 29 September 2, London, UK; 2015; 36: P Seeger JD et al. Thromb Haemost. 2016; Oct 8: [Epub ahead of print]. 12. Tepper P et al. Abstract, presented at the ESC Congress 2015; August 29 September 2, London, UK; 2015; 36(339). 13. Villines TC et al. Thromb Haemost. 2016; Oct 8: 1 9. [Epub ahead of print]. 14. Povzetek značilnosti zdravila Pradaxa Skrajšan SPC PRADAXA 110 mg in 150 mg trde kapsule Sestava: ena trda kapsula vsebuje 150 mg dabigatran eteksilata (v obliki mesilata). Terapevtske indikacije: Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) in enim ali več izmed dejavnikov tveganja kot so prejšnja možganska kap ali prehodni ishemični napad (TIA), starost 75 let, srčno popuščanje (stopnja II po razvrstitvi Newyorške zveze za srce (NYHA), sladkorna bolezen, hipertenzija. (SPAF). Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter preprečevanje ponovitve GVT in PE pri odraslih. (GVT/PE). Odmerjanje in način uporabe: Pri SPAF: priporočeni dnevni odmerek je 300 mg (150 mg 2 /dan), zdravljenje je dolgotrajno. Pri GVT/PE: priporočeni dnevni odmerek je 300 mg (150 mg 2 /dan) po zdravljenju s parenteralnim antikoagulantom, ki naj traja najmanj 5 dni. Trajanje zdravljenja je treba po skrbni presoji med koristijo zdravljenja in tveganjem krvavitve individualno prilagoditi. Kratkotrajno zdravljenje (najmanj 3 mesece) mora temeljiti na prehodnih dejavnikih tveganja (kot so nedavna operacija, poškodba, imobilizacija), dolgotrajnejše pa na trajnih dejavnikih tveganja ali idiopatični GVT ali PE. Za oboje: Pri bolnikih, starih 80 let in več ali bolnikih, ki sočasno prejemajo verapamil je priporočeni dnevni odmerek 220 mg (110 mg 2 /dan). Pri bolnikih v starosti med 75 in 80 let, bolnikih z zmerno ledvično okvaro, gastritisom, ezofagitisom ali GERB ali drugih bolnikih s povečanim tveganjem krvavitve se je treba med odmerkoma po 300 mg ali 220 mg odločati na podlagi individualne ocene nevarnosti pojava trombembolije in krvavitve. Bolnike s povečanim tveganjem krvavitve je treba natančno spremljati. Če je izpostavljenost dabigatranu pri bolnikih z velikim tveganjem povečana, je zanje priporočeni odmerek 220 mg (110 mg 2 /dan). Če se pojavi klinično pomembna krvavitev, je treba zdravljenje prekiniti. Pri vseh bolnikih je treba na podlagi CrCl oceniti ledvično delovanje pred začetkom zdravljenja s Pradaxo, da bi lahko izključili bolnike s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min). Ledvično delovanje je treba oceniti pri sumu na njegovo poslabšanje med zdravljenjem (npr. pri hipovolemiji, dehidraciji in v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil). Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro in starejših od 75 let je med zdravljenjem s Pradaxo treba oceniti ledvično delovanje najmanj enkrat letno ali po potrebi pogosteje v nekaterih kliničnih razmerah, v katerih bi se lahko zmanjšala ali poslabšala (npr. pri hipovolemiji, dehidraciji in v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil). Priporočena metoda za ocenjevanje CrCl pred zdravljenjem s Pradaxo in med njim je Cockgroft- Gaultova metoda. Bolnikom z blago ledvično okvaro (CrCl ml/min) odmerka ni treba prilagoditi. Priporočeni odmerek za bolnike z zmerno ledvično okvaro (CrCl ml/min) je prav tako 300 mg (150 mg 2 /dan), vendar je treba pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve presoditi o zmanjšanju odmerka na 220 mg (110 mg 2 /dan). Za bolnike z ledvično okvaro priporočajo natančen klinični nadzor. Odmerka ni treba prilagoditi za sočasno uporabo z amiodaronom ali kinidinom. Pri bolnikih s telesno maso < 50 kg je priporočeno natančno klinično spremljanje. Z zdravljenjem bolnikov s povečanimi jetrnimi encimi (na več kot 2 ULN) ni izkušenj, zato uporabe Pradaxe za to skupino bolnikov ne priporočamo. Zamenjava Pradaxe s parenteralnim antikoagulantom: priporočljivo je počakati 12 ur po zadnjem odmerku Pradaxe. Zamenjava parenteralnega antikoagulanta s Pradaxo: ukinite parenteralni anitokuagulant in uvedite 0 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno. Prehod s Pradaxe na antagoniste vitamina K: pri CrCl 50 ml/min se zdravljenje z antagonistom vitamina K začne 3 dni pred ukinitvijo Pradaxe, pri CrCl 30 < 50 ml/min pa 2 dni pred ukinitvijo. Pradaxa lahko poveča INR, zato bi bil učinek antagonista vitamina K z INR meritvijo merodajen šele 2 dni po ukinitvi Pradaxe; do tedaj je treba vrednosti INR prevdino interpretirati. Prehod z antagonistov vitamina K na Pradaxo: antagoniste vitamina K je treba ukiniti, Pradaxo pa se lahko uvede, kakor hitro je INR < 2,0. Med kardioverzijo lahko bolniki nadaljujejo z jemanjem Pradaxe. Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba Pradaxe za bolnike, mlajše od 18 let, ni priporočena. Pradaxo je možno jemati s hrano ali brez hrane. Potrebno jo je pogoltniti celo s kozarcem vode, da se olajša prehod v želodec. Kapsul se ne sme odpirati, ker se lahko poveča nevarnost krvavitve. Kontraindikacije: preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, bolniki s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min), aktivna, klinično pomembna krvavitev; poškodba ali bolezensko stanje, ki se smatra kot večji dejavnik tveganja za velike krvavitve (to lahko vključuje obstoječo ali nedavno razjedo v prebavilih, maligne novotvorbe, pri katerih je velika verjetnost krvavitve; nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavno operacijo na možganih, hrbtenici ali očeh; nedavno intrakranialno krvavitev, znane varice požiralnika ali sum nanje, arteriovenske malformacije, žilne anevrizme ali večje intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti); sočasno zdravljenje s katerim drugim antikoagulantom (npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksarin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralnimi anitkoagulanti (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd)), razen v določenih primerih zamenjave antikoagulatne terapije ali kadar je NFH apliciran v odmerkih potrebnih za vzdrževanje odprtega centralnega venskega ali arterijskega katetra; jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje; sočasno zdravljenje s sistemskim ketokonazolom, ciklosporini, itrakonazolom in dronedaronom; umetne srčne zaklopke, ki zahtevajo antikoagulantno zdravljenje. Previdnostni ukrepi in opozorila: pri jetrni okvari, tveganju za krvavitve (starost 75 let, zmanjšano ledvično delovanje (30 50 ml/min CrCL), sočasno jemanje močnih zaviralcev P-gp, majhna telesna masa (< 50 kg), ASK, NSAR, klopidogrel, SSRI ali SNRI, druga zdravila, ki lahko povzročijo motnje hemostaze; prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi, trombocitopenija ali okvare delovanja trombocitov, nedavna biopsija ali večja poškodba, bakterijski endokarditis, ezofagitis, gastritis ali gastroezofagelni refluks), pri uporabi fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi, ob interakciji z induktorji P-gp, kirurških in drugih medicinskih posegih (nujna operacija/posegi, subakutna operacija/intervencije, načrtovana operacija, spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija, pooperativno obdobje), pri bolnikih, pri katerih obstaja med operacijo veliko tveganje smrti in ki imajo intrinzične dejavnike tveganja za trombembolične dogodke; pri miokardnem infarktu, pri bolnikih z aktivnim rakom, zaradi vsebovanja barvila sončno rumeno. Za ukrepanje pri življensko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah, ko je potrebno hitro izničenje antikoagulacijskega učinka dabigatrana, je na voljo specifična protiučinkovina (Praxbind, idarucizumab). Interakcije: antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov (nefrakcionirani heparini, NMH, derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitiki, antagonisti vitamina K, rivaroksaban, drugi peroralni antikoagulanti, antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, ticagrelor, dekstran, sulfinpirazon, klopidogrel, ASK, NSAR), zaviralci P-gp (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, klaritromicin, ticagrelor, takrolimus, posakonazol, dronedaron), induktorji P-gp (rifampicin, šentjanževka, karbamazepin, fenitoin), zaviralci proteaz (vključno z ritonavirjem in njegovimi kombinacijami z drugimi zaviralci proteaz), substrat P-gp (digoksin), SSRI, SNRI, pantoprazol in drugi zaviralci protonske črpalke, ranitidin. Neželeni učinki: najpogosteje poročajo o krvavitvah, ki so se skupno pojavile pri približno 16,5 % bolnikov s SPAF in 14,4 % pri bolnikih, ki se zdravilo zaradi GVT/PE. Pri SPAF: pogosti: anemija, epistaksa, krvavitev iz prebavil, trebušna bolečina, driska, dispepsija, navzea, kožna krvavitev, urogenitalna krvavitev, tudi hematurija. Občasni: zmanjšanje hemoglobina, trombocitopenija, preobčutljivost za zdravilo, izpuščaj, pruritus, intrakranialna krvavitev, hematom, krvavitev, hemoptiza, krvavitev iz zadnjika, hemeroidov; razjeda v prebavilih (vključno z ezofagealno razjedo), gastroezofagitis, GERB, bruhanje, disfagija, nenormalno jetrno delovanje/nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja, povečana ALT, AST. Redki: zmanjšanje hematokrita, anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija, povečani jetrni encimi, hiperbilirubinemija, hemartroza, krvavitev iz mesta vboda, z mesta vstavitve katetra, krvavitev pri poškodbi, na mestu incizije. Neznani: bronhospazem. Pri GVT/PE: Pogosti: epistaksa, krvavitev iz prebavil, dispesija, krvavitve iz zadnjika, kožna krvavitev, urogenitalna krvavitev, tudi hematurija. Občasni: anemija, preobčutljivost za zdravilo, izpuščaj, pruritus, hematom, krvavitev, hemoptiza, trebušna bolečina, driska, navzea, krvavitev iz hemeroidov; razjeda v prebavilih (vključno z ezofagealno razjedo), gastroezofagitis, GERB, bruhanje, nenormalno jetrno delovanje/nenormalen izvid preiskave jetrnega delovanja, povečana ALT, AST, jetrnih encimov, hemartroza, krvavitev pri poškodbi. Redki: trombocitopenija, anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija, intrakranialna krvavitev, disfagija, krvavitev iz mesta vboda, z mesta vstavitve katetra, na mestu incizije. Neznani: zmanjšanje hemoglobina, hematokrita, bronhospazem, hiperbilirubinemija. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Nemčija. Način in režim izdaje: Rp. Za podrobnejše informacije glejte SPC, z dne 11/2016. Skrajšan SPC PRAXBIND 2,5 g/50 ml raztopina za injiciranje/infundiranje Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Sestava: 1 viala po 50 ml vsebuje 2,5 g idarucizumaba. Terapevtske indikacije: Zdravilo Praxbind je specifična protiučinkovina za dabigatran in je indicirano pri odraslih bolnikih, zdravljenih s Pradaxo (dabigatran eteksilat), ko je potrebno hitro izničenje njegovega antikoagulacijskega učinka za nujne operacije/nujne posege in pri življenjsko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah. Odmerjanje in način uporabe: priporočeni odmerek Praxbinda je 5 g (2 2,5 g/50 ml). Za ponovno dajanje 5 g odmerka zdravila Praxbind se lahko odločimo v naslednjih primerih: ponovitev klinično pomembne krvavitve skupaj s podaljšanjem časa strjevanja krvi, ali če bi bila potencialna ponovna krvavitev življenjsko ogrožujoča in je opažen podaljšan čas strjevanja krvi, ali če bolniki ponovno potrebujejo nujno operacijo/nujni poseg in imajo podaljšan čas strjevanja krvi. Ponovno uvajanje antitrombotične terapije: zdravljenje s Pradaxo lahko ponovno uvedemo 24 ur po dajanju Praxbinda, če je bolnik klinično stabilen in je dosegel ustrezno hemostazo. Po dajanju zdravila Praxbind lahko drugo antitrombotično terapijo (npr. nizkomolekularni heparin) uvedemo kadarkoli, če je bolnik klinično stabilen in je bila dosežena ustrezna hemostaza. Odsotnost antitrombotične terapije bolnika izpostavi tveganju za trombozo, povezano z osnovno boleznijo ali stanjem. Bolnikom z ledvično okvaro, jetrno okvaro odmerka in bolnikom, starim 65 let in več, odmerka ni treba prilagajati. Zdravilo dajemo intravensko v obliki 2 zaporednih infuzij, ki trajata po 5 do 10 minut vsaka, ali kot bolusno injekcijo. Kontraindikacije: jih ni. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: idarucizumab se specifično veže na dabigatran in izniči njegov antikoagulacijski učinek. Ne izniči učinkov drugih antikoagulantov. Tveganje uporaba Praxbinda pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za idarucizumab ali katerokoli pomožno snov je treba skrbno pretehtati glede na možne koristi tovrstnega nujnega zdravljenja. Priporočeni odmerek Praxbinda vsebuje 4 g sorbitola kot pomožno snov. Pri bolnikih z dedno intoleranco na fruktozo je tveganje zdravljenja s Praxbindom pretehtati glede na možne koristi takega nujnega zdravljenja. Tromboembolični dogodki: izničenje terapije z dabigatranom bolnika izpostavi trombotičnemu tveganju, povezanemu z osnovno boleznijo. Da bi zmanjšali to tveganje, je treba razmisliti o ponovni antikoagulacijski terapiji takoj, ko je to zdravstveno ustrezno. Zdravilo povzroča prehodno proteinurijo zaradi fiziološkega odziva na presežek beljakovin v ledvicah po bolusni/kratkotrajni intravenski uporabi idarucizumaba po 5 g. Prehodna proteinurija ne nakazuje na okvaro ledvic, kar moramo upoštevati pri preiskavah urina. Zdravilo vsebuje 2,2 mmol (ali 50 mg) natrija na odmerek. To moramo upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija. Interakcije: formalnih študij medsebojnega delovanja Praxbinda z drugimi zdravili niso izvedli. Predklinične raziskave z idarucizumabom niso pokazale medsebojnega delovanja z volumskimi ekspanderji, koncentrati koagulacijskih faktorjev, kot so koncentrati protrombinskega kompleksa (PCC-ji, npr. 3-faktorski in 4-faktorski), aktivirani PCC-ji (apcc-ji) in rekombinantni faktor VIIa; drugimi antikoagulanti (npr. zaviralci trombina razen dabigatrana, zaviralci faktorja Xa, vključno z nizkomolekularnim heparinom, antagonisti vitamina K, heparinom). Neželeni učinki: neželenih učinkov niso ugotovili. Imetnik dovoljenja za promet: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173, D Ingelheim am Rhein, Nemčija. Način in režim izdaje: H. Za podrobnejše informacije glejte SPC, z dne 11/2015. V kolikor imate medicinsko vprašanje v povezavi z zdravilom podjetja Boehringer Ingelheim, Podružnica Ljubljana, Vas prosimo, da pokličete na telefonsko številko 01/ ali pošljete vaše vprašanje na elektronski naslov: medinfo@boehringer-ingelheim.com. Boehringer Ingelheim RCV Podružnica Ljubljana Šlandrova 4b, Ljubljana Črnuče

261 EDINO ANTIKOAGULACIJSKO ZDRAVILO 1, 14 S SPECIFIČNO PROTIUČINKOVINO VAŠE PREDVIDEVANJE BOLNIKOVA PRIHODNOST PRADAXA Vedno znova potrjena varnost 2 14 Zagotovljeno izničenje učinka prinaša dodatno varnost 1 Samo za strokovno javnost SI / PRA / 0217 / 002 Datum priprave informacije: