7. mariborski kongres družinske medicine

Transcription

1 Združenje zdravnikov družinske medicine Slovenskega zdravniškega društva Univerza v Ljubljani Medicinska fakulteta Katedra za družinsko medicino Univerza v Mariboru Medicinska fakulteta Katedra za družinsko medicino Zavod za razvoj družinske medicine 7. mariborski kongres družinske medicine Spolna disfunkcija in depresija Polipragmazija Fitoterapija pri obolenjih ORL Novosti v zdravljenju koagulopatij Izzivi zdravljenja kronične bolečine Psoriaza Novosti v zdravljenju pomenopavzalne osteoporoze Varovanje bolnikovih pravic Zbornik Družinska medicina 2012, Letnik 10, supplement 5 Maribor, 23. in 24. november 2012

2

3 II 7. mariborski kongres družinske medicine Družinska medicina 2012 Letnik 10 Supplement 5 November mariborski kongres Zbornik predavanj Urednica: Ksenija Tušek-Bunc Recenzenta: Prof. dr. Igor Švab, dr. med., višji svetnik Doc. dr. Marija Petek-Šter, dr. med. Tehnično urejanje, oblikovanje in prelom: Zalika Klemenc-Ketiš Izdalo: Združenje zdravnikov družinske medicine SZD Založil: Zavod za razvoj družinske medicine Tisk: Tiskarna Radovljica Naklada: 300 izvodov Copyright Združenje zdravnikov družinske medicine SZD 2012 Uporaba objavljenega gradiva dovoljena ob navedbi vira in poprejšnjem soglasju založnika. CIP - Kataložni zapis o publikaciji Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana 614.2: (082) 616(082) MARIBORSKI kongres družinske medicine (7 ; 2012) Spolna disfunkcija in depresija, polipragmazija, fitoterapija pri obolenjih ORL, novosti v zdravljenju koagulopatij, izzivi zdravljenja kronične bolečine, psoriaza, novosti v zdravljenju pomenopavzalne osteoporoze, varovanje bolnikovih pravic : zbornik / 7. mariborski kongres družinske medicine, Maribor, 23. in 24. november 2012 ; [urednica Ksenija Tušek-Bunc]. - Ljubljana : Zavod za razvoj družinske medicine, (Družinska medicina, ISSN ; letn. 10, supl. 5) ISBN Gl. stv. nasl. 2. Tušek-Bunc, Ksenija

4 7. mariborski kongres družinske medicine III Organizacijski odbor prim. asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med. Primož Rus, dr. med. Strokovni odbor prim. asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med. prim. prof. dr. Janko Kersnik, dr. med.

5 IV 7. mariborski kongres družinske medicine

6 7. mariborski kongres družinske medicine V SEZNAM AVTORJEV 1. Petra Alenc, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 2. Imre Boroš, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 3. Matjaž Bunc, dr. med., KO za kardiologijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 4. Asist. Marko Drešček, dr. med., Zdravstvena postaja Štore, Zdravstveni dom Celje, Gregorčičeva 5, 3000 Celje 5. Prim. asist. Jana Govc-Eržen, dr. med., Zdravstvena postaja Vojnik, Zdravstveni dom Celje, Keršova 1, 3212 Vojnik 6. Asist. Marko Gričar, dr. med., UKC Ljubljana, Interna klinika, Klinični oddelek za kardiologijo, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 7. Irena Hočevar-Boltežar, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 8. Asist. dr. Rado Janša, dr. med., Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za gastroenterologijo, Zaloška 7, 1000 Ljubljana 9. Vojko Kanič, dr. med., Klinika za interne bolezni, UKC Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 10. Asist. mag. Suzana Kert, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta Maribor, Slomškov trg 15, 2000 Maribor in Zdravstveni dom dr. Adolfa Drolca Maribor, Ulica Talcev 5, 2000 Maribor 11. Prim. Dean Klančič, dr. med., Zdravstveni zavod Revita, Peričeva 31, 1000 Ljubljana 12. Doc. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., KO za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 13. Mateja Kokalj-Kokot, dr. med., Zdravstveni zavod Revita, Peričeva 31, 1000 Ljubljana 14. Mag. Nena Kopčavar-Guček, dr. med., ZD Ljubljana-Vič, Šestova 10, 1000 Ljubljana in Katedra za družinsko medicino, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana 15. Jure Koprivšek, dr. med., UKC Maribor, Oddelek za psihiatrijo, Ob železnici 30, 2000 Maribor 16. Nevenka Krčevski-Škvarč, dr. med., UKC Maribor, Oddelek za anesteziologijo, intenzivno terapijo in terapijo bolečine, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 17. Prof. dr. Tomaž Lunder, dr. med., Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 2, 1525 Ljubljana 18. Asist. Jožef Magdič, dr. med., UKC Maribor, Oddelek za nevrološke bolezni, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 19. Jovan Miljković, dr. med., UKC Maribor, Oddelek za kožne in spolne bolezni, Ljubljanska 5, 2000 Maribor 20. Mag. France Prosnik, klin. psih., Ulica Heroja Tomšiča 2, 2000 Maribor 21. Simona Repar-Bornšek, dr. med., Zdravstveni dom Ljubljana, Metelkova 9, 1000 Ljubljana 22. Sara Sitar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 23. Lucija Šprah, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 24. Jure Verbančič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 25. Milena Taskovska, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 26. Prim. asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med., Katedra za družinsko medicino MF UM, Slomškov trg 15, 2000 Maribor

7 VI 7. mariborski kongres družinske medicine 27. Prof. dr. Ilhami Unluoglu, Family Medicine Department, Faculty of Medicine, Eskisehir Osmangazi University, Eskisehir, Turkey 28. Klementina Zadravec, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 29. Andrej Zavratnik, dr. med., Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor

8 7. mariborski kongres družinske medicine VII VSEBINA Med spomini in upanjem... IX Recenzija: Igor Švab... X Recenzija: Marija Petek-Šter... XI Simona REPAR-BORNŠEK Spolne motnje v ambulanti družinske medicine... 1 Jure KOPRIVŠEK Antidepresivi kako izbrati, da bo izid zdravljenja najbolj ugoden?... 7 Marko GRIČAR Polipragmazija: vzeti ali dodati? Matjaž BUNC Zdravljenje ishemične bolezni srca: Optimalna Medikamentozna Terapija (OMT) Nena KOPČAVAR-GUČEK Kako komunicirati s težavnim bolnikom? Marko DREŠČEK Uporaba sodobne fitoterapije pri virusni okužbi dihal v ambulanti družinske medicine Imre BOROŠ Rinitis, sinuitis, otitis povezave med obolenji Irena HOČEVAR-BOLTEŽAR Specialistov pogled obravnava okužb žrela in grla ob dodatni pomoči zdravil rastlinskega izvora Ksenija TUŠEK-BUNC, Suzana KERT Vodenje bolnika z atrijsko fibrilacijo v ambulanti družinske medicine Vojko KANIČ Antikoagulacijsko zdravljenje atrijske fibrilacije, novejši pristop, prednosti in možnosti Jožef MAGDIČ Zdravljenje bolnika z AF po preboleli možganski kapi Nevenka KRČEVSKI-ŠKVARČ Vloga opioidnih agonistov in antagonistov pri zdravljenju kronične bolečine Rado JANŠA Omejitve zdravljenja z opioidi Suzana KERT, Ksenija TUŠEK-BUNC Cilji zdravljenja bolečine: individualni pristop k zdravljenju

9 VIII 7. mariborski kongres družinske medicine Tomaž LUNDER Psoriaza večplastna sistemsko vnetna bolezen Jovan MILJKOVIĆ Posebne oblike luskavice: diagnostični in terapevtski problem Dean KLANČIČ, Mateja KOKALJ-KOKOT Bolnico z luskavico v ambulanti družinske medicine Jana GOVC-ERŽEN Obravnava bolnika z osteoporozo v ambulanti družinske medicine Tomaž KOCJAN Predstavitev novih smernic za zdravljenje osteoporoze Andrej ZAVRATNIK Novosti v zdravljenju pomenopavzalne osteoporoze Milena TASKOVSKA Obravnava akutne nezapletene okužbe spodnjih sečil v dežurni službi osnovnega zdravstva Petra ALENC Profil krvega tlaka in srčne frekvence Sara SITAR, Lucija ŠPRAH, Jure VERBANIČ, Klementina ZADRAVEC Bolnica s celiakijo Ilhami UNLUOGLU Patient rights in Turkey France PROSNIK Delo varuha bolnikovih pravic

10 7. mariborski kongres družinske medicine IX Med spomini in upanjem Mariborski kongres družinske medicine, sedmi zapovrstjo, ki smo ga tradicionalno umestili v novemberski čas, se ima zgoditi v letu, ki je v vsakem pogledu, vsaj za Maribor mestu gostitelju srečanja, nekaj posebnega. Maribor je v tem zgodovinske letu postal Evropska prestolnica kulture in središče dogajanja, ki je v mesto pripeljalo številne ustvarjalce in še več tistih, ki odkrivajo ta razigran košček sveta, kjer se Alpe priklonijo dihu panonskih ravnic. Mnogi so to naše mesto letos prvič spoznali in začutili njegov utrip, v katerem je nekaj vznemirljivega. Tukaj se od vekov križajo poti in prav tukaj se je nabralo toliko zgodovine, ki jo prav v tem času arheologi pospešeno odkopavajo na Piramidi, kjer v svetlobo dneva spet stopajo ostaline iz časov okoli leta 1164, ko se tamkajšnji grad prvič omenja v pisnih virih. Mesto odkriva doslej skrita dejstva in okoliščine. 20. oktobra letos je minilo 210 let, odkar se je tukaj rodil mož z imenom Johann Kaspar von Seiller, ki je leta 1851 postal prvi svobodno izvoljeni župan Dunaja, tam pa je med prvimi poskrbel tudi za razvoj zdravstvenih ustanov, ki v avstrijski prestolnici delujejo še danes. In prav ta Mariborčan je županoval Dunaju, ko je bil neki drugi naš rojak jezikoslovec Fran Miklošič iz Radomerščaka pri Ljutomeru rektor dunajske univerze. Sprehod po preteklosti nam razkriva veliko popisane in nepopisane zgodovine, po sedanjosti pa nam razkriva veliko upanje in ustvarjalni zagon mladih in tudi tistih manj mladih, ki želijo mestu pustiti svoj pečat ter ga oblikovati v prepoznavno in zaželeno točko obiska in bivanja. S posebnim veseljem Evropska prestolnica kulture pozdravlja tudi vas, dragi kolegi, ki ste prišli na kongres, da bi oplemenitili svoje znanje in se pogovorili o strokovnih spoznanjih ter osebnih izkušnjah. Prav je, da svoj obisk združite z ogledom mesta, ki ima nešteto prijaznih poti, ki nas popeljejo med njegovimi hišami, in tiste, ki nas z malo truda postavijo v lože njegove mestne predstave in kjer ob obrežju Drave vztrajno raste nova stavba Medicinske fakultete ena najlepših tod naokoli, ki bo dala veliko možnosti za rast novih rodov medicincev, naših zanamcev. Kljub stiskam in tegobam krize je v tem okolju veliko upanja in prizadevnega dela, da bi prihodnost pokazala bolj nasmejan in prijazen obraz. Pomembno je, da v okoliščinah, ki so izjemno težke tudi za naš poklic, ponovno premislimo in osmislimo svoje poslanstvo, da spoznanja lastnih stisk in dilem delimo z drugimi in ugotovimo, da v hudem nismo tako zelo sami, kot se nam morda pogosto zdi na prvi pogled. Prav tako je pomembno, da ob tej priložnosti okrepimo medsebojne vezi in se zavemo, kako pomembna je skupnost. Prepričana sem, da nam bo druženje ostalo v prijetnem spominu in da se boste radi tudi neformalno vračali v ta prostor, ki slovi po gostoljubju in v vsakem letnem času ponuja kaj nepozabnega. Ostanimo torej skupnost v kateri se vsak njen člen počuti dobrodošlega in zaželenega, delimo tisto, kar znamo in tisto, kar smo se naučili, ter ne pozabimo, da je v bistvu vsega človek s svojimi stiskami, upanjem in enkratnostjo. To spoznanje je preživelo čase in mu prav nobena kriza ne more do živega. Prim. Ksenija Tušek-Bunc

11 X 7. mariborski kongres družinske medicine Recenzija Mariborski kongresi družinske medicine so namenjeni zdravnikom, da posodobijo svoje znanje na kliničnem področju svojega dela. Vsako srečanje prinese s seboj nabor najrazličnejših novosti, ki so zanimive za zdravnika družinske medicine. Tokrat so organizatorji pripravili gradivo že za sedmi kongres. Srečanje je tako postalo stalnica v izobraževanju zdravnikov družinske medicine v Sloveniji. Že od vsega začetka mariborski kongres spremlja tudi izdaja zbornikov, ki bodo na voljo udeležencem. Z veseljem opažam, da je kakovost zbornikov na ustrezni strokovni ravni, za kar ima zasluge urednica zbornika. Zbirko prispevkov so pripravili ugledni zdravniki družinske medicine in drugih strok, med katerimi je tudi nekaj novih avtorjev.. S tega stališča predstavlja zbornik tudi možnost, da se v slovenski strokovni medicinski literaturi pojavijo tudi nova imena. Izbor tem letošnjega kongresa je zelo širok. V skladu s tradicijo so se uredniki odločili, da bodo posvetili pozornost kliničnim in nekliničnim temam. Tako so letos namenili prostor spolni disfunkciji in depresiji, polipragmaziji, fitoterapiji pri obolenjih na ORL področju, koagulopatijam, kronični bolečini, psoriazi, osteoporozi in varovanju bolnikovih pravic. Veseli me, da je nabor tem dovolj širok in da bo zaradi tega zanesljivo zanimiv za širok krog bralcev zbornika in udeležencev srečanja. Ker se s takimi problemi srečujemo zelo pogosto skoraj vsi zdravniki v osnovni zdravstveni dejavnosti in ker je gradivo zelo dobo napisano, menim, da je posebej primerno za zdravnike družinske medicine. Bo pa tudi osnova, na kateri bodo izpopolnjevali svoje znanje bodoči rodovi mentorjev, študentov in specializantov. Prof. dr. Igor Švab, dr. med., višji svetnik Predstojnik katedre za družinsko medicino v Ljubljani

12 7. mariborski kongres družinske medicine XI Recenzija Dvanajst let mineva od prvega mariborskega srečanja zdravnikov družinske medicine, ki je sedaj postalo eno izmed tradicionalnih in visoko kakovostnih srečanj za zdravnike družinske medicine. K kakovosti srečanja prispevajo vedno skrbno izbrane teme in predavatelji, ki znajo za zdravnike družinske medicine pomembne teme predstaviti na za prakso zanimiv način ter na kritičen način prikazati nove pristope k diagnostiki in zdravljenju. Prispevki v zborniku letošnjega srečanja, ki so predstavljene v pričujočem zborniku obravnavajo številne, za delo zdravnika družinske medicine pomembne teme: duševne motnje, s poudarkom na pristopu k depresiji, obravnavajo problem polifarmacije in polipragmazije, ki postaja s staranjem populacije postaja vse bolj pereč in predstavlja potencialno nevarnost za kakovostno in varno oskrbo bolnikov, predstavljena je vloga fitoterapevtskih pripravkov pri obravnavi obolenj zgornjih dihal, nove možnosti pri obravnavi bolnikov s kronično bolečino, celostno, vključujoč sodobne trende zdravljenja, je predstavljena obravnava najpogostejše kronične kožne bolezni psoriaze, ob izidu novih smernic za osteoporozo so predstavljeni je predstavljen nov koncept ugotavljanja ogroženosti za osteoporozne zlome in nove možnosti zdravljenja osteoporoze. Zelo zanimiv je prispevek varuha bolnikovih pravic, ki zdravnika opozori na razloge za pritožbe bolnikov, ki imajo nemalokrat vzrok v neustrezni komunikaciji, zato je prispevek o sporazumevanju s težavnim bolnikom še toliko bolj pomembno prebrati in v prispevku navedene iztočnice v praksi tudi poizkusit uporabiti. Ob koncu zbornika so predstavljeni raziskovalni in pregledni prispevki mladih kolegov in študentov medicine. Vključevanje mladih avtorjev daje upanje za bodočnosti in še kako prav je, da imajo tudi mladi možnost, da sodelujejo na že uveljavljenih srečanjih in si pridobijo potrebno znanje in izkušnje, da bodo v prihajajočih letih prevzeli vlogo starejših in že uveljavljenih kolegov. Zbornik, ki ga imamo pred seboj, celostno in pregledno prikazuje obravnavana področja in zdravniku omogoča, da osveži in dopolni svoje znanje, ga opozori na pomen dobre medsebojne komunikacije ter ga spodbudi k razmišljanju, ko gre ogrožanje varnosti bolnika, kot posledica našega zdravljenja. Verjamem, da je zbornik napisan tako, da ga bo z veseljem prebral marsikateri mlad zdravnik in že izkušen kolega. Doc. dr. Marija Petek-Šter, dr. med.

13 XII 7. mariborski kongres družinske medicine

14 Simona REPAR-BORNŠEK 1 SPOLNE MOTNJE V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE SEXUAL DYSFUNCTION IN PRIMARY CARE SETTING Simona Repar-Bornšek, dr. med. Zdravstveni dom Ljubljana Metelkova Ljubljana Izvleček Spolne motnje so pogosto spregledana težava bolnikov v ambulantah družinske medicine, saj zaradi sramu bolniki redko tožijo zaradi tovrstnih težav. Ker so pogosto posledica ali vzrok kake druge bolezni, jih je v populaciji več, kot jih prepoznamo. Od številnih motenj se zdravniki družinske medicine največkrat ukvarjamo z erektilno disfunkcijo in prezgodnjo ejakulacijo. Namen prispevka je osvežiti znanje s področja spolnih motenj in vzpodbuditi zdravnike k sproščenim pogovorom o spolnosti kot pomembni prvini človeškega bivanja z bolniki obeh spolov.. Ključne besede: spolnost, erektilna disfunkcija, prezgodnji izliv, anksioznost Abstract Sexual dysfunction is a frequently miss diagnosis in primary care setting, as people are typically ashamed to bring up such topics, either as a consequence or cause of other illnesses. Among the wide spectrum of dysfunctions, family physicians are mostly dealing with erectile dysfunction and premature ejaculation. The article presents refreshment of knowledge about sexual dysfunction and encourages physicians to a more relaxed communication about their sexuality with patient of both gender. Key words: sexuality, erectile dysfunction, premature ejaculation, anxiety Spolne motnje Spolne motnje so kognitivni, čustveni in vedenjski problemi, ki preprečujejo posamezniku ali paru, da pride do spolnega odnosa in da v njem uživa. (3) Kadar jih povzročajo razne telesne bolezni in okvare, jih obravnavamo v okviru osnovnih bolezni. Čeprav so spolne motnje pogostejše pri ženskah (1,4,6), se zdravniki večinoma ukvarjamo s težavani moških, največkrat sta to erektilna disfunkcija (v nadaljevanju ED) in prezgodnji izliv. K temu je veliko pripomogla farmacevtska industrija z

15 2 7. mariborski kongres družinske medicine zdravili, s katerimi lahko ti dve motnji uspešno zdravimo. Zaradi novih možnosti zdravljenja smo se tudi zdravniki družinske medicine začeli aktivneje vključevati v diagnostiko in zdravljenje spolnih motenj, predvsem ED. Z izjemo bolnic z disparevnijo pa so ženske, ki iščejo pomoč v naših ambulantah zaradi tovrstnih težav, še vedno redke. (4) Organski vzroki spolnih motenj Spolne motnje lahko nastanejo kot posledica raznih poškodb in kirurških posegov. Znano je, da so lahko tudi prvi znak bolezni srca in ožilja ali kasna posledica le-teh in njihovega zdravljenja. (7) Med boleznimi žlez z notranjim izločanjem sta najpogostejši razlog zanje sladkorna bolezen in hipogonadizem, pa tudi bolezni ščitnice in nadledvične žleze. Tudi nevrološke bolezni, kot so epilepsija, multipla skleroza, možganska kap, ter bolezni dihal, ledvic in rodil lahko povzročajo spolne motnje. (8) Od dejavnikov tveganega življenjskega sloga je najpogostejši krivec za spolno nemoč alkohol, težave pa povzroča tudi kajenje in uživanje drog. Zdravila, ki povzročajo stranske učinke v obliki zmanjšanega libida in ED najdemo med najrazličnejšimi skupinami učinkovin, najbolj znani so antihipertenzivi (beta blokatorji, ACE inhibitorji, diuretiki), antidepresivi, anksiolitiki, inhibitorji 5 alfa reduktaze, nekateri NSAR in mnoge druge. (8) Psihološki vzroki spolnih motenj Med psihološkimi vzroki ločimo 3 skupine. V prvo spadajo tisti, zaradi katerih se nekdo nagiba k spolnim motnjam in so vezani na otroštvo in odraščanje. Sem spadajo prestroga vzgoja, moteni odnosi v družini, neustrezna spolna vzgoja, travmatske zgodnje spolne izkušnje. V skupino sprožilnih duševnih dejavnikov sodijo anksioznost, nerazumevanje v partnerskem odnosu, nezvestoba, prezahtevnost do sebe in partnerja, depresija, reakcije na somatski vzrok motnje. Tretja skupina so dejavniki, ki spolno motnjo vzdržujejo. V tej skupini je najpomembnejša anksioznost, ki se kaže kot strah pred (ponovnim) neuspehom, strah pred intimnostjo, slabo samospoštovanje, slaba komunikacija med partnerjema, izguba privlačnosti, duševne motnje. (1) Anksioznost in depresija Anksiznost in depresija sta duševni bolezni, ki sta najpogosteje povezani s spolnimi motnjami. (9-11) Bolnika s simptomi depresije bi morali zato vedno povprašati tudi o težavah v spolnosti in bolnika, ki toži o spolni motnji, po simptomih depresije. (11) Ker se ti dve bolezni tako močno prepletata, je zelo pomembna izbira pravega antidepresiva, da se izognemo negativnemu vplivu na spolno funkcijo, ki ga ima večina zdravil iz skupine SSRI pa tudi nekatera druga. (12,13) Za anksioznost velikokrat težko ugotovimo, v kakšni vlogi nastopa. Lahko je primarna motnja, ki povzroča spolne motnje, lahko nastopa v vlogi ohranjanja in vzdrževanja spolne motnje, ali pa spolna motnja povzroči anksioznost. Vse tri vloge se lahko prepletajo, neuspešen odnos zaradi anksioznosti (ali katere druge motnje) še poveča anksioznost in krog je sklenjen. (1,14) Za zdravnika je izjemno pomembno,da prepozna anksiozno ali panično motnjo, saj je brez osnovnega zdravljenja te bolezni tudi zdravljenje spolne motnje neuspešno. (11) Klinična slika najpogostejših spolnih motenj Po MKB-10 zajema klasifikacija spolnih motenj 3 skupine. V prvo spadajo spolne motnje v ožjem pomenu besede, označujemo jih z F 52 (F52.0 do F 52.9 spolna disfunkcija, ki je ne povzroča organska motnja ali bolezen). Drugi dve skupini sodita med motnje

16 Simona REPAR-BORNŠEK 3 osebnosti in vedenja v odrasli dobi, v F 64 (F64.0 do F 64.9) uvrščamo motnje spolne identitete in v F 65 (F65.0 do F 65.9) motnje spolne preference. Na tem mestu so obravnavane le spolne motnje v ožjem pomenu besede. Pomanjkanje ali izguba spolne želje F 52.0 Gre za motnjo prve faze spolnega ciklusa, ko zmanjšanje spolne želje ni posledica kake druge spolne motnje in se kaže v tem, da človek sploh ne čuti spolnega poželenja ali pa se mu to preredko dogaja. Ponavadi to opazi oseba sama ali pa jo na to opozori partner. Pri ženskah je ta motnja velikokrat povezana z utrujenostjo. (4,5) Seksualna averzija in pomanjkanje spolnega uživanja F52.1 Seksualna averzija je izogibanje vsakršnih spolnih stikov in je običajno posledica kakšne druge motnje. Vzrok zanjo je lahko spolna zloraba ali posilstvo, občutek sramu in krivde ali neljubečega odnosa s partnerjem. Pomanjkanje spolnega uživanja prizadene večinoma ženske. Čeprav je sposobnost orgazma lahko ohranjena, oseba s takšno motnjo pri tem ne čuti pravega zadovoljstva. Neuspešnost genitalnega odziva F 52.2 Gre za motnjo druge faze spolnega cikla. Pri ženskah se kaže kot suhost nožnice in pomanjkanje spolnega užitka. Vzrok je neodzivnost avtonomnega živčevja, ki je pod vplivom čustev in podzavesti, zato so razlogi za to motnjo najpogosteje anksioznost, slabe spolne izkušnje (zloraba), slaba samopodoba, odsotnost ljubezni do partnerja. V preteklosti so to motnjo imenovali frigidnost ali spolna hladnost, danes pa se zaradi slabšalnega pomena ne uporablja več. Neuspešnost genitalnega odziva pri ženskah lahko imenujemo tudi splošna spolna disfunkcija in je lahko primarna, ko ženska nikoli z nikomer ni uživala ali sekundarna, ko je neodzivanje vezano le na določene partnerje ali spolne položaje. Neuspešnost genitalnega odziva pri moškem se kaže kot ED, v preteklosti se je zanjo uporabljala oznaka impotenca. Zaradi negativnega in nepravilnega pojmovanja, v spolnosti namreč ne gre za moč ali nemoč, se ta izraz danes ne uporablja več. Gre za motnjo otrdelosti spolnega uda, ki ne omogoča penetracije. Motnja je lahko primarna ali sekundarna. V primeru, da so prisotne spontane nočne ali jutranje erekcije in ima moški ob masturbaciji normalno erekcijo, gre za psihogeno erektilno disfunkcijo, katere glavni vzrok je anksioznost. Vzroki zanjo so številni, večinoma gre za moten odnos s partnerko, strah pred neuspehom Orgazmična disfunkcija F52.3 Je najpogostejša spolna motnja pri ženskah, pri njej se orgazem sploh ne pojavi ali pa je zakasnel. Vzroki so bolj fiziološki kot psihološki, med slednjimi pa zavzema prvo mesto anksioznost. Prezgodnja ejakulacija F52.4 Prezgodnja ejakulacija ne pomeni samo prehitrega izliva semena, temveč predvsem, da moški ejakulira, ne da bi to hotel, ker ne zmore nadzorovati ejakulatornega refleksa. V najhujših primerih moški ejakulira, preden pride do penetracije. Tudi pri tej motnji govorimo o primarni in sekundarni, slednja je pogosto odziv na erektilno motnjo. Moški namreč zaradi strahu, da ne bo zadržal erekcije dovolj dolgo, ejakulira prezgodaj. Tudi ta motnja je najpogosteje povezana z anksioznostjo. Po nekaterih raziskavah, med drugim tudi Slovenske, je ta motnja med moškimi pogostejša od ED. (15) Neorganski vaginizem F52.5 Gre za nehotni krč mišic medeničnega dna, ki je tako močan, da se nožnično ustje zapre in onemogoči prodiranje spolnega uda. Praviloma gre za primarno spolno motnjo, ki je posledica strahu pred bolečino ob penetraciji. Velikokrat je v ozadju grob ali boleč prvi spolni odnos ter posilstvo. Pri tej motnji je potrebno vedno

17 4 7. mariborski kongres družinske medicine izključiti tudi organski vzrok (ginekološki pregled). Neorganska disparevnija F52.6 Pomeni doživljanje bolečine pri spolnem odnosu, ki ni povezana z organsko boleznijo in ni posledica kakšne druge spolne motnje, npr. vaginizma. Je redka spolna motnja, ki izjemoma prizadene tudi moške. Prekomerni spolni nagon F 52.7 Pri ženskah so to motnjo imenovali nimfomanija, pri moških pa satiriaza. Redko jo vidimo v primarni obliki, pogosteje je povezana z razpoloženjskimi motnjami, kot je manija, ali pa z zgodnjo fazo demence. Obravnavamo jo v sklopu primarne duševne motnje. Diagnostika Najpomembnejši del diagnostike je temeljit in odkrit pogovor, v katerem zdravnik poskuša ugotoviti, ali gre za organsko motnjo, psihološke dejavnike ali součinkovanje obojega. Pomembno je vzpostaviti odnos, v katerem bo lahko bolnik brez zadrege razkril svoje težave, zaželjen je tudi pogovor s partnerjem. Pogovoru sledi klinični pregled, kjer kaže poleg spolovil posebno pozornost nameniti kardiovaskularnemu sistemu, temu pa sledi še laboratorijski pregled krvnega sladkorja, lipidov in dušičnih retentov za izključitev dejavnikov tveganja. Opravimo lahko tudi nekatere hormonske preiskave, pri moškem še merjenje sakralnih refleksov, žensko napotimo na ginekološki pregled, po potrebi pa opravimo seveda še druge telesne preiskave ali pregled pri psihiatru ali psihologu. Zdravljenje spolnih motenj Zdravljenje spolnih motenj je odvisno od vzroka zanje in je večinoma interdisciplinarno. Organske bolezni zdravimo v sklopu osnovnih bolezni v sodelovanju s specialisti ustreznih strok. Pomembno je, da se zavedamo možne povezave spolne motnje s kardiovaskularnimi obolenji. Vsakega moškega z ED z dejavniki tveganja za kardiovaskularna obolenja brez znane bolezni obravnavamo kot bolnika z visokim srčnožilnim tveganjem, dokler ne dokažemo nasprotnega. (16) Program spremembe življenjskega sloga je za ohranjanje spolne funkcije in v zdravljenju ED najpomembnejši. (16-18) Znižanje telesne teže ima znane pozitivne vplive na zmanjšanje vnetja, zvišanje ravni testosterona in znižanje inzulinske rezistence ter izboljšanje endotelijske funkcije. (18) Izogibanje kajenju, alkoholu, uživanju sladkorjev in maščob ter redna fizična aktivnost so najboljše zagotovilo za preprečitev nastanka ED. Prav tako je pomembna izbira zdravil, da z njimi spolnih motenj ne povzročamo in vzdržujemo. Zaradi ugodnega vpliva na oksidativni stres nekateri blokatorji receporjev angiotenzina II izboljšajo erektilno funkcijo ter so zaradi tega zdravila izbora pri zdravljenju arterijske hipertenzije pri moškem z ED. ED zdravimo z inhibitorji fosfodiesteraze, ki prav tako izboljšujejo antioksidantni status in tako pozitivno vplivajo na erektilno funkcijo. Bolnikom lahko priporočimo tudi uživanje drugih antioksidantov kot so omega 3 maščobne kisline. (19) Prezgodnji izliv zdravimo s kombinacijo farmakološkega in psihoterapevtskega pristopa. Od zdravil uporabljamo triciklične antidepresive, antidepresive iz razreda SSRI, dapoksetin in topične aerosole, od katerih največ obeta topični PSD502. (20,21) Večina drugih primarnh spolnih motnenj terja interdisciplinarno obravnavo, predvsem pomoč izkušenega psihoterapevta. Spolne motnje in staranje Čeprav s staranjem povezujemo upad številnih fizioloških procesov, raziskave ne potrjujejo dejstva, da je spolnost v

18 Simona REPAR-BORNŠEK 5 kasnejših letih nujno povezana z upadom zanimanja zanjo in večjim številom spolnih motenj. (4,22,23) Če izključimo organske vzroke oziroma komorbidnost, je fiziološka sposobnost za zadovoljujočo spolnost v odsotnosti partnerskih težav lahko ohranjena v pozno starost. Odvisna je seveda od življenjskega sloga, kjer je redna fizična aktivnost ena od najpomembnejših pozitivnih napovednih dejavnikov za uspešno spolno dejavnost. (18) Predvsem bolnike z metabolnim sindromom bi morali opozarjati na ugodne učinke spremembe življenjskega sloga tudi na spolno funkcijo. Pomen družinskega zdravnika Ker je spolnost tako zapleten sklop telesnih in psiholoških dejavnikov, je prav, da pogovor o spolnem zdravju najprej vodi in obravnava zdravnik družinske medicine, ki bolnika in njegovo okolje najbolje pozna. Ob težavah v spolnosti bo tako najlaže ugotavljal, ali je motnja posledica ali prvi znak kronične bolezni, uporabe zdravil, nezdravega življenjskega sloga, neurejenega partnerskega odnosa, anksioznosti, depresije ali prepleta vsega navedenega. Ob upoštevanju vseh vidikov bo bolniku ustrezno svetoval in ga po potrebi tudi pravilno napotil v obravnavo k specialistu ustrezne stroke. Ker družinski zdravnik nemalokrat zdravi tudi partnerja ali kar celo družino, bo lažje in hitreje razumel kompleksno etiologijo motnje in ponudil ustrezne načine za reševanje težav. Pri tem je pomembno, da je zdravnikov odnos do spolnih motenj neobremenjen z lastnimi strahovi in predsodki ter da je kot terapevt toleranten do različnih spolnih usmerjenosti in praks. Le tako bo bolnik v njem našel zaupanja vrednega partnerja tudi za pogovor o tako intimnih težavah. Tudi v Sloveniji večina bolnikov s spolnimi motnjami ne poišče zdravniške pomoči (4,5,15), podatki, s kom bi o tem želeli govoriti, pa v nobeni od raziskav niso bili pridobljeni. Ker je pomemben del našega dela preventivne narave, bi bilo morda smiselno ob svetovanju za spremembo življenjskega sloga bolnike seznanjati s pomenom zdravega načina življenja za ohranjanje uspešne spolnosti. Literatura 1. Ziherl S. Spolne motnje. V: Tomori M. Psihiatrija. Medicinska fakulteta Ljubljana Masters WH, Johnson VE. Spolna reakcija. DZS Ljubljana Požarnik H. Zdrava in motena spolnost: Običajno spolno vedenje, spolne motnje in odkloni,zdravljenje. Cankarjeva založba Ljubljana Ratek L. Spolno zdravje Slovenk. G Žorž SKIM Healthcare. Global Erectile Dysfunction Poll Sponsored by Eli Lilly. 6. Klavs I,Bernik I. Spolno življenje v Sloveniji.Aristej Jackson G, Rosen RC, Kloner RA, Kostis JB. The second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk: new guidelines for sexual medicine. J Sex Med Jan;3(1):28-36; discussion Žorž G, Kenda MF, Oblak C, Oblak Ravnik M, Ziherl S, Bulc M, Židanik S. Družinski zdravnik in bolnik z erektilno disfunkcijo. Klinične smernice. Združenje urologov Slovenije Johannes CB, Clayton AH, Odom DM, Rosen RC, Russo PA, Shifren JL, Monz BU. Distressing sexual problems in United States women revisited: prevalence after accounting for depression. J Clin Psychiatry 2009 Dec;70(12): Atlantis E, Sullivan T. Bidirectional association between depression and sexual dysfunction: a systematic review and metaanalysis. J Sex Med Jun;9(6): Kaplan HS. Anxiety and sexual dysfunction. J Clin Psychiatry Oct;49 Suppl: Kennedy SH, Rizvi S. Sexual dysfunction, depression, and the impact of antidepressants. J Clin Psychopharmacol Apr;29(2): Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis.. J Clin Psychopharmacol Jun;29(3): Krevh A. Vloga anksioznosti pri spolnih motnjah: Povezava obsesivno kompulzivnih simptomov in simptomov agorafobije s spolnimi motnjami. Psihološka obzorja. 15,1, Spolno življenje Slovencev in Slovenk. Viva. 7.junij Dostopno na

19 6 7. mariborski kongres družinske medicine Pohjantähti-Maaroos H, Palomäki A, Hartikainen J Erectile dysfunction, physical activity and metabolic syndrome: differences in markers of atherosclerosis. BMC Cardiovasc Disord Jun 27;11: Glina S, Sharlip ID, Hellstrom WJ. Modifying Risk Factors to Prevent and Treat Erectile Dysfunction. J Sex Med Sep Hannan JL, Maio MT, Komolova M, Adams MA. Beneficial impact of exercise and obesity interventions on erectile function and its risk factors.j Sex Med Mar;6 Suppl 3: Meldrum DR, Gambone JC, Morris MA, Esposito K, Giugliano D, Ignarro LJ. Lifestyle and metabolic approaches to maximizing erectile and vascular health. Int J Impot Res Mar-Apr;24(2): Mohee A, Eardley I. Medical therapy for premature ejaculation. Ther Adv Urol 2011 Oct;3(5): McMahon CG, Porst H. Oral agents for the treatment of premature ejaculation: review of efficacy and safety in the context of the recent International Society for Sexual Medicine criteria for lifelong premature ejaculation. J Sex Med Oct;8(10): Ziherl S. Spolnost in staranje. v :Turk J,ed. V mladosti misli na starost. Društvo za zdravje srca in ožilja, Ziherl S. Spolnost po menopavzi. Zdrav Vestn 2008; 77: III-69 71

20 Jure KOPRIVŠEK 7 ANTIDEPRESIVI KAKO IZBRATI, DA BO IZID ZDRAVLJENJA NAJBOLJ UGODEN? HOW TO CHOOSE ANTIDEPRESSANT FOR THE MOST POSITIVE OUTCOME OF TREATMENT? Jure Koprivšek, dr. med. Oddelek za psihiatrijo UKC Maribor Ob železnici Maribor Izvleček Depresivna motnja (DM) je eno najpogostejših obolenj v medicini, po ocenah kaže, da se bo prevalenca s časom še povečevala. Med ostalimi metodami zdravljenja je farmakološka terapija usmerjena v odpravo simptomov akutnih faz, vzdrževanju odsotnosti simptomov in preprečevanju ponovnega pojava le teh, hkrati pa tudi v pogosto depresiji pridruženo (komorbidno) simptomatiko ali motnje. Uspešnost zdravljenja z antidepresivi je kljub novim generacijam antidepresivov še vedno nezadovoljujoča, pri do polovici bolnikov tako ne pride do želenega odgovora na prvi predpisani antidepresiv (AD). Prispevek obravnava osnove diagnostike DM, kliničnih slik depresije in uporabo različnih skupin antidepresivov pri teh kliničnih slikah, z namenom izboljšati odzivnost bolnikov na zdravilo. Ključne besede: depresija, antidepresivi, farmakoterapija depresije, klinični podtipi depresije Abstract Depressive disorder (DM) is one of the most common diseases in medicine. Estimates indicate that the prevalence will continue to increase with time. Among other methods of treatment is pharmacological therapy aimed for eliminating symptoms of acute phases, maintaining the absence of symptoms and the prevention of recurrence of these, as well as for with the depression often associated (co-morbid) symptoms or disorders. The effectiveness of treatment with antidepressants, although with new generation of antidepressants is still unsatisfactory, with up to half of patients with no desired answer to the first prescribed antidepressant(ad). This paper deals with the basics DM diagnosis, clinical pictures of depression and use of different antidepressant drugs in this groups of patients in order to improve patient responsiveness to treatment. Key words: depression, antidepressants, pharmacotherapy of depression, clinical subtypes of depression

21 8 7. mariborski kongres družinske medicine Uvod Depresivna motnja je najpogostejša duševna motnja, lahko se pojavlja kot enkratna epizoda ali pa povzame kroničen potek. Epidemiološke raziskave kažejo, da je depresija pogostejša pri ženskah (1.5-3 krat), z življensko prevalenco do 20%, pri moških pa do 10 % (1,2). Po predvidevanjih Svetovne zdravstvene organizacije bo depresija l v razvitem svetu na prvem mestu med vsemi boleznimi glede na posledice na celokupno zdravstveno stanje ljudi (3,4). Kljub boljšemu prepoznavanju depresije s strani zdravnikov in posledičnemu zdravljenju in kljub novim generacijam antidepresivov še vedno do polovica bolnikov ne odreagira na terapijo oz. ima rezidualne simptome po prvem predpisanem antidepresivu (5,6). Prisotnost rezidualnih simptomov pa je povezana z večjim tveganjem za kroničen potek, ponovitvami bolezni in slabšim funkcioniranjem bolnikov na več področjih. Posredno pa je z nedoseganjem remisije, ki je seveda cilj zdravljenja, povezana omejena delazmožnost, absentizem, večje število zdravstvenih obravnav itn., kar pomembno zviša stroške celokupne obravnave (7,8). Diagnostika in zdravljenje depresivne motnje Diagnostični kriteriji za depresivno motnjo, navedeni v Mednarodni klasifikaciji bolezni MKB-10 (9), ki jo uporabljamo zdravniki v Sloveniji, za postavitev diagnoze depresivne motnje zahtevajo izpolnjevanje naslednjih kriterijev (MKB-10) - Tabela 1. Klasifikacija in diagnostični kriteriji Ta klasifikacija depresivne motnje v bistvu temelji na prisotnosti določenega števila kliničnih simptomov depresije in časovnem obdobju, v katerem morajo ti simptomi biti prisotni, ob izključitvi, da ne gre za depresijo v okviru bipolarne motnje razpoloženja in da ni povzročena z psihoaktivnimi snovmi (PAS) ali telesnim obolenjem (10). Določa obseg oz. globino depresije in jo, glede na število prisotnih simptomov, deli v blago, zmerno in hudo. Loči med depresivno epizodo in ponavljajočo se depresijo. V MKB-10 poleg omenjene depresivne epizode oz. ponavljajoče se depresije najdemo še več "depresij": organska razpoloženjska (depresivna) motnja (katere vzrok je dokazljiva organska sprememba v možganih), depresija v okviru bipolarne motnje (o njej je govora v naslednjem podpoglavju), distimija (podpražna simptomatika in kroničen potek), druge depresivne epizode (prisotnost tudi atipičnih simptomov) in depresivna reakcija (v okviru prilagoditvene motnje). Na podoben način klasificira depresivno motnjo tudi Diagnostično statistični priročnik Ameriškega psihiatričnega združenja (DSM IV/APA (Napaka! Vira sklicevanja ni bilo mogoče najti.), le da uporablja izraz "velika depresija" (Major depression) za omenjene entitete, razen za podpražne oz. subsimptomatske.

22 Jure KOPRIVŠEK 9 Tabela 1. Diagnostični kriteriji za depresivno motnjo; prirejeno po (9) GLAVNI SIMPTOMI B KRITERIJI: C KRITERIJI: depresivna epizoda: depresivno razpoloženje do izguba samozaupanja trajanje min. 2 tedna stopnje, ki ni značilna za osebo, prisotno cel dan, skoraj vsak dan, ki ni sproženo z okoliščinami občutki krivde, samoočitanje samomorilne misli/vedenje brez hipo/manije kadarkoli v življenju ni povzročena s PAS ali somatskim obolenjem izguba interesov ali zadovoljstva pri večini aktivnosti znižana energija ali povečana utrudljivost psihomotorna agitacija ali retardacija motnje spanja motnje apetita telesni simptomi vsi 3-huda, 2-blaga in zmerna 4-blaga, 6-zmerna, vsi-huda ŠT. POTREBNIH IZPOLNJENIH KRITERIJEV ZA DG (blaga, zmerna, huda): Diferencialna diagnostika Ob somatskem pregledu bolnika in morebitnih preiskavah, ki služijo izključitvi telesnega obolenja, ki bi se lahko kazalo s klinično sliko podobno depresiji (bolezni ščitnice, motnje v izločanju drugih hormonov, anemije, ) in ob izključitvi uporabe ev. zdravil ali psihoaktivnih snovi (PAS), ki lahko imajo podobno posledico (zaviralci β receptorjev, opiatni analgetiki, diuretiki, prepovedane droge ) naj bo vodilo, da se diagnoza depresije postavlja na podlagi prisotnosti njej lastnih simptomov. Tukaj moramo imeti vsaj še nekaj psihiatričnega znanja, saj je depresivna simptomatika pogosto pridružena tudi drugim duševnim motnjam (anksiozne motnje, shizofrenija, demence ), ali pa se sopojavlja z njimi (komorbidnost). Depresija je tudi "sestavni del" bipolarne motnje razpoloženja (BM), kjer je bistvenega pomena njeno prepoznavanje, saj se BM velikokrat prične z eno ali več depresivnimi epizodami, ki jih ne nujno spremljajo le kratka obdobja blago privzdignjenega razpoloženja. Če takšnega bolnika zdravimo pod napačno diagnozo, ponavadi depresijo, sledi temu cel kup zapletov. Najhujši so sprožitev manične epizode z antidepresivi ali pojav hitro krožne oblike BM iz enakega razloga, kar bistveno poslabša prognozo nadaljnjega zdravljenja. V prepoznavanju nam poleg dobre avto in hetero anamneze lahko pomagajo klinične razlike med samo depresivno simptomatiko pri bipolarni ali unipolarni ("navadni") depresiji, ki v določenih primerih obstajajo. Bipolarna depresija je povezana z večjo nestabilnostjo razpoloženja, več motorične agitacije, bolniki imajo podaljšan spanec, medtem ko je pri unipolarni prisotne več nespečnosti, a tudi večja izguba telesne teže in agitacija (15). Druge razlike v kliničnih in družinskih značilnostih med unipolarno in bipolarno depresijo so predstavljene v tabeli 2.

23 10 7. mariborski kongres družinske medicine Tabela 2. Razlikovanje kliničnih in družinskih značilnosti med bipolarno in unipolarno depresijo (prirejeno po (16)). bipolarna depresija (BD) unipolarna depresija (UD) Predhodna hipomanija/manija da ne Spol enako ženske moški Pričetek zgodaj (15-30) kasneje Poporodne epizode pogoste manj pogoste Začetek epizode hiter počasen Število epizod veliko majhno Trajanje epizod 3-6 mesecev 3-12 mesecev Psihomotorna aktivnost retardacija agitacija agitacija retardacija Spanje hipersomnija insomnija insomnija hipersomnija Družinska anamneza visoka za BD, UD nizka za BD, visoka za UD Questionnaire, Hirschfeld RMA) (7) -slika V pomoč pri diagnostiki BM so lahko tudi enostavni presejalni testi. Tak test, ki ga izpolni bolnik sam, je Vprašalnik za oceno 1. Preveden je v slovenščino, čeprav pri nas ni validiran. V primeru suma na BM bolnika napotimo v obravnavo k psihiatru. motnje razpoloženja (Mood Disorder

24 Jure KOPRIVŠEK 11 Slika 1. Vprašalnik za oceno motnje razpoloženja (Mood Disorder Questionnaire, Hirschfeld RMA) (7).

25 12 7. mariborski kongres družinske medicine Izbira zdravljenja glede na način delovanja antidepresivov (AD) Pri zdravljenju z AD velja, kot v ostali medicini, eno redkih 100 % dejstev: da zdravila ne delujejo, če jih bolnik ne jemlje. Naslednje je (oz. kar na prvem mestu), da moramo ustrezno postaviti diagnozo, kar je pri različnih pojavnih oblikah depresije nemalokrat težko (poglavja o diagnostiki depresije so podrobneje opisana v drugih virih), da ne bi pričakovali uspeha zdravljenja, ko bi zdravili nekaj, kar ni depresija. Od tu naprej pa se pri izbiri AD odločamo na podlagi večih dejavnikov. Eden teh je, da je zdravljenje podpražne (subsindromalne) in blage depresije bistveno manj uspešno, če sploh, kot je učinkovito pri hudi oz. globoki depresiji. Prva izbira pri zdravljenju je tako psihoterapija (12,13,14) (ki pa je žal v Sloveniji v trenutnem času težko dostopna večini, ki bi jo potrebovali in je večinoma samoplačniška storitev). Psihoterapija je sicer učinkovita seveda tudi pri hudih depresijah, tudi in predvsem v kombinaciji z AD. Dalje bodimo pri izboru AD pozorni na ev. dotedanje bolnikove izkušnje z AD, njihovo učinkovitostjo in neželenimi učinki. Slednje moramo poznati, da z njimi seznanimo bolnike in da ne predpisujemo AD bolnikom, ki bi zaradi teh imeli več težav kot koristi; npr. sedativni AD bolniku, ki trpi med drugim zaradi podaljšanega spanja in dnevne utrujenosti, bolnikom z ortostatsko hipotenzijo AD, ki dodatno znižuje arterijski pritisk, ali obratno pri bolniku s hipertenzijo ipd. Da lahko govorimo o učinkovitosti (odgovor na zdravljenje na začetku in nato doseganje remisije v najboljšem primeru), moramo, ko predpišemo AD, tega predpisati v ustreznem odmerku. Pri neodzivnosti, ki jo lahko ocenimo šele, ko AD prične delovati (ne prej kot v nekaj tednih), najprej dvigujemo odmerek AD do maksimalnega in šele nato menjujemo zdravilo. Tukaj poskusimo predvsem z menjavo AD iz druge skupine glede na mehanizem delovanja ali dodamo drug AD, ki deluje na nevrotransmiterske sisteme, na katere prvi AD ne deluje. V primeru neuspeha sklepamo, da je depresija neodzivna in razmislimo o napotitivi bolnika k psihiatru (6,19,20) Klasifikacija duševnih motenj, predvsem DSM-IV, je pomembna zaradi dejstva, da je uporabljena za diagnosticiranje bolnikov v raziskavah o učinkovitosti AD, o kateri je govora že v uvodu. Kritike omenjenima klasifikacijama v zadnjih desetletjih, posebej na področju depresije, očitajo, da ne upoštevata dovolj možnih etioloških, bioloških in psihosocialnih dejavnikov pri nastanku depresije in ne kliničnih slik oz. podtipov depresije. Slednje v psihiatriji poznamo že od začetkov fenomenoloških opisov in nato sistemizacije simptomov in duševnih motenj (od Hipokrata v stari Grčiji, preko Kraepelina pred več kot sto leti (1893)). Podtipe skupin bolnikov, ko v klinični sliki prevladujejo različni sindromi, lahko razdelimo po večih modelih (17): - glede na simptome: melanholična, psihotična, atipična depresija in depresija s prevladujočo anksioznostjo - glede na možno etiološko osnovo: prilagoditvena motnja, depresija povezana s travmo v otroštvu, depresija povezana s hormonskimi dejavniki pri ženskah (premenstrualni simptomi, pomenopauzalna, poporodna), organska depresija in depresija povzročena s PAS - glede na čas nastopa (razvojna obdobja, starost, sezonska depresija) - glede na spol (ženska, moška depresija) - terapevtsko neodzivna depresija. Pri depresiji (in tudi drugih duševnih motnjah) še vedno ne poznamo jasno vseh vzrokov in mehanizmov, ki pripeljejo do bolezni. Ne glede na odkritja na nivoju genov, vplivov okolja, nevrotransmiterjev, modulatorjev, nevrodegeneracije in nevroprotekcije itn., vemo, da trenutno

26 Jure KOPRIVŠEK 13 obstoječi antidepresivi (AD) delujejo predvsem na nivoju monoaminov (serotonin, dopamin, noradrenalin) in da je določen del simptomov depresije povezan z motenim delovanjem teh transmiterskih sistemov (18Napaka! Vira sklicevanja ni bilo mogoče najti.) (Tabela 3). Izbira AD (dodatek 1) je tako smiselna glede na obstoječe simptome (sindrom) pri določenem bolniku. Del simptomov depresije, kot so depresivno razpoloženje, razdražljivost, deloma tesnoba, nekateri kognitivni simptomi in upad občutka zadovoljstva, pa so povezani z vsemi naštetimi in drugimi sistemi, in jih bomo opazovali pri večini bolnikov ter zanje lahko načeloma sklepamo, da izbira AD na tak način pomembnejšega vpliva ne bo imela. Pri depresiji z melanholičnimi značilnostmi ("endogeni depresiji"), kjer dodatno opazujemo prisotnost zavrtega čustvovanja, nereaktivno, melanholično razpoloženje, anhedonijo, psihomotorno agitacijo ali retardacijo (do stuporja) in vegetativne simptome - izguba apetita, znižan libido, dnevne variacije razpoloženja (največ simptomatike zjutraj) in motnje koncentracije in delovnega spomina, lahko dosežemo boljši odgovor na zdravljenje pri uporabi tricikličnih AD (TCA) ali elektrokonvulzivne terapije (17). Depresija s psihotičnimi simptomi (katere obravnava sodi k psihiatru) je učinkovitejša uporaba antipsihotikov v kombinaciji z antidepresivi kot monoterapija (17). Atipična depresija, ki jo označuje reaktivnost razpoloženja in sekundarni znaki - povečan apetit/telesna teža, podaljšano spanje, občutek " svinčene paralize udov", in občutljivost na zavrnitev, odreagira bolje na AD iz skupine MAOI (moklobemid; ireverzibilni MAO pri nas niso dosegljivi, prinašajo dodatne neželene učinke) (17). Depresija s prevladujočo anksioznostjo je po dosedanjih raziskavah težje opredeljiva kot podtip depresije, tudi glede izbire AD rezultati niso enoznačni, po nekaterih raziskavah je mogoče pričakovati uspešnejše zdravljenje z AD, ki delujejo na več transmiterskih sistemov (17,21) Navedena delitev simptomov in izbira AD, je eden od dotatnih načinov, s katerim lahko izboljšamo uspešnost zdravljenja z AD, ob upoštevanju že predhodno naštetih priporočil. Uporaba drugih načinov zdravljenja, če so le ti dosegljivi (npr. psihoterapevtske metode), dodatno izboljšajo zdravljenje. Tabela 3. simptomi depresije glede na spremembe monoaminskih nevrotransmiterjev (modificirano po (modificirano po (10)). Noradrenalin (NA) Serotonin (5-HT) Dopamin (DA) utrujenost Tesnoba pesimizem brezvoljnost Jokavost nemotiviranost spominske motnje Žalost motnje pozornosti motnje pozornosti Nemir anhedonija socialni umik motnje spanja psihična upočasnjenost somatski simptomi motnje apetita nezmožnost načtovanja pasivnost Samomorilnost "reševanje problemov" upočasnjenost Impulzivnost potlačenost občutki krivde

27 14 7. mariborski kongres družinske medicine Dodatek 1. Antidepresivi glede na mehanizem delovanja (razpoložljivi v RS, september 2012) /kratice v ang./ 1. TCA (triciklični AD) - maprotilin, amitriptilin 2. SSRI (selektivni inhibitorji ponovnega privzema serotonina) 3. NDRI (inhibitorji ponovnega privzema noradrenalina in dopamina - bupropion 4. NARI (inhibitorji ponovnega privzema noradrenalina - reboksetin 5. SNRI (inhibitorji ponovnega privzema serotonina in noradrenalina) - venlafaksin, duloksetin 6. NaSSA (noradrenergični in selektivni serotoninski AD) - mirtazepin 7. RIMA (reverzibilni inhibitorji monoaminooksidaze) - moklobemid 8. Pospeševalci privzema serotonina (5-HT) - tianeptin 9. Melatonergični AD - Agomelatin Zaključek Pri izbiri farmakoloških oblik zdravljenja depresije (ki niso edini in zveličavni način) moramo v prvi vrsti opraviti dobro diagnostično obravnavo, med znanimi načeli zdravljenja pa je lahko individualizacija predpisovanja AD glede na prisotne simptome pri bolniku dodaten dejavnik, ki pripelje k večji uspešnosti zdravljenja. Literatura 1. Kessler RC, Berglund R, Demler O, e tal. The epidemiology of major depressive disorder: Results from the National Commorbidity Survey (NCS-R). JAMA, 2003; 87: The ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigatiors. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD) Project. Acta Psychiatr Scand, 2004; 109: Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease PLoS Med, 2006; 3: Wittchen HU, Jacobi F, Rehm J, et al: The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe Eur Neuropsychophamacology 2011, 21: Sinyor M, Schaffer A, Levitt A: The sequenced treatment alternatives to relieve depression (STAR*D) trial: a review. Can J Psychiatry 2010, 55: Connolly KR, Thase ME: If at first you don t succeed. A review of the evidence for antidepressant augmentation, combination and switching strategies. Drugs 2011, 71: Trivedi MH, Corey-Lisle PK, Guo Z, Lennox RD, Pikalov A, Kim E: Remission, response without remission, and nonresponse in major depressive disorder: impact on functioning. Int Clin Psychopharmacol 2009, 24: Grandes G, Montoya I, Arietaleanizbeaskoa MS, et al: The burden of mental disorders in primary care. Eur Psychiatry 2011, 26: World Health Organisation. International statistical classification of disease and related health problems (ICD-10). Geneva: WHO, Nutt DJ. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69(1): American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth edition. Washington: American Psychiatric Association; Baumaister H. Inappropriate prescriptions of antidepressant drugs in patients with subthreshold to mild depression: Time for the evidence to become practice, J Affect Disord 2012; (139): Mitchell, A.J., Rao, S., Vaze, A., Can general practitioners identify people with distress and mild depression? A meta-analysis of clinical accuracy. J Affect Disord 2011; (130): NICE, Depression: the treatment andmanagement of depression in adults (NICE

28 clinical guideline 90). Available: Bowden CL. Strategies to Reduce Misdiagnosis of Bipolar Depression. Psych Services 2001; 52: Hierschfeld RMA, Vornik LA. Recognition and Diagnosis of Bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2004;65 (suppl 15): Baumaister H, Parker G. Meta-review of depressive subtyping models. J Affect Disord 2012; 139: Paykel ES. Basic concepts of depression. Dialog Clin Neurosci 2008, 10: Anderson IM, Ferrier IN, Baldwin RC, et al: Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2008, 22: Rizvi AJ, Kennedy SH: The keys to improving depression outcomes. Eur Neuropsychopharmacology 2011, 21:S Rao S. Zisook S. Anxious depression: clinical features and treatment. Curr Psychiatry 2009; 11: Jure KOPRIVŠEK 15

29 16 7. mariborski kongres družinske medicine

30 Marko GRIČAR 17 POLIPRAGMAZIJA: VZETI ALI DODATI? POLYPHARMACY: TO REMOVE OR TO ADD? Izvleček Asist. Marko Gričar, dr. med. UKC Ljubljana Interna klinika Klinični oddelek za kardiologijo Zaloška Ljubljana S staranjem se pri človeku kopičijo leta, bolezni in zdravila. Z večanjem števila predpisanih zdravil se povečuje verjetnost pojava neželenih učinkov in klinično pomembnih interakcij med zdravili - polifarmacija je prepoznana kot dejavnik tveganja za zbolevnost in umrljivost. Bolniki z leti postajajo vse bolj slabotni, šibki in ranljivi, mehanizmi za izločanje zdravil iz telesa pri njih pešajo, klinična slika ob neželenih učinkih ali predoziranjih pa postaja vse bolj neznačilna in težko prepoznavna. Esencialna arterijska hipertenzija je odličen primer bolezni, pri katere nastanku in vztrajanju je vpletenih veliko mehanizmov. Pri zdravljenju posežemo po prilagoditvah življenjskega sloga, z zdravili pa skušamo najprej z zaviranjem tvorbe ali vezave angiotenzina II preprečiti vazokonstrikcijo, ker pa to nikoli v celoti ne uspe, dodamo zdravilo za sproščanje gladkih mišic v žilni steni, nato pa poskušamo dodatno znižati krvni tlak z zmanjšanjem količine tekočine v žilah. Skladno s sodobnimi smernicami vse več uporabljamo kombinirana zdravila. Podobno večfaktorska je koronarna srčna bolezen, kjer imamo poleg etiološkega zdravljenja (zaviranja ateroskleroze) na izbiro več mehanizmov protiishemičnega zdravljenja. Ker gre za različne mehanizme delovanja, bo učinek večji pri kombinacijah, kar pa neizbežno vodi v povečevanje števila zdravil. Pri kritičnem odnosu do polipragmazije ne gre le za dilemo, ali odvzeti potencialno škodljivo ali dodati potencialno koristno. Narediti moramo vse, da zdravimo bolezen, preprečujemo zaplete, izboljšamo kakovost in podaljšamo trajanje življenja. Po drugi strani pa moramo narediti vse, da preprečimo nepotrebno in napačno rabo zdravil, neželene učinke zdravil in njihove interakcije. Ključne besede: polipragmazija, polifarmacija, arterijska hipertenzija, koronarna srčna bolezen Abstract As people grow older, years, diseases and medications tend to accumulate. Growing number of prescribed drugs increases the probability of adverse drug reactions and clinically relevant interactions polypharmacy is aknowledged to be a risk factor for morbidity and mortality.the elderly are weak, frail and vulnerable, capacity of mechanisms of drug elimination declines, clinical picture of adverse drug reactions and interactions is atypical. Arterial hypertension and coronary heart diesease are good examples of widespread

31 18 7. mariborski kongres družinske medicine multifactorial chronic diseases where several drugs are necessary to control pathologic processes, thus leading to polypharmacy. Introduction of combined drugs (Single Pill Combinations) improved patient adherence and therapeutic achievements. Critical attitude to polypharmacy does not consist only of dilemma whether to remove a potentially harmful medication or to add a potentially benefitial one. We have to do our best to treat the disease, prevent complications, reduce mortality and improve quality of life, but health care professionals should evaluate all medications at every patient visit in order to prevent unnecessary and inappropriate drug use, adverse drug events and interactions. Keywords: polypharmacy, arterial hypertension, coronary heart disease Starost, bolezni in zdravila Prebivalstvo v razvitem svetu in tudi v Sloveniji se iz leta v leto stara. S staranjem se pri človeku kopičijo leta, bolezni in zdravila. Starejši bolniki se zdravijo zaradi več bolezni hkrati oziroma se kronične bolezni kopičijo, zaradi česar jim zdravniki predpisujejo vse več zdravil. Z večanjem števila predpisanih zdravil se povečuje verjetnost pojava neželenih učinkov in klinično pomembnih interakcij med zdravili (1). Izkazalo se je, da je 3-6 % hospitalizacij posledica neželenih učinkov zdravil, da se pri 8-12 % (po drugih podatkih celo pri %) hospitaliziranih bolnikov pojavijo neželeni učinki zdravil in da se klinično pomembne interakcije med zdravili pojavijo pri 7 % bolnikov, ki jemljejo 6-10 zdravil, in pri kar 40 % bolnikov, ki jemljejo različnih zdravil (2, 3). Potencialne interakcije med zdravili se pojavijo pri 50 % bolnikov, ki jemljejo 5 zdravil hkrati, in pri 100 % bolnikov, ki jemljejo 8 zdravil hkrati (4). Polifarmacija ali polipragmazija je tudi finančni problem; na Švedskem so ugotovili, da stroški zdravil za populacijo, starejšo od 80 let, predstavljajo okoli 50 % vseh stroškov za zdravila (5). Ljudje, starejši od 65 let, so v Sloveniji v letu 2012 predstavljali 16.5 % prebivalstva, leta 2060 pa naj bi bilo v tej skupini že okoli 30 % prebivalcev. Delež prebivalcev Slovenije, starih 80 let ali več, je leta 2010 znašal 4.4 %, do leta 2060 pa naj bi se povzpel na preko 12 %. Polipragmazija ali polifarmacija Besedi pomenita sočasno uporabo več zdravil, čemur se pogosto ni moč izogniti, pomenita pa lahko tudi uporabo preštevilnih zdravil, torej več, kot bi bilo potrebno oziroma klinično indicirano; meja z nepotrebno ali čezmerno rabo zdravil je včasih nejasna. Pojavnost polifarmacije je vse večja in je prepoznana kot dejavnik tveganja za zbolevnost in umrljivost (6). Težave z zdravili lahko nastanejo kot posledica napačene izbire, predpisovanja ali izdajanja zdravila, zaradi napake pri odmerku, obliki ali shemi odmerjanja, zaradi neželenih učinkov, interkacij med zdravili ali nerazumevanja oziroma neupoštevanja navodil. Pri starejših bolnikih je poznavanje zdravil ter razumevanje ustnih in pisnih navodil oteženo zaradi števila zdravil, upada kognitivnih sposobnosti, slabšega vida in sluha ter pridruženih bolezni (1). Zdravljenje večfaktorskih bolezni Pri starostnikih se največ zdravil predpisuje za zdravljenje ali preprečevanje bolezni srčno-žilnega sistema, po pogostnosti pa sledijo zdravila za zdravljenje duševnih motenj, kostno-mišičnega sistema in vezivnega tkiva ter endokrinih bolezni (1). Gre za bolezni, pri katerih je etiologija izrazito večfaktorska in pri katerih z enim zdravilom ne bi bili uspešni. Terapevtično moramo poseči v različne fiziološke, homeostatske ali patofiziološke poti ali sočasno delovati na več dejavnikov tveganja, neredko pa moramo zdraviti tudi več bolezni sočasno, pri čemer pri nekaterih neizogibno

32 Marko GRIČAR 19 prihaja do poslabševanj in izboljšanj, ki so posledica narave bolezni ali vpliva pridruženih bolezni. Končni rezultat je veliko število zdravil pri bolnikih, ki z leti postajajo vse bolj slabotni, šibki in ranljivi, mehanizmi za izločanje zdravil iz telesa pri njih pešajo, klinična slika ob neželenih učinkih ali predoziranjih pa postaja vse bolj neznačilna in težko prepoznavna. Arterijska hipertenzija in polipragmazija Esencialna arterijska hipertenzija je odličen primer bolezni, pri katere nastanku in vztrajanju je vpletenih zelo veliko mehanizmov. V končni posledici in z nemalo poenostavitev lahko rečemo, da gre v osnovi za okvaro delovanja endotela s posledično neustrezno in čezmerno skrčenostjo gladkih mišic v žilni steni ter istočasnim pomanjkanjem dušikovega oksida in njegovega vazodilatacijskega učinka, zaradi česar je arterijski tlak previsok in ga moramo zniževati do ciljnih vrednosti, podanih v sodobnih smernicah. Pri tem poleg prilagoditev življenjskega sloga in drugih nefarmakoloških ukrepov uporabljamo tudi zdravila, katera pa je potrebno pravilno izbrati. Z dokazi podprta medicina je v zadnjih desetletjih postregla z odkritji, ki so vsakih nekaj let spremenili nastavitve kompasa zdravljenja. Še pred dobrim desetletjem so bile različne skupine protihipertenzijskih zdravil dokaj enakovredne, nato so se skupine glede na izide velikih randomiziranih reziskav pričele uvrščati in prerazporejati med prvim izborom, drugim izborom, tretjim izborom in rezervnimi izbori. To od zdravnikov in farmacevtov zahteva veliko pozornosti, prilagodljivosti in pripravljenosti za sledenje novosti in sprememb, po drugi strani pa jim z utemeljenimi navodili in smernicami nudi pomoč in oporo. Pri izbiri zdravil največji poudarek ni več na zniževanju krvnega tlaka, pač pa na učinkih na zmanjševanje srčnožilne in možgansko-žilne umrljivosti, pomembna pa je tudi kakovost življenja oziroma manjša pojavnost neželenih učinkov, ki pomembno vplivajo na nerednost jemanja in opuščanje zdravil. Stare smernice za zdravljenje arterijske hipertenzije so priporočale monoterapijo s povečevanjem odmerkov do največjih in nato včasih zamenjavo, včasih pa previdno dodajanje zdravil. Predzadnje smernice so že natančno opredelile bolj in manj primerne kombinacije, zadnje smernice iz leta 2010 pa zelo jasno postavljajo zdravljenje s kombinacijo zdravil pred t.i. monoterapijo. Pri izbiri zdravil je v prvi vrsti potrebno zavreti reninsko-angiotenzinskoaldosteronski sistem (RAAS), saj tako vplivamo na nastajanje ali receptorsko vezavo angiotenzina II, ki je najmočnejša in najpomembnejša vazokonstriktorska molekula v telesu. V ta namen na prvem mestu uporabljamo zaviralce angiotenzinske konvertaze ali zaviralce angiotenzinskih receptorjev, pri čemer je nujno poudariti, da tako med prvimi kot med drugimi znotraj skupin obstajajo precejšnje razlike v učinkovitosti, biorazpoložljivosti, topnosti v maščobah, selektivnosti, trajanju zadrževanja v plazmi oziroma na receptorjih in nenazadnje v zmanjševanju umrljivosti. Ne moremo se zanašati na domnevo o razrednih učinkih, pač pa moramo poznati posamezna zdravila in izsledke razsikav ter se izogibati posploševanjem in ekstrapolacijam. Drugo prijemališče oziroma mehanizem arterijske hipertenzije, ki mora biti obvladano že s prvim izborom zdravil, je skrčenost gladkomišičnih celic v žilni steni, kar nastane kot posledica sinteze in vezave angiotenzina II; tu posežemo po zaviralcih kalcijevih kanalčkov, izbiramo pa med dihidropiridinskimi in nedihidropiridinskimi. Po sodobnih mednarodnih smernicah naj bi s takšno kombinacijo (zaviralec RAAS in zaviralec kalcijevih kanalčkov) pričeli zdraviti vse hipertonike razen tistih, ki imajo blago hipertenzijo (1. stopnje) in ob tem nimajo drugih dejavnikov tveganja; za slednje edino še prihaja v poštev monoterapija, pri ostalih (bolj ogroženih) pa od nje ne moremo pričakovati želenih rezultatov na področju zniževanja krvnega

33 20 7. mariborski kongres družinske medicine tlaka in na področju zmanjševanja umrljivosti. Ko bolnik potrebuje tretje zdravilo za zdravljenje arterijske hipertenzije, posežemo po diuretiku (največkrat indapamidu ali hidroklorotiazidu, redkeje po t.i. diuretikih pentlje), pogosto pa diuretik uporabimo že v prvi kombinaciji (z zaviralcem RAAS) in nato kasneje dodamo zaviralec kalcijevih kanalčkov. V principu gre za to, da skušamo najprej z zaviranjem tvorbe ali vezave angiotenzina II preprečiti vazokonstrikcijo, ker pa to nikoli v celoti ne uspe, dodamo zdravilo za sproščanje gladkih mišic v žilni steni, nato pa poskušamo dodatno znižati krvni tlak z zmanjšanjem količine tekočine v žilah. Ostala zdravila (zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa in beta, centralno delujoči vazodilatatorji in simpatikolitiki) so manj učinkovita, imajo manjši vpliv na zmanjšanje umrljivosti in se slabše kombinirajo, še zlasti pa jih starejši ljudje slabo prenašajo. Pri predpisovanju kombinacij protihipertenzijskih zdravil skušamo posegati po fiksnih kombinacijah, kjer sta vsaj dve zdravili združeni v eni tableti (angl. Single Pill Combination - SPC). Na ta način se poveča rednost jemanja zdravila in zmanjša verjetnost opuščanja, bolnik zaužije manj tablet in je bolj zadovoljen. Še zlasti so primerne kombinacije, kjer obstaja več različic glede vsebnosti (količine) posameznih učinkovin, tako da zdravnik v nekaj mesecih s skrbnim titriranjem in ob bolnikovem sodelovanju z uporabo»enega zdravila«(le ena tableta, vedno enako ime, spremembe le v miligramskih količinah zdravil) doseže ciljne vrednosti krvnega tlaka, ne da bi bolniku povečal število tablet in ga s tem odvrnil od rednega jemanja. To je eden od načinov, kako preprečiti bolnikovo nesodelovanje (odkrito ali zamolčano) pri doživljenjskem zdravljenju tako pomembne bolezni: zdravila dodamo, število tablet in z njimi povezanih ritualov pa zmanjšamo. To je lahko eden od ogovorov na vprašanje, zastavljeno v naslovu tega prispevka. Koronarna srčna bolezen in polipragmazija Podobno kot za arterijsko hipertenzijo velja tudi za koronarno arterijsko in koronarno srčno bolezen: je posledica številnih dejavnikov tveganja in bolezni, zato je ne moremo zdraviti ali pozdraviti z enim zdravilom. To bi bilo sicer lepo, a ni mogoče. Sočasno moramo vplivati na spremenljive dejavnike ogroženosti s spremembami življenjskega sloga in že zgodaj tudi z zdravili. Zdraviti skušamo sočasno etiološko (zaviranje ateroskleroze, zniževanje krvnega tlaka, zaviranje frekvence srčnega utripa z bradikardizirajočimi zdravili, optimizacija ravni serumskih maščob, uravnavanje krvnega sladkorja), preprečujemo žilne dogodke (protitrombocitna zdravila, antikoagulacijska zdravila, zdravila s protivnetnimi učinki) in preprečujemo ishemijo srčne mišice oziroma napade angine pektoris. Pri slednjem imamo na izbiro več mehanizmov: lahko vplivamo na izboljšanje dobave in zmanjšanje porabe kisika v srčni mišici (hemodinamična zdravila), lahko vplivamo na patološke pozne tokove skozi natrijeve kanalčke, ki ostajajo odprti zaradi ishemije ter vodijo v diastolično disfunkcijo in slabšo prekrvavitev (ranolazin), lahko pa vplivamo na ekonomičnost presnove v mitohondrijih srčnomišičnih celic (trimetazidin). Ker gre za različne mehanizme delovanja, bo učinek večji pri kombinacijah, kar pa neizbežno vodi v povečevanje števila zdravil. Odločanje o zdravilih mora biti individualno, upoštevati mora doseganje želenih ciljev, preprečevanje zapletov, preprečevanje umrljivosti, izboljšanje kakovosti življenja ter preprečevanje neželenih učinkov zdravil in interakcij med zdravili. Polipragmazija: odvzeti ali dodati? Če se odločimo za negativno konotacijo besed polipragmazija ali polifarmacija (uporaba preštevilnih zdravil, torej več, kot bi bilo potrebno oziroma klinično indicirano) in če imamo pred očmi bolnikovo

34 Marko GRIČAR 21 odklonilnost do zdravil ter upravičen strah pred neželenimi učinki in interakcijami zdravil, je odgovor zelo enostaven: odvzeti. Zmanjšati število zdravil. Vendar se tu skriva past, saj lahko pozabimo, da beseda vendarle teče o zdravilih, ki so namenjena zdravljenju bolezni, ki se pojavljajo sočasno in zahtevajo več zdravil. Če pa vzamemo manj negativen pomen besed polifarmacija ali polipragmazija (sočasna uporaba več zdravil), je razumljivo, da zoper določene bolezni moramo uporabiti več zdravil. Sodobne smernice celo svetujejo stopenjsko dodajanje zdravil ali celo uporabo kombinacij od samega začetka, da bi le dosegli zastavljene cilje. V resnici gre za dve vprašanji, dva načina razmišljanja, dve strategiji: odvzeti potencialno škodljivo ali dodati potencialno koristno? Lahko vidimo nevarnost v zdravilih ali prisluhnemo bolniku, ki ga je strah zdravil in bi rad zmanjšal njihovo število in število tablet, saj se spominja, da mu, ko je bil še zdrav, ni bilo potrebno jemati zdravil, nato pa napačno sklepa, da bo spet zdrav, če ne bo jemal zdravil. Lahko pa vidimo nevarnost v boleznih in se skupaj z bolnikom vprašamo, ali smo zanj storili vse, kar je v naši moči, ali smo mu predpisali vsa zdravila, ki mu lahko izboljšajo zdravje, preprečijo zaplete ali podaljšajo življenje. Odgovor se skriva drugod in zajema oba zgornja. Narediti moramo vse, da zdravimo bolezen, preprečujemo zaplete, izboljšamo kakovost in podaljšamo trajanje življenja. Po drugi strani moramo narediti vse, da preprečimo nepotrebno in napačno rabo zdravil, neželene učinke zdravil in njihove interakcije. Pri tem nam lahko pomagajo pravilno izbrane fiksne in fleksibilne kombinacije, poznavanje zdravil, pozorna analiza zdravil ob vsakem obisku pri zdravniku ter iskanje, prepoznava in prijavljanje neželenih učinkov. Pri tem ima ključno mesto izbrani zdravnik družinske medicine, ki je koordinator zdravljenja, odgovornost pa si delijo vsi zdravniki, ki določenemu bolniku predpišejo ali predpisujejo zdravila. Literatura 1. Premuš Marušič A. Polipragmazija in predpisovanje zdravil starostnikom. Posveti_konference_2011/polifarmacija_060911( Alenka_Premušic_Marusic_polipragmazija_staro stniki_ pdf 2. Vassiliou A. Patient safety a strategy for Europe. EJHP Practice 2009, 5: Smith J, Seidl L, Cluff L. Studies on the epidemiology of adverse drug reactions. V. Clinical factors influencing susceptibility. Ann Intern Med Oct;65(4): Delafuente J. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Oncology/Hematology. 2003; 48: Hovstadius B. On drug use, multiple medication and polypharmacy in a national population. Doctoral dissertation. School of natural sciences, Linnaeus University Press, Gothenburg, Hajjar ER, Cafiero AC, Hanlon JT. Polypharmacy in elderly patients. Am J Geriatr Pharmacother. 2007;5(4):

35 22 7. mariborski kongres družinske medicine

36 Matjaž BUNC 23 ZDRAVLJENJE ISHEMIČNE BOLEZNI SRCA: OPTIMALNA MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA (OMT) TREATMENT OF CHRONIC ISCHEMIC HEART DISEASE: OPTIMAL MEDICAL TREATMENT (OMT) Izvleček Matjaž Bunc, dr. med. KO za kardiologijo UKC Ljubljana Zaloška Ljubljana V vsakodnevni klinični praksi se pogosto srečujemo z bolniki z ishemično boleznijo srca. Perkutani koronarni posegi predstavljajo vskodnevno rutino pri zdravljenju bolnikov z ishemično boleznijo srca. Izsledki študij pa kažejo na velik pomen optimalnega zdravljenja z zdravili pred in po invazivnih posegih pri bolnikih z stabilno ishemično boleznijo srca. Namen optimalne medikamentozne terapije je: (1) zmanjšanje klinične simptomatike angine pektoris, (2) zmanjšati pogostost akutnih koronarnih dogodkov, (3) izboljšati preživetje. Pregledni prispevek osvetljuje pomen uravnavanja srčne frekvence ter vplivanja na metabolizem v srčni mišici v okviru optimalnega medikamentoznega zdravljenja bolnikov s kronično ishemično boleznijo srca. Ključne besede: ishemična bolezen srca, optimalna medikamentozna terapija, ivabradin, trimetazidin Abstract Chronic stable angina is a common manifestation of cardiovascular disease and represents a frequent problem encountered for medical practitioners. While percutaneous coronary intervention is routinely performed in patients with coronary artery disease (CAD), medical treatment remains the cornerstone for long term treatment. The goals of medical treatment in patients with established CAD are to: (1) reduce the frequency and severity of angina, thereby improving the quality of life; (2) reduce future cardiovascular events; and (3) improve survival. This is short review on the optimal long term medical management of patients with chronic stable angina specifically focus on heart rate regulation and heart methabolism modulation. Key words: ischemic heart disease, optimal medical treatment, ivabradine, trimetazidine

37 24 7. mariborski kongres družinske medicine V zadnjih 30 letih smo priča napredku v zdravljenju ishemične bolezni srca (IBS), saj je na voljo vedno več možnosti zdravljenja z zdravili in tudi z invazivnimi posegi. Statistika Ameriškega združenja za kardiologijo (AHA) kaže znižanje smrtnosti tovrstnih bolnikov za skoraj tretjino. Vseeno IBS ostaja poglavitni vzrok umrljivosti in zbolevnosti v razvitih državah ter predstavlja zelo visoko ekonomsko breme. Kar ena od petih smrti ima vzrok v IBS (1). Pri zdravljenju IBS se opiramo na spoznanja vrste raziskav, s katerimi so dokazali neposredno povezavo med različnimi dejavniki ogroženosti (povišanim krvnim tlakom, srčno frekvenco, hiperlipidemijo, sladkorno boleznijo, itd.) ter boleznimi srca in žilja (2). Večina bolnikov z IBS prejema z raziskavami podprta zdravila. V primarnem preprečevanju so to antiagregacijska zdravila (najpogosteje acetilsalicilna kislina v nizkih odmerkih), zdravila za zniževanje vrednosti maščob v krvi (predvsem statini), zaviralci angiotenzinske konvertaze (predvsem perindopril in ramipril v visokih odmerkih) in trimetazidin. V raziskavi EUROPA je dodatek perindoprila 10 mg (Bioprexanil ) k standardnemu zdravljenju pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo, takoj po njenem odkritju, za petino zmanjšal ogroženost za srčnožilno umrljivost, MI in odpoved srca (p=0,0003). Pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo z ali brez arterijske hipertenzije in brez znakov srčnega popuščanja je omejeni koristni učinek postal opazen že po 1 letu zdravljenja (10 % zmanjšanje relativnega tveganja primarnega izhoda) in se je povečeval skozi raziskavo. K sekundarnemu preprečevanju IBS pa poleg že predhodno omenjenih skupin zdravil sodijo še blokatorji adrenergičnih receptorjev beta (3,4). Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca prednostno izbiramo ACE zaviralce, diuretike in betablokatorje kot zdravila izbora za uravnavanje povišanega arterijskega pritiska. Mnogi bolniki z ishemično boleznijo srca imajo kljub kombiniranemu zdravljenju s klasičnimi zdravili (ACE/AT zaviralci, blokatorji receptorjev beta, nitrati, zaviralci kalcijevih kanalčkov), katerih delovanje zmanjšuje predvsem hemodinamsko obremenitev srčne mišice (arterijski pritisk, srčna frekvenca, predobremenitev srca, poobremenitev srca) še vedno simptomatiko angine pektrois (AP). Zmanjšanje simptomatike AP lahko dosežemo tudi z izboljšano prekrvavitvijo srčne mišice. Poleg zdravljenja z zdravili je pogosto uporabljen postopek pri zdravljenju IBS prekutana koronarna intervencija (PTCA), ki pa pri bolnikih s stabilno angino pektoris vedno ne zmanjša zbolevnosti in umrljivosti (5-7). Leta 2007 objavljena raziskava COURAGE (8) je opozorila na problematiko prenizke uporabe intenzivnega zdravljenja z zdravili v vsakdanji zdravstveni praksi pri bolnikih z ishemično boleznijo srca. Izsledki raziskave valjajo za bolnike, pri katerih so s scintigrafsko preiskavo srca ugotovili ishemijo manj kot 10 % srčne mišice prekatov. Raziskava COURAGE je pokazala, da že samo temeljita hemodinamska terapija z zdravili lahko zadostuje za hitro izboljšanje kliničnega stanja bolnikov. Kljub temu pa je vseeno kar 42 % bolnikov z AP, zdravljenih le z zdravili, in 34 % tistih, ki so jim dodatno opravili prekutano koronarno intervencijo, še vedno imelo redne napade AP. Tudi kirurška koronarna revaskularizacija (CABG), vedno ne uspe zagotoviti popolnega izboljšanja prekrvitve srčne mišice. Pri mnogih bolnikih zato kljub zdravljenju ostajajo simptomi in znaki slabe prekrvitve srca (9-10). Neravnovesja med koronarnim pretokom ter metaboličnimi potrebami srčne mišice se odražajo v v sistolični in diastolični disfunkciji, spremembah v električni aktivnosti srca (EKG) in s klinično simptomatiko angine pektoris (11). Pri mnogih bolnikih zato kljub zdravljenju ostajajo simptomi in znaki slabe prekrvitve srca (12-13). Mnogi so tudi bolniki, pri

38 Matjaž BUNC 25 katerih intervencijski postopki niso izvedljivi zaradi starosti, sladkorne bolezni ali difuzne prizadetosti žilja. V preteklosti sta bila v ospredju mehanski in nevrohumoralni model obravnave zdravljenja ishemične bolezni srca in posledičnega popuščanja srčne mišice, v zadnjih letih pa se vse bolj uveljavljata komplementarna modela: metabolni in vnetni model srčnega popuščanja. Modulacija srčnega metabolizma zaradi tega razloga obeta nov pristop zdravljenja srčnega popuščanja (14). V ishemičnih razmerah je količina proizvedenega ATP v miokardu odvisna predvsem od oksidacije glukoze, neugodna pa je oksidacija maščob, ki zahteva za enak energetski učinek več kisika. V primeru metabolizma obeh substratov pa v hipoksičnih razmerah v miokardu nastaja laktat in s tem celična acidoza. Mnoge raziskave so zato potrdile, da klasično hemodinamsko zdravljenja angine pektoris velikokrat ni dovolj za preprečevanje simptomov miokardne ishemije in da obstaja potreba po dodatnem inovativnem pristopu zdravljenja (13-15). V primeru, da z CABG ali perkutano revaskularizacijo srčne mišice ne uspemo doseči izboljšanja oskrbe miokarda s kisikom, ostane možnost boljše izrabe razpoložljivega kisika v srčni mišici ali pa zmanjšanje porabe kisika v srčni mišici. Z aditivnim anti-anginoznim zdravljenjem se zagotovi ob dani oskrbi srčne mišice s kisikom dodatna zaščiti celice pred presnovnimi posledicami ishemije. Posledično se klinično poviša prag ishemije, zmanjša število napadov angine pektoris ter izboljša telesna zmogljivost bolnikov. Ivabradin: vloga pri zdravljenju ishemične bolezni srca Prvi cilj zdravljenja ishemične bolezni srca je zmanjšanje srčne frekvence (SF) pod 60 utripov na minuto. Pomembna»novost«na tem področju je zdravilo ivabradin (Procoralan ), ki tarčno upočasnjuje le srčno frekvenco. Srčna frekvenca je eden od dobro poznanih dejavnikov tveganja: epidemiološke študije kažejo, da je nižja srčna frekvenca povezana z znižano celokupno in srčnožilno umrljivostjo. Do sedaj so bili poznani učinki zniževanja srčne frekvence predvsem v sekundarnem preprečevanju IBS. Po miokardnem infarktu namreč vsako znižanje srčne frekvence za 10 utripov/minuto zmanjša umrljivost kar za 30 %. Kljub znanim dejstvom pa v vsakodnevni praksi zniževanju srčne frekvence pogosto posvečamo premalo pozornosti podatki kažejo, da je povprečna srčna frekvenca pri bolnikih z ishemično boleznijo srca še vedno previsoka, nad 70 utripov/minuto (16-22). SF pri odraslih zdravih ljudeh znaša med 50 in 75 utripov/minuto, odvisno od starosti, spola in načina življenja. Odvisna je od delovanja srčnih ritmovnih celic v sinusnem vozlu, na katere vpliva avtonomni živčni sistem preko parasimpatičnega in simpatičnega živčnega sistema. Na SF vplivajo številni fiziološki in patofiziološki dejavniki (23): - nespremenljivi dejavniki: spol (ženske imajo nekoliko višjo SF kot moški) in starost (SF s starostjo pada, dokler se ne pojavijo dejavniki tveganja, ki zahtevajo višjo SF v mirovanju), - spremenljivi, fiziološki dejavniki: cirkadiani ritem, telesni položaj, psihični/fizični stres, arterijska hipertenzija in - življenjski slog: treniranost, debelost, kajenje, alkohol, kronični stres, itd. Pomemben histo-anatomsko-fiziološki substrat, preko katerega različni dejavniki vplivajo na SF, je sinoatrijski vozel. Sinoatrijski miociti (ritmovne celice srca), ki sestavljajo sinoatrijski vozel, imajo sposobnost počasne spontane depolarizacije, ki vodi do praga za nov akcijski potencial. Električna aktivnost sinoatrijskega vozla se prenaša po

39 26 7. mariborski kongres družinske medicine prevodnem sistemu v srčno mišico in sproža krčenje miocitov. Ritmična električna aktivnost sinoatrijskega vozla je pogojena s prevodnimi lastnostmi različnih ionskih kanalčkov (K+, Ca2+, Na+/Ca2+). Pred kratkim je bil odkrit kanalček Na+/K+, ki vpliva le na hitrost spontane depolarizacije ritmovnih celic. Zaradi nenavadnih lastnosti v primerjavi z drugimi poznanimi kanalčki v času odkritja so ga poimenovali kanalček f (f kot funny, angl. smešen). Njegova glavna lastnost je spreminjanje naklona spontane depolarizacije glede na simpatično ali parasimpatično aktivnost. Prva odprtost kanalčka povečuje in s tem dviguje frekvenco akcijskih potencialov (preko povečanja naklona spontane depolarizacije), druga pa z zapiranjem kanalčka frekvenco znižuje (24). Odkritje selektivnega zaviralca aktivnosti kanalčkov f omogoča vplivanje na SF tudi pri bolnikih z IBS. Vpliv zaviranja kanalčkov f je odvisen od trenutne frekvence srca in je večji pri višjih frekvencah, pri frekvencah pod 60 utripov/minuto pa ga skorajda ni (24). Neugodni posledici povišane SF sta skrajšanje časa diastole in povečana poraba kisika v srčni mišici (25): - z višanjem SF se skrajšujeta čas sistole in diastole srca, relativno se bolj skrajša diastola, posledično se zmanjša tudi čas pretoka krvi skozi venčne (koronarne) žile in - ob povečani simpatični aktivnosti se poleg povišane SF poveča tudi krčljivost miocitov, s čimer se poveča poraba kisika. SF je torej pomemben dejavnik, ki vpliva na presnovne potrebe srčne mišice po kisiku, hkrati pa z vplivom na pretok krvi skozi srčno mišico dodatno vpliva na oskrbo le-te s kisikom. Pri bolnikih s pomembnimi zožitvami venčnih arterij povečanje SF pogosto vodi v ishemijo srčne mišice in z njo povezane ishemične dogodke tiščočo bolečino za prsnico, aritmije in občutek težke sape (24). Vpliv zniževanja SF na preživetje Srčna frekvenca pri normalni srčni funkciji Več dlje trajajočih epidemioloških in kliničnih raziskav je pokazalo neposredno povezavo med povišano SF in srčno žilno obolevnostjo ter umrljivostjo že pri splošni populaciji oz. tisti z arterijsko hipertenzijo. Framinghamska študija, v katero je bilo vključenih več kot 5000 prostovoljcev, je pokazala povečano umrljivost pri osebah z višjo SF, posebno pri osebah, starejših od 65 let (16). Jouven s sod. je leta 2005 opravil raziskavo na skoraj 6000 zdravih preiskovancih srednjih let in ugotovil, da je tveganje nenadne srčne smrti zaradi akutnega miokardnega infarkta pri SF nad 75 utripov/minuto kar 3,92-krat višja kakor pri preiskovancih s SF pod 75 utripov/minuto (25-26). Pri bolnikih, ki imajo že znano koronarno arterijsko bolezen (KAB), so študije pokazale, da je povišana SF sama po sebi dejavnik tveganja za ishemične koronarne dogodke, srčnožilno umrljivost in nenadno srčno smrt. V raziskavi CASS (Coronary Artery Surgery Study) v katero so vključili skoraj bolnikov z dokazano KAB v obdobju približno 15 let, so dokazali neposredno povezavo SF v mirovanju s srčno žilno umrljivostjo. Bolniki s frekvenco nad 83 utripov/minuto so imeli kar 32 % višje tveganje za zaplete kakor tisti s frekvenco pod 63 utripov/minuto. Dodatne analize podskupin so celo dokazale, da to drži ne glede na pridružene bolezni, spol, telesno težo ali celo uporabo blokatorjev beta (27). Pri bolnikih z IBS z normalno funkcijo levega prekata naj tako povprečna SF v mirovanju ne bi bila nad 60 utripov/minuto (28). Srčna frekvenca pri bolnikih s srčnim popuščanjem in IBS Pri bolnikih s srčnim popuščanjem se sčasoma iztisni delež srca znižuje, kar vodi

40 Matjaž BUNC 27 do znižanja utripnega volumna. Da bi periferna tkiva vseeno prejela potrebno količino oksigenirane krvi, se mora vzdrževati zadosten srčni minutni volumen, zato se kompenzatorno poviša SF. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem ima SF nad 70 utripov/minuto negativno napovedno vrednost za preživetje (6,18,28). Izsledki študije BEAUTIFUL so pokazali, da je pri bolnikih z IBS in oslabljenim delovanjem levega prekata prelomna vrednost SF 70 utripov/minuto (27). Slabost raziskave je bila, da je kot primarni dogodek opazovala skupno umrljivost, ponovno hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja in ishemične dogodke. Raziskava je bila pozitivna le glede sekundarnih opazovanih dogodkov, ne pa tudi glede primarnih dogodkov. Bolniki, vključeni v raziskavo, so že imeli razvito srčno popuščanje, saj je bilo vključitveno merilo iztisni delež levega prekata pod 40 %. Raziskava je pokazala, da je pri bolnikih s frekvenco nad 70 utripov/minuto umrljivost zaradi srčno žilnih zapletov za 34 % višja, hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja za 53 % in zaradi miokardnega infarkta za 46 % višja kakor pri bolnikih s SF v mirovanju pod 70 utripov/minuto. Potreba po koronarni revaskularizaciji je bila pri enakih skupina višja za kar 38 % (29). Trenutno že poteka raziskava, v katero bodo vključeni bolniki, ki nimajo pomembno oslabljene funkcije levega prekata, imajo pa znano IBS in srčno frekvenco nad 70 utripov/minuto. Cilj raziskave je opredeliti pomen znižanja SF v primarnem preprečevanju IBS. Številne raziskave so namreč že dokazale neposredno povezavo med povišano SF v mirovanju ter povečano umrljivostjo po akutnem miokardnem infarktu in pri srčnem popuščanju, torej pri sekundarnem preprečevanju ishemične bolezni srca (18-20). Povezavo med srčno frekvenco in srčnim popuščanjem je jasno pokazala tudi raziskava SHIFT (Ivabradine and outcome in chronic heart failure). Pri bolnikih s srčnim popuščanjem je bilo število ponovnih hospitalizacij zaradi poslabšanja srčnega popuščanja in srčnožilnih smrti najmanjše pri bolnikih s srčno frekvenco pod 60/min (30). V raziskavi so dokazali, da se primarni opazovani dogodek (rehospitalizacija zaradi poslabšanja srčnega popuščanja in KVS smrt) zamanjšal za 17 % (NNT=26 bolnikov), rehospitalizacije zaradi poslabšanja srčnega popuščanja pa za 26 % (31-32). Zdravljenje z zdravili Najpogosteje uporabljana zdravila za zniževanje srčne frekvence so blokatorji adrenergičnih receptorjev beta. Prvi klinično testiran in odobren je bil propranolol, novejši, ki so selektivnejši za receptorje na srčni mišici (receptorji beta- 1), so metoprolol, bisoprolol in nebivolol, pogosto se uporablja tudi neselektivni zaviralec receptorjev beta karvedilol, ki zavira tudi receptorje alfa (18-20). Delujejo na več ravneh (28): - antihipertenzivno (zmanjšajo utripni volumen, zavirajo izločanje renina in sintezo angiotenzina II, blokirajo alfaadrenergične receptorje, znižujejo centralno vazomotorno aktivnost), - antiishemično (preko zniževanja SF znižujejo porabo kisika v srčni mišici, zavirajo srčno krčljivost in sistolni krvni tlak), - izboljšujejo zgradbo in delovanje levega prekata (ob nižji SF, zmanjšani potrebi srčne mišice po kisiku, podaljšanem diastolnem polnjenju prekata in času koronarne perfuzije) in - antiaritmično (znižanje SF, zmanjševanje depolarizacij ektopičnih ritmovnih celic, upočasnjevanje prevajanja, podaljševanje refraktarne dobe v atrioventrikularnem vozlu). Uporabljajo se tudi nedihidropiridinski antagonisti kalcijevih kanalčkov z učinkovanjem na srčne celice (verapamil, diltiazem), ki zavirajo električno aktivnost v srcu z blokado kalcijevih kanalčkov med akcijskim potencialom (v t. i. plato fazi) in s tem upočasnjujejo SF, predvsem pri

41 28 7. mariborski kongres družinske medicine bolnikih z atrijsko fibrilacijo ali undulacijo. Obenem preko zmanjševanja znotrajceličnega kalcija zavirajo krčljivost srčne mišice in posledično porabo kisika (34,35). SF znižuje tudi digoksin, ki zavira prevajanje električnih impulzov skozi atrioventrikularni vozel, obenem pa poveča krčljivost srčne mišice. Uporablja se predvsem za upočasnjevanje SF pri atrijski fibrilaciji in undulaciji, še zlasti pri bolnikih s srčnim popuščanjem (25). Ivabradin: selektivni zaviralec kanalčkov If Najnovejše zdravilo na tem področju je ivabradin, ki selektivno in specifično zavira kanalčke f oziroma tok I f na ritmovnih celicah v sinoatrialnem vozlu in s tem upočasnjuje SF brez vpliva na inotropnost srčne mišice. Zdravilo nudi nov koncept zdravljenja, ki temelji na zmanjšanju SF, kar vodi do zmanjšanja potrebe srčne mišice po kisiku, in na podaljšanju diastole, s čimer izboljšamo ravnovesje med oskrbo srčne mišice s kisikom in potrebo po kisiku v mirovanju in tudi med telesno aktivnostjo. Njegova učinkovitost je odvisna od SF višja kot je, bolj jo ivabradin zniža, pod SF 60 utripov/minuto pa nanjo skorajda nima več učinka in zato redko povzroča bradikardije. Zdravilo v primerjavi z zaviralci receptorjev beta ne vpliva na presnovo glukoze, maščob, nima vpliva na spolno potenco, periferno arterijsko bolezen ali obstruktivno pljučno bolezen. Nagla prekinitev jemanja zdravila ivabradin ne povzroči»povratnega«učinka, kot so ga opisali pri blokatorjih receptorjev beta, in pri dolgotrajni uporabi tudi ni združena z nastankom farmakološke tolerance na zdravilo (24). Najnovejša spoznanja o koristnih zaviralnih učinkih ivabradina na endotelno disfunkcijo in razvoj ateroskleroze preko zmanjšanja oksidativnega stresa pa dajejo zdravljenju še dodaten pomen (35). Raziskava ASSOCIATE je pokazala aditiven učinek ivabradina in zaviralcev receptorjev beta pri preprečevanju ishemije srčne mišice (36). Trimetazidin: vloga pri zdravljenju ishemične bolezni srca Zdravljenje presnovnih posledic ishemije miokarda je dodatni/alternativni pristop za izboljšanje prognoze in kvalitete življenja bolnikov z IBS (11). Presnovno zdravljenje z zdravilom trimetazidin (Preductal MR), ki optimizira produkcijo energije (ATP) v srcu, ima številne dokaze o kliničnih koristih za bolnike s stabilno angino pektoris (14). Trimetazidin deluje kot inhibitor oksidacije prostih maščobnih kislin v miokardu, kar prek piruvat dehidrogenaze omogoči večjo oksidacijo glukoze. Izboljšan metabolizem privede do zmanjšanja stopnje acidoze v miokardu in izboljšanja krčljivosti. V metaanalizi rezultatov študij z trimetazidom pri bolnikih s stabilno angino pektoris so pokazali, da je pri preprečevanju in zdravljenju stenokardij trimetazidin vsaj tako učinkovit kot nitratni preparati, hkrati pa je povezan z manj stranskimi učinki (13). Metabolni učinki trimetazidina so še posebej pomembni pri koronarnih bolnikih, ki imajo oslabljeno sistolno funkcijo levega prekata. Tudi pri bolnikih z napredovanim srčnim popuščanjem ishemične etiologije (NYHA razred 3-4) se je trimetazidin izkazal kot učinkovito dopolnilno zdravljenje, ki izboljša funkcijo levega prekata in simptome srčnega popuščanja (37). Zato trimetazidin predstavlja učinkovito zdravilo, ki lajša simptome angine pektoris in izboljša krčljivost miokarda. Zato ga je še posebej priporočljivo uporabljati pri bolnikih s koronarno boleznijo in oslabljeno funkcijo levega prekata. Dokazano je tudi, da ima zdravilo tudi pozitivne učinke na preživetje. Ob koncu 24 mesečne raziskave je preživelo 92 % bolnikov zdravljenih z zdravilom trimetazidin MR v primerjavi z 62 % bolnikov iz placebo skupine (p<0,0001) (38). Pri bolnikih z ishemično kardiomiopatijo je zdravilo trimetazidin

42 Matjaž BUNC 29 dodano standardni terapiji po 48 mesecih zdravljenja zmanjšalo celokupno umrljivost za kar 46 % (P=0,0047) in hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja za 47 % (P=0,002) (39). Ti rezultati ne presenečajo, saj je bilo že dokazano, da izboljšanje sposobnosti telesne vadbe pri bolnikih s srčnožilnimi boleznimi zmanjša njihovo umrljivost (40), obenem pa je za trimetazidin dokazano, da pomembno izboljša sposobnost vadbe bolnikov z ishemično boleznijo srca. Vsako povečanje sposobnosti vadbe za 1-MET (metabolični ekvivalent) poveča preživetje za 12 odstotkov (41). Trimetazidin so obširno proučevali, saj literatura obsega več kot 700 mednarodnih objav (PubMed). Zaradi tega je izboljšan njegov status v evropskih smernicah za zdravljenje angine pektoris ( Metabolna zdravila lahko uporabljamo kot dodatno zdravljenje ali kot nadomestno zdravljenje kadar bolniki ne prenašajo konvencionalnih zdravil stopnja dokazov B ) (42). Pokazalo se je, da trimetazidin MR nima nobenih hemodinamskih učinkov in deluje antiishemično na nivoju celic (43), obenem pa zmanjšuje znotrajcelično acidozo in ščiti pred škodljivimi učinki kisikovih prostih radikalov. Trimetazidin torej omogoča direktno zaščito strukture in funkcije miocitov ter poveča odpornost celic proti hipoksičnemu stresu (44-45). Dokazane so tudi klinične koristi zdravila trimetazidin pri preprečevanju ishemično-reperfuzijskih poškodb in ti učinki lahko razložijo zmanjšanje nekroze srčnih celic pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zdravilom trimetazidin pred postopkom balonske dilatacije koronarnih arterij (angioplasty) (46). V naši raziskavi smo ugotovili, da je terapija z zdravilom trimetazidin MR povezana z zmanjšanjem intervala QTc pri bolnikih z ishemičnim srčnim popuščanjem. Na ta način lahko zdravilo pri takšnih bolnikih zmanjša tudi tveganje za aritmije (47). Zaključek Pri zdravljenju stabilne ishemične bolezni srca ima optimalna medikamentozna terapija prednost pred revaskularizacijskimi posegi na koronarnem žilju. Mnogi bolniki z ishemično boleznijo srca imajo kljub kombiniranemu zdravljenju s klasičnimi zdravili (ACE/AT zaviralci, blokatorji receptorjev beta, nitrati, zaviralci kalcijevih kanalčkov), katerih delovanje zmanjšuje predvsem hemodinamsko obremenitev srčne mišice (arterijski pritisk, srčna frekvenca, predobremenitev srca, poobremenitev srca) še vedno simptomatiko angine pektrois. Pri teh bolnikih jev terapiji angine pektoris smiselno dodati še zdravila, ki delujejo na metabolizem v srčni mišici, posebno pozornost pa je potrebno posvetiti tudi optimalnemu urejanju srčne frekvence. V sklopu optimalne medikamentozne terapije je potrebno doseči tudi priporočene vrednosti serumskih lipidov. Literatura 1. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnet hon M, et al. Heart disease and stroke statistics 2009 update: a report from the American Heart Asso tion Statistics Com mit tee and Stro ke Sta ti stics Sub com mit tee. Cir culation. 2009; 119 (3): Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. Et al. Effects of potentially mofdifable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART STUDY): case control study. Lancet. 2004; 364: Haïat R, Leroy G. Stable angina. In: Haïat R, Leroy G, eds. Prescription guidelines in cardiology. Paris: Frison-Roc he; Fox K, Alonso Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris. European Society of Cardiology 2010.: 5. Weintraub WS, et al. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease.n Engl J Med Aug 14;359(7): Boden WE, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med Apr 12;356(15): Epub 2007 Mar Diamond GA, Kaul S. COURAGE under fire: on the management of stable coronary disease J

43 30 7. mariborski kongres družinske medicine Am Coll Cardiol Oct 16;50(16): Epub 2007 Sep Boden WE, O Rourke RA, Teo KK, et al., for the COURAGE Trial Research group. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med. 2007;356: Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J. 2004;25: Marzilli M. Cardioprotective effect of trimetazidine: a review. Curr Med Res Opin. 2003; 19(7): William C. Stanley, Andrew A. Wolff, Heschi H. Rotmensch, and Roberto Ferrari. Metabolic Approaches to the Treatment of Ischemic Heart Disease: The Clinicians' Perspective. Springer Netherlands (ISSN (Print) (Online).Volume 7, Number 2 / April, 2002) 12. Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J. 2004;25: Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst. Rev 2005;(4):CDO Essop MF, Opie LH. Metabolic therapy for heart failure. Eur Heart J 2004;25: Marzilli M. Cardioprotective effect of trimetazidine: a review. Curr Med Res Opin. 2003; 19(7): Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS Jr, et al. Heart rate and cardiovascular morta ity: the Framingham Study. Am Heart J. 1987; 113 (6): Hjalmarson A, Gil pin EA, Kjekshus J, et al. Influence of heart rate on mor ta lity after acu te myo car dial infarction. Am J Car diol. 1990; 65 (9): Mauss O, Klingenheben T, Ptaszyn ski P, et al. Bed side risk stratification after acute myocardial infarction: prospective evaluation of the use of heart rate and left ventricular function. J Electrocardiol. 2005; 38 (2): MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lan cet. 1999; 253 (9169): Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisopro ol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation. 2001; 103 (10): Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with leftventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001; 357 (9266): Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 2001; 344 (22): Opthof T. The normal range and determinants of the intrinsic heart rate in man. Cardiovasc Res. 2000; 45 (1): Sulfi S, Timmis AD. Ivabradine the first selective If channel inhibitor in the treatment of stable angina. Int J Clin Pract. 2006; 60 (2): Hjalmarson A. Heart rate: an independent risk factor in cardio vascular disease. Eur Heart J Suppl. 2007; (9 Suppl. F): Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, et al. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. NEngl J Med. 2005; 352 (19): Diaz A, Bouras sa MG, Guertin MC, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J. 2005; 26 (10): Why are beta-blockers recommended in ishemic heart disease? In: Ferrari R, Lettino M, Ceconi C, et al, eds. Stable coronary disease. 136 questions & answers. Les Laboratoires Servier; p Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left ventricular dysfunction (BEAUTI f UL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372 (9641): Böhm M, Swedberg K, Komajda M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, Lerebours G, Tavazzi L; SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet Sep 11;376(9744): Pepine CJ, Hand berg EM, Coo per-de Hoff RM, et al. A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil- Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 290 (21): Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, Lerebours G, Tavazzi L; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet Sep 11;376(9744): Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer J, Robertson M, Tavazzi L, Ford I; SHIFT Investigators. Effects on outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure: is there an influence of beta-blocker dose?: findings from the SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I(f)

44 Matjaž BUNC 31 inhibitor ivabradine Trial) study. J Am Coll Cardiol May 29;59(22): Bo den WE, van Gilst WH, Schel den waert RG, et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-con trolled trial. Incomplete Infarction Trial of Euro pean Research Collaborators Eva luating Prognosis post-thrombolysis (INTERCEPT). Lancet. 2000; 355 (9217): Drouin A, Gen dron ME, Thorin E, et al. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice. Br J Pharmacol. 2008; 154 (4): Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, et al. Efficacy of the If cur rent inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009; 30 (5): Borer JS, Fox K, Jaillon p. Lerebours G; Ivabradine Investigators Group. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation. 2003; 107(6): El-Kady T, El-Sabban K, Gabaly M, Sabry A, Abdel-Hady S. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24- month study. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5: Pericle Di Napoli MD, et al. Trimetazidine and Reduction in Mortality and Hospitalization in Patients With Ischemic Dilated Cardiomyopathy: A Post Hoc Analysis of the Villa Pini D'Abruzzo Trimetazidine Trial. J Cardiovasc Pharmacol. 2007; 50: Myers J, et al. Exercise Capacity and Mortality Among Men Referred for Exercise Testing. N Engl J Med. 2002; 346(11): Guidelines on the management of stable CAD angina pectoris. Eur Heart J. 2006;27: Pornin M, Harpey C, Allal J, et al. Lack of effects of trimetazidine on systemic hemodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study. Clin Trials Metaanal 1994; 29: Kantor PF, Lucien A, Kozak R, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid-oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme thiolase. Circ Res 2000;86: Lopaschuk GD, Rick B, Panakkezhum T, et al. Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary to inhibition of long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2003;93:e Morin D, Elimadi A, Sapena R, et al. Evidence for the existence of [3H]- trimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrial permeability transition pore. Br J Pharmacol 1998;123: Bonello L, Sbragia P, Amabile N, et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart 2007;93: Zemljic G, Bunc M, Vrtovec B. Trimetazidine shortens QTc interval in patients with ischemic heart failure.j Cardiovasc Pharmacol Ther Mar;15(1):31-6.

45 32 7. mariborski kongres družinske medicine

46 Nena KOPČAVAR-GUČEK 33 KAKO KOMUNICIRATI S TEŽAVNIM BOLNIKOM? Nena Kopčavar-Guček, dr. med. Zdravstveni dom Ljubljana Vič Šestetova Ljubljana in Katedra za družinsko medicino Poljanski nasip Ljubljana Izvleček Komuniciranje s težavnimi bolniki je v ambulanti družinske medicine neogibno, in največji izziv. Zdravniki povprečno 15 % svojih bolnikov zaznavajo kot težavne Vzrokov za težavnost je več. Prispevek osvetljuje predvsem vidik nesodelovanja bolnika pri soočanju z in zdravljenju kronične bolezni. V ospredju zdravljenja kronične bolezni so zaupanje, partnerstvo med bolnikom in zdravnikom pri zdravljenju in avtonomija bolnika. Pri obravnavi težavnega bolnika s kronično boleznijo zdravniki lahko uporabijo nekatere uveljavljene tehnike sporazumevanja. Soočanje s kronično boleznijo lahko opremo na strategijo sporočanja slabe novice. Model stopenjskega procesa spreminjanja in motivacijske tehnike so koristne pri spremljanju in vodenju težavnega kroničnega bolnika. Poznavanje in upoštevanje dejavnikov, ki vplivajo na zavzetosti za zdravljenju, lahko bistveno vpliva na pozitivne izide zdravljenja. Na težavnost konzultacije lahko vplivajo tudi karakterne lastnosti zdravnika, in to v pozitivnem in negativnem smislu. Doživljenjsko učenje in izobraževanje, pa tudi samorefleksija lahko olajšajo komuniciranje s težavnim bolnikom. Starost in izkušenost zdravnika pomenita manj težavnih obravnav bolnikov. Ključne besede: težavni bolnik, kronične bolezni, sporazumevanje, sporočanje slabe novice, zavzetost za zdravljenje, motivacijske tehnike, krog spreminjanja Abstract Communication with difficult patients is an einevitable, yet most challenging part of working in general/family practice. On averagge, physiciand perceive 15 % of their patients as difficult. Several characteristics have been attributed to difficult patients. This article is focused on nonadherence of difficult patients wher confronting and coping with chronic disease. A trusting relationship, a firm partnership between doctor and patient and autonomy of thr pastient are of utmost importance in this regard. Several communication techniques can be used in treatment of a difficult patient with chronic disease. Confronting with chronic disease can be based on the strategy of braking bad news. Model of change and motivating techniques can be utilized intreatment and follow up of a difficult chronic patient. Knowing and respecting factors which influence adherence to treatment can facilitate positive outcomes of treatment.

47 34 7. mariborski kongres družinske medicine Difficulty of consultation can also be influenced by the characteristics of the doctor, in the positive as well as negative sense. Life-long learning and education, as well as introjection can facilitate communicating with a difficult patient. The older and more experienced doctors seem to have less difficult consultations. Key words: difficult patient, chronic disease, communication, breaking bad news, adherence, motivational techniques, circle of change Uvod Zagotovo se vsak zdravnik v svoji praksi srečuje z tudi bolniki, ki so težavni. Največkrat so to zahtevni posamezniki, ki imajo telesne ali psihične težave, so funkcionalno prizadeti, so pogosti uporabniki zdravstvenih storitev ali pa so izrazito nezadovoljni z zdravstvenim sistemom (1). Natančnejša opredelitev pojma težavni bolnik je (bil )predmet mnogih strokovnih člankov in raziskav. V eni od raziskav so sodelujoči zdravniki povprečno 15 % (od 11 do 20 %) svojih bolnikov opredelili kot težavne. Izkazalo se je, da so imeli težavni bolniki v primerjavi z drugimi značilno pogosteje psihične težave (67 % v primerjavi s 25 %, P<0,0001), kot so: polisomatoformne težave, panični napadi, distimija, generalizirana anksioznost, globoka depresija, zasvojenost z alkoholom in drugimi psihoaktivnimi substancami. V primerjavi z neproblematičnimi bolniki so težavni imeli več funkcionalnih motenj in so pogosteje so vstopali v zdravstveni sistem, s katerim so bili izrazito nezadovoljni. Demografske značilnost bolnikov in prisotnost telesnih bolezni se pri težavnih bolnikih niso razlikovali od neproblematičnih. Pri večini težavnih bolnikov s funkcionalnimi motnjami in pri večini izrazito nezadovoljnih bolnikov so dokazali psihične motnje (1). Sodelujoči zdravniki družinske medicine v podobni raziskavi so kot težavne med svojimi bolniki označili tiste, ki so nasilni, zahtevni, grobi, agresivni in ki pričakujejo druge koristi (2). V skupino težavnih bolnikov niso uvrščali tistih z resnimi in hudimi zdravstvenimi težavami, temveč take s številnimi psihosomatskimi motnjami in z nespecifičnimi pritožbami; nekateri jih imenujejo tudi samodestruktivne (2). Zagotovo je vsak stik s bolnikov z obeh strani, bolnikov in zdravnikove, zaželen kot komunikacija z obojestransko ugodnim izidom in s posledično pozitivnimi čustvi. težavni bolniki naj bi bili tisti, ki v zdravniku vzbudijo negativna čustva, kot so krivda, jeza, depresivnost in celo sovražnost (3). V Tabeli 1 so prikazane značilnosti težavnih bolnikov, v padajočem vrstnem redu, kot so jih navedli sodelujoči zdravniki v eni od raziskav (2). Večina»težavnih«bolnikov ima obsežno zdravstveno dokumentacijo kot posledico pogostih vstopov v zdravstveni sistem (predpisovanje ne-potrebnih zdravil, diagnostični postopki, napotitve), t.i.»debel karton«.

48 Nena KOPČAVAR-GUČEK 35 Tabela 1. Značilnosti»težavnih«bolnikov po mnenju zdravnikov, padajoča lestvica(2,4) Zaporedna številkarang Značilnost bolnika, ki ga opredeljuje kot»težavnega«1 nasilen, agresiven, žaljiv 2 ponavljajoče, nerešljive težave 3 številne težave-»nakupovalna lista«4 psihosomatske težave 5 se stalno pritožuje, stalno nezadovoljen nezadovoljen 6 pričakuje druge koristi 7 manipulativen, lažniv 8»vse me boli«9 visoka raven anksioznosti 10 nadležni 11 zahtevni, ne upoštevajo omejitev, izkoriščevalski do zdravnika 12 jezen na zdravnika 13 nesodelujoč 14 težaven psihiatrični bolnik 15 zasvojenec s psihoaktivnimi snovmi zahteven, nespoštovanje omejitev, izkoriščevalski do zdravnika Skladnost kontekstom zbornika je prispevek omejen na težavnost v smislu (ne)sodelovanja bolnika pri zdravljenju kronične(tudi srčnožilne) bolezni. Opisanih je nekaj tehnik oz. načinov za lažje komuniciranje s kroničnim bolnikom. Nazaj k osnovam komuniciranja Osvežimo si spomina na osnovne principe komuniciranja. Tabela 2 prikazuje, kako teče sporazumevanje med dvema sogovornikoma. Tabela 2. Nevrolingvistična ponazoritev sporočanja 1. faza oddajalec sporočila sprejemnik sporočila 2. faza kodiranje sporočilo dekodiranje 3. faza dekodiranje odgovor kodiranje Na videz tehnično zelo preprosta shema, ki pa pomaga pri iskanju težav v komuniciranju, saj se večina napak(nesporazumov oz. komunikacijskih šumov)najpogosteje najde v prikazanih relacijah. V primeru težav je smiselno»preigrati«in analizirati zgornjo shemo in poiskati mesto»šuma«. Najbolj smiseln je popravek na takem mestu. V družinski medicini ima komuniciranje posebno pomembno vlogo. Komunikacijske in odnosne kompetence zdravnika družinske medicine so pomembnejše od njegovega strokovnega znanja (5). Vse več zdravnikov spoznava, da je težaven pravzaprav stik med bolnikom in zdravnikom, njuna komunikacija, in ne sam bolnik (3, 6-10).

49 36 7. mariborski kongres družinske medicine Težavna komunikacija je pravzaprav lahko rezultat vplivov vsaj treh dejavnikov (3, 9-10): - zdravnikove osebnosti, njegovih prepričanj, sloga dela, kulturnih razlik med njim in bolnikom, - značaja in obnašanja bolnika, - zunanjih okoliščin, ki opredeljujejo stik/konsultacijo med zdravnikom in bolnikom. Zavedanje o teh vplivih lahko komuniciranje olajša, ali vsaj omogoči uvid v možne ovire pri komuniciranju. Sporazumevanje ima pomembno vlogo pri oblikovanje odnosa z bolnikom, pri tem sta seveda mišljeni besedna in nebesedna komunikacija (11). Slednji pripisujejo strokovnjaki velik pomen, zato je vedenje in učenje o tem področju doživljenjska zaveza vseh, ne samo zdravnikov družinske medicine. Odnos med bolnikom in zdravnikom gradijo vsi njuni stiki, ne le posveti v ambulanti; pomembno je, da se pravil učinkovitega komuniciranja držimo pri vseh oblikah dela zdravnika družinske medicine: - neposredni stik (ambulanta, hišni obisk, bolnišnica), - posvet po telefonu, - posvet z bolnikom in svojci (družinska konferenca), - sporazumevanje po elektronskih medijih, - pismeno sporazumevanje, - javno nastopanje zdravnika (v skupnosti, medijih). Vsak od teh stikov, četudi gre za kratko sporazumevanje, naj bi vseboval naslednje elemente: - sporočanje (prenos formalne informacije, tudi slabe novice), - vzpostavitev medosebnega odnosa (povezanost!), - vključevanje bolnika v zdravljenje (informiranje, preverjanje, skupno sprejemanje odločitev), - vživljanje v drugega (empatija). Sporazumevanje v povezavi s kronično boleznijo ima nekatere posebne značilnosti in elemente. V zvezi s težavnim kroničnim bolnikom bomo nekatere navedli. Soočanje z boleznijo: sporočanje slabe novice težavnemu bolniku Soočanje s kronično boleznijo je prav gotovo slaba novica za bolnika. Pomeni pomembno in trajno spremembo v življenju posameznika (12). Največ ji delež bolezni je nedvomno prepoznan pri zdravniku družinske medicine, le-ta je pogosto postavljen tudi v vlogo tolmača izvidov drugih kliničnih specialistov. Sporočanje slabe novice je, kot ključni dejavnik bolnikov nadaljnje kakovosti življenja in njegovega sodelovanja v postopkih zdravljenja, eden najtežjih izzivov pri sporazumevanju z bolnikom (12). Pri sporočanju slabe novice se moramo držati etične zaveze in zakonodaje, ki zagotavlja popolno informiranost bolnika o njegovem stanju. Etične in zakonodajne okvire je včasih treba prilagoditi individualnosti posameznika, ravni njegovega dojemanja in njegovim posebnim željam. Pri težavnem bolniku je morda koristna prisotnost svojca, če to bolnik želi. Poskrbeti moramo za primerno okolje, kjer sta čas in prostor zagotovljena, kjer na s nihče ne bo motil (npr. sest ra, telefonski klici, prenosni telefoni itd.). Okolje naj bo mirno in nevtralno. Samo s bolnikovim dovoljenjem je možna prisotnost izkušenega kolega/kolegice ali študenta/specializanta. Pri težavnem bolniku, torej takšnem, ki ima najverjetneje predobstoječe psihične težave ali drugačne življenjske okoliščine, bo tako sporočanje (in sporazumevanje) še zahtevnejše (1). Prednost zdravnika družinske medicine je prav v tem, da svojega bolnika zelo dobro pozna v vseh bio-psiho-socialnih determinantah in da je kontinuiteta njunega odnosa solidna podlaga za tovrstne krizne situacije.

50 Nena KOPČAVAR-GUČEK 37 Pri sporočanju slabe novice želimo doseči štiri glavne cilje ( 12,13): - zbrati informacije o tem, kaj bolnik že ve, kaj pričakuje, in o njegovi pripravljenosti, da izve za novico; - posredovati razumljivo informacijo v skladu z bolnikovimi potrebami in željami, upoštevaje bolnikovo avtonomijo; - podpreti bolnika z uporabo veščin za zmanjšanje čustvenega stresa in občutka izolacije ob sprejemanju slabe novice; - razviti strategijo zdravljenja oziroma lajšanja simptomov v sodelovanju z bolnikom. Pri tem velja upoštevati zakonitosti faz sprejemanja slabe novice: 1. zanikanje, 2. jeza, 3. obtoževanje, 4. resignacija, 5. sprijaznjenje. Prehajanje skozi te faze je časovno individualna, terapevtski cilj pa je s tehnikami komuniciranja in podpreti takega bolnika in mu pomagati iz sedanje v naslednjo fazo do končnega sprejetja bolezni. Šele v tej fazi je posameznik pripravljen za vstop v obdobje sodelovanja pri zdravljenju. V literaturi so mnogotera priporočila za podporne tehnike sporazumevanja pri sporočanju slabe novice-sooočanju z boleznijo, nekatere tehnike so skupne večim avtorjem (5, 12, 13). Tehnike podpiranja bolnika sestojijo iz besednih in nebesednih veščin, ki bolnika podprejo v njegovi krizni situaciji, vzpostavljajo ozračje zaupnosti in omogočajo izražanje strahov in dilem (12). Na tem mestu navajamo štiri najpogosteje uporabljane tehnike. Aktivno poslušanje je tehnika, ki je še vedno nekoliko zapostavljena. Gre za pozornost, popolnoma usmerjeno v bolnika in njegovo sporočanje. med tem ne bi bolnika zares zbrano poslušali, brez prekinjanja in posredovanja svojih mnenj in odgovorov. Toku njegovih misli sledimo do konca, morda bo svoja najmočnejša sporočila prihranil za konec, mi pa jih bomo z neustrezno in prehitro intervencijo zgrešili. Skušajmo premagati svoj nagib za čimprejšnjo intervencijo, s čimer želimo podzavestno situacijo obdržati pod nadzorom. Bolnik naj ostane v središču dogajanja. Zaznavanje namigov, ki jih bolnik sporoča o svojih skrbeh in ovirah. Bolnik nam v svojem pripovedovanju podzavestno ponuja iztočnice, ki jih lahko uporabimo za usmerjanje in poglabljanje pogovora. Pri tem je pomembna ustrezna izbira besed, npr.»zdi se mi, da ste videti zaskrbljeni«je bolje kot določilno»zaskrbljeni ste«(14). Odprta vprašanja spodbujajo bolnika, da osvetli soje videnje problemov, s svojega gledišča. Z njimi zdravnik prepoznava bolnikove prioritete in njegovo notranjo motivacijo. Pomisleki o časovni zahtevnosti tovrstnih vprašanj niso na mestu, saj so raziskave pokazale, da je povprečen čas za odgovor na odprto vprašanje 92 sekund (14). Npr.»Kako bi vsakodnevno jemanje tablet za sladkorno bolezen spremenilo vaše življenje?«je bolj odprto vprašanje kot zaprti tip vprašanj a npr.»ali so boste odločili za vsakodnevno jemanje zdravil za sladkorno bolezen?«empatija je poleg tehnik sporazumevanja ena najpomembnejših sestavin podpiranja bolnika in odnosa med bolnikom in zdravnikom nasploh. Ne gre za tehniko, ki se je je mogoče priučiti, temveč za stališče do soljudi in ne nazadnje do sebe, za sposobnost vživljanja v situacijo drugega in za sočutje(13). Brez te pomembne lastnosti si je nemogoče predstavljati zdravniški poklic. Vživljanje v situacijo bolnika nam odpira nove možnosti razumevanja le-tega, s tem pa sem nam odpirajo nove možnosti pomoči, terapije oz. intervencije. Nasprotne tehnikam podpiranja so tehnike blokiranja, s katerimi zdravnik lahko izraža pomanjkanje časa, svojo nemoč, distanco, celo aroganco in ignoranco (13). Zdravnik informator bolnika samo seznani s slabo novico (npr. izvidi, ki potrjujejo

51 38 7. mariborski kongres družinske medicine kronično bolezen), ob čemer ne daje možnosti za interaktivnost. Tako ne pušča prostora za vprašanja, pomisleke, lasten vzgibe bolnika, in v isti sapi že ponuja načrt zdravljenja, ne da bi ob tem pričakoval kakršenkoli konsenz bolnika. Tako avtoritaren odnos običajno pogojuje slabše sodelovanje pri zdravljenju, s tem pa slabe izide zdravljenja. Zdravnik, ki ignorira, presliši bolnikove namige in ne sledi njegovi pripovedi o strahovih, pomislekih, ki posluša le sebe. V tem primeru je v ospredju najverjetneje strah pred čustvi bolnika, možno pa je tudi pomanjkanje časa. Ignoriranje bolnikovih reakcij vpliva dolgoročno tudi na zaupanje in odnos med bolnikom in zdravnikom. Prazni tolažilni stavki (»Vse bo še dobro. Kar pomirite se, ni razloga za skrb.«) prekrijejo bolnikova čustva in doživljanje, ki so individualni. Nekomu je lahko diagnoza po hudih skrbeh celo v olajšanje (»Hvala bogu, samo sladkorno bolezen je, jo poznam, imela jo je moja mama. Sem se že bala, da imam raka.«). Če čutimo, da je bolnika treba potolažiti, se držimo principov etike, ki od nas terja resnico (»V svoji ambulanti imam več kot 300 bolnikov z zvišanim krvnim tlakom, in skupaj z referenčno sestro jih veliko večino uspešno vodiva v tej ambulanti.«). Ob soočanju s kronično boleznijo pri težavnem bolniku postavimo temelje za vso nadaljnjo obravnavo in bolnikovo sodelovanje pri zdravljenju, zato je ta t.i. prva konsultacija, prvo srečanje s kronično boleznijo, zelo pomembno in vredno temeljite priprave. Spremljanje kronične bolezni: sodelovanje težavnega bolnika pri zdravljenju Upoštevanje zdravnikovih navodil je odvisno od lastnih predstav bolnika, od njegovih izkušenj, znanja in od lastne ocene zdravnikove kompetentnosti (5,15). V odnosu bolnik zdravnik mora ostati osnovni postulat bolnikova avtonomija in pravica do samoodločanja. Tako ima bolnik polno pravico, da ne jemlje zdravil, da z jemanjem iz različnih, tudi upravičenih razlogov preneha (npr. stranski učinki zdravil strah pred zdravili). Ne glede na izide pa je osnovni pogoj za bolnikovo (samo) odločanje njegova zadostna poučenost. V zvezi z vodenjem kronične bolezni imamo zdravniki družinske medicine pomembno vlogo pri večanju bolnikove zavzetosti za zdravljenje (16). Kot so pokazali rezultati raziskave o vodenju arterijske hipertenzije v našem okolju vpliva na zavzetost za zdravljenje več dejavnikov. Pomembna je tudfi vzpostavitev povezave med boleznijo in učinkom zdravljenja (16). Zavzetost bolnika za zdravljenje povečujejo: partnerski odnos in zaupanje v zdravnika, zdravstvena vzgoja in sprejemljivost zdravila za bolnika. Zmanjšujejo jo: brezsimptomnost bolezni, pomanjkljivo obveščanje o bolezni in nezaželenih učinkih zdravil, slabo počutje po zdravilih in dolgotrajno čakanje pri zdravniku. Raziskovali so čez 200 spremenljivk, ki bi lahko napovedovale zavzetost za zdravljenje, vendar je področje pomanjkljivo obravnavano iz zelo pomembne perspektive - s strani bolnika. Zavzetost za zdravljenje (angl. compliance) lahko opredelimo kot stopnjo, do katere se obnašanje osebe (v smislu jemanja zdravil, izvajanja diete in spremembe življenjskega sloga) ujema z zdravstvenimi priporočili. Zavzetost za zdravljenje bi se lahko izboljšala ob razumevanju bolnikovih izkušenj z boleznijo in zdravljenjem (16, 17). Na tem mestu omenjamo dva modela, ki terapevtu lahko pomagata pri vodenjuspremljajo težavnega kroničnega bolnika. -Če gledamo pojav kronične bolezni v življenju posameznika kot spremembo, potem je za uspešno komuniciranje koristna opora model stopenjskega spreminjanja navad (14). Ne nazadnje, gre za spremembe v življenjskem slogu, ki zahtevajo npr. prilagoditev prehrane, prenehanje kajenja, redno jemanje tablet ali celo injiciranje zdravil, redna merjenja krvnega tlaka, spremljanje parametrov kot so telesna teža,

52 Nena KOPČAVAR-GUČEK 39 otekanje nog, merjenje koncentracije krvnega sladkorja. Prochaska in DiClemente sta že leta 1986 prepoznala skupne stopnje v procesih spreminjanja in ugotavljala, katere aktivnosti posamezniku v posamezni stopnji pomagajo in ga usmerjajo naprej, v naslednjo fazo/stopnjo spreminjanja (18). Njun model je običajno grafično predstavljen v obliki kroga ali spirale. Sestoji iz šestih faz: prekontemplacija, kontemplacija, priprava, akcija, vzdrževanje in recidiv. Prepoznavanje faze spreminjanja pri bolniku in ustrezna podpora sta ključna za uvedbo sprememb, ki jih terja največja sprememba-pojav kronične bolezni pri posamezniku. -Uporaba motivacijskih tehnik za zdravljenje omogoča boljše sodelovanje bolnika pri zdravljenju. Za trajnost sprememb naj bi bil odločilni dejavnik kakovost motivacije (17,19). Prepoznavanje ovir za spremembo (»minusi«spremembe) in pozitivnih strani spremembe z bolnikovega gledišča so orodja, ki jih zdravnik lahko uporabi za nadaljnje ukrepanje (krepitev prednosti/pomembnosti in zmanjševanje ovir). Pomembnost spremembe za bolnika in njegova samozavest za premo sorazmerna s pripravljenostjo na spremembo. Sprememba življenjskih navad je stopenjski proces, ki zahteva čas. V fazi spremljanja kronične bolezni je pomemben tudi motivacijski pogovor. Aktivno poslušanje z ustrezno izbranimi besedami in stavki, s katerimi skušamo preveriti bolnikove trditve, spodbujajo bolnika z nadaljnjemu pogovoru in pojasnjevanju svojih težav (»Če sem vas prav razumela, vas sicer jemanje zdravil proti zvišanemu tlaku ne moti, a raje bi jih jemali samo enkrat kot dvakrat dnevno.«) Ta preverjanja naj bodo prej povedni stavki kot vprašanja. Tak pogovor je hkrati močno in nežno orožje: terapevtu dovoljuje, da izbira smer pogovora (18). Na neka način je tako pogovor ugibanje. Terapevt se mora osrediniti na bolnikove reakcije in če se zmotispreminjati smer. Nekateri tak pogovor imenujejo tudi reflektiranje-odsevanje, saj terapevt pravzaprav odseva-se odziva-na bolnikovo pripoved. V literaturi najdemo še nekaj praktičnih nasvetov za izboljšanje sodelovanja pri zdravljenju kroničnih bolnikov (17). Po Roterju so te intervencije razdeljene v štiri skupine: v izobraževalne intervencije, v vedenjsko usmerjene, čustveno usmerjene in k izvajalcu usmerjene metode (17, 20, 21). 1. Ustna navodila so učinkovitejša kot pismena. Koledarji, opomniki zloženke so lahko v oporo težavnemu bolniku, ne nadomestijo pa ustnega nasveta. Morda je srednja pot ustni nasvet, dopolnjen s pismenim materialom in z željo, da se z bolnikom ob naslednji konsultaciji o prebranem pogovorimo. Koristne so lahko tudi delavnice (CINDI) in vključitev v nevladne organizacije. 2. Podpora okolja je pri upoštevanju navodil za zdravljen je zelo pomembna. V zdravljenje kaže torej vključiti tudi družino oz. svojce. 3. Multidisciplinaren pristop, kjer v zdravljenje pritegnemo še druge zdravstvene in ne-zdravstvene strokovnjake-člane tima (npr. center za socialno delo, nevladne organizacije, psiholog itd.). Praktični nasveti z sporazumevanje/shajanje s težavnim bolnikom Kot rezultat kvalitativne študije o sporazumevanje s težavnim bolnikom so sodelujoči zdravniki iz lastne prakse navedli naslednje strategije(2): Empatija-najpogostejša tehnika sporazumevanja s težavnimi bolniki. Zavedanje, da so ravnanja in obnašanja bolnika pravzaprav rezultat bolezni, da moramo izraz»noče sodelovati«morda nadomestiti z»ne zna«ali»ne zmore«, največkrat pomaga pri sporazumevanju z njim in pri vodenju kronične bolezni. Poistovetenje in sočutje napravi konzultacijo precej lažjo. Potrpljenje, nepristrano poslušanje, toleranca. Prav gotovo smo zdravniki, in ne sodniki. sodelujoči zdravniki so navedli, da

53 40 7. mariborski kongres družinske medicine se za določene bolnike pred konzultacijo zavestno oborožijo z večjim potrpljenjem. Planirani obiski z jasno definiranimi vsebino, časovnim okvirom in cilji. Vsebina in struktura srečanj, z jasnimi nameni in cilji naj bo konsenzualno postavljena vneprej. Postevljenih omejitev se je treba držati.»gospod Blažič, danes sva se pogovorila o dieti pri zvišani vrednosti holestrola, kot sva bila dogovorjena. Pri naslednjem obisku bom vesela vaših vprašanj o dieti, pomenila pa se bova tudi o pogostnosti obiskov in laboratorijskih preiskav. sestra vam bo uredila nov termin.«orodje za vodenje kronične bolezni. Konfrontacija s bolnikom je včasih neizogibna. Uporabljena je bila predvsem v primerih, ko so bolniki zahtevali zdravstvene usluge zaradi drugih koristi. Bolnik, ki ima zvišano raven holesterola v krvi, od zdravnika lahko upravičeno pričakuje potrdilo za posebno prehrano v službi. Njegova zahteva za zdravniško potrdilo o zdravstvenem stanju za pridobitev pravice do neprofitnega stanovanja pa je neupravičena. V nasprotju s pričakovanji se lahko po takem dogodku odnosi med bolnikom in zdravnikom celo izboljšajo. Neposrednost nekateri zdravniki zagovarjajo neposreden in povsem odkrit način komuniciranja. Bolniku predočijo težave in svojo vlogo pri zdravljenju.»gospa Starman, imam občutek, da se v najinem odnosu nekako izgubljam. Ker se čutim odgovornega za vaše zdravljenje, me zanima vaše mnenje. Ste tudi vi začutili kako oviro v najinem odnosu?«napotitve na preiskave in h kliničnim specialistom je zagotovo pogost izhod v sili, a obenem neustrezen in finančno najbolj zahteven. Včasih se takim zahtevanim, a nepotrebnim napotitvam le s težavo izognemo. Defenzivna medicina povzroča preobremenitev s preiskavami in pogosto tudi medikalizacijo. Včasih je ustrezna razjasnitev, recimo«kakšna pričakovanja imate od pregleda pri ortopedu?«društva bolnikov, nevladne organizacije in psihološka obravnava so lahko koristni. Uporaba humorja je pogosto uspešna, saj razelektri ozračje in sprosti bolnike, omogoča jim avtorefleksijo. Ena od zdravnic je poročala, da včasih reče nekaj smešnega in konzultacija je lažja. Vključevanje bolnikove družine je lahko zelo koristna. Morda se pojasnijo okoliščine slabega sodelovanja, pridobitev svojcev za sodelovanje pa smo že navedli kot dokazano Priporočilo za izbiro drugega zdravnika je nekakšen skrajni ukrep, izhod v sili, ki se mu bolniki večinoma upirajo, čeprav je bil odnos med bolnikom in zdravnikom porušen. Možnost vpogleda bolnika v zdravnikovo življenje/težave. Včasih so bolniki dovzetni za zdravnikove izkušnje. Ko se zdravnik»odpre«, nastane možnost poglobitve medosebnega odnosa.»zdravilišče, ki vam je bilo odobreno s strani zavarovalnice, je zelo lepo urejeno in čisto. Nedavno sem obiskala svojo mamo, ki je bila tam na rehabilitaciji, in sem bila presenečena nad lepim okoljem in prijaznim osebjem.«raziskave so pokazale, da imajo starejši in bolj izkušeni zdravniki manj zapletov s težavnimi bolniki, torej se nam vsem obeta svetlejša perspektiva na tem polju (22). Zagotovo pa tudi karakterne lastnost zdravnikov igrajo določeno vlogo v soočanju s težavnimi bolniki. S svoje strani lahko doprinesejo k težavnosti konzultacije, ali pa jo olajšajo. Lastnosti zdravnikov, ki so pripomogle k težavnosti obravnave bolnikov, so zdravniki navedli lastno aksioznost, občutek zunanjih pritiskov, čezmerno kritičnost in nagnjenost k sodbam, potrebo po sprejetju in pozitivnih

54 Nena KOPČAVAR-GUČEK 41 čustvih bolnikov, defenzivnost in čezmerno prijaznost (2). Kot lastnosti, ki so obravnavo težavnih bolnikov olajšale, so navedli odprtost, sproščenost na delovnem mestu,, sposobnost za interakcijo in učenje, sposobnost sprejemati koncesije, toleranco, potrpežljivost, smisel za humor, empatijo in sposobnost imeti rad svoje bolnike (2). Zdravniku so v pomoč lahko tudi različne skupine, npr. Balintove, možnosti strokovne podpore, posveta s strokovnjakom iz področja duševnega zdravja, posvet s kolegi itd. Ena ključnih zdravnikovih lastnosti naj bi bila pripravljenost na omejene uspehe, kar v skrajnem primeru pomeni tudi prenašati bolnika, ki mu ni mogoče pomagati. In-ohranimo samokritičnost: preden za težave okrivimo bolnika, je pametno pogledati vase in razmisliti, kaj lahko sami naredimo za izboljšanje stanja (23). Zaključek Zadovoljstvo nad pozitivnim izhodom konzultacije je nedvomno skupni cilj bolnikov kot zdravnikov. Težavni bolniki so neogibni del vsakdanjega dela zdravnikov in njihov največji izziv.. Pri soočanju s kronično bolezni imajo t.i. težavni bolniki več težav kot drugi. Prepoznavanje težavnih bolnikov, vzrokov za njihovo»težavnost«in podpora za sodelovanje pri zdravljenju je sodi v roke zdravnika družinske medicine. Poznavanje nekaterih psiholoških tehnik lahko delo s težavnimi bolniki in njihovo sodelovanje pri zdravljenju bistveno izboljša. Starost in izkušenost zdravnika, pa tudi njegove osebnostne lastnosti lahko bistveno vplivajo na obravnavo težavnih bolnikov, Literatura 1. Hahn SR, Kroenke K, Spitzer RL, Brody D, Williams JBW, Linzer M, Verloin de Gruy F. The difficult patient. Prevalence, psychopatology and functional impairment. Journal of General Internal Medicine, 1996;11(1): 1-8. Dosegljivo na 35q154/ 2. Steinmetz D, Tabenkin H. The»difficult patient» as perceived by family physician. Family Practice,2001; 18 (5): Groves JE. Taking care of the hateful patient. N Engl J Med 1978; 298: Smith S. Dealing with the difficult' patient. In Hind CRK (ed.). Communication Skills in Medicine. London: BMJ Publishing Group, 1997: Selič P. Načela sporazumevanja v družinski medicini. In Švab I, Rotar Pavlič D, ed. Družinska medicina. SZD-Združenje zdravnikov družinske medicine, Ljubljana 2012: V tisku. 6. Smith S. Dealing with the difficult patient. Postgrad Med J 1995; 1: Steinmetz D. The problematic physician patient encounter. Harefuah 1992;122: Sledge WH, Feinstein AR. A clinimetric approach to the components of the patient physician relationship. J Am Med Assoc 1997; 278: Lechky O. There are easy ways to deal with difficult patients, MDs say. Can Med Assoc J 1992; 146: Quill TE. Recognizing and adjusting to barriers in doctor patient communication.ann Intern Med 1989; 111: Selič P. Novi odročnik: nebesedno komuniciranje za vsakdanjo rabo. Ljubljana;: Institut za psihofiziološke študije Pares; 2007: Lunder U, Kersnik J. Sporočanje slabe novice. Med Razgl 2003; 42(1): Švab I, ed. Sporazumevanje med zdravnikom in bolnikom. 12. Učne delavnice za zdravnike 14. splošne medicine. Ljubljana: Sekcija za splošno medicino SZD, Alkohol in osnovno zdravstvo: Priročnik za poučevanje odkrivanja ter ukrepanja ob tveganem in škodljivem pitju alkohola. PHEPA-Evropski projekt za obravnavo alkoholne problematike v osnovnem zdravstvu. Marko Kolšek, ed. Medicinska fakulteta. katedra za družinsko medicino 2008: Ha JE, Longnecker N. Doctor-patient communication: a review. Ochsner J 2010; 10: Ahčin J. Zavzetost bolnikov z arterijsko hipertenzijo za zdravljenje.zdrav Vestn 2004; 73: Petek D. Ovire sodelovanja bolnikov pri zdravljenju. Med Razgl 2002; 41: Alkohol in osnovno zdravstvo: Priročnik za poučevanje odkrivanja ter ukrepanja ob tveganem in škodljivem pitju alkohola. PHEPA-Evropski projekt za obravnavo alkoholne problematike v osnovnem zdravstvu. Marko Kolšek, ed.

55 42 7. mariborski kongres družinske medicine Medicinska fakulteta. katedra za družinsko medicino 2008: Motivate. Evropski projekt Leonardo da Vinci. Dosegljivo na www. motivateforchange.eu. 21. Roter DR, Hall JA, Merisca R, Nordstrom B, Cretin D, Svarstad B. Effectiveness of Interventions to Improve Patient 22. Compliance: A meta Analysis. Med Care 1998; 36: O'Dowd TC. Five years of heart-sink patients in general practice. Br Med J1988; 297: Švab I. Težavni bolnik in njegov zdravnik. In: Švab I, Rotar Pavlič D., ed. Družinska medicina. Združenje zdravnikov družinske medicine, Slovensko zdravniško društvo 2002;

56 Marko DREŠČEK 43 UPORABA SODOBNE FITOTERAPIJE PRI VIRUSNI OKUŽBI DIHAL V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE USE OF MODERN PHYTOTHERAPY FOR TREATING VIRAL RESPIRATORY INFECTIONS AT THE GP OFFICE Asist. Marko Drešček, dr. med. Zdravstvena postaja Štore Zdravstveni dom Celje Gregorčičeva Celje Izvleček Virusne okužbe dihal sodijo med najpogostejše bolezni, s katerimi se v ambulanti srečuje zdravnik družinske medicine. Zdravijo se simptomatsko, pogosto pa so neprimerno zdravljene tudi z antibiotiki. Podatkov o zdravljenju viroz s fitofarmacevtskimi pripravki v Sloveniji še nimamo. Nekatere raziskave so pokazale, da uživanje pripravkov iz ameriškega slamnika (Echinacea) zmanjša resnost simptomov in trajanje bolezni. Delovanje naj bi bilo povezano s protivirusnim in protivnetnim delovanjem fitofarmaka, ki naj bi vplival na imunski odziv organizma. Ključne besede: virusna okužba dihal, zdravnik družinske medicine, echinacea, imunski sistem Abstract Viral respiratory infections are the commonest diseases at the GP office. Treatment is symptomatic, but antibiotics are also improperly used. The data of using phytotherapy for treating those infections in Slovenia is not available. Some studies have shown that use of products from purple coneflower (Echinacea) reduces the severity of symptoms and duration of illness. That could be associated with antiviral and anti-inflammatory effect of echinacea, which modulates the immune response. Keywords: viral respiratory infection, family doctor, Echinacea, immune system Uvod Okužbe dihal so najpogostejši vzrok obiskov bolnikov pri izbranem osebnem zdravniku (1). Razdelimo jih na okužbe zgornjih dihal in okužbe spodnjih dihal. Povzročitelji so najpogosteje virusnega, manj pogosteje pa bakterijskega izvora (2). Zdravljenje virusnih okužb je simptomatsko, ob potrjenem povzročitelju bakterijskega izvora pa se uporabi antibiotik (3). Kljub tem znanim dejstvom se pogosto za zdravljenje virusnih obolenj dihalnih poti napačno uporabljajo antibiotiki. Ena od raziskav izvedenih v

57 44 7. mariborski kongres družinske medicine Sloveniji je pokazala, da v Sloveniji (tako kot v drugih evropskih državah) predpisovanje antibiotikov pri infekcijskih boleznih spodnjih dihal pogosto ni v skladu s smernicami (4). Glavni rezultat te raziskave je bil, da se potek bronhitisa, prevladujoče okužbe zgornjih dihal in okužbe dihal na več mestih ne razlikuje pomembno, če so bolniki zdravljeni z antibiotiki ali brez. Očitno bi lahko v Sloveniji na primarni ravni predpisovanje antibiotikov, brez škode za zdravje bolnikov zmanjšali. Morda bi lahko na pogostnost virusnih obolenj in na njihov potek vplivali tudi s fitofarmacevtskimi pripravki. Vse več je dokazov, da le-ti lahko tudi vplivajo na imunski odziv organizma. Raziskave, ki bi natančneje opredelila uporabo fitofarmacevtskih pripravkov pri zdravljenju virusnih okužb v Sloveniji, še nimamo. Značilnosti okužb dihal Okužbe dihal razdelimo na okužbe zgornjih dihal (prehlad, akutno vnetje žrela, glasilk, tkiva okoli glasilk, obnosnih votlin, mandeljnov, psevdokrup, vnetje srednjega ušesa) in okužbe spodnjih dihal (pljučnice, akutni bronhitis, nekatera poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni KOPB) (3). Okužbe zgornjih dihal so večinoma virusnega izvora (2). Okužbe spodnjih dihal so resnejša stanja. Pri okužbah spodnjih dihal je možnih veliko simptomov, kar kaže na pestro klinično sliko bolezni prisotni so lahko kašelj, izpljunek, kratka sapa, piskanje, zamašen nos, izcedek iz nosu, povišana telesna temperatura, bolečina v prsih, bolečine v sklepih in mišicah, glavobol, motnje spanja, splošno slabo počutje, težave pri vsakdanjih opravilih, zmedenost in dezorientacija, driska, mrzlica, potenje (3). Najresnejša okužba spodnjih dihal se kaže kot pljučnica, ki jo moramo ustrezno zdraviti, saj je pomemben vzrok smrti - smrtnost v bolnišnici zdravljenih bolnikov s pljučnico je okrog 10 %, bolnikov s pridruženimi kroničnimi boleznimi in starostnikov pa znatno višja (5). Okužbe zgornjih dihal imajo večinoma blag potek, zdravljenje je najpogosteje simptomatsko. V posameznih primerih, ko je dokazan bakterijski povzročitelj, so učinkoviti antibiotiki. Pomembno je torej ločevati mesto okužbe. V ambulanti zdravnika družinske medicine se med preiskavo bolnika z okužbo dihal prvenstveno osredotočimo na simptome, ki ti dve mesti okužb potencialno ločujejo. Za okužbe spodnjih dihal je značilen predvsem kašelj, ki je po navadi močnejši. S kašljanjem se izloča izmeček, ki je lahko gnojav in krvavkasto obarvan. Poleg kašlja sta pogosto prisotni še dispneja in tahikardija (3). Značilnosti virusnih okužb dihal Virusne okužbe dihal potekajo v blažji obliki. Najpogostejša virusna okužba dihal je navadni prehlad. Je kratkotrajen, do enega tedna. Zanj je značilen izcedek iz nosu, kihanje, minimalno povišana temperatura, suho pokašljevanje. Prehladni simptomi nastanejo kot odgovor telesa na okužbo z virusi (6). Drugo, resnejše stanje je gripa ali influenca. To je akutno virusno obolenje dihal, ki ga povzroča virus gripe. Obstajajo trije tipi tega virusa. Pomembnejša sta tipa A in B, ki povzročata vsakoletne epidemije t. i. sezonske gripe pri ljudeh. Tip C redkeje povzroča obolenje. Za sezonsko gripo je značilen nenaden pojav bolezenskih znakov. Inkubacijska doba navadno traja od 1 do 4 dni, v povprečju pa 2 dni. Pri značilni, nezapleteni obliki gripe tipa A se nenadno pojavijo sistemski znaki, kot so glavobol, visoka vročina, tresavica, suh kašelj, bolečine v mišicah in kosteh, slabost in izguba apetita. Pri hujših oblikah je značilna še huda izčrpanost. Dihalni znaki, kot so izcedek, zamašen nos in boleče grlo, se sicer lahko pojavijo, vendar so v prvih 3 dneh prekriti s sistemskimi znaki. Kašelj se običajno iz suhega spremeni v produktivnega z manjšimi količinami sluzi, ki ji je včasih primešan gnoj. Ko telesna temperatura pade in se dihalni znaki omilijo, lahko kašelj in slabost

58 Marko DREŠČEK 45 trajata še teden ali dva. Virus gripe tipa B lahko povzroči podobne klinične znake. Bolezen, ki jo povzroči virus gripe tipa C, pa se pojavlja le občasno. Redko jo spremlja zvišana telesna temperatura, še redkeje pa pride do hujših bolezni spodnjih dihal (7). Mehanizem nastanka prehlada Prehlad je virusno obolenje, okužba pa poteka v dveh fazah. Prosto gibajoči se virusi se pripnejo na receptorje v celicah dihalnih poti in vdrejo v celice. V celici se replicirajo in s tem sprožijo sproščanje vnetnih mediatorjev. Ti posledično sprožijo vnetni odgovor, ki se kaže kot simptomi prehlada. Povzročajo vazodilatacijo in povečano izločanje sluzi v nosu, kar pripomore k večjemu izcedku. Aktivirajo tudi reflekse za kihanje in kašljanje. Vnetni mediatorji pri prehladu so histamin, kinini, interlevkini in prostaglandini (6). Zdravljenje virusnih okužb dihal s pomočjo sodobne fitoterapije Zdravljenje virusnih okužb dihal je simptomatsko, zaželjena je čim večja imunska odpornost. Pri tem je pomembno nekaj dejavnikov bolnika: starost, spremljajoče bolezni, splošna fizična kondicija. Narejenih je bilo veliko raziskav, ki so obravnavale zdravljenje teh obolenj s pomočjo fitofarmacevtskega pripravka Echinacea (v nadaljnjem besedilu ehinaceja). Ta rastlina je poznana tudi kot ameriški slamnik, uporablja pa se njen zeleni del in korenine. Najbolj znane so tri vrste: Echinacea purpurea, Echinacea angustifolia in Echinacea pallida. Prva naj bi imela največ zdravilnih učinkov in je tudi najbolj proučevana v raziskavah. Na svetu je sicer možno najti različne pripravke, tako iz cele rastline, kot samo iz zelenega dela ali samo iz korenin. Identificirane so bile posamezne sestavine, ki bi lahko vplivale na potek bolezni, vendar točen mehanizem delovanja zdravila še ni znan. Zdravljenje naj bi temeljilo na protivirusnemu in protivnetnemu delovanju ehinaceje. Na voljo je kar nekaj raziskav, ki obravnavajo uporabo ehinaceje pri zdravljenju virusnih okužb dihal. Rezultati so različni. Nekatere ji ne priznavajo pomembnejšega učinka na zdravljenje teh vrst okužb, spet druge pa kažejo na značilno blažji potek virusne bolezni v primeru uživanja ehinaceje takoj na začetku pojava simptomov prehlada. Kot ugotavljajo na Natural Medicines Comprehensive Database je vzrok razlik pri izsledkih raziskav v tem, da so bile v različnih raziskavah uporabljene različne oblike ehinaceje, različni deli rastline (zemeljski ali zeleni del), različne oblike zdravil (tablete, tinkture), ki so bila pripravljena z različnimi postopki (8). Raziskave, ki vključujejo tudi klinične študije, so bile do leta 2000 izvedene predvsem v Nemčiji, manj pa v drugih državah. Ehinaceja se uporablja že stoletja, predvsem za zdravljenje prehlada, kašlja, bronhitisa in drugih vnetnih stanj, pri njenem delovanju pa je še vedno veliko neznank. Percival v svoji raziskavi ugotavlja, da se ehinaceja lahko uporablja za zdravljenje omenjenih bolezni, ne pa za preventivo leteh. Ravno tako ugotavlja, da je potrebno v prihodnjih raziskavah določiti tiste dele rastline (zeleni ali podzemni del), ki dejansko imajo učinek. Po pregledu literature se namreč da sklepati, da so posamezni pripravki iz ehinaceje dejansko skrajšali dolžino in resnost simptomov pri omenjenih boleznih. To je bilo zato, ker aktivna učinkovina zdravila vpliva na fagocite (9). Raziskava iz leta 2011 še natančneje razdela vpliv ehinaceje na imunski sistem. Raziskovali so spremembe v proizvodnji citokinov pred in po 8-dnevnem uživanju ehinaceje. Ugotovili so, da se po zaužitju ehinaceje močno, za 24 % znižajo provnetni modulatorji (TNF-α in IL-1β), ob tem pa se za 13 % povečajo protivnetni modulatorji (IL-10). Narasli pa so tudi nekateri kemokini

59 46 7. mariborski kongres družinske medicine (MCP-1, IL-8), za 15 %. Zanimivo je, da so protivnetni modulatorji narasli predvsem pri osebah s prej nizkimi vrednostmi le-teh, in pri osebah izpostavljenih višjim ravnem stresa, pri tistih z višjimi vrednostmi protivnetnih modulatorjev in pri osebah z nižjo izpostavljenostjo stresu pa ni prišlo do bistvenih sprememb. Ta pojav so imenovali "adapted immune-modulation" ali prilagojena imuno modulacija: zauživanje ehinaceje naj bi predvsem vplivalo na nastanek kemokinov in citokinov glede na imunski status bolnika (večja dovzetnost za virusne okužbe zaradi nižjih vrednosti protivnetnih modulatorjev ali večje izpostavljenost stresu ) (10). Bauer prav tako opisuje uporabo ehinaceje kot podporno terapijo pri prehladnih virusnih obolenjih zgornjih dihal. Tudi on ob pregledu kliničnih raziskav potrjuje, da omenjena zdravila pomembno skrajšajo čas trajanja bolezni in resnost simptomov. Učinkovitost zdravila ravno tako povezuje s stimulacijo makrofagov in indukcijo citokinov. Pokazal je še, da so zdravila učinkovita tudi pri zdravljenju otrok (11), nasprotno od sistematičnega pregleda baze Cochrane z le enim relevantnim zadetkom, kjer tega učinka pri otrocih niso ugotavljali (12). Tudi nekatere še potekajoče raziskave potekajo v smeri ugotavljanja vpliva ehinaceje na imunski odziv organizma. Avtorji so se osredotočili na preparat iz korenine ehinaceje in njegov vpliv na povečan imunski odziv po cepljenju proti gripi ter posledično manjšo smrtnost zaradi gripe. Preliminarni rezultati so vzpodbudni in kažejo na to, da lahko v raziskavi uporabljen preparat ehinaceje vpliva na izboljšanje imunskega odgovora po cepljenju proti gripi (13). Tudi leta 2006 je bila opravljena raziskava, kjer so ravno tako pregledovali bazo Cochrane. Pri tem pregledu so ugotovili, da so nekateri zeleni deli rastline verjetno učinkoviti pri zgodnjem zdravljenju prehladov pri odraslih bolnikih, za druge preparate pa ni bilo trdnih dokazov (14). Sklenemo lahko, da je posledica zgodnjega zdravljenja prehlada z ehinacejo zmanjšana resnost simptomov prehlada, kar potrjuje še ena od novejših raziskav, kjer so pregledali 6 člankov, ki so obravnavali zdravljenje z ehinacejo. Pri štirih od teh so potrdili, da je zdravljenje z ehinacejo pomembno ublažilo simptome prehlada, zaključek pa je, da poleg vitamina C, ki je priporočen za preventivo prehlada, lahko za zdravljenje le-tega v dovolj zgodnji fazi bolezni priporočamo tudi ehinacejo (15), kar ugotavlja tudi Goel s sodelavci, kjer so sicer uporabili visoke doze ehinaceje (16). Preventiva virusnih okužb dihal s pomočjo sodobne fitoterapije V tem primeru ne najdemo toliko pozitivnih izidov raziskav. Nekatere zgoraj omenjene raziskave kljub učinku pri zdravljenju prehlada z ehinacejo niso potrdile učinka v preventivi virusnih okužb, obstajajo pa tudi redke, ki to povezavo potrjujejo. Pregled baze Cochrane leta 2000 je bil posebej osredotočen tako na preventivno delovanje ehinaceje (8 raziskav), kot na njeno delovanje kot zdravilo (8 raziskav), pri prehladu. Kljub večinoma pozitivnim izidom raziskav, ki so nakazovale da je ehinaceja bolj učinkovita od placeba, pa niso mogli z zanesljivostjo priporočati ehinacejo za preventivo ali zdravljenje virusnih okužb (17). Leta 2006 so raziskovalci izvedli drugačen pristop. Opravili so metaanalizo, kjer so izločili vse raziskave ki so obravnavale učinkovitost ehinaceje pri spontano nastalih prehladih (231 raziskav) in vključili le študije, ki so obravnavale prehlade, ki so bili klinično sproženi (3 raziskave). Metaanaliza je potrdila, da je ehinaceja učinkovita v preventivi klinično induciranih prehladnih obolenj (18).

60 Marko DREŠČEK 47 Sklep Kot lahko ugotovimo iz pričujočega prispevka, še čakamo na dokončne dokaze o zanesljivem učinku ehinaceje pri virusnih okužbah dihal. Zaenkrat velja kot napisano na Natural Medicines Comprehensive Database ehinaceja je verjetno učinkovita pri zdravljenju prehladnih virusnih obolenj, manj pa pri preventivi le-teh. Njeno delovanje ima podlago v protivirusnemu in protivnetnemu delovanju zdravila. V prihodnosti lahko pričakujemo nekaj raziskav, ki bodo natančneje opredelile vpliv ehinaceje na imunsko odzivnost bolnika z virusno okužbo dihal. Našim bolnikom lahko brez škode svetujemo uporabo ehinaceje pri prvih znakih prehlada, bolnik pa na podlagi rezultatov raziskav lahko pričakuje zmanjšanje resnosti simptomov in blažji potek bolezni. Literatura 1. Vodopivec-Jamšek V. Novosti v ambulantni diagnostiki in zdravljenju ZBP. Prebrano na: URL: 2. Marolt-Gomišček M. Okužbe zgornjih in spodnjih dihal. In: Marolt-Gomišček M, Radšel- Medvešček A, eds. Infekcijske bolezni. Ljubljana: Tangram; pp Klemenc-Ketiš Z, Drešček M, Klemen M, Kersnik J. Vpliv uporabe antibiotikov na trajanje simptomov infekcij spodnjih dihal. In: Poplas- Susič T (ur.), Vajd R (ur.). Medicinski razgledi. Ljubljana: Medicinski razgledi, 2011, pp Klemen M. Kakovost zdravljenja bolnikov z infekcijskimi boleznimi dihal. Raziskovalna naloga. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; Usmeritve za obravnavo zunajbolnišnične pljučnice (ZBP) odraslih. Prebrano na: URL: Vestnik/vestnik/st5-12/st htm 6. Prehlad. Prebrano na: URL: 7. Gripa. Prebrano na: URL: 8. Echinacea. Prebrano na: URL: ural/981.html 9. Percival SS. Use of echinacea in medicine. Biochem Pharmacol 2000; 60: Ritchie MR, Gertsch J, Klein P, Schoop R. Effects of Echinaforce treatment on ex vivostimulated blood cells. Phytomedicine 2011; 18: Bauer R. New knowledge regarding the effect and effectiveness of Echinacea purpurea extracts. Abstract. Wien Med Wochenschr 2002; 152: Koenig K, Roehr CC. Does treatment with Echinacea purpurea effectively shorten the course of upper respiratory tract infections in children? Arch Dis Child 2006; 91: Di Pierro F, Rapacioli G, Ferrara T, Togni S. Use of a standardized extract from Echinacea angustifolia (Polinacea) for the prevention of respiratory tract infections. Altern Med Rev 2012; 17: Linde K, Barrett B, Wölkart K, Bauer R, Melchart D. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD Nahas R, Balla A. Complementary and alternative medicine for prevention and treatment of the common cold. Can Fam Physician 2011; 57: Goel V, Lovlin R, Barton R, Lyon MR, Bauer R, Lee TD, et al. Efficacy of a standardized echinacea preparation (Echinilin) for the treatment of the common cold: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Pharm Ther 2004; 29: Melchart D, Linde K, Fischer P, Kaesmayr J. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD Schoop R, Klein P, Suter A, Johnston SL. Echinacea in the prevention of induced rhinovirus colds: a meta-analysis. Clin Ther 2006; 28:

61 48 7. mariborski kongres družinske medicine

62 Imre BOROŠ 49 RINITIS, SINUSITIS, OTITIS POVEZAVE MED OBOLENJI RHINITIS, SINUSITIS, OTITIS - LINKS BETWEEN THE DISEASES Izvleček Imre Boroš, dr. med. Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo UKC Ljubljana Zaloška Ljubljana Ko govorimo o vnetju sluznice nosu, sluznice obnosnih votlin in o vnetju sluznice srednjega ušesa, vedno mislimo na različna in ločena vnetja in če strogo pogledamo iz anatomskega vidika, potem to tudi drži. Če pa ta vnetja pogledamo s funkcionalnega, kliničnega in tudi čist enostavno praktičnega vidika, potem vidimo, da se te bolezni ne morajo tako strogo ločiti med sabo, vidimo, da se eno vnetje razvije iz drugega, vnetje enega mesta pomeni že vnetje tudi drugega mesta. To posebno velja za rinitis in sinusitis, če pa vse to pogledamo nekoliko širše, pa velja tudi za otitis. Votline nosu, obnosja in srednjega ušesa so povezani v celoto, kot kakšen labirint, ta labirint pa ima skupno sluznico, ki v bistvu daje, povezuje vse to v eno celoto. Ključne besede: vnetje, nosna sluznica, prezračevanje Abstract When discussing inflammation of the lining of the nose, paranasal sinuses and mucosal inf - lammation of the lining of the middle ear, we often view these as different and separate inf - lammations. Looking strictly from an anatomic point of view, this is true. However, when these infections are viewed from a functional, clinical and practical point of view, we see that these diseases are not strictly separated as one develops from the other; inflammation of one location results in the inf lammation of the second. This is particularly true of rhinitis and sinusitis, and, more broadly speaking, also of otitis. The nasal cavity, paranasal sinuses and middle ear are linked together, like a maze, and this maze has a common mucous membra - ne, which in essence connects all of this into a whole. Key words: inflammation, nasal mucosa, ventilation Uvod Vnetje nosnega organa (rinosinusitis) je proces, ki zajame sluznico nosu, sluznico obnosnih votlin in sluznico nosnega žrela. Vnetje, ki najprej zajame sluznico nosnih votlin, se skoraj vedno razširi na obnosne votline, ker se sluznica nosnega organa na dražljaje odziva celovito. Torej če govorimo da imamo rinitis, imamo v bistvu rinosinusitis. Ko je rdeča ali otekla sluznice nosu, je rdeča in otekla tudi sluznica

63 50 7. mariborski kongres družinske medicine obnosnih votlin. Etiološko gledano so ta vnetja lahko infekcijski, alergijski in neinfekcijski nealergijski. Alergijski rinitis je simptomatska motnja nosu povzročena preko IgE mehanizma in nastane po izpostavljenosti nosne sluznice alergenu. Simptomi so rinoreja, nosna obstrukcija ter srbež nosu s kihanjem. Za diagnozo morata biti prisotna vsaj dva simptoma. Pri zdravljenju alergijskega rinitisa upoštevamo možnost tudi specifične imunoterapije. Infekcijsko vnetje nosnega organa je v zelo veliki večini virusne etiologije. Akutno virusno vnetje nosnega organa (prehlad) je akutna okužba zgornjih dihal, pri odraslih se pojavlja 2 3 krat, pri otrocih 6 8 krat letno. Simptomi trajajo manj kot 10 dni. Pozdravi se brez specifične terapije. Redko imamo bakterijsko vnetje nosnega organa, če pa se razvije, je po navadi posledica superinfekcije virusnega vnetja. Vnetje obnosnih votlin v ožjem smislu Vnetje obnosnih votlin (sinusitis) je v pravem smislu besede in tudi v kliničnem smislu vnetje, ki nastane v posamezni obnosni votlini zaradi motenega prezračevanja (ventilacije) in motenega čiščenja (drenaže) obnosne votline skozi sinusno ustje. Po tej definiciji se vidi, da mora za nastanek sinusitisa najprej nastati oteklina sluznice v predelu ustja sinusov, ki zapre to prezračevalno pot in onemogoča normalno drenažo in da je ta oteklina oziroma omenjena motenost gledano dovolj dolga, da bi se lahko razvile vnetne spremembe v sinusih. Te spremembe so: zvišanje delnega tlaka ogljikovega dioksida (CO 2 ) in posledična acidoza, ki hromi delovanje migetalk in širi žile, zmanjšanje količine dušikovega oksida (NO), ki deluje protibakterijsko, in nastanek podtlaka, ki povzroča eksudacijo plazme. Vse to zmanjša odpornost sluznice, kar ustreza raznim virusom in bakterijam. Simptomi akutnega vnetja obnosnih votlin trajajo 1-4 tedne in po tem popolnoma izzvenijo. Če pa ti simptomi trajajo več kot 12 tednov in ne izzvenijo popolnoma, govorimo o kroničnem vnetju obnosnihvotlin. Na potek vpliva vrsta povzročitelja, imunsko stanje in splošna odpornost bolnika. Po mestu lokalizacije imamo mono-, poli- ali pansinusitise, po izvoru nastanka rinogena ali odontogena vnetja obnosnih votlin, po etiologiji pa infekcijska, alergijska in neinfekcijska nealergijska vnetja obnosnih votlin. Daleč najpogosteje se vnetje obnosnih votlin razvije iz vnetja nosnega organa pri akutnih in kroničnih infekcijskih, alergijskih in nealergijskih vnetjih nosne sluznice, redkeje pa pri vnetjih nosne sluznice zaradi imunske pomanjkljivosti, pri cistični fibrozi, ciliarni diskineziji in pri sistemskih granulomatoznih vnetjih. K nastanku rinogenega vnetja obnosnih votlin pripomorejo tudi anatomske nepravilnosti v nosnih votlinah (deviacija, krista in spina nosnega pretina, pnevmatizirane in napačno ukrivljene srednje nosne školjke), polipi, tujki, tumorji ali onesnaženo okolje. Mnogokrat pa se posamezni bolezenski dejavniki med seboj prepletajo in olajšujejo nastanek vnetja obnosnih votlin (npr. alergija deviacija pretina tobačni dim)(1,3). Najpogosteje so prizadete sitkine celice (etmoiditis) in čeljustna votlina (sinusitis maksilaris). Prezračevalna pot teh obnosnih votlin je v predelu ostiomeatalnega kompleksa, kjer so te poti zelo ozke in se zaradi tega najlažje zamašijo. Redkeje je vneta čelna votlina (sinusitis frontalis), zelo redko pa zagozdična votlina (sfenoiditis). Pri odontogenem izvoru imamo seveda prizadeto le čeljustno votlino (nastane pri širjenju okužbe iz zob zgornje čeljusti). Pri otrocih pa imamo prizadete le sitkine celice, lahko že v najzgodnejši fazi življenja, saj je pri otrocih razvita le ta votlina. Klasični povzročitelji pri odraslih so H. influenzae, S. pneumoniae, redkeje M. catharrhalis, α- in β- hemolitičnimi streptokoki, manj pogosto sta Staphylococcus aureus in Streptococcus pyogenes. Pri imunski pomanjkljivosti, pri umetno ventiliranih, pri zapletih sta tukaj še Pseudomonas aeruginosa in Enterobacteriaceae. Pri odontogenem vnetju obnosnih votlin so povzročitelji anaerobi in

64 Imre BOROŠ 51 glive. Razlikovanje virusnega vnetja nosnega organa od bakterijskega vnetja obnosnih votlin je težavno, je pa odločilno za pravilno zdravljenje, še posebej za pravilno uporabo antibiotikov. 90 % bolnikov z akutnim nahodom ima znamenja, ki jih najdemo tudi pri vnetju obnosnih votlin - izcedek iz nosu, občutek polne glave, zvišano temperaturo, občutljivost predela lic in čela. Sicer se pa akutno bakterijsko vnetje obnosnih votlin ob virusnem vnetju nosnega organa razvije redko, pri 0,5 2 % odraslih in pri 5 10 % otrok. Virusno vnetje nosnega organa je 20x do 200x pogostejše kot akutno bakterijsko vnetje obnosnih votlin. Diagnozo v ambulanti splošne/družinske medicine naredimo na osnovi nenadnega začetek dveh ali več simptomov, kot so: - nosna zapora / kongestija, - izcedek iz nosu ali zatekanje iz nosu v žrelo, - obrazna bolečina / pritisk in - slabši voh / izguba voha. Diagnostika temelji predvsem na anamnezi in klinični sliki. Poleg simptomov, ki smo jih že omenili so prisotni še pridruženi in sistemski znaki: prizadetost žrela, grla in sapnika z bolečinami, hripavostjo in kašljem, oslabelost in vročina. V principu pa je težavna, saj ni simptomov, ki bi bili značilni le za vnetje obnosnih votlin. Standardni laboratorijski parametri vnetja pa tudi niso vedno povečani. Akutna, pri nahodu spremljajoča bakterijska vnetja obnosnih votlin so zaradi vsega tega pogosto napačno diagnosticirana! Rentgenska slika obnosnih votlin nam le redko lahko pomaga, predvsem ker je neobčutljiva metoda, ker ima omejeno uporabnost in ker daje številne lažne pozitivne in negativne rezultate. Za rentgensko slikanje se zaradi tega odločamo le pri hudi obliki in kadar zdravljenje ne učinkuje. Slika je zanesljiva, le če je v obnosni votlini viden tekočinski nivo, močno zadebeljena sluznica ali če je sinus v celoti zasenčen. Računalniško tomografijo obnosnih votlin naj bi indiciral otorinolaringolog, in to le pri zapletih ali sumu na zaplete in pri pri imunsko manj odpornih osebah. Specialisti danes ne bi smeli indicirati rentgenskega slikanja, vnetje obnosnih votlin pa bi moralo biti diagnosticirano na osnovi anamneze, klinične slike in endoskopskega prikaza, kjer imamo močno vneto nosno sluznico, oteklino nosnih školjk in gnojen izcedek pod srednjo nosno školjko in v hoanah proti nosnemu žrelu. Na vnetje obnosnih votlin posumimo kadar se nahod po enem tednu poslabša, izcedek iz nosu traja več kot 10 dni, bolnik ima bolj zamašeno eno nosnico, čuti bolečino v predelu prizadete obnosne votline predvsem pri sklanjanju glave, sluz mu teče v žrelo, ne voha, ima vročino okoli 38 C, kašlja predvsem ponoči in je utrujen. Zdravljenje akutnih bakterijskih vnetij obnosnih votlin je antibiotično (ampicilin s klavulonsko kislino ali brez), uspešnost protimikrobnega zdravljenja pa izboljša izpiranje nosu s fiziološko raztopino, lokalni dekongestivi, lokalni kortikosteroidi in določena fitoterapija, ki delujejo protivnetno, in ciljana aspiracija pod srednjo školjko (ang. displacement) po predhodni dekongestiji in anesteziji nosne sluznice (2-5). Posebnosti pri vnetju obnosnih votlin in srednjega ušesa pri otrocih Približno 10 % vnetij obnosnih votlin pri otrocih je virusnih. Na bakterijsko vnetje obnosnih votlin pomislimo: - če nahod traja brez izboljšanja dlje kot dni, - če obstajajo sočasni znaki vnetja zgornjih dihal in vnetja srednjega ušesa, - če se pojavlja občutljivost v predelu lic, čela in nosnega korena in - ob prisotnosti blage otekline lic in vek. Zdravljenje akutnega bakterijskega vnetja nosnega organa z antibiotiki je pri otrocih še vedno vprašljivo, do 70 % vnetij se naj bi namreč pozdravilo spontano. Pri otrocih s ponavljajočimi se vnetij obnosnih votlin naredimo dodatne preiskave za alergijo, imunsko pomanjkljivost, cistično fibrozo ter za ciliarno diskinezijo. Pri neuspešnem zdravljenju z zdravili je

65 52 7. mariborski kongres družinske medicine indicirana odstranitev žrelnice (adenoidektomija) ter na osnovi izvidov računalniške tomografije lahko tudi endoskopska drenaža čeljustne votline in/ali delna etmoidektomija. In zakaj odstranitev žrelnice? Žrelnica, ki je pri otrocih zelo pogosto povečana, lahko moti normalno prezračevanje nosu, ker zapira hoane oziroma epifarinks, in če se nos ne prezračuje, se ne prezračujejo tudi obnosne votline. Še bolj pa je pri teh otrocih moteno prezračevanje votline srednjega ušesa skozi ušesno trobljo (Evstahijevo cev). Votlino srednjega ušesa v nekoliko širšem pomenu lahko gledamo kot del zgornjih dihal. Res, da ne dihamo skozi uho, je pa za normalno delovanje srednjega ušesa pomembno stalno prezračevanje isto kot je stalno prezračevanje pomembno za obnosne votline. In če je prezračevanje srednjega ušasa moteno, so pogoji za razvoj vnetja idealni. Ušesna troblja pa je za srenje uho to, kar so ostii za obnosne votline. Če so te prezračevalne poti zaprti, se čez čas razvije vnetje. Ne le povečana žrelnica ampak vsaka oteklina, nabiranje gostega izcedka in podobno v nosu in epifarinksu lahko pripelje do vnetja srednjega ušesa. Patofiziološke, patološke spremembe so praktično iste v srednjem ušesu kot smo že omenili za obnosne votline. Zaradi dolžine ušesne troblje in težjega dostopa mikrobov skozi to»zaprto«cev je v srednjem ušesu pogostejši eksudat brez mikrobov (sekretorno ali sterilno vnetje). Tako vnetje je lahko tam več tednov ali mesecev. Ob tem otroci nimajo drugih težav razen slabšega sluha. Pri bakterijskem, gnojnem vnetju seveda imamo tudi bolečine, vročino, slabše splošno počutje in pri predrtju bobniča tudi gnojni izcedek iz sluhovoda. Tudi pri terapiji vidimo povezanost vseh teh vnetij. Zdravljenje je praktično enako kot pri zdravljenju nosnega organa (izpiranje nosu s fiziološko raztopino, lokalni dekongestivi, lokalni kortikosteroidi v nos in aspiracija nosu), le da pri gnojnem izcedku iz sluhovoda, delamo še toaleto (aspiracijo) letega (3,6,8). Neinfekcijski nealergijski rinosinusitisi To je posebna skupina vnetja nosnega organa, kjer nimamo ne alergije, ne infekta. Mednje uvrščamo: - nealergijsko eozinofilni vnetje nosne sluznice (NARES, angl. nonallergic rhinitis with eosinophylia syndrome), - vnetje nosne sluznice pri aspirinski intoleranci, največkrat skupaj z astmo in polipi (Widalov, Sumterjev sindrom), - "strukturalno" vnetje nosne sluznice zaradi anatomskih nepravilnosti v nosu, ki pritiskajo na nosno sluznico in izzivajo patološke aksonske reflekse, - neeozinofilno "idiopatsko" ali "vazomotorno" vnetje nosne sluznice zaradi neprilagojenega in/ali prekomernega delovanja vegetativnih refleksov v nosni sluznici, ki jih sprožijo nespecifični dražljaji (dim, prah, spremembe temperature, atmosferskega tlaka, vlage ), - medikamentozno vnetje nosne sluznice (zaradi napačne uporabe dekongestivnih kapljic, nekaterih antihipertenzivov, klorpromazina, oralnih kontraceptivov), - hormonsko vnetje nosne sluznice (v puberteti, med nosečnostjo in v času menstruacije, pri hipotiroiodizmu in akromegaliji), - starostno vnetje nosne sluznice (po menopavzi, "gustatorni" rinitis), - stresno in emocionalno vnetje nosne sluznice, - vnetjenosne sluznice pri cistični fibrozi in ciliarni diskineziji. Nealergijska neinfekcijska vnetja nosne sluznice zdravimo predvsem z zdravili. Najpomembnejše sredstvo so kortikosteroidi za lokalno uporabo, ki jih, odvisno od vrste in stopnje bolezni, kombiniramo z antihistaminiki, dekongestivi, antiholinergiki, fiziološko raztopino za izpiranje nosu in antibiotiki. Svetujemo jim izogibanje dražečim snovem, zamenjavo zdravil, ki povzročajo vnetje in zdravil, ki so pri določeni vrsti vnetja sicer indicirana, vendar

66 Imre BOROŠ 53 jih ne prenašajo ali pa niso dovolj učinkovita (7,8). Zaključek Vnetje nosu, obnosnih votlin in srednjega ušesa so vnetja z isto ali zelo podobno etiologijo, patofiziologijo, klinično sliko in načinom zdravljenja. Zaradi vsega tega je včasih zelo težko narediti pravo in natančno diagnozo, še posebej pri otrocih. Osnova pri terapiji je, da omogočimo čim prejšnjo in čim boljšo prezračevanje nosu. Literatura 1. Marseglia GL, Merli P, Caimmi D, Licari A, Labó E, Marseglia A, Ciprandi G, La Rosa M. Nasal disease and asthma. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011; 24 (4 Suppl): Bhattacharyya N, Grebner J, Martinson NG. Recurrent Acute Rhinosinusitis: Epidemiology and Health Care Cost Burden. Otolaryngol Head Neck Surg Oct Hansen FS, Hoffmans R, Georgalas C, Fokkens WJ. Complications of acute rhinosinusitis in The Netherlands. Fam Pract Sep Hansen JG. Management of acute rhinosinusitis in Danish general practice: a survey. Clin Epidemiol. 2011;3: Eccles R. Mechanisms of the symptoms of rhinosinusitis. Rhinology. 2011; 49(2): Aring AM, Chan MM. Acute rhinosinusitis in adults. Am Fam Physician. 2011; 83(9): Meltzer EO, Hamilos DL. Rhinosinusitis diagnosis and management for the clinician: a synopsis of recent consensus guidelines. Mayo Clin Proc. 2011;86(5): Alkire BC, Bhattacharyya N. An assessment of sinonasal anatomic variants potentially associated with recurrent acute rhinosinusitis. Laryngoscope. 2010;120(3):631-4

67 54 7. mariborski kongres družinske medicine

68 Irena HOČEVAR-BOLTEŽAR 55 SPECIALISTOV POGLED OBRAVNAVA OKUŽB ŽRELA IN GRLA OB DODATNI POMOČI ZDRAVIL RASTLINSKEGA IZVORA Irena Hočevar-Boltežar, dr. med. Izvleček Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo UKC Ljubljana Zaloška Ljubljana Akutno vnetje žrela in zgornjih dihal je najpogostejši vzrok za obisk zdravnika, še posebej pri otrocih. Bolezen najpogosteje povzročijo okužbe z virusi, bakterijami in redko glivami. Vnetje se lahko razširi tudi na okolnja tkiva in povzroča življenjsko nevarne zaplete. Zdravljenje akutnih okužb žrela in grla je odvisno od povzročitelja in razsežnosti bolezni, pogosto pa bolniki za lajšanje bolezenskih težav posežejo tudi po nekaterih simptomatskih zdravilih rastlinskega izvora s protivnetnim in protibolečinskim delovanjem. Za uvrstitev zdravil rastlinskega izvora med klinično dokazane uspešne zdravilne učinkovite bodo potrebne še nadaljne raziskave. Ključne besede: okužba, žrelo, grlo, fitoterapija Abstract Acute infection of the throat and upper respiratory tract is the most frequent cause for a visit to a doctor, specially in children. The disease is generally caused by viruses, bacteria, and by fungi only in rare cases. The inflammation can spread to the adjacent tissues and causes life treatening complications. The treatment of acute throat and laryngeal infections depends upon the causing agent and the extension of the disease. The patients often use some symptomatic fitotherapeutic remedies with antiinflammatory and antinociceptive effects in order to alleviate the problems. For the classification of fitotherapeutic substances into clinically proven effective medicaments further studies are necessary. Kay words: infection, throat, larynx, fitoterapija

69 56 7. mariborski kongres družinske medicine Vnetja žrela Akutna vnetja žrela in zgornjih dihal so najpogosteje vzrok za obisk zdravnika, še posebej to velja za otroke. Akutno vnetje nosnega žrela se največkrat pojavlja sočasno z vnetjem celotnega žrela ali vnetjem nosu in obnosnih votlin. Nosno žrelo skupaj z nosom in obnosnimi votlinami tvori t.i. nosni organ, pokrit z respiratornim epitelijem (1). Najpogostejši povzročitelji akutne okužbe nosnega organa so virusi (rinovirusi, koronavirusi, manj pogosto ehovirusi, koksakivirusi, virus influence, parainfluence). Vedno obstaja tudi možnost sekundarne bakterijske okužbe (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Branchamella catarrhalis, stafilokoki) (2). Bolnik ima zamašen nos, serozen, kasneje lahko tudi gnojen izcedek iz nosu, glavobol, izcedek se mu cedi tudi iz epifarinksa po zadnji steni žrela navzdol, včasih ima tudi povišano telesno temperaturo. Glede na povzročitelja je tudi zdravljenje večinoma simptomatsko v smislu lajšanje bolečin in izboljšanja prehodnosti nosu (2, 3). Le v primeru, da posumimo na bakterijsko superinfekcijo, se glede na antibiogram odbrisa gnoja iz nosu odločimo za sistemsko in/ali lokalno antibiotoično zdravljenje. Izraz angina pomeni vnetje celotne sluznice žrela, največje spremembe pa so vidne v ustnem žrelu, na nebnicah. Sluznica je pordela, zadebeljena, na pordelih nebnicah so gnojne obloge (zagnojeni folikli ali gnojne obloge na vhodih v kripte, lahko celo psevdomembrane) (2, 3). Povzročitelj je najpogostejše kateri od virusov (virus influence in parainfluence). Bolnik z virusnim faringitisom ima poleg bolečin v žrelu, disfagije in bolečin pri požiranju (odinofagije) pogosto tudi povišano telesno temperaturo, kataralne znake in glavobol. Pri pregledu lahko vidimo le kataralno vnetje sluznice žrela, lahko pa so vidne tudi gnojne obloge na nebnicah (2, 3). Posebna oblika virusne angine je infekcijska mononukleoza (Pfeiferjeva bolezen), ki jo povzroča Epstein-Barrov virus predvsem pri mladostnikih in mladih odraslih. Poleg hudih bolečin pri požiranju ima bolnik pogosto tudi visoko vročino, glavobol, povečane regionalne bezgavke na vratu, prava tako pa tudi bezgavke drugje po telesu, lahko tudi povečana jetra in vranico. Lokalno so za infekcijsko mononukleozo značilne sivkaste fibrinske obloge na močno povečanih in pordelih nebnicah. Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike in tipičnih laboratorijskih izvidov (2, 3). Med virusne angine spada tudi t.i. herpangina, ki jo povzroča koksaki A virus in prizadene predvsem otroke do 15. leta. Poleg visoke vročine, glavobola se predvsem na sprednjih nebnih lokih in rahlo pordelih in otečenih nebnicah pokažejo prehodne vezikularne spremembe ali plitve ulceracije (3). Med povzročitelji bakterijskega akutnega vnetja žrela so najpogostejši beta hemolitični streptokoki skupine A. Iz ZDA poročajo, da je ta bakterija povzročitelj 5-26 % faringitisov pri odraslih (4, 5). Včasih povzročijo faringitis tudi drugi mikrobi (stafilokoki, Haemophilus influenzae, pnevmokoki). Znaki bakterijske angine so podobni kot pri virusnih, le kataralnih znakov običajno ni. Pogosto se spremeni tudi glas, bolnik dobi zamolkel»goltni glas«(2, 3). Bakterijsko vnetje žrela je vidno pri škrlatinki, zelo redko pa se vnetne spremembe na sluznici žrela kažejo v sklopu davice ali tuberkuloze (2, 3). Plaut- Vincentovo angino povzročajo fuziformni bacili in spirohete. Bolnik toži zaradi unilateralnih bolečin pri požiranju in istostransko povečanih bezgavk na vratu, običajno pa nima vročine. Pri pregledu vidimo globoko ulceracijo na eni nebnici, pokrito s fibrinsko oblogo, bolnik ima zadah iz ust (2, 3). Glive so redko povzročitelji vnetij v žrelu, še najpogosteje se pojavljajo pri bolnikih z zmanjšanim imunskim odgovorom. Med povzročitelji je najpogostejša Candida albicans, vnetje pa poleg ustnega žrela prizadene lahko tudi spodnje žrelo in ustno

70 Irena HOČEVAR-BOLTEŽAR 57 votlino. Zdravimo z ustreznim antimikotikom (2, 3). Zdravljenje bakterijskih vnetij žrela je vedno antibiotično. V ambulantah družinske medicine ter pediatrov se pogosto uporablja hitri streptokokni test za odločitev o predpisu penicilinskega antibiotika. V Avstriji ga redno uporablja približno polovica zdravnikov družinske medicine (6). Penicilinski antibiotik je zdravilo izbora pri streptokokni angini in tudi pri Plaut- Vincentovi angini (2, 3, 7). Predpisovanje amoksicilina ali kombinacije amoksicilina s klavulansko kislino pri virusni infekcijski mononukleozi pogosto povzroči psevdoalergijski izpuščaj po telesu (2). Za lajšanje bolečin in draženja v žrelu bolniki pogosto posežejo tudi po simptomatskih zdravilih, velikokrat tudi rastlinskega izvora. Zapleti vnetij v žrelu so lahko posledica lokalnega širjenja okužbe iz žrela v okolico ali pa sistemske širitve oziroma reakcije. Tako nezdravljena streptokokna angina lahko zaradi škodljive interakcije bolnikovega imunskega sistema z antigeni povzročitelja povzroči glomerulonefritis, revmatsko vročico ali revmatsko vnetje srca (2, 3). Zapleti vnetij žrela, ki so posledica širjenja bakterijskega ali virusnega vnetja (pri infekcijski mononukleozi) na okolico so peritonzilarni, retrofaringealni in parafaringealni absces, pa tudi nekrotizantni fasciitis vratu z možnim širjenjem v mediastinum. Peritonzilarni absces se večinoma pojavi na eni strani, vendar je možna tudi bilateralna prizadetost. Pri vseh naštetih zapletih so poleg aerobnih bakterij vedno prisotni tudi anaerobi, kar je nujno upoštevati pri izbiri antibiotičnega zdravljenja (klindamicin, amoksicilin s klavulansko kislino, metronidazol). Vedno je tudi nujna kiruška drenaža abscesa (8, 9, 10). Vnetja grla Akutni vnetje grla je lahko kataralno ali gnojno, lahko prizadene celotno grlo ali pa je najbolj izraženo na delu grla. Povzročajo ga mikrobi (virusi, streptokoki, stafilokoki, pnevmokoki, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis, glive - Candida albicans), infektivno vnetje pa še dodatno poslabšajo različni inhalatorni in prehrambeni alergeni, dražeče snovi iz okolja ali gastroezofagealni refluks. Vsi omenjeni dejavniki povzročijo vnetno zadebelitev sluznice v grlu, povečano ali spremenjeno izločanje sluzi, kar je vzrok za najpogostejša simptoma akutnega laringitisa dražeč kašelj in hripavost (11). Akutni laringitis je največkrat posledica virusne okužbe zgornjih dihal, zato je zdravljenje simptomatsko s pripravki, ki blažijo kašelj in občutek tujka v žrelu in grlu. Nujen je tudi glasovni počitek (11). Vnetje poklopca (epiglotitis) in subglotisni laringitis sta okužbi dihal z možno zaporo dihalne poti, ki ogrožata bolnikovo življenje (11, 12). Akutno vnetje poklopca pri otrocih v več kot 75 % povzroča Haemophilus influenzae tip b (5). Večina bolnikov je otrok, epiglotitis se redkokdaj pojavi pri odraslih. Pojavijo se povišana telesna temperatura, hude bolečine pri požiranju, tako da kaj kmalu otrok ne more požirati niti sline in se mu ta cedi iz ust. Slišen je inspiratorni stridor, otrok diha s pomožnimi dihalnimi mišicami. Glas ni hripav, ampak pridušen. Tudi pri odraslih so v ospredju bolečine pri požiranju, nezmožnost požiranja sline, težave pri dihanju in hripavost. Stridorja običajno ni. Bolnik mora takoj dobiti antibiotik, priporoča se cefuroksim, ki ga damo intravensko. V primeru ogrožene dihalne poti je potrebna intubacija, izjemoma traheotomija (11-14). Virusni subglotisni laringitis (psevdokrup) oziroma laringotraheitis je najpogostejši vzrok za obstrukcijo dihalnih poti infekcijske etiologije pri otrocih in sicer kar v 90 % (13). Najpogostejši povzročitelji so virusi parainfluence tipa I, II in III, virusi influence tipa A in B, respiratorni sincicijski virus, adenovirusi in reovirusi, izjemoma ga povzročajo bakterije (15). Otroci obolevajo najpogosteje v pozno jesenskih in zimskih mesecih. Večina bolnikov je stara od 3 mesece do 4 leta, več je dečkov (11, 13). Za bolezen je značilno, da se začne kot kataralno vnetje zgornjih dihal (rinitis), ki se mu po 12

71 58 7. mariborski kongres družinske medicine do 48 urah pridružijo tipični znaki subglotisnega laringitisa (napad lajajočega kašlja, težko dihanje, inspiratorni stridor). Napad se pojavi običajno zvečer ali celo zbudi otroka iz spanja. Subglotisni laringitis se lahko ponavlja (11-13, 15). Po mnenju nekaterih avtorjev za lažje oblike subglotisnega laringitisa posebno zdravljenje ni potrebno, svetujejo le zadostno hidracijo otroka ter zdravila za izboljšanje prehodnosti nosu. Pri težjih oblikah imajo osrednje mesto v zdravljenju kortikosteroidi (deksametazon ali metil-prednizolon parenteralno ali peroralno). Zdravljenje je najbolj uspešno, če dobi bolnik zdravilo zgodaj v razvoju bolezni. Inhalacije razpršenega adrenalina (epinefrina) so učinkovito dodatno zdravilo za bolnike s hujšo obliko bolezni. Intubacija je zaradi težkega dihanja potrebna pri 1 do 5 % bolnišnično zdravljenih otrok, še redkeje pa je potrebna traheotomija (6, 11-13, 15). Akutni bakterijski laringotraheitis je relativno redka bolezen. Lahko se začne kot bakterijska okužba ali pa se nacepi na virusno vnetje zgornjih dihal. Najpogostejši povzročitelji so Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae in drugi streptokoki. Zbolevajo otroci predvsem jeseni in pozimi, sprva z blagimi znaki okužbe zgornjih dihal, nato pa se v nekaj urah telesna temperatura močno poviša, otrok postane prizadet, hripav, pojavi se težko dihanje, inspiratorni stridor in močno izražen kašelj, katerega zven opisujejo kot kovinski. Težave pri dihanju se lahko stopnjujejo v dihalno stisko zaradi obilnega mukopurulentnega izločka v sapniku. Bolniki s težjo obliko bolezni potrebujejo umetno dihalno pot, pogoste aspiracije gnojne vsebine iz sapnika in visoke odmerke parenteralnega antibiotika - cefuroksim ali kombinacijo kloksacilina in cefotaksima. Če je povzročitelj akutnega vnetja grla in sapnika Mycoplasma pneumoniae, bolnika zdravimo z makrolidi (13, 16, 17). Uporaba zdravil rastlinskega izvora pri zdravljenju akutnih okužb žrela in grla Bolniki pogosto uporabljajo zdravila naravnega izvora za lajšanje težav ob okužbah zgornjih dihal. Po podatkih iz Nemčije jih ob prehladu (rinofaringitisu) rastinske pripravke uporablja kar 66 %, pri prebolevanju gripe pa 38 % (Schilcher H. cit. v 18). Pri Evropski agenciji za zdravila od leta 2001 dalje obstaja poseben odbor, ki pripravlja t.i. rastlinske monografije, v katerih so za vsako zdravilo rastlinskega izvora opisani s kliničnimi raziskavami dokazani učinki in za katere namene se snov le tradicionalno uporablja. Sprejete monografije morajo nacionalne Agencije za zdravila upoštevati. Izmed 172 izdanih monografij jih 28 obravnava snovi rastlinskega izvora, ki se uporabljajo pri boleznih zgornjih dihal in žrela. Za dve zdravili so na podlagi kvalitetnih kliničnih raziskav ugotovili, da je njihova učinkovitost dokazana (zel škrlatnega ameriškega slamnika in list bršljana). Za večino ostalih rastlinskih zdravil je odbor ugotovil, da je njihova učinkovitost verjetna. Večina indikacij za uporabo zdravil rastlinskega izvora pri boleznih zgornjih dihal in žrela zajema kašelj, vnetje in posledično draženje in bolečine v žrelu in ustni votlini (18). Predstavili bomo nekaj raziskav, ki obravnavajo uporabo zdravil rastlinskega izvora z verjetnim ali dokazanim blagodejnim vplivom na kašelj in bolečine v žrelu. List bršljana (Hedera helix folium) Različne raziskave in vitro in raziskave na živih živalih so pokazale, da ima izvleček listov bršljana spazmolitični in bronhodilatatorni učinek (19-21), sekretolitični učinek (22), protivnetni učinek (23, 24) protibakterijski učinek (25, 26) in protivirusni učinek.(27). Opravljene so bile tudi klinične raziskave med bolniki, ki so kašljali zaradi vnetja dihal. V postmarketinško raziskavo Fazia s sodelavci so vključili 9657 bolnikov (5181 otrok) z bronhitisom in jih zdravili s sirupom,

72 Irena HOČEVAR-BOLTEŽAR 59 ki je vseboval ekstrakt posušenih listov bršljana. Pri 95 % otrok je po 7 dnevnem zdravljenju prišlo do pomembnega izboljšanja ali celo ozdravitve. Sočasna uporaba antibiotikov ni povečala učinkovitosti zdravljenja. Neželjeni stranski učinki so se pojavili pri 2,1 % bolnikov, sočasno jemanje antibiotikov je povečalo riziko za neželjene pojave (28). Napravljena je bila tudi raziskava v Sloveniji med otroki z akutno okužbo dihal in povečano tvorbo sekreta v dihalnih poteh. Raziskava je bila namenjana ugotavljanju varnosti in učinkovitosti sirupa z izvlečkom listov bršljana.. V raziskavo je bilo vključenih 193 otrok, ki so bili zdravljeni s sirupom 7 dni. Kontrolne skupine ni bilo. Zdravljenje je bilo učinkovito pri 93,7 % otrok. Ob drugem obisku pri zdravniki se je delež otrok s produktivnim kašljem skoraj podvojil, s tekočim sputumom pa potrojil. Delež otrok, ki so kašljali samo podnevi, se je s 21 % ob prvem obisku dvignil na 75 % ob drugem obisku. Pogostnost kašljanja se je zmanjšala, intenziteta pa se ni spremenila. 21 % otrok je sočasno dobivalo tudi sistemski antibiotik. Le pri enem otroku se je pojavi neželjeni sopojav (urtikarija). Raziskovalci so zaključili, da izvleček listov bršljana ni klasični ekspektorans, ki bi bil primeren le za produktivni kašelj, ampak lahko koristi tudi pri neproduktivnem kašlju (29). Islandski lišaj (Lichen islandicus) Islandski lišaj se v tradicionalni medicini uporablja za blažitev draženju v žrelu, kašlja, pa tudi pri zdravljenju tuberkuloze, astme in gastrointestinalnih težav. Učinkovine lišaja v obliki pastil ustvarijo sluzavo oblogo na sluznici ustne votline in žrela, ki onemogoča dodatno draženje mehano- in kemoreceptorjev v sami sluznici s strani zunanjih dejavnikov in tako blaži pekoč občutek v ustni votlini, žrelu in preprečuje kašelj (30). In vitro raziskave so pokazale, da ima ekstrakt islandskega lišaja imunostimulirajoči učinek s pospeševanjem fagocitoze (31). V drugi raziskavi je učinkovina iz islandskega lišaja inhibirala sintezo levkotrienov v kulturi prašičjih levkocitov (32). Imunomodulirajoč učinek so dokazali tudi v kulturi nezrelih dendritičnih celic, izvirajočih iz humanih monocitov. Po delovanju ekstrakta islandskega lišaja na kulturo se je spremenila sekrecija citokinov v prid IL-10, kar je verjetno tudi vzrok za protivnetni učinek pripravka. Isti avtorji so namreč opazili v živalskem poskusu manj artritisa pri podganah, ki so jim injicirali pripravek islandskega lišaja subkutano, kot pri podganah s placebom (33). V nekaterih raziskavah so ugotavljali tudi antibakterijsko delovanje sestavin iz islandskega lišaja in sicer proti Helicobacter pylori (34) ter Mycobacterium aurium, ki ima podoben občutljivostni profil kot Mycobacterium tuberculosis (35) V klinični raziskavi, ki je vključevala bolnike po operaciji nosnega pretina, ki niso mogli dihati na nos in imeli s tem povezane težave (vnetje in suhost ustne sluznice, obloženost jezika, hripavost, boleče žrelo), so ugotovili, da je učinkovita že nizka koncentracija lišajevega ekstrakta v pastilah za lajšanje težav (36). V drugi raziskavi na 100 bolnikih s faringitisom, laringitisom ali akutnim oziroma kroničnim bronhitisom je bilo zdravljenje s pastilami z ekstraktom islandskega lišaja učinkovito pri 86 % bolnikov (37). V veliki multicentrični raziskavi v Nemčiji so ugotavljali varnost in učinkovitost pastil z ekstraktom islandskega lišaja v zdravljenju 3143 otrok z boleznimi zgornjih dihal. Po eno- do dvotedenskem zdravljenju se je 39 % otrok povsem pozdravilo, pri 55 % pa je bilo vidno izboljšanje stanja. Neželjene stranske učinke so opazili pri 1,8 % otrok (38). List žajblja (Salviae officinalis folium) Žajbelj se v tradicionalni medicini uporablja za lajšanje vnetja in okužb v ustni votlini in žrelu, pa tudi pri prekomernem potenju (39). In vitro so nekatere študije pokazale baktericidne in fungicidne lastnosti žajbljevega olja ob stiku z Gram-pozitivnimi, Gram-negativnimi bakterijami, filamentoznimi glivami in kvasovkami (Candida albicans) (40), druge pa tega učinka

73 60 7. mariborski kongres družinske medicine proti različnim sevom kvasovk niso mogle potrditi (41). In vivo poskusi na živalih so pokazali protivnetno delovanje nekaterih sestavim iz žajbljevega listja na umetno povzročeni kemični ali toplotni opeklini (42, 43). Rastlinske snovi naj bi bile sicer manj učinkovite kot diklofenak, vendar so vseeno zmanjšale akutni odgovor kostnega mozga pri vnetju ter zmanjšale sintezo NO, ki je močan vazodilatator (42). Hidroalkoholni ekstrakt iz žajbljevih listov je pokazal pomemben protivnetni in protibolečinski učinek pri poskusnih živalih z opeklino, ki verjetno poteka opioidnih mehanizmov (43). Kliničnih raziskav na ljudeh glede protivnetnih ali protibolečinskih učinkov pri vnetjih žrela, ustne votline ali grla nismo zasledili, obstajajo pa študije o ugodnem vplivu žajblja na vročinske valove pri ženskah v menopavzi (44). Zaključek Okužbe žrela in zgornjih dihal so pogoste pri odraslih in otrocih. Predvsem pri virusnih okužbah, kjer pride v poštev le simptomatsko zdravljenje, imajo lahko zdravila rastlinskega izvora s protivnetnim in protibolečinskim delovanjem na sluznico ugoden vpliv na potek bolezni. V poštev pridejo predvsem za samozdravljenje pri lažjih oblikah boleznih, ki ne zahtevajo takoj obisk pri zdravniku. Z zmanjševanjem bolečin in draženja v žrelu in grlu so lahko dobrodošlo pomožno zdravilno sredstvo tudi pri bakterijskih okužbah. Pri izbiri pripravkov rastlinskega izvora je potrebno vedno upoštevati bolnikove posebnosti in njegovo reakcijo na zdravilo. Za uvrstitev zdravil rastlinskega izvora med klinično dokazane uspešne zdravilne učinkovite pa bodo potrebne še nadaljne raziskave. Literatura 1. Podboj J. Anatomija, fiziologija in patofiziologija nosnega organa pri otrocih. Slov Pediatr 1996; 3: Probst R, Greves G, Iro H. Basic otorhinolaryngology. A step-by-step learning guide. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag, Becker W, Naumann HH, Pfaltz CR. Ear, Nose and throat diseases. New York: Thieme Medical Publishers, Komaroff AL, Pass TM, Aronson TM, Ervin CT, Cretin S, Winickoff RN, Branch WT. The prediction of streptococcal pharyngitis in adults. J Gen Intern Med. 1986; 1: Neuner JM, Hamel MB, Phillips RS, Bona K, Aronson MD. Diagnosis and management of adults with pharyngitis. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med. 2003; 139: Hoffmann K, Reichardt B, Zehetmayer S, Maier M. Evaluation of the implementation of a rapid streptococcal antigen test in a routine primary health care setting : from recommendations to practice. Wien Klin Wochenschr 2012, Aug 10. [Epub ahead of print] 7. Čižman M, Beović B, Marolt-Gomišček M (ur). Priporočila za uporabo protimikrobnih zdravil. Ljubljana: Klinični center, komisija za antibiotike v KC, Huang TT, Liu TC, Chen PR. Deep neck infection: analysis of 185 cases. Head Neck 2004; 26: Johnson RF, Stewart MG. The contemporary approach to diagnosis and management of peritonsillar abscess. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 13: Brook I. Microbiology and management of peritonsillar, retropharyngeal, and parapharyngeal abscesses. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: Hočevar Boltežar I, Arnež M. Vnetja grla in kašelj. Krka Med Farm 2004; 25: Čižman M, Arnež M. Okužbe, ki življenjsko ogrožajo otroka. Med Razgl 1994; 33: Stroud RH, Friedman NR. An update on inflammatory disorders of the pediatric airway: epiglottitis, croup, and tracheitis. Am J Otolaryngol 2001; 22: Wick F, Ballmer PE, Haller A. Acute epiglottitis in adults. Swiss Med Wkly 2002; 132: Freeland AP. Acute laryngeal infections in childhood. In Evans JGN (ed). Pediatric otolaryngology. London: Butterworths and Co Ltd, 1987: Hall CB, McBride J. Bacterial tracheitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Vol 1. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: Jones R, Santos JI, Overall JC. Bacterial tracheitis. JAMA 1979; 242: Kreft S. Izbrana zdravila naravnega izvora za zdravljenje bolezni ORL. Farm Vestn 2012; 63: Beyer D. Zellbiologische Wirkmechanismen von Efeublattextrakt entschlüsselt. Arztezeitschrift fur

74 Irena HOČEVAR-BOLTEŽAR 61 Naturheilverfahren und Regulationsmedizin 2005; 46: Haen E. Pharmacological activities of Thymus vulgaris and Hedera helix: (Abstract SL-115). Phytomedicine 1996; 3: Hegener O, Prenner L, Runkel F, Baader SL, Kappler J, Häberlein H. Dynamics of beta-2- adrenergic receptor ligand complexes on living cells. Biochemistry 2004; 43: Mills S, Bone K. Saponins. In: Principles and practice of phytotherapy. Philadelphia: Churchill Livingstone; p Gepdiremen A, Mshvildadze V, Süleyman H, Elias R. Acute anti-inflammatory activity of four saponins isolated from ivy: alpha-hederin, hederasaponin-c, hederacolchiside-e and hederacol. Phytomedicine 2005; 12: Süleyman H, Mshvildadze V, Gepdiremen A, Elias R. Acute and chronic antiinflammatory profile of the ivy plant, Hedera helix, in rats. Phytomedicine 2003; 10: Ieven M, Vanden Berghe DA, Mertens F, Vlietinck A, Cammens E. Screening of higher plants for biological activities I. Antimicrobial activity. Planta Med 1979; 36: Cioaca C, Margineanu C, Cucu V. The saponins of Hedera helix with antibacterial activity. Pharmazie 1978; 33: Rao GS, Sinsheimer JE, Cochran KW. Antiviral activity of triterpenoid saponins containing acylated amyrin aglycones. J Pharm Sci 1974; 63: Fazio S, Pouso J, Dolinsky D, Fernandez A, Hernandez M, Clavier G, Hecker M. Tolerance, safety and efficacy of Hedera helix extract in imflammatory bronchial diseases under clinical practice conditions: a prospective, open, multicenter postmarketing study in 9657 patients. Phytomedicine 2009; 16: Beden AB, Perko J, Terčelj R, Kreft S. Potek zdravljenja akutne okužbe dihal pri slovenskih otrocih s sirupom, ki vsebuje izvleček listov bršljana. Zdrav Vestn 2011; 80: Kartnig T. Cetraria islandica-isländisches Moos. Z Phytother 1987; 8: Ingolfsdottir K, Jurcic K, Fischer B, Wagner H. Immunologically active polysaccharide from Cetraria islandica. Planta Med 1994; 60: Kumar KCS, Müller K. Lichen metabolites. 1. Inhibitory action against leukotriene B4 biosynthesis by a nonredox mechanism. J Nat Prod 1999; 62: Freysdottir J, Omarsdottir S, Ingólfsdottir K, Vikingsson A, Olafsdottir ES. In vitro and in vivo immunomodulating effects of traditionally prepared extract and purified compounds from Cetraria islandica. Int Immunopharmacol 2008; 8: Ingolfsdottir K, Hjalmarsdottir MA, Sigurdsson A, Gudjonsdottir GA, Brynjolfsdottir A, Steingrimsson O. In vitro susceptibility of Helicobacter pylori to protolichesterinic acid from the lichen Cetraria islandica. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: Ingolfsdottir K, Chung GAC, Skulason VG, Gissurarson SR, Vilhelmsdottir M. Antimycobacterial activity of lichen metabolites in vitro. Eur J Pharm Sci 1998; 6: Kempe C, Grüning H, Stasche N, Hörmann K. Isländisch-Moos-Pastillen zur Prophylaxe bzw Heilung von oralen Schleimhautirritationen und ausgetrockneter Rachenschleimhaut. Laryngo- Rhino-Otol 1997; 76: Vorberg G. Flechtenwirkstoffe lindern Reizzustände der Atemwege. Neben den entzündungshemmenden Eigenschaften wirkt sich der Shleimhautschutz besonders günstig aus. Ärztl Praxis 1981; 33: Hecker M, Völp A. Tolerability of icelandic moss lozenges in upper respiratory tract diseases multicentric drug monitoring study with 3,143 children. Forsch Komplementärmed Klass Naturheilk 2004; 11: Weiss RF, Fintelmann V. Sage leaves (Salvium folium). In: Herbal medicine, 2nd ed. Stuttgart- New York: Thieme 2000: 36, Bozin B, Mimica-Dukic N, Samojilik I, Jovin E. Antimicrobial and antioxidant properties of rosemary and sage (Rosmarinus officinalis L and Salvia officinalis L, Lamiaceae) essential oils. J Agric Food Chem 2007; 55: Pozzaretti P, Scheid LA, Spader TB, Atayde ML, Santurio JM, Alves SH. In vitro activity of essential oils extracted from plants used as spices against fluconazole-resistant and fluconazolesusceptible Candida spp. Can J Microbiol 2008; 54: Oniga I, Pârvu AE, Toiu A, Benedec D. Effects of Salvia officinalis L. extract on experimental acute inflammation. Rev Med Chir Soc Med Nat lasi 2007; 111: Rodrigues MR, Kanazawa LK, das Neves TL, da Silva CF, Horst H, Pizzolatti MG, Santos AR, Baggio CH, Werner MF. Antinociceptive and anti-inflammatory potential of extract and isolated compounds from leaves of Salvia officinalis in mice. J Ethnopharmacol 2012; 139: Bommer S, Klein P, Suter A. First time proof of sage's tolerability and efficacy in menopausal woman with hot flushes. Adv Ther 2011; 28:

75 62 7. mariborski kongres družinske medicine

76 Ksenija TUŠEK-BUNC, Suzana KERT 63 VODENJE BOLNIKA Z ATRIJSKO FIBRILACIJO V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE MANAGEMENT OF PATIENT WITH ATRIAL FIBRILLATION IN FAMILY MEDICINE asist. mag. Suzana Kert, dr. med. prim. asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med. Katedra za družinsko medicino Medicinska fakulteta Maribor Slomškov trg Maribor Izvleček Atrijska fibrilacija sodi med najpogostejše motnje srčnega ritma. Je pomemben vzrok obolevnosti in umrljivosti zaradi možganske kapi, tromboembolizmov in srčnega popuščanja ter močno vpliva na kakovost bolnikovega življenja. Prevalanca atrijske fibrilacije narašča s starostjo in vse bolj predstavlja pomemben javno zdravstveni problem. Naloga zdravnika družinske medicine je zgodnje prepoznavanje bolezni in vodenje takega bolnika, ki temelji na partnerstvu med zdravnikom in bolnikom. Slednje predstavlja predpogoj za bolnikovo dovzetnost za zdravljenje in dober izhod zdravljenja. Ključne besede: atrijska fibrilacija, vodenje, zdravnik družinske medicine Abstract Atrial fibrillation is the most common type of sustained cardiac arrhythmia. It is an important cause of morbidity and mortality due to stroke, heart failure and thromboembolism and greatly affect the patient's quality of life. Prevalence of atrial fibrillation increases with age and is increasingly an important public health problem. The task of the family doctor is early identification of disease and management of such patients, based on partnerships as between doctor and patient. This was a prerequisite for patient responsiveness to treatment and good outcomes in. Key words: atrial fibrilation, management, family doctor Uvod Atrijska fibrilacija je bila znana že veliko prej, preden jo je William Harvey leta 1628 opisal pri živalih v delu De Motu Cordis (1). Še pred 30 leti je bila AF močno podcenjena bolezen, ki so jo napačno interpretirali kot benigno aritmijo (2). Atrijska fibrilacija (AF) ali preddvorno migetanje je ena najpogostejših motenj srčnega ritma. Prevalenca znaša 0,9 % in narašča s strostjo. V starosti let znaša 2,3 %, nad 60 let pa že 5,9 % (3). Ocenjujejo, da v Evropi trenutno živi preko 6 miljonov bolnikov z AF

77 64 7. mariborski kongres družinske medicine (1), v Sloveniji pa približno Verjetnost pojava AF je pri ljudeh starejših od 40 let 25 %. Ocenjujejo, da se je njena razširjenost povečala najmanj za 2,5-krat v zadnjih 50 letih, ob s staranjem prebivalstva (4). AF je rezultat nenormalne električne aktivnosti v preddvorih, kar ima za posledico največkrat pospešene in iregularne kontrakcije prekatov. Pri normalnem srčnem utripu potujejo električni impulzi od sinusnega vozla, ki je naravni»pacemaker«srca, preko prevodnih vlaken do atrioventrikularnega vozla in kasneje po prevodnih vlaknih prekatov. Primerna urejenost prekatnega odziva pomeni, da je hitrost utripanja srca v mirovanju pod 80 utripov v minuti in da tudi pri obremenitvi ne narašča pretirano. Pri AF električni signali ne potujejo po svoji naravni poti, ampak se kaotično širijo v vse smeri. Zakaj je temu tako ne razumemo popolnoma. Morda leži ena od razlag v sposobnosti električne aktivnosti same srčne mišice in pljučnih ven. Zaradi neurejenih električnih impulzov pride do migetanja srčne mišice oziroma fibrilacije. Posledica je neredno in hitro utripanje srca, pri katerem preddvori utripajo tudi do 175-krat v minuti (normalno do 100 utripov na minuto). Migetanje preddvorov se pri nekaterih bolnikih pojavlja v napadih nerednega in običajno tudi hitrega bitja srca, pri drugih pa se motnja ritma ne prekine več, potem ko se pojavi. Pogosto se motnja ritma pojavlja najprej v občasnih napadih, ki so nato čedalje pogostejši in daljši, pozneje pa ostanejo za vedno. Vrste AF AF je kronično napredujoča bolezen. Vsakega bolnika, ki se prvič oglasi pri zdravniku z AF, imamo za bolnika s prvič razpoznano AF, ne glede na čas trajanja aritmije ali navzočnost in stopnjo z AF povezanimi simptomi. - Paroksizmalna AF (napad AF) se prekinja sama, navadno v 48 urah. Čeprav se napadi lahko zavlečejo tudi do 7 dni, je meja 48 ur klinično pomembna. Po tem času je možnost, da bi prišlo do spontane konverzije pičla in je potrebno razmišljati o uvedbi antikoagulantenega zdravljenja. - Perzistentna AF (vztrajna AF) je opredeljena kot epizoda AF, ki traja več kot 7 dni, ki jo moramo prekiniti s kardioverzijo bodisi z zdravili bodisi s sunkom električnega toka enosmerne napetosti (elektrokonverzijo); - Dolgotrajna perzistentna AF trajala leto ali dlje, potem, ko smo se odločili za strategijo ohranjanja sinusnega ritma. - Permanentna AF je opredeljena kot trajna AF, s katero sta se spoprijaznila tako bolnik kot zdravnik. Glede na to opredelitev posegov za ponovno vzpostavitev sinusnega ritma ne delamo. Če se vendarle odločimo, preimenujemo motjno tritma v dolgotrajno perzistentno AF. Značilnosti atrijske fibrilacije - Ni valov P, namesto njih so običajno vidni nepravilni fibrilatorni valovi s frekvenco nad 350 na minuto, - Razdalje med kompleksi QRS ( razdalja R-R) so različne in ne sledijo nekemu ponavljajočmu se vzorcu (absolutna aritmija), - Glede na frekvenco kompleksov QRS ločimo atrijsko fibrilacijo z bradikardnim (pod 60 utripov na minuto), normokardnim (med 60 in 100 utripov na minuto) in tahikardnim (nad 100 utripov na minuto) odgovorom prekatov. AF s hitrim prekatnim ritmom ima lahko za posledico padec minutnega volumna srca (MVS), ker ni več preddvornega prispevka k polnitvi levega prekata v diastoli. Drugi vzrok za zmanjšanje MVS je visoka prekatna frekvenca. Ob visoki prekatni frekvenci srce nima dovolj časa za ustrezno polnitev prekatov (diastola traja premalo časa), zato

78 Ksenija TUŠEK-BUNC, Suzana KERT 65 tudi nima dovolj krvi, da bi jo pognalo na periferijo. AF pomembno vpliva na kakovost bolnikovega življenja. Lahko povzroča znatno nelagodje zaradi palpitacij in drugih simptomov povezanih s to aritmijo. AF zmanjša bolnikovo sposobnost za premagovanje naporov za približno petino, če je prekatni odziv prehiter, pa so posledice še hujše. Tudi hospitalizacije so pri takih bolnikih pogostejše, kar tudi zmanjšuje kakovost življenja. Umrljivost je podvojena (4). Vzroki AF se najpogosteje pojavi ob popuščanju srca, ne glede na vzrok. Pri mlajših ljudeh je pogosto povzročena z revmatično okvaro zaklopke (ob napaki mitralne in/ali aortne zaklopke). Pri starejših ljudeh nastane zaradi aterosklerotičnih sprememb na venčnih žilah, zaradi motenj v delovanju ščitnice, tudi ob subklinični disfunkciji ščitnice, ki je lahko edina manifestacija bolezni ali pri hipertenzivni srčni okvari. AF je možna tudi pri zdravem srcu, takrat je običajno paroksizmalnega tipa (v napadih se pojavljajočega) in traja krajši čas ter je pogostejša pri mlajših ljudeh. Sprožilni dejavnik je lahko zaužitje prevelike količine alkoholnih pijač (holiday heart syndrome) ali prepovedanih substanc. Lahko nastane zaradi poškodbe prsnega koša, udarca električnega toka, zastrupitev itd. Pogosto vzroka za AF ne najdemo, takrat govorimo o idiopatski AF. AF nastopi tudi ob revmatičnih vnetjih notranje stene srca (endokarditisu), pri boleznih srca, ki nastanejo zaradi okvar v pljučih ali ob vnetju osrčnika. Pri mlajših bolnikih nastane občasno AF zaradi prirojene srčne napake, najpogosteje pri defektu v preddvornem pretinu (atrium septum defekt, ASD). Med številne vzroke za nastanek AF štejemo tudi zaviranje delovanja vagusa in/ali njegovo spodbujanje ter preddvorne prezgodnje utripe. Pri starejših je eden najpomembnejših napovednih dejavnikov za AF velikost levega preddvora, na kar je pokazala raziskava AFFIRM (Framingham Heart Study and Cardiovascular Health Study (5). Spremljajoča obolenja oziroma stanja, ki povzročajo ali pospešujejo AF, so (4-6): - hipertenzija, - simptomatsko srčno popuščanje (razredi II-IV po NYHA vključno s tahikardiomiopatijo), - bolezni srčni zaklopk, - kardiomiopatije, vključno s primarnimi elekktričnimi srčnimi boleznimi, - defekt predvornega pretina in druge prirojene hibe, - koronarna bolezen, - očitna disfunkcija ali subklinična disfunkcija ščitnice (tveganje za AF naraste petkrat pri subkliničnem hipertireoidizmu), - debelost, - sladkorna bolezen, - kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB) in apnea v apanju, - kronična ledvična bolezen, - dehidracija, - elektrolitske motnje, - hipoksija, - alkoholizem, - poperatvno obdobje po kakršnihkoli operacijah, - stres. Simptomi in znaki Simptomi se zelo razlikujejo od bolnika do bolnika. Nekatere osebe ne občutijo migetanja preddvorov, zlasti če je kratkotrajno. Drugi čutijo palpitacije t.i. spremembo frekvence in ritma srca, kar predstavlja najpogostejši simptom zlasti pri bolnikih z intermitentno AF, ki bolnika lahko zelo prestrašijo. Nekateri bolniki čutijo šibkost in slabost ali celo izgubijo zavest. Lahko pride do znižanja krvnega tlaka, ker srce izčrpa manjšo količino krvi kot običajno; lahko pride do pojava dispnee; bolečin v prsih, ki so podobne bolečinam pri angini pektoris; nadalje lahko pride celo do šokovnega stanja, pljučnega edema in drugih

79 66 7. mariborski kongres družinske medicine oblik popuščanja srca, ki zahtevajo takojšnjo obravnavo, saj gre za potencialno življenje ogrožujoča stanja. Pri migetanju preddvorov, ki so v tem primeru razširjeni, lahko nastanejo trombi in posledične tromembolije. AF bistveno prispeva k nastanku možganske kapi (7-10). Največja nevarnost za pojav emboličnega zapleta je ob spremembah srčnega ritma: normalen (sinusni) ritem migetanje preddvorov normalen (sinusni) ritem. Pri bolnikih z AF, čeprav brez očitne druge bolezni srca, je nevarnost embolije petkrat večja, kot pri tistih, ki AF nimajo (11). Tveganje za možgansko kap pri bolnikih z AF ni enakomerno razporejeno. Odvisno je starosti (veliko po 65. letu in še večje po 75. letu) in pridruženih obolenj (arterijska hipertenzija, srčno popuščanje, sladkorna bolezen, prebolela možganska kap ali prehodna slabša prekrvavitev možganov, bolezni arterij, ženski spol). Če prizadene kap bolnika z AF, je tveganje za smrt dvakrat večje kot pri bolniku brez AF (12). Da bi olajšali spremljanje bolnikov z AF moramo oceniti kako hudi so simptomi povezani z AF. V ta namen se uporablja točkovanje simptomov po lestvici European Heart Rhythm Association (EHRA) (tabela 1). Tabela 1. Razdelitev in EHRA točkovanje simptomov, povezanih z AF Razdelitev siptomov povezanih z AF (EHRA točkovanje) EHRA razred Razlaga EHRA I brez simptomov EHRAII blagi simptomi, normalne dnevne aktivnosti niso motene EHRA III resni simptomi, normalne dnevne aktivnosti so motene EHRA IV normalne dnevne aktivnosti so onemogočene Običajno AF napreduje od krajših, redkejših napadov do daljših in pogostejših epizod, zato se simptomi povezani z AF sčasoma spreminjajo. imajo podobne simptome (preddvorno plapolanje, supraventikularna in ventikularna tahikardija). Včasih pa lahko pri bolniku s simptomi in znaki AF ugotovimo ishemijo srčne mišice. Diagnoza Zdravnik družinske medicine (ZDM) bo s temeljito anamnezo od bolnika pridobil podatke o pojavu prve simptomatske epizode, o pogostosti in času trajanja posameznij epizod ter resnosti težav, o sprožilnih dejavnikih in načinu prekinitve prejšnjih napadov AF, o odzivu na zdravljenje, če ga bolnik že ima, o kakršnikoli prisotnosti osnovne srčno žilne bolezni ali drugega reverzibilnega vzroka (npr. hipertireoidizma ali uživanja alkohola).. Ključen za potrditev diagnoze je elektrokardiogam. (EKG). EKG je ZDM v pomoč pri opredelitvi, ali je aritmija zares AF in pri razlikovanju od ostalih aritmij, ki AF opredelimo kot motnjo s sledečimi značilnostmi: - EKG kaže povsem (absolutno) neredne razdalje med R-R (AF zato včasih imenujemo absolutna aritmija); t.j. razdalje R-R ne sledijo nekemu ponavljajočemu vzorcu, - v površinskem EKG ni nikakih razločnih zobcev P. Navidezno redno predvorno aktivnost morda vidimo v nekaterih odvodih, najpogosteje v V1, - dolžina predvornega ciklusa (kadar je vidna) t.i. razdalja med dvema predvornima aktivacijama se navadno spreminja in meri <200/<300 utripov na minuto.

80 Ksenija TUŠEK-BUNC, Suzana KERT 67 Pri bolnikih s sumom na AF, ki pa ni dokumentirana, je potrebno intenzivno spremljati (monitorirati) ritem. Treba je podrobno opisati zvrst AF. Asimptomatične (»neme«) epizode AF so pogoste celo pri asimptomatičnih bolnikih (4). Laboratorij ZDM bo bolnika napotil na laboratorijsko analizo krvi zaradi ocene tiroidne, renalne in hepatalne funkcije ob prvi epizodi AF, kadar je težko nadzirati frekvenco prekatov. Rtg prsnih organov pa služi oceni pljučnega parenhima in žilne risbe, kadar gre za patološke klinične ugotovitve. Smernice za obravnavo AF Zadnje smernice za obravnavo AF so izšle leta 2006, nove pa so bile objavljene oktobra 2010 in prinašajno naslednje novosti oz. izboljšave: - točkovanje simptomov po lestvici EHRA² (tabela 1), - protitrombotično zdravljenje: uporaba CHADS (Cardiac faillure, Hypertension, Age, Diabetes, Stoke (dvojno)) ali bolj izčrpnega CHADS²DS³-VASc točkovnika, ki temelji na dodatnih dejavnikih (Cardiac faillure, Hypertension, Age 75(dvojno), Diabetes, Stoke (dvojno))-vascular disease, Age and Sex category (ženske) (tabela 2), - točkovanje tveganja za krvavitev (HAS- BLED (Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history predispositian; Labile INR, Eldery (>65), Drugs/alkohol concomitantly), - novi antiaritmiki. V smernicah je prvič omenjen dronedaron (Multaq), blokator več kanalov, ki zavira tokove kalija (III.skupina antiaritmikov), prav tako pa notranji tok natrija (skupina Ib) in kalcija (IV. skupina antiaritmikov). Indiciran je pri klinično stabilnih bolnikih z nepermanentno AF za preprečevanje ponovitev AF ali za upočasnitev frekvence prekatov. Raziskava PALLAS (Permanent Atrial fibrillation outcome Study using dronedoron on top standrad therapy) pa je pokazala na omejitev uporabe tega novega zdravila. Posledica omenjene raziskave so kontraidikacije za uporabo dronedarona pri bolnikih s permanentno AF, kot tudi pri tistih, ki imajo kakršne koli znake srčnega popuščanja (vključno s tistimi v NYHA I). Tabela 2. CHA2DS2-VASC točkovnik Deajavniki tveganja Točke Congestive haeart failure Srčno popuščanje 1 Hypertension arterijska hipertenzija 1 Age starost 75 let 2 Diabetes mellitus sladkorna bolezen 1 Stroke možganska kap 2 Vascular disease žilne bolezni (predhodni miokardni infarkt, 1 periferna arterijska bolezen, aortni plaki) Age starost let 1 Sex category ženski spol 1 Največje število točk 9

81 68 7. mariborski kongres družinske medicine Poleg tega so na pohodu novi antiaritmiki, npr. vernakalant, ki blokira več ionskih kanalov, kar podaljšuje atrijsko refrakternost; ronalazin, ki deluje selektivno na preddvor ter nova oralna antikoagulantna sredstva npr. dabigatran (reverzibilni, kompetitivni direktni inhibitor trombina) in rivaroxaban (inhibitor faktorja Xa), kar kliče po novih revidiranih smernicah. Zdravljenje Pri zdravljenju AF sledimo trem temeljnim ciljem: - upočasnitev srčne frekvence, - ponovni vzpostavitvi normalnega srčnega ritma, - preprečevanje tromboemboličnih zapletov. Akutna obravnava je usmerjena v lajšanje simptomov in oceno z AF poveznih tveganj. Začetna obravnava obsega: - akutni nadzor prekatne frekvence, - takojšnjo oceno o potrebi antikoagulacijske zaščite, - prvo odločitev o dodatnem zdravljenju za kontrolo ritma glede na simptomatiko (odločitev se lahko pozneje spremeni), - zdravljenje temeljne srčne bolezni. Akutno umirjanje prekatne frekvence in urejanje ritma se pri stabilnih bolnikih vrši s peroralnimi zdravili: beta adrenergičnimi zaviralci ali nedihidrpopiridinskimi kalcijevijevimi antagonisti. Huje prizadetim bolnikom pa lahko hitro upočasnimo atrioventrikularno prevajanje z i.v. aplikacijo verapamila ali metoprolola. Akutno zadostuje zmanjšanje frekvence na utripov v minuti. Bolnikom s huje okvarjeno sistolno funkcijo levega prekata damo akutno amiodaron (4). AF se pogosto prekine sama od sebe v prvih urah ali dneh. Konverzija z zdravili je manj uspešna kot elektrokonverzija. Dokazi podpirajo uporabo bifaznih zunanjih defibrilatorjev; antero-posteriorna postavitev elektrod je učinkovitejša od antero-leteralne postavitve. Tveganje in zapleti elektrokonverzije so povezani s tomboemboličnimi zapleti, aritmijami in tveganjem zaradi splošne anastezije. Predhodno antiaritmično zdravljenje zveča verjetnost vnovične vzpostavitve sinusnega ritma (4). Dolgoročno zdravljenje oziroma vodenje bolnikov z AF sledi naslednjim ciljem: - preprečevanju tromboemboličnih zapletov, - optimalnemu zdravljenju temeljne bolezni oziroma sočasnih srčno-žilnih bolezni, - ublažitvi simptomov, - urejanju frekvence srca, - urejanju ritma. Pozornost je treba usmeriti tudi na posledice AF same nase in na obtočila. Protitrombotično zdravljenje Tveganje za nastanek tromboemboličnega dogodka opredeljuje več dejavnikov, ki so zajeti v enostavnem točkovnem sistemu CHADS2 in v bolj natančni tokčovni lestvici CHA2 DS2VAS (tabela 2). Tveganje je prikazano v tabeli 3.

82 Ksenija TUŠEK-BUNC, Suzana KERT 69 Tabela 3. Tveganje za tromboembolični dogodek (VTE) brez antikoagulantne terapije Tveganje za tromboembolijo brez antikoagulantne terapije MAJHNO Indikacije Brez dejavnikov tveganja ZMERNO AF in 1 dejavnik tveganja (CHADS2=1) Paradoksne embolije Prolaps mitralne zaklopke z arterijsko embolijo VELIKO AF in 2-4 dejavniki tveganja (CHADS =2-41) >3mesece po prvi VTE* >3mesece po ponovni VTE* >3 mesece po VTE* ob raku ZELO VELIKO Umetne srčne zaklopke Antifosfolipidni sindrom AF z mitralno stenozo AF in 5-6 dejavnikov tveganja (CHADS205-6) Do 3 mesece po arterijski emboliji Do 3 mesece po VTE* *VAT-venski trombembolizmi Izbira načina preprečevanja tromboemboličnih zapletov je odvisna od ocene tveganja za zaplete, predvesem možnosti krvavitve, hkrati pa tudi od opredelitve morebitnih kontraindikacij za posamično zdravilo. Odločanje je torej zelo individualno, glede na značilnosti posameznega bolnika Za preprečevanje tromboemboličnih zapletov ob AF imamo na voljo več načinov: - brez zaščite, - aspirin ali kombinacija s klopidogrelom, - antikoagulantna zdravila (OAK): varfarin, novejša antikoagulantna sredstva (direktni zaviralci trombina, zaviralci faktorja Xa), - nefarmakološki načini.

83 70 7. mariborski kongres družinske medicine Tabela 4. Pristop k tromboprofilaksi pri bolnikih z AF Kategorija tveganja CHA2DS2VASc Priporočeno antitrombotično zdravilo 1 poglavitni dejavnik tveganja ali 2 klinično pomembna dejavnika tveganja 1 klinično pomemben dejavnik tveganja 2 Antiagregacijsko zdravljenje z aspirinom pri bolnikih z AF zmanjša tveganje za možgansko kap za okoli 20 %. Kombinacija aspirina in klopidogrela je nekoliko bolj učinkovita. Bistveno bolj učinkovito je antikaogulacijsko zdravljenje s kumarinskimi preparati varfarinom (Marevan) in acenozumarolom (Sintron). Zdravljenje z varfarinom zmanjša tveganje za možgansko kap za 64 % (13). Žal je ta način preprečevanja omejen s pogostim nihanjem učinkovitosti zaščite in posledičnimi pogostimi kontrolami protrombinskega časa v ambulantah. Antikoagulantno zdravljenje poteka v ozkem terapevtskem območju; INR 2,0-3,0 oziroma 2,5-3,5, odvisno od indikacije zdravljenja. Ob iztirjenju obstaja nevarnost številnih zapletov, tako tromembolije ob prenizkih, ali krvavitve ob previsokih vrednosti INR. Ugotovili so, da je v povprečju INR ob zdravljenju z varfarinom v terapevtskem območju manj kot 70 % časa (14). Najhujši zaplet antikoagulantne terapije je intracerebralna krvavitev. Ob zdravljenju z varfarinom se tveganje za intracerebralno krvavitev poveča za dva do petkrat. Upoštevaje kontraindikacije za zdravljenje z varfarinom, kot so znana intracerebralna anevrizma, aktivna ulkusna bolezen prebavil, Oralno antikoagulantno zdravilo (OAK) 1 Ali OAK ali aspirin mg dnevno Bolje OAK kot aspirin Ni dejavnikov tveganja 0 Ali aspirin mg dnevno ali nič(nobenega antitrombotičnega zdravljenja) Bolje nič kot aspirin hemoraška dieteza, nosečnost, ima približno 40 % bolnikov z AF kontraidikacije za prejemanje varfarina (15). Upoštevati je potrebno še pridružena obolenja, ki povečujejo tveganje za krvavitev in možnost poškodb, kot so pogosti padci, prekomerno uživanje alkohola, neurejena arterijska hipertenzija, poleg tega pa še omejene možnosti laboratorijskih kontrol. Med tistimi, ki bi ga lahko prejemali, pa zaradi težavnega vodenja ali nekompliantnosti bolnikov, varfarin prejema le okoli polovica tistih, ki bi ga potrebovali (16). Na voljo so tudi novejša antikogulantna zdravila: dabigatran (Pradaxa) in rivaroxaban (Xarleto), ki naj bi bila vsaj tako učinkovita kot kumarinski antikoagulanti ob enakih ali celo manjših zapletih. Pri teh zdravilih niso potrebne tako pogoste kontrole, potrebna pa je previdnost pri bolnikih z ledvičnimi ali jetrnimi obolenji. Namenjani sta manjšemu delu bolnikov, ki so doslej prejemali kumarine, kateri bodo najprimernejši kandidati, pa še ni povsem dorečeno. Za oceno tveganja nagnjenosti k krvavitvam nam je v pomoč HAS BLED točkovnik prikazan v tabeli 5.

84 Ksenija TUŠEK-BUNC, Suzana KERT 71 Tabela 5. Klinične značilnosti, ki so zajete v točkovanju nagnjenosti k krvavitvam HAS BLED Črka Klinične značilnosti* Dobljene točke H Hipertenzija 1 A Motena jetrna in ledvična ali 2 funkcija (po 1 točko) S Možganska kap 1 B Krvavitev 1 L Labilen INR 1 E Starost (>65 let) 1 D Zdravila ali alkohol (po 1 točko) 1 ali 2 *Hipertenzija je opredeljena kot sistolični arterijski tlak >160 mmhg. Motena ledvična funkcija je opredeljena kot kronična dializa ali ledvična presaditev ali serumskim kreatininom 20 µmok/l.motena jetrna funkcija je opredeljena kot kronična jetrna bolezen (npr. ciroza( ali biokemijski dokazi pomembne jetrne motnje (npr. bilirubin > 2-krat zgornja meja normale skupaj z aspartatno aminotranferazo/alaninsko aminotransferazo, alkalno fosfatazo > 3-krat zgornjo mejo normale. Krvavitev pomeni anamnezo o krvavitvi in/ali nagnjenost k krvavitvam, npr. hemoragična dieteza, anemija, ipd. Labilni INR pomeni neustaljene/velike vrednosti INR ali skromen čas v terapevtskem območju (npr. < 60 %). Raba zdravil/alkohola se nanaša na hkratno jemanje zdravil, kot so protitrombocitna zdravila, nesteroidna protivnetna zdravila ali zloraba alkohola itd. INR internacionalnonormalizirano razmerje. Optimalno zdravljenje sočasnih srčno-žilnih bolezni izvirno zdravljenje Izvirno zdravljenje za preprečitev oziroma zakasnitev preoblikovanja srca, povezanega s povišanim krvnim tlakom, srčnim popuščanjem, vnetjem (npr. po operaciji srca) lahko prepreči razvoj nove AF (primarna preventiva) oziroma ob pojavu AF zmanjša pogostost pojavljanja in napredovanja v permanentno AF (sekundarna preventiva). Zdravljenje z zaviralci konvertaze (ACEI), zaviralci angiotenzinskih receprotjev (sartani), zaviralci aldosterona, statini in polinenasičenimi kislinami (PUFA) smatramo za izvirno zdravljenje AF. Ta zdravila ugodno delujejo tudi preventivno pri tistih bolnikih, ki še nimajo AF, a obstaja precejšnja verjetnost, da se bo taka motnja ritma pri njih razvila (npr. pri arterijski hipertenziji). Kljub obširnim dokazom antiaritmičnih učinkov omenjenih zdravil na živalskih modelih, pa so klinični podatki sporni. Največ dokazov govori v prid primarne preventive AF pri bolnikih s srčnim popuščanjem z ACEI in sartani, ter pooperativne AF s statini. Zaenkrat trdnih dokazov za uporabo PUFA a sklopu primarne ali sekundarne preventive še ni (4, 17). Pri bolnikih s srčnim popuščanjem urejamo frekvenco z adrenergičnimi zaviralci beta, občasno je potrebna sočasna uporaba digoksina. Edino antiaritmično zdravilo za dolgoročno uporabo pri bolnikih z NYHA III-IV srčnim popuščanjem je amiodaron. Dronedaron lahko uporabljamo pri bolnikih z NYHA I-II srčnim popuščanjem, v kolikor v zadnjem mesecu ni prišlo do hospitalizacije zaradi poslabšana srčnega popuščanja (4, 17).

85 72 7. mariborski kongres družinske medicine Uravnavanje srčne frekvence Pri bolnikih s permanentno AF, ki niso izrazito simptomatski, lahko uporabljamo manj strogo uravnavanje frekvence (v mirovanju < 110/min). Strožji nadzor frekvence (v miravanju < 80/min in kontroliran porast frekvence med zmernim naporom) je potreben pri bolnikih, ki ostajajo simptomatski. Za uravnavanje frekvence uporabljamo vrsto farmakoloških zdravil: pri izboru je potrebno biti pozoren na osnovno srčno žilno bolezen. Za urejanje frekvence uporabljamo naslednja zdravila: - beta adrenergične zaviralce: metoprolol, bisoprolol, atenolol, esmolol, propranolol, karvedilol, - nedihidropirinske zaviralce kalcijevih kanalov: verapamil, diltiazem, - glikozide digitalisa; digoksin, digitotoksin, - druga: amiodaron, dronedaron. Navadno je temelj zdavljenja digitalizacija. V zadnjih letih se ne stremi več k polni digitalizaciji bolnikov, ker bi bili s tem izpostavljeni nevarnostim stranskih učinkov. Zaželena terapevtska raven tega zdavila v serumu je 0,5-0,8 ng/ml. Zdavilo deluje dolgo časa, slaba stran pa je ta, da ne zaščti bolnika pred tahiaritmijo med telesnim naporom. Zato moramo bolnikom dodati bodisi nedihidropiridinski Ca antagonist (verapamil ali diltiazem) bodisi zaviralec adrenergičnih receptorjev beta. V mirovanju želimo doseči povprečno frekvenco v normokardnem območju; znižanje frekvence na okoli 90/min zadostuje. Zelo redki so bolniki, ki jim prekatne frekvence z zdravili ne moremo urediti. Pri frekvencah 120 ali 130/min pa je pričakovati razvoj tahikardne kardiomiopatije. Takim bolnikom je potrebno z interventnim posegom prekiniti atrioventrikularno prevajanje in vstaviti srčni vzpodbujevalnik. Ablacija atrioventrikularnega vozla omogoča učinkovit nadzor prekatnega ritma pri bolnikih z AF. Gre za redko indiciran, paliativni poseg, ki je smiseln le pri bolnikih, kjer ureditev ritma ni indicirana in kjer je farmakološko zdravljenje neuspešno, vključno z kombinacijo različnih zdravil (4). Dronedaron je amiodaronu sorodno zdravilo, ki ima podobno delovanje, a manj stranskih učinkov. Glavni razliki sta, da dronedaron ne vsebuje joda in da je manj lipofilen, zato nima stranskih učinkov na šćitnico in se ne zadržuje toliko časa v telesu. Priporočljiva frekvenca prekatnega odgovora pri AF med utripov /min. Urejanje srčnega ritma antiaritmiki Osnovni cilj antiaritmičnega zdravljenja je zmanjšanje simptomov povezanih za AF. Vedeti je treba, da je učinkovitost antiaritmikov za ohranjanje sinusnega ritma skromna. Pri izbiri antiaritmika je pomembnejša varnost kot učinkovitost zdravila zlasti pri bolnikih z minimalnimi strukturnimi boleznimi srca. Pri bolnikh s strukturno boleznijo srca pa izvor antiaritmika narekuje osnovna bolezen srca. Klinično uspešno antiaritmično zdravljenje zmanjša pogostost napadov AF, redko pa jih povsem odpravi. Pogosto lahko pride do z zdravili povzročene pro-aritmogenosti ali izvensrčnih neželenih učinkov. Za uravnavanje ritma pri bolnikoh z AF so priporočljiva naslednja zdravila: amiodaron, dronedaron, flekainid, propafenon in sotalol (4). Vodenje bolnika z atrijsko fibrilacijo Atrijska fibrilacija in njene posledice močno spremenijo kakovost življenja posameznika in njegove družine. Preprečevanje, pravočasno odkrivanje in zdravljenje AF zahteva od ZDM odlično strokovno usposobljenost. Tako je njegova najpomembnejša vloga pri preprečevanju nastanka AF, kar pomeni učinkovito zdravljenje bolezni, ki povzročajo ali pospešujejo AF, kot so npr. arterijska hipertenzija, koronarna srčna bolezen, srčno popuščanje (18). ZDM bo kot zdravnik

86 Ksenija TUŠEK-BUNC, Suzana KERT 73 prvega stika na osnovi anamneze (večina bolnikov opazi slabšo fizično zmogljivost, palpitacije, dispneo ) in ugotovitev pri fizikalnem pregledu (nereden in različno polnjen arterijski pulz, različno glasen prvi srčni ton, ohranjanje nerednega pulza tudi med obremenitvijo) postavil sum, da gre pri bolniku za AF. Simptomi se zelo razlikujejo. Pri nekaterih bolnikih se aritmija odkrije slučajno, spet drugi pa lahko ob nastopu aritmije iščejo pomoč v ambulanti nujne medicinske pomoči. Dokončno bo ZDM prepoznal aritmijo oziroma AF a pomočjo EKGja (manjkajo zobci P, prisotni neredni fibrilacijski valovi različnih amplitud, neredni kompleksi QRS, lahko široki ob funkcionalnem kračnem bloku). Ker AF zelo pogosto, zlasti pri starejših (10-20 %) spremlja hipertiteoidizem in ker tveganje za AF pet krat večje pri bolnikih s subklinični hipertireoidizem, ki je lahko edina pojavna oblika bolezni, bo ZDM bolnike napotil v laboratorij zaradi določitve ščitničnih hormonov. Že sama ureditev teh hormonov lahko doprinese k odpravljanju aritmije. Bolnika z AF bo ZDM napotil h kardiologu zaradi nadajljne diagnostike, in v ambulanto za terapijo koagulopatij, po tem, ko bo ocenil tveganje za trombembolijo. Po uvedbi antikoagulacijske trerapije pa bo ocenil tveganje za tromboemboličen dogodek ob morebitni prekinitvi zdravljenja. Pred invazivnimi posegi bo poskrbel za napotitev bolnika v antikoagulantno ambulanto in bo znal ukrepati ob morebitnih težavah. Odlična strokovna usposobljenost torej zahteva od zdravnika poleg poznavanja smernic za obravnavo bolnika za AF še poznavanje in uporabo točkovnikov za oceno tveganja za tromboembolične zaplete in krvavitve ter dobro poznavanje zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju AF bodisi za uravnavanje frekvence, bodisi za urejanje ritma ali optimalnega zdravljenja sočasnih srčno žilnih bolezni. Tako bo npr. bolnika, ki uporablja amiodaron skrbno spremljal zaradi morebitnih stranskih učinkov: toksičnosti za pljuča, hiper ali hipotireoidizema, kornealnih depozitov, optične nevropatije, bradikardija ali interakcije z varfarinom Bolnika bo ZDM seznanil z njegovo boleznijo in ga spodbujal pri zdravljenju, kajti le na tak način je mogoče zagotoviti razumevanje in sodelovanje bolnika ter njegovih družinskih članov. V smislu preprečevanja AF bo ZDM bolnika spodbujal pri sprejemanju odločitev za zdrav življenski slog in opuščanju razvad, ki škodujejo njegovemu zdravlju in ki lahko sporožijo ali poslabšajo AF. Tako lahko prekomerno pitje alkoholnih pijač sproži pojav aritmij tudi pri osebah s sicer zdravim srcem, lahko pa okvari srce v smislu alkoholne kardiomiopatije, ki so ji pogosto pridružene najrazličnejše motnje ritma: od AF, preddvornega plapolanja do ventrikularne tahikardije. Zato je še kako pomebno, da bolnik s z znano srčno-žilno boleznijo in AF povsem opusti pitje alkoholnih pijač. Odsvetuje se tudi pitje večjih količin kave, ki lahko sproži pojav aritmije zaradi iritacije prevodnega sistema srca, prav tako pa lahko poslabša simptome AF. Bolnikom s prekomerno telesno težo ali debelostjjo bo ZDM svetoval redukcijo telesne teže z individualnim svetovanjem, zloženkami ali z napotitvijo k dipolomirani medicinski sestri v referenčni ambulanti ali z direktno napotitvijo v programirane programe zdravstvene vzgoje. Debeli ljudje namreč imajo povečan levi preddvor, kar je pomemben dejavnik tveganja za pojav AF, še posebaj ob pridruženih srčno-žilnih boleznih. Izguba telesne teže pa doprinese k njegovemu zmanjšanju (19, 20). ZDM bo bolniku odsvetoval moderne visoko beljakovinske dijete, ki lahko zaradi elektrolitskega neravnovesja sprožijo ali posabšajo AF. Prav tako mu bo odsvetoval samozdravljenje z zeliščnimi prepatati, ki vsebujejo efedrin, saj slednji dviguje krvni tlak in sproži pojav aritmij. Ne gre pozabiti tudi na telesno aktivnost, ki jo bo bolnik prilagodil svoji osnovni srčno žilni bolezni (obremenitveno testiranje) in svojim zmožnostim. Potrebno je opustiti

87 74 7. mariborski kongres družinske medicine kajenje in uporabo prepovednih substanc (kokain, amfetamini, ipd.) In nenazadnje bo ZDM poskrbel za urejanje bolniškega staleža za delovno aktivnega bolnika, v primeru delanezmožnosti pa ga bo predstavil invalidski komisiji. Sklep Interdisciplinarna obravnava bolnika, ki zahteva zgledno sodelovanje med ZDM, kardiologom ter zdravnikom v ambulanti za terapijo koagulopatij in pa seveda sodelavnost in opolnomočje bolnika, ki prevzema del odgovornosti za svoje zdravje in dobro počutje, zagotavlja kakovost vodenja bolnika z AF in dober izid zdravljenja. Literatura 1. Flegel KM. From delirium cordis to atrial fibrillation: historical development of a disease concept. Ann Intern Med. 1995;122: Sabeh MK, MacRae CA. The genetics of atrial fibrillation. Curr Opin Cardiol. 2010;25: Zupan I, Šinkovec M. Motnje srčnega ritma. V:Košnik M, Mrevlja F, Štajer D, Čenelč P, Koželj M. Interna medicina. Slovensko zdravniško društvo, Ljubljana 2011: Zupan. I, Lipar L, Rakovec P. Smernice za obravnavo atrijske fibrilacije - slovenski prevod in prilagoditev kratke različice smernic Evropskega kardiološkega zdrućenja (različica 20110). Slov Kardiol 2012; Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA. 1994;271: Auer J, Scheibner P, Mische T, et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J. 2001;142: Lovet J. Et al. TIA algorythm: Central East Stroke. Network. Stroke. 2003;34:e138-e Canadian Stroke Network; Heart and Stroke Foundation of Canada.Canadian Best practice recommmandation for stoke care Ottawa (ON) Canadian Stroke Strategy;2006:Available: tegy.ca/eng/resourcetool/documentation/strokestr ategy/manual.pdf. 9. Hart RG, Prearce La, Aguillar ML: Metaaanalysis:antithrombotic therapy to prevent strokein patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Meed 2007;146: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22; URL: Roger Vl, Go AS, Lloyd-Jones DM, Berry JD, Brown TM, et al. Heart disease and stroke statistics update: a report from the American Heart Association. Cirkulation 2011;123(4):e18-e Lin HJ,Wolf Pa; Kelly-Hayes M, Beiser AS, Kase CS, Benjamin EJ, D'Angostino RB. Stroke seveirty in atrilal fibrillation. The Framingham Study. Stroke 1996;27(10): Cooper NJ, Sutton AJ, Khunti K. Mixed comparison of stroke prevention treatments in individuals with nonrheumatic atrial finrillation. Arch Intern Med 2006;(12): Amouyel P, Mismetti p, Langklide LK, Jasso- Mosqueda G, Nelander K, Lamarque H. INR variabilty in atrial fibrillation:a risk model for cerebrovascular events. Eur J Intern Med 2009;20(1): Sudlow M, Thomson R, Thwaites B, at al. Prevalence of atrial fibrillation and eligability for anticoagulants in the community. Lancet 1998;352: Basss LM, Krumholz HM, Scintio JM, Radford M. Warfarin use among patients with atrila fibrillation. Stroke 1997;28: Lévy S Pharmacologic management of atrial fibrillation: current therapeutic strategies. Am Heart J. 2001;141(2 Suppl):S Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: The Framingham Heart Study. Circulation. 2004;110: Thomas WJ, Helen P, Daniel L, et al. Obesity and the risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA. 2004;292: Alaud-din A, Meterissian S, Lisbona R, et al. Assessment of cardiac function in patients who were morbidly obese. Surgery. 1990;108:

88 Vojko KANIČ 75 ATIKOAGULACIJSKO ZDRAVLJENJE AF, NOVEJŠI PRISTOPI, PREDNOSTI IN MOŽNOSTI Izvleček Vojko Kanič, dr. med. Klinika za interne bolezni UKC Maribor Ljubljanska Maribor Nova antikoagulacijska zdravila za preprečevanje možganske kapi pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo neposredno zavirajo trombin ali faktor Xa. Uporabljamo jih v fiksnih odmerkih in ni potrebna kontrola koagulacijskih testov. Vsa so vsaj primerljivo učinkovita z antagonisti vitamina K, ob tem pa varnejši glede znotrajlobanjskih krvavitev in primerljiva glede veliki krvavitev. Ker imajo različne lastnosti, lahko za posamičnega bolnika z določenim tveganjem za možgansko kap in krvavitev izberemo zanj najbolj ustrezno zdravilo. Še vedno nimamo antidota zanje, kar je v primeru krvavitev ali nujnega posega problem. Pred njihovo uporabo moramo bolnikom opredeliti ledvično funkcijo. Visoka cena lahko omeji njihovo uporabnost. Ključne besede: nova antikoagulacijska zdravila, atrijska fibrilacija, možganska kap Abstract New anticoagulants target the single coagulation enzymes thrombin or factor Xa. They are given in fixed doses without coagulation monitoring. All these agents were noninferior to warfarin for stroke and systemic embolism without a difference in major bleeding. They reduced intracranial hemorrhage. Patient tailored treatment might be able with new drugs. There is a need for more information on how to manage patients with bleeding because there are no specific antidotes for any of the new agents Renal function should be determined for each patient before new agents are used.the cost of the drugs might be an obstacle to their use Keywords: new anticoagulants, atrial fibrillation, stroke

89 76 7. mariborski kongres družinske medicine Uvod Atrijska fibrilacije (AF) je pogosta motnja ritma in pogost vzrok kardioemboličnih možganskih kapi (MK) (1,2). Pojavnost AF narašča s staranjem (1,2). Bolniki z AF imajo petkrat večje tveganje za MK, kot bolniki v sinusnem ritmu. Približno 20 % vseh MK je posledica AF (1,3). Zaradi staranja prebivalstva, naraščajoče debelosti, posledične hipertenzije in sladkorne bolezni je pričakovati izrazit porast MK, pogojenih z AF(1). Slovarček kratic A-apiksaban AF atrijska fibrilacija AKS-akutni koronarni sindrom AVK-antagonisti vitamina K AZ-antikoagulacijsko zdravljenje D-dabigatran INR-intrenacionalno numerično razmerje MI-miokardni infarkt MK-možganska kap NMH-nizkomolekularni heparin R-rivaroksaban SH-standardni heparin TE-trombembolični zapleti Antitrombotična zdravila pri bolnikih z AF uporabljamo za zaščito pred MK in za preprečevanje dodatnih ishemičnih zapletov pri teh bolnikih ob akutnem koronarnem sindromu (AKS) (4). Antikoagulacijsko zdravljenje (AZ) je bilo do pred kratkim omejeno zgolj na antagoniste vitamina K (AVK) (5). AZ z AVK je pri bolnikih z AF zelo uspešno. Število MK zniža skoraj za 70 %, za 28 % pa zniža tudi njihovo smrtnost (1,4,7), Je skoraj 40 % bolj učinkovito, kot zdravljenje z aspirinom (1). Zdravljenje z AVK ima številne omejitve, je precej težavno in individualno prirejeno, kar zmanjšuje uporabnost teh zdravil (5). AVK imajo ozko terapevtsko območje, pomembno je tveganje za krvavitve pri predoziranju, pri poddoziranju zdravila pa je večja nevarnost za trombembolične zaplete (TE) (5). Začetek učinkovanja je počasen in slabo predvidljiv. AVK imajo pomembne interakcije z zdravili in hrano. Zaradi tega je potrebna stalna laboratorijska kontrola in dobro sodelovanje bolnika, kar je zlasti problematično pri starostnikih (1,4). Skoraj polovica bolnikov, ki bi potrebovala AZ, ni zdravljenih zaradi omenjenih težav (3,6). Starostniki, ki so najbolj ogroženi z MK ob AF, so zdravljeni najslabše, saj zaradi omenjenih zahtev marsikdo preneha z AZ z AVK (3). Tudi, če bolniki prejemajo AZ, so v veliki meri zdravljeni neoptimalno. V vsakdanji praksi so bolniki le polovico časa v terapevtskem območju in tudi bolniki v raziskavah so v terapevtskem območju le 66 % časa (1sacco). Iz navedenega je jasno, da AVK vsekakor niso optimalno zdravilo za AZ (1). Razvili so novo generacijo antikoagulacijskih zdravil za AZ, ki zavirajo ključne encime v koagulacijski kaskadi in sicer faktor Xa in trombin (5). Ta zdravila lahko dajemo v fiksnih odmerkih brez rutinskega merjenja koagulacijskih testov. S tem rešimo večino težav, ki jih imamo pri zdravljenju z AVK (5). Novejša zdravila za AZ delimo na parenteralna in peroralna, glede na mehanizem delovanja pa na direktne in indirektne zaviralce (5). V članku obravnavamo zgolj direktne oralne zaviralce faktorja Xa in trombina (slika 1). Direktni zaviralci trombina Za razliko od indirektnih zaviralcev trombina, kot sta nefrakcionirani heparin in nizkomolekularni heparini (NMH), direktni zaviralci trombina zavirajo poleg prostega trombina tudi trombin, vezan v strdku na fibrin (5). Vežejo se neposredno na trombin in zavirajo pretvorbo finbrinogena v fibrin, istočasno pa delujejo tudi antitrombocitno (antiagregacijsko), saj je trombin eden najpomembnejših stimulatorjev trombocitov. S tem, ko zavirajo nastanek trombina,

90 Vojko KANIČ 77 istočasno zavirajo tudi aktivacijo trombocitov, vnetja in antifibrinolizo (5). Slika 1. Učinkovanja novih antikoagulacijskih zdravil v koagulacijski kaskadi (prirejeno po: (5)). Parenteralni direktni zaviralci trombina so hirudin, bivalirudin, argatroban, ki jih ne uporabljamo za zdravljenje bolnikov z AF, pač pa bivalirudin zelo uspešno uporabljamo pri zdravljenju bolnikov z AKS (5). Dabigatran (D) je oralni direktni zaviralec trombina. Predzdravilo dabigatran eteksilat se v telesu biotransformira v aktivno snov D. Po 2-3 urah doseže vrh koncentracije v plazmi, razpolovni čas pa je ur (4,5). Izloča se v 85 % preko ledvic (4,5,7). Laže se absorbira v kislem, zato ga je umestno zaužiti vsaj 2 uri pred antacidi ali zaviralci protonske črpalke (4,5,). Dozira se dvakrat dnevno. Priporočen odmerek je 2x 150 mg ali 2x 110 mg (4,5). Koncentracija D v krvi se poveča ob hkratnem jemanju amiodarona, kinidina, klaritromicina, a odmerka ni potrebno prilagajati (2,7). Odmerek znižamo na 2x110 mg pri bolnikih, ki hkrati za za kontrolo frekvence ob AF uživajo verapamil (2,5). Dronedarone, rifampicin, kabamazepin in fenitoin znižujejo njegovo koncentracijo v krvi in se jih moramo izogibati (2,5). D in ledvična funkcija Pri očistku kreatinina 50 ml/min ni potrebno prilagajati odmerka. Fiksen odmerek je 2x150mg ali 2x110 mg dnevno (5). Pri bolnikih z očistkom kreatinina ml/min vedno uporabimo nižji odmerek (2x110mg), enako tudi pri bolnikih, starih nad let, pri bolnikih z visokim tveganjem za krvavitev (5). Pri težji ledvični odpovedi (očistek kreatinina ml/min je potrebno odmerek znižati na 2x75 mg, pri končni ledvični odpovedi pa je kontraindiciran (4,7). Za D nimamo antiodota. V primeru predoziranja, krvavitve, ali potrebe po urgentnem operativnem posegu uporabimo aktivno oglje za preprečitev absorbcije v želodcu, lahko pa ga odstranimo tudi s hemodializo. V 2 urah dialize odstranimo približno 62 % D (8). V primeru velike krvavitve lahko uporabimo protrombinski

91 78 7. mariborski kongres družinske medicine kompleks ali aktiviran faktor VII, vendar oba povečata nevarnost za TE (2,5,8). Direktni zaviralci faktorja Xa Direktni oralni zaviralci faktorja Xa so rivaroksaban, apiksaban in endoksaban. Trenutno je registriran rivaroksaban, tik pred registracijo je apiksaban, edoksaban pa še nekaj časa ne bo na tržišču, zato ga v članku ne obravnavam. Rivaroksaban (R) R je zelo selektiven, reverzibilen direktni zaviralec faktorja Xa. Hitro se absorbira in doseže maksimalno koncentracijo v krvi po 2-4 urah (5). Ni predzdravilo, laže se absorbira s hrano, zato tablete zaužijemo hkrati s hrano. Razpolovni čas je 5-13 ur in se dozira enkrat dnevno (5). Tretjina, (po nekateri virih do dve tretjini) se ga izloča preko ledvic, ostalo se presnovi, zato ga lahko uporabljamo tudi pri bolnikih z ledvično odpovedjo (1,4,5). Pri očistku kreatinina 30 ml ga uporabljamo previdno, če pa je ta kot 15 ml/min, pa uporabo R odsvetujejo (5). Presnavlja se preko citokroma P450 in Cyp3A4, zato ga ni priporočljivo uživati z ketokonazolom, klaritromicinom, ritonavirjem,, ki zvišajo nivo R v krvi in rifampicinom, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, ki so močni induktorji P-glycoproteina in znižuje nivo R (4,5,). Dozira se enkrat dnevno 20 mg (5,7). Trenutno ni antidota. V primeru predoziranja uporabimo aktivno oglje, dializa je neučinkovita, saj se R zelo veže na plazemske beljakovine. Pri nujnih stanjih uporabimo svežo zmrznjeno plazmo, protrombinski kompleks in aktivirani faktor VII (5). Apiksaban (A) Je direktni zaviralec faktorja Xa. Ni predzdravilo. Maksimalno koncentracijo v krvi doseže po 3-4 urah. Absorbcija ni odvisna od hrane (1,4,5). Presnavlja se preko citokroma P450 3A4. Močni inhibitorji tega citokroma zvišajo njegovo koncentracijo v krvi (3,7). Zgolj v 25 % se izloča preko ledvic, razpolovna doba pa je 8-15 ur (1). Ne priporoča se ga pri očistku kreatinina 30 ml/min (5). Pri starostnikih nad 80 kg, pri bolnikih z manj kot 60 kg in kreatininu >133 µmol/l je priporočen odmerek 2x 2,5 mg. Ni priporočljiv pri hkratnem uživanju induktorjev CYP 3A4 (rifampicin, fenitoin, carbamazepin, fenobarbiton) (5). Ni znanega antidota. Pri predoziranju, ali nujnem operativnem posegu ravnamo enako, kot pri R (5). Nova zdravila in AF Dabigatran V raziskavi RE-LY so pri bolnikih z AF primerjali odmerek 2x110 mg D in 2x150 mg D z AVK varfarinom (9). Nižji odmerek (2x110 mg) je bil pomembno varnejši glede vseh krvavitev in enako učinkovit glede prevence MK, kot varfarin pri bolnikih z AF (9). Višji odmerek D (2x150 mg) je bil pomembno učinkovitejši pri zaščiti pred MK, ob tem pa je povzročil primerljivo število velikih krvavitev, pomembno več pa je pri tej skupini bolnikov bilo gastrointestinalnih krvavitev (5,9). Oba odmerka sta bila pomembno boljša glede znotrajlobanjskih krvavitev kot varfarin. Celokupna smrtnost je bila pri obeh odmerkih primerljiva z varfarinom, pri višjem odmerku pa je bil trend k manjši umrljivosti (p=0,051) (1,2,5,9). Pri obeh odmerkih je bil prisoten statistično nepomemben trend k povečanju pojavnosti MI. Meta analize glede D in MI pri bolnikih, zdravljenih z D ( ne le pri bolnikih z AF), je pokazala pomembno več MI (za 33 %), pač pa istočasno za 11 % manjšo celokupno smrtnost v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z AVK (2).

92 Vojko KANIČ 79 Oba odmerka povzročata pomembno več dispepsij kot varfarin. Več bolnikov je prekinilo zdravljenje z D v primerjavi z AVK ( 1,2,3,5,). Rivaroxaban V raziskavi ROCKET AF so primerjali R 20 mg dnevno in AVK varfarin (10). Pri očistku kreatinina ml/min je bil odmerek 15 mg. R je bil primerljiv glede zaščite pred MK in velikih krvavitev z AVK (10). V skupini z R je bilo manj znotrajlobanjskih krvavitev, zato pa več gastrointestinalnih (5,10). Več ljudi v skupini z R je prenehalo z zdravljenjem, kot v skupini z AVK (5,10). Apiksaban Pri bolnikih z AF, ki so bili neprimerni za zdravljenje z AVK, so v raziskavi AVERROES primerjali odmerek 2x5mg A z aspirinom (11). A je pomembno zmanjšal nevarnost MK pri teh bolnikih, nevarnost velikih krvavitev pa je bila primerljiva z aspirinom (11). V raziskavi ARISTOTLE je odmerek 2x5 mg A pomembno zmanjšal pojavnost MK pri bolnikih z AF v primerjavi z AVK, ob tem pa je v tej skupini bilo pomembno manj krvavitev, pomembno manjša pa je bila tudi celokupna smrtnost (12). Tudi znotrajlobanjskih krvavitev je bilo pomembno manj, gastrointestinalnih krvavitev pa je bilo primerljivo s AVK. Pri skupini bolnikov ( 80 let, 60 kg, kreatinin 133 µmol/l) je bil odmerek A 2x2,5 mg (12). A je varnejši od AVK tudi pri bolnikih z ledvično okvaro (13). Primerjava novih zdravil z AVK AVK imajo pomembne, že naštete slabosti, zaradi česar skoraj polovica bolnikov, ki bi zdravljenje potrebovali, ne prejema AZ (3,6). Novo zdravilo bi torej moralo biti brez pogostih kontrol, kar bi vsekakor zagotovilo večje sodelovanje bolnikov, zagotavljati bi moralo tudi boljši izid zdravljenja ob sprejemljivih stroških in to pri skoraj vseh skupinah bolnikov (3). Vsa nova zdravila imajo predvidljiv učinek, niso potrebne kontrole koagulacije, so varna in učinkovita. D in A dajemo 2x dnevno, R pa enkrat dnevno. Vsi učinkujejo zelo hitro in imajo relativno kratko razpolovno dobo, kar praviloma omogoča operativni poseg brez premostitvenih zdravil parenteralno (3). Z novimi zdravili zaradi tega lahko zdravimo tudi tiste bolnike z AF, ki jih do sedaj nismo mogli zdraviti zaradi vseh prej naštetih slabosti AVK (14). Bolniki, ki do sedaj zaradi različnih razlogov niso prejemali AZ, pravzaprav pridobijo največ (11,14,15). Posebna indikacija za nova zdravila je nevarnost za znotrajlobanjske krvavitve, kjer bolniki niso prejemali AZ prav zaradi te nevarnosti (npr izrazita hipertenzija) (5). Izbira zdravila Z novimi zdravili za AZ imamo možnost, da ljudem z različnim tveganjem za TE ali krvavitev damo različna zdravila v različnem odmerku (14). Pri zelo ogroženem s strani MK lahko uporabimo bolj učinkovito zdravilo, kot je AVK (ki pa ima vseeno manj fatalnih krvavitev kot AVK), pri zmerno ogroženem za MK z velikim tveganjem za krvavitev pa lahko predpišemo varnejše zdravilo z manjšim tveganjem, ki pa je enako učinkovito, kot AVK (14). Lahko se torej ravnamo po tem, kako je bolnik ogrožen s strani MK in kako s strani krvavitev, kar do sedaj pri AVK ni bilo možno. Oceniti moramo bolnikovo ogroženost za MK in njegovo ogroženost za krvavitve! Za to uporabimo dva točkovnika. CHA 2 DS 2 VASc točkovnik (tabela 1) oceni bolnikovo ogroženost za MK, HAS-BLED točkovnik pa njegovo ogroženost za krvavitev (tabela 2). Nato poskusimo izbrati primerno zdravilo (2, 16,17). Vsa nova zdravila so vsaj enako dobra, kot AVK, ob tem pa so vsa varnejša glede znotrajlobanjski krvavitev (2). Pri veliki večini bolnikov z AF brez bolezni zaklopk je

93 80 7. mariborski kongres družinske medicine umestno dati novim zdravilom prednost pred AVK (2). Postavlja se vprašanje zamenjave AVK pri bolniki z AF z novimi zdravili. Na to ni enostavnega in enoznačnega odgovora. Potrebno je upoštevati finančno sposobnost nekega zdravstvenega sistema, saj so nova zdravila bistveno dražja, ceno zdravnikovega dela (ki je v finančno revnejših sistemih skoraj zastonj), predvsem pa ocenjeno ceno človeškega življenja v neki družbi. V raziskavi RE-LY so nekateri centri vodili bolnike z AVK bolje ali slabše glede urejenosti AZ. Dobrobit D glede MK ni bila pomembno različna med njimi (3). Prav tako so ne glede na urejenost mednarodnega numeričnega razmerja (INR) vsi bolniki pridobili glede znotrajlobanjskih krvavitev.(3). Tudi pri R in A je ta dobrobit glede znotrajlobanjskih krvavitev prisotna ne glede na urejenost INR (3). Malo je torej bolnikov, ki z novimi zdravili ne bi bili vsaj glede znotrajlobanjskih krvavitev varnejši (3). Neposrednih primerjav med novimi zdravili za AZ ni, pa tudi meta analize ne dajo pravega odgovora (18). Indirektne primerjave v meta analizi pravzaprav opredeljujejo, da pomembnih, večjih razlik med novimi zdravili ni, kljub temu je verjetno, da D 110 mg in A povzročata manj velikih krvavitev (2, 18). Pomembne so pri odločitvi bolnikove lastnosti, lastnosti zdravila in seveda cena. Prav tako je pomembna ledvična funkcija (2). Smiselno je, da bolniku pred uvedbo novih AZ obvezno opredelimo ledvično funkcijo, saj je predvsem odmerek D pomembno odvisen od nje. Ledvično funkcijo opredelimo vsaj enkrat letno (2). Pomagala pri odločanju: 1. CHA 2 DS 2 VASc = 1. A in D v obeh odmerkih (110mg in 150 mg) imajo ugoden neto učinek v primerjavi z AVK (15). 2. CHA 2 DS 2 VASc 2. Vsa nova zdravila (A, D, R) imajo ugoden neto učinek v primerjavi z AVK ne glede na ogroženost s krvavitvami (15). 3. HAS-BLED 3 uporabi D 110 mg ali A (2). V vsakdanji praksi bi bilo po avtorjevem mnenju smiselno upoštevati klinično sledeče (predvsem glede D in R, ki sta že na tržišču): - Mlad bolnik, zelo ogrožen z MK - D 150 je boljši od AVK glede zaščite pred MK. - Zelo ogrožen zaradi krvavitev D 110 mg je najvarnejši glede krvavitev. - Nekomplianten bolnik R potrebuje le enkraten odmerek. - Bolnik z ledvično okvaro R potrebuje manj prilagajanja. - Bolnik z verapamilom R neproblematičen, D lahko uporabiš le 110 mg. - Bolnik z amiodaronom in ledvično okvaro R manj problematičen, kot D. - Pri bolnikih, ki sicer zaradi različnih razlogov niso bili primerni za - AVK, je posebej smiseln A, saj ima pri teh bolnikih dokazano število krvavitev, primerljivo z aspirinom (11). - Pri starostnikih nad let - D največ 110 mg, tudi sicer PAZI pri vseh (19). - Pri napredovali ledvični odpovedi je največ izkušenj z AVK, smiseln je tudi A, ki je varnejši (13).

94 Vojko KANIČ 81 Tabela 1. CHA 2 DS 2 VASc točkovnik (16) C = congestive heart failure = srčno popuščanje H = hipretenzija A 2 = age (leta) 75 D = diabetes S 2 = stroke = možganska kap V = vascular disease= žilne bolezni- MI*, PAOB*, aortni plaki A = age = starost 65 S = sex =spol- ženska 1 točka 1 točka 2 točki 1 točka 2 točki 1točka 1 točka 1 točka *MI= miokardni infarkt, PAOB = periferna arterijska okluzivna bolezen Bolniki z AF, ki nimajo nobene točke, ne potrebujejo antitrombotične zaščite. Bolniki z eno točko (razen če je to ženska pod 65 let) potrebujejo AZ (poprej je pri teh bolnikih bil na izbiro aspirin ali AVK). Bolniki z 2 točkami potrebujejo nujno AZ (2). Tabela 2. HAS-BLED točkovnik za oceno nevarnosti krvavitve (17) H = hipertenzija 1 točka A = abnormalna jetrna/ledvična funkcija (vsak po 1 točko) 1 točka vsak S = stroke =možganska kap 1 točka B = bleeding =poprejšnje krvavitve /nagnjenost h krvavitvam 1 točka L = labilen INR* 1 točka E = elderly (starostnik) 65 let 1 točka D = drugs/alcohol abuse ( zdravila, ki vplivajo** / alkohol) 1 točka vsak *INR = mednarodno numerično razmerje, ** aspirin, nesteroidni antirevmatiki Bolniki z 3 točkami imajo veliko verjetnost za krvavitev (2). Pri teh bolnikih je potrebno skrbno spremljanje, prav tako poskusimo odpraviti povratne dejavnike tveganja za krvavitev, kot so visok tlak, aspirin, nesteroidni antirevmatiki, alkohol (2). Vsakdanji problemi pri prehajanju iz enega zdravila na drugega (7): 1. Prehod na nova zdravila - Prehod s standardnega heparina (SH) na D ali R. Prvi odmerek D ali R daš, ko nehaš s SH. - Prehod z nizkomlolekularnega heparina (NMH). Prvi odmerek D ali R daš, ko bi moral bolnik dobiti naslednjo dozo NMH. - Prehod z AVK. D uvedeš, ko pade INR pod 2. R uvedeš, ko pade INR pod Prehod z novih AZ zdravil na parenteralna zdravila - Prehod z D o Očistek kreatinina 30 ml/min počakaj 12 ur, nato SH ali NMH. o Očistek kreatinina 30 ml/min- počakaj 24 ur, nato SH ali NMH. - Prehod z R začni s SH ali NMH, ko bi moral dati naslednjo dozo R.

95 82 7. mariborski kongres družinske medicine 3. Prehod z D na AVK Očistek kreatinina 50 ml/min začni z AVK 3 dni pred ukinitvijo D. Očistek kreatinina ml/min- začni z AVK 2 dni pred ukinitvijo D. Očistek kreatinina ml/min- začni z AVK 1 dan pred ukinitvijo D. 4. Prehod z R na AVK uporabi parenteralno premostitev z NMH, dokler ni INR 2 (7). Problematične skupine bolnikov Za dobrobit novih zdravil pred AVK nimamo dovolj podatkov za bolnike z AF in umetnimi zaklopkami, za noseče bolnice z AF, ni prav jasno mnenje glede kardioverzije (2, 20). Prav tako tudi podatki za AKS niso prepričljivi, saj imajo bolniki bistveno več krvavitev. Trenutni rezultati raziskav ne govorijo v prid uporabe antixa antagonistov (R+A) pri AKS (5). Zaključek Imamo 4 alternative za AVK pri bolnikih z AF A, D 110 mg, D 150 mg in R. Vsa nova zdravila povzročajo manj znotrajlobanjskih krvavitev, nimajo interakcij s hrano, manj je interakcij z zdravili, ni potrebno laboratorijsko spremljati koagulacije, in ni potrebno spreminjati odmerka zdravil od pregleda do pregleda (5). Nova zdravila so torej posebej primerna za bolnike s povečano nevarnostjo za MK (5). Ugotoviti moramo, kateri bolniki z novimi, dražjimi zdravili pridobijo največ. Ugotoviti, za katere bolnike je posamično zdravilo najboljše in kako prehajati z enega zdravila na drugega, kako ravnati pred in med operacijami, kako med ablacijami in kardioverzijami in doziranje pri ledvični odpovedi (5). Prav tako je potrebno dognati, kako ravnati z bolnikom, ki krvavi in je na novih AZ, ker ni specifičnega antidota (5). Zaenkrat podatki iz raziskav ne podpirajo uporabe teh zdravil pri AKS in pri perkutanih koronarnih intervencijah (5).Potrebne bodo še dodatne raziskave. Prav tako ni jasno, ali so varni za bolniem z mehaničnimi zaklopkami, mitralno stenozo, za MK brez AF in za TE incidente pri raku (5). Kljub temu so bolnikom nova zdravila za AZ pri nevalvularni AF mnogo bolj prijazna in varna, kot AVK in jih je umestno v okviru finančnih možnosti sistema uvajati pri veliki večini bolnikov. Literatura 1. Katsnelson M, Sacco RL, Moscucci M. Progress for Stroke Prevention With Atrial Fibrillation Emergence of Alternative Oral Anticoagulants. Circulation 2012; 125: Camm AJ; Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Dosegljivo na: FT.pdf 3. Granger CB, Armaganijan LV. Should Newer Oral Anticoagulants Be Used as First-Line Agents to Prevent Thromboembolism in Patients With Atrial Fibrillation and Risk Factors for Stroke or Thromboembolism?. Circulation 2012; 125: Davis EM, Packard KA, Knezevich JT, Campbell JA. New and Emerging Anticoagulant Therapy for Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome. Pharmacotherapy 2011; 31: De Caterina R, Husted S, Wallentin L. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes. J Am Coll Cardiol 2012; 59: Hughes S. New Oral Anticoagulants in AF: What to Do in Clinical Practice. Dosegljivo na: 7. Spinler SA, Shafir V. New Oral Anticoagulants for Atrial Fibrillation. Circulation 2012; 126: Gulseth MP, Wittkowsky AK, Fanikos J, Spinler SA, Dager WE, Nutescu EA. Dabigatran Etexilate in Clinical Practice.Pharmacotherapy 2011; 31: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus Warfarin

96 in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner BSC, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, Alexander JH, Amerena J, Hanna M, et al. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs274. Dosegljivo na: 012/08/24/eurheartj.ehs274.full.pdf+html. 14. Miller R, Which Drug, When? New Anticoagulants Force New Decisions in AF Treatment. Dosegljivo na: Banerjee A, Lane DA, Torp-Pedersen C, et al. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a 'real world' atrial fibrillation population: a modeling analysis based on a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012; 107: Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138: Lip GYH, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012; 60: Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS, et al. Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation Guidelines: Recommendations for Stroke Prevention and Rate/Rhythm Control. Canadian Journal of Cardiology 2012; 28: Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, Yang S, Chernick M, Aikens TH.Dabigatran Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation : An Analysis of Patients Undergoing Cardioversion. Circulation 2011; 123: Vojko KANIČ 83

97 84 7. mariborski kongres družinske medicine

98 Jožef MAGDIČ 85 ZDRAVLJENJE BOLNIKA Z AF PO PREBOLELI MOŽGANSKI KAPI SECONDARY STROKE PREVENTION IN AF Izvleček Asist. Jožef Magdič, dr. med. Oddelek za nevrološke bolezni UKC Maribor Ljubljanska Maribor Atrijska fibrilacija je med najpogostejšimi vzroki za embolično možgansko kap in pogosto jo odkrijemo šele po emboličnem dogodku. Prizadetost in umrljivost bolnikov po možganski kapi zaradi atrijske fibrilacije sta večji, kot pri drugih vzrokih možganske kapi, povečano je tudi tveganje za ponovno možgansko kap. Zato je preprečevanje ponovne možganske kapi, t.i. sekundarna preventiva, toliko pomembnejše in utemeljeno. Najučinkoviteje preprečimo ponovno kap zaradi atrijske fibrilacije s protikoagulantnimi zdravili. Pred uvedbo le-teh je potrebno oceniti tudi tveganje za krvavitev in omejiti dejavnike, ki to tveganje povečujejo. Zaviralce vitamina K bodo v prihodnje potopoma nadomestila nova protikoagulantna zdravila, ki imajo več prednosti, ob tem, da so vsaj enako učinkovita, bolj varna in sprejemljiva. Pričakovati je, da bomo z njimi lahko zdravili tudi nekatere bolnike, ki jih doslej zaradi kontraindikacij za zaviralce vitamina K nismo dovolj učinkovito zaščitili pred ponovno kapjo. Ključne besede: atrijska fibrilacija, možganska kap, protikoagulantna zdravila Abstract Atrial fibrillation is one of the commonest cause of embolic stroke and it is often found only after the embolic event. Stroke with AF is related to more diability, higher mortality and recurrence risk than with other stroke etiologies. Secondary prevention of stroke recurrence is especially important. Oral anticoagulation is the most effective prevention, but the risk of bleeding should be assessed and risk factors for bleeding managed. Vitamin K antagonists with their limitations will be replaced by new oral anticoagulants in the future. Those are at least as effective and safe as vitamin K antagonists and could also be a treatment option in the patients with contraindications to vitamin K antagonists. Key words: atrial fibrillation, stroke, anticoagulant drugs

99 86 7. mariborski kongres družinske medicine Uvod Embolija v možganske arterije je vzrok za okoli 60 % možganskih kapi, v 6-20 % pa gre za kardioembolijo (1). Tveganje za možgansko kap je pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (AF) do 5-10 krat večje, tako da prinaša ta oblika aritmije med posameznimi dejavniki tveganja za možgansko kap največjo nevarnost za določenega bolnika (2, 3). Poleg tega je z AF povezano večje tveganje za težjo prizadetost po kapi, zgodnjo umrljivost in ponovno kap, ne glede na obliko AF (2, 4). Pojavnost AF in tveganje za embolijo s starostjo naraščata zato je ob staranju populacije pričakovati več zapletov povezanih z AF. Slednjo večkrat odkrijemo šele po ishemičnem možgansko-žilnem dogodku, kjer nam klinična slika in opravljene preiskave, kljub prisotnosti drugih dejavnikov tveganja za možgansko kap, omogočajo opredeliti etiologijo. Pri % bolnikov z možgansko kapjo in AF je prisotna še karotidna zožitev, za zdravljenje pa se odločimo glede na najverjetnejši vzrok (5). Običajno velja predpostavka, da je ob ugotovljeni AF možganska kap najverjetneje kardioembolična, razen kadar je na strani kapi prisotna še več kot 70 % zožitev vratnih ali možganskih arterij. Poleg tega ima vsaj 15 % bolnikov z AF ob prvem kliničnem emboličnem dogodku na slikovnih preiskavah vidne znake klinično nemih možganskih kapi. (6) Polovico ponovnih kapi ob PKZ in AF lahko pripišemo opustitvi jemanja teh zdravil ali subterapevtskim odmerkom le-teh (9). Klinična ocena tveganja Klinično oceno tveganja za možgansko kap ob AF je možno dokaj zanesljivo podati z lestvicama CHADS 2 ali CHA 2 DS 2 VASC, ki zajemata najpomembnejše dejavnike tveganja. Prikazani so v tabeli 1. Največje tveganje prinašajo starost nad 75 let in predhodni embolični dogodki. CHA 2 DS 2 VASC bolje opredeljuje tveganje za bolnike z majhnim do zmernim tveganjem po CHADS 2, je pa slednja za vsakodnevno uporabo enostavnejša (10). Bolniki po preboleli možganski kapi ali TIA imajo tako že vsaj zmerno tveganje za ponovni dogodek. Tveganje za ponovno kap je v prvih tednih 3-5 %, v prvih dveh do treh letih pa je pri nezdravljenih bolnikih z AF 12 % na leto (11). Ocena je v bistvu dihotomizirana kar se zdravljenja tiče, na tiste z majhnim in tiste z zmernim ali velikim tveganjem (2 točki ali več po CHADS 2 ali 1 točka in več po CHA 2 DS 2 VASC). Za te je priporočeno PKZ. Opazovano tveganje za embolični dogodek glede na oceno po CHA 2 DS 2 VASC je prikazano v tabeli 2. Tveganje za embolične zaplete AF je možno oceniti s preprostimi lestvicami, ki so uporabne predvsem zaradi svoje enostavnosti in ponovljivosti. Že prebolela možganska kap ali tranzitorna ishemična ataka (TIA) in starost 75 let ali več sta najpomembnejša posamična in neodvisna dejavnika tveganja za ponovno kap, zato je protikoagulantno zdravljenje (PKZ) pri tej skupini še posebej utemeljeno. Prebolela kap ali TIA pomeni 2,5 krat večje tveganje za ponovno kap, tveganje narašča z vsako dekado za 1,5 krat in s hipertenzijo za 2 krat. Letno utrpi ponovno možgansko kap 6-20 % bolnikov s prebolelo kapjo ali TIA (7, 8).

100 Jožef MAGDIČ 87 Tabela 1. Lestvica CHA 2 DS 2 VASC za oceno tveganja za embolijo ob AF. Dejavnik Točk Srčno popuščanje 1 Arterijska hipertenzija 1 Starost 75 2 Sladkorna bolezen 1 MK/ TIA/ 2 trombembolija PAB, aortni plak, MI 1 Starost Ženski spol 1 Tabela 2. Ocena letnega tveganja za embolijo ob AF glede na seštevek po lestvici CHA 2 DS 2 VASC. Točke po CHA 2 DS 2 VASC Letno tveganje 0 1,3 2,2 3,2 4 6,7 9,8 9,6 6,7 15,2 za možgansko kap (%) Jemanje PKZ poveča tveganje za krvavitev. Najpogostejše so krvavitve iz prebavil, ki največkrat niso nevarne ali smrtne. Večja krvavitev se pojavlja pri 1,35-3,4 % na leto, redkeje, v 0,1-0,6 % na leto pa gre za intrakranialne krvavitve, ki pa so povezane z veliko umrljivostjo (12, 13). Pri bolnikih s PKZ z zaviralci vitamina K se več kot polovica možganskih krvavitev pojavi ob terapevtskih in subterapevtskih odmerkih (14). Za oceno tveganja krvavitve ob PKZ je najbolj uporabna lestvica HAS-BLED, ki zajema dejavnike prikazane v tabeli 3. Seštevek treh ali več točk pomeni povečano tveganje za krvavitev, kjer je potrebno najprej odpraviti tiste dejavnike, na katere lahko vplivamo in šele zatem ob prevelikem tveganju odstopiti od PKZ (13). Starost nad 75 let, prebolela možganska kap in arterijska hipertenzija so tako ne le dejavniki tveganja za embolijo ob AF, ampak tudi dejavniki za pojav krvavitve. Večji kot je seštevek po CHA 2 DS 2 VASC bolj so PKZ učinkovita in povečano tveganje za krvavitve ne zmanjša pomembneje tega učinka. Opazovano tveganje pri posamični oceni po HAS-BLED je prikazano v tabeli 4. S pričakovano koristjo in tveganjem PKZ je potrebno seznaniti bolnika in jih uvesti tudi skladno z njegovimi pričakovanji.

101 88 7. mariborski kongres družinske medicine Tabela 3. Ocena tveganja za krvavitev ob PKZ po HAS-BLED. Točk Hipertenzija 1 >160 mmhg sist. Nenormalna jetrna in 1 za jetrno in ledvična funkcija 1 za ledvično okvaro Možganska kap 1 Krvavitev 1 Labilen INR 1 Starost > 65 1 Zdravila, alkohol 1 za zdravila in 1 za alkohol Tabela 4. Tveganje za krvavitev glede na seštevek točk po lestvici HAS-BLED. Točke Tveganje za veliko krvavitev (%/ leto) 1,13 1,02 1,88 3,74 8,7 12,5 Protitrombotično zdravljenje Zdravljenje z zaviralci vitamina K zmanjša tveganje za možgansko kap ali sistemsko embolijo pri bolnikih z AF za dve tretjini, ne glede če gre za primarno ali sekundarno preventivo (15). Bolniki z AF, ki kljub PKZ utrpijo možgansko kap so manj prizadeti in imajo boljše preživetje od tistih brez PKZ (16). Če se priporočila za primarno preventivo malo razlikujejo glede na bolnikovo tveganje in ocenjevalne lestvice, so si enotna v sekundarni preventivi, kjer je potrebno PKZ. To so bila do nedavnega najbolj učinkovita zdravila v preventivi možgansko-žilnih bolezni. Z objavo rezultatov raziskav RE-LY, ROCKET-AF, AVERROES in ARISTOTLE v zadnjih dveh letih, je varfarin, kot najpogosteje uporabljan zaviralec vitamina K, dobil naslednike. Gre za bolj selektivna PKZ, ki delujejo pri koncu koagulacijske kaskade. Dabigatran je direktni zaviralec trombina (faktor II), rivaroksaban in apiksaban pa sta zaviralca faktorja Xa. Številne kontraindikacije za zaviralce vitamina K so razlog, da je % bolnikov z AF brez PKZ (17). V raziskave z novimi PKZ je bilo zajeto tudi % bolnikov, ki zaradi kontraindikacij niso mogli prejemati zaviralcev vitamina K in so prejemali zgolj protigregacijska zdravila, kar pomeni, da prinašajo ta zdravila možnosti zdravljenja tudi za tiste bolnike z AF, ki doslej niso bili dovolj dobro zaščiteni. Nekaj podatkov o učinkovitosti novih PKZ v primerjavi z dosedanjimi v sekundarni preventivi bolnikov z AF je prikazanih v tabeli 5. Iz te je razvidno, da so protiagregacijska zdravila bistveno manj učinkovita v primerjavi s PKZ in tudi manjše tveganje za krvavitev ne spremeni tega razmerja. Novejša PKZ so vsaj enako učinkovita in povzročajo manj krvavitev kot varfarin. Dabigatran v odmerku 2x150 mg je statistično značilno bolj učinkovit od varfarina. Tudi dosedanje klinične izkušnje kažejo, da so varna. Zagotovo pa je pričakovati tudi z njimi zaplete kot so možganska kap ob opustitvi zdravila zaradi kratkega razpolovnega časa; krvavitve.)

102 Jožef MAGDIČ 89 Tabela 5. Primerjava rezultatov raziskav sekundarne preventive kapi. * Rezultati podskupine bolnikov s kapjo ali TIA v preteklosti. ** Statistično značilna razlika. NNT angl. number needed to treat (št. bolnikov, ki jih je potrebno zdraviti za preprečitev enega dogodka v času trajanja raziskave); RRR relativno zmanjšanje tveganja. Raziskava EAFT (11) EAFT (11) SIFA (18) št. bolnikov (delež po TIA/kapi) Zdravilo/k ontrola RRR (katerikoli žilni zaplet) 669 (100 %) Varfarin/pla cebo ali aspirin 338 (100 %) Aspirin/pla cebo 916 (100 %) Varfarin/in dobufen RE-LY* (19) 3623 (20 %) Dabigatran /varfarin ROCKET* AF (20) 7468 (52 %) Rivaroksab an/varfarin ARISTOT LE* (21) 3436 (19 %) Apiksaban/ varfarin 66 % 17 % 18 % 16-25** % 18 % 21 % 73 % NNT Trajanje (leta) Večja krvavitev (letno) 2,3 2, ,9 1,8 1,1 2,80 % 0,90 % 0,9 % 1, mg** 2,07 % 150 mg AVERROE S* (22) 764 (14 %) Apiksaban/ aspirin 3,6 % 2,13 % 4,1 % apiksaban 2,89 % aspirin Smernice kardioloških in nevroloških združenj so si v glavnem enotne, da je potrebno PKZ za vse bolnike z AF in vsaj dvema točkama po CHADS 2. Zadnje smernice evropskega kardiološkega združenja dajejo prednost oceni po CHA 2 DS 2 VASC in priporočajo PKZ pri vseh z nevalvularno AF in eno točko ali več. Prednosti novih PKZ v primerjavi z zaviralci vitamina K je več in so zato zdravilo izbora. Zaenkrat sta za to področje indikacijo pridobila dabigatran v odmerkih 110 mg in 150 mg dvakrat dnevno in rivaroksaban 20 mg enkrat dnevno (23, 24). Zdravili sta tudi pri nas že razvrščeni na pozitivno listo, vendar z omejitvami. Tako jih lahko uvajajo internisti in nevrologi, bolnike je potrebno registrirati in voditi v antikoagulacijskih ambulantah. Apiksaban še čaka na registracijo v ZDA in Evropi. PKZ je po TIA varno uvesti takoj, ko je izključena možnost možganske krvavitve, na ta način tudi zajamemo zgodnje obdobje, ko je tveganje za ponovno kap relativno veliko. Po manjši kapi je dabigatran varno uvesti po 3-5 dneh, pri srednje obsežni ishemiji po 5-7 dneh, pri obsežni ishemiji pa po dveh tednih (25). V raziskave z novimi PKZ so vključevali bolnike po najmanj dveh tednih po kapi ali TIA, v raziskavo ROCKET-AF pa je bila polovica bolnikov vključenih več kot dve leti (!) po možganski kapi, kar je zagotovo veliko prepozno. AF je že sama po sebi pomemben dejavnik tveganja za zgodnjo ponovitev možganske kapi. V prvih tednih po kapi ali TIA je tveganje za ponovitev največje, v prvih dveh tednih znaša od 0,1-1,3 % dnevno. Kljub temu, da se je zelo zgodnja protitrombotična zaščita z nefrakcioniranim heparinom

103 90 7. mariborski kongres družinske medicine (12500 ali 5000 IU) v 48 urah po kapi izkazala za učinkovito v preprečevanju ponovne kapi, pa učinka na dolgoročno preživetje nima, saj se ugodni učinek izniči s povečanim tveganjem za možgansko krvavitev. Večjih raziskav z nizkomolekularnimi heparini (NMH) takoj po kapi nimamo. Zdravljenje z NMH je priporočeno le prehodno za bolnike z AF in 5 ali več točkami po CHADS2, prebolelo kapjo ali TIA v zadnjih treh mesecih ali umetno srčno zaklopko, kadar je potrebno začasno ukiniti PKZ (1, 8, 26). Poleg PKZ je v sekundarni preventivi pomembno tudi omejevanje drugih dejavnikov tveganja. Pri tem je najbolj pomemben dejavnik arterijska hipertenzija, ki je tako dejavnik tveganja za ponovno možgansko kap, kot za možgansko krvavitev. Obvladovanje sladkorne in periferne arterijske bolezni lahko prispeva k zmanjšanju tveganja za ponovno možgansko kap. Z izogibanjem prekomernih količin alkohola in drugih hepatotoksinov in dolgoročni uporabi protiagregacijskih (tudi nesteroidnih) zdravil zmanjšamo tveganje za krvavitve ob PKZ. Protiagregacijska zdravila so v sekundarni preventivi bolnikov z AF bistveno manj učinkovita kot PKZ. Aspirin zmanjša tveganje za kap pri bolnikih z AF za okoli 20 %, podobno učinkovita sta klopidogrel in aspirin z dipiridamolom s podaljšanim sproščanjem (18). Klopidogrel je lahko nadomestilo za bolnike preobčutljive na aspirin. Kombinacija aspirina in klopidogrela je malo bolj učinkovita kot monoterapija, zaradi povečanega tveganja za krvavitve pa se priporoča zgolj za tiste bolnike v sekundarni preventivi, kjer ni možno zdravljenje s PKZ (27, 28). Kombinacija PKZ in protiagregacijskih zdravil je potrebna pri bolnikih z vstavljenimi žilnimi opornicami in AF. Pri tem je treba skrajšati jemanje dvojnega ali celo trojnega protirombotičnega zdravljenja, saj tveganje za krvavitve narašča s časom jemanja. Tako je pri bolnikih z AF in sočasno koronarno boleznijo priporočljivo uporabiti žilne opornice brez citostatika, bolnike s karotidno boleznijo pa jih zdraviti kirurško z endarterektomijo (29). Bolniki s PKZ in AF so v primeru ponovne možganske kapi lahko kandidati za trombolitično zdravljenje. Pri tem je potrebno opredeliti protikoagulantni učinek. Neposredni učinek zaviralcev vitamina K ugotovimo z merjenjem protrombinskega časa (PČ), dabigatrana pa s testom Hemoclot. Neposredno odsotnost učinka dabigatrana napovedujeta tudi normalna aktiviran parcialni tromboplastinski čas (aptč) in trombinski čas (TČ) (25). Nekomplianca in izpuščeni odmerki so pri novih PKZ lahko razlog za ishemično kap, saj imajo ta zdravila v primerjavi z varfarinom krajši razpolovni čas. Zaključek Zaradi naraščanja bremena AF ob staranja populacije bodo potrebni dodatni napori za obvladovanje bremena, ki ga ta prinaša. Pri bolnikih z AF in zmernim tveganjem za embolične dogodke je potrebno PKZ, v to skupino pa spadajo tudi vsi, ki so že preboleli možgansko kap ali TIA. Večje kot imajo tveganje, bolj je izražena učinkovitost PKZ. Pred uvedbo PKZ je potrebno oceniti še tveganje za krvavitev in omejiti dejavnike kot so neurejen krvni tlak, sočasno jemanje nesteroidnih analgetikov, protiagregacijskih zdravil in alkohola. Protiagregacijska zdravila niso dovolj učinkovito nadomestilo za PKZ. Pričakovati je, da bomo z novimi PKZ, direktnim zaviralcem trombina rivaroksabanom in zaviralci faktorja Xa, kot prvim med njimi apiksabanom, lahko zdravili večji delež bolnikov z AF. Ta zdravila so vsaj enako učinkovita in lahko bolj varna kot varfarin, nimajo številnih interakcij s hrano in zdravili ter ne zahtevajo laboratorijskega merjenja učinka. Sekundarna preventiva bolnikov z AF naj bi tako postala bolj enostavna in dostopna.

104 Jožef MAGDIČ 91 Literatura 1. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011; 42: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22: Alberts MJ. Update on the treatment and prevention of ischaemic stroke. Curr Med Res Opin 2003; 19: Lamassa M, Di Carlo A, Pracucci G, Basile AM, Trefoloni G, Vanni P, et al. Characteristics, outcome, and care of stroke associated with atrial fibrillation in Europe: data from a multicenter multinational hospital-based registry (The European Community Stroke Project). Stroke 2001; 32: Chang YJ, Ryu SJ, Lin SK. Carotid artery stenosis in ischemic stroke patients with nonvalvular atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis 2002; 13: Cullinane M, Wainwright R, Brown A, Monaghan M, Markus HS. Asymptomatic embolization in subjects with atrial fibrillation not taking anticoagulants: a prospective study. Stroke 1998; 29: Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review.neurology 2007; 69(6): Saxena R, Lewis S, Berge E, Sandercock PAG, Koudstaal PJ, for the International Stroke Trial Collaborative Group. Risk of early death and recurrent stroke and effect of heparin in 3169 patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation in the International Stroke Trial. Stroke 2001; 32: M.N. Levine, G. Raskob, S. Landefeld, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119: 108S-21S. 10. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137; Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: Saxena R, Koudstaal P. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attack. Cochrane Database Syst Rev 2004: 18; (4):CD Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY.A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138(5): Levi M. Epidemiology and management of bleeding in patients using vitamin K antagonists. J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl 1): Magdič J. Možganska krvavitev kot zaplet antikoagulantnega zdravljenja. V: Tetičkovič E, ur: Sodobni pogledi na možgansko kap, UKC, Oddelek za nevrološke bolezni, Maribor Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003; 349: NICE. Assumptions used in estimating a population benchmark. Dostopno na ningguides/anticoagulationtherapyservice/popben ch.jsp. 18. Saxena R, Koudstaal P. Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attack. Cochrane Database Syst Rev 2004: 18; (4):CD Diener H-C, Connolly SJ, Ezekowitz MD,Wallentin L, Reilly PA, Yang S, et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010; 9: Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, Becker RC, Breithardt G, Carolei A, et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol 2012; 11(4): Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Diener HC, Eikelboom J, Connolly SJ, Joyner CD, Hart RG, Lip GY, et al. Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial. Lancet Neurol 2012; 11(3): Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial

105 92 7. mariborski kongres družinske medicine fibrillation. Eur Heart J 2012 [Epub ahead of print] 24. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, et al. American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl): e531s-75s. 25. Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Clemens A. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107(5): Moroney JT, Bagiella E, Paik MC, Sacco RL, Desmond DW. Risk factors for early recurrence after ischemic stroke. Stroke. 1998; 29: Hankey GJ. Replacing aspirin and warfarin for secondary stroke prevention: is it worth the costs? Curr Opin Neurol 2010; 23(1): Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, Holmes DR, Bhatt DL, Moliterno DJ, et al. Consensus Document: Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American perspective. Thromb Haemost 2011; 106:

106 Nevenka KRČEVSKI-ŠKVARČ 93 VLOGA OPIOIDNIH AGONISTOV IN ANTAGONISTOV PRI ZDRAVLJENJU KRONIČNE BOLEČINE THE ROLE OF OPIOID AGONIST AND ANTAGONISTS IN PAIN TREATMENT Izvleček Nevenka Krčevski-Škvarč, dr. med. Univerzitetni klinični center Maribor Oddelek za anesteziologijo, intenzivno terapijo in terapijo bolečin Ljubljanska Maribor Učinkovito lajšanje bolečine brez neželenih učinkov pri bolnikih s kronično bolečino, zlasti za daljši čas ali z močnimi bolečinami na sploh, je pogosto problematično. Opioidi so učinkovita zdravila za lajšanje različnih tipov bolečine in se uporabljajo po z dokazi utemeljenih smernicah. Njihova slaba stran je, da povzročajo različne neželene učinke, ki omejujejo njihovo uporabo. Z novejšimi formulacijami se te težave lahko premagajo. Najpogostejši neželeni učinek pri uporabi opioidov je zaprtje. Kombinacija opioidnega agonista in antagonista učinkovito zmanjša z agonistom pogojeno zaprtje. Raziskujejo se tudi druge učinkovine, ki vplivajo na pojav različnih z opioidi povzročenih neželenih učinkov in lahko pričakujemo, da že v bližnji prihodnosti uporaba opioidov ne bo omejena s povzročanjem večine neželenih učinkov. Ključne besede: opioidni agonisti in antagonisti, zdravljenje bolečine, neželeni učinki Abstract Achieving effective, durable, and safe pain relief, especially in patients with chronic and/or severe pain conditions can be a clinical challenge. Opioids are among the most effective analgesics for many types of pain and are used upon evidence based guidelines. The deficiencies of opioids are in causing treatment limiting side effects. With novel approaches of opioid use these difficulties could be overcame. The most common opioid-related side effect is obstipation. With combination of opioid agonist and antagonist this side effect can be alleviated effectively. Some other substances which are under research are influencing other opioid-related side effects and could improve opioid use in near future. Key words: opioid agonists and antagonists, pain treatment, side effects

107 94 7. mariborski kongres družinske medicine Uvod Kronična bolečina je eden od glavnih svetovnih zdravstvenih problemov. Kronična bolečina prizadene enega od petih prebivalcev Evrope (1,2,3,4). Iz tega razloga predstavlja pomemben problem ne samo za posameznika temveč tudi za celotno družbo. S pričakovanim zvišanjem življenjske dobe bo vpliv kronične bolečine še večji. Medicinski strokovnjaki spoznavajo, da obravnava bolečine mora biti enaka prioriteta kot bolezen, ki je jo je povzročila. Obravnava bolnikov s kronično bolečino je splošni problem v vsakodnevni praksi. Za doseganje učinkovite analgezije je zelo pomembno kako bolnik sprejema in izvaja zdravljenje. Dejavniki, ki vplivajo na bolnikov odnos do zdravljenja so seznanjenost o bolečini, realna pričakovanja, predvideni učinek zdravljenja, neželeni učinki, psihično stanje bolnika, časovno odmerjanje zdravila in odnos do zdravila (5). Kronično bolečino klasificiramo v tri glavne kategorije: bolečina zaradi bolezni ali poškodbe tkiva nociceptivna, bolečina zaradi bolezni ali okvare v somatosenzoričnem sistemu nevropatska in mešana nociceptivna in nevropatska bolečina. Problemi obravnave kronične bolečine so večplastni in obsegajo zapletenost ugotavljanja natančnega vzroka in diagnosticiranja bolečine ter omejene možnosti k mehanizmu usmerjenega zdravljenja. Rezultat tega je da je zdravstvena oskrba bolnikov s kronično bolečino, ki sloni na ugotavljanju najprimernejšega načina zdravljenja razdrobljena in zahteva precej časa. Za zdravljenje bolnikov s kronično bolečino imamo na razpolago številna zdravila in načine zdravljenja. Za zdravljenje posameznega bolnika je pomembna obravnava s najprimernejšimi načini zdravljenja za njegov tip bolečine pod pogoji v katerih se bolnik nahaja in v medsebojnem sodelovanju zdravnika in bolnika. Enako tako je zelo pomembno, da se zdravljenje začne čim prej, ker je ugotovljeno, da trpljenje boleče več kot šest mesecev bistveno zmanjša kakovost življenja in bolniku povzroči psihične in socialne zaplete. Z individualno prilagojenim zdravljenjem in rednimi ocenami učinka zdravljenja dosežemo optimalne izide zdravljenja bolečine. Opioidni analgetiki so glavna zdravila za lajšanje srednje močne in hude akutne in rakave bolečine in so tudi koristna zdravila za izbrane bolnike s kronično bolečino (6). Njihovo uporabo omejujejo akutni in kronični neželeni učinki, ki so posledica aktivacije opioidnih receptorjev v centralnem in perifernem opioidoergičnem sistemu (7). Danes že imamo več možnosti za lajšanje neželenih učinkov ob hkratnem analgetičnem opioidnem delovanju. V prispevku so prikazane osnove delovanja opioidnih agonistov in antagonistov. Opioidni analgetiki Opioidi so učinkovine, ki delujejo agonistično skozi aktivacijo opioidnega receptorja. Opioidi se koristijo za zdravljenje kronične bolečine, ko drugi načini zdravljenja niso učinkoviti ali so nezadostni in po oceni primernosti za vrsto bolečine in posameznega bolnika (8). Bolj so primerni za zdravljenje nociceptivne kot za zdravljenje nevropatske bolečine. Odločitev za izvajanje dolgotrajnega zdravljenja z opioidi se temelji na dolgotrajni angažiranosti zdravnika in bolnika ob specialni skrbi in rednih kontrolah za ocenjevanje uspeha zdravljenja, pojave neželenih učinkov ali nepravilne uporabe zdravila. Na sploh velja mnenje, da opioidi niso primerna zdravila za večino bolnikov s kronično bolečino v oskrbi na primarnem nivoju in da bolniki z neobvladano kronično bolečino potrebujejo obdelavo v specializiranih enotah za zdravljen je bolečine (9). Periferni neželeni učinki opioidnih analgetikov Opioidni analgetiki povzročajo tudi številne neželene učinke in zaplete zato pri izvajanju zdravljenja moramo upoštevati prednosti in

108 Nevenka KRČEVSKI-ŠKVARČ 95 slabosti izbranega načina zdravljenja. Neželeni učinki zaradi zdravljenja kronične bolečine z opioidi lahko bolnikom zmanjšajo kakovost življenja, zvišajo obolevnost in lahko pripeljejo do prenehanja zdravljenja. Akutni neželeni učinki so srbenje, motnja gibanja želodca in čreva, slabost, zaviranje odvajanja seča, sedacija in zavora dihanja. Vsak od teh neželenih učinkov je povezan z direktno aktivacijo opioidnega receptorja bodisi centralno ali periferno. Najpogostejši neželeni učinki pri uporabi opioidov so zaprtje in slabost (1). Obvladovanje zaprtja je lahko težavno, ker se nanj ne razvije toleranca. Neželeni učinki so lahko tako moteči, da pripeljejo do ukinitve zdravljenja ali v primeru zniževanja odmerka do nezadostnega analgetičnega učinka. Neželene učinki, ki so posledica aktivacije perifernih opioidnih receptorjev (slabost in bruhanje, zaprtje) se lahko preprečijo z uporabo perifernih opioidnih antagonistov, ki ne prehajajo v centralni živčni sistem kot sta metilnaltrekson in alvimopan ali kombinacija agonista in antagonista, ki omogoča nemoteno prihajanje agonista do tarčnih struktur in onemogoča prehajanje antagonista (10, 11). Pravilna izbira bolnikov, poučevanje, preventivno zdravljenje potencialnih neželenih učinkov lahko pripomorejo k optimiziranju učinkovitosti in zmanjševanju neželenih učinkov. Opioidni agonisti in antagonisti Analgetični učinek opioidov se temelji na simulaciji endogenih opioidov: endorfinov, enkefalinov in dinorfinov. Učinek nastopi zaradi zaviranja pretoka kalcija znotrajcelično na presinaptični membrani, zaradi zaviranja sproščanja živčnih prenašalcev kot je snov P, zvišanja pretoka kalija iz presinaptičnega nevrona in povzročanja hiperpolarizacije ter preprečevanja prenosa aferentne informacije na sosedne nevrone in centralne modulacije nociceptivne informacije v limbičnem sistemu. Opioidi se vežejo na specifične receptorje na koncu presinaptičnega in postsinaptičnega živca. Ko je opioid navezan na svoj receptor tvori kompleks, ki povzroča določeni učinek. Povezovanje opioida z receptorjem je reverzibilno, od okupacije receptorja je odvisna moč učinka. Ko govorimo o odgovoru aktiviranega opioidnega receptorja, ločimo učinkovitost, ki se definira kot maksimalni odgovor na aktivno učinkovino in potentnost, ki se nanaša na odnos odmerka in odgovora nanj (afiniteta zdravila za receptor). Različno afiniteto za receptor povzročajo razlike v konfiguraciji opioidnih analgetikov. Drugi dejavnik, ki vpliva na potentnost opioida je razlika v intrinzični aktivnosti (stopnja spremembe oblike na receptorskem mestu) in posledičnem biološkem odgovoru. Splošno povedano, razlike med opioidi so pogojene z lastnostmi vezave na opioidni receptor in njihovo aktivnostjo na opioidnem receptorju. Glede na vpliv na opioidni receptor se opioidi delijo na agoniste, antagoniste, agoniste antagoniste in delne agoniste (Tabela 1).

109 96 7. mariborski kongres družinske medicine Tabela 1. Klasifikacija opioidov. Agonisti Antagonisti Agonisti-antagonisti Delni agonisti Morfin, kodein Oksikodon Petidin Diamorfin Hidromorfon Levorfanol Metadon Nalokson Naltrekson Nalmefen Diprenorfin Nalorfin Pentazocin Nalbufin Butorfanol Dezocin Meptazinol Buprenorfin Fentanil, sufentanil, remifentanil Tramadol, tapentadol Agonisti stimulirajo fiziološko receptorsko aktivnost in nimajo stropnega učinka. Antagonisti nimajo intrinzične farmakološke aktivnosti vendar lahko vplivajo na učinek agonista v primeru, ko oba delujejo na isti opioidni receptor. Opioidi, ki so agonisti antagonisti imajo stropni učinek v analgetičnem učinku in imajo agonoistični učinek na enem receptorju in nasprotni učinek na drugem, različnem receptorju. Delni agonisti tudi imajo stropni učinek v analgetičnem učinku in imajo nizko učinkovitost za opioidni receptor. Formulacije, ki lahko izboljšajo uporabnost opioidnih analgetikov Naraščajoča uporaba opioidov v zdravljenju kronične bolečine je vzrok, da se raziskujejo opioidne formulacije in se v klinični praksi uporabljajo novejše analgetične učinkovine, ki imajo optimalen analgetični učinek in hkrati povzročajo manj neželenih učinkov (11, 12). Opioidni antagonisti so spoznani kot učinkovine, ki lahko zmanjšajo neželene učinke opioidnih agonistov, zlasti zaprtje in se lahko uporabijo v odmerkih, ki ne vplivajo na analgetični učinek. Lahko se uporabljajo samostojno kot metilnaltrekson ali alvimopon ali v kombinacijo z agonistom kot je kombinacija oksikodona in naloksona. Dodatni napredki v izboljšanju profila kliničnega učinka opioidov so v zaviranju presnove endogenih opioidov z opiorfini in uporabi ampakinov za preprečevanje opioidno povzročene dihalne zavore (13,14). Zaključek Opioidni agonsti so pomembna in koristna zdravila za lajšanje močne bolečine, akutne in kronične. Neželeni učinki povezani z njihovo uporabo so lahko tako močni, da omejujejo odmerjanje zdravila ali povzročijo prekinjanje zdravljenja. Opioidni antagonisti lahko preprečijo analgetični učinek in odpravijo neželene učinke opioidnih agonistov. V preprečevanju neželenih učinkov v perifernem živčnem sistemu se lahko uporabijo antagonisti, ki ne prehajajo v centralni živčni sistem in tako analgetični učinek ostane ohranjen, neželeni učinki kot slabost, bruhanje in zaprtje pa se omilijo. Novejša kombinacija agonista in antagoinista v eni tableti tudi deluje tako, da agonist prihaja v centralni živčni sistem nemoteno, antagonist pa se presnovi in ne prihaja v centralni živčni sistem in ne moti analgetični učinek agonista. Preučujejo se tudi druge formulacije, ki imajo potencial za preprečevanje vpliva na dihanje in druge centralne učinke opioidnih agonistov. Literatura 1. O'Brien T, Breivik H. The impact of chronic pain European patients' prospective over 12 months. Scand J Pain 2012; 3: Reid KJ, Harker J, Bala MM, Truyers C, Bekkering GE, Kleijnen J. Epidemiology of chronic non-cancer pain in Europe: narrative review of prevalence, pain treatments and pain impact. Curr Med res Opin 2011; 27: Reflection Process on chronic diseases in the EUthe role of chronic pain. Systematic literature

110 report; May Kleijnen Systematic Reviews Ltd, Pain in Europe a public health priority. A strategy to better diagnose and manage chronic pain and the responsible use of opioids. Open Minds A Europe White Paper by Open Minds, September Mundifarma international Limited, Graziottin A, Gardner-Nix J, Stumpf M, Berlinger MN. Opioids: how to improve compliance and adherence. Pain Practice 2011; 11: Power I. An update on analgesics. Br J Anaesth 2011; 107: Benjamin R, Trescot AM, Datta S, Buenaventura R, Adlaka R, Sehgal N et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician 2008; 11: Manchikanti L, Vallejo R, Manchikanti KN, Benyamin RM, Datta S, Christo PJ. Effectiveness of long-term opioid therapy for chronic noncancer pain. Pain Physician 2011; 14: Leavitt SB. Opioid antagonists in pain management. Pain Management 2009; 9: Rozen D, Grass GW. Coadministration of an opioid agonist and antagonist for pain control. Pain Practice 2005; 5: Beaulieur P, Lussier D, Porreca F, Dickenson AH. Pharmacology of pain. Seattle. IASP Press 2010: Rougeot C, Robert F, Bisson JF, Messaoudi M. Systematically active human opiorphin is a potent yet non-addictive analgesic without drug tolerance effect. J Physiol Pharmacol 2010; 61: Oertel BG, Felden L, Tran PV et al. Selective antagonism of opioid-induced vetilatory depression by an ampakine molecule in humans without loss of opioid analgesia. Clin Pharmacol Ther 2010; 87: Rosenblatt RA, Catlin M. Opioids for chronic pain: first do not harm. Ann Fam Med 2012; 10: Nevenka KRČEVSKI-ŠKVARČ 97

111 98 7. mariborski kongres družinske medicine

112 Rado JANŠA 99 OMEJITVE PRI ZDRAVLJENJU Z OPIOIDI Izvleček Asist. dr. Rado Janša, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana Klinični oddelek za gastroenterologijo Zaloška Ljubljana Kronična bolečina med prebivalstvom predstavlja veliko težavo.velikokrat opioidi,kot pogost izbor analgetikov povzročajo vrsto stranskih učinkov, tudi zaradi delovanja na gastrointestinalni trakt. Inhibirajo propulzivno gastrointestinalno motaliteto in intestinalno sekrecijo v tankem in debelem črevesju. Klinične posledice imenujemo»z opioidi povzročene motnje v delovanju črevesja«. Pomembno je upoštevanje ukrepov proti zaprtju,v zadnjem času je možno tudi vzročno zdravljenje z antagonisti opioidnih receptorjev. Abstract Chronic pain is a big problem for a lot of people. The most popular analgetics for treating chronic pain - opioid analgesics - cause various side effects, including gastrointestinal problems. Opioid analgetics inhibit propulsive gastrointestinal motility and intestinal secretion in the small and large intestine. The clinical consequences are known as "opioid-induced bowel dysfunction." It is important to take constipation into clinical consideration. In recent times causal treatment with opioid receptor antagonists is an option. Uvod Kronična bolečina med prebivalstvom predstavlja veliko težavo in močno vpliva na kvaliteto življenja. Po podatkih Svetovne Zdravstvenen Organizacije(WHO) vsak peti Evropejec trpi zaradi bolečine,kar pri tretjini je bolečina označena kot huda bolečina. Po Evropskih priporočilih so mnogim bolnikom, tudi z nemaligno bolečino, predpisani opioidni analgetiki(1,2). Opioidi, kot analgetiki povzročajo vrsto težav, tudi zaradi delovanja na gastrointestinalni trakt. Inhibirajo propulzivno gastrointestinalno motaliteto in intestinalno sekrecijo v tankem in debelem črevesju. Klinične posledice imenujemo»z opioidi povzročene motnje v delovanju črevesja«(3,4,5). Pri zdravljenju je pomembno upoštevanje vseh ukrepov proti zaprtju-nefarmakoloških in farmakoloških. Zlasti pa je pomembno vzročo zdravljenje. Problematika povezana z uživanjem opioidnih analgetikov je toliko širša saj po novih priporočilih WHO le te priporoča tudi pri zdravljenju nerakave bolečine. Kljub dokazani učinkovitosti tovrstnih analgetikov,pa njihovo uporabo omejujejo pogosti neželeni učinki, kot so ZASPANOST, SLABOST, OMOTICA. Opioidi, kot analgetiki povzročajo tudi vrsto težav zaradi delovanja na gastrointestinalni trakt. Klinične posledice imenujemo»z opioidi povzročene motnje v delovanju črevesja«(6,7). Zaradi tega več kot polovica bolnikov s kronično bolečino preneha ali pa zniža odmerek zdravljenja bolečine.

113 mariborski kongres družinske medicine IZVOR TEŽAVE opioidni receptorji v steni črevesja-»sedeži V STENI ČREVESJA«Po zaužitju opioidnega zdravila proti bolečini se le-to veže ali usede na receptorje v črevesni steni. To spremeni delovanje črevesa ki se prične gibati neritmično, asinhrono, nepravilno. Posledično črevesna vsebina zastaja v črevesju oz. se počasneje premika naprej. In še več, neželena posledica vezave opioida na opioidne receptorje v črevesni steni povzroči še manjše izločanje sluzi ter večje vsrkavanje tekočine. Blato se v črevesju močno zgosti, mestoma kar zasuši. Posledica delovanja opioidov, na predvsem µ receptoje je tudi povečan tonus sfigtrov, npr. analni sfingter (5,6). POSLEDICA JE HUDO ZAPRTJE ter še vrsto težav, ki jih imenujemo»z OPIOIDI POVZROČENE MOTNJE V DELOVANJU ČREVESA«. 35% bolnikov izpušča, zmanjša odmerek ali preneha z jemanjem opioidov 9 Z opioidi povzročene motnje v delovanju črevesja Z opioidi povzročene motnje v delovanju črevesa in zlasti posledično zaprtje močno vpliva na kakovost življenja bolnikov in njihovo sposobnost za opravljanje vsakodnevnih dejavnosti pogosto se bolniki celo odločijo za popolno prenehanje zdravljenja bolečine (Shema1). Opioidna disfunkcija nikoli ni omejena le na debelo črevo, temveč tudi na ostale dele prebavil (5). Posledice z opioidi povzročene disfunkcije so: - suha usta, - napihnjenost trebuha, - zgaga, refluksna bolezen, - abdominalna bolečina trebuha, - ZAPRTJE. ZAPRTJE je najpogostejša in najtežje rešljiva posledica opioidne analgetične terapije(5). Negativen vpliv na kvaliteto življenja in vsakodnevno aktivnost 92% bolnikov zato trpi še Da bi dosegli neko olajšanje simptomov ob terapiji z opioidi Shema 1. Bolnikova prilagoditev zdravljenja z opioidi ZAČARAN KROG večjo bolečino 9

114 Rado JANŠA 101 Terapevtski postopki Z opioidi povzročeno zaprtje je pogosto spregledano in neustrezno zdravljeno(8). Skupaj s predpisanim opioidom se lahko kot pomoč pri lajšanju simptomov izvaja različne načine zdravljenja zaprtja (npr. z odvajali), vendar ti načini zdravljenja ne odstranjujejo vzroka težave in ne nudijo primernega olajšanja za bolnike simptomi z opioidi povzročenega zaprtja pogosto vztrajajo in so prisotni pri številnih bolnikih kljub agresivni uporabi odvajal. Pomembni so tako farmakološki kot nefarmakološki ukrepi, ki jih uvedemo takoj na začetku zdravljenja z opioidi (Shema 2). Kljub odvajalom je bolnikova kvaliteta življenja, tudi zaradi zaprtja, močno okrnjena. Z obstoječimi navedenimi ukrepi težavo morda omilimo, ne odpravljamo pa vzroka. Danes obetajo nove možnosti zdravljenja zaprtja povzročenega z opioidi.istočasno z analgetiki želimo uporabiti substance, ki se»usedejo«na»sedeže«v črevesni steni, še preden jih zasedejo opioidi in povzročijo vse naštete stranske učinke - to so tako imenovani»antagonisti OPIOIDNIH RECEPTORJEV«(7,9). Shema 2. Zdravljenje zaprtja. Nove možnosti zdravljenja Substance oksikodona in naloksona s podaljšanim sproščanjem Tablete oksikodona in naloksona s podaljšanim sproščanjem so nov analgetik na svetovnem farmacevtskem trgu za lajšanje zmerne do hude bolečine, ki hkrati bistveno izboljšajo črevesno funkcijo (9,10). Tableta s podaljšanim sproščanjem vsebuje dve aktivni sestavini oksikodon, opioid za lajšanje bolečine, in nalokson, spojino, ki preprečuje z opioidi povzročeno zaprtje. Mehanizem je blokiranje vezave oksikodona na lokalne opioidne receptorje v črevesju (10,11,12).

115 mariborski kongres družinske medicine Učinkovitost kombinacije oksikodon/nalokson so raziskovali v obsežnem programu kliničnih preizkušanj, ki so pokazala, da tovrstne kombinacije v obliki tablet s podaljšanim sproščanjem omogočajo olajšanje bolečine, ki je primerljivo s tabletami oksikodona s podaljšanim sproščanjem, hkrati pa kombinirana tableta bistveno izboljša delovanje črevesja. (9,10) Metilnaltreksonijev bromid Metilnaltreksonijev bromid v parenteralni obliki se prav tako uporablja za zdravljenje z opioidi povzročenega zaprtja, potem ko je bilo zdravljenje z odvajali neuspešno (13). Vedno pa se uporablja v kombinaciji z drugimi-klasičnimi odvajali! Zaključek Kronična bolečina je zelo razširjen problem, ki znatno vpliva na kvaliteto življenja bolnikov in povzroča tudi velike družbene stroške. Trenutne možnosti zdravljenja z opioidi predstavljajo zadovoljivo lajšanje bolečine. Vendar je terapevtski učinek poslabšan tudi zaradi kompliance ob z opioidi povzročene črevesne disfunkcije. Konstipacija je najpogostejši in najbolj težaven simptom z opioidi povzročenih motenj v delovanju črevesja. Priporočamo takojšnjo uporabo nefarmakoloških in farmakoloških ukrepov, ki pa ne vplivajo na vzrok motnje in ne nudijo primernega zmanjšanja simptomov. Obetujoča se nova zdravila, to so antagonisti opioidnih receptorjev. (buprenorphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone). Pain Pract 2008; 8(4): Ballantyne JC. Opioid analgesia: perspectives on right use and utility. Pain Physician 2007; 10: Holzer P. Treatment of opioid-induced gut dysfunction. Expert Opin Invetig Drugs 2007; 16: Panchal SJ, Müller-Schwefe P, Wurzelmann JI. Opioid-induced bowel dysfunction: prevalence, pathophysiology and burden. Int J Clin Pract 200;61(7): Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential new therapies. Drugs.2003;63(7): Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain. 2008; 9(12): Thorpe DM. Management of opioid-induced constipation. Curr Pain Headache Rep. 2001; 5: Simpson K, Leyendecker P, Hopp M et al. Fixedratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioidinduced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin. 2008; 24(12): Moore RA, McQuay HJ. Prevalence of opioid adverse events in chronic non-malignant pain; systematic review of randomized trials of oral opioids. Arthritis Res Ther. 2005; 7: R Kalso E et al. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain. 2004; 112: Becker G, Galandi D, Blum HE. Peripherally acting opioid antagonists in the treatment of opiate-related constipation: A systematic review. J Pain Symptom Manage. 2007; 34 (5); Thomas J, et al. Methylnaltrexone for opioidinduced constipation in advanced illness. NEJM. 2008; 358: Literatura 1. Kalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004;112: Pergolizzi J, Böger RH, Budd K, Dahan A, Erdine S, Hans G, Kress HG, Langford R, Likar R, Raffa RB, Sacerdote P. Opioids and the management of chronic severe pain in the elderly: consensus statement of an International Expert Panel with focus on the six clinically most often used World Health Organization Step III opioids

116 Suzana KERT, Ksenija TUŠEK-BUNC 103 CILJI ZDRAVLJENJA BOLEČINE: INDIVIDUALNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU asist. mag. Suzana Kert, dr. med. prim. asist. Ksenija Tušek-Bunc, dr. med. Katedra za družinsko medicino Medicinska fakulteta Maribor Slomškov trg Maribor in Zdravstveni dom dr. Adolfa Drolca Maribor Ulica talcev Maribor Izvleček Bolečina je neprijetno čutno in čustveno doživetje, ki je povezano z neposredno in možno poškodbo tkiva. Kronična bolečina je bolečina, ki je povezana s kronično boleznijo in traja tudi po tem, ko osnovni vzrok bolezni ali poškodbe izgine, ali kadar vzroka ni mogoče odstraniti. Negativno vpliva na funkcioniranje in počutje bolnika. Ključnega pomena za opredelitev ciljev in izbiro ustreznega zdravljenja je celovita ocena takšnega bolnika. Temelj dobre diagnoze je skrbna anamneza in klinični pregled. Z bolnikom skušamo opredeliti individualni cilj zdravljenja. Pri zdravljenju skušamo doseči dober nadzor bolečine, izboljšanje funkcionalnih sposobnosti, dobro fizično in psihično počutje ter malo stranskih učinkov zdravljenja. Ključne besede: kronična bolečina, zdravnik družinske medicine, prevalenca kronične bolečine, individualni cilj zdravljenja Abstract Pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage. Chronic pain is pain of any etiology, aasociated with a chronic medical condition or extending in duration beyond the expected of temporal boundary of tissue injury and normal healing and is adversely affecting the function of well-being of the individual. A comprehensive assessment of patients with chronic pain is defining therapeutic goals and possible outcomes. A careful history and physical examination is the basis of a good diagnosis.we try to define iindividualised treatment plan together with the patient. The purpose of treatment is to optimize pain control, enhance functional abilities and physical and psychologic well-being and to minimize advere outcomes. Key words: chronic pain, family physician, prevalence of chronic pain, individualized treatment plan

117 mariborski kongres družinske medicine Uvod V normalnih okoliščinah je bolečina izkušnja, ki telesu signalizira potencialno škodo ter spodbuja celjenje in okrevanje. Bolečina je zelo kompleksno dogajanje in je različno pri akutni in kronični bolečini. Akutna bolečina je takojšnji signal tkivne poškodbe, npr. pri opeklini, drobljenju ali vreznini, pojavlja se pri travmi, kirurških posegih ali določenih boleznih in traja od nekaj dni do nekaj tednov (1). Gre za stanje s predvidljivim začetkom, potekom in zaključkom (2). Pri kronični bolečini (KB) je nociceptivni sistem trajno aktiviran, bolečina se nadaljuje še potem, ko je običajno obdobje celjenja zaključeno. Občutek bolečine ni le posledica okvare ali poškodbe tkiva, ampak delujejo na posameznikovo izkušnjo bolečine tudi dedna zasnova, predhodne izkušnje z bolečino, trenutno psihično stanje, sociološki in kulturološki vplivi (3, 4). Rezultat takšnega dogajanja je kompleksna bolezen, ki od zdravnika terja večplastno oceno ter pri določenih bolnikih več vzročno zdravljenje (5). Po časovni opredelitvi je KB tista, ki traja več kot tri do šest mesecev. Ima vpliv na različne funkcije posameznika čustva, zaznavanje, fizično počutje in delovno zmogljivost (3, 6, 7). Značilni primeri so bolečine pri raku, artropatijah, poškodbah perifernih živcev in sladkorni bolezni. Patofiziološko je bolečina lahko nociceptivna, vnetna, nevropatska ali disfunkcionalna. Nociceptivna bolečina je v osnovi namenjena zaščiti in se pojavi ob stiku s škodljivim sprožilcem. Vnetna bolečina nastane zaradi poškodbe, okužbe ali aktivacije imunskega sistema. Nevropatska in disfunkcionalna bolečina sta primera slabe prilagoditve telesa in nimata zaščitnega delovanja. Nevropatska nastane zaradi okvare ali poškodbe centralnega ali perifernega živčevja, disfunkcionalna pa naj bi bila posledica prekomerne občutljivosti nociceptivnega sistema ob odsotnosti sprožilca, ki ga lahko prepoznamo. Vnetje in nevropatija sta najpogostejša patofiziološka mehanizma pri KB (1). Poznavanje mehanizmov bolečine nam je v pomoč pri odločanju o izbiri najprimernejšega zdravljenja (8). Končno stanje KB definirajo nekateri avtorji kot kronični bolečinski sindrom, za katerega je značilna trajna bolečina, ki predstavlja pomembno oviranost v življenju bolnika (2). KB ima številne vplive, npr. na slabo kakovost življenja. V raziskavi Fredheima s sodelavci so bolniki s kronično nemaligno bolečino ovrednotili, da občutijo, da je njihova kakovost življenja takšna kot pri bolnikih z rakom (9). Povzroča lahko nespečnost in depresijo (10, 11) in bolnika izčrpava (12). Zaradi nje nastajajo znatni neposredni in posredni stroški, 2/3 stroškov predstavljata bolniški stalež in prezgodnja upokojitev, stroški za zdravila pa le okoli 1 % (13, 14). Vsako leto po vsej Evropi izgubimo zaradi KB skoraj 500 milijonov delovnih dni, kar stane evropsko gospodarstvo najmanj 34 milijonov evrov. V Sloveniji je bila v letu 2006 več kot tretjina zaposlenih (37 %) v bolniškem staležu zaradi kronične bolečine, stalež je v povprečju trajal 29 dni (15). Stroške zaradi KB v nekaterih deželah primerjajo s stroški zaradi malignih bolezni ali bolezni srca in ožilja (16). Prevalenca KB Po podatkih preglednih raziskav znaša prevalenca KB na primarnem nivoju v splošni populaciji od 10.1 % to 55.2 % (17) in je višja kot pred 40 leti (12). Največjo evropsko presečno raziskavo s področja KB je objavil Breivik s sodelavci. V njej so ocenjevali prevalenco, težo, zdravljenje in vpliv KB na življenje bolnikov. V telefonski anketi, ki je zajela odraslih oseb v 15 evropskih državah in Izraelu, so podrobneje analizirali odgovore 19 % odraslih s srednje močno in močno KB, ki je trajala več kot šest mesecev, z bolečinami v zadnjem mesecu ter večino dni v zadnjem tednu. Bolečino med zadnjo epizodo bolečine so na deset stopenjski vizualni analogni lestvici (VAL) ocenili 5. Med anketiranci s KB jih je imelo 66 % srednje močno bolečino (VAL = 5 7) in 34

118 Suzana KERT, Ksenija TUŠEK-BUNC 105 % močno bolečino (VAL = 8 10). 46 % oseb je imelo neprekinjene bolečine, 54 % intermitentne bolečine, 59 % je čutilo bolečine od dve do 15 let, 21 % je imelo zaradi bolečin diagnosticirano depresijo, 61 % je bilo delno ali nezmožnih za delo izven svojega doma, 19 % je izgubilo svojo zaposlitev, 13 % je zaradi bolečine menjalo zaposlitev, 60 % je zaradi bolečine dva do devetkrat v zadnjih šestih mesecih obiskalo svojega zdravnika. 2 % vprašanih je imelo v času anketiranja obravnavo pri specialistu za bolečino. Tretjina oseb s KB ni imela nobenega zdravljenja. 2/3 sta uporabljali nefarmakološke oblike zdravljenja, kot so masaža (30 %), fizikalna terapija (21 %) in akupunktura (13 %). Skoraj polovica jih je jemala zdravila iz proste prodaje: 55 % nesteroidne analgoantirevmatike (NSAR), 43 % paracetamol, 13 % šibke opioide. 2/3 sta jemali zdravila na recept: NSAR 44 %, šibke opioide 23 %, paracetamol 18 %, COX-2 zaviralce 1 36 %, močne opioide 5 %. Ustrezno obvladane KB ni imelo 40 % anketirancev. Med vzroki za KB so bili po pogostosti zastopani: v 42 % osteoartroza in revmatoidni artritis, v 20 % degenerativne spremembe hrbtenice in zlomi vretenc, v 15 % posledice poškodb in operacij, v < 10 % migrena, po 4 % poškodbe živcev ali mehkih tkiv ter rak v 1 % (18). V naši državi mo dobili prve informacije o pojavljanju KB z raziskavo Prevalenca kronične bolečine v Sloveniji. Namen raziskave je bil ocena današnjega stanja, primerjava s podatki iz navedene evropske raziskave in načrtovanje dela v Slovenskem združenju za zdravljenje bolečine. Anketa v juniju 2006 je zajela 1010 oseb, starih od 18 do 75 let. Izkazalo se je, da ima KB eden od štirih anketirancev. Najvišji delež je bil v obalni regiji, v osrednji Sloveniji je bila razširjenost najmanjša, čeprav tudi tu zaradi KB trpi več kot desetina prebivalstva (19 %). V primerjavi z omenjeno evropsko raziskavo se Slovenija po deležu KB uvršča s 23 % na četrto mesto, za Norveško (30%), Poljsko (27%) in Italijo (26%). Najpogostejše lokacije KB so v križu in hrbtenici (62 % anketirancev), sledijo bolečine v okončinah (29 %) ter bolečine v sklepih (27%). Vse bolečine so po jakosti 7. Pojavljanje bolečine glede na spol, starost in izobrazbo pokaže, da ima vsak tretji (34 %) prebivalec starejši od 60 let KB, da ženske (30 %) trpijo bolečino dvakrat bolj pogosto kot moški (15 %), povprečna starost tistih, ki se soočajo s KB pa je 49 let, pri čemer je med prebivalci z osnovnošolsko izobrazbo ali nižjo, bolečina najbolj razširjena. 56 % anketirancev je na VAL lestvici bolečino označilo kot srednje močno oz. zmerno (VAL = 5-7). 44 % ljudi ima močne bolečine, (VAL = >7). 22 % anketirancev s KB je svojo bolečino označilo kot nevzdržno oz. zelo hudo (VAL = 10). Močna KB (VAL = 8-10) se v Sloveniji pojavlja v 11 % in tako Slovenijo uvršča na drugo mesto, za Italijo, med 13 evropskimi državami in Izraelom. Osebe s KB v Sloveniji trpijo zaradi nje povprečno 4,8 let. Za lajšanje KB bolniki od protibolečinskih zdravil najpogosteje uporabljajo NSAR, paracetamol in tramadol. 90 % oseb je zaradi KB poiskalo pomoč pri zdravniku in sicer pri osebnem zdravniku ali v ambulantah za bolečino (protibolečinske ambulante). 75 % vprašanih je odgovorilo, da jim zdravila bolečino lajšajo zadovoljivo. Skoraj tretjina oseb, ki trpijo KB, si je želela, da bi jim zdravnik predpisal za zdravljenje KB močnejša zdravila. V Evropi se zdravniki pogosteje kot v Sloveniji odločajo za predpisovanje opioidov (šibkih in močnih). V Sloveniji si za lajšanje KB v večji meri pomagamo z NSAR (68 %) kot v Evropi (44 %) (15). Zdravniki so v Sloveniji leta 2009 predpisali nekaj več kot 1,1 milijon receptov z analgetiki, stroški zanje so znašali 13,8 mio EUR, med njimi so opioidi so predstavljali 36,6 % delež v številu in 63,4 % v deležu stroškov za zdravila iz te skupine. Največ predpisanih analgetikov je bilo iz skupine drugi analgetiki in antipiretiki (59,8 % delež števila receptov in 23,5 % delež stroškov za analgetike). Najpogosteje predpisana učinkovina iz te skupine je, tako kot že vrsto let, paracetamol (19). Izbira ustreznega zdravila je v praksi pogosto zelo zahtevna. Vsa protibolečinska zdravila imajo namreč stranske učinke, npr. NSAR na srčno-žilni

119 mariborski kongres družinske medicine sistem in prebavila, paracetamol je lahko hepatotoksičen, opioidi povzročajo slabost, bruhanje in zaprtje, zavedati pa se moramo tudi možnosti njihove zlorabe (2, 20). Pristop k bolniku z bolečino Anamneza: ocena bolečine in bolnika Bolečina je posameznikova subjektivna izkušnja, zato za njeno oceno ne obstaja drugačno diagnostično orodje kot je bolnikova samoocena bolečine (21, 22). Zanimajo nas značilnosti bolečine kot so jakost bolečine, ki jo bolnik oceni z vizualno analogno lestvico (Visual Analogue scale VAS), kakovost bolečine, mesto in izžarevanje bolečine, začetek, čas trajanja bolečine, potek, spremenljivost, vzroki za poslabšanje bolečine ter kaj bolečino omili (2, 21, 22). Starejši bolniki s kognitivnimi motnjami imajo lahko pri izpolnjevanju vprašalnikov za ocenjevanje bolečine težave (23), zato smo pri vrednotenju njihovih navedkov pozorni tudi na neverbalno sporazumevanje kot so izrazi na obrazu, premiki telesa ali glasovni znaki. V pomoč so nam lahko tudi hetero anamnestični podatki negovalnega osebja, ki skrbi za bolnike. Pozorni smo še na celovito presojo KB v sklopu medsebojnih odnosov, delovne aktivnosti in duševnega stanja. V nekaterih primerih nam pri presoji ali je bolnikovo vedenje posledica bolečin koristi poizkus zdravljenja s protibolečinskim sredstvom. Razen preverjanja samoocene bolečine so nam v pomoč informacije o splošni oviranosti ter težavah pri delu in dejavnostih, ki jih bolnik opravlja čez dan (24). Vse navedeno olajša tako zdravniku kot tudi bolniku, da si oba zastavita stvarne terapevtske cilje in možne izide zdravljenja ter ob kontrolnih obiskih ocenjujeta napredovanje bolezni in odgovor na zdravljenje. Kadar ima bolnik težave z ocenjevanjem bolečine po lestvicah, si lahko pomagamo tudi tako, da mu zastavimo preprosto vprašanje:»pri čem vas vaša bolečina ovira?«z odgovori izvemo katere dejavnosti so pomembne za bolnika, bolnik dobi občutek, da se zdravnik zanj kot posameznika iskreno zanima, hkrati pa pridobimo podatke o ciljih zdravljenja. Zanimajo nas tudi psihopatološki fenomeni kot so depresija, tesnobnost, oboje lahko namreč vpliva na doživljanje bolečine, morebitno nezadovoljstvo na delovnem mestu, zmanjšana fizična dejavnost ter pretekla zloraba npr. čustvena, spolna ali fizična (21). Na nivo bolečine in funkcionalne primanjkljaje lahko vplivajo tudi akutni življenjski stresorji. KB pogosto poteka sočasno z motnjami spanja, zato moramo redno preverjati kako je s spanjem bolnika (2, 25). KB in motnje spanja so vzajemno povezane, moten spanec lahko zniža prag za bolečino, bolečina ponoči pa vpliva na kakovost in dolžino spanja (25). Zdravnik si mora pri načrtovanju protibolečinskega zdravljenja zabeležiti podatke o predhodni odzivnosti na postopke protibolečinskega zdravljenja ter o morebitni osebni ali družinski zasvojenosti s psihoaktivnimi snovmi, še posebej z opiodi (26). Klinični pregled in usmerjena testiranja Kadar je le možno, da bi razumeli ali je bolečina povezana z vnetjem, poškodbo živčevja ali s centralno senzitizacijo, skušamo opredeliti etiologijo in patofiziologijo KB. To nam lahko pomaga pri morebitnem vzročnem zdravljenju bolečine in/ali ustrezni izbiri simptomatskega zdravljenja (4, 27). Pri kliničnem pregledu smo še posebej pozorni na pregled mišično-skeletnega in nevrološkega sistema (2, 21). Pri obojem smiselno vključujemo tiste elemente, ki nam pomagajo razkriti vzrok in jakost bolečine: obseg gibov, napetost mišic, morebitni senzorni ali nevrološki izpadi (2). Naredimo potrebne slikovne preiskav kot so rentgensko slikanje, računalniška tomografija, magnetna resonanca, ki nam lahko odkrijejo določene spremembe npr. zaradi raka ali zloma, pri čemer pa nam izvidi neredko ne razkrijejo vzroka bolečine (21). Pri presoji katero

120 Suzana KERT, Ksenija TUŠEK-BUNC 107 slikovno preiskavo naj opravimo upoštevamo ali bodo dobljeni rezultati vplivali na možnosti zdravljenja (28). Cilji zdravljenja KB Vodilni specialisti za zdravljenje bolečine poudarjajo velik pomen opredelitve individualnega cilja zdravljenja bolečine (2, 29, 30). Pri tem je bistveno kakovostno sporazumevanje med bolnikom in zdravnikom, ker si lahko oba le na ta način določita stvarne cilje in izide zdravljenja (2, 7). Za vsakdanje ocenjevanje bolečine so primerne vizualne analogne lestvice (VAL), numerične analogne lestvice (NAL) ali opisne lestvice. Vizualne lestvice predstavlja 10 centimetrov dolga črta, kjer je na skrajni levi strani stanje brez kakršnihkoli bolečin, na skrajni desni pa najhujša predstavljiva bolečina. Bolnik na omenjeni črti pokaže jakost bolečine. Numerične lestvice temeljijo na oceni bolečine na lestvico od 0 do 10, kjer 0 predstavlja stanje brez bolečine, 10 pa najhujšo predstavljivo bolečino. Opisne lestvice temeljijo na opisu bolečin z naslednjimi izrazi: brez bolečine, blaga bolečina, srednje močna bolečina, močna bolečina, zelo močna bolečina (22, 31). Raziskave so pokazale, da so ta diagnostična orodja pri bolnikih s klinično pomembno bolečino na primarnem nivoju samo zmerno natančna in da njihova uporaba sama po sebi še ne vpliva na izboljšanje zdravljenja KB (32, 33). Primernejše so večdimenzionalne lestvice, ki ocenjujejo različne vidike bolečine in posledice le-te. Breaf Pain Inventory (BPI), na primer, zahteva od bolnika, da oceni trenutno in zadnje stanje bolečine, odgovor na zdravljenje ter učinek na funkcioniranje in kakovost življenja (34, 35). Na podlagi ugotovitev anamneze, kliničnega pregleda in diagnostične ocene je možno oblikovati individualni cilj zdravljenja bolečine, ki naj bi obsegal dober nadzor bolečine, pri čemer je možno, da se stanja brez bolečine ne da doseči, izboljšanje funkcionalnih sposobnosti, dobro fizično in psihično počutje ter malo stranskih učinkov zdravljenja. Za optimalno oskrbo je pomemben neposreden in trajni stik bolnik zdravnik (29). Cilj zdravljenja bolečine je bolečino preprečiti oziroma jo omejiti na še sprejemljivo. Neustrezno obravnavana bolečina povzroča nezmožnost opravljanja normalnih vsakodnevnih aktivnosti, nespečnost, depresijo in izgubo apetita kar vse vodi k zmanjšanju kakovosti življenja. Nezdravljena bolečina lahko povzroči tahipnejo, tahikardijo, povečanje aktivnosti simpatičnega živčevja in oslabitev imunskega sistema posameznika. Bolniku pogosto največ pomeni, da lahko sam nadzoruje bolečino in v primeru prehude bolečine dobi zdravilo, ki mu jo bo olajšalo. Bistvo individualnega cilja zdravljenja bolečine je izboljšanje kakovosti življenja (2, 20, 22, 29). Priporočljivo je redno spremljanje jakosti bolečine. K vodenju bolnika z bolečino nam pomagajo dnevniki, kamor vpisujemo jakost bolečine (31). Zaključek KB ni le simptom, ampak je pomembna bolezen oz. zdravstveni problem, ki ga moramo obravnavati enako resno kot vzrok KB, pri čemer ima zdravnik družinske medicine kot zdravnik prvega stika edinstveno vlogo pri celoviti obravnavi bolnika s KB. Na bolnikovo izkušnjo bolečine namreč ne vplivajo le bolečinski senzorni prilivi, ampak tudi različni biološki, psihološki in socialni dejavniki. Zaradi številnih vplivov, kot so genetska nagnjenost, poškodba tkiv, starost, degenerativne spremembe sklepov in medvretenčnih ploščic, predhodni medicinski posegi, pridružene kronične bolezni kot npr. artritis, sladkorna bolezen, rak, je učinkovito zdravljenje bolečine zelo zahtevno. Na postavitev diagnoze in potek zdravljenja vplivajo raznolikost bolečine glede vzrokov, kliničnih manifestacij in izidov bolečine. Na presojo kaj je vzrok KB in na izbor smotrnega zdravljenja vplivajo razvrstitev

121 mariborski kongres družinske medicine bolečine glede na mehanizem nastanka, kakovostna anamneza in usmerjena klinična preiskava. Če je le možno naj zdravnik poveže najverjetnejši vzrok bolečine z znanim mehanizmom delovanja zdravila in uporablja različne oblike zdravljenja: farmakološko, nefarmakološko, intervencijski postopki. Pri obravnavi bolnika uporabljamo informacije, ki izvirajo iz dolgotrajnih odnosov, ki jih imamo z bolniki, naše delo je dolgotrajno spremljanje pojavljajočih se simptomov, pri čemer prihaja do prilagajanja zdravljenja, z namenom doseganja funkcionalnih ciljev. Literatura 1. Lipkowski AW, Carr DB. Rethinking opioid eqiuvalence. Pain: Clinical Updates, September [cited August ]. Dosegljivo na: TEMPLATE=/CM/ContentDisplay.cfm&SECTI ON=Home&CONTENTID= Institute for Clinical Systems Improvement. Health Care Guideline: Assessment and Management of Chronic Pain. [cited August ]. Dosegljivo na: chronic assessment_a nd_management_of_14399/pain chronic asses sment_and_management_of guideline_.html. 3. Gatchel RJ, Peng YB, Peters ML, Fuchs PN, Turk DC. The biopsychosocial approach to chronic pain: scientific advances and future directions. Psychol Bull 2007; 133 (4): Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Intern Med 2004; 140 (6): Whitten CE, Donovan M, Cristobal K. Treating chronic pain: new knowledge, more choices. Perm J 2005; 9 (4): McCarberg BH, Nicholson BD, Todd KH, Palmer T, Penles L. The impact of pain on quality of life and the unmet needs of pain management: results from pain sufferers and physicians participating in an Internet survey. Am J Ther 2008; 15 (4): Mackintosh C, Elson S. Chronic pain: clinical features, assessment and treatment. Nurs Stand 2008; 23 (5): 48-56; quiz 58, Woolf CJ. What is this thing called pain? J Clin Invest 2010; 120 (11): Fredheim OM, Kaasa S, Fayers P, Saltnes T, Jordhoy M, Borchgrevink PC. Chronic nonmalignant pain patients report as poor healthrelated quality of life as palliative cancer patients. Acta Anaesth Scand 2008; 52: Becker N, Bondegaard Thomsen A, Olsen AK, Sjogren P, Bech P, Eriksen J. Pain epidemiology and health related quality of life in chronic nonmalignant pain patients referred to a Danish multidisciplinary pain center. Pain 1997; 73: Gureje O, Von Korff M, Simon GE, Gater R. Persistent pain and well-being: a World Health Organization Study in Primary Care. JAMA 1998; 280: Donaldson L. 150 years of the annual report of the chief medical officer: on the state of public health [cited August ]. Dosegljivo na: /Publications/AnnualReports/DH_ Jensen MK, Thomsen AB, Hojsted J. 10-Year follow-up of chronic non-malignant pain patients: opioid use, health related quality of life and health care utilization. Eur J Pain 2006; 10: Thomsen AB, Sorensen J, Sjogren P, Eriksen J. Chronic non-malignant pain patients and health economic consequences. Eur J Pain 2002; 6: Pirc J, Cesar Komar M, Bizilj S. Kronična bolečina v Sloveniji: poročilo o prevalenci kronične bolečine in primerjava z evropskimi podatki. Slovensko združenje za zdravljenje bolečine, Devor M, Wheeler S. Don t suffer in scilence. EFIC Newsletter 2001; 10: Ospina M, Harstall C. How prevalent is chronic pain? Pain: Clinical Upadates. Volume XI, No. 2, 2003: 1-4. [cited August ]. Dosegljivo na: CONTENTID=7594&TEMPLATE=/CM/Content Display.cfm&SECTION=Home 18. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain. 2006; 10 (4): Ambulantno predpisovanje zdravil v Sloveniji po ATC klasifikaciji v letu [cited August ]. Dosegljivo na: =1833&_5_PageIndex=0&_5_groupId=270&_5_ newscategory=&_5_action=shownewsfull&pl= Krčevski Škvarč N, Godec M, Komac Cesar M, in sod. Usmeritve za uporabo opioidov pri bolnikih s kronično bolečino, ki ni posledica rakave bolezni. Zdrav Vestn 2007; 76: Brunton S. Approach to assessment and diagnosis of chronic pain. J Fam Pract 2004; 53 (10 suppl): S3-S Lahajnar S, Krčevski N, Stepanovič A, Čufer T. Priporočila za zdravljenje bolečine pri odraslem

122 bolniku z rakom. Janssen-Cilag, farmacevtski del Johson & Johnson, Ljubljana, Herr K. Pain assessment strategies in older patients. J Pain 2011; 12 (3 suppl 1): S3-S Lambert M. ICSI releases guideline on chronic pain assessment and management. Am Fam Physician 2010; 82 (4): Roehrs TA. Does effective management of sleep disorders improve pain symptoms? Drugs 2009; 69 (suppl 2): Gourlay DL, Heit HA, Almahrezi A. Universal precautions in pain medicine: a rational approach to the treatment of chronic pain. Pain Med 2005; 6 (2): Smart KM, Blake C, Staines A, Doody C. The Discriminative validity of nociceptive, peripheral neuropathic, and central sensitization as mechanisms-based classifications of musculoskeletal pain. Clin J Pain 2011; 27 (8): Chou R, Qaseem A, Snow V, in sod. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007; 147 (7): American Society of Anesthesiologists Task Force on Chronic Pain Management; American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Practice guidelines for chronic pain management: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Chronic Pain Management and the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Anesthesiology 2010; 112 (4): Individualni cilj zdravljenja bolečine - Merjenje bolečine. [cited August ]. Dosegljivo na: zdravljenja_bolecine.html 32. Ripamonti CI, Bandieri E, Roila F et all: Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2011: 22 (Supplement 6): vi69-vi Krebs EE, Carey TS, Weinberger M. Accuracy of the pain numeric rating scale as a screening test in primary care. J Gen Intern Med 2007; 22 (10): Mularski RA, White-Chu F, Overbay D, Miller L, Asch SM, Ganzini L. Measuring pain as the 5th vital sign does not improve quality of pain management. J Gen Intern Med 2006; 21 (6): Cleeland CS, Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore 1994; 23 (2): Tan G, Jensen MP, Thornby JI, Shanti BF. Validation of the Brief Pain Inventory for chronic nonmalignant pain. J Pain 2004; 5 (2): Suzana KERT, Ksenija TUŠEK-BUNC 109

123 mariborski kongres družinske medicine

124 Tomaž LUNDER 111 PSORIAZA VEČPLASTNA SISTEMSKO VNETNA BOLEZEN Izvleček PSORIASIS MULTIFACETED SYSTEMIC INFLAMMATORY DISEASE Prof. dr. Tomaž Lunder, dr. med. Dermatovenerološka klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Zaloška Ljubljana Psoriaza (luskavica) je med najpogostejšimi kožnimi boleznimi, katere incidenco v zahodnih industrializiranih državah ocenjujejo na 2 % prebivalstva. Glede na obliko in razširjenost bolezni se odločamo za način zdravljenja, ki lahko zajema lokalno zdravljenje, fototerapijo in sistemsko zdravljenje. Bolnike z zmernimi ali hudimi oblikami psoriaze, ki se ne odzivajo na konvencionalno zdravljenje, oziroma kadar bolnik ne prenaša konvencionalnega zdravljenja ali ima zanj kontraindikacije, lahko uspešno zdravimo z biološkimi zdravili, kot so zaviralci TNF-α infliksimab, adalimumab, etanercept, ali z ustekinumabom, ki je zaviralec interlevkinov IL12 in IL23. V prispevku je prikazan primer bolnika s težko obliko psoriaze, pri kateri s konvencionalnim zdravljenjem ni bilo mogoče doseči zadovoljivega in trajnejšega izboljšanja, vendar se je odlično odzvala na zdravljenje z efalizumabom. Zaradi pojava artritisa je bilo to zdravljenje kasneje potrebno prekiniti in uvesti zdravljenje z infliksimabom in metotreksatom, s katerima je bolezen zadnja 3 leta uspešno obvladovana. V nadaljevanju razpravljamo o psiholoških posledicah psoriaze, ter o indikacijah, kontraindikacijah, učinkovitosti in varnosti zdravljenja luskavice z biološkimi zdravili. Ključne besede: luskavica, zdravljenje, biološka zdravila, učinkovitost, neželeni pojavi Abstract Psoriasis is one of the most common skin diseases. Its incidence in Western industrialized countries is estimated at 2% of the total population. The choice of treatment is made according to the form of disease and depending on its severity. Treatment modalities include topical treatment, phototherapy and systemic treatment. The patients with moderate to severe forms of psoriasis, which are either unresponsive to conventional treatment, either have had side-effects of conventional treatment, or have contraindications to those treatments, can be treated with biologic drugs. They include TNF-α blockers infliximab, adalimumab and etanercept, as well as the IL12 / IL23 blocker ustekinumab.

125 mariborski kongres družinske medicine We report a case of a patient with severe psoriasis, unresponsive to conventional therapy, that had an excellent response to subsequent efalizumab treatment. Due to the appearance of arthritis, this treatment was discontinued. A successful control of the disease has been achieved with a combined infliximab and methotrexate treatment, that is continued during the last 3 years. The psychological burden of psoriasis is shortly presented. Indications, contraindications, efficacy and safety of the treatment of psoriasis with biologics are also discussed. Key words: psoriasis, therapy, biologics, efficacy, side-effects Uvod Psoriaza (luskavica) je pogosta kronična kožna bolezen, katere incidenca je v zahodnih industrializiranih državah med 1,5 % in 2 % (1). Najpogostejša (več kot 80 % primerov) je psoriaza s plaki, za katero je značilno pojavljanje ostro omejenih eritematoskvamoznih plakov, zlasti na ekstenzornih straneh okončin. Žarišča lahko ostajajo stacionarna dalj časa, ali pa se širijo na večje površine telesa. Med hujše oblike psoriaze sodijo eritrodermična psoriaza, pustulozna psoriaza (generalizirana pustulozna psoriaza, palmoplantarna pustulozna psoriaza, Acrodermatitis continua suppurativa Hallopeau) in artropatska psoriaza. Redkejše oblike so psoriasis guttata, intertriginozna psoriaza in inverzna psoriaza. Psoriaza lahko močno prizadene kakovost življenja bolnikov, kar je odvisno od teže in razširjenosti bolezni. Pri opredelitvi stopnje bolezni upoštevamo delež površine telesa, ki je prizadeta, pomagamo si lahko z indeksom PASI in oceno prizadetosti kakovosti življenja. Psoriazo tako delimo na blago, zmerno in hudo obliko, kar nam je lahko v oporo pri načrtovanju zdravljenja. V praksi se je uveljavil stopenjski pristop k zdravljenju, ki zajema lokalno zdravljenje, fototerapijo in sistemsko zdravljenje; fototerapijo in sistemsko terapijo naj vodi specialist dermatovenerolog. Pri zmernih in hudih oblikah psoriaze, pri katerih z lokalnim zdravljenjem in fototerapijo ni bilo moč doseči zadovoljivega izboljšanja, je potrebno sistemsko zdravljenje. Konvencionalna sistemska zdravila za zdravljenje psoriaze so retinoidi (acitretin), metotreksat in ciklosporin; v nekaterih državah, zlasti Nemčiji, uporabljajo tudi fumarate (2). Pri izbiri zdravil dermatolog upošteva klinične posebnosti psoriaze bolnika in morebitne sočasne bolezni, kot tudi možne stranske učinke teh zdravil. Med številnimi možnimi stranskimi učinki teh zdravil so pri retinoidih najpomembnejši teratogenost, hepatotoksičnost in hiperlipidemija, pri metotreksatu hepatotoksičnost, supresija kostnega mozga, pnevmonitis, ter pri ciklosporinu nefrotoksičnost in arterijska hipertenzija. Pri bolnikih z najhujšimi oblikami psoriaze v preteklosti ni bilo mogoče doseči zadostnega in trajnejšega izboljšanja stanja, do uvedbe bioloških zdravil v zdravljenje te bolezni. Primer takega bolnika na kratko opisujemo v nadaljevanju. Prikaz primera Sedaj 35-letni bolnik je pred 20 leti zbolel za sprva blago obliko psoriaze v plakih. Po razširjeni opeklini kože zaradi prekomernega sončenja je nastopilo hudo poslabšanje luskavice (v smislu Köbnerjevega fenomena), bolezen je prešla v eritrodermično obliko, zaradi katere je bil prvič hospitaliziran na naši kliniki leta Lokalno zdravljenje s kortikosteroidnimi mazili samo ni doseglo bistvenega izboljšanja. Ob poskusu zdravljenja s fototerapijo (PUVA) je nastopilo dodatno poslabšanje. Zatem je bil od 1991 do 2005 hospitalno in ambulantno sistemsko

126 Tomaž LUNDER 113 zdravljen z različnimi konvencionalnimi zdravili (retinoidi, ciklosporin, metotreksat) v kombinaciji z lokalnim zdravljenjem, vendar ni bilo moč doseči zadovoljivega in trajnejšega izboljšanja, tako da so bile pogosto potrebne hospitalizacije na kliniki, ki so večkrat trajale tudi po več mesecev. Ker so se bolniku leta 2005 kljub kombiniranemu zdravljenju z metotreksatom in ciklosporinom, kot tudi z lokalnimi kortikosteroidi pojavljali obsežni eritematoskvamozni plaki, občasno posuti s pustulami, smo bolniku med prvimi v Sloveniji konec leta 2005, ko se je pojavila možnost zdravljenja psoriaze z biološkim zdravilom Raptiva (efalizumab), uvedli tovrstno zdravljenje. Obenem smo prekinili zdravljenje s ciklosporinom. V 3 mesecih je nastopilo bistveno izboljšanje stanja, kožne lezije so skoraj povsem izginile. Bolnik ob tem ni imel stranskih učinkov zdravljenja. Ugoden rezultat zdravljenja nam je omogočil postopno ukinitev dotedanje terapije z metotreksatom. Jeseni 2006 so se bolniku začele pojavljati bolečine v predelu prsnice, kolen, zapestij in v hrbtenici. V pričetku leta 2007 smo zaradi stopnjevanja simptomov opravili rentgensko slikanje prizadetih sklepov, kot tudi CT prsnice in MR sakroiliakalnih sklepov, ter konzultirali revmatologa. Glede na klinično sliko in izvide je bil mnenja, da se bolniku razvija tudi psoriatični artritis, težave pa bi lahko bile tudi posledica zdravljanja z efalizumabom. To zdravljenje smo zato prekinili in pričeli zdravljenje z metotreksatom in z biološkim zdravilom infliksimab (Remicade). Ob tem so bolečine pri bolniku hitro prenehale. Mesec dni po ukinitvi zdravljenja z efalizumabom je nastopilo prehodno hudo poslabšanje luskavice, pri čemer so nastali novi eritematoskvamozni plaki s pustulami, vendar so ob zdravljenju z infliksimabom in metotreksatom postopoma izginili. Bolnikovo stanje je sedaj še vedno umirjeno. Ob sedanjem zdravljenju z infliksimabom (400 mg i.v. vsakih 8 tednov) in vzdrževalnem odmerku metotreksata (1x tedensko po 7,5 mg), na koži z izjemo občasnih makul ni več psoriatičnih žarišč. Bolnik se odlično počuti, postal je uspešnejši v poklicnem, kot tudi v zasebnem življenju. Diskusija Psoriaza je sistemska, imunsko pogojena bolezen. Psoriazi pogosto pridružene bolezni so številne preostale avtoimunske bolezni, kot je psoriatični artritis, kronično vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen)(3), ankilozirajoči spondilitis (4). Ostale pogosto pridružene bolezni so srčno-žilne bolezni. Tveganje za pojav srčnega infarkta je 12 % višje pri bolnikih s srednje hude do hude oblike psoriaze v primerjavi s splošno populacijo (5). Fizično in psihično breme psoriaze za bolnike, kot tudi vpliv bolezni na njihovo poklicno in zasebno življenje so bistveno večji, kot je bilo prepričanje javnosti v preteklosti. Bolezen slabo vpliva na delovno situacijo bolnika (povečana odsotnost z dela, izguba dela, bolniki težje najdejo novo zaposlitev), prihaja do stigmatizacije bolnikov, občutka sramu, občutka, da so neprivlačni, do depresije. Psoriaza prizadene življenje na delovnem mestu, v šoli in moteče vpliva na vsakodnevne medsebojne odnose, komunikacijo, intimnost. Nekateri med najhuje prizadetimi bolniki razmišljajo celo o samomoru. Po stopnji okrnitve kvalitete življenja bolniki razvrščajo psoriazo na visoko mesto in ocenjujejo, da huje okrni kvaliteto življenja, kot bolniki z rakom ali boleznimi srca (6). Obenem imajo bolniki s psoriazo pogosteje tudi sočasna obolenja, kot so psoriatični artritis, bolezni srca, hiperholesterolemijo. Sodobna priporočila zato predvidevajo, da z zdravljenjem luskavice dosežemo vsaj 75 % trajno izboljšanje stanja, minimalni cilj pa je vsaj 50 % izboljšanje (7). Pri našem bolniku smo med zdravljenjem z obema biološkima zdraviloma dosegli skoraj popolno izginotje žarišč luskavice. Ta rezultat je omogočil

127 mariborski kongres družinske medicine bistveno izboljšanje kakovosti njegovega življenja, tako na poklicnem, kot tudi zasebnem področju. Bolnike z zmernimi ali hudimi oblikami psoriaze, ki se ne odzivajo na konvencionalno diferentno zdravljenje, oziroma kadar bolnik ne prenaša konvencionalnega zdravljenja ali ima zanj kontraindikacije, lahko uspešno zdravimo z biološkimi zdravili, kot so zaviralci TNF-α infliksimab, adalimumab, etanercept, ali z ustekinumabom, ki je zaviralec interlevkinov IL12/IL23. Sodobna biološka zdravila za zdravljenje psoriaze so zelo učinkovita in po podatkih kliničnih študij omogočajo doseganje vsaj 75 % trajnega izboljšanja pri 49 % - 88 % bolnikov, v odvisnosti od uporabljenega zdravila (8-13). Odziv posameznega bolnika na zdravljenje ocenjujemo po 3-6 mesecih in v primerih neodzivnosti na prvo izbrano biološko zdravilo, le-to nadomestimo z drugim. V obdobju je avtor zdravil zaradi psoriaze z adalimumabom 66 bolnikov, z efalizumabom 40 bolnikov, z etanerceptom 19 bolnikov in z infliksimabom 4 bolnike tednov po pričetku zdravljenja je doseglo vsaj 75 % izboljšanje 73 % bolnikov, zdravljenih z adalimumabom, pri zdravljenju z efalizumabom 40 % bolnikov, z etanerceptom 53 % bolnikov in z infliksimabom 75 % bolnikov (14). Kontraindikacije za tovrstno zdravljenje so hude okužbe, zlasti tuberkuloza, hepatitis B ali C, oportunistične okužbe, kot tudi malignomi, demielinizacijske bolezni, imunska pomanjkljivost, zmerno ali hudo popuščanje srca, kot tudi znana preobčutljivost na sestavine zdravila. Bolnikov med zdravljenjem s temi zdravili ne smemo cepiti z živimi cepivi. O njihovi varnosti med nosečnostjo in dojenjem še ni dovolj podatkov, zato je potrebna previdnost. Za zdravljenje zmernih do hudih oblik psoriaze s plaki smo imeli v Sloveniji v času od jeseni 2005 kot prvo na voljo biološko zdravilo efalizumab (Raptiva). Zdravilo je bilo v začetku leta 2009 po sklepu Evropske agencije za zdravila umaknjeno zaradi pojava 3 primerov progresivne multifokalne levkoencefalopatije pri zdravljenih bolnikih (15). Med pogostejšimi stranskimi učinki so bili opisani levkocitoza, limfocitoza, reakcije po injiciranju podobne prehladu (glavobol, vročina, mialgija, nausea, bruhanje), redkeje artralgija, artritis, poslabšanje psoriaze med zdravljenjem, trombocitopenija, anemija, nevropatije. Po ukinitvi zdravljenja lahko nastopi t.i.»rebound«fenomen (poslabšanje psoriaze na 125 % izhodiščne vrednosti PASI ali več) (2). Menimo, da se je pri bolniku, katerega primer smo prikazali, med zdravljenjem z efalizumabom pojavil artritis kot sopojav zdravljenja, sočasno z razvojem psoriatičnega artritisa, ki je bil v preteklosti prikrit zaradi zdravljenja z metotreksatom. Po ukinitvi zdravljenja z efalizumabom je prišlo do začetnega»rebound«fenomena, ki pa smo ga uspešno obvladali z uvedbo zdravljenja z infliksimabom ob metotreksatu. Začetni učinek infliksimaba namreč nastopi razmeroma hitro, že po 1-2 tednih. Sicer so med možnimi neželenimi pojavi zaviralcev TNF-α, med katere sodi infliksimab, opisane vnetne reakcije na mestu injiciranja, glavobol, mialgije, artralgije, okužbe zgornjih dihal, pruritus, nausea, diareja, bolečine v trebuhu. Redko se lahko pojavijo hude okužbe zlasti reaktivacija tuberkuloze, virusnega hepatitisa, preobčutljivostne reakcije (medikamentozni eksantem, urtikarija, angioedem, anafilaksa; pri infliksimabu akutne infuzijske reakcije), dvig jetrnih encimov, zlatenica, neinfekcijski hepatitis, odpoved jeter, depresija, anksioznost, otežkočeno spanje, vrtoglavica, tremor, anemija, levkopenija, trombocitopenija, pancitopenija, poslabšanje ali pojav srčnega popuščanja, lupusu eritematozusu podobni sindrom, demielinizacijske bolezni, malignomi (2). Ni povsem jasno, ali je incidenca malignih tumorjev sploh večja pri bolnikih s psoriazo, ki se zdravijo z biološkimi zdravili, kot pri bolnikih s primerljivimi oblikami psoriaze, ki

128 Tomaž LUNDER 115 se z biološkimi zdravili ne zdravijo. Nekatere raziskave pa so pokazale, da imajo bolniki s težjimi oblikami psoriaze zaradi svoje bolezni značilno večje tveganje za pojav malignih tumorjev, kot zdrava populacija (16). Pri izbiri biološkega zdravila za posameznega bolnika upoštevamo obliko in težo psoriaze, morebitne pridružene bolezni, kot tudi možnosti in želje bolnika glede načina aplikacije. Adalimumab, etanercept in infliksimab so uspešni za zdravljenje (sočasnega) psoriatičnega artritisa, medtem ko je po začetnih podatkih učinkovitost ustekinumaba pri psoriatičnem artritisu manjša. Literatura adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol. 2008; 158: Papp KA, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol. 2005; 152: Lunder T. Zdravljenje psoriaze z biološkimi zdravili pregled področja in naše izkušnje. V: Miljković J (ur.). Zbornik predavanj 6. Dermatološki dnevi; 2009 nov 6-7; Maribor. Maribor: Univerzitetni klinični center, Oddelek za kožne in spolne bolezni, 2009: European Medicines Agency. Public statement on Raptiva (efalizumab): withdrawal of the marketing authorisation in the European Union. AR/raptiva/ en.pdf 16. Hannuksela-Svahn A, et al. Psoriasis, its treatment, and cancer in a cohort of Finnish patients. J Invest Dermatol 2000; 114: Gudjonsson JE, Elder JT. Psoriasis: epidemiology. Clin Dermatol. 2007; 25: Pathirana D, et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. JEADV 2009; 23 (Suppl 2): Najarian DJ, et al. Connections between psoriasis and Crohn s disease. JAAD 2003;48: Boonen A, et al. The Burden of Ankylosing Spondilitis. J Rheumatol. 2006;33 Suppl 78: Kimbal AB, et al. Coronary heart disease and stroke risk in patients with psoriasis: retrospective analysis. Am J Med. 2010; 123: Rapp SR, et al. J Am Acad Dermatol. 1999; 41: Reich K, Mrowietz U. Treatment goals in psoriasis. J Dtsch Dermatol Ges 2007; 5: Reich K, et al. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet. 2005; 366: Menter A, et al. A randomized comparison of continuous vs. intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2007; 56: Gottlieb AB, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque-type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004; 51: Menter A, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: A randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol. 2008; 58: Saurat JH, et al. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of

129 mariborski kongres družinske medicine

130 Jovan MILJKOVIĆ 117 POSEBNE OBLIKE LUSKAVICE: DIAGNOSTIČNI IN TERAPEVTSKI PROBLEM ISOLATED PSORIASIS: DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PROBLEM Izvleček Jovan Miljković, dr. med. Oddelek za kožne in spolne bolezni UKC Maribor Ljubljanska Maribor Luskavica je pogosta, kronična, dedno pogojena, neozdravljiva kožna bolezen, na katere pojav in potek močno vpilvajo številni sprožilni dejavniki. Patološke spremembe pri luskavici posledica so imunskoinflamatornega dogajanja na lokalni ravni, ki je zelo podobno tistemu pri avtoimunskih boleznih, določeni pojavi pa kažejo na to, da gre celo za sistemsko bolezen. Diagnoza luskavice je praviloma preprosta, temelji na značilni, lahko prepoznavni klinični sliki. Pri nekaterih bolnikih so kožne spremembe izolirane oziroma omejene na kožo lasišča, lahko se pojavijo samo v gubah v področju spolovila, pod dojkami, v trebušnih gubah, pod pazduho, samo na dlaneh in podplatih ali pa samo na nohtih. Takšne spremembe so sicer prisotne pri vseh oblikah luskavice in takrat dignoza ni vprašljiva, so pa veliki diagnostični in terapevtski problem ko so te omejene samo na omenjena področja. Ključne besede: luskavica, posebne oblike, diagnoza, zdravljenje Abstract Psoriasis is a common, chronic, incurable skin disease, which occurrence and course are connected to many triggering factors. Pathological changes in psoriasis, resulting in immuno inflammatory response at the local level, which is very similar to that seen in autoimmune diseases, a phenomenon indicate that even goes for systemic disease. The diagnosis of psoriasis is usually easy, based on specific, easily identifiable clinical picture. In some patients, skin lesions are isolated or limited to the scalp skin, in the folds of the genitals, under the breasts, abdominal folds, armpits, only the palms and soles or just nails. Such changes are present in all forms of psoriasis and then dignosis is simple, but they are a great diagnostic and therapeutic problem when they are confined only to these areas. Key words: psoriasis, isolated forms, diagnosis, treatment

131 mariborski kongres družinske medicine Luskavica je pogosta, kronična, dedno pogojena, neozdravljiva kožna bolezen, na katere pojav in potek močno vpilvajo številni sprožilni dejavniki (akutne okužbe, nekatera zdravila, alkoholizem, stres...). Patološke spremembe pri luskavici posledica so imunskoinflamatornega dogajanja na lokalni ravni, ki je zelo podobno tistemu pri avtoimunskih boleznih, določeni pojavi pa kažejo na to, da gre celo za sistemsko bolezen. Glede na pojav in potek bolezni razlikujemo dva tipa luskavice. Zgodnja luskavica se pojavi pred 40. letom starosti, družinska anamneza je pozitivna, pojav bolezni je povezan s HLA-antigeni; pozna luskavica se pojavi po 40. letu starosti, družinska anamneza je negativna, ni povezanosti s HLA-antigeni, kožne spremembe so blažje, so pa pogosteje prizadeti sklepi in nohti. Zelo redka so prva znamenja bolezni v zgodnjem otroštvu ali visoki starosti, oba spola sta enako prizadeta. Značilne kožne spremembe so simetrično razporejene ostro omejene papule in plaki pokriti z srebrnkastimi luskami, najbolj pogosto na komolcih, kolenih, v lasišču in v področju križa. Kožne spremembe so lahko različno velike, kot kaplja, kovanec ali pa v obliki različno velikih plakov. Včasih je zajeta vsa koža telesa (eritrodermija), pogosto se pri nekaterih bolnikih pojavijo pustule (pustulozna psoriaza). Pogosto so prizadeti nohti in sklepi (psoriatični artritis) redkeje veliki pregibi in intertriginozne regije (psoriasis inversa). Diagnoza luskavice je praviloma preprosta, temelji na značilni, lahko prepoznavni klinični sliki. Pri nekaterih bolnikih so psoriatične spremembe izolirane oziroma omejene na kožo lasišča, lahko se pojavijo samo v gubah v področju spolovila, pod dojkami, v trebušnih gubah, pod pazduho, samo na dlaneh in podplatih ali pa samo na nohtih. Takšne spremembe so sicer prisotne pri vseh oblikah luskavice in takrat dignoza ni vprašljiva, so pa veliki diagnostični problem ko so te spremembe omejene samo na omenjena področja. Psoriaza v lasišču je prisotna pri 80 % bolnikov z luskavico. Torišča v lasišču so podobna spremembam na koži telesa, lahko so diskretna, včasih zelo podobna seboroičnemu dermatitisu, v nekaterih primerih pa so zelo obsežna in prekrivajo celotno lasišče. V primerih ko je luskavica omejena samo na lasišče in ne kaže tipično klinično sliko jo težko ločimo od diseboričnega dermatitisa tudi s histopatološko preiskavo. Inverzna psoriaza se pojavi pri približno 30 % bolnikov z luskavico, približno v 5 % pa so spremembe omejene samo na intertriginozne predele kože. Zaradi posebnih pogojev v omenjenih predelih (toplota, znojenje, kronična mehanična iritacija, vlažnost) ne pride do pojava lusk značilnih za psoriazo, torišča kažejo videz ostro omejenih, bolj ali manj infiltriranih eritematoznih plakov, katerih je videz pogosto močno spremenjen zaradi maceracije. V izoliranih primerih je diagnoza včasih zelo zapletena, potrebno je spremembe ločiti od kroničnega intretriginoznega dermatitisa ter glivične okužbe. Palmoplantarna psoriaza je zelo pogosti pojav pri bolnikih z luskavico in je včasih veliki diagnostični in terapevtski problem. Znaćilne spremembe so ostroomejeni eritematozni plaki, pokriti z rumenkastimi keratozami, ki pogosto počijo kar privede do globokih bolečih ragad. V primerih kjer so spremembe omejene na kožo dlani in podplatov je pogosto klinično in tudi histopatološko nemogoče takšne spremembe ločiti od kroničnega ekcema, dermatomikoze, lihena ali palmoplantarne keratodermije.

132 Jovan MILJKOVIĆ 119 Psoriatične spremembe nohtov so prisotne pri približno polovici bolnikov s psoriazo, ocenjuje se pa, da se tekom življenja spremembe na nohtih pojavijo približno pri 90 % vseh bolnikov. Izolirane psoriatične spremembe na nohtih so prisotne pri 1-5 % bolnikov, pri bolnikih s psoriatičnim artritisom pa pri približno 85 %. Incidenca psoriatično spremenjenih nohtov pri psoriatičnih bolnikih se zvišuje s časom trajanja bolezni. Pojav psoriatičnih sprememb na nohtih je pogosto pomemben znak za težjo obliko psoriaze in pričetek psoriatičnega artritisa. Večina bolnikov s spremembami na nohtih nima posebnih težav, približno 20 % bolnikov navaja bolečine, težave pri delu in trpi zaradi neestetskega videza. V izoliranih primerih je diagnoza zelo zapletena, kajti klinične spremembe so zelo podobne tistim ki jih vidimo pri drugih boleznih nohtov. uporabljamo salicilno kislino v obliki losjionov ali mazil. Težje oblike luskavice zdravimo sistemsko, najpogosteje s fototerapijo, pri kateri uporabljamo umetno UVB in UVA sevanje. UVA sevanje lahko hkrati kombiniramo s sredstvi za fotosenzibilizacijo (psoraleni) - PUVA. Za zdravljenje najtežjih oblik luskavice pogosto uporabljamo še retinoide, metotreksat in ciklosporin. Biološka zdravila so predvidena za zdravljenje težjih oblik luskavice, pri katerih so izčrpane vse druge terapevtske možnosti (2). Literatura 1. Burns T, Breathnach S, Cox N. Griffiths C. Rook s Textbook of Dermatology. 7 th ed. Oxford: Blackwell Publishing, Burgdorf W H C, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M. Braun-Falcos Dermatology. 3 rd ed. Heidelberg: Springer Verlag, Palmoplantarna pustuloza je pogosti pojav omejen na kožo dlani in stopal, ki pogosto spremlja avtoimunske bolezni in motnje ščitnične funkcije. Razmejitev med palmoplantarno pustulozo in pustulozno psoriazo dlani in stopal ni jasna, dopušča se možnost da le gre za obliko psoriaze. Diagnoza temelji predvsem na klinični sliki, saj je histološka slika obeh zelo podobna, pogosto enaka. Stanja kot so pustularni bakterid, dishidroza, akrodermatitis kontinua supurativa ter še nekatera druga, etiološko neopredeljena stanja s podobno klinično sliko dodatno zapletajo zmedo na tem področju, ki ni zgolj terminološka. Zaradi tega nekateri ocenjujejo palmoplantarno pustulozo kot nepojasnjeno avtoimunsko dogajanje s povečanim tveganjem za nastanek avtoimunskih revmatoloških obolenj. Uspešne terapije za sedaj ne poznamo, najbolj učinkovita je sistemska terapija s retinoidi sama ali v kombinaciji s PUVA terapijo (1). Za lokalno zdravljenje psoriaze pri večini bolnikov uporabljamo kortikosteroidna mazila, kreme, losijone, calcipotriol in retinoide. Za odstranjevanje lusk

133 mariborski kongres družinske medicine

134 Dean KLANČIČ, Mateja KOKALJ-KOKOT 121 BOLNIK Z LUSKAVICO V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE PATIENT WITH PSORIASIS IN FAMILY MEDICINE PRACTICE Prim. Dean Klančič, dr. med. Mateja Kokalj-Kokot, dr. med. Zdravstveni zavod Revita Peričeva Ljubljana Izvleček Luskavica je nenalezljiva kronična vnetna kožna bolezen, za katero oboleva okoli 125 milionov ljudi na svetu. Belci zbolevajo pogosteje ( 1 do 3 odstotke ) od ostalih ras. Najpomembnejši dejavniki za nastanek bolezni so dednost in sprožilni dejavniki. Bolezen zdravimo stopenjsko, glede na obliko bolezni (blaga, zmerna, huda), najprej lokalno, nato s fototerapijo ter sistemsko, kamor sodijo tudi najnovejša biološka zdravila. S celostnim pristopom k obravnavi bolnika, aktivnim spremljanjem zdravja in učinkovitosti zdravljenja, psihosocialno podporo in zagotavljanjem kakovostnih informacij in izobraževanja ter partnerskim odnosom zdravnik družinske medicine lahko bistveno prispeva k procesu preoblikovanja»bolnika«- v človeka, ki živi z boleznijo kakovostno življenje. Ključne besede: luskavica, kortikosteroidi, dednost, stres Abstract Psoriasis is a non-contagious inflammatory skin disease, which has been claiming around 125 million people in the world. Caucasians are more likely to fall ill (1 to 3 percent) than other races. The most important factors for the occurrence of the disease are genetics and triggering factors. Disease is treated depending on the stage of the disease (mild, moderate, severe), first locally, then with phototherapy and systemic therapy, which also includes the newest biologic agents. Adopting a holistic approach to the patient with active monitoring of health and the effectiveness of treatment, psychosocial support and providing quality information and education, and partner relations practitioner can contribute significantly to the process of transformation from a "patient" to the person who lives a quality life with the disease. Key words: psoriasis, corticosteroids, heredity, stress

135 mariborski kongres družinske medicine Uvod Bolezni kože so pogost vzrok, zaradi katerega bolniki poiščejo pomoč pri zdravniku. Med njimi je luskavica tista, ki zaradi svojega kroničnega poteka zahteva poglobljeno in celostno obravnavo. Za njo zboli približno dva odstotka belcev, (1) po grobi oceni pa je v Sloveniji do obolelih za luskavico oz. psoriazo. To bi pomenilo, da se v našem okolju zdravnik družinske medicine v povprečju srečuje s 34 do 46 obolelimi za luskavico v svoji populaciji bolnikov. 75 % ima blago ali zanemarljivo luskavico, le približno 5 % ima zelo hudo obliko in vsaj na leto ali dve zelo hude težave. Psoriaza je poligenska, multifaktorsko povzročena bolezen. Za zdaj poznamo 9 genov, ki so močno povezani z njenim nastankom. Verjetnost, da bodo otroci zboleli za psoriazo, je % kadar ima bolezen eden od staršev, kadar jo imata oba, pa %. (2) Testiranje svojcev obolelih ni smiselno, saj na potek bolezni ni mogoče vplivati. Podedujemo nagnjenost k bolezni, kar ne pomeni nujno, da se bo luskavica izrazila. Za psoriazo je značilno, da je prehod celic iz bazalne v roženo plast pospešen. Od 28 dni pri zdravih ljudeh, se pri psoriatikih skrajša na 4-7 dni. Število mitoz v epidermisu je 6x večje, cikel celične delitve se skrajša iz 457 na 37 ur, kar je najverjetneje posledica vnetnega mehanizma - aktiviranja imunološkega sistema na lokalni ravni. (2) Obravnava bolnika z luskavico Kožne spremembe predstavljajo za bolnika skrb vzbujajoče dogajanje. Pri obravnavi bolnika s kožno boleznijo načeloma velja naslednji pristop: 1. korak: prepoznati spremembo 2. korak: prepoznati vzrok in ga razložiti bolniku 3. korak: dati priporočilo za preventivo 4. korak: predpisati in spremljati zdravljenje Ker je ob prihodu bolnika zaradi sprememb na koži običajno prisotna velika zaskrbljenost in strah, je pravilno, da vrstni red postopkov kliničnega pregleda nekoliko spremenimo: najprej pogledamo (naredimo status) in se nato z njim pogovorimo vzamemo anamnezo. Na ta način je bolnik prej razbremenjen in bolj pomirjen. Oblike luskavice Najbolj razširjena oblika je luskavica v plakih (psoriasis in placibus). Značilne so papule, ostro omejene od sosednje zdrave kože, pokrite z luskami, ki se rade združijo v večje rdeče plošče (plake). Luske so srebrnkaste in se rade odluščijo (fenomen sveče mlete s prsti ali strgane s skalpelom so podobne ostružkom stearinske sveče). Na koncu struganja mnogih luskastih plasti se pokažejo še pikčaste krvavitve (Auspitzov fenomen). (2) Gutatna luskavica - akutna kapljična oblika luskavice običajno izbruhne po gnojnem (streptokoknem) vnetju žrela. Luščeča žarišča imajo velikost kapljice in so največkrat posuta po vsem telesu. To obliko največkrat opažamo pri otrocih in mladih odraslih. (3) Največkrat se stanje po mesecu dni umiri, potem pa se lahko šele po več letih pojavi klasična oblika v plakih. Kadar so prizadeti pretežno pregibi velikih sklepov, govorimo o psoriasis inversa. Luskavica lasišča je pogosta (psoriasis capillitii), vidimo jo v več oblikah. Lasje v začetku ne izpadajo, ker luskavica ne seže v lasne mešičke. Luskavico v gubah (psoriasis intertriginosa) opazimo v področju spolovila, pod visečimi dojkami, v trebušnih gubah, pod pazduho. Psoriaza penisa ni redka. Pri luskavici dlani in podplatov (psoriasis palmaris et plantaris) je koža rdeča, pokrita z debelimi luskami, pogoste so ragade. Za luskavico nohtov (psoriasis unguium) so značilne pikčaste vdolbinice, nohti so lahko zadebeljeni, distalni rob nohta pa dvignjen (oniholiza)

136 Dean KLANČIČ, Mateja KOKALJ-KOKOT 123 in krhek. Površina nohta je včasih motna, kot bi bila polita z oljem. (2) Eritrodermična oblika (psoriasis erythrodermica) je generalizirana oblika in najtrdovratnejša za zdravljenje. Vsa koža je rdeča (eritematozna) in infiltrirana. Površina se vedno lušči, bolnik je pogosto subfebrilen, bezgavke so povečane in koža srbi. Pojavi se lahko tudi v pustulozni obliki hude vnetne spremembe z močno eksudacijo. Pustule so sterilne. (2) Več let po izbruhu luskavice lahko bolnika prizadene še psoriatični artritis. To je vneten, kronični artritis z različnimi stopnjami sklepnih manifestacij. Obravnavamo ga ločeno od kožnih žarišč, potek bolezni pa je nepredvidljiv. Psoriatični artritis se pojavlja v epizodah, prekinjenih z začasnimi, različno dolgimi izboljšanji bolezni. V 70 % zajema obrobne sklepe (predvsem mali sklepi rok in stopal), včasih pa tudi hrbtenico. Prizadene lahko tudi mesta, kjer so kite mišic pripenjajo na kost (enteze), s čimer si lahko razlagamo bolečino v petah itd. Obolenje se najpogosteje pojavi med 35. in 40. letom in prizadene tako moške kot ženske. (4) Luskavico dermatologi opredeljujejo stopenjsko kot blago, zmerno in hudo na podlagi parametrov ocena deleža prizadete površine kože, ocena stopnje prizadetosti kože (debelina žarišč, rdečina žarišč in pokritost žarišč z luskami) ter ocena kakovosti življenja bolnika z luskavico. (5) Prepoznavanje Večinoma za postavitev diagnoze niso potrebne posebne preiskave in zadostuje skrben klinični pregled. Najpogosteje se pojavi na komolcih (pri 70 % bolnikov), kolenih (50 %), na lasišču (35 %) in na križu (15 %). Prsne bradavice niso nikoli prizadete. Seboroični dermatitis lahko spominja na psoriazo v pregibih in na lasišču. Luske so praviloma tanjše, bolj mastne. Ti dve bolezni je težko razlikovati, ni pa to vedno nujno, saj je zdravljenje enako. (1) LOKACIJA DIFERENCIALNA DIAGNOSTIKA lasišče alopecija areata, dermatomikoze, seboroični dermatitis, karbunkel, furunkel, trihotilomanija trup dermatomikoze, pityriasis rosea, numularni ekcematoidni dermatitis roke kronični vulgarni ekcem, granuloma anularae, dermatomikoze noge eritrazma, interdigitalni intertrigo, vulgarni ekcem, dermatomikoze nohti dermatomikoze, paronihija Sprožilni dejavniki Poznamo različne sprožilne dejavnike, ki pri ljudeh z dedno nagnjenostjo sprožijo luskavico. Mednje zaenkrat prištevamo: - stres: je zelo pomemben dejavnik, ki lahko pripelje do prvih kožnih žarišč, značilnih za luskavico, in nadaljnjih pojavljanj - zdravila: beta-blokerji, litij in kinoloni se uvrščajo med zdravila, za katera se včasih sumi, da so sprožila luskavico. Nenadna opustitev kortikoterapije lahko prav tako poslabša stanje. - okužbe: pri otrocih gutatno luskavico najpogosteje sprožijo streptokokne okužbe - poškodbe kože - zunanji dejavniki: spremembe letnih časov in drgnjenje kože ob obleko - življenjski slog: kajenje, alkohol, prekomerna telesna teža (6,7) Na letošnjem European Psoriasis Summit v Barceloni, je bilo ponovno predstavljena tudi ideja, da je debelost povezana z luskavico. Soobolenja, ki spremljajo bolnike z luskavico, so predvsem srčni in možganski infarkt, kar za 3-4 leta zmanjša življenjsko dobo pri mladih bolnikih s

137 mariborski kongres družinske medicine težjo luskavico. To pripisujejo, po eni strani skupnim genetskim dejavnikom za metabolne bolezni, kamor spada tudi psoriaza, in po drugi strani nekontrolirani dejavnosti proinflamatornih dejavnikov iz adipocitov, ki lahko vplivajo tako na proces ateroskleroze kot vnetja pri psoriazi. Opazili so tudi boljši odgovor zdravljenja luskavice s ciklosporinom pri bolnikih, ki so shujšali. Biopsihosocialno ukrepanje Luskavica zelo vpliva na kakovost življenja. Naredili so mnogo raziskav, ki so pokazale, da psoriatični bolniki svoje življenje ocenjujejo še slabše kot tisti z boleznimi, ki jih dojemamo kot zelo hude (koronarna bolezen, rak, sladkorna bolezen, srčno popuščanje). Zelo jih prizadane socialna stigmatizacija. Težko se vključujejo v vsakdanje življenje, so težje zaposljivi, zaslužijo manj denarja, veliko dela imajo z nego kože in to vsakodnevno. Zato so pogosto depresivni ali imajo veliko psihičnih težav. Približno 10 % bolnikov z luskavico ima samomorilske misli, med splošnimi bolniki imajo samomorilske misli le 3 %. Problem je tudi nepoznavanje bolezni med ljudmi nasploh, saj mnogi še vedno zmotno mislijo, da so psoriatične kožne spremembe nalezljive. Stigmatizacija povzroča pričakovanje zavrnitve, občutki iznakaženosti, občutljivost na mnenje drugih, krivda in občutek sramu... Luskavica lahko znižuje tudi kvaliteto življenja družine. Čas za zdravljenje, odpor do zapuščanja doma in izogibanje javnim mestom kot so kopališča, plaže in športni centri, lahko otežijo skupno preživljanje prostega časa družin. Zdravljenje težke oblike luskavice lahko izgleda tvegano, stroški zdravljenja pa predstavljajo še dodatno breme za bolnikovo družino. (8, 9,10) Pri vsem tem ima zdravnik družinske medicine pomembno vlogo. Pomisliti moramo na psiho-socialne posledice bolezni in o njih povprašati bolnika. Koristen je praktičen prikaz nanašanja mazil in pogovor o redni uporabi terapije. Svetujemo in spodbujamo jih pri zdravem življenjskem slogu in nenazadnje poučujemo zdrave ljudi o bolezni. Stopenjsko zdravljenje Izbira zdravljenja je odvisna od stopnje luskavice, zajete površine telesa, lokacije in (zelo pomembno) od bolnikove želje. Če psoriaza ne vpliva na kakovost bolnikovega življenja, je ni treba zdraviti (manjša lezija na komolcih in kolenih). Osnovno je lokalno topično zdravljenje s kortikosteroidnimi pripravki (losjoni, geli, kreme, mazila), ki delujejo protivnetno in povzročajo regres psoriatičnih sprememb. Njihovi neželeni učinki so lokalno tanjšanje kože, razširjene žilice in strije, spodbujajo nastanek aken in rozacee na obrazu, zato jih predpisujemo z občasnimi pavzami. Lokalno se uporablja tudi kalcipotriol, za odstranitev lusk pa salicilna kislina, ki je vključena v različne mazilne podlage. Pri razširjeni obliki luskavice se uporablja obsevalno zdravljenje z umetnimi viri UV svetlobe. Tako zdravljenje prepiše dermatolog. Uporablja se zdravljenje z ultravijoličnimi B-žarki (UVB), selektivna ultravijolična fototerapija (SUP) in fototerapija z ultravijoličnimi A-žarki in uživanjem psoralena (PUVA). Pri ponavljajočih številnih terapijah je, enako kot pri navadnem sončenju, potrebna previdnost zaradi povečanega tveganja za nastanek kožnega raka. Bolnike s težko obliko luskavice lahko zdravimo tudi sistemsko. Na voljo so temeljna zdravila (metotreksat, ciklosporin, acitretin in estri fumarinske kisline) in od leta 2005 biološka zdravila: adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel), ustektinumab (Stelara), infliksimab (Remicade)). Ko razmišljamo o bioloških zdravilih, je na prvem mestu varnost. Poznano je, da je pri bolnikih s kroničnimi vnetnimi boleznimi, kamor spada tudi psoriaza, večja incidenca limfomov. (1,2)

138 Dean KLANČIČ, Mateja KOKALJ-KOKOT 125 UČINKOVINA NEŽELENI UČINKI metotreksat motnje delovanja jeter in krvotvornih organov, vnetje sluznic prebavil, kronični hepatitis ob dolgotrajnem jemanju, interakcije z drugimi zdravili ciklosporin ledvična okvara, zvišanje krvnega tlaka, slabost, hirzutizem, hiperplazija dlesni acitretin teratogen (zanositev šele 2 leti po končanem jemanju), suha koža, razpokane ustnice, suhost v očeh in nosni votlini, občutljivost na sonce, tanjšanje las, kalcifikacije kit in ligamentov biološka zdravila vnetne reakcije na mestu injiciranja, glavobol, bolečine v mišicah, bolečine v sklepih, okužbe zgornjih dihal, srbenje, Večina bolnikov z luskavico ima blago obliko in jih vodijo zdravniki družinske medicine. Uvedejo lokalno zdravljenje, protivnetna in negovalna mazila. Če se stanje v nekaj mesecih ne izboljša ali se vnetje celo širi, je potreben pregled pri dermatologu. Takoj se napoti tudi otroke, bolnike z zmerno ali hudo obliko luskavice, kadar je prizadetih več kot 10 % kože in posebne oblike luskavic, ki zelo prizadanejo kakovost življenja (npr. metotreksat (Methotrexat) ciklosporin A (Sandimun Neoral) slabost, driska, bolečine v trebuhu pustulozna palmo-plantarna oblika ali prizadet obraz ali spolovilo). Napotiti pa je potrebno tudi bolnika, pri katerem obstaja sum prevelike uporabe kortikosteroidov. Redno spremljanje bolnika in kontrolni pregledi predstavljajo podlago za kakovostno vodenje bolnika in dober nadzor nad boleznijo. Preprečevanje poslabšanj bolezni in neželenih učinkov uporabljenih zdravil pomembno vplivajo na potek in varnost zdravljenja. hmg, tr, DKS urin kreat, jetrni testi drugo prva 6m na 1m, nato na 1-2m / na 1-3m na 1-3m Zelo pomemben del zdravljenja pa je tudi vsakodnevna nega kože, ki je pri bolnikih z luskavico nenavadno suha. K vsakodnevni negovalni rutini bolnika s psoriazo sodi uporaba negovalnih pripravkov, ki vsebujejo emoliense in dodatke vlažilcev prva 6m na 1m, nato na 1-2m + albumini prva 2m na 2t, nato na 1m + K (ob porastu kreat za 30 % nad izhodišče zmanjšamo odmerek ciklosporina A) / redne kontrole KT, občasne kontrole konc. ciklosporina v krvi kože, kot sta urea in glicerol. Priporočljive so tudi oljne in slane kopeli. Na bolezen ugodno vpliva tudi klimatsko zdravljenje v obmorskih krajih in nekaterih zdraviliščih (Atomske toplice, Moravske toplice). (5)

139 mariborski kongres družinske medicine Zaključek Aktivno sodelovanje med zdravnikom in bolnikom je v ambulanti družinske medicine temelj uspešnega zdravljenja kroničnih bolezni. Dobro poznavanje bolezni, njenega poteka in možnih poslabšanj, usposobljenost bolnika, da sam ustrezno ukrepa in, ko je potrebno, pravočasno poišče pomoč na pravem mestu, kontinuiteta nadzora bolezni in skrbi za krepitev zdravja, omogočajo tudi bolnikom z luskavico normalno vključevanje v vsakdanje življenje in vzdrževanje visoke stopnje biopsihosocialne kondicije. Nova zdravila so omogočila učinkovitejše in uspešnejše zdravljenje, celostna obravnava tima družinske medicine pa mora zagotoviti, da bolniki ne bodo zgolj bolniki, pač pa ljudje,ki kot enaki med enakimi, s svojo boleznijo živijo človeku dostojno in kvalitetno življenje. psoriasis. Health and Quality of Life Outcomes. 2006; 4(35). 10. Dónal G. Fortune HLRCEMG. Psychologic Factors in Psoriasis: Consequences, Mechanisms, and Interventions. Dermatologic Clinics oktober; 23(4). Literatura 1. Kunnamo I. Na dokazih temelječe medicinske smernice Ljubljana: Zavod za razvoj družinske medicine; Kansky A, Miljković J. Kožne in spolne bolezni. 2nd ed. Ljubljana: Združenje slovenskih dermatologov; Društvo psoriatikov SLovenije. [Online].; 2007 [cited 2012 september. Available from: HYPERLINK " Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Annals of the Rheumatic Diseases. 2005; 64(suppl 2). 5. Marko P. Kakovost življenja je najpomembnejša. Luskavica, priloga Vive maj. 6. Schoen MP. Psoriasis. New England Journal of Medicine maj; 352: p Bowcock A, Krueger J. Getting under the skin: the immunogenetics of psoriasis. Nature Reviews Immunology september; 5(9). 8. Gupta MA, Gupta AK. Quality of life of psoriasis patients. JEADV 2000;14: Bhosle MJ, Kulkarni A, Feldman SR, Balkrishnan R. Quality of life in patients with

140 Jana GOVC-ERŽEN 127 OBRAVNAVA BOLNIKA Z OSTEOPOROZO V AMBULANTI DRUŽINSKE MEDICINE Izvleček TREATMENT OF PATIENTS WITH OSTEOPOROSIS IN FAMILY PRACTICE Prim. asist. Jana Govc-Eržen, dr. med. Zdravstvena postaja Vojnik Zdravstveni dom Celje Keršova Vojnik Osteoporoza je bolezen globalnih razsežnosti, ki postaja pomemben zdravstveni problem v razvitih območjih sveta, kjer se delež prebivalstva starejšega od 65 let hitro povečuje. Smernice na področju osteoporoze opredeljujejo postopke preprečevanja, odkrivanja in zdravljenja osteoporoze. Dobro sodelovanje bolnika in zdravnika družinske medicine pri preprečevanju, odkrivanju in zdravljenju osteoporoze je temeljno za obvladovanje bolezni in pomembno vpliva na kakovost življenja in preživetje bolnikov z osteoporozo. Bolnikovo sodelovanje pri zdravljenju bolezni, ki vključuje dosledno upoštevanje zdravnikovih navodil za jemanje predpisanih zdravil bistveno prispeva h končnemu izidu bolezni. Ključne besede: osteoporoza, zdravnik družinske medicine, strokovne smernice, zdravljenje Abstract Osteoporosis is a global problem which has grown considerably in recent decades in the developed world where the proportion of population aged 65 years and more, which is most affected by the osteoporosis, is continuously rising. Guidelines for the treatment of osteoporosis are determining the procedures of prevention, detection and treatment of osteoporosis. Good participation of the patient and family doctor in the prevention, detection and treatment of osteoporosis is essential to successfully control of the disease. Patient participation in treatment of diseases, including strict compliance with instructions for taking prescribed drugs contributes significantly to the final outcome of the disease. Key words: osteoporosis, family doctor, guidelines, treatment Uvod Osteoporoza je razširjeno, kronično obolenje, ki prizadene polovico žensk v pomenopavzalnem obdobju. Zaradi zlomov vretenc narašča število hospitaliziranih bolnic, prav tako pa tudi stopnja umrljivosti (1). Zlomi zaradi osteoporoze predstavljajo pomembno breme za družbo in vplivajo na kvaliteto življenja posameznika. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije v državah Evropske unije vsak dan utrpi osteoporotični

141 mariborski kongres družinske medicine zlom 1700 ljudi, ljudi vsako leto. V pomenopavzalnem obdobju bo zaradi osteoporoze 50 % žensk utrpelo osteoporotični zlom, 25 % vertebralno deformacijo in 15 % zlom kolka. Tveganje za nastanek osteoporotičnih zlomov s starostjo hitro narašča, tveganje za zlom pri 50 letni ženski v njenem življenjskem obdobju znaša 40 %, kar je primerljivo s tveganjem za nastanek koronarne bolezni. Leta 1990 je utrpelo zlom kolka 1,7 milijona ljudi, zaradi staranja prebivalstva in vplivov dejavnikov tveganja, pa pričakujejo v letu milijonov zlomov kolka zaradi osteoporoze (2). Danes je mogoče z merjenjem mineralne kostne gostote z dvojno rentgensko absorbcijometrijo z gama žarki dveh valovnih dolžin (DXA) opredeliti tveganje posameznika za zlom zaradi osteoporoze, s to metodo je mogoče ugotavljati tudi uspešnost zdravljenja. Številne primere osteoporoze je mogoče preprečiti, zdravljenje je učinkovito in se kaže predvsem v zmanjševanju števila zlomov pri bolnikih s postavljeno diagnozo bolezni (3). Definicija, epidemiologija in etiopatogeneza osteoporoze Definicija Osteoporoza je progresivno, sistemsko obolenje okostja za katerega je značilno zmanjšanje gostote in trdnosti kosti. Kosti so zaradi tega krhke, to pa vodi v povečano tveganje za zlome, zlasti vretenc, zapestja, kolka, medenice in nadlahtnice. Osteoporoza in z njo povezani zlomi kosti predstavljajo pomemben vzrok obolevanja in umrljivosti prebivalstva, zlasti žensk, starejših od 65 let. V številnih primerih poteka zmanjševanje gostote in trdnosti kosti postopno in brez opozorilnih znakov. Velikokrat se kot prvi znak bolezni pojavi bolečina zaradi zloma kosti. Definicijo osteoporoze je oblikovala Svetovna zdravstvena organizacija leta 1994 in temelji na rezultatih merjenja mineralne kostne gostote z dvojno rentgensko absorbciometrijo (DXA). Pri osteoporozi pride do zmanjšanja mineralne kostne gostote za več kot 2,5 standardne deviacije (SD) od povprečne kostne gostote žensk v odrasli dobi. Normalno kostno gostoto označujejo vrednosti znotraj ± 1 SD. Pri osteopeniji so vrednosti SD med -1 in -2,5. Hudo osteoporozo označujejo eden ali več zlomov ter vrednosti mineralne kostne gostote, ki so manjše od -2,5 SD (4). Epidemiologija Osteoporoza je globalen problem, ki se s staranjem prebivalstva povečuje. Še posebej postaja izrazit zdravstveni problem v razvitih območjih sveta, kjer je delež prebivalstva starejšega od 65 let stalno v porastu. Osteoporoza prizadene kar eno tretjino žensk v starosti med 60 in 70 letom. Med ženskami, ki so starejše od 80 let, je kar dve tretjini takih z osteoporozo. Čeprav je bolezen res pogostejša v starosti, pa to ne pomeni, da se pojavlja izključno med starejšimi. Pojavi se lahko tudi pri mlajših osebah, starih 30 in celo manj let. Po oceni mednarodne ustanove za osteoporozo (International Osteoporosis Foundation IOF) je trenutno na svetu kar 200 milijonov žensk z osteoporozo. Čeprav je to velik zdravstveni problem, ki povzroča resne posledice in bistveno ogroža kakovost življenja, pa je tudi v razvitih državah delež neodkritih bolnikov z osteoporozo zelo visok, saj presega 50 %. Vsaka tretja ženska in vsak dvanajsti moških v svojem življenjskem obdobju utrpi osteoporotični zlom, katerega posledice resno ogrožajo bolnikovo kakovost življenja. 50 % bolnikov z zlomom vratu stegnenice ne more živeti samostojno in kar 33 % teh bolnikov umre v prvem letu po zlomu (5). Osteoporoza je razširjeno, kronično obolenje, ki prizadene polovico žensk v pomenopavzalnem obdobju. Zaradi zlomov vretenc narašča število hospitaliziranih bolnic, prav tako pa tudi stopnja umrljivosti (6). Zlomi zaradi osteoporoze predstavljajo pomembno breme za družbo in vplivajo na kvaliteto življenja posameznika. Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije v državah Evropske

142 Jana GOVC-ERŽEN 129 unije vsak dan utrpi osteoporotični zlom 1700 ljudi, ljudi vsako leto. (7) Etiopatogeneza Trdnost kosti je odvisna od gostote in kakovosti kosti. Kar 95 % največje kostne mase dosežemo do 20 leta starosti, preostali delež med 20 in 26 letom (8). Največja kostna masa je pri posamezniku v % odvisna od dednih dejavnikov (9). Kostna gostota se zmanjšuje s staranjem pri obeh spolih, zlasti značilno je zmanjševanje kostne gostote pri ženskah po menopavzi (10). Poleg dednosti in vplivov okolja, imajo pomembno vlogo pri preprečevanju nastanka osteoporoze dejavniki tveganja, na katere lahko vpliva vsak posameznik. Ti dejavniki tveganja so: nezdrava prehrana, telesna teža, kajenje, tvegano uživanje alkoholnih pijač in telesna nedejavnost. Če so ti dejavniki tveganja izraženi že v mladosti, ima takšen mladostnik veliko večjo možnost za nastanek osteoporoze v odraslem obdobju. Ženske v večjem številu obolevajo za osteoporozo, saj je pri njih največja kostna gostota manjša kot pri moških, po menopavzi pa se pospeši tudi hitrost izgube kostne mase. Tveganje se še poveča pri ženskah z zgodnjo menopavzo ali pozno menarho in po operativni odstranitvi jajčnikov. Razvoj osteoporoze pri moških je povezan z nizko ravnjo testosterona zaradi hipogonadizma (11). Bolj ogroženi za nastanek osteoporoze so bolniki z nizko telesno težo, torej tisti, katerih indeks telesne mase znaša manj kot 19 m/kg2. Ustrezna telesna dejavnost predstavlja zelo pomemben zaščitni dejavnik pred nastankom osteoporoze. Telesna dejavnost naj postane sestavni del vedenjskega sloga od otroškega obdobja dalje, saj pomembno vpliva na izboljšanje kostne gostote (12). Telesna aktivnost v zgodnjem življenjskem obdobju povečuje največjo kostno maso. Klinična slika, diagnostika, zdravljenje osteoporoze Poznamo primarno in sekundarno obliko osteoporoze. Primarna osteoporoza (juvenilna, idiopatska, pomenopavzalna, senilna) se pojavlja pri obeh spolih, ne glede na starost, veliko pogosteje pri ženskah po menopavzi. Sekundarna osteoporoza nastane kot posledica drugih obolenj in kot posledica zdravljenja. Najpogostejši vzroki za nastanek sekundarne osteoporoze so: hipoestrogenemija, hipogonadizem, hiperkalciurija, hiperparatiroidizem, malabsorpcija, hipertiroidizem, zdravljenje z antikonvulzivnimi zdravili in glukokortikoidi. Klinična slika V začetnem stadiju bolezni bolnik nima posebnih težav ali bolečin. V napredovalem stadiju bolezni se pojavijo bolečine, zlasti v predelu aksialnega skeleta, ki nastopijo zaradi zlomov vretenc, značilno je tudi znižanje telesne višine, ki se lahko zaradi zlomov vretenc zmanjša tudi do 10 cm. Zapleti zaradi osteoporoze se najpogosteje kažejo v obliki zlomov kosti na tipičnih mestih, kot so prelom koželjnice tik nad zapestjem, zlom proksimalnega dela stegnenice in zlom vretenca (13). Kar 50 % ljudi z osteoporozo dokazano utrpi v svojem življenju zlom vsaj enega vretenca (14). Najpogosteje so prizadeta vretenca torakolumbalnega prehoda od osmega prsnega do drugega ledvenega vretenca (15). Diagnostika Zgodnja diagnostika osteoporoze je mogoča s pomočjo merjenja mineralne kostne gostote z dvojno rentgensko absorbciometrijo (DXA), ki omogoča merjenje kostne gostote v predelu ledvenih vretenc in kolka, vključujoč vrat stegnenice, Wardov trikotnik in veliki trohanter. Rezultati kažejo na osteoporozo, če je kostna gostota manj kot 2,5 SD (16). Ocena rezultatov je zahtevna predvsem pri starejših bolnikih z osteoartritisom, kjer je priporočeno opraviti tudi radiografijo (17). S

143 mariborski kongres družinske medicine pomočjo DXA je mogoče ugotavljati tudi odgovor posameznika na zdravljenje. Številne primere osteoporoze je mogoče preprečiti, zdravljenje je učinkovito in se kaže predvsem v zmanjševanju števila zlomov pri bolnikih s postavljeno diagnozo bolezni (18). Ultrazvočno merjenje ali kvantitativna ultrasonografija petnice je pogosto uporabljana metoda za presejanje. S to metodo ni mogoče oceniti kostne gostote in prav zaradi tega ne more zamenjati DXA (19). Pred pričetkom zdravljenja ugotovljene osteoporoze mora zdravnik izključiti sekundarno osteoporozo z naslednjimi laboratorijskimi preiskavami: hitrost sedimentacije eritrocitov, hemogram, kalcij v serumu, fosfat, alkalna fosfataza, kreatinin, proteinogram, transaminaze in TSH. FRAX (fracture risk assessment)) orodje za določanje 10-letnega tveganja za nastanek osteoporoznega zloma Osteoporoza je pogosta bolezen. Zgodnje odkrivanje bolnikov s povečanim tveganjem za nastanek osteoporoznih zlomov in ustrezno zdravljenje predstavljata pomembno področje dela zdravnikov družinske medicine. Večina osteoporoznih zlomov nastopi pri ženskah, katerih izmerjena mineralna kostna gostota z DXA je v območju osteopenije (20). Zato se je pojavila potreba po novem orodju za določitev tveganja za osteoporozne zlome, s pomočjo katere se bo zdravnik lahko odločil za zdravljenje brez merjenja mineralne kostne gostote z DXA. FRAX je orodje za izračun 10 letnega tveganja za osteoporozni zlom. Tveganje se izračuna s pomočjo vnosa podatkov o spolu, starosti, indeksu telesne mase in podatkov o neodvisnih dejavnikih tveganja (21) (Tabela 1). Tabela 1. Podatki za izračun 10-letnega tveganja za zlom (FRAX ) Država Mineralna kostna gostota Starost Spol Klinični dejavniki tveganja: nizek indeks telesne mase ( 19 kg/m 2) predhodni zlomi zlom kolka pri materi ali očetu zdravljenje z glukokortikoidi kajenje alkohol ( 3 enote na dan) revmatoidni artritis drugi sekundarni vzroki za osteoporozo

144 Jana GOVC-ERŽEN 131 Na podlagi vnosa podatkov v računalniški program dobimo oceno 10 letnega tveganja za osteoporozni zlom. Tveganje je ocenjeno kot nizko, srednje ali visoko. Glede na stopnjo tveganja se zdravnik odloči za ukrepanje (Tabela 2) (22). Tabela 2. Uporaba FRAX v kliničnem okolju Tveganje za zlom je nizko. Nasvet o zdravem življenjskem slogu, ki vključuje nasvet o prehrani in telesni vadbi. Zdravila niso potrebna. Tveganje za zlom je srednje. Indicirano je merjenje mineralne kostne gostote z DXA. Ponovno ocenimo tveganje s FRAX in glede na izračun tveganja ocenimo potrebo po zdravljenju. Tveganje za zlom je visoko. Zdravnik priporoči zdravljenje. Pomenopavzalne ženske, ki so že utrpele osteoporozni zlom, naj bodo zdravljene brez ocene tveganja. Računalniški program FRAX je dostopen na spletu v angleški verziji. Absolutno tveganje za zlom v naslednjih 10 letih je nizko, če je manjše od 10 %, srednje, če je med 10 in 20 %, in visoko, če je večje od 20 %. Če je bolnik že utrpel osteoporozni zlom ali če je prejemal glukokortikoide več kot tri mesece, se njegovo tveganje poveča za eno stopnjo. Program FRAX je uporaben za oceno tveganja pri bolnikih, ki še niso prejemali zdravil za osteoporozo, za tiste ki so bili vsaj eno leto brez zdravil za osteoporozo, ki ne sodijo v skupino bisfosfonatov, ali pa vsaj dve leti brez bisfosfonatov. Zdravljenje Cilj zdravljenja osteoporoze je preprečitev nastanka zlomov in preprečitev pojava novih zlomov pri tistih bolnikih, ki so že utrpeli osteoporozni zlom. Bolnik prejme navodila o uživanju raznovrstne prehrane, bogate z vitaminom D, kalcijem, kalijem, magnezijem in vitaminoma C in K. Nadomestki kalcija in vitamina D predstavljajo osnovno pri zdravljenju osteoporoze, saj zmanjšujejo tveganje za nastanek zlomov stegnenice zlasti pri osebah, ki živijo v domovih za ostarele. Priporočilo IOF (International Osteoporosis Foundation) za osnovno zdravljenje bolnikov z osteoporozo navaja dodatek najmanj 1000 mg kalcija na dan, 800 enot vitamina D in 1g beljakovin/kg telesne teže (23). Bolnik prejme tudi navodila o varni telesni vadbi za krepitev mišične moči in vadbi za izboljšanje gibljivosti in koordinacije gibov zaradi preprečevanja padcev. Farmakološko zdravljenje osteoporoze vključuje zdravila z antiresorbtivnim, anabolnim in kombiniranim učinkom. Raloksifen spada v skupino selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev, učinkuje podobno kot estrogen. Preprečuje izgubo kostne mase in zmanjšuje tveganje za nastanek vretenčnih zlomov pri ženskah v postmenopavzalnem obdobju za %, zmanjšuje pojavnost estrogensko odvisnega raka dojk in povečuje tveganje za nastanek venske trombembolije, dnevni odmerek znaša 60 mg (24). Bisfosfonati so učinkoviti zaviralci kostne resorbcije, ki vplivajo na zmanjšanje pogostnosti vretenčnih kot tudi nevretenčnih zlomov. Alendronat (70 mg/teden) in risendronat (35 mg/teden) dokazano preprečujeta osteoporotične zlome zapestja, zgornjega dela stegnenice in hrbtenice. Ibandronat (150 mg/mesečno) zmanjšuje tveganje za nastanek vretenčnih zlomov. Zoledronat (5 mg/leto v infuziji 3 leta) dokazano zmanjšuje incidenco vertebralnih zlomov za 70 % in zlomov kolka za 40 %. Stranski učinki zdravljenja z bisfosfonati se kažejo predvsem s strani gastrointestinalnega trakta kot ezofagitis, razjede in zožitve požiralnika. Ko zdravljenje z bisfosfonati uvedemo, naj le to traja vsaj tri leta, po treh letih zdravljenja je potrebno preveriti učinkovitost zdravljenja (25).

145 mariborski kongres družinske medicine Stroncijev ranelat stimulira tvorbo in zavira resorbcijo kosti, zmanjšuje tveganje za vretenčne kot tudi nevretenčne zlome. Priporočeni dnevni odmerek je 2 g/dan (26). Rekombinantni humani paratireoidni hormon teriparatid je učinkovit pri preprečevanju vertebralnih in nevertebralnih osteoporotičnih zlomov, vpliva na povečanje števila in aktivnost osteoblastov in posledično na povečanje kostne mase. Stimulira tvorbo tako trabekularne kot tudi kortikalne kosti. Zdravilo dajemo podkožno, 20 µg/dan. Zdravljenje traja 18 mesecev (27). Denosumab je humano monoklonsko protitelo, ki zavira receptorski aktivator RANKL (receptor activator of nuclear factorκb ligand) in na ta način inhibira razvoj in aktivnost osteoklastov, hkrati pa zmanjšuje kostno premeno in zvišuje mineralno kostno gostoto. Raziskavi, v kateri je 7800 pomenopavzalnih žensk prejemalo 60 mg denosumaba subkutano vsake tri mesece, je pokazala, da zdravilo zmanjša tveganje za vretenčne zlome za 68 % in za nevretenčne zlome za 40 % (28). Vpliv bolnikovega sodelovanja pri zdravljenju osteoporoze na izid zdravljenja Kar 50 % bolnikov ne jemlje dosledno zdravil, ki jim jih za kronično obolenje predpiše zdravnik (29). Nesodelovanje pri zdravljenju, ki se kaže v opuščanju predpisanega zdravljenja, vpliva na porast števila hospitalizacij (30), na porast koriščenja urgentnih služb (31) in na porast števila starostnikov, ki zaradi posledic nesodelovanja pri zdravljenju osteoporoze iščejo nastanitev v ustreznih ustanovah (32). Slabo sodelovanje bolnikov pri zdravljenju osteoporoze vpliva na izid bolezni in povečuje tveganje za nastanek zapletov bolezni, ki se kaže v porastu števila osteoporoznih zlomov. Slovenske smernice za odkrivanje, preprečevanje in zdravljenje osteoporoze natančno opredeljujejo postopke v zvezi z zdravljenjem bolnikov (33). Dobro sodelovanje bolnikov pri jemanju zdravil za osteoporozo vpliva na uspešnost zdravljenja, kar dokazuje tudi raziskava Van den Boogaarda s sodelavci, ki je ugotovil, da je stopnja perzistence pri jemanju alendronata, ki so ga bolnice prejemale vsak dan 33 %, pri jemanju alendronata, ki so ga prejemale enkrat tedensko pa naraste na 48 %. Izsledki te raziskave kažejo tudi na signifikanten upad števila zlomov (26 %) pri bolnicah, ki so vztrajale v procesu zdravljenja z bisfosfonati eno leto in še večji upad števila zlomov pri tistih bolnicah, ki so vztrajale pri jemanju bisfosfonatov dve leti (32 %). Sodelovanje bolnic pri zdravljenju osteoporoze, ki se kaže v rednem in stalnem jemanju bisfosfonatov za 6 % zmanjša tveganje za nastanek osteoporoznih zlomov, če bi se perzistenca jemanja bisfosfonatov izboljšala za 20 % (34). Na 5. evropskem kongresu o kliničnih in ekonomskih vidikih osteoporoze in osteoartroze v Rimu leta 2005, so bili predstavljeni rezultati študije, ki jo je izvedel Bocuzzi s sodelavci. Rezultati kažejo na to, da je adherenca pri jemanju različnih oblik bisfosfonatov znašala med 50 in 60 %, bolnice so vztrajale pri jemanju zdravil eno leto v 16 do 20 % (35). Rezultati Cramerjeve študije so bili ugodnejši za bisfosfonate, ki se jemljejo 1-krat na teden, saj jih je eno leto jemalo 44 % za razliko od vsakodnevnega jemanja, kjer je vztrajalo 33 % bolnic. V povprečju so bolnice jemale vsakodnevne bisfosfonate 139 dni, enotedenske pa 269 dni (36). Razlogi zaradi katerih bolniki ne sodelujejo pri zdravljenju osteoporoze so različni, med najpogostejšimi pa je gotovo izostanek simptomov. Izostanek simptomov pri osteoporozi podobno vpliva na sodelovanje pri zdravljenju bolezni kot pri nekaterih drugih kroničnih stanjih kot sta hipertenzija in hiperholesterolemija. Na nesodelovanje v procesu zdravljenja osteoporoze vpliva tudi dejstvo, da je obdobje, ko bolnik lahko preveri uspešnost zdravljenja z merjenjem mineralne kostne gostote (DXA) zelo dolgo in traja od 18 do 24 mesecev (37). Kompleksnost jemanja bisfosfonatov predstavlja naslednjo oviro, zaradi katere je adherenca pri jemanju teh zdravil slaba.

146 Jana GOVC-ERŽEN 133 Bolnice morajo zdravilo vzeti minut pred zajtrkom z obilo vode in ostati pokonci najmanj 30 minut. V kolikor teh navodil ne upoštevajo, se pojavijo zapleti s strani gastrointestinalnega trakta (38). Na sodelovanje bolnikov pri zdravljenju z bisfosfonati pomembno vpliva režim jemanja teh zdravil. Bolj enostavno in manj pogosto jemanje bisfosfonatov izboljša komplianco (39). V slovenskem prostoru na slabo sodelovanje pri jemanju zdravil za osteoporozo gotovo vpliva tudi dejstvo, da nekatere bolnice ne želijo ali ne morejo same plačati merjenja mineralne kostne gostote. Od rezultatov DXA je odvisno ali je bolnica upravičena do zdravil za zdravljenje osteoporoze iz sredstev obveznega in dodatnega zdravstvenega zavarovanja, ali ne. Kako izboljšati sodelovanje bolnikov v procesu zdravljenja osteoporoze? Nivo sporazumevanja in zaupanje med bolnikom in zdravnikom sta odločilna momenta, kadar gre za pridobitev sodelovanja bolnika pri jemanju zdravil za osteoporozo. Zdravnik bi moral bolniku natančno opisati bolezen, njene posledice in zaplete. Prav tako bi moral bolniku na začetku zdravljenja opisati zdravilo in možne stranske učinke. Na slabo sodelovanje bolnika v procesu zdravljenja osteoporoze v ambulanti družinske medicine prav gotovo vpliva pomanjkanje časa za dobro sporazumevanje. Zdravnik družinske medicine ima na razpolago za posvet z bolnikom v povprečju le 6,8 minute in od tega porabi četrtino časa za administrativna opravila (40), kar predstavlja zelo pomembno oviro za pridobitev bolnikovega zaupanja in sodelovanja v procesu zdravljenja. Starost bolnikov pomembno vpliva na nesodelovanje v procesu zdravljenja, predvsem zaradi sočasnih bolezni, ki zahtevajo uživanje večjega števila zdravil, zaradi upada kognitivnih funkcij, slabšanja vida in sluha (41). Zaključek Osteoporoza je kronična in pogosta bolezen. Z ugotavljanjem ocene tveganja za osteoporozne zlome, upoštevajoč dejavnike tveganja za osteoporozni zlom, se bo zdravnik o zdravljenju bolezni odločal individualno za posameznega bolnika. Uspeh zdravljenja je odvisen tudi od sodelovanja in kakovosti sporazumevanja med bolnikom in zdravnikom. Literatura 1. Chesnut CH. Treating osteoporosis with bisphosphonates and addressing adherence: a review of oral ibandronat. Drugs 2006; 66: Report of a WHO Scientific Group. Prevention and Management of Osteoporosis Peel N, Eastell R. ABC of Rheumatology: Osteoporosis. BMJ 1995; 310: World Health Organisation. Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis. Geneva, Switzerland: World Health Organisation; WHO Technical Report Series Chami G, Jeys L, Freudmann M, Connor L, and Siddiqi M. Are osteoporotic fractures being adequately investigated?: A questionnaire of GP & orthopaedic surgeons. BMC Fam Pract. 2006; 7: Chesnut CH. Treating osteoporosis with bisphosphonates and addressing adherence: a review of oral ibandronat. Drugs 2006; 66: Report of a WHO Scientific Group. Prevention and Management of Osteoporosis Kenny AM, Prestwood KM. Osteoporosis. Pathogenesis, diagnosis and treatment in older adults. Rheu Dis Clin North Am 2000; 26: Eisman JA, Genetics of osteoporosis. Endocr Rev 1999; 20: Fokter S., Repše-Fokter A, Fokter N. Vnos kalcija kot dejavnika v preventivi osteoporoze med mladostniki celjske regije. Zdrav Vestn 2003; 72: National Institute of Health, Consensus Statement 2000; 17: Hertel KL, Trahiotis MG. Exercise in the prevention and treatment of osteoporosis: the role of physical therapy and nursing. Nurs Clin North Am 2001; 36: Vengust R, Gorenšek M, Pavlovčič V. Vertebroplastika-nova operativna metoda za zdravljenje osteoporotičnih zlomov vretenc. Zdrav Vestn 2002; 71:

147 mariborski kongres družinske medicine 14. Melton LJI. Epidemiology of fractures. In: Riggs BL, Melton LJI eds. Osteoporosis: etiology, diagnosis, and management. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1995: Kocijančič A. Presnovne bolezni ledvic. In: Kocijančič A, Mrevlje F eds. Interna medicina. Ljubljana: Tiskarna Mladinska knjiga, 1998: Raisz LG. Screening for Osteoporosis. N Engl J Med 2005; 353: University of York. NHS Centre for Reviews and Dissemination. Screening for Osteoporosis to prevent Fractures. Effective Health Care 1992; 1 : Peel N, Eastell R. ABC of Rheumatology: Osteoporosis. BMJ 1995; 310: Hornik J, Hailey D. Quantitative ultrasound for bone density measurement. Health Technology Assesment Report. HTA ; Siris E S et al. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women. Results from the National Osteoporosis Risk Assessment. JAMA 2001; 286: Kanis J A et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal womwn. Osteoporosis Int 2008; 19 (4): Compston J, Cooper A, Cooper C et al. on behalf of the National Osteoporosis Guideline Group (NOGG). Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas 2009; 62: Tang B, Eslick GD, Nowson C et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in older people: meta analysis. Lancet 2007; 370: Ettinger B, Black DM, Mitlak BH et al. Reduction of vrtebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: resultes from 3 year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282: Preželj J. Nova spoznanja pri obravnavi bolnika z osteoporozo bolnikovo tveganje za zlom. Med Razgl 2008; 47: S 1: Menieur PJ, Roux C, Seeman E et al. The effects of stroncium ranelate on the risk of vertebral fracture in woman with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: Iang Y, Zhao JJ, Mitlok BH et al. Teriparatide (recombinant human parathyroid hormone (1-34)) improves both cortical and cancellous bone structure. J Bone Miner Res 2003; 18: Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: Jones G. Prescribing and taking medicines. BMJ 2003; 327: Stuart B, Briesacher B. Medication decisions right and wrong. Med Care Res Rev 2002; 59: Safran DG, Taira DA, Rogers WH, Kosinski M, Ware JE, Tarlov AR. Linking primary care performance to outcomes of care. J Fam Pract 1998; 47: Soumerai SB, Ross-Degnan D. Inadequate prescription-drug coverage for Medicare enrollees a call to action. N Engl J Med 1999; 340: Kocijančič A. Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze. Zdrav Vestn 2002; 71: Van den Boogaard et al. Persistent bisphosphonat use and the osteoporotic fractures in clinical practice: a databasis analysis study. Curr Med Res Opin 2006; 22: Bocuzzi SJ e tal. Adherence and persistence associated with the pharmacologic treatment of osteoporosis. Osteopors Int Suppl: S Cramer JA e tal. Bisphosphonat dosing influences treatment adherence in postmenopausal women. Osteoporos Int 2005; 16 Suppl: S Gold DT e tal. Treatment persistence is improved with once weekly versus once-daily bisphosphonat therapy, but remains suboptimal. Osteoporos Int. 2005; 16 Suppl: S Hamilton B e tal. Tolerability and compliance with risedronate in clinical practice. Osteoporos Int 2003; 14: Claxton AJ. A systematic review of the association between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: Govc-Eržen J, Selič- Amon M, Žmavc A, Veninšek-Kajba S, Rajtmajer M, Kolar M. Koliko časa porabi zdravnik splošne medicine za administrativna opravila. Zdrav var 2004; 43: MacLaughlin EJ, Raehl CL, Treadway AK e tal. Assesing medication adherence in the elderly: which tools to use in clinical practice? Drugs Aging 2005; 22:

148 Tomaž KOCJAN 135 PREDSTAVITEV NOVIH SMERNIC ZA ZDRAVLJENJE OSTEOPOROZE INTRODUCTION OF NEW GUIDELINES FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS Izvleček Doc. dr. Tomaž Kocjan, dr. med. Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni UKC Ljubljana Zaloška Ljubljana Osteoporozni zlomi so pomemben vzrok invalidnosti in smrti. Če jih želimo uspešno preprečiti, moramo učinkovito odkrivati bolnike, ki imajo visoko tveganje za zlom. Za izračun tveganja uporabimo računalniški algoritem FRAX, ki je zasnovan na več dobro preverjenih kliničnih dejavnikih tveganja za zlom z upoštevanjem mineralne kostne gostote ali brez nje. Ko se odločimo za zdravljenje osteoporoze lahko ob dodatku vitamina D in prehrani, bogati s kalcijem, trenutno izbiramo med več antiresorptivi, teriparatidom ali stroncijevim ranelatom. Ključne besede: bisfosfonati, denosumab, kalcij, osteoporozni zlomi, vitamin D Abstract Osteoporotic fractures are a significant cause of disability and death. Successful pharmacologic prevention of such fractures is based on efficient detection of osteoporotic patients with a high fracture risk. The FRAX algorithm integrates the influence of several well validated clinical risk factors for fracture with or without bone mineral density and can be used for the fracture risk assessment. When we decide for treatment of osteoporosis we can currently choose among several antiresorptives, teriparatide and strontium ranelate, combined with vitamin D supplementation and calcium rich diet. Keywords: bisphosphonates, denosumab, calcium, osteoporotic fractures, vitamin D Uvod Osteoporoza je sistemska skeletna bolezen, za katero je značilna povečana lomljivost kosti. Pri bolnikih z osteoporozo zlomi zato nastajajo že zaradi delovanja sile, ki je enaka ali manjša padcu iz stojne višine. Tveganje 50-letne ženske, da bo do konca življenja utrpela osteoporozni zlom, je približno 45 %, medtem ko ima 50-letni moški za tak dogodek dobrih 20 % možnosti. Osteoporozni zlomi močno poslabšajo kakovost življenja bolnikov, povečajo njihovo smrtnost in vodijo do ogromnih stroškov (1).

149 mariborski kongres družinske medicine Koga zdraviti z zdravili za osteoporozo? Zlom kolka, ki nastane pri padcu iz stojne višine, in osteoporozni zlom vretenca po naših smernicah že nekaj let zadoščata za diagnozo hude osteoporoze in pričetek zdravljenja (2). Iskanje ogroženih bolnic z visokim tveganjem za zlom pred prvim zlomom, pa ni enostavno, saj osteoporoza do pojava zlomov nima nikakršnih simptomov in znakov (3). Pred leti je velik napredek v obravnavi osteoporoze pomenila možnost merjenja mineralne kostne gostote (MKG) z metodo dvoenergijske rentgenske absorpciometrije (DXA). Ugotovili so namreč, da nizka MKG predstavlja najpomembnejši posamični dejavnik tveganja za zlom (4). DXA je tako omogočila postavitev diagnoze osteoporoze (5) in ustrezno zdravljenje še pred prvim zlomom. Ni nujno, da bodo osebe z nizko MKG utrpele osteoporozni zlom, imajo le višje tveganje zanj. Vrednosti MKG pri ženskah brez zlomov in bolnicah z osteoporoznimi zlomi se prekrivajo. Če upoštevamo le izvid DXA, spregledamo večji del bolnic, ki bodo utrpele zlom. V neki raziskavi je imelo le približno 44 % žensk, ki so utrpele nevretenčni zlom, osteoporozo glede na vrednost MKG (6). K tveganju za zlom namreč pomembno prispeva tudi slaba kvaliteta kosti. Žal kvalitete kosti zaenkrat z rutinskimi neinvazivnimi kliničnimi metodami še ni moč enostavno izmeriti ali oceniti. Klinično jih lahko posredno ovrednotimo s podatki o dejavnikih tveganja za zlom, ki so neodvisni od MKG (7). Obsežna analiza epidemioloških podatkov iz raziskav o osteoporoznih zlomih, ki jo je opravila delovna skupina Svetovne zdravstvene organizacije (SZO), je pokazala, da so najpomembnejši neodvisni klinični dejavniki starost, spol, predhodni osteoporozni zlomi, indeks telesne mase, zlom kolka pri starših, kronična uporaba glukokortikoidov (metilprednizolon ali ekvivalent vsaj 4 mg dnevno vsaj tri mesece kadarkoli v življenju), kajenje, pretirano uživanje alkohola, revmatoidni artritis in drugi sekundarni vzroki osteoporoze. Ti dejavniki tveganja so mednarodno veljavni in preverjeni v različnih populacijah z znanimi podatki za starost, spol in vrsto zloma, ekonomsko sprejemljivi, zlahka razvidni iz anamneze in logični za zdravnika družinske medicine, poleg tega pa prispevajo k tveganju, na katerega lahko vplivamo z zdravili za osteoporozo (1). Njihov skupni vpliv na tveganje za zlom lahko ovrednotimo s pomočjo računalniškega modela FRAX, v katerega vstavimo, če je na voljo, tudi podatek o izmerjeni MKG vratu kolka, ni pa to nujno potrebno. S pomočjo FRAX, ki je od februarja 2008 prosto dostopen na spletni strani lahko tako za vse ženske po menopavzi in za moške nad 50 let izračunamo, kakšna je verjetnost v odstotkih oziroma tveganje, da bodo v naslednjih desetih letih utrpeli enega od štirih najpogostejših osteoporoznih zlomov (vretence, kolk, zapestje, nadlahtnica). FRAX upošteva konkretne epidemiološke podatke o incidenci zloma kolka v določeni državi, zato obstaja pravzaprav več modelov, in sicer za države, kjer so kvalitetni epidemiološki podatki sploh na voljo. Če lokalni FRAX ne obstaja, lahko uporabimo verzijo druge države s podobno epidemiologijo zlomov, v našem primeru Velike Britanije. Odgovor na najpomembnejše vprašanje, kako določiti prag za zdravljenje, SZO prepušča lokalnim organizacijam (8). FRAX si počasi, vendar zanesljivo utira pot v klinično prakso. Vključen je tudi v nove slovenske smernice, ki bodo objavljene letos. Prag za zdravljenje z zdravili pri nas bo vsaj 20 % tveganje za štiri najpogostejše osteoporozne zlome in/ali vsaj 5 % tveganje za zlom kolka. Ker FRAX deluje tudi brez MKG, se bomo lahko za pričetek zdravljenja po novem odločali brez DXA. Merjenje MKG bomo še vedno uporabljali pri spremljanju zdravljenja, pa tudi v pomoč pri odločitvi za ali proti zdravljenju z zdravili, ko bo izračunano tveganje po FRAX le zmerno, to je med 10 in 20 %.

150 Tomaž KOCJAN 137 Po novem bomo pri vrednotenju izvida DXA poleg izmerjene MKG upoštevali še spol in starost preiskovanca, kot dva najpomembnejša neodvisna klinična dejavnika za zlom. Na ta način si obetamo boljše prepoznavanje najbolj primernih kandidatov za zdravljenje. Vitamin D in kalcij za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze Dodatek vitamina D in kalcija je obvezna komponenta pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze (2). V zadnjem času je velik poudarek na vitaminu D, saj imamo na voljo mnogo podatkov o njegovih ugodnih učinkih na skeletnomišični sistem. Metaanalize namreč kažejo, da dodatek vsaj 800 enot vitamina D dnevno uspešno zmanjša tveganje za padce (9), kot tudi za nevretenčne zlome, vključno z zlomom kolka (10). Poleg tega bolje vemo, kakšna je pravzaprav optimalna zaloga vitamina D v telesu in se zavedamo, da vlada prava pandemija pomanjkanja vitamina D. Pravilno je torej, da pri vseh z osteoporozo v prvem mesecu zdravljenja zapolnimo zaloge s holekalciferolom (vitamin D3) 2000 E (50 ug) dnevno ali E tedensko (Plivit D3 10 kapljic dnevno ali 70 kapljic 1 x tedensko). Nadaljujemo z vzdrževalnim odmerkom holekalciferola E dnevno ali E tedensko (11). Ti odmerki vitamina D so varni in v skladu z aktualnimi mednarodnimi priporočili (12). Dvakrat ali trikrat višje dnevne odmerke vitamina D potrebujejo vsi z ITM nad 30 kg/m 2, bolniki na antiepileptikih, glukokortikoidih in zdravilih proti HIV (13). Nekatera tuja strokovna združenja že svetujejo dodajanje vitamina D vsem ženskam v pomenopavzi (14). Ženskam nad 50 let in moškim nad 70 let priporočamo v skladu z novimi ameriškimi priporočili 1200 mg kalcija dnevno, mlajšim pa 1000 mg dnevno (15). Enako velja za bolnike in bolnice z osteoporozo (11). Najbolj preprosto in naravno je zaužiti predpisano dnevno količino kalcija s hrano, kar pa ni vedno mogoče. Pretirano jemanje kalcijevih nadomestkov brez vitamina D po podatkih metaanalize nekoliko poveča tveganje za miokardni infarkt, morda pa tudi za druge srčnožilne dogodke (16). Večja avstralska randomizirana dvojno slepa raziskava, ki je primerjala učinek dodatka 1200 mg kalcijevega karbonata dnevno in placeba tega sicer ni potrdila (17). Nedavna metaanaliza, ki je vključila več kot bolnikov, je ugotovila zmanjšanje umrljivosti le pri tistih starostnikih, ki so poleg vitamina D jemali tudi kalcij, medtem ko izključno dodajanje vitamina D takšnega ugodnega vpliva ni imelo (18). Že znani stranski učinki kalcijevih nadomestkov so pogoste težave z zaprtjem, redko tudi pojav ledvičnih kamnov in morda paradoksno več zlomov kolka ob jemanju kalcija brez vitamina D (19). Zdravljenje z zdravili za osteoporozo Izbiramo lahko med več antiresorptivi, stroncijevim ranelatom in teriparatidom. V prvi skupini so najbolj razširjeni bisfosfonati (1). Alendronat pri bolnicah s pomenopavzno osteoporozo in zlomom vretenca ali brez njega zmanjša tveganje za nov zlom vretenca in nevretenčni zlom, vključno z zlomom kolka, približno za polovico (20,21). Zelo podobne učinke ima risedronat (22,23), medtem ko je ibandronat v raziskavi zmanjšal le tveganje za zlom vretenca (24). Zoledronska kislina v obliki kratke infuzije enkrat letno je pri bolnicah s pomenopavzno osteoporozo zmanjšala tveganje za vse vrste zlomov (25), po zlomu kolka pa tudi smrtnost (26). Od konca lanskega aprila je tudi pri nas v rabi denosumab, prvo biološko ali tarčno zdravilo, ki deluje kot najmočnejši znani zaviralec razgradnje kosti. Za zdravljenje osteoporoze ga dajemo v obliki ene podkožne injekcije na vsakih 6 mesecev (27). V raziskavi je pri bolnicah s pomenopavzno osteoporozo zmanjšal tveganje za vse vrste zlomov (28). Najstarejše antiresorptivno zdravljenje je hormonsko nadomestno zdravljenje, ki učinkovito preprečuje in zdravi osteoporozo. V ta namen ga lahko uporabimo pri mlajših

151 mariborski kongres družinske medicine ženskah z menopavzalnimi težavami, v pozni pomenopavzi pa zaradi znanih negativnih sopojavov ni več zdravilo izbora (29). Velja omeniti še raloksifen, edini predstavnik selektivnih modulatorjev estrogenskih receptorjev (SERM), ki ga trenutno uporabljamo za zdravljenje osteoporoze (2). Stroncijev ranelat, ki istočasno zavira kostno razgradnjo in ugodno vpliva na gradnjo kosti, je po podatkih metaanalize edino zdravilo za osteoporozo, ki ima trdne dokaze za preprečevanje nevretenčnih zlomov, vključno z zlomi kolka, tudi v skupini bolnic, ki so stare 75 let ali več in zato najbolj ogrožene za zlome (30). Dnevne podkožne injekcije teriparatida (PTH 1-34) smo v zadnjih nekaj letih v Sloveniji s pridom uporabili že pri več kot 250 bolnicah in nekaj bolnikih z najhujšimi oblikami primarne in glukokortikoidne osteoporoze. Zdravilo deluje kot osteoanabolik, dajemo ga dve leti, nato pa nadaljujemo z enim od antiresorptivov (31). Literatura 1. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int Apr;19(4): Preželj J, Kocjan T, Gantar Rott U, et al. Dopolnilo k smernicam za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze [Internet]. [cited 2012 Aug 28]. Available from: 3. Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C, et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos Int Jun;16(6): Blake GM, Fogelman I. The clinical role of dual energy X-ray absorptiometry. Eur J Radiol Sep;71(3): Kanis JA, Melton LJ 3rd, Christiansen C, et al. The diagnosis of osteoporosis. J. Bone Miner. Res Aug;9(8): Schuit SCE, van der Klift M, Weel AEAM, et al. Fracture incidence and association with bone mineral density in elderly men and women: the Rotterdam Study. Bone Jan;34(1): Preželj J, Kocjan T, Pfeifer M, et al. Kvaliteta kosti - dejavnik tveganja za zlom. Isis. 2009;18(8-9): Kanis JA, Oden A, Johansson H, et al. FRAX and its applications to clinical practice. Bone May;44(5): Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA May 11;293(18): Preželj J, Pfeifer M, Kocjan T, et al. Novosti o vitaminu D in kalciju v zdravljenju osteoporoze. Isis. 2008;17(10): Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour J-P, et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int Jul;21(7): Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab Jul;96(7): Pérez-López FR, Brincat M, Erel CT, et al. EMAS position statement: Vitamin D and postmenopausal health. Maturitas Jan;71(1): Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J. Clin. Endocrinol. Metab Jan;96(1): Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, et al. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: metaanalysis. BMJ. 2010;341:c Lewis JR, Calver J, Zhu K, et al. Calcium supplementation and the risks of atherosclerotic vascular disease in older women: results of a 5- year RCT and a 4.5-year follow-up. J. Bone Miner Res Jan;26(1): Rejnmark L, Avenell A, Masud T, et al. Vitamin d with calcium reduces mortality: patient level pooled analysis of 70,528 patients from eight major vitamin d trials. J Clin Endocrinol Metab Aug;97(8): Reid IR, Bolland MJ, Grey A. Effect of calcium supplementation on hip fractures. Osteoporos Int Aug;19(8): Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet Dec 7;348(9041): Black DM, Thompson DE, Bauer DC, et al. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J. Clin. Endocrinol. Metab Nov;85(11): Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized

152 controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA Oct 13;282(14): McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N. Engl. J. Med Feb 1;344(5): Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res Aug;19(8): Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Onceyearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med May 3;356(18): Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N. Engl. J. Med Nov 1;357(18): Lewiecki EM. Denosumab--an emerging treatment for postmenopausal osteoporosis. Expert Opin Biol Ther Mar;10(3): Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med Aug 20;361(8): Kocjan T, Franić D. Osteoporoza in hormonsko nadomestno zdravljenje. Zdravniški vestnik. 2008;77(SIII):III Inderjeeth CA, Foo ACH, Lai MMY, et al. Efficacy and safety of pharmacological agents in managing osteoporosis in the old old: review of the evidence. Bone May;44(5): Obermayer-Pietsch BM, Marin F, McCloskey EV, et al. Effects of two years of daily teriparatide treatment on BMD in postmenopausal women with severe osteoporosis with and without prior antiresorptive treatment. J. Bone Miner. Res Oct;23(10): Tomaž KOCJAN 139

153 mariborski kongres družinske medicine

154 Andrej ZAVRATNIK 141 NOVOSTI V ZDRAVLJENJU POMENOPAVZALNE OSTEOPOROZE NOVELTIES IN THE TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS Andrej Zavrtnik, dr. med. Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo Univerzitetni klinični center Maribor Ljubljanska Maribor Izvleček Vse boljše poznavanje signalnih poti med osteoblasti in osteoklasti vodi v razvoj novih strategij zdravljenja osteoporoze. Denosumab, humano monoklonsko protitelo proti ligandu za aktivator receptorja jedrnega faktorja-κb, je novo antiresorbtivno zdravilo z močnim protizlomnim učinkom in dobrim varnostnim profilom, ki ga v Sloveniji s pridom uporabljamo že od leta Med potencialnimi novimi antiresorbcijskimi zdravili velja omeniti odanakatib, specifični zaviralec katepsina K, proteaze osteoklastov, ki ima pomembno vlogo v razgradnji kosti. Klinična testiranja potekajo tudi s potencialnimi novimi anabolnimi zdravili, med katerimi velja omeniti protitelesa proti sklerostinu in dickkopf-1 endogenima inhibitorjema Wntsignaliziranja ter kalcilitično zdravilo MK Ključne besede: denosumab, odanakatib, zaviralci Wnt signaliziranja, kalcilitična zdravila Abstract Progress in the knowledge of signaling pathways between osteoblasts and osteoclasts leads to the identification of novel therapeutic strategies. Denosumab, a humane monoclonal antibody against the receptor activator of nuclear factor-κb ligand, is a new antiresorbtiv drug with a powerful antifracture efficacy and a good safety profile, currently used in Slovenia since A potential new antiresorbtive drug is odanacatib, a specific inhibitor of the osteoclast protease cathepsin K, which has an important role in bone resorbtion. Under clinical investigaton are several new anabolic drugs antibodies against sclerostin and dickkopf-1, endogenous inhibitors of Wnt signalling and calcilytic drug MK Key words: denosumab, odanacatib, inhibitors of Wnt signalling, calcilytic drugs. Uvod Napredek v poznavanju molekularnih procesov, ki potekajo v kosteh, je v zadnjih dveh desetletjih pripomogel k natančnemu poznavanju fizioloških in patofizioloških procesov v kosteh ter močno vplival tudi na strateške pristope k zdravljenju osteoporoze, s posledičnim razvojem novih zdravil, ki smo jih že začeli uporabljati v zdravljenju osteoporoze ali pa njihovo uporabo v primeru

155 mariborski kongres družinske medicine ugodnih rezultatov predkliničnih in kliničnih raziskav pričakujemo v naslednjih letih. Raziskave so pokazale, da je za razvoj osteoklasta iz hematopoetske matične celice ključnega pomena RANKL (ligand za aktivator receptorja jedrnega faktorja kapa B) / RANK (receptor za RANKL) /OPG (osteoprotegerin) signaliziranje. Vezava RANKL za RANK na prekurzorjih osteoklastov oz. osteoklastih sproži zapleteno znotrajcelično kaskado signalov potrebnih za diferenciacijo, proliferacijo, aktivacijo in preživetje osteoklastov. OPG je endogeni inhibitor RANKL, ki se veže za RANKL, prepreči interakcijo med RANKL in RANK in na ta način zavira diferenciacijo in funkcijo osteoklastov ter skrajšuje njihovo preživetje. Poenostavljeno lahko rečemo, da je resorbcija kosti odvisna od ravnovesja med RANKL in OPG. V kolikor prevlada RANKL nad OPG bo kostna reorbcija pospešena, v kolikor pa OPG ali zdravilo (denosumab) prevlada nad RANKL bo resorbija zavrta. Do povečane ekspresije RANKL na osteoblastih, stromalnih celicah kostnega mozga, limfocitih T in B in posledične pospešene resorbcije kosti vodi pomanjkanje estrogenov pri pomenopavzalni osteoporozi, hiperparatireoidizem, glukokortikoidi, pomanjkanje vitamina D, vnetni citokini npr. pri revmatoidnem artritisu, plazmocitomske celice, osteolitične kostne metastaze,... (1). Resorbcijska sposobnost zrelih osteoklastov je v veliki meri odvisna katepsina K. Katepsin K je cisteinska proteaza, ki jo zreli osteoklasti izločajo na mestu resorbcije kosti in ki cepi kolagen na tipičnih mestih. Genetsko pomanjkanje katepsina K je vzrok prirojeni bolezni piknodizostozi, za katero so značilni funkcionalno slabo sposobni osteoklasti, posledična osteoskeleroza in nizka rast. Zaviranje kostne resorbcije z inhibitorji katepsina K (odanakatib) pa predstavlja nov pristop v zdravljenju osteoporoze (1). V prihodnosti si veliko obetamo tudi od zdravljenja osteoporoze z novimi anabolnimi zdravili, torej zdravili, ki bodo pretežno stimulirali osteoblaste in gradnjo nove kosti. Poleg teriparatida, ki ga že uporabljamo se nam obetajo nova anabolna zdravila iz skupine kalcilitičnih zdravil in zdravila usmerjena proti endogenima inhibitorjema Wnt signaliziranja (1). Paratireoidne žleze vsebujejo receptor za zaznavo ravni kalcija (CaSR, angl. calcium-sensing receptor), ki s ciljem ohranjanja normokalcemije natančno nadzira izločanja paratireoidnega hormona (PTH). Hipokalcemija stimulira izločanje PTH, hiperkalciemija pa njegovo izločanje zavira. Kalcilitična zdravila so po mehanizmu delovanja antagonisti CaSR, ki po vezavi zanj povzročijo stanje, ki ga CaSR zazna kot hipokalcemijo, sledi izločanje PTH v kratkih pulzih, slednji pa preko vzpodbujaja osteoblastov stimulirajo gradnjo kosti (1). Wnt/ß-kateninsko signaliziranje vzpodbuja diferenciacijo osteoblastov. Anbolični učinek te signalne poti močno zavirata dva endogena inhibitorja, sklerostin in dickkopf-1 (Dkk-1). Trenutno že potekajo klinične raziskave s protitelesi proti sklerostinu in Dkk-1 (1). Nova antiresorbcijska zdravila Denosumab Denosumab je specifično, v celoti humano monoklonalno protitelo, ki se z visoko afiniteto veže za RANKL in na ta način blokira učinek RANKL na diferenciacijo, proliferacijo, funkcijo in preživetje osteoklasta. Deluje na povsem enak način kot endogeni OPG ter temu endogenemu dejavniku pomaga pri zaviranju resorbcije kosti. Raziskave so pokazale, da že tretji dan po aplikaciji prvega odmerka zdravila nastopi močna zavora resorbcije kosti, ki se kaže z zmanjšanjem ravni C-terminalnega telopeptida tipa 1 kolagena (biokemijski označevalec resorbcije kosti) za več kot 80 % glede na izhodiščno raven. Ugotovili so, da optimalni odmerek zdravila znaša 60 mg v subkutani (s.c.) injekciji, ki ga je zaradi

156 Andrej ZAVRATNIK 143 povsem reverzibilnega učinka nujno redno aplicirati vsakih 6 mesecev (2). V kolikor ta interval prekoračimo se kostna resorbcija po 6. mesecih pospeši, kar se kaže s porastom ravni označevalcev razgradnje kosti močno nad raven označevalcev razgradnje kosti placebo skupine (oz. močno nad raven pred začetkom zdravljenja z denosumabom) in posledičnim naglim zmanjševanjem mineralne gostote kosti (MGK). V kolikor bolnica zdravila ne prejema 1 leto (če izpustimo 2 odmerka zdravila) MGK upade na raven, ki je le nekoliko večjakot pred začetkom zdravljenja z denosumabom (3). Temeljna raziskava protizlomne učinkovitosti denosumaba pri ženskah s pomenopauzalno osteoporozo je bila 3 leta trajajoča raziskava FREEDOM. V raziskavo so vključili 7868 žensk, povprečne starosti 74 let, s pomenopavzalno osteoporozo, med katerimi je slaba četrtina preiskovank že pred vključitvijo v raziskavo utrpela vretenčni zlom (23,8 % prejemnic denosumaba in 23,4 % prejemnic placeba). Preiskovanke so prejemale denosumab v odmerku 60 mg s.c. vsakih 6 mesecev ali palcebo. Protizlomni učinek je bil pri zdravljenih z denosumabom zelo dober, saj so v primerjavi s placebom potrdili za 68 % manjše relativno tveganje vretenčnega zloma, za 40 % manjše relativno tveganje zloma kolka in za 20 % manjše relativno tveganje nevretenčnih zlomov. MGK je bila ob koncu raziskave v primerjavi z izhodiščno v predelu hrbtenice večja za 9,2 % in v predelu kolka za 6,0 % (4). S ciljem spremljanja dolgoročne protizlomne učinkovitosti in varnosti je predvideno dodatno 7 letno sledenje, kar bo rezultiralo skupno 10 letom spremljanja (3 leta v FREEDOM in 7 let v t.i. post-freedom obdobju). Prejemnice denosumaba še naprej prejemajo denosumab, prejemnice placeba v FREEDOM pa so prešle na zdravljenje z denosumabom. Objavljeni so bili že podatki dodatnega 2 letnega sledenja, ki potrjujejo ohranjajnje protizlomne učinkovitosti in nadaljnje postopno povečevanje MGK, ki se je v primerjavi z izhodiščem po skupno 5 letih zdravljenja zvečala v predelu hrbtenice za 13,7 % in v predelu kolka za 7,0 % (5). Po do sedaj dostopnih podatkih ima zdravljenje z denosumabom dober varnostni profil. V FREEDOM raziskavi so sicer prejemnice denosumaba imele nekoliko večje pojavljanje ekzcema kože, flatulence in redkih primerov celulitisa, zaradi katerega je bila potrebna hospitalizacija, po skupno 5 letih sledenja pa zvečanega tveganja omenjenih potencialnih neželjenih učinkov zdravljenja več ni bilo opaziti (prevalenca po 5 letih spremljanja je bila enaka kot pri placebo skupini v FREEDOM) (4,5). So pa v post-freedom obdobju zabeležili 2 primera osteonekroze čeljusti pri preiskovankah, ki so v FREEDOM raziskavi prejemale placebo in so v post-freedom obdobju pričele prejemati denosumab (5). Zdravilo denosumab je bilo razvrščeno na listo ZZZS in ga v skladu s pravili ZZZS lahko predpišemo v breme obveznega zdravstvenega zavarovanja:1)za zdravljenje osteoporoze, kadar zdravljenje z bisfosfonati ni učinkovito in v primeru njihovega neprenašanja; 2) za ženske, stare 70 let ali več, ki prvič pričnejo z zdravljenjem osteoporoze, je lahko zdravilo prve izbire (6). Odanakatib V preteklosti so že preizkušali več inhibitorjev katepsina K, ki pa so poleg katepsina K zavirali tudi druge katepsine (B, L in S) in posledično povzročali resnejše kožne stranske učinke (sklerodermiji podobne spremembe in izpuščaje), zato so nadaljnja raziskovanja z njimi opustili. Za razliko od omenjenih je odanakatib zelo selektiven zaviralec katepsina K, ki ne zavira drugih katepsinov in ne povečuje tveganja neželjenih kožnih reakcij (1). Po dosedaj dostopnih podatkih iz klinične raziskave faze 2 je varnostni profil odanakatiba podoben placebu. Med sedaj že 5 letnim sledenjem preiskovank iz te raziskave so pri tistih, ki so vseh 5 let sledenja prejemale odanakatib 50 mg tedensko v obliki tablet potrdili prirastek MGK hrbtenice glede na izhodišče za 11,9 % (7). Podatki o protizlomni učinkovitosti odanakatiba za časa pisanja tega prispevka še niso bili objavljeni, je pa raziskava, v katero

157 mariborski kongres družinske medicine so vključili pomenopavzalnih žensk v zaključni fazi (predviden zaključek julija 2012) (1). Nova anabolna zdravila Kalcilitična zdravila Trenutno preizkušajo več kalcilitičnih zdravil, med katerimi z zdravilom MK-5442 že poteka klinična raziskava faze 2 pri preiskovankah s pomenopavzalno osteoporozo. S stimulacijo izločanja PTH v kratkotrajnih pulzih bo ta skupina zdravil na podoben način kot teriparatid vzpodbujala osteoblaste, šlo bo za zdravila v obliki tablet, kar bo neke vrste prednost pred teriparatidom, saj si slednjega morajo zdravljeni dnevno vbrizgati v obliki s.c. injekcij (1). Zdravila proti endogenima inhibitorjema wnt/ß-kateninskega signaliziranja V predkliničnih raziskavah so protitelesa proti sklerostinu (AMG 785) učinkovito zvečala MGK eksperimentalnih živali. Enkraten odmerek protiteles proti sklerostinu v klinični raziskavi faze 1 je močno stimuliral gradnjo kosti, kar se je kazalo z zvečanjem ravni biokemijskih označevalcev gradnje kosti za % brez sočasne stimulacije razgradnje kosti, odmerek pa so preiskovanci prenesli brez težav. V zaključni fazi je že klinična raziskava faze 2 pri 419 pomenopavzalnih ženskah, v kateri primerjajo učinkovitost in varnost AMG 785 z alendronatom in teriparatidom (predviden zaključek avgusta 2012) (1). Protitelesa proti Dkk-1 (BHQ-880) po podatkih predkliničnih preizkušanj stimulirajo gradnjo kosti in zavirajo razraščanje plazmocitomskih celic. Klinična raziskava pri bolnikih z napredovalim plazmocitomom naj bi bila zaključena aprila 2012, vandar rezultati še niso bili objavljeni. BHQ-880 pri bolnikih z osteoporozo še ni bil preizkušan (1). Potrebno je povdariti tudi potencialno problematičen varnostni vidik zdravljenja z zdravili proti endogenima inhibitorjema Wnt signalliziranja možno večje tveganje rakavih obolenj zaradi čezmerno aktivnega Wnt signaliziranja. Čeprav bolniki s sklerostozo in van Buchemovo boleznijo, pri katerih gre za genetsko pomanjkanje sklerostina nimajo zvečanega tveganja za rakava obolenja, pa so pri neakterih rakavih obolenjih (kolorektalnem in hepatocelularnem karcinomu ter sarkomu) potrdili čezmerno aktivnost Wnt signalne poti (1). Zaključek Vse boljše poznavanje biologije kosti in patofizioloških mehanizmov kostnih bolezni je pripomoglo k oblikovanju novih strategij zdravljenja osteoporoze, iskanju zdravil usmerjenih proti specifičnim, ključnim molekulam, vpetih v procese prenove kosti. Posledično za zdravljenje osteoporoze že s pridom uporabljamo denosumab, nekaj potencialnih zdravil pa je trenutno v različnih fazah kliničnih preizkušanj. Literatura 1. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis: now and the future. Lancet 2011;377(9773): Lewiecki EM. Treatment of osteoporosis with denosumab. Maturitas 2010;66(2): Miller PD, Bolognese MA, Lewiecki EM, McClung MR, Ding B, Austin M, et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone 2008;43(2): Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361(8): Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown JP, Czerwiński E, et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27(3):

158 da0e13c1257a2c003406a3/$FILE/bilten%20 Recept_%C5%A1t.%201_2012_9.%207.% pdf 7. Langdahl B, Binkley N, Bone H, Gilchrist N, Resch H, Portales JR, et al. Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: 5 years of continued therapy in a phase 2 study. J Bone Miner Res 2012; doi: /jbmr [Epub ahead of print] Andrej ZAVRATNIK 145

159 mariborski kongres družinske medicine

160 Milena TASKOVSKA 147 OBRAVNAVA AKUTNE NEZAPLETENE OKUŽBE SPODNJIH SEČIL V DEŽURNI SLUŽBI OSNOVNEGA ZDRAVSTVA* TREATMENT OF ACUTE UNCOMPLICATED LOWER URINARY TRACT INFECTION IN PRIMARY CARE EMERGENCY DEPARTMENT Milena Taskovska, dr. med. Medicinska fakulteta Maribor Slomškov trg Maribor *Raziskava je bila izvedena leta 2011 v okviru razpisa za dekanove nagrade Medicinske fakultete Maribor. Izvleček Izhodišča: Namen raziskave je bil dobiti podatke o obravnavi bolnic z akutno nezapleteno okužbo spodnjih sečil v dežurni ambulanti na primarni ravni. Zanimalo nas je, ali zdravniki obravnavajo bolnice v skladu s smernicami. Metode: Raziskava je bila prospektivna in je potekala od do V raziskavo so bile povabljene dežurne ambulante vseh zdravstvenih domov v Sloveniji (N = 60), sodelovalo pa je 14 (23,3 %) dežurnih ambulant. Vzorec je zajemal 10 zaporednih obiskov bolnic v vsaki posamezni ambulanti, s tem smo želeli zajeti vzorec 140 bolnic. Raziskava je temeljila na vprašalniku, ki so ga za vsako posamezno bolnico izpolnili dežurni zdravniki. Rezultati: Končni vzorec je vseboval 117 bolnic, starih let. Pri zdravljenju bolnic z akutno nezapleteno okužbo spodnjih sečil so zdravniki v dežurnih ambulantah v celoti upoštevali smernice za zdravljenje le pri četrtini bolnic. Bolnicam so v večini predpisali pravilen antibiotik, vendar trajanje zdravjenja je presegalo priporočeno trajanje. Zaključki: Zdravniki, ki delajo v dežurnih ambulantah na primarni ravni ne upoštevajo v celoti smernic za zdravljenje nezapletene okužbe sečil ter potrebujejo ukrepe za izboljšanje upoštevanja smernic za zdravljenje akutne nezapletene okužbe spodnjih sečil. Abstact Background: The aim of the study was to acquire data related to treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infection in primary care emergency departments in Slovenia. The study was focused on adherence to guidelines for treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infection.

161 mariborski kongres družinske medicine Methods: This was prospective study that was conducted from February 1st to July 31st Emergency departments of all primary health centers in Slovenia (N = 60) were invited. Invitation was accepted by 14 (23.3%). In the sample, 10 consecutive visits in each emergency department were included. The aim was to collect sample of 140 patients. The study was based on questionnaire that was filled for every patient individually by the physician. Results: In the final sample were included 117 patients, aged years. Only a quarter of patients were treated completely according to national guidelines. Proper antibiotic treatment was prescribed to most patients, although the duration of treatment exceeds the prescribed. Conclusion: Physicians in primary care emergency departments do not completely follow guidelines for treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infection. They need some interventions for improvement of guidelines adherence. Uvod Okužbe sečil so poleg okužb dihal najpogostejše okužbe v splošni populaciji. O nezapleteni okužbi spodnjih sečil govorimo pri mlajših, nenosečih drugače zdravih ženskah, pri vseh ostalih pa vedno pomislimo na zapleteno okužbo sečil (1). Incidenca okužb sečil je pri mlajših ženskah 0,5 do 0,7 epizode letno (1). Pred 24. letom starosti 50 % žensk ima vsaj enkrat v življenju okužbo sečil, antibiotično zdravljenje potrebuje ena tretjina (2, 3), 25 % pa ima ponavljajočo se okužbo sečil (3). V ZDA v dežurni ambulanti v osnovnem zdravstvu je obravnavano 10 % žensk z okužbo sečil (4). Statistični podatki za Slovenijo kažejo, da so v letu 2009 bolezni sečil in spolovil bili osmi najpogostejši vzrok za obisk v zunajbolnišničnem zdravstvenem varstvu v osnovnem zdravstvu. Cistitis je bil najpogostejši vzrok za obisk v zunajbolnišničnem zdravstvenem varstvu na primarni ravni pri ženskah vseh starosti (40,1 obiskov/1.000 prebivalcev) (5). Raziskava, v kateri je sodelovala Slovenija in 7 drugih evropskih držav, je pokazala, da zaradi bolezni sečil v dežurni ambulanti v osnovnem zdravstvu poišče zdravniško pomoč med 3,0 in 5,3 % bolnikov (6). Zdravljenje akutne nezapletene okužbe spodnjih sečil pri ženskah je izkustveno. Po slovenskih smernicah je zdravilo prve izbire trimetoprim-sulfametoksazol (TMP- SMX)(160 mg/800 mg na 12 ur) in zdravljenje praviloma traja 3 dni (7). Kinoloni (norfloksacin 400 mg/12 ur, ciprofloksacin 250 mg/12 ur) so indicirani v primeru okužbe z bakterijo, rezistentno na TMP-SMX, alergije na zdravilo ter v populaciji, v kateri je rezistenca na TMP- SMX večja od 10-20% (3, 8). Najnovejše smernice Ameriškega združenja za infekcijske bolezni in Evropskega združenja za mikrobiologijo in infekcijske bolezni priporočajo nitrofurantoin kot zdravilo prve izbire na območjih, kjer rezistenca na TMP- SMX presega 20 % (9). Nitrofurantoin se uporablja kot zdravilo prvega izbora v nekaterih evropskih državah in ponekod v ZDA. Na splošno po svetu, v Evropi pa tudi v Sloveniji je prisoten trend zmanjšanega predpisovanja TMP-SMX ter povečanega predpisovanja kinolonov za zdravljenje nezapletenih okužb spodnjih sečil (10). Zaradi dolgoletne uporabe TMP-SMX je odpornost na ta antibiotik v porastu. Raziskavi, ki sta preučevali odpornost E.coli proti najpogosteje uporabljenih antibiotikov na področju Evrope (ECOSENS I, od leta in ECOSENS II, od leta ) sta pokazali, da je v vseh državah odpornost E. coli proti TMP-SMX 9-15 %, največja pa je v Španiji in na Portugalskem, kjer presega 35 %. V Turčiji pa so zaradi visoke stopnje odpornosti in terapevtske neučinkovitosti zdravila prve izbire za zdravljenje nezapletenih okužb spodnjih sečil priporočeni kinoloni (11, 12). Zaskrbljujoče je, da so zadnja leta izolirali iz urina bolnic z nezapleteno okužbo sečil bolj rezistentne seve E.coli (12).

162 Milena TASKOVSKA 149 Metode in bolniki V prospektivni raziskavi, ki je potekala v dežurnih ambulantah osnovnega zdravstva v Sloveniji, v obdobju od do , smo želeli izvedeti kako zdravniki družinske medicine obravnavajo bolnice z akutno nezapleteno okužbo spodnjih sečil. Povabljene so bile dežurne ambulante vseh zdravstvenih domov v Sloveniji (N=60), sodelovalo pa jih je 14 (23,3 %). Vključene so bile dežurne ambulante naslednjih regij: OE Celje, OE Koper, OE Kranj, OE Ljubljana, OE Maribor, OE Novo Mesto in OE Ravne na Koroškem. Iz vsake vključene dežurne ambulante smo imeli vzorec 10 zaporednih obiskov bolnic z akutno nezapleteno okužbo spodnjih sečil (vključno s hišnimi obiski in posveti po telefonu). Vključitveni dejavniki so bili ženski spol, starost med 20 in 65 let, trajanje simptomov 7 dni ali manj in postavljena diagnoza nezapletene okužbe spodnjih sečil. Izključitveni dejavniki so bili moški spol, starost bolnice manj kot 20 let in 65 let ali več, nosečnost, vnetje mehurja 14 dni pred obiskom ali manj in vnetje mehurja z zapleti. Za vsako bolnico je zdravnik izpolnil vprašalnik, ki je vseboval vprašanja o starosti bolnice, vzroku obravnave, času trajanja simptomov, simptomih in znakih, ugotovitvah med kliničnim pregledom, izvidov laboratorisjkih preiskav, predpisanih zdravil ter napotitvah v bolnišnico ali k specialistu. Rezultati Končni vzorec je vključeval 117 bolnic, starih od 20 do 60 let. Povprečna starost je bila 35,7 let (standardni odklon = 12,1 leta). Največ bolnic (96,6 %) so zdravniki obravnavali v dežurni ambulanti, potem po telefonu (1,7 %) in v obliki hišnega obiska (0,9 %). Največ bolnic se je odločilo za posvet z zdravnikom po enem dnevu 47 bolnic (40,2 %). Simptomi so povprečno trajali 2,0 dni (standardni odklon = 1,4 dni). Najpogostejši vzrok za obisk zdravnika je bila dizurija. Najpogostejša simptoma sta bila pekoče in pogoste mikcije, med kliničnim pregledom so zdravniki najpogosteje ugotavljali bolečine v trebuhu, boleč ledveni poklep in povišano telesno temperaturo. Pravilen antibiotik je dobilo 68,4 % bolnic, smernice pa so bile v celoti upoštevane pri 26,8 % bolnic. Antibiotik je dobilo 95,7 % bolnic. Najbolj pogosto predpisan antibiotik je bil TMP- SMX 480 mg, ki ga je dobilo 68,4 % bolnic. Sledili so kinoloni (19,7 %), kombinacija penicilinskega preparata s klavulansko kislino (5,1 %) ter cefalosporini, penicilinski preparat in nitrofurantoin ( vsi po 0,9 %). Poleg antibiotične terapije je dodatna zdravila dobilo 12 % bolnic. To so bili večinoma analgetiki in nesteroidna protivnetna zdravila - trospijev klorid, paracetamol, naproksen, klotrimazol mazilo ter ibuprofen. K specialistu je bila napotena 1 bolnica (0,9 %). V bolnišnico je bila napotena 1 bolnica (0,9 %). Razpravljanje Z raziskavo smo ugotovili, da zdravniki v veliki večini upoštevajo smernice glede izbire antibiotika, in sicer več kot dve tretjini bolnic je dobilo ustrezen antibiotik. Odstopanja so bila prisotna pri dolžini zdravljenja oz. bolnice so dobivale terapijo dlje, kot je priporočeno. Strogo gledano je 26,8 % bolnic vodeno v skladu s priporočili. Če pri tem upoštevamo, da pri nekaterih bolnicah čas trajanja zdravljenja ni bil natančno naveden, in smo bili prisiljeni sklepati iz predpisa pakiranj, je sledenje smernicam zadovoljivo. S pomočjo statističnih metod nismo uspeli ugotoviti kaj vpliva na zdravnikovo odločitev, da zdravi bolnice v skladu s smernicami. Morda imajo vpliv starost bolnice in boleč ledveni poklep, od diagnostičnih preiskav pa prisotnost levkocitov in eritrocitov v urinu. Tudi v literaturi najdemo podatke, da se zdravniki ne držijo v celoti smernic za zdravljenje okužb sečil. Raziskava na Nizozemskem je pokazala, da se zdravniki ne držijo smernic

163 mariborski kongres družinske medicine za zdravljenje okužb sečil. Vzroki so bili prizadetost bolnice, nedosegljivost laboratorijskih preiskav ter ne prepričanost zdravnika v verodostojnosti smernic (13). Ugotovili smo, da se zdravniki družinske medicine skoraj vedno odločijo za zdravljenje z antibiotikom. Antibiotik je bil predpisan 95,7 % bolnic. Najpogosteje predpisan antibiotik je bil TMP-SMX 68,4 %, kinoloni pa so bili predpisani v 19,7 %. Nitrofurantoin, ki je zelo učinkovit antibiotik za zdravljenje nezapletene okužbe sečil pa je bil predpisan le 0,9 % bolnic. Ti podatki se skladajo z rezultati nekaterih starejših raziskav v Sloveniji. Carjeva raziskava je pokazala, da bi zdravniki v primeru suma na akutno nezapleteno okužbo spodnjih sečil predpisali antibiotik v 99,2 %. Največ zdravnikov bi predpisalo TMP-SMX (57 %), 37 % zdravnikov pa bi predpisalo norfloksacin (14). Raziskava med zdravniki v osnovnem zdravstvu v Sloveniji iz leta 2008 je pokazala, da je 71,9 % zdravnikov predpisalo TMP-SMX (15). Rezultati raziskave, v katero so sodelovale štiri evropske države Nemčija, Norveška, Švedska in Nizozemska je pokazala, da se na Norveškem največ zdravnikov družinske medicine drži smernic in 99 % bolnic dobi zdravilo prve izbire, sledijo Nizozemska (89 %) in Švedska (67 %), najmanj se držijo smernic zdravniki v Nemčiji (57 %) (16, 17). V ZDA v obdobju od 1999 do 2001, najpogosteje so bili predpisani kinoloni (35,6 %), potem TMP-SMX (29,8 %), nitrofurantoin (18,8 %) ter amoksicilin (2,6 %) (18). Raziskava v Kanadi je pokazala, da zdravniki družinske medicine najpogosteje predpišejo TMP-SMX (40,8 %), potem pa kinolone v 27,4 %, nitrofurantoin v 26,6 % in fosfomicin v 1,9 % (19). Če primerjamo te podatke za evropske države, ZDA in Kanado z rezultati naše raziskave, lahko sklepamo, da se slovenski zdravniki v osnovnem zdravstvu v velikem odstotku držijo smernic in za zdravljenje nezapletene okužbe sečil uporabljajo TMP-SMX, odstopanja pa so prisotna pri upoštevanju priporočene dolžine zdravljenja. Zdravniki so predpisovali tudi druge antibiotike, ki niso v skladu z veljavnimi smernicami. Uporaba teh antibiotikov ni smiselna zato, ker nekateri od njih so slabo učinkoviti in je prisotna velika prevalenca odpornosti, drugi pa so preveč močni za zdravljenje okužbe sečil (9, 20). V naši raziskavi je najbolj skrb vzbujajoča ugotovitev, da zdravniki pogosto zdravijo nezapletene okužbe spodnjih sečil predolgo. Zdravljenje s TMP-SMX je trajalo v 15,4 % primerov 10 dni, s ciprofloksacinom v 28,6 % primerov je trajalo po pet in deset dni. Dokazano je, da tridnevno zdravljenje s TMP-SMX je enako učinkovito kot dolgotrajno zdravljenje. V primeru, daljšega zdravljenja je višja incidenca neželenih učinkov s strani antibiotika, vendar incidenca ponavljajočih se okužb je manjša (21). Trend predpisovanja neustreznih zdravil pogosto opisujejo delno kot posledico tega, da so zdravila prve izbire starejša, dlje časa so na trgu, farmacevtska industrija vlaga manj v njihovo promocijo ter zdravniki menijo pogosto, da so neučinkovita. Po drugi strani zdravila iz skupine kinolonov so novejša, farmacevtska industrija več vlaga v njihovo promocijo, kar se pozna tudi pri predpisovanju zdravil oz. zdravljenju (22). Vendar korektno predpisano zdravilo in napotki za zdravljenje niso zagotovilo, da bodo bolnice upoštevale le-te. Raziskovalci opozarjajo, da nekatere bolnice ne upoštevajo navodil zdravnika glede trajanja zdravljenja in nehajo z jemanjem antibiotika ko se simptomi izboljšajo oz. izginejo (22). Kljub temu, da zagovarjamo čimbolj racionalno uporabo antibiotikov se moramo zavedati, da je včasih potrebno poseči po močnejše antibiotike in zdravljenje tudi podaljšati. Pomembno je, da zdravljenje traja dovolj dolgo, kajti če traja krajši čas, je večja verjetnost za ponovitev okužbe. Raziskave s cefalosporini kažejo, da je 10 % žensk, ki so dobile samo eno dozo cefalosporina, imelo ponovno okužbo ob koncu terapije ter 17 % nekaj časa po končani terapiji (23). V Sloveniji pri zdravljenju okužb sečil zdravniki pogosto predpišejo še dodatna zdravila. Ugotovili smo, da so nekatere

164 Milena TASKOVSKA 151 bolnice dobile dodatna zdravila z namenom lajšanja bolečin in zniževanja vročine. Tudi nekateri raziskovalci priporočajo analgetike za zmanjševanje bolečin in zdravila za zniževanje telesne temperature (8). Carjeva raziskava je pokazala, da bi 3,9 % zdravnikov družinske medicine predpisalo zdravilo proti bolečinam za okužbo sečil (14). Pilotska študija v Nemčiji, v kateri so primerjali simptomatsko (nesteroidna protivnetna zdravila) in vzročno (antibiotiki) zdravljenje nezapletene okužbe sečil pri ženskah ter učinkovitost obeh oblik terapije je pokazala, da so učinki vzročnega zdravljenja primerljivi z učinki simptomatičnega zdravljenja. Vendar so potrebne še dodatne študije, ki bi pokazale, kako učinkovito vključiti nesteroidna protivnetna zdravila v terapijo nezapletene okužbe sečil (24). Sklep S to raziskavo smo dobili pregled nad obravnavo bolnic z nezapletenimi okužbami sečil v dežurnih ambulantah primarnega zdravstva v Sloveniji. Prednost raziskave je, da smo uspeli zajeti dežurne ambulante iz celotne Slovenije, pomanjkljivost pa relativno majhen vzorec. Z raziskavo smo ugotovili, da zdravniki v veliki meri upoštevajo smernice glede izbire antibiotika, vendar prepogosto zdravijo predolgo. Iz tega sklepamo, da zdravniki potrebujejo ukrepe za izboljšanje upoštevanja smernic. Predvsem je treba izpostaviti problem vse bolj odpornih sevov bakterij, kar bi morda imelo največji vpliv pri odločitvi za predpis antibiotika. Literatura 1. Lindič J, Kveder R. Nefrologija. In: Košnik M ed. Interna medicina 4.izdaja. Ljubljana: Litera picta; pp Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity and economic costs.am J Med 2002; 113 (Suppl. 1A): 5S-13S. 3. Galatti L, Sessa A, Mazzaglia G, Pecchioli S, Rossi A, Cricelli C et al. Antibiotic prescribing for acute and reccurent cystitis in primary care: a 4 year descriptive study. J AntimicrobChemother 2006; 57: Aagaard EM, Nadler P, Adler J, Maselli J, Gonzales R. An Interactive Computer Kiosk Module for the Treatment of Recurrent Uncomplicated Cystitis in Women. J Gen Intern Med 2006; 21: Zdravstveni statistični letopis Prebrano na: URL: 7_PageIndex=0&_7_groupId=228&_7_newsCate gory=&_7_action=shownewsfull&pl= Huibers LA, Moth G, Bondevik GT, Kersnik J, Huber CA, Christensen MB et al. Diagnostic scope in out-of-hours primary care services in eight European countries: an observational study. BMC Family Practice 2011; 12: Car J, Marinko T. Zdravljenje nezapletene okužbe sečnega mehurja pr iženskah v družinski medicini, ZdravVestn 2003; 72: Thompson S, Yacomeni S, Townsend T. Antibiotics for uncomplicated urinary tract infection in women. Prescriber 2010; 21 (7): Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miler LG et al. International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011; 52(5): e103-e Hooton TM, Scholes D, Hughes JP, Winter C, Roberts PL, Stapleton AE et al.a prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women. N Engl J Med 1996; 335: Moura A, Nicolau A, Hooton T, Azeredo J. Antibiotherapy and pathogenesis of uncomplicated UTI: difficult relationships. J ApplMicrobiol 2009; 106: Kahlmeter G, Oden Poulsen H. Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infection in Europe: the ECO-SENS study revisited. Int J Antimicrob Agents 2012; 39(1): Lugtenberg M, Burgers JS, Zegers-van Schaik JM, Westert GP. Guidelines on uncomplicated urinary tract infections are difficult to follow: percieved barriers and suggested interventions. BMC Family Practice 2010; 11: Car J, Švab I, Kersnik J, Vegnuti M. Management of lower urinary tract infection in women by Slovene GPs. FamPract2003; 20: Bajc I, Petek-Šter M, Živčec-Kalan G, Klančič D, Kersnik J. Obravnavabolnic z nezapletenookužbosečil v družinskimedicini. ZdravVar 2008; 47: Hummers-Pradier E, Marit Ohse A, Koch M, Heizmann WR, Kochen MM. Management of urinary tract infections in female general practice patients. FamPract2005; 22:71-7.

165 mariborski kongres družinske medicine 17. Hummers-Pradier E, Denig P, Oke T, Lagerlov P, Wahlstrom R, Haaijer-Ruskamp FM et al. GPs' treatment of uncomplicated urinary tract infections - a clinical judgement analysis in four European countries. FamPract 1999; 16: Taur Y, Smith MA. Adherence to Infectious Diseases Society of America guidelines in treatment of uncomplicated urinary tract infection. Clin Infect Dis 2007; 44: McIsaac WJ, Prakash P, Ross S. The management of acute uncomplicated cystitis in adult women by family physicians in Canada. Can J Infect Dis Med Microbiol 2008; 19(4): Nicolle L, Anderson PAM, Conly J, Mainprize TC, Meuser J, Curtis Nickel J et al. Uncomplicated urinary tract infection in women Current practice and the effect of antibiotic resistance on empiric treatment. Can Fam Physician 2006; 52: Katchman EA, Milo G, Paul G, Christiaens T, Baerheim A, Leibovici L. Three-day vs longer duration of antibiotic treatment for cystitis in women: Systematic review and meta-analysis. Am J Med 2005; 118: McEwen LN, Farjo R, Foxman B. Antibiotic Prescribing for Cystitis: How well does it Match Published Guidelines? Ann Epidemiol 2003; 13: Echols RM, Tosiello RL, Haverstock DC, Tice AD. Demographic, Clinical, and Treatment Parameters Influencing the Outcome of Acute Cystitis. Clin Infect Dis 1999; 29: Bleidorn J, Gagyor I, Kochen MM, Wegscheider K, Hummers-Pradier E. Symptomatic treatment (ibuprofen) or antibiotics (ciprofloxacin) for uncomplicated urinary tract infection? - Results of a randomized controlled pilot trial. BMC Medicine 2010; 8:30.

166 Petra ALENC 153 PROFIL KRVNEGA TLAKA IN SRČNE FREKVENCE* PROFILE OF BLOOD PRESSURE AND HEART RATE Petra Alenc, štud. med. Medicinska fakulteta Maribor Slomškov trg Maribor *Raziskava»Profil krvnega tlaka in srčne frekvence«je bila izvedena leta 2011 v okviru razpisa za dekanove nagrade Medicinske fakultete Maribor. Izvleček Izhodišča: Srčno-žilne bolezni v razvitem svetu povzročajo vse višjo stopnjo obolevanja in umrljivosti ljudi. Srečujemo se z naraščanjem starejšega prebivalstva. V tej raziskavi sem se osredotočila na vrednosti krvnega tlaka in srčne frekvence v obdobju 6 mesecev pri osebah z višjo ogroženostjo in bolnikih s srčno-žilno boleznijo v starejši populaciji glede na redno telesno aktivnost. Metode: Raziskovalna naloga je prospektivna in je potekala v obdobju 6 mesecev. Uporabila sem podatke o izmerjenih vrednosti krvnega tlaka in srčne frekvence na začetku in koncu redne tedenske skupinske telesne vadbe za srčno-žilne bolnike v Koronarnem klubu Maribor. Vsak sodelujoči je dodatno izpolnil še vprašalnik za ugotavljanje dejavnikov tveganja. Rezultati: Starejši so imeli po telesni vadbi v primerjavi z mlajšimi statitistično višji sistolni krvni tlak. Pri ženskah so bile povprečne vrednosti srčne frekvence pred vadbo statistično značilno višje kot pri moških. Rezultati kažejo tudi, da so vrednosti srčne frekvence pred in po telesni vadbi nižje pri tistih, ki so bili telesno aktivni vsaj 60 minut ali več na dan. Povprečne vrednosti srčne frekvence pred telesno vadbo so bile 76,2 utripov/minuto, medtem ko so bile po telesni vadbi povprečne vrednosti srčne frekvence 73,5 utripov/minuto. Največ preiskovancev ima arterijsko hipertenzijo (N=31). Ti so imeli zvišane vrednosti sistoličnega krvnega tlake, tako pred (135,6 mmhg) kot tudi po (135,8 mmhg) telesni vadbi. Zaključki: V obdobju 6 mesecev redne tedenske telesne aktivnosti pri koronarnih bolnikih ni bilo statistično pomembnih razlik med sistoličnim in diastoličnim krvnim tlakom ter srčno frekvenco. Pridobila sem vpogled v dejavnike tveganja med člani Koronarnega kluba Maribor ter kakšne so vrednosti po in pred telesno vadbo pri preiskovancih, ki poskušajo uvajat zdrav življenski slog. Ključne besede: Telesna vadba, krvni tlak, srčna frekvenca, dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, Koronarni klub Maribor

167 mariborski kongres družinske medicine Abstract Backgrounds:In the developed world cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality. Population ageing brings new challenges. In my research I focused how the blood pressure and heart rate are related to regular physical activity during the period of 6 months, in those with higher risk and patients with cardiovascular disease in the elderly population. Methods: This was a prospective study in a period of 6 months. From the Coronary club of Maribor and each participant I received a written consent to use the measured values of blood pressure and heart rate of the regular weekly group exercise for cardiovascular patients. Each participant completed a questionnaire to identify risk factors for cardiovascular disease. Results: The elderly participants had after workout compared to younger statistically higher systolic pressure. For women, the average values of heart rate before workout were significantly higher than in males. The results also show that the values of heart rate before and after exercise were lower in those who were physically active at least 60 minutes or more. Average values of heart rate before workout were 76.2 beats/minute and 73.5 beats/minute after workout. Most subjects have hypertension (N = 31). Their results show that they had elevated systolic blood pressure both before (135.6 mmhg) and after (135.8 mmhg) workout. Conclusions: During the period of 6 months there was no statistically significant difference between systolic and diastolic blood pressure and heart rate. I gained insight to the risk factors of the Coronary club members in Maribor and what are the values after and before physical exercise in subjects who are trying to introduce a healthy lifestyle. Key words: Physical activity, blood pressure, heart rate, risk factors for cardiovascular disease, Coronary club Maribor Uvod Organski sistem srca in ožilja sodi med najbolj podvržene za degenerativne procese. Tako predstavljajo v razvitem svetu največji javnozdravstveni problem in najpogostnejši vzrok smrti. Glavni vzrok smrti v Sloveniji pri prebivalstvu nad 64 let predstavljajo ravno srčno-žilne bolezni. Pričnejo pa se pojavljati že po 45. letu starosti (1). Podatek, da za srčno-žilnimi boleznimi umre več ljudi kot zaradi vseh vrst raka skupaj, je precej zaskrbljujoč (2). Srčno-žilne bolezni se najpogosteje pojavijo kot posledica različnih dejavnikov, na katere je možno vplivati (Slika 1) (3, 4).

168 Petra ALENC 155 Slika 1. Prikaz dejavnikov tveganja, kjer je možno s spremembo življenskega sloga vplivati nanje. ŠKODLJIVIM RAZVADAM ZVIŠANA RAVEN LIPIDOV V KRVI POVIŠANE VREDNOSTI GLUKOZE V KRVI PREKOMERNA TELESNA TEŽA POVEČAN OBSEG PASU ZVIŠAN KRVNI TLAK IN NEPRESTANA ČASOVNA STISKA TER STRES Tako lahko sprememba življenjskega sloga privede do nazadovanja aterosklerotičnih tvorb. Nove izzive prinaša tudi staranje prebivalstva in naraščanje njihovega števila, kar je ponovno dejavnik tveganja. Kot vse zgoraj omenjeno, na razvoj srčno-žilne bolezni, prav tako vpliva družinska obremenjenost (zgodnja koronarna bolezen, možganska kap pred 55. oz 65. letom pri moških oz. ženskih sorodnikih, arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen) in višja pojavnost pri moških. Dokončno srčno-žilno bolezen opredelimo z anamnezo, telesnim pregledom, elekrokardiogramom (EKG), rentgenogramom prsnih organov in ultrazvočno preiskavo srca (5). Glede na pogostost srčno-žilnih bolezni v zadnjem času farmacevtska industrija proizvede veliko število zdravil in vzporedno s tem se izvaja veliko raziskav, ki potrjujejo učinkovitost posameznega zdravila (6, 7). Velik napredek prav tako predstavlja interventno oz. kirurško zdravljenje, predvsem perkutani posegi na koronarnem žilju (8). Pomemben korak k zmanjšanju dejavnikov tveganja za razvoj srčnožilne bolezni so prav gotovo tudi nefarmakološki ukrepi. Ljudje je potrebno spodbuditi k zdravemu načinu življenja in jih poskušati spodbuditi, da prenehajo s kajenjem, da odpravijo nezdrave prehranjevalne navade, da načrtujejo telesne dejavnosti itd. (9). Med prvimi ukrepi je vsekakor redna telesna dejavnost. V Koronarnem klubu Maribor (KKM) strokovno usposobljeni vaditelji vodijo 60 minut trajajočo vadbo prilagojeno bolnikom s srčno-žilnimi boleznimi in osebah, ki imajo navzoče dejavnike tveganja. Njihov glavni cilj je organizacija primarne in sekundarne preventive srčno-žilnih bolezni. V različnih raziskavah so ugotovili, da skupinska vadba vodi do zvišanja telesne aktivnosti pri starejši populaciji (10). Veliko članov KKM še ni imelo srčnožilnih zapletov, imajo pa prisotne dejavnike tveganja za razvoj le-teh. Vlogo pri tem imajo tudi zdravniki družinske medicine, ki lahko bolnika napotijo v KKM, po preventivnem pregledu, kjer ugotovijo katerega od zgoraj naštetih dejavnikov. V svoji raziskovalni nalogi z naslovom»profil krvnega tlaka in srčne frekvence«sem poskušala z meritvami krvnega tlaka in srčne frekvence ter analize vprašalnika ugotoviti, kakšen vpliv ima vodena telesna vadba (enkrat tedensko) na zgoraj omenjena parametra. Zanimalo me je tudi ali na