Repere de investigare in moartea subita cardiaca la adultul tanar

Transcription

1 Rom J Leg Med 16 (1) (2008) 2008 Romanian Society of Legal Medicine Repere de investigare in moartea subita cardiaca la adultul tanar Curca G.C.* 1, Drugescu N 1., Ardeleanu C. 2, Ceausu M. 3 Abstract: Investigative protocole of sudden cardiac death in young adults. The authors present some recent theories in sudden cardiac death, SCD, diagnosis: clinical markers (ex. troponin, brain natriuretic petide, BNP, etc.), apoptosis markers and genetic diagnosis, cardiac conducting techniques, etc. A protocol for a complete diagnosis is revised. We studied 40 autopsies cases of sudden death from the casuistry of the National Institute of Legal Medicine Mina Minovici Bucharest in We selected 24 autopsy reports with cause of death statements related to cardiovascular diseases: myocardial infarction, dishrytmias, toxic cardiomyopathies (alcohol and other drugs of abuse such as cocaine, heroine), etc. Atherosclerosis was founding 13 cases, extensive fibrosis in 22 cases (interstitial, subendocardic, subepicardial), perivascular fibrosis in 24 cases, fat infiltration in 20 cases, stasis in 18 cases, hypoxia in 23 cases and bridging in 4. Most parameter were graded from 0 (absent) to 1 (mild), 2 (moderate), 3 (severe) and statistically correlated with both SPSS data analyze program and Statistical Functions Microsoft Excel 2007, Windows Vista Business; we used t-student test, p value, Pearson index. Van Gieson and HE were used for histopathological study. We noticed very frequently perivascular fibrosis as much as extensive myocardial fibrosis especially in toxic cases. A frequent association statistically relevant was found between interstitium / subendocardium / subepicardium and perivascular fibrosis (r = 0,36) most probably hypoxia induced. A positive correlation was found between necroptic findings and histopathology, showing that whenever present SCD necroptic findings are relevant for forensic pathology diagnosis (r=0,42). A strong correlation was found also between interstitial fibrosis and fat myocardial infiltration (r = 0,68). However we did not prove statistical correlations between atherosclerosis and interstitial firbrosis or fat infiltration, these parameters proved to be independent in our study. Light mycroscopy is mandatory in SCD diagnosis but more often investigation must be enlarged with chemistry (seric and tisular), immune histochemistry and cardiac conduction system study. Key words: sudden death, young adults, interstitial fibrosis M oartea subita cardiaca a adultului tanar face obiectul unor studii stiintifice extinse atat in tara cat si in strainatate. Dincolo de surpriza constatarii decesului de natura cardiaca la varste tot mai tinere cat si paucitatea aspectelor necroptice exista insuficiente explicatii satisfacatoare privind cauzele epidemiologice, modul de viata sau obiceiurile acestor tineri (ex. toxice: alcool etilic, droguri stupefiante, etc.), genetica sau substratul morfologic. Unele studiile au demonstrat grade variate de fibroza cardiaca si ateroscleroza coronariana (neobisnuite la persoane cu varsta sub 40 ani) sau anomalii coronariene de tip bridging (la care *) Coressponding author: Associate Professor, MD, PhD; 1) National Institute of Legal Medicine Mina Minovici, Sos. Vitan Birzesti 9, Sector 4, Bucharest, cgcurca@yahoo.com 2) Institutul Victor Babes Bucuresti; 3) UMF Carol Davila Bucuresti 57

2 Curca C.G. et al Investigative protocole of sudden cardiac death in young adults frecventa este neasteptat de mare, ~ 25% din cazuri, cu mult peste procentele intalnite in literatura de specialitate -4%-) precum si alte alterari morfologice. Exista insa si un grup semnificativ in care nu se constata nici modificari macroscopice si nici anatomo-patologice chiar daca cercetarea de laborator este extinsa prin investigatia tesutului excito-conductor, analiza unor markeri moleculari sau genetici. Astfel se constituie ceea ce poate fi numit cu adevarat moarte subita cardiaca adica decese de natura cardiaca care raman fara cauza obiectiva si/sau obiectivabila. In majoritatea cazurilor leziunile cronice morfologice preexista fata de momentul complicatiei acute si decesului astfel incat implicatia tanatogeneratoare a acestor tipuri de leziuni este tot mai putin obiectivabila (de exemplu bridging-ul coronarian la tineri exista cu luni de zile si ani inaintea decesului pe cand tanarul ducea o viata aparent normala adaptata varstei sale fara a cunoaste ca este bolnav, etc.). In unele cazuri varsta tanara asociaza consumul de toxice cu efecte deteriorativ-cumulative asupra cordului. Consumul excesiv de alcool determina cardiomiopatie dilatativa cu insuficienta stanga severa, disfunctie inca reversibila in conditiile renuntarii la alcool [1]. Dar pe termen lung distrugerea toxica a fibrei miocardice este o regula, colagenul si fibroza fiind inlocuitorii tesutului nobil prin dezvoltarea miocardofibrozei interstitiale si/sau sclerolipomatozei [2]. S-a observat de asemenea o accentuare a ratei apoptozei in celulele aflate sub influenta toxica. [12]. In ce priveste drogurile stupefiante, consumul sustinut de heroina [4] sau cocaina [5] pot determina prin efectul lor toxic direct miocardic o rabdomioliza non-traumatica adesea letala asociata cu hiperpotasemie (fibrilatie ventriculara). Adesea asocierile toxice sunt chiar mai deteriorative comparativ cu actiunea toxicelor per se (ex. cocaetilenul, metabolit de cocaina format in prezenta alcoolului etilic) [6]. Mai mult stupefiantele induc apoptoza in cardiomiocite prin mecanisme inca incomplet elucidate [7,8]. O contributie importanta la completarea diagnosticului de deces markeri clinici precum troponina, BNP (B-type natriuretic peptide) [9,10], mieloperoxidaza (MPO) [11], PAPP-A (plasma protein-a) [12], Apoptoza miocardica este un alt fenomen ubicvitar intramiocardic care poate fi insa folosit ca semnal sau marker la ischemiei (ex. studiul expresiei proteinei Bcl [13]). Cercetarea fragmentarii nucleare internucleozomale ADN, ca marker al apoptozei a fost studiata prin marcare terminala in situ (ISEL) si electroforeza in gel de agaroza in infarctul miocardic: apoptoza a fost identificata la doar citeva ore de la debutul ischemiei cu circa 4 ore inainte de aparitia necrozei [14] predominant in centrul viitoarei zone necrotice si mai putin in periferie [15] predominant subendocardic, atit in zonele fibrotice cit si cele nefibrotice. La reperfuzie, miocitii sufera predominant necroza dar si apoptoza [14,16]: cercetari aprofundate bazate pe microscopie electronica combinata cu marcare terminala prin crestare in situ (engl. in situ terminal deoxynucleotidil trasferase-mediated dutb-biotin nick end labeling, TUNEL) nu au identificat cardiomiociti apoptotici ci doar necroza oncotica in reperfuzia la 2, 4 si 24 ore, subliniind ca miocitii apoptotici dupa reperfuzie pot fi de fapt alte forme de moarte celulara programata, diferite de apoptoza de vero [18]. Apoptoza este implicata mai ales in miocitul ischemic, moartea celulara a miocitilor salvati de la infarctul acut (miocitii salvati de moartea celulara precoce au niveluri Bax, Bcl crescute [18], frecvent in moartea celulara a leucocitelor infiltrate si a celulelor cu granulatii ce intervin dupa infarctul miocardic, la miocitii din stadii evoluate ale cardiomiopatiilor dilatative (apoptoza avind rol patogenic in insuficienta cardiaca congestiva [15], miocitii in hibernare la 4 saptamini de la un infarct recent [16]. Apoptoza poate fi utilizata ca marker precoce de moarte celulara miocardica si datarea momentului debutului ischemiei [19] chiar la 2-4 ore de la debutul ischemiei fata de minim 6 ore in 58

3 Romanian Journal of Legal Medicine Vol. XVI, nr. 1, 2008 cazul tehnicilor histopatologice conventionale (cazurile in care histopatologia prezenta rezultate echivoce pentru necroza miocardica au fost confirmate ca infarct miocardic prin detectarea apoptozei miocitilor in 37% [18]. A fost studiata si influenta caii de activare a factorilor trombinici tisulari asupra leziunii ischemice miocardice, fiind evidentiate, folosind fuxina acida, numeroase defecte parcelare datorate disparitiei miocardiocitelor. S-a ridicat astfel problema mecanismului formarii acestor defecte, in conditiile in care acestea au fost observate si in cazuri de moarte subita in care intervalul scurt de ischemiere nu ar fi oferit timpul necesar ca sa duca la necroza. In baza acestor consideratii s-a ridicat ipoteza apoptozei ca mecanism al acestei leziuni [20]. A fost demonstrat faptul ca macrofagele sesile sunt capabile sa fagociteze corpii apoptotici ai celulelor miocardice in doar cateva ore, timp in care acestia sunt eliminati progresiv prin drenaj limfatic [21]. S-a observat ca disparitia cardiomiocitelor este aproape invariabil acompaniata de particule mici eozinofile, uzual prezente in diferite etape ale ischemiei si injuriei cardiace, fiind considerate a fi globule rosii ca parte a hemoragiei interstitiale, ulterior aratandu-se ca acestea sunt de fapt corpi apoptotici si ca joaca un important rol in patologia ischemiei cardiace [22,23,24]. Unul dintre factorii etiopatogenici ai procesului apoptotic este reprezentat de depletia de ATP ca urmare a scaderii aportului atat de oxigen cat si de nutrienti necesari sintezei nucleotidelor [25]. Urmare a acestui fapt, apare o acumulare intracelulara de Na si Cl, ducand la un proces de hiperhidratare celulara. Tot ca o consecinta, ATP-aza Ca/Mg va fi alterata, conducand la o acumulare necontrolata de Ca citosolic, ceea ce va duce la o activare a proceselor de alterare tisulara, printre care si activarea enzimelor hidrolitice. Cercetarea morfologiei miocardiocitelor apoptotice a fost si este inca gold-standardul identificarii apoptozei. In acest sens, folosindu-se mai ales microscopia electronica, a fost evidentiata fragmentarea si condensarea cromatinei nucleare [25] Apoptoza asociata ischemiei a fost initial recunoscuta prin evidentierea fragmentarii ADNului, aceasta fiind considerata un marker al mortii celulare programate. Pentru a obiectiva acest lucru se folosesc tehnici de histochimie, precum TUNEL. In cazul unui tanar decedat algoritmul de diagnostic trebuie sa ia in consideratie cu prioritate efectuarea analizei toxicologice pentru a determina prezenta/absenta drogurilor stupefiante. In cazul rezultatului toxicologic negativ si a unei paucitati necroptice (deseori tipice) se poate lua ia in considerare decesul cu etiologie cardiaca precizata sau de cauze cardiace (neprecizate, neobiectivate). Pentru a apropia cauzele etiologice ale decesului se impune extinderea investigatiei necroptice prin examinarea tesutului excito-conductor complet la nevoie de analize biomoleculare si genetice. Demonstrarea miocitolizei colicvative [26] ca vacuolizare intracelulara a celulelor miocardice este considerata astazi o certa demonstrare de ischemie miocardica net superioara ca specificitate ondularii miofibrilelor (frecvent artefact). Van T.B. Nguyen-Tran si al. [27], Universitatea California, San Diego (UCSD) Institute of Molecular Medicine, 2000 demonstreaza defectele genetice care genereaza cai patologice critice ce pot determina aritmie ventriculara si moarte subita cardiaca la soareci. Studiul arata pentru prima data ca moartea subita cardiaca poate implica cai care controleaza formarea unor celule pacemaker in cord ce pot fi asimilate unor electrozi care controleaza frecventa cardiaca. Aceste celule sunt generate de actiunea unor switch-uri moleculare numite HF-1b a caror deficit poate determina direct moartea subita. Recent a fost demonstrat ca remodelarea miocardica, a matricei extracelulare si fibroza subsecventa sunt implicate in patogenia aritmiei prin corelatiil eintre fibroza miocardica ( [procollagen type I aminoterminal peptide (PINP), procolagen tip III (procolagen tip III aminoterminal peptide (PIIINP), TIMP1 (membrane metalloproteinase I), incarcarea presionala 59

4 Curca C.G. et al Investigative protocole of sudden cardiac death in young adults (brain natriuretic peptide, BNP), inflamatie (high sensitivity (hs)-c-reactive protein) si incidenta tahicardiei ventriculare [28]. MATERIAL ŞI METODE Au fost luate în studiu eşantioane de ţesut miocardic de la 40 de pacienţi cu afectiuni cardiovasculare, din care au fost selectate 24 de cazuri cu decese subite in urma unor leziuni acute sau cronice cardiace, unele de cauza patologica, reprezentate in marea majoritate de infarct miocardic acut sau miocardofibroza severa (ischemica, reumatismala etc.) cu tulburari de ritm atrio-ventriculare secundare, precum si cardiomiopatii provocate de droguri (de tip cocaina, heroina) sau alcool etilic, mostrele provenind din arhiva Institutului National de Medicina Legala Mina Minovici Bucuresti. Analiza histopatologica a fost realizata pe fragmente de tesut fixate in formol 10% (păstrate ~ de ore) şi sectiuni incluse la parafina pentru coloratia histopatologică standard HE si coloratia van Gieson. De asemenea, s-au mai utilizat coloratia histochimica rezorcin fuxina bazica Weigert, pentru fibre elastice, pe preparate incluse la parafina si respectiv coloratia histochimica Scharlach, pentru lipide, pe preparate la gheata. Datele au fost prelucrate statistic cu ajutorul programului Statistical Functions din Microsoft Excel 2007, sub Windows Vista Business, utilizand analiza statistica descriptiva, testul t-student, si coeficientul de corelatie r a lui Pearson pentru datele uniform distribuite. Analiza statistică descriptivă utilizează media, mediana, modalul, deviaţia standard şi IQR (interquartile range) pentru studierea distribuţiei datelor (parametri histopatologici). In calculul diferenţei semnificative dintre 2 medii, testele statistice ţin cont de măsurarea variabilităţii şi ponderea observaţiilor. Testul t-student calculează un coeficient t pe baza mediei şi abaterii standard pentru fiecare lot în parte, în funcţie de numărul de grade de libertate (t-stat). Plecând de la ipoteza nulă, care presupune că între grupurile studiate nu există nici o diferenţă, calulând valoarea lui t şi comparându-l cu t tabelar (t Critical), dacă valoarea calculată este mai mare decât cea tabelară atunci ipoteza nulă este respinsă, iar diferenţa este declarată semnificativă statistic. 60

5 Romanian Journal of Legal Medicine Vol. XVI, nr. 1, 2008 Pragul de semnificaţie unanim acceptat este de 95% adică p = 0.05 (probabilitatea de eroare fiind de 5:100 = 1:20). Cu cât valoarea lui p (p value) este mai mică decât această valoare, cu atât semnificaţia este mai puternică. Pentru analiza statistică a datelor uniform distribuite (simetrice), este utilizat testul t-student varianta paired two sample for means ( one group two-tails ). 61

6 Curca C.G. et al Investigative protocole of sudden cardiac death in young adults Testul t-student este robust din punct de vedere statistic în analiza unui număr limitat de cazuri (n < 30) şi ca urmare, valorile obţinute sunt suficient de bune pentru a se trage o concluzie validă. Fig. 1 Fibroza severa subendocardica cu extensie in miocardul subjacent (sechela de boala reumatismala), VG, 10x Fig. 2 Sclerolipomatoza interstitiala si perivasculara in alcoolismul cronic, HE, 10x 62

7 Romanian Journal of Legal Medicine Vol. XVI, nr. 1, 2008 Fig. 3 Fibroza interstiala moderata si perivasculara severa - toxicoman, VG, 10x Fig. 4 Arterioloscleroza coronariana cu sclerolipomatoza perivasculara focala (toxicomanie), ectazii venulare asociata cu alterari structurale ale peretelui venos adjacent (scleroza subintimala) leziune postreumatismala, VG, 5x 63

8 Curca C.G. et al Investigative protocole of sudden cardiac death in young adults Indicele de corelaţie Pearson indică existenţa unei relaţii liniare între variabile pentru un r >/= +/- 0.4 (direct sau invers proporţional), pentru situaţia când datele sunt uniform distribuite. Tendinţa, calculată şi aplicată ca prognostic este liniară y = ax + b (grafic de regresie liniar) şi pune în evidenţă o posibilă evoluţie temporală a fenomenului analizat.uneori graficul de regresie (care implică o relaţie cauză efect) poate îmbrăca aspectele unei funcţii polinomiale, exponenţiale sau logaritmice. In reprezentările grafice (de tip scatter-plot), valorile numerice de pe abscisă şi ordonată reprezintă expresia numerică a unei evaluări calitative sau semi-cantitative a expresiei unor parametri histopatologici pe 5 10 câmpuri cu obiectiv 10x. REZULTATE SI DISCUTII Din cele 24 de cazuri luate in studiu 21 (87,5%) au fost de sex masculin si 3 de sex feminin (un raport M:F = 7:1) cu o medie de varsta de aproximativ 28 de ani. Cauza imediata de deces a fost Insuficienta Cardio Respiratorie Acuta (ICRA) in 17 cazuri, Infarct Miocardic Acut 2 cazuri, insuficienta cardiaca acuta 1 caz, insuficienta respiratorie acuta 1 caz, insuficienta multipla de organ 1 caz, insuficienta cardiocirculatorie acuta 1 caz si cauza neprecizata 1 caz. Parametrii histopatologici urmariti au fost: ateroscleroza, fibroza interstitiala, perivasculara, subepicardica si subendocardica, lipomatoza, edemul interstitial, staza, hipoxia si bridgingul. Gradarea acestor parametri s-a facut in 4 grade: absenta (0), usoara (1), moderata (2) si severa (3). Astfel, ateroscleroza a fost prezenta in 13 cazuri, fibroza interstitiala/subendicardica/ sub-epicardica in 22 de cazuri, fibroza perivasculara in 24 de cazuri, lipomatoza in 20 de cazuri, staza in 18 cazuri, edemul in 18 cazuri, hipoxia in 23 de cazuri si bridgingul in 4. S-a constatat o corelatie pozitiva intre observatiile macroscopice si microscopice privind fibroza interstitiala (r=0,42). Exista o usoara corelatie microscopica intre fibroza interstitiala / subendocardica / subepicardica si cea perivasculara (r = 0,36) si de asemenea o stransa relatie liniara de directa proportionalitate intre fibroza interstitiala si lipomatoza (r = 0,68). Nu s-au constat corelatii intre ateroscleroza coronariana si fibroza interstitiala sau lipomatoza. Ca urmare, acesti parametri apar a fi independenti. Din datele din literatura, hipoxia cronica miocardica duce la fibroza interstitiala si perivasculara (expresia morfologica a cardiopatiei ischemice fiind miocardofibroza), fapt dovedit si pe cazurile studiate, in care 21 prezinta asociata hipoxia cu fibroza interstitiala in diferite grade, desi nu exista o corelatie directa statistic semnificativa intre grading-ul lor, acesta fiind la randul lui conditionat de prezenta unor fenomene agonice antemortem si de artefactele de prelucrare histopatologice. Cateva dintre aspectele histopatologice pe care le-am intalnit sint prezentate in fig 1-4. CONCLUZII Am remarcat ca diagnosticele macroscopice de ateroscleroza si fibroza interstitiala puse in timpul autopsiei se pot corela cu diagnosticele anatomo-patologice. Asocierea frecventa intre lipomatoza si fibroza interstitiala / subendocardica / subepicardica sugereaza un posibil mecanism comun de producere, cu mare probabilitate hipoxic ceea ce se suprapune peste datele din literatura. 64

9 Romanian Journal of Legal Medicine Vol. XVI, nr. 1, 2008 Toxicomanii prezinta severe alterari cardiace predominant prin fibroze, scleroze extensiva si degenerari miofibrilare ce ofera un cert substrat morfologic pentru tulburari de ritm letale. Microscopia optica clasica nu poate pune singura un diagnostic cert de cauza de moarte subita cardiaca decat intr-un numar relativ mic de cazuri bine determinate. Cercetarea tesutului excitoconductor al cordului in aceste decese, angiografia, biologia moleculara pot insa impreuna contura un diagnostic si pentru aceste cazuri. Dupa cum a observat chiar Nguyen-Tran si echipa sa multa stiinta va fi necesara pentru a determina factorii secretori care ghideaza formarea celulelor pacemaker cardiace si a celor de conducere. Folosind tehnologia DNA si alte tehnici post-genomice se pot identifica genele implicate in caile HF-1b care pot contribui la moartea subita cardiaca. Putem organiza urmatorul algoritm de investigatie in cazurile de moarte subita cardiaca. Bibliografie 1. Mahmoud S, Beauchesne LM, Davis DR, Glover C.: Acute reversible left ventricular dysfunction secondary to alcohol. Can J Cardiol May 1; 23(6): Lee WK, Regan TJ.: Alcoholic cardiomyopathy: is it dose-dependent?. Congest Heart Fail Nov-Dec 8(6):

10 Curca C.G. et al Investigative protocole of sudden cardiac death in young adults 3. Deaciuc IV et al: Alcohol, but not lipopolysaccharide-induced liver apoptosis involves changes in intracellular compartmentalization of apoptotic regulators Alcohol Clin Exp Res 28: Scherrer P, Delaloye-Bischof A, Turini G, Perret C.: Myocardial involvement in nontraumatic rhabdomyolysis following an opiate overdose, Schweiz Med Wochenschr.1985 Aug 24;115 (34): McCann B, Hunter R, McCann J: Cocaine/heroin induced rhabdomyolysis and ventricular fibrillation. Emerg Med J May;19(3): Wilson LD, Jeromin J, Garvey L, Dorbandt A.: Cocaine, ethanol, and cocaethylene cardiotoxity in an animal model of cocaine and ethanol abuse. Acad Emerg Med Mar;8(3): Guohu Li, Yuhui Xiao, Lubo Zhang: Cocaine induces apoptosis in fetal rat myocardial cells through the p38 MAPK and mitochondrial/cytochrome C pathways, Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics Sept. 13, 2004). 8. M Trimarchi, et al: Massive apoptosis erodes nasal mucosa of cocaine abusers, Simon T et al.: Elevated B-type natriuretic peptide levels in patients with nonischemic cardiomyopathy predict occurrence of arrhythmic events, Clin Res Cardiol Berger R.: Circulation. 2002;105: Lawrence et al: Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999) 96: Veinot JP, Gattinger DA, Fliss H.: Early apoptosis in human myocardial infarcts. Hum Pathol 28(4): (1997) 13. Narula, J et al.: Apoptosis in myocytes in end-stages heart failure, N Engl J Med 335(16): (1997) 14. Chen, C si colab.: Myocardial cell death and apoptosis in hibernating myocardium J Am Coll Cardiol 30(5): (1997) 15. Saraste A et al.: Apoptosis in human acute myocardial infarction. Circulation 95(2): (1997) 16. Takemura G, Ohno M, Fujiwara H.: Ischemic heart disease and apoptosis. Rinsho Byori 45(7): (1997) 17. Bardales RH, Hailey LS, Xie SS, Schaefer RF, HSu SM: In situ apoptosis assay for the detection of early acute myocardial infarction. Am J Pathol 149(3): (1996) 18. Erlich JH, Boyle EM, Labriola J, Kovacich JC, Santucci RA, Fearns C, Morgan EN, Yun W, Luther T, Kojikawa O, Martin TR, Pohlman TH, Verrier ED, Mackman N: Inhibition of the tissue factor-thrombin pathway limits infarct size after myocardial ischemia-reperfusion injury by reducing inflammation. Am J Pathol 2000, 157: Beranek JT: Thanatosomes and cardiomyocyte apoptotic bodies. Hum Pathol 2001, 32: Beranek JT: Why primary angioplasty is less offensive to the myocardium compared with thrombolysis for acute myocardial infarction. Am Heart J Beranek JT: Quick disposal of dead cardiomyocytes: an ultimate proof of their apoptosis. J Heart Lung Transplant 2001, 20: Beranek JT: Pathogenesis of heart fibrosis in systemic sclerosis. Int J Cardiol 2001, 80: Yin X-M., Dong Z.: Essentials of Apoptosis A Guide for Basic and Clinical Research, Totowa, New Jersey, Patrick A. Adegboyega MD, Abida K. Haque MD and Paul J. Boor MD: Extensive myocytolysis as a marker of sudden cardiac death, Cardiovascular Pathology, Vol. 5, Issue 6, 1996, Pages Kuo, H-C., Cheng, C-F., Clark, R.B., Lin, J.J-C., Lin, JL-C., Hoshijima, M., Nguyen-Tran, van T.B., Gu, Y., Ross, Jr.J., Giles, W.R. and Chein, K.R.: A defect in the Kv channel-interacting protein 2 (KChIP2) gene leads to a complete loss of the transient outward potassium current (I to ) and confers genetic susceptibility to ventricular tachychardia. Cell 107: Blangy H, et. al.: Serum BNP, hs-c-reactive protein, procollagen to assess the risk of ventricular tachycardia in ICD recipients after myocardial infarction, Europace Sep;9(9): Epub 2007 May