Kuse-suguelundite atroofia ravi või vältimine ning selle sümptomid naistel

Transcription

1

2 EE EP092 B1 Kuse-suguelundite atroofia ravi või vältimine ning selle sümptomid naistel TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb kuse-suguelundite atroofia pärssimise meetodit naistel, eriti menopausi ajal või pärast seda. Leiutis käsitleb ka kuse-suguelundite atroofiaga seotud sümptomite vältimist või ravi naistel, eriti menopausi ajal või pärast seda. TEHNIKA TASE 2 30 Menopausi ajal ja pärast seda tekivad eakatel naistel sageli sümptomid, mis on tingitud östrogeeni vaegusest. Need sümptomid hõlmavad kuumahoogusid, higistamist, unetust, depressiooni, tupekuivust, kusepidamatust, iiveldust, valu, osteoporoosi, südame isheemiatõbe, rindade hellust, turset, väsimust, vähenenud seksuaalset aktiivsust, samuti sellest tulenevaid psühhosotsiaalseid probleeme (Payer, 1990; Rekers, 1990). Peale selle arvatakse, et östrogeenidel on neuroprotektiivsed toimed. Seega võib östrogeeni kontsentratsiooni langus mõjuda negatiivselt vananeva naise vaimsele tegevusele (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Teatakse, et östradiool on väga hea klimakteersete sümptomite raviks ja selle kasutamine nende sümptomite ravis aina suureneb. Kuid östrogeenid võivad suurendada endomeetriumi- ja rinnavähi tekkeriski. Endomeetriumivähi tekkimist on võimalik vähendada progestiini pideva manustamisega, kuid rinnavähi riski progestiinid ei vähenda. Kartsinogeensuse riski vähendab östrogeenasendusravi pikkus, kuigi östrogeenide kaitsva toime tõttu luudele, kardiovaskulaarsüsteemile, kesknärvisüsteemile ja kuseteedega seotud sümptomitele oleks väga kasulik jätkata ravi pikka aega. SERMidel (selektiivsed östrogeeniretseptori modulaatorid) on nii östrogeenisarnased kui ka antiöstrogeensed omadused (Kauffman & Bryant, 199). Toimed võivad olla koespetsiifilised nagu tamoksifeeni ja toremifeeni puhul, millel on östrogeenisarnane toime luudele, osaline östrogeenisarnane toime emakale ja maksale ning puhas antiöstrogeenne toime rinnavähile. Raloksifeen ja droloksifeen on toimelt sarnased tamoksifeenile ja toremifeenile, välja arvatud see, et neil domiseerivad antiöstrogeensed toimed. Avaldatud informatsiooni põhjal kõik

3 2 EE EP092 B1 SERMid pigem põhjustavad kui takistavad menopausaalsete sümptomite teket. Neil on aga teised kasulikud toimed eakatele naistele: nad vähendavad üld- ja LDL-kolesterooli sisaldust, vähendades seega kardiovaskulaarsete haiguste riski ja nad võivad vältida ka osteoporoosi teket ning pärssida rinnavähi arengut menopausaalsetel naistel. Väljatöötamisel on ka praktiliselt puhtad antiöstrogeenid. Need on ettenähtud kasutamiseks peamiselt rinnavähi raviks (Wakeling & Bowler, 1988). Ühendil (desaminohüdroksü)toremifeen, mida tuntakse ka koodi all FC-1271a või geneerilise nimetusega ospemifeen, on klassikalistes hormonaalsetes testides suhteliselt nõrk östrogeenne ja antiöstrogeenne toime (Kangas, 1990). Tal on osteoporoosivastane toime ja ta vähendab üld- ja LDL-kolesterooli sisaldust nii eksperimentaalsetes mudelites kui ka inimestest vabatahtlikel (rahvusvahelised patendipublikatsioonid WO 96/07402 ja WO 97/3274). Samuti on tal looma rinnavähi mudelis kasvajavastane toime rinnavähi varases staadiumis. Ospemifeen on esimene SERM, millel on näidatud olevat kasulikud toimed klimakteersetele sümptomitele tervetel naistel. Euroopa patenditaotlus EP A1 soovitab raloksifeeni või selle sarnaseid ühendeid kasutada nahaatroofia või tupeatroofia pärssimiseks, eriti postmenopausaalsetel naistel WO 02/07718 avaldab, et ospemifeen, st (desaminohüdroksü)toremifeen, on efektiivne tupekuivuse raviks. Kuid dokumendis ei öelda, et ospemifeen oleks tõhus kuseelundite ükskõik milliste sümptomite või teiste vaginaalsete sümptomite puhul. Patent US avaldab tupeatroofia ravimise meetodi retinoehappe paikse manustamisega. Patendis US öeldakse, et 1-tsentokromaanil on loomkatsetes kasulik toime tupelimaskestale. Kuid käesoleva leiutise ühendi (I) ja 1-tsentokromaani struktuuride vahel on olulised erinevused: ühend (I) on trifenüülalkeeniühend (täpsemalt trifenüülbuteen), ülalmainitud dokumendis avaldatud ühend on aga trifenüülalkaaniühend, milles alkaani ahel on koos fenüülrühma

4 3 EE EP092 B1 hüdroksüasendajaga moodustanud tsükli. Peale selle ei ole öeldud, et ülalmainitud viites avaldatud ühendid on SERMid. Patenditaotlus US A1 käsitleb tupeatroofia ravimise meetodit konjugeeritud östrogeenide, eriti hobuse konjugeeritud östrogeenide (USP) ja medroksüprogesteroonatsetaadi manustamisega. SERMe selleks otstarbeks ei soovitata kasutada. LEIUTISE KOKKUVÕTE Vastavalt ühele aspektile käsitleb leiutis ühendi valemiga (I) (I) või selle geomeetrilise isomeeri, stereoisomeeri, farmatseutiliselt vastuvõetava soola või selle metaboliidi, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad TORE VI (4- hüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE VII (4,4'-dihüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE XVIII ((desaminokarboksü)toremifeen), TORE VIII (4-hüdroksü(desaminokarboksü)toremifeen) ja TORE XIII (toremifeenmonofenool), kasutamist ravimkoostise valmistamiseks kuse-suguelundite atroofia pärssimiseks naistel, kusjuures nimetatud kuse-suguelundite atroofiaga on seotud: i) kuseelundite sümptomid, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad urineerimishäired, düsuuria, hematuuria, sage urineerimine, kusemispakitsus, kuseteede nakkused, kuseteede põletik, nüktuuria, kusepidamatus, sundinkontinentsus ja tahtmatu uriinileke, või ii) vaginaalsed sümptomid, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad ärritusnähud, kihelus, põletustunne, halvalõhnaline eritis, nakkus, leukorröa, häbemekihelus, rõhumistunne ja suguühtejärgne verejooks. Vastavalt järgmisele aspektile käsitleb leiutis ühendi valemiga (I)

5 4 EE EP092 B1 (I) või selle geomeetrilise isomeeri, stereoisomeeri, farmatseutiliselt vastuvõetava soola või selle metaboliidi, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad TORE VI (4- hüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE VII (4,4'-dihüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE XVIII ((desaminokarboksü)torernifeen), TORE VIII (4-hüdroksü(desaminokarboksü)toremifeen) ja TORE XIII (toremifeenmonofenool), kasutamist ravimkoostise valmistamiseks kuse-suguelundite atroofiaga seotud sümptomite raviks ja vältimiseks naistel, kusjuures nimetatud sümptomiteks on: i) kuseelundite sümptomid, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad urineerimishäired, düsuuria, hematuuria, sage urineerimine, kusemispakitsus, kuseteede nakkused, kuseteede põletik, nüktuuria, kusepidamatus, sundinkontinentsus ja tahtmatu uriinileke, või ii) vaginaalsed sümptomid, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad ärritusnähud, kihelus, põletustunne, halvalõhnaline eritis, nakkus, leukorröa, häbemekihelus, rõhumistunne ja suguühtejärgne verejooks. JOONISTE LOETELU 2 Joonistel fig 1A kuni 1D on kujutatud (algusest kuni 12. ravinädalani) tupeepiteeli pindmiste rakkude karüopüknoosi indeksi muutus inimestel, keda raviti iga päev 30 mg ospemifeeniga, st FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) ja 60 mg raloksifeeniga (1D).LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Leiutisekohane kasutamine on eriti kasulik naistel menopausi ajal või pärast seda. Kuid leiutisekohane kasutamine ei piirdu vaid kasutamisega selle vanusegrupi naistel. Leiutis käsitleb täpsemalt östrogeeniretseptorite modulaatori ospemifeeni kasutamist naistel menopausi ajal või pärast seda. Teatakse, et ospemifeen, mis

6 EE EP092 B1 on ühendi valemiga (I) Z-isomeer ja on üks peamine toremifeeni metaboliit, on östrogeeni agonist ja antagonist (Kangas, 1990; rahvusvahelised patendipublikatsioonid WO 96/07402 ja WO 97/3274). Termin "metaboliit" hõlmab oksüdatsioonil tekkivaid metaboliite, mida on maininud Kangas (1990) leheküljel 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), eriti TORE VI ja TORE XVIII. Leiutis hõlmab ka ühendi (I) isomeeride segude kasutamist. Pärsitavaks atroofiaks on kuse-suguelundite atroofia. Kuse-suguelundite atroofiaga seotud sümptomid võib jagada kahte alarühma: kuseelundite sümptomid ja vaginaalsed sümptomid. Kuseelundite sümptomite näidetena võib mainida urineerimishäireid, düsuuriat, hematuuriat, sagedast urineerimist, kusemispakitsust, kuseteede nakkusi, kuseteede põletikku, noktüüriat, kusepidamatust, sundinkontinentsust ja tahtmatut uriinileket. 2 Vaginaalsete sümptomite näidetena võib mainida ärritusnähte, kihelust, põletustunnet, halvalõhnalist eritist, nakkust, leukorröad, häbemekihelust, rõhumistunnet ja suguühtejärgset verejooksu. Nahaatroofia mõju on kosmeetiline, kuid see võib olla seotud ka patoloogiliste seisunditega nagu naha vähenenud haavade paranemise võime. Atroofia või naha vananemine avaldub muutusena naha sileduses ja tekstuuris, mis põhjustavad naha krobelisust, mis on näha nii vaatamisel kui ka tunda nahapinna katsumisel, muutusena naha elastsuses, mis mõjutab naha mehhaanilisi omadusi, ja muutusena naha pigmentatsioonis. Naha vananemist postmenopausaalsetel naistel võib määrata ka keratinotsüütide mitoosi kiiruse vähenemise põhjal, muutuste põhjal pärisnaha paksuses ja glükoosaminoglükaanide ja lahustuva kollageeni sisalduse vähenemise põhjal, mis on seotud naha niiskusesisaldusega. Kliinilises uuringus leiti ospemifeenil uus ja üllatav toime. Selles uuringus manustati eakatele naissoost vabatahtlikele 3 kuu jooksul raloksifeeni (60 mg päevas) või erinevates annustes ospemifeeni. Täheldati, et ospemifeen,

7 6 EE EP092 B1 manustatuna annustes 30 mg, 60 mg ja 90 mg päevas, vähendab oluliselt tupeatroofiat. Need omadused on uued ja ainulaadsed tuntud selektiivsete östrogeeniretseptorite modulaatorite (SERMid) puhul ja näitavad, et ospemifeeni võib annuses 2 mg kuni veidi alla 0 mg, eriti annuses mg päevas, edukalt kasutada atroofiast, eriti kuse-suguelundite atroofiast tingitud sümptomite leevendamiseks naistel menopausi ajal või pärast seda. Peale selle on ospemifeenil parem östrogeenne ja antiöstrogeenne toimeprofiil võrreldes ükskõik millise tuntud antiöstrogeeni või SERMiga. Ühendit (I) võib vastavalt leiutisele manustada mitmesugusel viisil, näiteks peroraalselt, paikselt, transdermaalselt, intravaginaalselt või subkutaanselt, kusjuures kõige enam eelistatakse peroraalset või transdermaalset manustamist. Sobivad ravimvormid hõlmavad näiteks tablette, kapsleid, graanuleid, pulbreid, susensioone, siirupeid ja transdermaalseid preparaate, salve, kreeme või geele. Pikaajaliseks manustamiseks võib kasutada ka subkutaanseid implantaate. Paikseks vaginaalseks manustamiseks eelistatakse vaginaalseid kreeme, geele, vaginaalseid suposiide, vaginaalseid tablette, pessaare või tuperõngaid. TEOSTUSNÄITED 2 30 Ospemifeeni toimete uurimiseks endomeetriumi paksusele, endomeetriumi patoloogiale (biopsia võeti kaapimisega, nagu on kirjeldanud Vuopala et al., 1982) ja emakakaela kaapele tervetel postmenopausaalsetel naissoost vabatahtlikel vanuses 69 aastat, viidi läbi I ja II faasi kliinilised uuringud. Hinnati ka talutavust ja farmakokineetikat. Võrdlusena kasutati raloksifeeni (60 mg päevas). Ospemifeeni manustatati peroraalselt annustes 30 mg, 60 mg ja 90 mg päevas. Iga annuserühmas, samuti ka raloksifeenirühmas oli 29 vabatahtlikku. Ospemifeeni manustati želatiinkapslites, mis sisaldasid 30 mg, 60 mg või 90 mg ospemifeeni. Endomeetriumi paksust hinnati ultraheliuuringuga, kasutades Hitachi EUB-40 aparaati. Tupeepiteeli hinnati karüopüknoosi indeksi põhjal, mis on eriala asjatundjate seas hästi tuntud hindamismeetodiks. Selle meetodiga hinnatakse rakkude arvu protsentides emakakaela tupeosa erinevatest rakukihtidest võetud rakukaabetes: parabasaalne rakukiht, keskmine rakukiht ja pindmine rakukiht. Östrogeenset toimet näitab nihe pindmise rakufraktsiooni suunas.

8 7 EE EP092 B1 Postmenopausaalsetel naistel on see rakufraktsioon tavaliselt nulli lähedane ja östradioolravi suurendab seda ligikaudu 0-ni. Proovid võeti enne ja pärast ravi (3 kuu pärast). Ospemifeeni vaginaalse östrogeense toime hindamine (võrdlusnäide) Allpool toodud tabelis 1 on näidatud muutused parabasaalsete rakkude küpsuse indeksis (MI 1) ja pindmiste rakkude küpsuse indeksis (MI 3) pärast ospemifeeni või raloksifeeni kolmekuulist manustamist erinevates annustes. Tabel 1. Muutused parabasaalsete rakkude küpsuse indeksis (MI 1) ja pindmiste rakkude küpsuse indeksis (MI 3) pärast ospemifeeni või raloksifeeni kolmekuulist manustamist erinevates annustes. (MI 1: indeks 0 östrogeenset toimet ei ole, indeks 0 täisöstrogeen ja MI 3: indeks 0 täisöstrogeen, indeks 0 östrogeenset toimet ei ole). Ühend ja Ml 1 MI 1 MI 3 MI 3 annus keskmine SD keskmine SD Ospemifeen 30 mg (n = 21) Ospemifeen 60 mg (n = ) Ospemifeen 90 mg (n = 22) Raloksifeen 60 mg (n = 19) ,4 13, , 13, , 14, ,3 4,1 Joonistel fig 1A kuni 1D on kujutatud (algusest kuni 12. ravinädalani) tupeepiteeli pindmiste rakkude karüopüknoosi indeksi muutus inimestel, keda raviti iga päev 30 mg ospemifeeni (1A), 60 mg ospemifeeni (1B), 90 mg ospemifeeni (1C) ja 60 mg raloksifeeniga (1D). Joonistel kasutatakse geneerilise nimetuse ospemifeen asemel koodi FC-1271a.

9 8 EE EP092 B1 Emakakaela rakukaape hindamised näitavad, et raloksifeenirühmas (joonis fig 1D) ei täheldatud ühelgi isikul pärast ravi võrreldes algtasemega olulist muutust pindmiste rakkude karüopüknoosi indeksis. Enamikul ospemifeenirühma isikutel esines kerget indeksi suurenemist, kuid ülejäänud isikutel oli östrogeene toime nõrk, kui üldse määratav. Kõikidel juhtudel oli suurenemine väike (< 40, välja arvatud ühel juhul, kui see oli 90 mg saanute rühmas 4), võrreldes östradiooliga, mis teatakse suurendavat indeksit peaaegu 0 võrra. Seetõttu dokumenteeriti emakakaela rakukaabete põhjal nõrk, kuid statistiliselt oluline östrogeenne toime. Üheski proovis ei täheldatud patoloogilisi muutusi. Ospemifeeni östrogeense toime hindamine endomeetriumile (võrdlusnäide) Ospemifeenil oli nõrk östrogeenne toime endomeetriumi histoloogiale. See toime on selgelt nõrgem, kui seda täheldati östrogeenasendusraviga. Pahaloomulisi leide endomeetriumis ei olnud. Endomeetriumi paksus, mida hinnati ultraheliuuringuga, näitas annustega vastavalt 30 mg, 60 mg ja 90 mg vaid paksuse minimaalset, statistiliselt mitteolulist suurenemist (keskmine 0,2 mm, 0, mm ja 0, mm). Saadud väärtused olid alati alla 8 mm, mida loetakse paksuseks, mis näitab SERMide nagu tamoksifeen füsioloogiliselt olulist östrogeenset toimet (Hann et al, 1997; Lahti et al, 1993). Toime kuse-suguelundite atroofiale ja sellega seotud sümptomitele 2 30 I ja II faasi kliinilistes uuringutes raviti ospemifeeniga 241 postmenopausaalset naist. 77 naist raviti ospemifeeniga annustes 2 30 mg, 78 naist annustes 0 60 mg, 78 naist annustes 90 0 mg ja 8 naist annustes 0 mg päevas. Kontrollrühmades raviti 47 naist platseeboga ja 29 raloksifeeniga. Mõnedel isikutel täheldati kuse-suguelundite atroofiaga seotud sümptomite spontaanset leevenemist. Sümptomid hõlmavad nii vaginaalseid kui ka kuseelundite sümptomeid nagu ebamugavustunne tupes koos ärritusnähtudega, kihelus, põletustunne, pakitsus, suguühtejärgne verejooks, häbemekihelus ja/või halvalõhnaline eritis ja leukorröa. Kuseelundite sümptomid, mis üksikutel juhtudel leevenesid, hõlmavad kusepidamatust, korduvaid kuseteede nakkusi, urineerimishäireid, sagedast urineerimist, nüktuuriat, kusemispakitsust, sundinkontinentsust ja tahtmatut uriinileket. Arstid teatasid ka juhtudest, kus

10 9 EE EP092 B1 ospemifeeniga leevenesid kuse-suguelundite atroofia nähud, nagu tupekahvatus, petehhiad, rabedus, tupelimaskesta atroofia ja haavandumine. Põhinedes käesolevatele andmetele arvatakse, et optimaalne kliiniline annus on suurem kui 2 mg päevas ja väiksem kui 0 mg päevas. Eriti eelistatav päevaannus leitakse olevat vahemikus mg. Suuremates annustes (0 mg ja 0 mg päevas) sarnanesid ospemifeeńi omadused rohkem tamoksifeeni ja toremifeeni omadele. Ospemifeen on eriti väärtuslik ravim, sest tal on väga hea talutavus. Lisaks vähendab ospemifeen üld- ja LDL-kolesterooli sisaldust, suurendab HDL-kolesterooli sisaldust ja takistab osteoporoosi teket ning pärsib rinnavähi arengut varases staadiumis. Käesolev leiutis kinnitab, et ospemifeeni ja teisi ühendeid valemiga (I) võib kasutada ka menopausi ajal hormoonasendusraviks östrogeenide asemel, mis teatakse suurendavat rinna- ja endomeetriumivähi tekkeriski. On arusaadav, et käesoleva leiutise meetodeid võib kasutada mitmesuguste teostuste kujul, millest siin kirjeldatakse vaid mõningaid. Eriala asjatundjatele on arusaadav, et on olemas ka teised teostused ja need ei välju leiutise olemusest ja ulatusest. Niisiis on kirjeldatud teostused selgitavad ja neid ei tule pidada piiravateks.

11 EE EP092 B1 VIITED Delmas P. D., Bjarnason N. H., Mitlak B. H., Ravoux A. C., Shah A. S., Huster W. J., Draper M., Christiansen C.: Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N. Engl. J. Med., 337, , Ettinger B., Genant H. K., Cann C. E.: Long-term estrogen replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann. Intern. Med., 2, , 198. Hann L. E., Giess C. S., Bach A. M., Tao Y., Baum H. J., Barakat R. R.: Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. Am. J. Roentgenol., 168, , Gustafsson J-Å.: Estrogen receptor β - getting in on the action? Nature Medicine, 3, , Kangas L.: Biochemical and pharmacological effects of toremifene metabolites. Cancer Chemother. Pharmacol., 27, 8-12, Kauffman R. F., Bryant H. U.: Selective estrogen receptor modulators. Drug News Perspect., 8, 31-39,199. Lahti E., Blanco G., Kauppila A., Apaja-Sarkkinen M., Taskinen P. J., Laatikainen T.: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet. Gynecol., 81, , Palkowitz A. D., Glasebrook A. L., Thraser K. J., Hauser K. L., Short L. L., Phillips D. L., Muchi B. S., Sato M., Shetler P. K., Cullinan G. J., Pell T. R., Bryant H. U.: Discovery and synthesis of [6-hydroxy-3-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenoxy]-2-(4- hydroxyphenyl)]benzo[b]thiophene: a novel, highly potent, selective estrogen receptor modulator. Med. Chem., 40, , Payer L.: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H. & Boulet M., Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991, pp 3-22.

12 11 EE EP092 B1 Rekers H.: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H. & Boulet M., Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991, pp Schneider L. S., Finch C. E.: Can estrogens prevent neurodegeneration. Drugs & Aging, 11, 87-9, Spector I. P., Carey M. P.: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour, 19, , Vuopala S., Kauppila A., Mikkonen M., Stenback F.: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with special reference to endometrial sampling methods. Arch. Gynecol., 231, , Wakeling A. E., Bowler J.: Biology and mode of action of pure antiestrogens. J. Steroid. Biochem., 30, 1-6, Wickelgren I.: Estrogen stakes claim to cognition. Science, 276, , 1997.

13 12 EE EP092 B1 Patendinõudlus 1. Ühendi valemiga (I) (I) või selle geomeetrilise isomeeri, stereoisomeeri, farmatseutiliselt vastuvõetava soola või selle metaboliidi, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad TORE VI (4- hüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE VII (4,4'-dihüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE XVIII ((desaminokarboksü)torernifeen), TORE VIII (4-hüdroksü(desaminokarboksü)toremifeen) ja TORE XIII (toremifeenmonofenool), kasutamine ravimkoostise valmistamiseks kuse-suguelundite atroofia pärssimiseks naistel, kusjuures nimetatud kuse-suguelundite atroofia on seotud: i) kuseelundite sümptomid, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad urineerimishäired, düsuuria, hematuuria, sage urineerimine, kusemispakitsus, kuseteede nakkused, kuseteede põletik, nüktuuria, kusepidamatus, sundinkontinentsus ja tahtmatu uriinileke, või ii) vaginaalsed sümptomid, mis valitakse rühmast, kuhu kuuluvad ärritusnähud, kihelus, põletustunne, halvalõhnaline eritis, nakkus, leukorröa, häbemekihelus, rõhumistunne ja suguühtejärgne verejooks. 2. Kasutamine vastavalt punktile 1, mis erineb selle poolest, et ühendiks (I) on ospemifeen. 3. Ühendi valemiga (I)

14 13 EE EP092 B1 (I) või selle geomeetrilise isomeeri, stereoisomeeri, farmatseutiliselt vastuvõetava soola või selle metaboliidi, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad TORE VI (4- hüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE VII (4,4'-dihüdroksü(desaminohüdroksü)toremifeen), TORE XVIII ((desaminokarboksü)toremifeen), TORE VIII (4-hüdroksü(desaminokarboksü)toremifeen) ja TORE XIII (toremifeenmonofenool), kasutamine ravimkoostise valmistamiseks kuse-suguelundite atroofiaga seotud sümptomite raviks ja vältimiseks naistel, kusjuures nimetatud sümptomiteks on: i) kuseelundite sümptomid, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad urineerimishäired, düsuuria, hematuuria, sage urineerimine, kusemispakitsus, kuseteede nakkused, kuseteede põletik, nüktuuria, kusepidamatus, sundinkontinentsus ja tahtmatu uriinileke, või ii) vaginaalsed sümptomid, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad ärritusnähud, kihelus, põletustunne, halvalõhnaline eritis, nakkus, leukorröa, häbemekihelus, rõhumistunne ja suguühtejärgne verejooks. 4. Kasutamine vastavalt punktile 3, mis erineb selle poolest, et ühendiks (I) on ospemifeen.. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele eelnevale punktile, mis erineb selle poolest, et ühendit manustatakse peroraalselt, paikselt, transdermaalselt, intravaginaalselt või subkutaanselt.

15 1/1 EE - EP092 B1 baasjoon n n baasjoon baasjoon n baasjoon raloksifeen FIG 1A FIG 1B FIG 1C FIG 1D 12 nädalat karüopüknoos 3