Điều trị DAAs và nguy cơ phát triển HCC trên BN nhiễm HCV

Transcription

1 TƯ VẤN, CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ BỆNH VGVR C TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG THEO HƯỚNG DẪN NĂM BỘ Y TẾ Điều trị DAAs và nguy cơ phát triển HCC trên BN nhiễm HCV

2 HƯỚNG DẪN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM GAN VI RÚT C (Ban hành kèm theo Quyết định số 5012/QĐ-BYT ngày 20 tháng 9 năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) I. ĐẠI CƯƠNG II. CHẨN ĐOÁN VIÊM GAN VI RÚT C 1. Triệu chứng 2. Chẩn đoán xác định 3. Xác định các bệnh lý đi kèm III. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C 1. Điều trị viêm gan vi rút C cấp 2. Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính 3. Theo dõi điều trị 6 Bảng; 3 Phụ lục 2

3 1 TƯ VẤN ĐIỀU TRỊ VGVR C Khi chuẩn bị điều trị kháng HCV 3

4 1. MỤC ĐÍCH TƯ VẤN Cung cấp thông in, trao đổi, thảo luận trực tiếp với BN và thân nhân về: Bệnh Viêm gan vi rút C (VGVR C) Mục tiêu, yêu cầu (chẩn đoán, điều trị, theo dõi); hiệu quả, lợi ích và chi phí điều trị. BN, TN quyết định, hợp tác và tuân thủ điều trị. 4

5 2. NỘI DUNG TƯ VẤN Đường lây nhiễm HCV. Diễn tiến tự nhiên, các biến chứng của bệnh. Mục tiêu điều trị: loại trừ HCV (khỏi bệnh). Chỉ định và lợi ích của điều trị. XN cần thực hiện: trước, trong và sau điều trị. Các phác đồ điều trị: hiệu quả, thời gian và chi phí. 5

6 2. NỘI DUNG TƯ VẤN Tác dụng không mong muốn của thuốc, tương tác thuốc, Khả năng sinh quái thai của thuốc tránh thai trong và 6 tháng sau điều trị đối với BN và bạn tình. Khả năng HCC trong hoặc sau điều trị trên BN gan bị xơ hóa nhiều ( F3). Lợi ích của tuân thủ điều trị. Về tác hại và nên tránh các thức uống có cồn. 6

7 2 CHẨN ĐOÁN VGVR C Chẩn đoán xác định 7

8 1. VIÊM GAN VI RÚT C CẤP Nhiễm HCV < 6 tháng Chẩn đoán nhiễm HCV cấp khi: (1) Đảo Anti-HCV từ âm sang dương hay Lâm sàng: có thể mệt, vàng mắt, vàng da,... (2) Anti-HCV âm và HCV RNA dương. AST, ALT thường tăng; HCV RNA: dương sau 2 tuần; Anti-HCV dương sau 8-12 tuần phơi nhiễm. 8

9 Nhiễm HCV cấp HCV RNA HCV Ag Giai đoạn cửa sổ Anti HCV HCV RNA (+) Anti HCV (+) Ngà y KHÓ CHẨN ĐOÁN TRÊN LÂM SÀNG

10 2. VIÊM GAN VI RÚT C MẠN Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng. Anti-HCV dương và HCV RNA dương hoặc HCV core-ag dương Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng. Không hoặc có xơ hoá gan, xơ gan. 10

11 3. VIÊM GAN VI RÚT C Ở TRẺ EM TRẺ < 18 THÁNG TUỔI TRẺ > 18 THÁNG TUỔI Xét nghiệm HCV RNA lúc 6 tháng và 12 tháng; +: 2 lần HCV RNA dương. +: như người lớn Anti-HCV dương và HCV RNA dương 11

12 2 CHẨN ĐOÁN VGVR C Xác định các bệnh lý đi kèm 12

13 XÁC ĐỊNH CÁC BỆNH LÝ ĐI KÈM BN cần được xét nghiệm kiểm tra Đồng nhiễm VRVG: B, D, E, A; Viêm gan tự miễn; Viêm gan do rượu; Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu; Nhiễm HIV, tiểu đường, bệnh tuyến giáp CHỈ THỰC HIỆN KHI THẬT SỰ CẦN THIẾT 13

14 3 ĐIỀU TRỊ VGVR C 14

15 1. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C CẤP Điều trị hô trợ: nghỉ ngơi và điều trị triệu chứng. Điều trị đặc hiệu: Không khuyến cáo. Xem xét khi: có biểu hiện bệnh nặng hơn, đe dọa tính mạng. Nên theo dõi HCV RNA ít nhất 12 tuần sau chẩn đoán; nếu HCV RNA dương sau 12 tuần điều trị DAAs như với VGVR C mạn 15

16 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN 2.1. Mục tiêu điều trị Loại trừ HCV: đạt SVR 12 (ngưỡng < 15 IU/ml); SVR 24 khi điều trị có Peg-interferon). Phòng ngừa các biến chứng về gan và các bệnh ngoài gan liên quan đến HCV Dự phòng lây nhiễm HCV trong cộng đồng. 16

17 2.2. Thuô c điều trị 17

18 Peg IFN Ribavirin DAAs 18

19 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN 2.3. Chuẩn bị điều trị Người bệnh cần được khám lâm sàng toàn diện và làm các xét nghiệm Đối với phụ nữ trong tuổi sinh sản hoặc nghi ngờ có thai cần xét nghiệm thử thai định tính. Tư vấn cho người bệnh 19

20 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN Phụ lục 2. Các xét nghiệm cần theo dõi trước, trong và sau điều trị viêm gan vi rút C mạn (Ban hành kèm theo Quyết định số 5012/QĐ-BYT ngày 20 tháng 9 năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) Thời gian PegIFN + RBV + SOF DAA+RBV DAA CTM, chức năng gan, thận Chức năng tuyến giáp Siêu âm bụng, Xquang phổi, điện tâm đồ, AFP Đánh giá xơ hóa gan ( phương pháp không xâm nhập) HCV RNA HBsAg, HIV, kiểu gen HCV CTM, chức năng gan, thận Siêu âm bụng, AFP Đánh giá xơ hóa gan ( phương pháp không xâm nhập) HCV RNA * HIV, HBsAg, kiểu gen HCV CTM, chức năng gan, thận Siêu âm bụng, AFP Đánh giá xơ hóa gan ( phương pháp không xâm nhập) HCV RNA * HIV, HBsAg, kiểu gen HCV Trước điều trị X X X X X X X X X X X X X X X X 20

21 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN 2.4. Chỉ định điều trị: Khi có đủ các điều kiện: HCV RNA dương và anti-hcv dương Dựa vào kiểu gen, các CCĐ, tương tác thuốcc và bệnh đi kèm để lựa chọn các phác đồ. Lựa chọn ban đầu: phác đồ thuốc DAAs; lựa chọn thay thế: phác đồ có Peg-IFN Không xác định được kiểu gen thì sử dụng phác đồ điều trị được cho kiểu gen 6. 21

22 PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VGVR C MẠN / KHÔNG XƠ GAN Kiểu gen SOF/LDV SOF + DCV SOF +RBV GZR/EBR SOF/VEL SMV + SOF PTV/OBV/ r + DSV PTV/OBV /r PegIFN + RBV+SOF 1a 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 12 tuần 12 tuần 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 1b 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 12 tuần 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 2 Không 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần 3 Không 12 tuần 24 tuần Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ 12 TUẦN, NGOẠI TRỪ CHỈ KIỂU GEN 2, 3: MỚI DÙNG SOF+RBV; KHÔNG DÙNG LDV 4 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần 12 tuần 12 tuần Không 12 tuần (+RBV) 12 tuần 5,6 12 tuần 12 tuần Không Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần 22

23 PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VGVR C MẠN / XƠ GAN CÒN BÙ (CHILD PUGH A) Kiểu gen SOF/LDV SOF + DCV SOF +RBV GZR/EBR SOF/VEL SMV + SOF PTV/OBV/r + DSV PTV/ OBV/r PegIFN + RBV+SOF 1a 24 tuần hoặc 12 tuần ( + RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần (+RBV) Không 12 tuần 1b 24 tuần hoặc 12 tuần ( + RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 12 tuần (+RBV) Không 12 tuần 2 Không 12 tuần 3 Không 4 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần + RBV 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) tuần Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần Không Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần Không 12 tuần 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không 24 tuần (+RBV) 12 tuần 5,6 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) Không Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần 23

24 Lưu ý: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ VGVR C MẠN / XƠ GAN MẤT BÙ (CHILD PUGH B, C) KIỂU GEN SOF+RBV SOF/LDV SOF/DCV SOF/VEL 1,4,5,6 24 tuần Hoặc 12 tuần (+RBV) tuần Không 3 Không 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc12 tuần (+RBV) 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) RBV khởi đầu với liều 600mg, tăng liều dần theo cân nặng nếu dung nạp tốt. Cần được theo dõi tại cơ sở điều trị chuyên khoa/đa khoa tuyến tỉnh hoặc tuyến trung ương. 24

25 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN 2.4. Chỉ định điều trị: Các phác đồ sử dụng DAAs thế hệ mới, chưa đề cập trong Hướng dẫn, có thể được xem xét, bổ sung dựa theo các Hướng dẫn chuyên môn của WHO, APASL, EASL, AASLD và theo các quy định liên quan đến sử dụng thuốc tại Việt Nam. 25

26 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN 2.5. Chô ng chỉ định: Đô i với phác đồ có các thuô c DAAs Đô i với phác đồ có Peg interferon Đô i với phác đồ có Ribavirin Chưa có khuyến cáo cho người dưới 18 tuổi; Phụ nữ có thai Như Hướng dẫn 2013 Chống chỉ định tuyệt đối khi + Thiếu máu nặng (hemoglobin < 8,0 g/dl). + Phụ nữ: có thai; không muốn tránh thai; đang cho con bú. + Đang mắc các bệnh nặng khác gồm cả bệnh nhiễm trùng nặng. + Suy tim không kiểm soát được; Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. 26

27 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN 2.6. Điều trị ở một sô trường hợp đăc biệt TRẺ EM Như Hướng dẫn 2013 ĐỒNG NHIỄM HIV Điều trị tương tự như VGVR C không nhiễm HIV, ưu tiên dùng DAAs ĐỒNG NHIỄM VỚI HBV Điều trị giống người bệnh viêm gan vi rút C đơn thuần. Nếu HBV đang tăng sinh (HBV DNA 2000UI/ml / HBeAg âm hoặc UI/ml / HBeAg dương phối hợp thêm thuốc kháng HBV. Chú ý tương tác: LDV và TDF có thể tăng độc tính thận. 27

28 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN 2.6. Điều trị ở một sô trường hợp đăc biệt NGƯỜI BỆNH CÓ BỆNH THẬN MẠN TÍNH Đánh giá mức độ suy thận dựa vào độ thanh thải Creatinin (CrCl), lựa chọn thuốc, liều lượng thích hợp NGƯỜI BỆNH ĐỒNG NHIỄM LAO/HCV Điều trị lao tiến triển trước, khi ổn định thì điều trị viêm gan vi rút C. Điều trị giống người bệnh viêm gan vi rút C. Lưu ý tương tác giữa các thuốc DAAs và rifampicin 28

29 3. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ 3.1. Theo dõi tác dụng không mong muô n Các thuốc DAAs có một số tác dụng phụ nhẹ, thường tự khỏi. Theo dõi chặt chẽ người sử dụng phác đồ có PegIFN, ribavirin, điều trị các bệnh kèm theo. Đối với người đang sử dụng các thuốc khác cần lưu ý tương tác với thuốc điều trị VGVR C. 29

30 3. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ 3.2. Theo dõi đáp ứng điều trị viêm gan C mạn tính Điều trị khỏi Điều trị khỏi Đạt SVR 12. Cần theo dõi sau ngưng điều trị 24 tuần bằng XN định lượng HCV RNA để bảo đảm không bị tái phát. Theo dõi người bệnh sau khi điều trị khỏi Biến chứng HCC (kể cả người chưa điều trị), đặc biệt ở người có xơ hóa gan từ F3 trở lên bằng SA c bụng và AFP mô i 3-6 tháng. Có thể sử dụng các XN: AFP-L3, PIVKA- II để phát hiện sớm HCC. Người có nguy cơ tái nhiễm HCV hoặc tăng men gan: cần kiểm tra c định lượng HCV RNA để phát hiện tái phát hoặc nhiễm HCV mới. 30

31 3. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ 3.2. Theo dõi đáp ứng điều trị viêm gan C mạn tính Điều trị lại đô i với người bệnh thất bại điều trị Thất bại điều trị Đô i với các trường hợp thất bại điều trị Không đạt SVR12 Nên hội chẩn xin ý kiến chuyên gia để chọn lựa phác đồ cthích hợp cho từng cá thể 31

32 3. THEO DÕI ĐIỀU TRỊ 3.2. Theo dõi đáp ứng điều trị viêm gan C mạn tính Ngừng điều trị Do tác dụng không mong muô n Nặng, đe dọa tính mạng (đặc biệt đối với phác đồ có Peg IFN). Do không đáp ứng về virus HCV RNA tuần 4 điều trị trên ngưỡng định lượng HCV RNA tại tuần 8; Nếu tăng >10 lần (> 1 log 10 IU/ml) ngừng điều trị. Cần hội chẩn để xem xét đổi phác đồ điều trị. 32

33 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN Phụ lục 2. Các xét nghiệm cần theo dõi trước, trong và sau điều trị viêm gan vi rút C mạn (Ban hành kèm theo Quyết định số 5012/QĐ-BYT ngày 20 tháng 9 năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế) Thời gian PegIFN + RBV + SOF DAA+RBV DAA CTM, chức năng gan, thận Chức năng tuyến giáp Siêu âm bụng, Xquang phổi, điện tâm đồ, AFP Đánh giá xơ hóa gan ( phương pháp không xâm nhập) HCV RNA HBsAg, HIV, kiểu gen HCV CTM, chức năng gan, thận Siêu âm bụng, AFP Đánh giá xơ hóa gan ( phương pháp không xâm nhập) HCV RNA * HIV, HBsAg, kiểu gen HCV CTM, chức năng gan, thận Siêu âm bụng, AFP Đánh giá xơ hóa gan ( phương pháp không xâm nhập) HCV RNA * HIV, HBsAg, kiểu gen HCV Tuần 4 ĐT X X X X X X X Tuần 8 ĐT X X* X X* X* Tuần 12 ĐT X X X X X X X 12 tuần sau điều trị X X X X X X X X X X X X 24 tuần sau điều trị X X X X X X X 33

34 HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. July 2016 A 10-fold increase in alanine aminotransferase (ALT) activity at week 4 should prompt discontinuation of therapy. Any increase in ALT of less than 10-fold at week 4 and accompanied by any weakness, nausea, vomiting, jaundice, or significantly increased bilirubin, alkaline phosphatase, or international normalized ratio, should also prompt discontinuation of therapy. Asymptomatic increases in ALT of less than 10-fold elevated at week 4 should be closely monitored and repeated at week 6 and week 8. If levels remain persistently elevated, consideration should be given to discontinuation of therapy 34

35 PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LẠI CHO NGƯỜI THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ Phác đồ điều trị thất bại Kiểu gen 1 Phác đồ điều trị lại và thời gian điều trị Tên phác đồ thay thế Không xơ gan Xơ gan còn bù Xơ gan mất bù SOF/LDV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần 12 tuần (+RBV) PegIFN + RBV SOF + RBV + PegIFN PegIFN + RBV với telaprevir hoặc boceprevirhoặ c SMV SOF+DCV 12 tuần 24 tuần (± RBV) GZR/EBR 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SMV+SOF 12 tuần 24 tuần Không sử dụng OBV/PTV/r+DSV 12 tuần- kiểu gen 1b Không sử dụng OBV/PTV/r+DSV+RBV 12 tuần- kiểu gen 1a 12 tuần- kiểu gen 1b 24 tuần- kiểu gen 1a Không sử dụng SOF/LDV 12 tuần (+RBV) 24 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) SOF+DCV 12 tuần 24 tuần (±RBV) SOF/LDV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) GZR/EBR 12 tuần (+RBV) 12 tuần (+RBV) Không sử dụng SMV + SOF SOF+DCV SOF/LDV 12 tuần +RBV; 24 tuần +RBV nếu xơ hóa F3 hoặc xơ gan 12 tuần +RBV; 24 tuần +RBV nếu xơ hóa F3 hoặc xơ gan SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) 35

36 PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LẠI CHO NGƯỜI THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ Kiểu gen 2 PegIFN + RBV SOF+DCV 12 tuần 24 tuần SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) Lưu ý: Các trường hợp thất bại điều trị với các phác đồ chưa đề cập, việc lựa chọn phác đồ điều trị lại phải có ý kiến hội chẩn với chuyên gia trong từng trường hợp cụ thể. SOF + RBV Kiểu gen 3 PegIFN + RBV SOF + RBV Kiểu gen 4 PegIFN + RBV SOF+DCV + RBV 24 tuần Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+RBV) SOF+DCV 12 tuần 24 tuần (±RBV) Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 24 tuần Không sử dụng SOF/VEL 12 tuần 12 tuần (+ RBV) SOF+DCV + RBV 24 tuần 24 tuần Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF/VEL +RBV 12 tuần SOF/LDV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) OBV/PTV/r++RBV 12 tuần 12 tuần Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng GZR/EBR 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF +DCV 12tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) SOF/VEL 12 tuần 12 tuần Kiểu gen 5 và 6 SOF/LDV 12 tuần +RBV PegIFN + SOF+DCV 12 tuần 24 tuần hoặc 12 tuần (+RBV) RBV Peg-IFN+ RBV +SOF 12 tuần 12 tuần Không sử dụng SOF/VEL 12 tuần 36

37 4 ĐIỀU TRỊ DAAs VÀ NGUY CƠ PHÁT TRIỂN HCC TRÊN NGƯỜI NHIỄM HCV 37

38 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI HCC xuất hiện ngay sau khi điều trị DAAs nghi ngờ điều trị DAAs làm tăng nguy cơ HCC. 38

39 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI Báo cáo từ Barcelona: có mối liên hệ giữa sự gia tăng HCC với điều trị DAAs; tỷ lệ tái phát HCC bất ngờ cao ngay sau khi điều trị DAAs: 27,6% (Reig, Mariño, 2016). 39

40 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI 40

41 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI NC đoàn hệ 24 trung tâm tại Veneto, Ý (tháng 01/ /2016) N=3.075 BN nhiễm HCV; đa số kiểu gen 1a/b (62.1%); xơ hóa F3 hoặc F4 (72,3%): Child-Pugh A 65,3% và B 7%. BN được điều trị DAAs theo các Hướng dẫn quốc tế; thông dụng nhất là SOF+LDV±RBV từ 12 đến 24 tuần (33,8%). BN được theo dõi sau khi bắt đầu điều trị DAAs. 41

42 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI KẾT QUẢ: Hiệu quả điều trị của DAAs giảm trên BN có độ xơ hóa cao. 42

43 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI KẾT QUẢ: Tỷ lệ HCC tăng theo mức độ XG Tỷ lệ BN bị HCC: Sau 300 ngày: 1,64% Sau 18 tháng: 2,5% (ít hơn so với không điều trị: 2,8% và 3,9%). 43

44 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI Phân tích đơn biến: Không đạt SVR có khả năng phát triển HCC cao hơn (8,38%) so với những người đáp ứng với DAA (1,55%). 44

45 1. TỪ NHỮNG NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI điều trị bằng DAAs không làm tăng nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ở BN nhiễm HCV; nên theo dõi chặt chẽ HCC khi điều trị DAAs cho bệnh nhân gan xơ hóa nhiều. 45

46 2. ĐẾN HƯỚNG DẪN - BỘ Y TẾ 2016 Theo dõi biến chứng HCC (kể cả người bệnh chưa điều trị), đặc biệt ở người bệnh có độ xơ hóa gan từ F3 trở lên: bằng siêu âm bụng và AFP mô i 3-6 tháng. Có thể xem xét sử dụng các xét nghiệm:afp-l3, PIVKA-II để phát hiện sớm HCC. 46

47 47