FARMAKOTERAPIJA APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV)

Transcription

1 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA 2005 (IV) ISSN Specialus leidinys gydytojui praktikui 2005 m. FARMAKOTERAPIJA APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) Nervø ir psichikos sistemà veikiantys vaistai 3 psl. Virðkinamàjà sistemà veikiantys vaistai 23 psl. Endokrininæ sistemà veikiantys vaistai 51 psl.

2 Prenumeruokite þurnalà Gydymo menas, dalyvaukite deðimtmeèio loterijoje ir laimëkite puikius prizus! Visi uþsisakiusieji þurnalà su specialiais priedais Farmakoterapija. Apþvalgos ir aktualijos ir Nervø ir psichikos ligos 2006 metams ir iki 2005 m. gruodþio mën. 31 d. atsiuntæ á redakcijà þurnalo prenumeratos kvito kopijà dalyvauja Gydymo meno deðimtmeèio loterijoje Pagrindinis prizas þurnalo Gydymo menas deðimtmeèio prenumeratos loterijos nugalëtojui ROMANTINË SAVAITGALIO KELIONË Á PASIRINKTÀ EUROPOS SOSTINÆ* Kelionës organizatorius turizmo agentûra Ðvitë 100 pirmøjø uþsiprenumeravusiøjø Gydymo menà su spec. priedais ir atsiuntæ prenumeratos kvito kopijà á redakcijà pasirinks dovanà A.Vingro knygà Mamos þinynas arba vadovà Moters sveikata ir ligos Loterijos laimëtojai bus renkami burtø keliu 2006 m. sausio mën. 22 d. TV3 laidos Sveikas þmogus metu bei paskelbti Gydymo meno antrajame numeryje. Þurnalà galite uþsiprenumeruoti redakcijoje Vilniuje (Matulaièio a , tel.: (8 ~ 5) ) arba Kaune (Tvirtovës al. 90A, tel.: (8 ~ 37) ). Nuo lapkrièio mën. iki gruodþio 15 d. tai galësite padaryti bet kuriame Lietuvos paðto skyriuje. Prenumeratos kaina visiems metams 59,40 Lt (prenumeratos indeksas 5190) Gydymo menas profesionalios informacijos ðaltinis, kurá renkasi geriausi Lietuvos medicinos profesionalai. * 2006 m. sausio mën. 22 d. burtø keliu iðaiðkintas nugalëtojas gaus 1500 Lt vertës kelionës kuponà ir galës pasirinkti kelionæ.

3 FARMAKOTERAPIJA leidinys medikams ir farmacininkams (journal of clinical medicine for the physicians and pharmaceutists) VYR. REDAKTORË dr. Asta AUKÐTAKALNIENË REDAKTORËS: gyd. Alvyda PILKAUSKIENË gyd. Kristina JUOÈAITË REDAKCINË KOLEGIJA e. prof. p. dr. Romualdas BASEVIÈIUS, KMU doc. dr. Audra BLAÞIENË, VU doc. dr. Jurgis BOJARSKAS, KMU dr. Audrius BRËDIKIS, Loyola universitetas, Èikaga, JAV doc. dr. Valmantas BUDRYS, VU habil. dr. Robertas BUNEVIÈIUS, KMUK prof. habil. dr. Vida Marija ÈIGRIEJIENË, KMU prof. habil. dr. Rûta DUBAKIENË, VU doc. dr. Remigijus GARALEVIÈIUS, VU dr. Virgilijus GRINIUS, KMU prof. habil. dr. Pranas GRYBAUSKAS, KMU doc. dr. Sabina JANÈIAUSKIENË, Lundo universitetas, Ðvedija prof. habil. dr. Danutë KALIBATIENË, VU doc. dr. Aleksandras KIBARSKIS, VU prof. habil. dr. Limas KUPÈINSKAS, KMU prof. habil. dr. Alvydas LAIÐKONIS, KMU prof. habil. dr. Vanda LIESIENË, KMU prof. habil. dr. Antanas NORKUS, KMU prof. habil. dr. Alvydas PAUNKSNIS, KMU prof. habil. dr. Juozas PUNDZIUS, KMU doc. dr. Raimondas RADÞIÛNAS, KMU doc. dr. Vytautas RAZUKAS, VU doc. dr. Nijolë SAVICKIENË, KMU prof. Arvydas ÐEÐKEVIÈIUS, KMU prof. habil. dr. Povilas SLADKEVIÈIUS, Lundo universitetas, Ðvedija prof. habil. dr. Arûnas VALIULIS, VU prof. habil. dr. Remigijus ÞALIÛNAS, KMU dr. Regina ÞUKIENË Kalbos redaktorë Aurelija Graþina RUKÐAITË (8*37) Reklamos vadybininkës: Violeta KUÈINSKIENË (8*610) Inga SIMAITIENË (8*610) Solveiga BLAÞIENË (8*610) Maketuotoja Asta DAMBRAVAITË LEIDËJAS SVEIKATOS IR MEDICINOS INFORMACIJOS AGENTÛRA Direktorius Vytenis LABANAUSKAS (8*698) Leidybos projektø vadovë Gabija GUDAITYTË (8*610) Redakcijos adresas: Tvirtovës al. 90 A, LT Kaunas Biuras Vilniuje: J.Matulaièio a El. paðtas: astaauk@yahoo.co.uk Puslapis internete: Redakcijos tel.: prenumerata (8*37) , (8*5) reklama (8*37) , (8*37) faksas (8*37) Vilniaus biuro tel. (8*5) Svarbu! Jeigu uþsiprenumeravote, taèiau nesulaukëte kurio nors leidinio numerio, praðome skambinti (8*37) Ðiame þurnale pateikta informacija skiriama TIK specialistams. Redakcijos nuomonë nebûtinai sutampa su straipsniø autoriø nuomone. Uþ reklamos turiná ir kalbà redakcija neatsako. Spausdino Adomo Jakðto spaustuvë Ðiame numeryje skaitykite: NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Demencijos farmakoterapijos galimybës... 3 Þidininës epilepsijos gydymas... 5 Nauji duomenys apie benzodiazepinø vartojimà... 7 Lengvas kognityvinis sutrikimas ir jo gydymo galimybës... 9 Ziprazidono (Zeldox) saugumas keièiant juo kitus vaistus nuo psichozës Tos paèios veikliosios medþiagos preparatø keitimo rizika sergantiesiems epilepsija Memantinas veiksmingai ðalina serganèiøjø Alzheimerio liga elgesio sutrikimus CATIE tyrimo rezultatai rodo, kad Zyprexa pacientai vartoja ilgiau nei kitus tirtus antipsichotikus Klinikiniai poþymiai neblaivumui, girtumui ar apsvaigimui po alkoholio pavartojimo nustatyti Naudinga informacija Uþsienio mokslo naujienos VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Virðkinamàjà sistemà veikiantys vaistai: kas naujo? Protonø pompos inhibitoriø farmakologija gastroezofaginio refliukso gydymo esmë Vaistø sukeltas kepenø paþeidimas Vaikø dispepsija Vaistai, vartojami þarnynui iðtuðtinti prieð atliekant radiologinius tyrimus Stemplës endoskopinis tyrimas gastroezofaginio refliukso ligos diagnostika ENDOKRININÆ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Serganèiøjø 2 tipo cukriniu diabetu gydymo problemos ir galimybës Osteoporozë ir jos gydymo naujovës Cukrinio diabeto kontrolës klausimai Metabolinis sindromas ir rezistentiðkumas insulinui: pagrindiniø gydymui rekomenduojamø vaistø grupiø apþvalga Roziglitazonas padeda sureguliuoti serganèiøjø 2 tipo diabetu padidëjusá kraujospûdá Insulinas detemiras: klinikinë apþvalga Naujausi PROactive tyrimo rezultatai ACTOS (Pioglitazone HCL) veiksmingai maþina miokardo infarkto ir insulto rizikà FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (III) 2005 m. GYDYMO MENAS 1

4 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI APÞVALGOS Gyd. Mindaugas Ðablevièius Demencijos farmakoterapijos galimybës Gyd. Kæstutis Juknelis Þidininës epilepsijos gydymas MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Gyd. Deividas Ðumskas, gyd. Lilija Karceva, gyd. Arûnas Jasionis, Svetlana Babað Nauji duomenys apie benzodiazepinø vartojimà Gyd. Simona Neverauskienë Lengvas kognityvinis sutrikimas ir jo gydymo galimybës Gyd. Rûta Aviþonienë, gyd. Vitalija Violeta Silija Ivanauskienë, gyd. Stasys Makûnas Ziprazidono (Zeldox) saugumas keièiant juo kitus vaistus nuo psichozës Gyd. Dalia Vedeckienë Tos paèios veikliosios medþiagos preparatø keitimo rizika sergantiesiems epilepsija Gyd. Gintarë Ðpëlytë Memantinas veiksmingai ðalina serganèiøjø Alzheimerio liga elgesio sutrikimus PRANEÐIMAS SPAUDAI CATIE tyrimo rezultatai rodo, kad Zyprexa pacientai vartoja ilgiau nei kitus tirtus antipsichotikus DIAGNOSTIKA Gyd. Vilma Pukelevièienë Klinikiniai poþymiai neblaivumui, girtumui ar apsvaigimui po alkoholio pavartojimo nustatyti NAUDINGA INFORMACIJA UÞSIENIO MOKSLO NAUJIENOS 2 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

5 APÞVALGOS Demencijos farmakoterapijos galimybës Parengë gyd. Mindaugas Ðablevièius Vasaros klinikinë ligoninë Straipsnyje aptariamos demencijos klinikinës problemos, atkreipiamas dëmesys á demencijos farmakoterapijà. ÁVADAS Demencijos terminas gali bûti vartojamas klinikiniam sindromui apibûdinti, o kita ðio termino reikðmë tam tikrais bûdingais poþymiais pasiþymintis psichikos sutrikimas. Demencijos sindromà sudaro ávairiø intelekto srièiø veiklos (atminties, dëmesio, orientacijos (vietos, laiko, savo atþvilgiu), daiktø atpaþinimo, abstraktaus màstymo, skaièiavimo, kalbos ir kt.) sunykimas, sukeliantis kasdienës veiklos sutrikimus. Demencijos sindromas pasireiðkia sergant Alzheimerio liga, Huntingtono chorëja, gali pasireikðti sergant Parkinsono liga, esant smegenø kraujotakos sutrikimams, ÞIV infekcijai tokiais atvejais kalbame apie demencijà kaip apie bûdingais poþymiais pasiþymintá atskirà psichikos sutrikimà. Demencija serga apie 10 proc. visø pasaulio gyventojø. Pati daþniausia demencijos prieþastis yra Alzheimerio liga proc. demencijos atvejø. Antra pagal daþnumà yra kraujagyslinë demencija proc. atvejø. DEMENCIJØ KLINIKA Ávairios kilmës demencijø klinika turi ypatumø, ir tai priklauso nuo CNS srities, kurià daugiausia paþeidþia patologinis procesas sergant tam tikru demencijos tipu. Taèiau skirtingos kilmës demencijos eigai bûdingi ir bendri bruoþai. Pagal tai demencijos eigà galima suskirstyti á tris stadijas. Pradinëje ligos stadijoje susilpnëja trumpalaikë atmintis: þmogus negali prisiminti neseniai buvusiø ávykiø. Serganèiajam sunku sutelkti dëmesá, surasti tinkamà þodá, suprasti ir màstyti abstrakèiomis idëjomis. Tampa sunku paþinti aplinkà, pacientas greitai pasimeta, ypaè neáprastomis aplinkybëmis. Ðioje demencijos stadijoje daþnai patys sergantieji pastebi, kad sutriko jø aplinkos paþinimo sugebëjimai. Sergantieji suvokia didëjantá savo bejëgiðkumà ir dël to iðgyvena: tampa depresiðki, nerimastingi, pikti. Frontotemporaliniø demencijø atveju pradinëje demencijos stadijoje vyrauja serganèiojo asmenybës pakitimai: socialiniø normø nesilaikymas, nedëmesingumas kitiems, socialiniø ryðiø nutraukimas, netinkamas, lëkðtas juokavimas. Demencijai progresuojant pasiekiama antroji, arba aiðkiø klinikiniø simptomø, stadija. Sergantieji pamirðta ir seniai gyvenime buvusius ávykius, nesiorientuoja, kur esà, nebepaþásta savo artimøjø. Jiems sunku iðsakyti savo mintis, nesugeba pavadinti daiktø, kalba tampa iðkraipyta. Veikla pasidaro betikslë ir sunkiai suprantama (pvz., atkaklus beverèiø daiktø kaupimas, daiktø laikymas netinkamose vietose). Sergantysis praranda asmens higienos ágûdþius, sugebëjimà pasigaminti maisto, naudotis buitine áranga. Tokiam asmeniui reikalinga kito þmogaus pagalba atliekant kasdienæ ruoðà. Treèiojoje, galutinëje demencijos stadijoje prasmingas pokalbis su serganèiu þmogumi nebeámanomas. Sergantieji maþai reaguoja á aplinkos pokyèius, atlieka betikslius judesius. Nebemoka naudotis valgymo árankiais, nepaþásta maisto, nebelaiko ðlapimo ir iðmatø. Jiems reikalinga nuolatinë kito þmogaus prieþiûra. DEMENCIJOS FARMAKOTERAPIJA Daugeliu demencijos atvejø intelekto funkcijø sunykimas bei kasdieniø gyvenimo ágûdþiø netekimas yra progresuojanèio pobûdþio. Gydant demencijà retai kada pavyksta ðá procesà visiðkai sustabdyti ar pagerinti serganèiojo intelekto veiklà. Atsiþvelgiant á tai, demencijos gydymo tikslas sumaþinti intelekto funkcijø blogëjimo progresavimà bei pagerinti serganèiojo prisitaikymà tarp artimøjø, gyvenamojoje aplinkoje. Yra keturios demencijai gydyti skirtø vaistø grupës. Pirmàjà grupæ sudaro demencijos prieþastis veikiantys vaistai. Ðiø vaistø skiriama tada, kai þinoma demencijos prieþastis, t.y. tam tikras sutrikimas, nulëmæs demencijos pasireiðkimà. Pavyzdþiui, pasireiðkus kraujagyslinei demencijai dël kraujotakos sutrikimø galvos smegenyse gali tekti gydyti antihipertenziniais, cholesterolio kieká kraujyje maþinanèiais vaistais, antiagregantais, demencijos, sukeltos smegenø naviko, atveju vaistais nuo vëþio, ÞIV infekcijos nulemtos demencijos atveju antiretrovirusiniais vaistais ir pan. Antrajai grupei priklauso demencijos patogenezës mechanizmus stabdantys vaistai. Tai yra cholinerginæ transmisijà stiprinantys vaistai acetilcholinesterazës inhibitoriai donepezilis, galantaminas, takrinas, acetilcholinesterazës ir butirilcholinesterazës inhibitorius rivastigminas. Ðiø vaistø skiriama lengvai ir vidutinio sunkumo demencijai gydyti sergantiesiems Alzheimerio liga. Vaistai veikia patogenezinius Alzheimerio ligos mechanizmus: mat serganèiøjø Alzheimerio liga smegenyse mikroskopu nustatoma frontaliniø, temporaliniø bei parietaliniø smegenø skilèiø cholinerginiø neuronø kûnø degeneracija, kuriai bûdinga specifinës neurofibrilinës medþiagos kaupimasis neuronø kûnuose bei amiloido kaupimasis aksonuose ir dendrituose. Antrajai demencijai gydyti skirtø vaistø grupei taip pat priklauso ir neurotoksiná glutamato poveiká slopinantys vaistai, t.y. glutamato receptoriø antagonistas memantinas. Ðis vaistas nekonkurenciniu bûdu blokuoja glutamato receptorius (glutamatas sàveikauja su posinapsiniais N-metil-Daspartato (NMDA) receptoriais) ir apsaugo neuronus nuo FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 3

6 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI þalingo padidëjusios glutamato koncentracijos poveikio. Smegenø audinio senëjimo proceso metu gali sutrikti energijos apykaita nerviniame audinyje, o kartu ir glutamato pertekliaus sugràþinimas ið sinapsinio plyðio, kalcio apykaita, neuronø membranos repoliarizacija. Dël glutamato pertekliaus sinapsiniame plyðyje posinapsiniai neuronai yra nuolat suþadinti, juose kaupiasi kalcis, ir pagaliau ðie neuronai þûva. Taèiau sklindant informacijà neðanèiam impulsui ir dar padidëjus glutamato koncentracijai sinapsiniame plyðyje, memantinas atsiskiria nuo NMDA receptoriø ir leidþia perduoti impulsà á posinapsiná neuronà. Kaip jau buvo paminëta, pagrindinë cholinerginæ transmisijà stiprinanèiø ir neurotoksiná glutamato poveiká slopinanèiø vaistø indikacija yra Alzheimerio liga. Taèiau yra bandomøjø klinikiniø tyrimø patvirtintø duomenø, kad ðie vaistai yra veiksmingi ir saugûs gydant kraujagyslinæ, Parkinsono demencijà, demencijà su Lewy kûneliais. Ðiø vaistø veiksmingumà gydant kraujagyslinæ demencijà paremia bendri skirtingø demencijø patogenezës mechanizmai. Mat sergantiesiems Parkinsono liga, kraujagysline demencija, demencija su Lewy kûneliais nustatoma cholinerginiø neuronø degeneracija, panaði á bûdingà Alzheimerio ligos paþeistoms smegenims. Taip pat manoma, kad Alzheimerio ligos pasireiðkimà gali paskatinti smegenø iðemija, t.y. kraujagysliniai veiksniai. Tyrimai, kuriø metu iðtirtas memantino veiksmingumas gydant kraujagyslinæ demencijà, nustatë, kad memantinas buvo veiksmingesnis pacientams, kuriems radiologiniai tyrimai neparodë stambiø smegenø paþeidimo þidiniø, t.y. jø intelekto funkcijø sutrikimà lëmë patologiniai smulkiøjø kraujagysliø pokyèiai. Treèioji demencijai gydyti skirtø vaistø grupë tai nespecifiniai medþiagø ir energijos apykaità CNS audinyje gerinantys vaistai. Tai laisvøjø radikalø antagonistas EGb 761 (ginkmedþio ekstraktas), nicergolinas, nootropai (piracetamas, pramiracetamas). Nespecifiniai medþiagø ir energijos apykaità CNS audinyje gerinantys vaistai gana plaèiai vartojami ir demencijos profilaktikai, kada pasireiðkia minimalûs ar lengvi paþintiniø funkcijø sutrikimai, nesiekiantys demencijos lygio. Ðie vaistai gerai þinomi ávairiø medicinos srièiø specialistams ir farmacininkams, yra saugûs, taèiau medikai jiems skiria vis dar per maþai dëmesio. Vartojant ðiø vaistø demencijos profilaktikai ir jai gydyti bûtina parinkti tinkamà dozæ (pvz., nicergolino skiriama po 30 mg 2 kartus per dienà) bei pakankamai ilgà vartojimo trukmæ. Tyrimø, kurie patikimai patvirtintø intelekto funkcijø sunykimo progresavimà stabdanèiø vaistø deriniø veiksmingumà, trûksta. Taèiau neatmetama galimybë, kad tokiø deriniø (pvz., cholinerginæ transmisijà stiprinantys kartu su neurotoksiná glutamato poveiká slopinanèiais vaistais) vartojimas gydant demencijà gali bûti kliniðkai pagrástas. Ketvirtà grupæ sudaro vaistai, skiriami demencijà lydintiems miego, nuotaikos sutrikimams, impulsø kontrolës praradimui, kliedëjimo idëjoms bei haliucinacijoms gydyti. Tai ávairûs antidepresantai, antipsichotikai, benzodiazepinai. Skiriant ðiø vaistø bûtina prisiminti, kad neurodegeneracijos proceso paþeistos smegenys yra jautresnës nepageidaujamam psichotropiniø vaistø poveikiui, yra sulëtëjæs vaistø metabolizmas bei eliminacija. Senyvo amþiaus asmenys, be demencijos, daþniau serga ir kitomis ligomis, vartoja ávairiø vaistø. Dël to reikëtø gydyti naujesnës kartos antidepresantais (selektyviaisiais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais SSRI; tianeptinu; noradrenalino ir specifinio serotoninerginio poveikio antidepresantais NaSSA), maþos potencijos klasikiniais arba naujaisiais atipiniais antipsichotikais. Reiktø vengti benzodiazepinø vartojimo dël ilgos ðiø vaistø eliminacijos ið organizmo, negatyvaus poveikio paþintinëms funkcijoms. Sergantieji demencija su Lewy kûneliais yra ypaè jautrûs nepageidaujamam antipsichotikø poveikiui. DEMENCIJOS GYDYMO PAGRÁSTUMAS Epidemiologiniai tyrimai parodë, kad demencija yra diagnozuojama nepakankamai, o ir diagnozavus ðá psichikos sutrikimà ne visi pacientai tinkamai gydomi. Manoma, kad tai lemia tiek pacientø artimøjø, tiek ir medicinos specialistø abejonës demencijos gydymo pagrástumu (pasitaiko klaidingø nuomoniø esà demencija normalaus senëjimo proceso pasekmë). Dar nepakankamai iðtirta demencijø etiologija bei patogenezë. Gydymas, kurio tikslas tëra sulëtinti intelekto funkcijø sunykimà bei kasdienio gyvenimo ágûdþiø praradimà (kaip jau buvo paminëta, retai kada pavyksta ðá procesà iki galo sustabdyti ar pagerinti serganèiojo intelekto veiklà), neiðvengiamai kelia abejoniø dël savo pagrástumo. Ðis klausimas tampa ypaè akivaizdus sunkios demencijos atvejais. Svarstant ðià problemà reikëtø atsiþvelgti á tai, kad esant pradinëms demencijos stadijoms sergantysis dar suvokia savo sugebëjimø prisitaikyti prie aplinkos pablogëjimà ir dël to iðgyvena, todël gydymas apsaugo já nuo patiriamo emocinio diskomforto augimo. Vëlesnëse demencijos stadijose, kurioms bûdingas kasdieniø gyvenimo ágûdþiø praradimas, serganèiajam reikalinga vis intensyvesnë prieþiûra. Todël sergantájá demencija priþiûrintiems artimiesiems tenka tam skirti nemaþa laiko ir pastangø, o kai kuriais atvejais ir beveik visiðkai atsisakyti kitos veiklos uþsiimant tik serganèiojo prieþiûra. Parinkus tinkamus vaistus demencijai gydyti, sumaþëja stacionarinio gydymo, stacionarinës slaugos poreikis ir taip sutaupomos psichikos sveikatos paslaugoms skirtos valstybës lëðos. Alzheimerio ligos gydymo donepeziliu ir memantinu ekonominæ naudà árodë farmakoekonomikos tyrimai. APIBENDRINIMAS Sunki ir progresuojanti demencijø eiga, daug neaiðkumø kelianti ðiø sutrikimø etiologija ir patogenezë nulemia nepakankamà medicinos specialistø dëmesá ðiø sutrikimø diagnostikai ir gydymui. Tuo tarpu demencijos farmakoterapijos priemoniø yra pakankamai daug. Farmakoterapija yra pagrásta ir sunkios demencijos atvejais. Literatûra 1.Farlow M.Therapeutic Advances for Alzheimer s Disease and Other Dementias // Clin. Update (12). 2. Keith R.E. Alzheimer s Disease and Other Dementias // Conference Coverage, based on selected sessions at the: American Academy of Neurology 57th Annual Meeting Sachak D., Feldman H., Zhu Y. et al. Patterns of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer s dementia, mixed dementia, and vascular dementia // Neurobiol. Aging. 2004, 25 (221). 4. Ðiurkutë A., Budrys V. Demencijos samprata // Neurologijos seminarai. 1999, 1 (5), GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

7 APÞVALGOS Þidininës epilepsijos gydymas Gyd. neurologas Kæstutis Juknelis Alytaus apskrities S. Kudirkos ligoninë Epilepsijos formø ávairovë, vaistø nuo epilepsijos (VNE) paskyrimo, vartojimo bei veikimo ypatumai iðkelia daug klausimø ne tik bendrosios praktikos gydytojui, bet ir neurologui. Straipsnyje apþvelgiami kai kurie epilepsijos gydymo principai. EPILEPSIJOS FARMAKOTERAPIJOS PRINCIPAI Nors ðiuo metu VNE pasirinkimo galimybës yra didelës, vis dëlto didelei daliai pacientø, serganèiø epilepsija, nepavyksta pasiekti ilgalaikës remisijos. Siekiant geresniø gydymo rezultatø, reikia laikytis keleto taisykliø, nes kitaip ligonio bûklë gali pablogëti priepuoliai daþnëja, keièiasi jø pobûdis, laikotarpiu tarp priepuoliø nustatomi naujai atsiradæ neurologiniai, neuropsichologiniai bei psichikos sutrikimai. Svarbiausi epilepsijos farmakoterapijos principai iðdëstyti 1 lentelëje. ÞIDININË EPILEPSIJA Pirmiausia reikia stengtis tiksliai nustatyti, kokio pobûdþio priepuoliai kartojasi. Esminiai þidininës epilepsijos poþymiai atsispindi Tarptautinëje lygos prieð epilepsijà epilepsijos priepuoliø klasifikacijoje, kurioje jie skirstomi pagal klinikinius simptomus bei pokyèius elektroencefalogramoje (EEG). Ðios klasifikacijos dalis, apibûdinanti þidininius (dalinius) priepuolius, pateikta 2 lentelëje. VAISTØ NUO ÞIDININËS EPILEPSIJOS PARINKIMAS Valproatai Nors prieð kurá laikà valproinë rûgðtis buvo vartojama pirminiams generalizuotiems priepuoliams gydyti, dabartiniu metu árodytas jos veiksmingumas gydant ir þidininius priepuolius, ypaè vaikams. Valproatø veikimo mechanizmas nëra visiðkai aiðkus. Manoma, kad jie didina gama aminosviesto rûgðties (GASR) kieká smegenyse ir taip aktyvuojami slopinimo mechanizmai. Ðios grupës preparatai slopina fermentus ir gali didinti kitø vaistø koncentracijà plazmoje. Stipriai susijungia su plazmos baltymais. Vartojimas gali bûti per os ir parenterinis. Dozës suaugusiesiems mg/p. Tai labai plataus spektro vaistas nuo traukuliø, ypaè tinkamas generalizuotai idiopatinei epilepsijai, þidininiams priepuoliams bei pakartotiniams generalizuotiems priepuoliams gydyti. Rekomenduotina valproatø skirti pacientams, kuriems nustatytas daugiau nei vienas priepuoliø tipas. Gydant valproatais, svarbu parinkti tinkamà vaisto dozæ. Kadangi terapinë valproatø koncentracija plazmoje varijuoja labai plaèiu diapazonu, vaisto koncentracija kraujo plazmoje nëra tiriama. Valproatø efektyvumas vertinamas kliniðkai ir atliekant EEG. Karbamazepinas Nuo 7-ojo deðimtmeèio þidininës epilepsijos gydymui naudojamas karbamazepinas. Jo struktûra panaði á tricikliø antidepresantø. Veikimo mechanizmas natrio kanalø blokada, 1 lentelë. Pagrindiniai epilepsijos farmakoterapijos principai 1.Diagnozavus epilepsijà, skiriama vieno vaisto (monoterapija). 2.Vaisto dozë didinama iki maksimalios toleruojamos arba kol nebesikartoja priepuoliai. 3.Jei priepuoliai nesikartoja, gydymas tæsiamas 2 5 m.nuo paskutinio priepuolio; ar nutraukti gydymà, sprendþiama individualiai. 4.Jei priepuoliai kartojasi, pirmasis vaistas pamaþu keièiamas kitu (monoterapija). 5.Jei dvi monoterapijos neveiksmingos arba veiksmingos tik ið dalies, pradedama politerapija. 6.Jei vartojant dviejø vaistø priepuoliai smarkiai palengvëja, nëra nepageidaujamos reakcijos á vaistus, tæsiama politerapija. 7.Jei priepuoliai nesikartoja, svarstoma, ar baigti gydymà pirmuoju vaistu, toliau gydant antruoju. 8.Jei priepuoliai nepasikeitë, keièiamas antrasis vaistas. 9.Priepuoliams kartojantis, skiriami kiti vaistø deriniai. 10.Apie gydymo keitimà, papildymà kitais vaistais ar gydymo nutraukimà kiekvienu atveju sprendþiama pasiekus terapinæ vaisto dozæ ir/ar terapinæ vaisto koncentracijà kraujo plazmoje. 11.Priepuoliams kartojantis, vaistø dozës didinamos iki didþiausios toleruojamos ar veiksmingos. 12.Taikant politerapijà ávertinama vaistø sàveikos ir nepageidaujamo poveikio tikimybë. 13.Atspari gydymui epilepsija nustatoma, kai po dviejø mënesiø gydymo dviem vaistais epilepsijos priepuoliai kartojasi. 14.Jei priepuoliai vartojant vaistø kartojasi, 2 m. laikotarpiu turi bûti iðbandyti visi vaistai ir jø deriniai ir apsvarstyta, ar nereikia operacijos. 2 lentelë. Þidininiø priepuoliø klasifikacija ir charakteristikos A.Paprastieji daliniai priepuoliai (iðlikusi sàmonë): su motoriniais poþymiais (pvz., þidininiai motoriniai priepuoliai, svaigimo priepuoliai), su somatosensoriniais ar ypatingaisiais sensoriniais poþymiais (pvz., paprastosios haliucinacijos, dilgèiojimas, mirguliuojanèios ðviesos), su autonominiais poþymiais (pvz., paraudimas, pablyðkimas, epigastriniai jutimai, prakaitavimas), su psichikos sutrikimø poþymiais (pvz., deja vu, prieblandos bûsenos, iliuzijos ir struktûrinës haliucinacijos). Ðiuos priepuolius gali bûti sunku atskirti nuo daliniø kompleksiniø priepuoliø. B.Daliniai kompleksiniai priepuoliai (sutrikusi sàmonë): prasideda kaip paprastieji daliniai, vëliau sutrinka sàmonë, sàmonë sutrikusi nuo priepuolio pradþios. C.Paprastieji ar kompleksiniai daliniai priepuoliai, virstantys pakartotiniais generalizuotais priepuoliais (gali rutuliotis taip greitai, kad paprasta dalinë pradþia gali bûti net nepastebima). FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 5

8 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI maþinanti membranos depoliarizacijà ir neuronø iðkrovas. Karbamazepinas yra stiprus kepenø fermentø induktorius, ypaè veikiantis kitø vaistø metabolizmà. Apie proc. ðio preparato susijungia su plazmos baltymais. Vartojamas per os. Áprastinës dozës suaugusiesiems mg/p. Karbamazepinas labai veiksmingai gydo daugumà þidininiø priepuoliø bei efektyvus besikartojant generalizuotiems priepuoliams. Neskirtinas esant absansams ir miokloniniams priepuoliams bei kai kurioms vaikø amþiaus idiopatinës epilepsijos formoms. Jeigu gydant karbamazepinu nepasiekiama pageidaujamo rezultato ar paciento bûklë blogëja, reikia atlikti elektroencefalografijà ir iðtirti preparato koncentracijà kraujo plazmoje. Naujieji vaistai nuo epilepsijos Per paskutiniuosius m. sukurta nemaþai naujø vaistø nuo epilepsijos. Dauguma jø buvo kuriami simptominei þidininei epilepsijai gydyti, kadangi bûtent ðios epilepsijos formos daþniausiai bûna sunkiai pagydomos. Kai kurie ið naujøjø VNE veiksmingai gydo ir þidininius, ir generalizuotus priepuolius, kiti skirti tik þidininiams priepuoliams gydyti. Vienus jø galima vartoti monoterapijai ir politerapijai, kiti skiriami iðskirtinai tik deriniais. Naujieji VNE beveik neturi poveikio kepenø fermentams bei maþai susijungia su plazmos baltymais. Okskarbazepinas Geriausiai ið naujøjø VNE þinomas okskarbazepinas. Tai karbamazepino keto analogas, pasiþymintis tuo paèiu veikimo mechanizmu ir terapiniu spektru, kaip ir karbamazepinas. Ðis preparatas geriau toleruojamas, neindukuoja kepenø fermentø, minimaliai sàveikauja su kitais preparatais. Vartojamas þidininiams priepuoliams (su ar be antrinës generalizacijos) ir pirminiams generalizuotiems toniniams-kloniniams priepuoliams gydyti. Áprastinë dozë mg/p., suvartojama per 2 k. Galima vartoti ir monoterapijai, ir politerapijai, ypaè tinka derinti su valproatais. Lamotriginas Apie deðimtmetá epilepsijai gydyti vartojamas lamotriginas. Ðis preparatas blokuoja natrio ir kalcio kanalus ir slopina presinapsiná sujaudinanèiø aminorûgðèiø atsipalaidavimà. Su plazmos baltymais susijungia apie 55 proc. preparato. Paþymëtina, kad fermentus indukuojantys vaistai sutrumpina lamotrigino skilimo pusperiodá beveik pusiau, o valproatai pailgina 2 3 k., todël derinant su valproatais dozë turi bûti atitinkamai maþinama. Lamotriginu ðiuo metu gydomi tiek þidininiai, tiek ir generalizuoti priepuoliai (toniniai-kloniniai, absansai, miokloniniai). Áprastinë dozë mg/p., suvartojama per 1 2 k. Terapinë dozë pasiekiama lëtai per 4 8 sav. Pradþioje lamotriginas vartotas tik kaip papildomas vaistas politerapijoje, o ðiuo metu skiriamas ir monoterapijai. Topiramatas Kitas naujos kartos VNE topiramatas. Tai monosacharidas. Preparatas blokuoja natrio kanalus, aktyvuoja GASR, slopina glutamatà. Kepenø fermentø neindukuoja. Apie 15 proc. preparato susijungia su plazmos baltymais. Tinkamas þidininiams priepuoliams su ar be antrinës generalizacijos ir pirminiams generalizuotiems toniniams-kloniniams priepuoliams gydyti. Áprasta palaikomoji dozë mg/p., suvartojama per 2 k. Terapinë dozë daþniausiai pasiekiama per 3 4 sav. Gali bûti skiriamas monoterapijai ir kaip papildomas preparatas. Gabapentinas Naujos kartos VNE gabapentinas yra lipofilinis GASR analogas. Tikslus veikimo mechanizmas neþinomas. Ðis vaistas skatina GASR sintezæ smegenyse, maþina ávairiø monoaminø mediatoriø iðsiskyrimà. Preparatas neveikia kepenø fermentø, nesijungia su plazmos baltymais. Gabapentino skiriama tik þidinine epilepsija sergantiems pacientams, jis efektyvus esant paprastiesiems ar sudëtiniams þidininiams priepuoliams su arba be antrinës generalizacijos. Áprastinë vaisto dozë mg/p., suvartojama per 3 k. Veiksminga terapinë dozë gali bûti pasiekiama per 1 3 d. Skiriamas ir monoterapijai, ir politerapijai. Vigabatrinas Palyginti neseniai pradëtas vartoti vigabatrinas. Tai negráþtamas GASR transaminazës inhibitorius, didinantis GASR kieká smegenyse. Vaistas neindukuoja kepenø fermentø, nesijungia su plazmos baltymais. Preparatas skiriamas papildomai þidininiams priepuoliams su arba be antrinës generalizacijos gydyti. Áprastinë vigabatrino dozë mg/p., suvartojama per 2 k. Kaip minëta, vartojamas tik kaip papildomas vaistas. Politerapijos principai Gydant þidinine epilepsija serganèius pacientus apie proc. atvejø tenka skirti vaistø derinius. Racionali politerapija turi bûti pagrásta farmakodinamine vaistø sàveika, todël gydant vaistø deriniu reikia atsiþvelgti á kiekvieno preparato poveiká jonø kanalams, neurotransmiteriams, sinapsiø receptoriams, neuromoduliatoriams. Valproatai, gabapentinas, vigabatrinas, topiramatas yra GASR aktyvatoriai. Topiramatas ir lamotriginas blokuoja glutamatà. Karbamazepinas, okskarbazepinas, lamotriginas, topiramatas, ið dalies valproatai blokuoja natrio jonø kanalus. Todël, esant þidininiams priepuoliams, politerapijai tikslinga skirti preparatø su vienas kità papildanèiais veikimo mechanizmais, pvz., okskarbazepino su valproatais, valproatø su lamotriginu, topiramato su lamotriginu. Racionali politerapija, siekiant iðvengti sunkiai prognozuojamø ir kontroliuojamø vaistø tarpusavio sàveikos pasekmiø, turi apsiriboti dviejø, iðskirtinais atvejais trijø VNE deriniu. Daþniausiai racionali politerapija uþtikrina veiksmingà priepuoliø kontrolæ maþesnëmis VNE dozëmis, taip sumaþëja ðalutiniø poveikiø galimybë. APIBENDRINIMAS Epilepsija sudëtinga liga diagnostikos ir gydymo prasme. Sëkmingas jos gydymas priklauso nuo daugelio veiksniø, taip pat ir nuo tinkamo VNE pasirinkimo bei gydymo principø, skiriant medikamentus, laikymosi. Daþniausiai priepuoliø gydymas neveiksmingas dël neteisingai diagnozuotos epilepsijos formos ir/arba netinkamo preparato, taip pat dël neracionaliai parinkto gydymo vaistø deriniais, maþø vaistø doziø. Literatûra 1. Akino T., Helme R.D. Nevrologija. 1997, p Budrys V. ir kt. Klinikinë neurologija. 2003, p Budrys V. Medikamentinis epilepsijos gydymas // Neurologijos seminarai. 1997, p Deckers C.L., Czuczwar S.J., Hekster Y.A. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed // Epilepsy. 2000, 5 (41), p Guerrini R., Carpay J., Groselj J. et al. Topiramate monotherapy as broad spectrum antepileptic drug in a naturalistic clinical setting // Seizure. 2005, p Nadkami S., LaJoie J. Devinsky O. Current treatment of epilepsy // Neurology. 2005, 64 (12 Suppl. 3), p The Merck Manual 17 th edition. 1999, p GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

9 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Nauji duomenys apie benzodiazepinø vartojimà Gyd. Deividas Ðumskas, gyd. Lilija Karceva, gyd. Arûnas Jasionis, Svetlana Babað Vita Longa, Marijampolës PSC, Marijampolës PSC, Klaipëdos PSC Benzodiazepinai (BZD) jau keletà pastarøjø deðimtmeèiø iðlieka daþniausiai vartojamais vaistais. Iki ðiol netyla aðtrios diskusijos, ar galima jø skirti ilgalaikei terapijai. Situacija paradoksali, nes ðiandien ðie vaistai priskiriami labiausiai iðtirtø psichotropiniø medikamentø klasei visiðkai þinomas jø veikimo mechanizmas ir farmakologiniai ypatumai. BZD laikomi kokybiðkais vaistais, pasiþyminèiais dideliu veiksmingumu ir saugumu bei maþu toksiðkumu. Be to, ðiø vaistø psichopatologinio veikimo spektras gana platus (anksiolitinis, traukulius slopinantis, hipnozinis, miorelaksuojamasis, ir kt.). Tai lemia plaèias ðiø vaistø klinikinio vartojimo galimybes. Tuo pat metu gydytojai, pacientai bei medicininë spauda gana atsargiai ir kritiðkai vertina ilgalaikës terapijos ðiais vaistais galimybes dël galimo piktnaudþiavimo vaistais ir priklausomumo pavojaus. Ðios situacijos paradoksalumas iðlieka, nepaisant vis naujø duomenø, kad pavojus apie piktnaudþiavimà ðiais vaistais perdëtas, o pripratimo rizika realiai gana nedidelë. PRIKLAUSOMUMO NUO BZD TYRIMØ VERTINIMAS Viena pagrindiniø teigiamø BZD savybiø, dël kuriø jie pasirenkami ilgalaikei terapijai, yra jø veiksmingumas ir geras toleravimas (vaistai veiksmingai gydo daugelá psichopatologiniø bûkliø, áskaitant uþsitæsusius, lëtinius sutrikimus). Iki ðiol nëra reikðmingø duomenø apie ðiø vaistø ilgalaikio vartojimo komplikacijas bei apie priklausomumo iðsivystymà. Tà galima pasakyti ir apie Lietuvoje gerai þinomus klinikinëje praktikoje paplitusius ir pripaþintus vaistus, tokius kaip alprazolamas, bromazepamas, diazepamas ir kt. Iðsakant nuomonæ apie BZD vartojimo sutrikimus, visiðkai ignoruojami tokie aspektai: didelis paplitimas ligø, kurioms gydyti skiriama BZD; pastarøjø metø tyrimai árodë, kad sergantiesiems lëtiniu nerimu tikslinga skirti ilgalaiká nepertraukiamà gydymà BZD, kaip ir gydant kitas lëtines ligas (pvz., hipertenzijos gydymas antihipertenziniais preparatais); nëra pakankamai ávertinamas kitø alternatyviø gydymo metodø toksiðkumas. Koks yra priklausomumo nuo vaisto pavojus, kai BZD vartojama ilgà laikà? Apibendrinus keleto tyrimø rezultatus, buvo nustatyta, kad tyrëjø pateikti duomenys yra labai prieðtaringi ir nevienareikðmiai (nurodomas priklausomumo iðsivystymo daþnis skiriasi nuo 0 iki 100 proc.). Labiausiai tikëtina, kad tokius skirtingus tyrimø rezultatus nulëmë termino priklausomumo nuo vaisto diagnostinis neapibrëþtumas. Daugelis tyrëjø priklausomumo daþná skaièiavo fiksuodami tik nutraukimo sindromo simptomø pasireiðkimà. Todël bûtina atkreipti dëmesá á tokius prieðtaravimus: Pirma tyrëjai daþnai vartoja nelygintinus tarpusavyje nutraukimo sindromo apibrëþimus: vienais atvejais registruoja visus nemalonius pacientui pojûèius, atsiradusius po vaisto vartojimo nutraukimo (áskaitant rikoðeto fenomenà (angl. rebound phenomena)), kai nëra tikrøjø nutraukimo sindromo simptomø; kitais atvejais apraðytos klinikinës bûsenos lyginamos su abstinencijos poþymiais, atsiradusiais nutraukus kitø psichoaktyviø medþiagø vartojimà. Antra neatsiþvelgiama á tuos kriterijus, kurie reikalingi tiksliai nustatyti diagnozei pagal priimtus Tarptautinës psichikos ligø klasifikacijos reikalavimus. Pagrindiniai daugumos publikacijø, skirtø priklausomumui nuo BZD, ypatumai: daþniausiai pabrëþiami fiziologiniai organizmo pokyèiai, atsirandantys vartojant vaistø, ir maþai atkreipiamas dëmesys á elgesio pokyèius; nëra aiðkiai apibrëþtas skirtumas tarp terminø piktnaudþiavimas (angl. abuse) ir priklausomumas (angl. dependence). Kai kurie tyrëjai gautus rezultatus po ilgalaikio BZD vartojimo bandë skirstyti atsiþvelgdami á visus priklausomumo sindromo simptomus. Jø gauti rezultatai parodë, kad priklausomumas nuo vaisto ilgà laikà vartojant BZD gana retas reiðkinys, daþnis buvo ne didesnis nei 2 5 proc. Reikia paþymëti, kad gauti duomenys nëra galutiniai, reikia atlikti daugiau tyrimø. Taip pat svarbu paþymëti, kad dabartiniu metu nëra visuotinai priimtø ir galiojanèiø BZD vartojimo sutrikimø diagnostikos kriterijø ir metodikø. Priklausomumo nuo BZD pasireiðkimo ypatumai Literatûroje apraðytos hipotezës, kad priklausomumas nuo vaistø, tiksliau BZD, skiriasi nuo tokio pobûdþio sutrikimø, kurie atsiranda ilgai vartojant kitø psichoaktyviø medþiagø. Nustatyta, kad BZD vartojimas ir galimas priklausomumas turi savo specifines ypatybes: matomas potraukis ne konkreèiam preparatui, bet visiems tos klasës vaistams; preparatai vartojami terapinëmis ar nedaug didesnëmis uþ terapines dozëmis; nepastebima tendencijos didinti dozæ ar vaistà vartoti pagal poreiká ; nutraukus vaisto vartojimà, abstinencija pasireiðkia retai; elgesio ar socialiniø pasekmiø, nulemtø vaistø vartojimo, nebûna. Diagnozuojant piktnaudþiavimà vaistais, daþniausiai dëmesys kreipiamas á fizinës bei psichinës sveikatos sutrikimus ir socialines (áskaitant juridines) pasekmes. Ðiais kriterijais vadovaujasi daugelis tyrëjø, kurie tiria piktnaudþiavimo BZD ir narkotikø bei alkoholio vartojimo sàsajas. Daþnai pamirðtama, kad trankviliantai, skirtingai nei kitos psichoaktyviosios medþiagos, yra skiriami medicininiais tikslais, o vaisto vartojimo dozës retai virðija toksines tai smarkiai sumaþina socialiná pavojø bei þalà sveikatai. Atsitiktiniai klinikiniai stebëjimai parodë, kad vartojant BZD pakankamai ilgà laikà, t.y. nuo 1,5 iki 3 metø, nutraukimo sindromo simptomø nepasireiðkë. Tyrëjai mano, jog pagrindinis veiksnys, nulëmæs, kad nepaûmëjo liga ar nepasireiðkë nutrau- FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 7

10 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI kimo simptomø, buvo tai, jog pacientai vaistø vartojo minimaliomis terapinëmis dozëmis. Tuo tarpu vartojusiesiems BZD nereguliariai ir maksimaliomis dozëmis, bandant nutraukti jø vartojimà ar pakeisti kitu vaistu, iðsivystë sunkiø vaisto nutraukimo simptomø. Tyrëjø nuomone, nutraukimo sindromo iðsivystymas atspindi ne gydymo, bet paciento bûsenos, t.y. psichopatologinës simptomatikos ir asmenybës profilio ypatumus. PRIKLAUSOMUMAS NUO VAISTO IR PSICHOSOCIALINIAI VEIKSNIAI Ðiandieninëje medicininëje literatûroje galima rasti teiginiø, kad sutrikimai, iðsivystantys vartojant ilgà laikà BZD, pasireiðkia gana retai, ir jie bûdingi tik kai kurioms pacientø grupëms, kurias apibûdina tam tikri sociodemografiniai þymenys, asmenybës struktûra ir ligos klinikiniai ypatumai. Pvz., JAV atlikta gydytojø apklausa parodë, kad tarp ilgà laikà (1,5 metø ir ilgiau) BZD vartojusiø pacientø (kuriems vystosi vaisto vartojimo sutrikimai) daugumà sudarë materialiai priklausomos m. amþiaus moterys, kurioms buvo nustatyti afektiniai ar nerimo sutrikimai bei daug psichosocialiniø problemø. Tuo tarpu kitø tyrëjø duomenimis, daugiau kaip pusæ pacientø, ilgà laikà vartojanèiø BZD, sudaro vyresnës nei 60 m. amþiaus vieniðos, neiðsilavinusios moterys, kurioms nustatytos stiprios neurozës. Kalbant apie tai, reikëtø prisiminti, kad mûsø ðalyje taip pat yra didelë dalis, daþniausiai vyresniø, moterø, kurios nuolatos ir ilgà laikà vartoja lorazepamo (ðiuo atveju BZD vartojimo sutrikimus tikrai gali nulemti perdëtas ilgalaikis vaisto vartojimas, kurá papildomai skatina vaisto kaina ir kompensavimas). Þmoniø, priklausomø nuo BZD, asmenybës bruoþai Pastaruoju metu mokslinëje literatûroje vis daugiau publikuojama straipsniø, teigianèiø, kad tikrai priklausomi asmenys smarkiai skiriasi nuo tø pacientø, kurie vartoja BZD tik gydymosi tikslais ir laikosi visø gydytojo rekomendacijø ( tikrieji pacientai yra labiau linkæ maþinti vaisto dozæ ir trumpinti gydymo kursà). Pacientai, kuriems atsiranda BZD vartojimo sutrikimø, iðskiriami pagal du poþymius: poþiûrá á gydymà ir laukiamus rezultatus. Pagal ðiuos poþymius tyrëjai iðskiria pacientø, priklausomø nuo BZD, charakteristikas: laukiamas vaisto vartojimo nutraukimas ið anksto sukelia baimæ, kad savijauta pablogës, ir ði baimë pagreitina somatiniø nerimo simptomø pasireiðkimà; pacientai mano, kad BZD yra vienintelis vegetaciniø nerimo reakcijø kontrolës bûdas ir kitos streso paðalinimo priemonës neegzistuoja arba yra neveiksmingos; tokie pacientai yra ypatingos struktûros asmenybës, skirianèios daugiau nei áprasta dëmesio kûno pojûèiams (dël bet kokiø naujø pojûèiø atsiradimo kaltë verèiama vaisto vartojimo nutraukimui). Mokslininkai pasiûlë asmenø, ilgà laikà vartojanèiø BZD, orientaciná psichologiná grupavimà. Pagrindinis bruoþas, pagal kurá buvo suskirstyti tokie asmenys, tai sugebëjimas savarankiðkai kontroliuoti vaisto dozavimà ir laikytis gydymo reþimo. Buvo iðskirtos dvi pacientø grupës: Pirma grupë tai ligoniai, kurie gali laikytis gydytojo paskirtø doziø, o vaisto pavartoja tik esant reikalui ; Antra grupë jiems vaistas reikalingas visà laikà, taigi ir vartojamas be savikontrolës. Nurodoma, kad pastarajai pacientø grupei bûdingos tam tikros nuostatos, pvz., bet kokia kasdienë veikla ir pats gyvenimas jiems atrodo neámanomas nevartojant vaistø. Toks savæs átikinimas dar pasunkina vaisto vartojimo nutraukimà, o daþnai ir nulemia vaisto vartojimo sutrikimus. Kiti tyrëjai BZD vartojimà skiria á terapiná ir neteisingà, paþymëdami tai, kad, vartojant vidutines vaisto dozes gydymo tikslais, sumaþëja nerimo intensyvumas. Tuo tarpu, vartodamas vaistà netinkamai, pacientas bando savarankiðkai padidinti vaisto dozæ, tikëdamasis pailginti vaisto veikimo laikà, o, maþindamas dozæ, kenèia dël vaisto nutraukimo simptomø. BZD vartojimo rekomendacijos Neseniai paskelbti tyrimo, kuriame buvo stebëti 300 pacientø, vartojusiø BZD nuo 2 savaièiø iki 2 metø, rezultatai dar kartà átikino, kad per 2 metus su vaisto vartojimu susijæs priklausomumas neiðsivysto, o didesniø sveikatos sutrikimø, nutraukus BZD vartojimà, nepasireiðkia. Rezultatai atrodo átikinamai, nes tyrimo dalyviai buvo grieþtai atrinkti pagal klinikinæ-psichopatologinæ bûsenà, amþiø, asmenybës ypatumus, polinká á priklausomumo vystymàsi. Tyrimo metu buvo iðlaikytos minimalios (taèiau pakankamos terapiniam poveikiui) arba vidutinës vaisto dozës, vaisto dozavimas buvo keièiamas skiriant 1 2 mën. trumpus gydymo kursus, po kuriø buvo rekomenduojama nutraukti vaisto vartojimà (tuomet buvo paskiriami kiti, nemedikamentinio gydymo metodai (psichoterapija)) arba BZD buvo keièiami kitais tos paèios grupës vaistais, ekvivalentinëmis dozëmis (pvz., trumpo veikimo BZD keistas ilgo veikimo BZD). Vaisto vartojimas buvo nutraukiamas ið lëto dozë buvo maþinama per numatytà laikotarpá ketvirtadaliu (pvz., jei vaisto vartojimà buvo planuojama nutraukti per 4 sav., tai kas savaitæ jo dozë buvo sumaþinama 25 proc.). Tyrimo rezultatai átikinamai parodë, kad ilgalaikis (metais trunkantis) gydymas BZD gali bûti skiriamas tik tam tikrø grupiø asmenims: pagyvenusiems þmonëms, kuriems maþø doziø BZD terapija panaikina ligos simptomus; asmenims, sergantiems lëtinëmis nervø sistemos ir somatinëmis ligomis, kuriø simptomus kontroliuoja BZD; asmenims, kuriems ligos simptomai kontroliuojami, skiriant pritaikomàjá gydymà nedidelëmis BZD dozëmis, yra uþtikrinamas geresnis bendras funkcionavimas bei gyvenimo kokybë. APIBENDRINIMAS Reikia kritiðkiau vertinti vienareikðmá poþiûrá, siejantá BZD su priklausomumo rizika. Ðiandien ðià nuomonæ reglamentuoja tarptautiniai susitarimai, publikacijos mokslinëje literatûroje, metodinës rekomendacijos. Tyrimai akivaizdþiai parodë, kad sutrikimus, iðsivystanèius dël BZD vartojimo, nulemia ne tik gydymo trukmë. Ðie sutrikimai daþniau iðsivysto tik tam tikroms pacientø grupëms, kurias apibûdina tam tikri asmenybës bruoþai, pagrindinës ligos psichopatologinë simptomatika ir socialiniai demografiniai duomenys. Tik nustaèius klinikinius veiksnius, lemianèius tokio tipo sutrikimø iðsivystymà, atsirastø galimybë ið bendro pacientø kontingento iðskirti tuos asmenis, kuriems yra padëjusi priklausomumo ir piktnaudþiavimo BZD rizika. Literatûra 1. Avedisova A.S., Jastrebov D.V. Dlitelnoje primienienie benzodiazepinovich trankvilizatorov: polza ili vred (obzor literaturi) // Psichiatrija i psichofarmakoterapija. 2004, 4 (6). 2. Avedisova A.S. K voprosu o zavisiemosti k benzodiazepinam // Psichiatrija i psichofarmakoterapija. 1999, Benzodiazepines: Revisiting Clinical Issues in Treating Anxiety Disorders // J. Clin. Psychiatry. 2005, 7 (1), p Flynn P.M., Hubbard R.L., Luckey J.W. et al. Individual Assessment Profile (IAP). Standardizing the assessment of substance abusers // J. Subst. Abuse. Treat. 1995, 12 (3), p Petrovic M., Vandierendonck A., Mariman A. et al. Personality traits and socioepidemiological status of hospitalised elderly benzodiazepine users // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2002, 17 (8), p Rickels K., Case W.G., Schweizer E. et al. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in a discontinuation program // Am. J. Psychiatry. 1991, 148 (6), p Vorma H., Naukkarinen H.H., Sarna S.J. et al. Predictors of benzodiazepine discontinuation in subjects manifesting complicated dependence // Subst. Use Misuse. 2005, 40 (4), p GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

11 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Lengvas kognityvinis sutrikimas ir jo gydymo galimybës Parengë gyd. Simona Neverauskienë Straipsnyje apþvelgiamas lengvo kognityvinio sutrikimo klinikinis pasireiðkimas, jo sàsajos su Alzheimerio liga, diagnostikos kriterijai ir gydymas tanakanu (EGb 761). DEMENCIJA AR KOGNITYVINIØ FUNKCIJØ PABLOGËJIMAS? Vienas ið demencijai bûdingø simptomø atminties sutrikimas. Juo skundþiasi maþdaug proc. vyresniø nei 65 m. amþiaus asmenø. Pastebëta, kad aukðtàjá iðsilavinimà ágijæ asmenys gali skøstis subjektyviu atminties praradimu anksèiau nei kognityviniø funkcijø sutrikimai atsispindës daþniausiai klinikinëje praktikoje naudojamuose testuose. Ilgà laikà subjektyvûs skundai atminties stoka laikyti ginèytinais demencijos iðsivystymo rizikos veiksniais. Manyta, kad atminties sutrikimas daþnai nëra susijæs su jos stoka, o koreliuoja su depresijos simptomais ar tiesiog susirûpinimu senëjimo procesais. Taèiau, kaip nurodo olandø mokslininkai, atminties sutrikimams, kai dar nëra kitø kognityviniø funkcijø pablogëjimo, bûdingi neuroanatominiai pakitimai galvos smegenø hipokampo srityje, pastebimi magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo metu. Taigi susilpnëjusi atmintis gali perspëti apie bûsimà kognityviniø funkcijø pablogëjimà. Norint tiksliau iðsiaiðkinti atminties sutrikimo laipsná, svarbu tai, kaip senyvam þmogui pateikiamas klausimas apie atmintá. Atsakymai tampa tikslesni, jei klausime uþsimenama apie amþiaus grupæ: pvz....palyginti su jûsø amþiaus þmonëmis, ar laikà:...blogiau nei per paskutinius porà metø. Klinikinëje praktikoje galimi atvejai, kai asmuo skundþiasi atminties sutrikimu, taèiau gerai prisitaiko kasdienëje veikloje, socialiniø ar darbiniø funkcijø sutrikimai neatitinka demencijos kriterijø, o kognityviniø funkcijø vertinimo testuose atsispindi nedideli atminties sutrikimai. Tai vadinama lengvu kognityviniu sutrikimu (LKS), kuris nëra diagnostinis vienetas, bet daugiau apraðomasis terminas. LKS IR ALZHEIMERIO LIGA LKS maþdaug 15 proc. serganèiø asmenø nulemia vëlesná AL iðsivystymà. R.Duara ir kolegø atlikto tyrimo metu daugiau kaip dvejus metus stebëta 271 pacientas. Jiems buvo nustatytas LKS. Pagal demencijos iðsivystymà per 2 m. vertinta galimybë atskirti LKS, vëliau nulemianèio AL iðsivystymà, nuo neskatinanèio demencijos iðsivystymo. Pastebëta, kad asmenys, kuriems bûdingi nuotaikos sutrikimai, daþniau nei 2 k. per dvejus metus susirgo demencija, palyginti su tais, kuriems nuotaikos sutrikimø nebuvo diagnozuota. Tyrimo rezultatai leidþia daryti iðvadà, kad LKS, pasireiðkiantis atminties sutrikimu, daþnai yra ankstyvoji AL stadija, o depresijos simptomai ir nuotaikos sutrikimas gali bûti laikomi vëlesnës demencijos iðsivystymo rizikos veiksniais. Pitsburgo (Pensilvanija) mokslininkai pasiûlë suskirstyti LKS á du subtipus: amneziná subtipà, kuriam bûdingas galvos smegenø uþpakalinës temporoparietalinës dalies hipometabolizmas ðis subtipas daþniausiai nulemia Alzheimerio ligos iðsivystymà; ir antràjá subtipà, kuriam bûdingas nedidelis, daugiau kaktinëse galvos smegenø dalyse iðplitæs metabolizmo susilpnëjimas. APOLIPOPROTEINAS E IR LKS Nustaèius, kad LKS skatina AL iðsivystymà, pradëta domëtis apolipoproteinu E (APOE), kadangi ðis genas laikomas vienu ið AL rizikos veiksniø. Molinuevo ir kolegos iðtyrë 137 Taivano pilieèius ir nustatë, kad APOE ε4 alelë daþnai nustatoma LKS sergantiems asmenims ir AL jiems iðsivysto greièiau nei ðio geno neturintiems asmenims. APOE geno aptikimas ir blogesnës kognityvinës funkcijos taip pat susijæ su didesne AL iðsivystymo rizika. Tyrime, atliktame Minesotoje (JAV), dalyvavo 874 asmenys. Jie buvo stebimi norint nustatyti, kokie veiksniai daro átakà kognityvinës veiklos susilpnëjimui, LKS progresavimui ir AL iðsivystymui. Paaiðkëjo, kad amnezinis tipas daugiausia susijæs su vyresniu amþiumi, APOE ε4 geno buvimu ir susilpnëjusiomis naujos informacijos ásiminimo ir atkûrimo galimybëmis. Apibendrinant galima teigti, kad LKS pasireiðkia kliniðkai subtiliu sindromu, skatinanèiu AL iðsivystymà, bet iðlieka gana sunkiai kliniðkai atpaþástamas. LKS DIAGNOZAVIMAS Rutininis LKS nustatymo tyrimas turëtø apimti iðsamø ligos istorijos iðsiaiðkinimà, somatiná ir neurologiná iðtyrimà, testus psichikos bûsenai ávertinti. LKS bûdingi normalûs Protinës bûklës mini tyrimo (angl. Mini Mental State Exam, MMSE) testø atsakymai (24 28 balai), bet ðiems asmenims sunkiau atlikti atminties testus, reikalaujanèius ásiminti 3 þodþius. Diagnozuojant LKS taip pat labai informatyvus yra 5 þodþiø testas (sukurtas prancûzø neurologo B.Dubois, iðverstas á lietuviø kalbà ir taikomas praktikoje mûsø ðalyje). Nereikëtø pamirðti ávertinti visø vartojamø medikamentø poveikio, galimø ðalutiniø poveikiø. Turëtø bûti atliekama nekontrastinë kompiuterinë tomografija, magnetinio rezonanso tomografija, kraujo tyrimai (elektrolitø kiekio kraujyje nustatymas, kepenø, inkstø funkcijà rodantys kraujo tyrimai). Depresijos profilaktinë patikra paprastai atliekama naudojant Geriatrinæ depresijos skalæ (angl. Geriatric Depression Scale). Gydytojas turëtø atskirai apklausti pacientà ir jo ðeimos narius apie depresijos simptomus, kadangi depresija gali imituoti demencijà, nors daþniau tai bûna gretutinë liga. Reikia nepamirðti, kad kognityviniø funkcijø pagerëjimas po depresijos gydymo kurso neatmeta ankstyvos demencijos stadijos buvimo galimybës. Taip pat visada reikia FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 9

12 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Lentelë. Kai kurie LKS, demencijos ir AL diagnostikos kriterijai Lengvas kognityvinis sutrikimas Paciento ar já lydinèiojo asmens skundai atminties praradimu. Amþiaus normas neatitinkanèios atminties galimybës. Nesutrikusios bendros paþintinës galimybës. Nesutrikæs kasdienës veiklos aktyvumas. Nëra demencijos diagnostiniø kriterijø. Demencija Atminties ir vieno ar daugiau kognityviniø gebëjimø (afazija, agnozija, apraksija ar sutrikusios vykdomosios funkcijos) praradimas. Smarkus socialiniø ar darbiniø funkcijø pablogëjimas (prastëjanti bûsena, palyginti su ankstesniu funkcijø lygiu). Funkcijø pablogëjimas nëra susijæs su delyro bûsena. Galima Alzheimerio liga Tipiðka Alzheimerio ligos istorija. Uþmaskuota simptomø pradþia. Laipsniðkas simptomø progresavimas. Kognityviniø funkcijø praradimas pagal neuropsichologinius testus. ávertinti, ar nëra simptomø, bûdingø kitai ligai, kuri galëtø skatinti demencinës simptomatikos vystymàsi (Parkinsono liga, subduralinë hematoma, augliai, insultai). Diagnozuojant ir diferencijuojant LKS, demencijà bei AL, atkreiptinas dëmesys á lentelëje paminëtus kriterijus. LKS GYDYMAS TANAKANU Tanakano farmakoterapija LKS metu pasireiðkianèius atminties sutrikimus patikimai koreguoja tanakanas (EGb 761). Vaisto veikimo mechanizmas susijæs su kraujotakos gerinimu: pleèia kraujagysles, maþina kraujo klampumà, modifikuoja neurotransmiteriø sistemas ir maþina laisvøjø radikalø kieká. Pagrindinës veikliosios medþiagos flavonoidiniai glikozidai ir ginkgolidai, gerinanèios mikrocirkuliacijà ir sukelianèios antihipoksiná poveiká. Flavonoidiniai glikozidai, viena pagrindiniø tanakano veikliøjø medþiagø, slopina fermentà fosfodiesterazæ, dël to arterioliø lygiuosiuose raumenyse kaupiasi ciklinis guanidinmonofosfatas, sumaþëja arterioliø tonusas ir pagerëja mikrocirkuliacinë kraujotaka. Antiagregacinis tanakano poveikis susijæs su kita veikliàja preparato medþiaga ginkgolidais. Jie slopina trombocitø aktyvacijos faktoriø, maþindami pastarøjø agregacijà, taip pat slopindami ir eritrocitø agregacijà. Antihipoksinis Tanakan veikimas susijæs su preparato veikliøjø daliø poveikiu maþinti iðeminá ir hipoksiná neuronø paþeidimà. Katecholaminerginæ sistemà veikiant Tanakan sudedamosioms dalims, sukeliamas antidepresinis poveikis. Kognityviniø funkcijø gerëjimas gydant tanakanu Tanakano efektyvumas buvo vertintas dvigubai aklais placebu kontroliuotais klinikiniais tyrimais, atliktais Vakarø Europos ðalyse. Rezultatai vertinti remiantis standartizuotomis skalëmis. Paaiðkëjo, kad skiriant preparato, mg/p., keliolikos savaièiø vieneriø metø laikotarpiu, pastebëtas teigiamas medikamento poveikis kognityvinëms funkcijoms, pirmiausia atminèiai gerinti naujai informacijai ásiminti ir atkurti, dëmesiui koncentruoti ir iðlaikyti, asociaciniams procesams, psichomotorinëms funkcijoms gerinti. Gydant Tanakan labai susilpnëjo tokie subjektyvûs simptomai, kaip galvos skausmas, svaigimas, ûþimas galvoje, greitas nuovargis. Londono (Anglija) Vitingtono ligoninëje buvo atliktas dvigubai aklas placebu kontroliuotas tyrimas. Jame dalyvavo 31 vyresnis nei 50 m. amþiaus pacientas, kuriam nustatytas lengvas-vidutinis atminties sutrikimas. Tyrimas truko 6 mënesius, vertintas tanakano poveikis kognityvinëms funkcijoms. Pacientams skirta tanakano po 40 mg/p. arba placebo 3 k./p. Poveikis, remiantis psichometriniais testais, vertintas tyrimo pradþioje bei praëjus 12 ir 24 sav. Statistinë tyrimo analizë parodë, kad tanakanas labai pagerino kognityvines funkcijas. Antidepresinis poveikis Antidepresiniam preparato poveikiui ávertinti buvo atliktas P.Halama mokslinis tyrimas: 3 k. per dienà tanakano skirta po 80 mg 20 pagyvenusiø asmenø. Jiems buvo nustatyta simptominë depresija, iðsivysèiusi jau esant galvos smegenø kraujotakos nepakankamumui. Pastebëtas patikimas emociniø-afektiniø sutrikimø simptomø sunkumo sumaþëjimas, vertintas psichometriniais testais. Antidepresinis Tanakan poveikis kelia klausimà apie antidepresinio ir nootropinio preparato poveikio sàveikà. Þinoma, kad vyresnio amþiaus asmenims depresija daþnai nulemia atminties pablogëjimà, dëmesio, protiniø galimybiø sutrikimus. Depresijos metu pasireiðkiantis kognityvinis defektas regresuoja veikiant antidepresantams. Kaip teigia L.Israel, nootropinis ir antidepresinis Tanakan poveikis yra nepriklausomi vienas nuo kito. Ðalutinis poveikis Ðalutinis Tanakan poveikis gali pasireikðti dispepsiniais sutrikimais, galvos skausmo sustiprëjimu ir galvos svaigimu, alerginëmis reakcijomis, taèiau minëti negalavimai labai reti (maþiau nei 1 proc. atvejø) ir nekelia pavojaus pacientø gyvybei bei sveikatai. Nebevartojant vaisto, minëti negalavimai praeina. IÐVADA LKS yra svarbus AL rizikos veiksnys, reikalaujantis gydymo. Tanakan yra saugus ir veiksmingas preparatas LKS gydyti. Literatûra 1. Birks J., Evans J.G. Ginkgo Biloba for cognitive impairment and dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2005, Duara R., Barker W., Loewenstein D.A. et al. Factors affecting the conversion to dementia of subjects with cognitive impairment // Neurol. 2002, (58), p Evans J.G., Wilcock G., Birks J. Evidence-based pharmacotherapy of Alzheimer s disease // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2004, 7 (3), p Ihl R.The impact of drugs against dementia on cognition in aging and mild cognitive impairment // Pharmacopsychiatry. 2003, 1 (36), p Kawas C.H. Early Alzheimer s Disease // J.N.E. 2003, 11 (349), p Molinuevo J.L., Lleo A., Castellvi M. et al. Progression rate of mild cognitive impairment patients: Influence of the APOEe4 allele // Neurol. 2002, (58), p Rai G.S., Shovlin C. Wesnes A. A double-blind, placebo controlled study of Ginkgo biloba extract ( tanakan ) in elderly outpatients with mild to moderate memory impairment // Curr. Med. Res. Opin. 1991, 12 (6), p Williams B., Watanabe C.M., Schultz P.G. et al. Age-related effects of Ginkgo biloba extract on synaptic plasticity and excitability // Neurobiol. Aging. 2004, 25 (7), p GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

13 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Ziprazidono (Zeldox) saugumas keièiant juo kitus vaistus nuo psichozës Gyd. Rûta Aviþonienë, Vasaros klinikinë ligoninë Gyd. Vitalija Violeta Silija Ivanauskienë, Vilniaus Centro PSC Gyd. Stasys Makûnas, Jurbarko PSC Straipsnyje apþvelgsime 6 savaites trukusá multicentriná klinikiná tyrimà, kai olanzapino, risperidono ar klasikiniø antipsichotikø vartojusiems ambulatoriðkai gydomiems pacientams ankstesnis vaistas buvo pakeistas ziprazidonu. Tyrime dalyvavæ pacientai sirgo ðizofrenija arba ðizoafektiniu sutrikimu. Vidutinë olanzapino dozë iki gydymo keitimo buvo 14 mg/p. (n=58), risperidono 6 mg/p. (n=58). Pacientø skaièius klasikiniø antipsichotikø grupëje buvo 103. Èia apraðomi gydymo pakeitimo á ziprazidonà saugumo aspektai. ANTIPSICHOTIKØ SAUGUMAS Nemaþai ðizofrenija serganèiø pacientø dël ðalutiniø poveikiø nustoja gydytis, todël antipsichotikø toleravimas ir saugumas yra labai svarbûs. Saugumas ypaè svarbus tuo poþiûriu, kad, palyginti su bendra populiacija, tarp serganèiøjø ðizofrenija pacientø ir taip pastebimas daug didesnis mirðtamumas nuo ðirdies ir kraujagysliø ligø. Tai lemia: Pirminiai rizikos veiksniai, kurie daþniau bûdingi ðizofrenija sergantiems pacientams: hipertenzija, rûkymas, antsvoris, cukrinis diabetas. Antriniai rizikos veiksniai, kuriuos gali sukelti vaistai ðizofrenijai gydyti: cukrinis diabetas, antsvoris, dislipidemija. Todël ðià vaistø keitimo apþvalgà kaip tik ir norëtøsi pradëti nuo vaisto saugumo, susijusio su ðirdies ir kraujagysliø ligø rizikos veiksniais. ZIPRAZIDONAS IR KÛNO SVORIO PADIDËJIMAS Visø pirma norëtøsi pakalbëti apie antsvorá bei nutukimà. Daþnai sergantieji ðizofrenija yra nutukæ net 56 proc., palyginti su 33 proc. bendroje populiacijoje. Pats ziprazidonas, kaip rodo klinikiniai tyrimai, nesukelia kûno svorio pokyèiø, svorio kitimai gydant ðiuo vaistu prilygsta placebui. Minëti klinikiniai tyrimai parodë, jog, pakeitus gydymà olanzapinu ir risperidonu gydymu ziprazidonu, per 6 savaites pacientø kûno svoris netgi sumaþëjo: olanzapino grupëje vidutiniðkai 1,8 kg, risperidono grupëje 0,86 kg. Taigi, pradëjus gydyti ziprazidonu, ne tik pagerëjo subjektyvi pacientø savijauta, bet kartu sumaþëjo ir antsvoris, kaip svarbus ðirdies ir kraujagysliø ligø rizikos veiksnys. ZIPRAZIDONAS IR CHOLESTEROLIO KIEKIS Remiantis 6 savaièiø trukmës palyginamojo klinikinio tyrimo rezultatais, ziprazidonas nedidina cholesterolio kiekio kraujyje (palyginkite pacientams, vartojusiems olanzapino, cholesterolio kiekis kraujyje padidëjo 19,5 mg/dl). Maþa to, pagal mûsø vertinamà tyrimà, ziprazidonu pakeitus kitus vaistus nuo psichozës, po 6 sav. visose trijose grupëse buvo pastebëtas patikimas cholesterolio kiekio kraujyje sumaþëjimas: olanzapino grupëje 17 mg/dl, risperidono grupëje 11,5 mg/dl, klasikiniø antipsichotikø grupëje 6,5 mg/dl. Panaðûs rezultatai gauti ir tyrimo metu vertinant trigliceridus kità itin aterogeninæ lipidø frakcijà. ZIPRAZIDONAS IR CUKRINIS DIABETAS (CD) Þmonëms, kurie serga ðizofrenija, yra ir didesnë CD iðsivystymo rizika (ypaè atsiþvelgiant á tai, kad tarp jø daþnesnë antsvorio problema, kuri taip pat didina CD iðsivystymo pavojø). Ði rizika ypaè padidëja vartojant kai kuriø naujos kartos vaistø nuo psichozës. Amerikos diabeto asociacija rekomenduoja, paskyrus naujos kartos vaistø nuo psichozës, reguliariai tirti gliukozës kieká kraujyje. Tyrimai bûtini bent kartà per 3 mënesius arba ir daþniau, jei pacientas priklauso didelës CD iðsivystymo rizikos grupei ar yra hiperglikemijai bûdingø poþymiø (troðkulys ar alkis, daþnesnis ðlapinimasis). Pabrëþtina ir tai, kad, gydant pacientà, kuriam yra didelë CD iðsivystymo rizika, Amerikos diabeto asociacija rekomenduoja ið naujos kartos antipsichotikø rinktis ne olanzapinà ar klozapinà, o aripiprazolá ar ziprazidonà. ZIPRAZIDONAS IR PROLAKTINO GAMYBA Gydant kai kuriais ðiuolaikiniais vaistais nuo psichozës didele problema yra tapæs prolaktino gamybos padidëjimas. Dël to moterims gali pasireikðti amenorëja, galaktorëja; vyrams ginekomastija, impotencija. Gydymo keitimo tyrimas parodë, jog ypaè smarkiai prolaktino kiekis kraujyje sumaþëjo paskyrus ziprazidono vietoje risperidono (po 6 savaièiø vidutiniðkai 26,2 ng/ml), tai rodo ziprazidono saugumà hiperprolaktinemijos atþvilgiu. Oficialus ziprazidono vaisto savybiø apraðas teigia, jog ziprazidonas hiperprolaktinemijos atþvilgiu yra pakankamai saugus vaistas. ZIPRAZIDONAS IR EPS 4 savaites trukusio klinikinio tyrimo metu ekstrapiramidiniai simptomai (EPS) pasireiðkë 5 proc. ziprazidonu gydytø pacientø (palyginti su 1 proc. placebo grupëje), o akatizija 8 proc. (placebo grupëje 7 proc.). Tuo tarpu mûsø vertinamo klinikinio tyrimo rezultatai parodë, kad EPS ziprazidonas sukelia daug reèiau negu risperidonas (-0,72 pagal Simpson-Angus vertinimo skalæ) ir klasikiniai vaistai nuo psichozës (-1,33), taèiau kiek daþniau negu olanzapinas (+0,08). IÐVADOS Minëtas gydymo keitimo tyrimas parodë, kad ziprazidonas (Zeldox) yra saugesnis uþ daugumà ðiuo metu vartojamø naujos kartos ir klasikiniø vaistø nuo psichozës, nes: Nedidina kûno svorio Turi santykinai maþà rizikà didinti prolaktino koncentracijà kraujyje Nedidina cholesterolio ir trigliceridø kiekio kraujyje Nesusijæs su padidëjusia cukrinio diabeto iðsivystymo rizika Retai sukelia ekstrapiramidinæ simptomatikà (daug reèiau negu klasikiniai vaistai nuo psichozës bei risperidonas ir tik nedaug daþniau negu olanzapinas). Literatûra 1.American Diabetes Association, Inc.Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes // Diabetes Care. 2004, vol. 27 (2), p Schmetzer A.Primer for Prescription Medications: The New Metabolic Warnings for Atypical Antipsychotics // Annals of the American Psychotherapy Association. 2002, vol. (5) 5, p Stahl S., Shayegan D. The psychopharmacology of ziprazidone: receptor-binding properties and real-world psychiatric practice // J. Clin. Psychiatry. 2003, vol. 64, suppl. 19, p Weiden P., Simpson G., Potkin S. et al. Effectiveness of switching to ziprazidone for stable but symptomatic outpatients with schizofrenia // J. Clin. Psychiatry. 2003, vol. 64, p ZELDOX, vaisto charakteristikø santrauka.paskutinës teksto perþiûros data (Apie Zeldox veiksmingumà, keitimo schemas ir daþniausiai pasitaikanèius ðalutinius poveikius skaitykite spalio mën. þurnale Nervø ir psichikos ligos ) 12 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

14 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Tos paèios veikliosios medþiagos preparatø keitimo rizika sergantiesiems epilepsija Gyd. Dalia Vedeckienë Kauno Ðilainiø poliklinika Epilepsija yra ypatinga lëtinë liga, kurios gydymas daþnai trunka visà gyvenimà. Pagrindinë uþduotis, gydant ðià ligà, rasti veiksmingà, priepuolius ðalinantá vaistà, turintá minimalø ar neturintá jokio ðalutinio poveikio. Epilepsijos gydymas yra individualus ir vaisto, ir jo dozës poþiûriu. Visuotinai pripaþástama, kad pacientui veiksmingas gydymas turi bûti skiriamas nuolat, ir bet koks gydymo schemø keitimas gali sukelti pavojø paciento sveikatai, juolab jog net ilgalaikë remisija negarantuoja, kad liga nepaûmës. Toliau straipsnyje nagrinëjamas tos paèios veikliosios medþiagos preparatø keitimas sergantiesiems epilepsija. EPILEPSIJA YRA YPATINGA LIGA Epilepsijos gydymo tikslas simptomø (priepuoliø) kontrolë, siekiant stabilios paciento sveikatos bûklës. Tai nëra lengvai ar greitai pasiekiamas tikslas. Paskyrus gydymà vaisto nuo epilepsijos (VNE) dozë per ilgà laikà titruojama iki minimalios efektyvios, todël galimas vaisto koncentracijos sumaþëjimas gali perþengti ribà, kuomet vaisto koncentracija tampa per maþa. Daþnai iðbandomas ne vienas vaistas, kol randamas veiksmingiausias ir geriausiai toleruojamas [3]. Sëkmingo traukuliø gydymo principas nuoseklumas ir pastovumas. Neradus efektyvaus vieno VNE ar tinkamos jo dozës, skiriama papildomø medikamentø. Pasiekus ligos kontrolæ, gydymas keièiamas tik iðskirtiniais atvejais, nes tai gali provokuoti priepuolius arba sukelti nepageidaujamà poveiká. Tokià rizikà sukelia ir tos paèios veikliosios medþiagos medikamentø keitimas. Epilepsija yra ypatinga liga ir gydant jà vaisto keitimas kelia daugiau pavojø nei koreguojant kitø ligø gydymà, nes net ir vienintelis priepuolis gali labai pakeisti þmogaus gyvenimà, sukeldamas sunkias medicinines, teisines [1, 11] ir socialines pasekmes (susiþalojimas, aplinkiniø reakcija, psichologinis diskomfortas, darbo praradimas, vairuotojo teisiø netekimas ir kt.). GENERINIØ VAISTØ APIBÛDINIMAS Generiniai vaistai tai jau esanèiø originaliø vaistø kopijos, kurios parduodamos prekiniu (patentuotu) pavadinimu arba nepatentuotu veikliosios medþiagos pavadinimu. Kitas apibûdinimas: generinis vaistas tai originalaus vaisto kopija, kuri turëtø atitikti originalaus vaisto dozavimà, saugumà, stiprumà, kokybæ ir veikimà. Ðie vaistai pradedami gaminti, pasibaigus originalaus vaisto patento apsaugos laikotarpiui [5]. Generiniam vaistui registruoti yra keliami kur kas maþesni reikalavimai negu originaliems. JAV Maisto ir vaistø kontrolës agentûros (FDA) duomenimis, generiniame vaiste turi bûti tos paèios veikliosios sudedamosios dalys, turinèios taip pat veikti organizmà bei sukelti tuos paèius ðalutinius poveikius, kaip ir jø originalûs analogai. Taèiau kitos sudedamosios vaisto dalys ir pats gamybos procesas gali skirtis [3]. Todël generinio vaisto tabletë gali atrodyti kitaip nei originalaus: gali skirtis jos spalva, kvapas, tinkamumo vartoti trukmë. Turi bûti atliekamas vienintelis bioprieinamumo tyrimas, kuris turi atitikti originalø vaistà proc. Tyrimai atliekami su ribotu skaièiumi sveikø savanoriø suaugusiøjø, daþniausiai jaunais m. amþiaus vyrais, kuriø svoris skiriasi nuo idealaus tik iki 10 proc. Jie neturi bûti vartojæ kitø vaistø. Jei ðiems þmonëms bûtø sveikatos sutrikimø, tai galëtø keisti tyrimo rezultatus [12]. Klinikinëje praktikoje pacientai daþnai gydomi ilgà laikà, neretai jie vartoja po keletà vaistø. Daþnai pacientø amþius nesutampa su tiriamøjø, be to, dël skirtingo metabolizmo ir gretutinëms ligoms gydyti vartojamø vaistø skiriasi to paties vaisto pasisavinimas. Bioprieinamumui gali daryti átakà genetiniai veiksniai, ávairûs kraujagysliø, ðirdies, inkstø, kepenø funkcijos ar endokrininës sistemos sutrikimai bei skirtingas individualus paciento atsakas [12]. Registruojant generinius vaistus nereikalaujama jø poveikio patikrinti praktikoje klinikiniai tyrimai su generiniais vaistais neatliekami. Tai yra viena ið prieþasèiø, kodël generiniai preparatai daþniausiai yra pigesni uþ originalius [5]. VAISTØ BIOEKVIVALENTIÐKUMO SVYRAVIMAI Publikacijose vartojamas terminas bioekvivalencija reiðkia bioprieinamumo (vaisto koncentracija kraujyje), bet ne poveikio vienodumà pacientui [3]. Vaistø bioekvivalencija reiðkia, kad dvi skirtingos vaisto formuluotës vienodai veikia tà patá pacientà. Kiekvienas gydytojas, skirdamas vaisto, norëtø bûti tuo ásitikinæs. Taèiau ávairios aplinkybës nulemia, kad du produktai yra bioprieinami, bet ne bioekvivalentiðki [3]. Pvz., jei naujas tos paèios veikliosios medþiagos produktas turi tokià paèià absorbcijà, gali skirtis absorbcijos laikas (lëtesnis arba greitesnis), o tai gali labai pakeisti vaisto dozavimo schemà [16]. Bioprieinamumas testuojamas atliekant atskirø doziø tyrimus. Tai skiriasi nuo klinikinio vartojimo, kai svarbesnë yra nekintama vaisto koncentracija kraujyje [3]. Tai ypaè aktualu gydant vaikus ir pagyvenusius þmones [12]. Be to, vaikø populiacijoje vaistø nuo traukuliø farmakokinetiniai skirtumai yra didesni nei suaugusiøjø [14]. Jeigu vaisto dozë buvo nuosekliai titruota, o paciento bûklës kontrolë yra optimali, skiriant tam tikro vaisto nuo traukuliø ar vaistø deriná, tuomet ðio derinio keisti nereikëtø [14]. Teoriðkai preparato nuo traukuliø koncentracija kraujyje gali padidëti iki 45 proc., jei pereisim nuo maþo bioprieinamumo generinës formulës (80 proc. originalaus VNE) iki didelio bioprieinamumo (125 proc. originalaus VNE) generinës formulës. Taigi originalø vaistà keièiant kitu, tos paèios veikliosios medþiagos vaistu, teoriðkai net iki 45 proc. gali skirtis reliatyviai absorbuotos medþiagos kiekis. Ðie svyravimai gali nulemti nelygø vaisto veikimà bei padidinti ðalutiniø poveikiø arba toksiðkumo rizikà. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 13

15 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Bioprieinamumo svyravimai daugeliui ligø ir pacientø neturi labai sunkiø klinikiniø pasekmiø, taèiau serganèiøjø epilepsija populiacijoje ypaè stiprus individualus VNE poveikis [1, 4]. Tam tikrais atvejais perëjimas prie kito specifinio VNE nulemia aiðkiai blogesnæ ligos kontrolæ. GENERINIØ VAISTØ SKYRIMAS Galima iðskirti 4 pakopas (scenarijus), kai pradedami vartoti generiniai vaistai. Generiniø VNE skyrimo scenarijai pacientø grupëms pavaizduoti lentelëje. Skiriamos dvi pacientø populiacijos (lentelë): pacientai, kuriems paskiriamas generikas kaip pirminis VNE nustaèius diagnozæ, pacientai, kuriems pakeièiamas gydymas generiniu vaistu palaikomajai terapijai [2]. Mokslininkai vieningai pripaþásta, kad ðiø pacientø grupiø bioekvivalentiðkumas skirtingas. JAV FDA vartoja specifinius terminus, apibrëþianèius generinio vaisto paskyrimà pirminei terapijai paskiriamumas (angl. prescribability), o kai pacientui paskiriama generinio preparato vartoti nuolat, vadinama pakeièiamumu (angl. switchability). Bioekvivalentiðkumo taisyklës pirmiausia buvo sukurtos tam, kad bûtø patenkinti vaisto paskiriamumo reikalavimai. Jei gydyti pradedama specifiniu generiniu vaistu, pacientui nëra svarbûs galimi nedideli bioekvivalentiðkumo svyravimai. Didesnë grësmë kyla pacientø sveikatai, kai nusprendþiama nuolat skiriamus VNE pakeisti kito gamintojo VNE. Taigi vaistø pakeitimas (originaliø generiniais, ar generiniø kitos farmacijos kompanijos generiniais) jau tampa problema pacientui, kurio sveikatos bûklë stabilizavosi [9]. Todël labai svarbu klinikinëje praktikoje yra suvokti esminius skirtumus tarp vaisto paskiriamumo ir pakeièiamumo [2]. Taigi perðasi iðvada: jei pacientas gydomas nuosekliai titruotu specifiniu VNE ar vaistø deriniu ir jo bûklë kontroliuojama optimaliai, nereikëtø vaisto keisti [14]. Taisyklë turëtø bûti taikoma kiekvienam vaistui (originaliam ir bet kuriam kitam tos paèios veikliosios medþiagos preparatui) [2]. VAISTØ KEITIMO RIZIKA LIGONIAMS, SERGANTIEMS EPILEPSIJA Jei kiekvieno apsilankymo pas gydytojà metu generiniai vaistai bûtø keièiami vieni kitais, tai teoriðkai tikëtina, kad gydymas bus pradëtas didelio bioprieinamumo produktu (125 proc. originalaus VNE), o vëliau pakeistas maþo bioprieinamumo generiniu vaistu [9] (80 proc. originalaus vaisto). Nors abu vaistai atitinka reikalaujamus FDA standartus, taèiau 45 proc. vaisto koncentracijos svyravimas kraujyje epilepsija serganèiam pacientui yra nesaugu. Ðie svyravimai gali nulemti terapinius netolygumus, padidinti ðalutiniø poveikiø arba toksiðkumo rizikà [13, 15, 17]. Vaistø pakeitimo rizika sergantiesiems epilepsija pavaizduota paveiksle. Nesaugumo rizika pacientui didëja, nes jam gali bûti paskirtas vartoti kito gamintojo vaistas dël keleto prieþasèiø: keisti vaistà pageidauja pacientas dël maþesnës kainos (daþniausia prieþastis), taèiau tai neturëtø tapti ásakymu nei farmacininkui, nei gydytojui, juk gydytojas, o ne pacientas geriausiai þino, kokio vaisto ir kodël reikia skirti. Daug gydytojø, farmacininkø ir vartotojø nepripaþásta skirtumø keièiant VNE [12], o tai taip pat didina sunkumø rizikà klinikinëje praktikoje, kai, paskyrus skirtingø gamintojø tos paèios cheminës struktûros vaistø, vaisto absorbcija skirsis labiau nei vartojant to paties gamintojo konkretaus vaisto [2]. Lentelë. Generiniø VNE skyrimo scenarijai pacientø grupëms (Banahan et al. 1998) Pacientas/liga Anksèiau Naujai Klasifikacija vartotas paskiriamas vaistas vaistas Naujai diagnozuota Nevartojo VNE Generinis Paskyrimas Stabili Originalus Generinis Pakeitimas Stabili Generinis Originalus Pakeitimas Stabili Generinis Generinis Pakeitimas Pav. Vaistø keitimo rizika sergantiesiems epilepsija Priepuoliø pasikartojimo (padaþnëjimo) rizika Problema yra ne pats generiniø vaistø skyrimas gydymui, o nekontroliuojamas tos paèios veikliosios medþiagos preparatø kaitaliojimas, neþinant nei gydytojui, nei pacientui [17]. IÐVADOS 45 % 60 % 80 % 100 % 120 % 140 % Nepageidaujamø poveikiø rizika Epilepsija yra ypatinga liga, kurios gydymas trunka ilgai (ar net visà gyvenimà) ir, svarbiausia, jis yra individualus vaisto ir jo dozës poþiûriu [3]. Pagrindinis pacientø, serganèiø epilepsija, gydymo tikslas priepuoliø iðvengimas ir nuoseklus, ilgalaikis gydymas [3]. Generinis vaistas tai originalaus vaisto kopija, kuri turëtø atitikti originalaus vaisto dozavimà, saugumà, stiprumà, kokybæ ir veikimà. Generiniø VNE bioekvivalentiðkumas gali skirtis nuo terapinio ekvivalentiðkumo [3]. Pacientams, sergantiems simptomine epilepsija, ligos simptomø kontrolë gali pablogëti, jei gydytojas paskirs vartoti skirtingos kilmës VNE [15]. Literatûra 1.American Academy of Neurology.Assessment: generic substitution for antiepileptic medication // Neurology. 1990, 40, p Banahan B.F., Bonnarens J.K., Bentley J.P. Generic substitution of NTI drugs: issues for formulary committee consideration // Formulary. 1998, 33, p Besag F.M. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? // Drug Safety. 2000, 23, p Blier P.Brand versus generic medications: the money, the patient and the research // J.Psychiatry Neurosci. 2003, 28, p Borgherini G.The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs // Clin. Ther. 2003, 25, p Bialer M., Arcavi L., Sussan S. et al. Existing and new criteria for bioequivalence evaluation of new controlled release (CR) products of carbamazepine // Epilepsy. Res. 1998, 32, p E.U.C.A.R.E. European white paper on epilepsy // Epilepsia. 2003, 44 (6), p European Commission. Marketing authorisation Gilman J.T., Alvarez L.A., Duchowny M. Carbamazepine toxicity resulting from generic substitution // Neurology. 1993, 43, p Hodges S., Forsythe W.I., Gillies D. et al. Bioavailability and dissolution of three phenytoin preparations for children // Dev. Med. Child. Neurol. 1986, 28, p Jacoby A., Baker G., Steen N. et al. The clinical course of epilepsy and its psychosocial correlates: findings from a UK community study // Epilepsia. 1996, 37, p Lamy P.P. Generic equivalents: issues and concerns // J. Clin. Pharmacol. 1986, 26, p Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic substitution // Clin. Ther. 2003, 2, p Nuwer M.R., Browne T.R., Dodson W.E. et al. Generic substitutions for antiepileptic drugs // Neurology. 1990, 40, p Wilner A.N. Physicians underestimate the frequency of generic carbamazepine substitution: results of a survey and review of the problem // Epilepsy. Behavior. 2002, 3, p Wyllie E., Pippenger C.E., Rothner A.D. Increased seizure frequency with generic primidone // JAMA. 1987, 258, p Meredith P.A. Generic drugs: therapeutic equivalence // Drug Safety. 1996, 15, p GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

16 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Memantinas veiksmingai ðalina serganèiøjø Alzheimerio liga elgesio sutrikimus Gyd. Gintarë Ðpëlytë Þiegþdriø psichiatrijos ligoninë Alzheimerio liga yra daþniausia demencijos prieþastis ir apima apie 60 proc. visø demencijos atvejø. Europoje ðiuo metu ja serga 8 proc. 60 m. amþiaus ir 20 proc. vyresniø nei 80 m. amþiaus þmoniø; JAV beveik 4 milijonai þmoniø. Pasaulyje kasmet suserga vidutiniðkai 187 þmonës ið kiekvieno ðimto tûkstanèiø gyventojø. Sergamumas Alzheimerio liga daug didesnis tarp vyresnio amþiaus þmoniø, todël, didëjant pagyvenusiø þmoniø populiacijai, ðis skaièius didëja ir didës toliau. Pradinëje Alzheimerio ligos stadijoje pasireiðkiantys atminties sutrikimai nesukelia rimtesniø ligonio prieþiûros problemø. Taèiau, ligai progresuojant, sutrinka elgesys, atsiranda psichozës epizodø bei sujaudinimas. Tai tampa iðbandymu ir ligoniui, ir jo artimiesiems bei slaugytojams. Naujausiø tyrimø duomenimis, daugiausia rûpesèiø sukeliantys elgesio sutrikimai, tokie kaip aþitacija ir agresija, gali bûti sëkmingai gydomi Axura (memantinu). Alzheimerio liga daþniausiai sietina su kognityviniais sutrikimais, ypaè trumpalaikës atminties praradimu. Pradinëje ðios ligos stadijoje tai daþniausiai pastebimas simptomas. Taèiau, ligai progresuojant, ima vyrauti elgesio pakitimai: nuotaikos svyravimai, nerimas, psichozës epizodai, sujaudinimas bei agresija. Tai sukelia sunkumø ir ligoniui, ir jo artimiesiems bei já slaugantiesiems. Ðeimos nariai ir slaugytojai daþniausiai nesugeba kontroliuoti minëtø elgsenos pokyèiø ir bûna priversti siøsti ligoná á slaugos namus. Naujausiø tyrimø duomenimis, daugiausia rûpesèiø sukeliantys elgesio sutrikimai, tokie kaip aþitacija ir agresija, gali bûti sëkmingai gydomi Axura (memantinu). Ðiuos duomenis patvirtina du atsitiktine atranka paremti dvigubai akli placebu kontroliuoti tyrimai. Viename jø 252 ligoniai, sergantys vidutinio sunkumo ir sunkia Alzheimerio liga, 28 sav. buvo gydomi 20 mg/p. memantino doze. Kito tyrimo metu 404 ligoniams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia Alzheimerio liga (anksèiau gydytiems acetilcholinesterazës inhibitoriais, skiriant 5 mg/p. ar 10 mg/p. maþiausiai 6 mën.), buvo skirta memantino, 24 sav. 20 mg/p. Slaugytojai apraðë ir vertino elgsenos pokyèius naudodami specializuotà neuropsichiatriná klausimynà (NK). MEMANTINAS ITIN VEIKSMINGAS ESANT SUJAUDINIMUI IR AGRESIJAI Ávertintus elgsenos simptomø pakitimus ir palyginus su tyrimo pradþios duomenimis, iðryðkëjo ligoniø grupës, gydytos memantinu, privalumai beveik pagal visas NK skales. Ypaè reikðmingai ir stabiliai sumaþëjo agresija ir sujaudinimas abiejø tyrimø metu, palyginti su placebo grupe. Dar daugiau memantinu gydytiems ligoniams nublanko kliedesiai, sumaþëjo dirglumas, emocinis labilumas bei disforija, pagerëjo nuotaika. Vartojant memantino pagerëja neurotransmisija glutaminerginëje sistemoje, tad gerëja ar stabilizuojasi kognityvinës savybës ar palengvëja ligos eiga. Prof. S.Gauthier (McGill senëjimo tyrimo centras Kvebeke, Kanada), vadovavusio vienam ið minëtø tyrimø, nuomone, memantinas áspûdingai maþina agresijà bei sujaudinimà. Jis nurodo, kad gauti rezultatai ypaè dþiugina, nes saugiø medikamentø, efektyviai veikianèiø daug sunkumø sukelianèius elgesio sutrikimus sergant Alzheimerio liga, nëra daug. Ligoniams, kuriems tyrimo pradþioje elgesio sutrikimø nebuvo, memantinas smarkiai nuo 58 proc. iki 27 proc. sumaþino aþitacijos ir agresijos pasireiðkimà. Gydant esamus aþitacijos bei agresijos simptomus memantinu, sumaþëjo jø sunkumo laipsnis (55 proc. gydytiems memantinu, palyginti su 36 proc. placebo grupëje). Tyrëjø duomenimis, nuolatinis gydymas memantinu labai palengvina ligonio prieþiûrà bei slaugà. APIBENDRINIMAS Alzheimerio liga charakterizuojama kognityvinio ir nekognityvinio pobûdþio sutrikimais, pasunkinanèiais ligoniø funkcionavimà ir sukelianèiais slaugos problemø artimiesiems. Farmakoterapijos priemonës, tradiciðkai naudotos kognityviniams simptomams gerinti, gali bûti naudojamos nekognityviniø simptomø prevencijai ar kontrolei ligoniams, sergantiems Alzheimerio liga. Nustatyta, kad ðie vaistai veiksmingai veikia neuropsichiatriniø ir elgesio simptomø pasireiðkimà. Memantinas (Axura, Ebixa, Nameda) pirmasis vaistas, patvirtintas vidutinio ir sunkaus laipsnio Alzheimerio ligai gydyti. Ðis vaistas gerina neurotransmisijà glutaminerginëje sistemoje. Vartojant memantino pagerëja arba stabilizuojasi kognityvinës funkcijos bei palengvëja ligos eiga. Tai pagerina Alzheimerio liga serganèiøjø bei juos slauganèiø asmenø gyvenimo kokybæ, leidþia ligoniams tapti savarankiðkesniems bei ilgiau iðlikti namø aplinkoje. Tyrëjø duomenimis, nuolatinis gydymas memantinu labai palengvina ligonio prieþiûrà. Literatûra 1. Evans J.G., Wilcock G., Birks J. Evidence-based pharmacotherapy of Alzheimer s disease // Int. J. Neuropsychopharm. 2004, 7(3), p Ferris S.H.et al. Institutionalization of Alzheimer s disease patients: reducing precipitating factors through family counseling // Home. Health. Care. Serv. 1987, Q 8, p Gauthier S., Wirth Y., Mobius H. J. Effects of Memantine in behavioural symptoms in Alzheimer s disease patients: an analysis of the Neuropsychiatric Inventory (NPI) data of two randomized, controlled studies // Int. J. Ger. Psych. 2005, May, 20(5), p Reisberg B. et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer s disease // N. Eng. J. Med (348), p Rossom R., Adityanjee, Dysken M. Efficacy and tolerability of memantine in the treatment of dementia // Amer. J. Ger. Pharmacoth. 2004, 2(4), p Standridge J.B. Pharmacotherapeutic approaches to the treatment of Alzheimer s disease // Clin. Ther. 2004, 26(5), p Tariot P.N. et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer s disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial // JAMA (291), p FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 15

17 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI PRANEÐIMAS SPAUDAI Data: 2005 m. rugsëjo 19 d. Kontaktai: Vida Jasinauskienë, tel. (8*52) UAB Eli Lilly Lietuva, Jogailos 4, Vilnius CATIE tyrimo rezultatai rodo, kad Zyprexa pacientai vartoja ilgiau nei kitus tirtus antipsichotikus Pacientai, kurie vartojo Zyprexa, buvo ilgiau sëkmingai gydomi. Zyprexa (olanzapinas), palyginti su kitais tirtais vaistais, pasirodë veiksmingesnis vertinant, kaip daþnai ðizofrenija sergantys pacientai nutraukia gydymà, prie tokiø iðvadø priëjo CATIE (angl. Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness) tyrimo autoriai. Ðá precedento neturintá tyrimà atliko Nacionalinis psichikos sveikatos institutas, ir jis bus publikuotas New England Journal of Medicine rugsëjo 22 d. numeryje. CATIE tyrimas buvo skirtas bendram klinikiniam antipsichotikø efektyvumui gydant ðizofrenijà ávertinti pagal vaistø vartojimo nutraukimo dël bet kokiø prieþasèiø faktà. Ðis þymuo integruoja tiek paciento, tiek gydytojo nuomonæ apie vaisto veiksmingumà, jo saugumà ir rodo, kaip pacientas toleruoja gydymà. Mums malonu, kad CATIE tyrimas parodë, jog Zyprexa yra veiksmingesnis pagal gydymo nutraukimo daþná nei kiti tirti medikamentai, sakë gyd. Robert Baker, Eli Lilly and Company JAV neuromokslo medicinos direktorius. Ðis tyrimas taip pat nustatë, kad Zyprexa pranaðesnis pagal sëkmingo gydymo trukmæ ir rehospitalizacijos rizikà. Tai svarbu tiek pacientams, tiek gydytojams, nes moksliniai tyrimai rodo, kad pacientø, kurie nenutraukia gydymo, ligos simptomai paprastai silpnëja labiau, todël sumaþëja hospitalizacijø skaièius ir gydymo iðlaidos, be to, tie þmonës gali geriau tvarkytis savo kasdieniame gyvenime. Tyrimo autoriai taip pat pastebëjo, kad pacientai, vartojæ Zyprexa, priaugo daugiau svorio bei jiems buvo nustatyti padidëjusi gliukozës koncentracija ir lipidø metabolizmas, palyginti su pacientais, kurie vartojo kitø tirtø antipsichotikø. Informacija apie ðalutinius poveikius, susijusius su gliukozës koncentracijos kraujyje padidëjimu, lipidø metabolizmu ir svorio didëjimu, yra átraukta á Zyprexa vaisto apraðà. Tarp pacientø, kurie nutraukë gydymà dël ðalutiniø poveikiø, tokiø kaip svorio padidëjimas ir metaboliniai sutrikimai, daugiau buvo Zyprexa vartojusiø pacientø. CATIE tyrimas parodë, kad vidutinis laikas iki Zyprexa vartojimo nutraukimo buvo 9,2 mën., palyginti su 4,6 mën. gydant kvetiapinu, 4,8 mën. gydant risperidonu, 3,5 mën. gydant ziprazidonu ir 5,6 mën. vartojant perfenazino. Statistiðkai reikðmingas skirtumas, palyginti su olanzapinu, buvo gautas vertinant gydymà risperidonu ir kvetiapinu, bet ne perfenazinu ar ziprazidonu. Sergantieji ðizofrenija, vartojæ Zyprexa, taip pat reèiau gydësi ligoninëse nei pacientai, vartojæ kitø medikamentø. Bendras PANSS (angl. Positive and Negative Syndrome Scale) skalës rezultatas laikui bëgant pagerëjo visose grupëse, bet pacientø, vartojusiø Zyprexa, bûklë labiau pagerëjo gydymo pradþioje. Ðizofrenija yra sudëtinga liga. Net ir grupëje, kurioje vaisto vartojimà nutraukë maþiausias pacientø skaièius (pacientø, vartojusiø Zyprexa grupë) daugiau nei pusë nutraukë gydymà per 18 mën. Dël to Lilly tæsia investicijas á mokslinius tyrimus ir ieðko naujø gydymo bûdø bei programø, kurie galëtø dar labiau padëti pacientams. sakë Baker. Mes tikime, kad ðis tyrimas paskatins klinicistus ieðkoti kiekvienam ðizofrenija serganèiam pacientui tokio gydymo bûdo, kuris padëtø pasiekti geriausiø galimø rezultatø. INFORMACIJA APIE ZYPREXA Zyprexa Lietuvoje ir visoje Europos Sàjungoje registruota ðizofrenijai ir manijos epizodui gydyti. Pacientams, kuriø manijos epizodo gydymas olanzapinu buvo sëkmingas, olanzapinas skiriamas dvipolio sutrikimo pasikartojimo prevencijai. Nuo 1996 m., kai Zyprexa atsirado, vaisto buvo skirta daugiau nei 18 milijonø þmoniø visame pasaulyje. Zyprexa vartojimas nëra patvirtintas pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, gydyti. Pagyvenusiems pacientams, sergantiems su demencija susijusia psichoze, gydomiems atipiniais antipsichotikais, yra didesnë mirties rizika, palyginti su tais pacientais, kurie vartoja placebo. Be to, palyginti su pagyvenusiais pacientais, kurie nuo psichozës, susijusios su demencija, buvo gydomi placebu, tà paèià pacientø grupæ gydant Zyprexa reikðmingai daþniau pasitaikë ðalutiniø poveikiø ðirdies ir kraujagysliø sistemai. Gydant pacientus atipiniais antipsichotikais, áskaitant ir Zyprexa, buvo praneðta apie hiperglikemijà, kai kuriais atvejais aukðèiausio laipsnio, bei su ja susijusià ketoacidozæ, hiperosmoliarinæ komà ar mirtá. Skiriant vaisto taip pat reikia turëti galvoje, kaip sumaþinti piktybinio neurolepsinio sindromo, vëlyvosios diskinezijos, priepuoliø ir ortostatinës hipotenzijos rizikà. Daþniausiai pasitaikantis ðalutinis poveikis, susijæs su Zyprexa, pastebëtas placebu kontroliuotø trumpalaikiø ðizofrenijos ir dvipolës manijos tyrimø metu, buvo mieguistumas. Kiti daþnai pasitaikantys ðalutiniai poveikiai buvo galvos svaigimas, svorio augimas, asmenybës sutrikimas (angl. COSTART terminas, apibûdinantis neagresyvø nepageidaujamà elgesá), viduriø uþkietëjimas, akatizija, ortostatinë hipotenzija, burnos dþiûvimas, astenija, dispepsija, padidëjæs apetitas ir tremoras. APIE ELI LILLY AND COMPANY Lilly, pirmaujanti novatoriðkos krypties korporacija, taikydama paskutinius mokslo atradimus, kuriuos pateikia jos paèios po visà pasaulá iðsidësèiusios laboratorijos bei su ja bendradarbiaujanèios garsios mokslinës organizacijos, kuria vis daugiau farmacijos produktø, kurie yra pirmieji ir geriausi savo klasëje. Ásikûrusi Indianapolyje, Lilly per savo vaistus ir informacijà pateikia atsakymus á dalá svarbiausiø pasaulyje skubiø medicinos klausimø. Papildomà informacijà apie Lilly galima rasti: 16 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

18 DIAGNOSTIKA Klinikiniai poþymiai neblaivumui, girtumui ar apsvaigimui po alkoholio pavartojimo nustatyti Parengë gyd. Vilma Pukelevièienë Kauno apskrities priklausomybës ligø centras Vadovaujantis LR Vyriausybës 1996 m. sausio 15 d. nutarimu Nr. 92 patvirtinta medicininës apþiûros neblaivumui, girtumui ar apsvaigimui nustatyti tvarka. Remiantis ja, medicininæ apþiûrà gali atlikti medicinos specialistai asmens sveikatos prieþiûros ástaigø gydytojai ar kiti turintys reikiamà kvalifikacijà ir konkreèiø ágûdþiø specialistai, kuriems SAM nustatyta tvarka pripaþinta teisë atlikti neblaivumo (girtumo) ar apsvaigimo testavimà ir medicininæ apþiûrà kiekvienoje asmens sveikatos prieþiûros ástaigoje. Girtumo (apsvaigimo) laipsnis nustatomas remiantis visapusiðku medicininiu iðtyrimu. Vien alkoholio koncentracijos kraujyje nustatymas nerodo apsvaigimo intensyvumo. Nustatant girtumà (apsvaigimà) lemiamà reikðmæ turi klinikinis iðtyrimas, o visi kiti papildomi metodai yra tik pagalbiniai (t.y. alkoholio kvapas ið burnos, kokybinis ir kiekybinis alkoholio nustatymas organizmo terpëse), kurie turi papildomà diagnostinæ reikðmæ. Tiriantysis turi þinoti, kad alkoholinës intoksikacijos simptomai yra nespecifiniai. Tiriant reikia atsiþvelgti á tiriamojo stresinæ bûsenà, atsiradusià tyrimo metu (t.y. eiliná susijaudinimà, pasireiðkiantá pagreitëjusiu pulsu, padaþnëjusiu kvëpavimu ir pan.). Tiriant kliniðkai, ávertinami trys klinikiniai sindromai: 1) psichikos veiklos pakitimai; 2) vegetaciniai-kraujagysliniai sutrikimai; 3) judesiø sutrikimai. Papildomi kriterijai alkoholio kvapas per atstumà; alkoholio koncentracija iðkvepiamame ore (alkoholio matuoklio rodmenys); alkoholio koncentracija organizmo skysèiuose (kraujyje, ðlapime). Asmenø neblaivumas (girtumas) ar apsvaigimas turi bûti nustatomas nedelsiant, bet ne vëliau kaip per dvi valandas nuo transporto avarijos, jos nustatymo ar nuo asmens, átariamo neblaivumu (girtumu) arba apsvaigimu, sulaikymo momento, o kartotinë ne vëliau kaip per valandà nuo pirmosios medicininës apþiûros pabaigos. Kadangi alkoholio koncentracija organizme sparèiai kinta, reikia kiek galima anksèiau uþregistruoti alkoholio poveikio pëdsakus, kad bûtø galima kuo tiksliau ávertinti asmens bûsenà sulaikymo metu. Taigi svarbu uþraðyti tikslø medicininës apþiûros atlikimo pradþios ir pabaigos laikà. Girtumo laipsniai: lengvas (klinikiniai poþymiai, kai koncentracija virðija 0,4 promilës iki 1,5 promilës); vidutinis (klinikiniai poþymiai, kai koncentracija virðija 1,5 promilës iki 2,5 promiliø); sunkus (klinikiniai poþymiai, kai koncentracija virðija 2,5 promilës). Maksimali leistina alkoholio koncentracija tikrinamø asmenø kraujyje ir kituose organizmo skysèiuose 0,4 promilës, kurios virðijimas rodo alkoholio vartojimo faktà. Pagal TLK-10 neskiriami tradiciniai lengvo, vidutinio ir sunkaus girtumo laipsniai, jie nesiejami su alkoholio koncentracija. Alkoholio poveikio poþymiai vertinami kaip intoksikacija alkoholiu. Pagal TLK-10, kai nëra kraujo tyrimo duomenø, intoksikacija alkoholiu apytikriai vertinama tik pagal klinikinius poþymius ir ðifruojama (lentelë): Y 91.0 Alkoholio buvimas, patvirtintas nustaèius intoksikacijos laipsná. Iðskyrus: alkoholio buvimà, patvirtintà nustaèius alkoholio kieká kraujyje (Y 90.-); Y 91.0 Nedidelio laipsnio intoksikacija alkoholiu. Alkoholio kvapas ið burnos, nedideli elgesio, funkcijø ir reakcijø, koordinacijos sutrikimai; Y 91.1 Vidutinio laipsnio intoksikacija alkoholiu. Alkoholio kvapas ið burnos, vidutinio laipsnio elgesio, funkcijø ir reakcijø sutrikimai, nedideli koordinacijos sutrikimai; Y 91.2 Stipri intoksikacija alkoholiu. Aiðkûs funkcijø ir reakcijø, koordinacijos sutrikimai, sutrikæs gebëjimas bendrauti (èia turëtø bûti priskiriami atvejai, kai sutrinka reakcijø ir veiksmø adekvatumas, prisitaikymas prie situacijos, apsitarnavimas, socialiniø normø laikymasis); Y 91.3 Labai stipri intoksikacija alkoholiu. Labai dideli funkcijø ir reakcijø sutrikimai, koordinacijos sutrikimai, prarastas gebëjimas bendrauti; Y 91.9 Alkoholio buvimas, neklasifikuojamas kitur (tiesiog girtumas). Átartas alkoholio buvimas, neklasifikuojamas kitaip. Y 95 Komos bûklë. ALKOHOLINËS INTOKSIKACIJOS ÁVERTINIMAS Lengvo laipsnio Po alkoholio pavartojimo pakili nuotaika, euforija, aktyvumas, geraðirdiðkumo jausmas, lengvas sujaudinimas. Daþnai alkoholinis apgirtimas primena hipomanijos bûsenà. Be pakilios nuotaikos ir sujaudinimo, galima pastebëti koordinacijos sutrikimus, sutrikæs veiksmø atlikimo tikslumas, pagreitëjæs màstymas, didybës jausmas, plepus, pernelyg sureikðmina savo iðgyvenimus, iðnyksta takto ir atstumo jausmas, pervertina savo sugebëjimus, linkæs girtis, atlieka neapgalvotus poelgius, gali bûti kintama nuotaika. Bûdinga ðiek tiek pakitusi eisena, ypaè einant greitai, atlikdamas staigius posûkius bei stovëdamas Rombergo poza svyruoja, netiksliai atlieka nedidelius judesius, matomas horizontalus nistagmas þiûrint á ðonà, nistagmas >8 sek. Atliekant Taðeno mëginá (stovintis pacientas 5 k. apsukamas apie savo aðá ir po to tikrinamas nistagmas) informatyvus horizontalus nistagmas (jei trunka >10 sek. galimas apsvaigimas). Matomas odos ir gleiviniø paraudimas (hiperemija), gali bûti padidëjæs prakaitavimas, tachikardija >100 k./min. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 17

19 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Vidutinio laipsnio Pirmiausia pastebimas stiprus CNS slopinimas, t.y. vangus, sulëtëjæs màstymas, sutrikusios judëjimo funkcijos, kalba sulëtëjusi, uþsikertanti, sutrikusi orientacija aplinkoje, savikontrolës, kuklumo jausmo praradimas, nesivarþymas, iððaukiantis elgesys, seksualumo, fiziologiniø poreikiø demonstravimas, kartais gali pasireikðti uþsidarymu, atsiribojimu nuo aplinkos, pablogëjusia nuotaika; padidëjæs mieguistumas, disforija, sulëtëjusi minèiø eiga. Bûdinga ryðki dizartija, svyravimas stovint ar einant, dideli koordinacijos sutrikimai, sausgysliniø refleksø susilpnëjimas, horizontalus nistagmas >4 sek., Taðeno mëginys >13 sek. Matomas odos ir gleiviniø paraudimas arba pablyðkimas, padidëjæs prakaitavimas ir seilëtekis, vyzdþiai iðsiplëtæ ir lëta reakcija á ðviesà, tachikardija >120 k./min., kraujospûdþio svyravimai, padaþnëjæs kvëpavimas. Sunkaus laipsnio Atsiranda dideli sàmonës sutrikimai iki komos, gali kilti epilepsijos priepuoliai, pasireikðti ðlapimo nelaikymas, tuðtinimasis, stiprûs neurologiniai sutrikimai raumenø hipotonija, sumaþëjusi kûno temperatûra, nuslopæ refleksai, hipoestezija iki visiðko skausmo pojûèio iðnykimo, sutrikusi orientacija, mieguistumas, stiprus slopinimas, ribotas kontaktas, pavieniai neprasmingi sakiniai ar þodþiai, klausimø nesuvokimas. Asmuo visiðkai nesugeba stovëti ir atlikti tikslius judesius, atsiranda midriazë, ragenos reflekso susilpnëjimas, kartais spontaninis nistagmas, nistagmas >20 sek. Paraudusi oda ir gleivinës, padidëjæs prakaitavimas, silpna vyzdþiø reakcija á ðviesà, tachikardija >130 k./min., silpnas pulsas, kraujospûdþio kritimas, gargiantis kvëpavimas dël susikaupusiø seiliø ar gleiviø. ALKOHOLINIS APSVAIGIMAS NUSTATOMAS VERTINANT: Vyzdþio dydá ir reakcijà á ðviesà (pav.). Nistagmà ritmiðkà nevalingà abiejø akiø obuoliø trûkèiojimà. Akies konvergencijà þiûros linijø susikirtimà fiksuotame taðke. 4.Pulso daþná normalus yra dûþiø per minutæ. 5.Stovësenà Rombergo poza. Lentelë. Intoksikacijos alkoholiu laipsniø klinika pagal TLK-10 Eil. Klinikiniai Blaivus Nedidelio laipsnio Vidutinio laipsnio Didelë ar labai didelë Komos bûklë Nr. poþymiai intoksikacija (lengvas intoksikacija (vidutinis intoksikacija (sunkus (koma) girtumo laipsnis) girtumo laipsnis) girtumo laipsnis) Y 95 Y 91.0 Y 91.1 Y 91.2; Y Psichikos Nëra Sulëtëjusios reakcijos Elgesys, paþeidþiantis Orientacijos sutrikimas, Nëra psichikos sutrikimai psichikos ar dirglumas, euforija, visuomenës normas, stiprus slopinimas, veiklos be sutrikimø dëmesio koncentracijos neteisingas situacijos mieguistumas, ribotas sàmonës, nëra sutrikimas vertinimas, slopinimas kontaktas, klausimø reakcijø á arba agresija, euforija ar nesuvokimas, pavieniai iðorinius disforija, minèiø eigos beprasmiai þodþiai ar dirgiklius sutrikimas, asociacijø sakiniai sulëtëjimas ir skurdumas 2.Vegetacinës Sklerø Odos ir gleiviniø Odos ir gleiviniø Odos ir gleiviniø Kolaptoidinë reakcijos paraudimas, hiperemija (paraudimas), hiperemija arba pabalimas, prakaitavimas, bûklë, horizontalus padidëjæs prakaitavimas, pablyðkimas, prakaitavimas kartais nevalingas nevalingas nistagmas tachikardija daugiau nei ir seilëtekis, vyzdþiø ðlapinimasis, silpna ðlapinimasis ir þiûrint á ðonà, 100 k./min. iðsiplëtimas ir lëta reakcija vyzdþiø reakcija á ðviesà, tuðtinimasis, Taðeno á ðviesà, tachikardija tachikardija daugiau nei kvëpavimo mëginys daugiau nei 120 k./min., 130 k./min., silpnas pulsas, sutrikimai daugiau nei kraujospûdþio svyravimai, kraujospûdþio kritimas, 10 sek. padaþnëjæs kvëpavimas gargiantis kvëpavimas dël susikaupusiø seiliø ir gleiviø 3.Judëjimo Nedidelis Ðiek tiek pakitusi eisena, Stipri dizartrija, Nesugebëjimas stovëti Stiprus sfera maþø svyravimas darant staigius svyravimas einant ar ir atlikti tikslius judesius, raumenø tonuso judesiø posûkius, svyravimas stovint, ryðkûs koordinacijos sausgysliniø refleksø sumaþëjimas: netikslumas stovint Rombergo poza, sutrikimai, sausgysliniø slopinimas, ragenos skausmo, maþø judesiø netikslumas, refleksø susilpnëjimas, reflekso susilpnëjimas, ragenos, horizontalus nistagmas horizontalus nistagmas, kartais spontaninis sausgysliniø þiûrint á ðonà, Taðeno Taðeno mëginys >13 sek. nistagmas refleksø mëginys >10 sek. iðnykimas, kartais patologiniai refleksai 4.Alkoholio kvapas Stiprus Stiprus Stiprus Stiprus Stiprus 5.Alkoholio Iki 0,4 0,4 1,5 promilës 1,5 2,5 promilës 2,5 3 promilës 3 4 promilës koncentracija promiliø iðkvepiamame ore (orientacinë) 18 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

20 DIAGNOSTIKA APSVAIGIMO ÁTARIMAS PRELIMINARUS PSICHIKOS BÛSENOS ÁVERTINIMAS S U J A U D I N I M A S S L O P I N I M A S 25 paeiliui arba atgal greitai surasti ir be klaidø parodyti normaliai pakanka sekundþiø. Lentelës dydis ant sienos 60x60 cm, ant stalo 25x25 cm). Lenteliø pavyzdys: Platûs, vangiai reaguoja á ðviesà PSICHOSTIMULIATORIAI Kokainas Amfetaminai Ekstazis Normalûs, reakcija á ðviesà sulëtinta arba nepakitusi ALKOHOLIS (ávertinti kvapà) ÞOLË (paraudusios akys) Siauri (taðkai), á ðviesà nereaguoja arba vangiai OPIATAI Heroinas Tramadolis Aguonø ekstraktas Morfijus ALKOHOLIO MATUOKLIO RODMENYS Pav. Intoksikacijos átarimas (vertinant vyzdá) Nistagmas ritmiðkas, nevalingas abiejø akiø obuoliø trûkèiojimas Nistagmas tikrinamas vertikaliai ir horizontaliai cm atstumu nuo akiø judinant objektà, kurá þmogus nejudindamas galvos turi sekti akimis, objektà fiksuojant 4 sekundes ir stebint, ar trûkèioja akies obuoliai; jeigu jie trûkèioja, tai gali bûti apsvaigimo þenklas. Átariamas apsvaigimas, kai nistagmas trunka ilgiau nei 9 sek. Nistagmas gali atsirasti, kai þmogus keletà kartø apsisuka apie savo aðá, taèiau po kiek laiko jis praeina. Nistagmas gali atsirasti ir dël savaiminiø nerviniø impulsø, kurie bûna ir nepavartojus alkoholio bei narkotikø. Akies konvergencija þiûros linijø susikirtimas fiksuotame taðke Tikrinama stebint þmogaus gebëjimà vienu metu abiem akimis þiûrëti á savo nosies galà. Tikrinimo metu prieð tikrinamojo akis bet koks iðrinktas objektas pamaþu priartinamas prie nosies galo ir laikomas 4 5 sekundes. Dël narkotiko poveikio asmuo ið karto sugeba þiûrëti abiem akimis á vienà taðkà, taèiau jis negali ilgai iðlaikyti sutelkto þvilgsnio á objektà. Pulso daþnis Normalus þmogaus pulsas yra dûþiø per minutæ. Pagal tai, kokios narkotinës medþiagos vartota, pulsas sulëtëja arba padaþnëja. Reikëtø nepamirðti, kad pulsas gali pasikeisti dël susijaudinimo atliekant apsvaigimo nustatymo procedûrà. Stovësena Rombergo poza Tikrinama papraðius stovëti suglaudus kojas, iðtiesus á ðonus rankas, atlenkus atgal galvà ir uþsimerkus. Sunkesnë Rombergo poza, kai papraðoma pastovëti ant vienos kojos ir koja uþ kojos. Apsvaigusiam þmogui bûna sunku nustovëti tokioje padëtyje. Ðultës lentelë Dëmesiui tikrinti tinka greitai atliekami atbulinio skaièiavimo, skaièiø atëmimo, skaitmenø suradimo Ðultës lentelëje testai. Uþdavinys kuo greièiau surasti skaièius didëjanèia arba maþëjanèia tvarka. Ðultës testui paaiðkinti ið pradþiø pateikiama viena bandomoji lentelë, o pats testas atliekamas ir rezultatas registruojamas naudojant kità lentelæ (skaièiams nuo 1 iki Alkoholio koncentracija organizmo skysèiuose skiriasi nuo alkoholio koncentracijos iðkvepiamame ore. Alkoholio matuoklio rodmenys gali svyruoti net nuo -30 proc. iki +60 proc., nes pûtimo metu ákvëptas ir iðkvepiamas oras maiðosi nevienodai. Alkoholio matuoklis matuoja tik alkoholio garø tirðtumà iðkvëptame oro kiekyje ir perskaièiuoja já á spëjamà alkoholio koncentracijà kraujyje pagal vidutiná statistiná santykio koeficientà (1:2100), nors faktiðkai ðis santykis gali kisti nuo 1:1300 iki 1:3000. Todël ir faktinë alkoholio koncentracija kraujyje gali bûti didesnë arba maþesnë nei ta, kurià rodo alkoholio matuoklis: pavyzdþiui, kai prietaisas rodo 0,41, kraujyje gali bûti 0,3 0,67 alkoholio koncentracija, ir atvirkðèiai, kai kraujyje susidaro 0,4 koncentracija, iðkvepiamame ore gali bûti iki 0,65 alkoholio garø (þr. lentelæ). Alkoholio matuoklio Minimali Maksimali rodmuo (alkoholio alkoholio alkoholio koncentracija koncentracija koncentracija iðkvepiamame ore, kraujyje, kraujyje, ) 1,5 nuo 1,05 iki 2,40 1,4 nuo 0,98 iki 2,24 1,3 nuo 0,91 iki 2,08 1,2 nuo 0,84 iki 1,92 1,1 nuo 0,77 iki 1,76 1,0 nuo 0,70 iki 1,60 0,9 nuo 0,63 iki 1,44 0,8 nuo 0,56 iki 1,28 0,7 nuo 0,49 iki 1,12 0,6 nuo 0,42 iki 0,96 0,5 nuo 0,35 iki 0,80 0,4 nuo 0,28 iki 0,64 0,3 nuo 0,21 iki 0,48 0,2 nuo 0,14 iki 0,32 0,1 nuo 0,07 iki 0,16 Tik tuo atveju, kai alkoholio matuoklis rodo ne maþiau kaip 0,65, kraujyje yra didesnë kaip 0,41 alkoholio koncentracija. DOKUMENTØ, ATLIKUS MEDICININÆ APÞIÛRÀ, PILDYMAS Atliekant medicininæ apþiûrà neblaivumui, girtumui ar apsvaigimui nustatyti pildomas aktas Forma Nr /a, patvirtinta SAM ásakymu Nr FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 19

21 NERVØ IR PSICHIKOS SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI NAUDINGA INFORMACIJA Psichotropiniø vaistø skyrimo sergantiesiems epilepsija rizika Maþa rizika Vidutinë rizika Didelë rizika Antipsichotikai Amisulpridas Aripiprazolis Chlorpromazinas Haloperidolis Olanzapinas Klozapinas Pimozidas Fenotiazinai (dauguma) Loksapinas Kvetiapinas Sertindolis Zotepinas Risperidonas Ziprazidonas Sulpiridas Zuklopentiksolis Antidepresantai MAO inhibitoriai Mianserinas Amoksapinas Moklobemidas? Mirtazapinas Maprotilinas Reboksetinas Nefazodonas SSRI Trazodonas Triptofanas Tricikliai (dauguma) Venlafaksinas Anksiolitikai ir hipnotikai Benzodiazepinai Buspironas β blokatoriai Chloralis Zaleplonas Zolpidemas Zopiklonas Kiti Akamprosatas Bupropionas Anticholinergikai Modafinilas MAO inhibitoriai monoamino oksidazës inhibitoriai; SSRI selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai Parengta pagal Bazire S. Psychotropic drug directory Vaistai, galintys sumaþinti traukuliø slenkstá Kategorija Vaistas Komentaras Nuo astmos Aminofilinas Ypaè bûdinga, bet nebûtinai, tik virðijus terapinæ koncentracijà Teofilinas Ypaè bûdinga, bet nebûtinai, tik virðijus terapinæ koncentracijà Antibiotikai Izoniazidas Vitamino B 6 papildai gali apsaugoti Lindanas Ypaè esant inkstø funkcijos sutrikimams Metronidazolis Nalidiksinë rûgðtis Penicilinas Antidepresantai Tricikliai SSRI Praktiðkai retai Bupropionas Anestetikai Ketaminas Hormonai Insulinas Dël hipoglikemijos Prednizolonas Dël hipokalcemijos Estrogenai Ypaè be progesterono Imunosupresantai Chlorambucilas Ciklosporinai Vietiniai anestetikai Lidokainas Prokainas Narkotikai Fentanilis Meperidinas Pentazocinas Propoksifenas Psichostimuliuojamieji Amfetaminai Kokainas Metilfenidatas Fenilpropanolaminas Neuroleptikai Klozapinas Fenotiazinai 1 4 proc. visø pacientø, priklauso nuo dozës Butirofenonai Kiti Anticholinergikai Acetilcholinesterazës inhibitoriai Antihistaminikai Baklofenas Sunkieji metalai Dël vandens intoksikacijos Hiperbarinë oksigenacija Litis Mefenamino rûgðtis Geriamieji cukraus koncentracijà kraujyje maþinantys vaistai Oksitocinas Parengta pagal Bromfield E.B. Drugs that may lower seizure threshold GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

22 UÞSIENIO MOKSLO NAUJIENOS Lengvo kognityvinio paþeidimo gydymo vitaminu E ir donepeziliu efektyvumas Alzheimerio liga sukelia oksidacinius paþeidimus, ir cholinesterazës inhibitoriai yra rekomenduojami vartoti sergant lengva ir vidutinio sunkumo Alzheimerio liga, raðo prof. C.Petersen ið Roèesterio medicinos kolegijos Mao klinikos (Minesota) ir kolegos ið Alzheimerio ligos kooperatyviø studijø grupës (ALKS). ALKS inicijavo tyrimà, kuris buvo skirtas nustatyti, ar gydymas vitaminu E, ar donepeziliu (plaèiausiai vartotu cholinesterazës inhibitoriumi tyrimo planavimo metu) gali geriau atitolinti klinikiná Alzheimerio ligos pasireiðkimà. Ðiame dvigubai aklame tyrime dalyvavæ 769 asmenys, kuriems pasireiðkë lengvas kognityvinis paþeidimas, buvo atsitiktiniu bûdu gydyti 2000 TV vitamino E kasdien, 10 mg donepezilio kasdien arba placebu 3 metø laikotarpiu. Pagrindinis poveikio vertinimo matas buvo kliniðkai galima ar tikëtina Alzheimerio liga, kiti paþinimas ir funkcija. Galima ar tikëtina Alzheimerio liga iðsivystë 212 ið visø tirtø asmenø. Trejø metø gydymo laikotarpiu nebuvo reikðmingø skirtumø pagal Alzheimerio ligos progresavimo tikimybæ tiek vitamino E grupëje, tiek donepezilio grupëje, palyginti su placebo grupe. Taèiau pradinë gydymo poveikio analizë 6 mën. intervalais parodë, kad donepezilio grupëje Alzheimerio ligos progresavimas, palyginti su placebo grupe, maþëjo (p=0,04) (tà patvirtino paþinimo ir funkcijos vertinimas). Per kitus trejus metus donepezilis pasirodë esàs naudingas apolipoproteino E (APOE) ε4 aleliø neðiotojø. Alzheimerio ligos progresavimo greitis jokiu atþvilgiu reikðmingai nesiskyrë tarp vitamino E ir placebo grupiø: nei tarp visø pacientø, nei tarp APOE ε4 neðiotojø. Vitaminas E nebuvo veiksmingas pacientams, kuriems pasireiðkë lengvas kognityvinis sutrikimas, raðë autoriai. Nors po trejø metø Alzheimerio ligos progresavimas tarp pacientø, gydytø donepeziliu, nebuvo maþesnis nei tarp tø, kurie gavo placebo, gydymas donepeziliu siejosi su maþesniu Alzheimerio ligos progresavimu per pirmus 12 mënesiø. Didþiausia naujiena tai nuvylusi vitamino E efektyvumo stoka atliekant gerai parengtà tyrimà, kurio metu vartotos didelës vitamino E dozës, kurios, kaip anksèiau atrodë, lëtino Alzheimerio ligos progresavimà, raðo autoriai. Tæsiami platûs klinikiniai ávairiø medþiagø, galinèiø sustabdyti ar net paðalinti Alzheimerio ligos sukeltus patologinius smegenø pokyèius, tyrimai. Yra daug prieþasèiø tikëtis, kad bent keletas ið jø pasirodys veiksmingos ir galës bûti panaudotos ankstyvame etape, viliantis sustabdyti ligos progresavimà, kol nebûna smarkiai paþeistos kognityvinës funkcijos. Barclay L. // New England Journal of Medicine. 2005, 4. Serganèiøjø sunkia depresija pacientø gydymo mirtazapinu ir fluoksetinu palyginimas Depresija yra rimta globali problema, susijusi su didþiulëmis medicininëmis, sociologinëmis ir ekonominëmis problemomis. Mirtazapinas yra antidepresantas, pasiþymintis unikaliu veikimo mechanizmu ir skiriamas vidutinei ir sunkiai depresijai gydyti. Tyrimo tikslas buvo palyginti mirtazapino ir fluoksetino antidepresiná efektyvumà bei tolerancijà ir jø poveiká sunkia depresija serganèiø pacientø nerimui ir gyvenimo kokybei ( 25 balai ið pirmø 17 punktø pagal Hamiltono depresijos vertinimo skalæ (angl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D-17). Ðio dvigubai aklo tyrimo metu 297 sunkia depresija sergantys pacientai buvo atsitiktiniu bûdu atrinkti aðtuonias savaites vartoti mirtazapino, mg/p. (n=147), ar fluoksetino, mg/p. (n=152). Simptomø sunkumas buvo vertinamas pagal HAM-D-17, Montgomerio-Asbergo depresijos vertinimo skalæ (angl. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) ir bendro klinikinio vertinimo skalæ (angl. Clinical Global Impression Scale, CGI). Gyvenimo kokybæ vertino patys pacientai, naudodamiesi Lydso miego vertinimo klausimynu ir gyvenimo kokybës, dþiaugsmo bei pasitenkinimo klausimynu. Ðalutiniai poveikiai buvo registruojami tyrimo metu. HAM-D-17 rezultatas, palyginti su pradiniu, nerodë jokiø statistiðkai patikimø skirtumø tarp abiejø grupiø viso tyrimo metu, ir abu medikamentai nulëmë didelá HAM-D-17 rezultatø (vidutiniðkai 15 taðkø) sumaþëjimà tyrimo pabaigoje. Taèiau didesnei mirtazapinu gydytø pacientø daliai ( 50 proc.) HAM-D-17 rezultatas labai sumaþëjo jau 7 dienà (9 proc., palyginti su 0,7 proc., p=0,002). MADRS rezultatai, stebëti 14 tyrimo dienà, buvo statistiðkai reikðmingi ir palankûs mirtazapinui (-10,9, palyginti su -8,5, p=0,006). Pacientø dalis, kuriems MADRS rezultatas sumaþëjo 50 proc., mirtazapino grupëje sudarë 21,4 proc., palyginti su 10,9 proc. (p=0,031). Smarkiai/labai smarkiai pagerëjusios bûklës pacientø dalis pagal CGI buvo didesnë mirtazapino grupëje (7 dienà; 9,7 proc., palyginti su 3,4 proc., p=0,032). Nepastebëta reikðmingø skirtumø tarp grupiø pagal gyvenimo kokybës vertinimà. Taèiau mirtazapinas nulëmë reikðmingai geresnius rezultatus pagal miego ávertinimà nei fluoksetinas. Abu preparatai buvo gerai toleruojami. Pacientai, gydyti mirtazapinu, priaugo svorio (0,8+/-2,7 kg), tuo tarpu fluoksetinu gydytiems svoris ðiek tiek nukrito (0,4+/-2,1 kg) (p<0,001). Iðvados. Fluoksetinas ir mirtazapinas yra veiksmingi ir gerai toleruojami gydant pacientus, serganèius sunkia depresija. Versiani M., Moreno R., Ramakers van Moorsel C.J. et al. // CNS Drugs. 2005, 19 (2), p Thienel U., Neto W., Schwabe S.K. et al. // Acta. Neurol. Scand. 2004, 110 (4), p FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 21

23 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI APÞVALGOS Dr. Asta Aukðtakalnienë Virðkinamàjà sistemà veikiantys vaistai: kas naujo? MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Gyd. Algirdas Aliðauskas Protonø pompos inhibitoriø farmakologija gastroezofaginio refliukso gydymo esmë Doc. Vytautas Kasiulevièius, gyd. Vilma Obcarskaitë Vaistø sukeltas kepenø paþeidimas Dr. Asta Aukðtakalnienë, gyd. Rûta Rokaitë Vaikø dispepsija PRAKTINËS REKOMENDACIJOS Doc. Romaldas Maèiulaitis, prof. Limas Kupèinskas Vaistai, vartojami þarnynui iðtuðtinti prieð atliekant radiologinius tyrimus DIAGNOSTIKA Gyd. Algirdas Aliðauskas Stemplës endoskopinis tyrimas gastroezofaginio refliukso ligos diagnostika 22 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

24 APÞVALGOS Virðkinamàjà sistemà veikiantys vaistai: kas naujo? Dr. Asta Aukðtakalnienë KMU Ðeimos medicinos klinika Straipsnyje pateikiamos svarbiausios daþnai praktikoje Lietuvoje vartojamø virðkinamàjà sistemà veikianèiø vaistø farmakologinës charakteristikos bei naujausiø klinikiniø tyrimø, susijusiø su ðiais medikamentais, apþvalgos, iðskiriant tuos klinikinæ reikðmæ turinèius faktus, kurie turi átakà praktinei gydytojo veiklai. I. VAISTAI NUO OPØ 1. Antacidiniai vaistai Antacidiniai vaistai (AV) tai aliuminio ar magnio druskø preparatai, daþniausiai klinikinëje praktikoje vartojami opinës dispepsijos ir neerozyvinio gastroezofaginio refliukso (NERL) simptomams gydyti. Nors ðie vaistai kartais vartojami funkcinës (neopinës) dispepsijos simptomams gydyti, taèiau árodymais ði indikacija nëra pagrásta. Antacidiniai vaistai neveikia HCl iðsiskyrimo, taèiau greitai neutralizuoja jau esanèià skrandþio spindyje, didina gleivinës apsaugines savybes bei sumaþina GERL simptomus (neretai pacientai jais pradeda gydytis patys), taèiau erozijoms uþgyti jø poveikis per silpnas. Labiausiai jie tinka vartoti pagal poreiká, kai reikia greitai sumaþinti simptomus, kuriø atsiradimà gali numatyti pats pacientas (pvz., kai pavartojama dispepsijas sukelianèiø maisto produktø). Daþniausiai vartojami tarp valgiø ar einant miegoti, keturis ar daugiau kartø per dienà. Antacidiniai preparatai, vartojami skystu pavidalu, yra daug veiksmingesni nei kietos jø formos. Áprastinis magnio ir aliuminio druskø preparatø dozavimas, siekiant nuslopinti opinës dispepsijos simptomus, yra 10 ml 3 4 k./p., taèiau toks gydymas bus maþiau veiksmingas nei pavartojus antisekreciniø vaistø. Árodymai, teigiantys, kad egzistuoja tiesioginë priklausomybë tarp rûgðèiø sekrecijos slopinimo ir pasveikimo (opos uþgijimo), labai abejotini. Moksliniø tyrimø, árodanèiø antacidiniø vaistø naudà gydant funkcines dispepsijas, nëra. Aliuminio hidroksidas, magnio karbonatas, hidroksidas ir trisilikatas yra blogai vandenyje tirpios druskos, todël jos ilgai bûna skrandyje ðia savybe yra pagrástas simptominis dispepsijø gydymas antacidiniais vaistais. Literatûroje apraðyta nuomoniø, kad aliuminis gali sukelti nepageidaujamø poveikiø, todël jo turinèiø antacidiniø preparatø nerekomenduojama vartoti ilgiau kaip 8 savaites ið eilës. Magnio turintys antacidiniai preparatai (Magnesium Carbonate) turi tendencijà laisvinti vidurius, o aliuminio druskø preparatai (Kompensan, Gasterin) sukelia obstipacijas, taèiau, vartojant preparatø, á kuriø sudëtá áeina magnis ir aliuminis (Maalox, Gastal, Almagel), ðie nepageidaujami poveikiai nepasireiðkia. Aliuminis pasiþymi akumuliacinëmis savybëmis, taèiau nëra kontraindikuotinas, jei inkstø funkcija nesutrikusi. Koká antacidiná vaistà pasirinkti? Árodyta, kad sudëtiniai aliuminio-magnio druskø preparatai, pvz., hidrotalcitas (Rutacid; Hidrotalcite Lietuvoje neregistruotas), nepasiþymi stipresniu rûgðtis neutralizuojanèiu poveikiu nei turintys vienos rûðies druskø. Ádomu tai, kad natrio hidrokarbonatas (vartojamos per os natrio hidrokarbonato formos Lietuvoje nepatentuotos; kaps. 500 mg, tab. 600 mg) nëra rekomenduojamas vartoti ilgesná laikà dispepsijø simptomams gydyti, taèiau ði druska áeina á daugelio sudëtiniø vaistø, skiriamø virðkinamosios sistemos sutrikimams gydyti, sudëtá (Alginon (Lietuvoje neregistruotas); Gaviscon, Peptac (Nacionalinë sveikatos taryba (Nacional Health Service (NHS) naudingumà vertina prieðtaringai)). Kadangi hiperchloreminë acidozë, kuri bûna sergant ávairios kilmës dispepsijomis, visuomet sukelia natrio trûkumà, tai natrio bikarbonatas gali bûti tinkamas vartoti per os. Taip pat klinikinëje praktikoje vartojamas ðlapimà iðskirianèios sistemos ligoms gydyti pasiþymi ðlapimà ðarminanèiomis savybëmis (sumaþina dizurijos reiðkinius sergant ðlapimo takø ir pûslës uþdegimais); vartojamas metabolinei acidozei gydyti (á/v. formos). Natrio hidrokarbonato neskiriama tiems pacientams, kuriems rekomenduota dieta be druskos. Nepageidaujami poveikiai: raugëjimas, vartojant ilgà laikà alkalozë. Dozavimas: 3 g iðtirpinti stiklinëje vandens ir vartoti kas dvi valandas, kol ðlapimo ph bus daugiau nei 7, ðlapimo ðarminei terpei palaikyti 5 10 g/d. Per os skirti tik trumpai, t.y. kol bus pasiektas norimas tikslas pagal pavartojimo indikacijas. Per os natrio hidrokarbonato skiriama esant lëtinëms acidozinëms bûklëms, t.y. ureminei acidozei ar inkstinei kanalëliø acidozei. Metabolinei acidozei koreguoti dozë apskaièiuojama ávertinus elektrolitø kieká kraujo plazmoje. Reikëtø ásiminti, kad natrá ar jo druskø skirti itin atsargiai vyresnio amþiaus þmonëms, nes gali didinti kraujo spaudimà arba skatinti skysèiø susilaikymà (retencijà) plauèiø edemos iðsivystymà; be to, gali sukelti hipokalemijà. Antacidiniø vaistø, kuriuose yra bismuto (Pepto-Bismol), iðskyrus chelatus, nerekomenduojama vartoti, nes bismutas veikia neurotoksiðkai, gali sukelti encefalopatijà, taip pat gali kietinti vidurius (NHS naudingumà vertina prieðtaringai). Kalcio turintys antacidiniai vaistai (alginatai) Rennie, Peptac (NHS naudingumà vertina prieðtaringai), Anacidol gali sukelti rikoðetiná rûgðèiø sekrecijos padidëjimà. Árodyta, kad maþø doziø klinikinis poveikis yra abejotinas, taèiau didelës dozës gali sukelti hiperkalcemijà ir alkalozæ. Pagrindiniai antacidiniai vaistai, jø pavartojimas klinikinëje praktikoje bei nepageidaujami poveikiai pavaizduoti 1 lentelëje. 2. H 2 receptoriø antagonistai (H 2 RA) Vartojimas klinikinëje praktikoje Visi H 2 receptoriø antagonistai blokuoja histamino H 2 receptorius parietalinëse làstelëse, taip sumaþindami bazinæ ir naktinæ HCl sekrecijà, kiek maþiau maisto stimuliuotà sekrecijà, todël ðie preparatai vartojami skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opoms gydyti, taip pat GERL simptomams (trumpalaikis gydymas) palengvinti, o didelës dozës skiriamos Zollinger-El- FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 23

25 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI 1 lentelë. Pagrindiniai antacidiniai vaistai, vartojimas klinikinëje praktikoje, nepageidaujami poveikiai ir papildoma informacija Vaistas Vartojimas klinikinëje praktikoje; dozavimas Nepageidaujami poveikiai Antacidiniai vaistai Aliuminio magnio druskos Magnio karbonatas Opinë ir neopinë dispepsija; Viduriavimas, raugëjimas oru, Magnesium Carbonate 10 ml 3 k./p. uþgeriant stikline vandens 0,5 val. hipermagnezemija (esant inkstø funkcijos geriamoji suspensija prieð valgá nepakankamumui) Aliuminio hidroksidas Opinë ir neopinë dispepsija; Obstipacija, hipofosfatemija, sàveika su tab. Kompensan 340 mg; po 1 ar 2 tab. vartoti tarp valgiø (1 2 val. po valgio), kitais vaistais: blogëja absorbcija. Esant prieð miegà ar pagal poreiká. Tabletæ suèiulpti. inkstø funkcijos nepakankamumui, Koloidinis aliuminio fosfatas. Opinë ir neopinë dispepsija, viduriavimas, sustiprëja aliuminio absorbcija ið aliuminio Pektinas apsinuodijimas maistu, nuodingosiomis medþiagomis, druskø, ir jis pradeda kumuliuotis. Aliuminio gel. Gasterin 1,2 g+0,32 g/16 g vaistø (citostatikø, kortikosteroidø, antituberkulioziniø) absorbcijà didina citratai, kurie áeina á sukelti virðkinimo sutrikimai; suaug. 1 pakelis (16 g) daugelio tirpiø preparatø (pvz., analgetikø) 6 8 kartus per parà, ið karto po valgio (arba 2 pakeliai sudëtá. Todël nepatartina vartoti tirpiø iðkart). Vyresniems nei 6 metø suaugusiojo dozë. analgetikø formø, vartojant antacidiniø Maiðyti su vandeniu santykiu 1: 1. vaistø, turinèiø aliuminio druskø, ypaè, kai yra sutrikusi inkstø funkcija. Jaunesniems nei 6 metø neskirti Magnio hidroksidas, Opinë ir neopinë dispepsija; Jaunesniems nei 14 metø neskirti aliuminio hidrochloridas ml min. po valgio, prieð naktá arba Susp. Maalox 195/220/5 ml pagal poreiká. Aliuminio hidroksidas, magnio Opinë ir neopinë dispepsija; Jaunesniems nei 6 metø neskirti karbonatas, magnio hidroksidas suaug. 1 2 tab. 4 6 k./p., vartoti 1 val. po valgio ir Tab. Gastal 450 mg+300 mg prieð miegà; tabletes èiulpti metø vaikams pusë suaugusiojo dozës. Aliuminio oksidas, magnio oksidas Opinë ir neopinë dispepsija; Hipofosfatemija, sàveika su kitais vaistais Susp. Almagel 218 mg+75 mg/5 ml; suaug. po 1 2 dozavimo ðaukðt. 3 4 k./p. 30 min. Susp. Almagel A (+benzokainas) prieð valgá ir prieð miegà. Nevartoti ilgiau nei mg mg/5 ml; mënesius. Susp. Almagel Neo (+simetikonas) 340 mg+395 mg+36 mg/5 ml; (680 mg+790 mg+72 mg/5 ml) Hidrotalcitas Opinë ir neopinë dispepsija; Jaunesniems nei 6 metø neskirti Susp. Hydrotalcite suaug. 1 2 tab. 1 val. po valgio ir prieð miegà arba (Lietuvoje neregistruotas), kai atsiranda pirmieji sutrikimø poþymiai; tabletæ gerai Tab. Rutacid 500 mg sukramtyti metø vaikams pusë suaugusiojo dozës. Kalcio turintys antacidiniai vaistai Kalcio karbonatas, magnio karbonatas Opinë ir neopinë dispepsija; Hiperkalcemija, kalcio druskø akmenø Tab. Rennie 680 mg+80 mg; prireikus sukramtyti 1 2 tab. 1 val. po valgio ir formavimasis inkstuose Tab. Peptac (NHS naudingumas prieð miegà. vertinamas prieðtaringai). Kalcio karbonatas, aliuminio hidroksidas, magnio karbonatas Suaug. ir vaikai po 1 2 matavimo ðaukðtelius 1 val. Miastenija, hiperkalcemija, acidozë Susp. Anacidol 250 mg+700 mg/5 ml po valgio, prieð miegà ir kai skauda. lison sindromui gydyti, taèiau pirmenybë teikiama protonø pompos inhibitoriams (PPI). Esamø tyrimø duomenimis, sëkmingiausiai bet kokios kilmës ir lokalizacijos opos uþgyja ilgà laikà gydant PPI, o H 2 RA nëra tokie veiksmingi, ypaè vyresniems þmonëms (pastarieji blokuoja tik histamino stimuliuotos rûgðties iðsiskyrimà). H 2 RA vartojimo indikacijos: 1. Palaikomasis gydymas H.pylori (+) pacientams. 2. H.pylori iðnaikinamasis gydymas (tik skiriant vaistø deriná su antibiotikais). 3. Daþnai besikartojantys opø recidyvai. 4. Palaikomasis gydymas, nustaèius opø komplikacijas vyresniems þmonëms. 5. Nediagnozuotos kilmës dispepsija galima gydyti tik jaunus pacientus. Gydymas H 2 RA vyresnio amþiaus pacientams, nenustaèius dispepsijos prieþasties, gali maskuoti skrandþio vëþio simptomus. 6. Nesteroidiniø vaistø nuo uþdegimo (NVNU) sukeltai opaligei gydyti, taèiau tik tuomet, kai nutraukiamas NVNU vartojimas (daþniausiai skiriama ranitidino, 150 mg 2 k./p.). Tæsiant jø vartojimà, opø gijimas labai pablogëja. 7. NVNU sukeltos dispepsijos (veiksmingi PPI ir H 2 RA, taèiau PPI efektyvesni). 8. Stresiniø opø profilaktika. Profilaktiðkai skiriama urgentiniø bûkliø atvejais, sergantiems kepenø funkcijos nepakankamumu sumaþina kraujavimo ið virðkinamojo trakto daþná. H 2 RA patikimai sumaþina rûgðèiø aspiracijos pavojø gimdymo metu (Mendelsono sindromas). H 2 RA vartojimo indikacijos ir vaistø dozavimas pateikti 2 lentelëje. Nepageidaujami poveikiai Beveik visi H 2 RA yra pakankamai saugûs ir gerai toleruojami, iðskyrus cimetidinà. Daþniausiai pasitaikantis nepageidaujamas poveikis diarëja. Cimetidinas gali sukelti galvos skausmà, svaigimà, ypaè vyresniems, laikinà ginekomastijà (padidina prolaktino kieká, paþeidþia estrogenø apykaità), impotencijà, 24 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

26 APÞVALGOS 2 lentelë. H 2 RA vartojimo indikacijos ir vaistø dozavimas Vaistas Indikacijos Dozavimas Cimetidinas Skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opa Suaugusiesiems 400 mg 2 k./p. (pusryèiaujant tab. Cimetidin 200 mg; ir nakèiai) arba 800 mg nakèiai 4 savaites tab. Histodil 200 mg, inj. tirp. 200 mg/2 ml; (6 sav. skrandþio opa, 8 sav. NVNU Tagamet inj. 100 mg/ml, tab. 200 mg sukelta opa). Kûdikiai iki 1 m. 20 mg/kg 2 k./p., vyresni kaip 1 m mg/kg 2 k./p. Palaikomasis opaligës gydymas 400 mg nakèiai arba 400 mg ryte ir nakèiai Refliuksinis ezofagitas 400 mg 4 k./p. 4 8 sav. Zollinger-Ellison sindromas (nëra pirmos 400 mg 4 k./p. ar daugiau eilës vaistas) (maksimali dozë 2,4 g/p.) Stresiniø opø profilaktika mg kas 4 6 val. Skrandþio rûgðties aspiracijos profilaktika: gimdymo metu, 400 mg prasidëjus gimdymui (400 mg kas 4 val., jei bûtina); 200 mg inj. á/r. chirurginës operacijos 400 mg min. iki narkozës pradþios arba 200 mg inj. á/r. arba 20 mg inj. á/v. (per 5 min.), vaikams: vyresniems kaip 1 m mg/kg, iki 1 m. 20 mg/kg inj. á/v. Famotidinas Opaligë (H.pylori iðnaikinamasis gydymas), 40 mg nakèiai 4 8 sav. tab. Famogast 20 mg, 40 mg; tik derinant su antibiotikais tab. Famosan 20 mg, 40 mg; Palaikomasis dvylikapirðtës opos gydymas 20 mg nakèiai tab. Famotidin 20 mg, 40 mg; Refliuksinis ezofagitas (RE) mg 2 k./p sav. Quamatel 20 mg, 40 mg, inj. Palaikomasis (RE) gydymas 20 mg 2 k./p. milt. 20 mg/5 ml; Zollinger-Ellison sindromas (nëra pirmos 20 mg kas 6 valandas, didesnes dozes skirti, tab. Ulfamid 20 mg, 40 mg eilës vaistas) jei prieð tai buvo vartota kito H 2 RA (maksimali dozë 800 mg/p. lygiomis dalimis) Vaikams iki 16 m. skirti nerekomenduojama Ranitidinas Skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opa Suaugusiesiems: 150 mg 2 k./p. arba tab. Histac 150 mg; (H.pylori iðnaikinamasis gydymas), tik 300 mg nakèiai 4 8 sav. tab. Pylorid 400 mg; derinant su antibiotikais Vaikams 2 4 mg/kg 2 k./p. (maksimali tab. Raniberl 150 mg, 300 mg; dozë 300 mg/p.) tab. Ranigast 75 mg, 150 mg; Lëtinë (epizodinë) dispepsija 150 mg 2 k./p. arba 300 mg nakèiai 6 sav. tab. Ranitin 150 mg, 300 mg, NVNU sukelta skrandþio opa 150 mg 2 k./p. arba 300 mg nakèiai 8 sav. amp. 25 mg/5 ml; (tik nutraukus NVNU vartojimà) 300 mg 2 k./p. 4 sav. tirpios tab. Zantac 150 mg, 300 mg, esant dvylikapirðtës þarnos opai amp. inj. 25 mg/ml Gastroezofaginis refliuksas 150 mg 2 k./p. arba 300 mg nakèiai 8 sav. (vidutinë ir sunki stadija 600 mg/p. per 2 4 kartus lygiomis dalimis 12 sav.), palaikomajam ilgalaikiam gydymui 150 mg 2 k./p. Zollinger-Ellison sindromas (nëra pirmos 150 mg 3 k./p. (prireikus dozæ galima didinti eilës vaistas) iki 6 g per dienà, padalinant á lygias dalis) Nizaditinas Indikacijos panaðios á cimetidino Suaugusiems 300 mg 1 k./p. ar po 200 mg kaps. Axid 150 mg, 300 mg, inj. tirp. 2 k./p. 100 mg/4 ml Dozës vaikams nenustatytos Ranitidino bismuto citratas Skrandþio opa 400 mg 2 k./p. (valgant) 8 sav. tab. Pylorid 400 mg Dvylikapirðtës þarnos opa 400 mg 2 k./p. 4 8 sav. H.pylori iðnaikinamasis gydymas 400 mg 2 k./p. 1 2 sav. Palaikomasis gydymas negali trukti ilgiau kaip 16 sav. per metus. Vaikams skirti nerekomenduojama 3 lentelë. Cimetidino sàveika su kitais vaistais Vaistas Sàveikos poveikis Varfarinas Skatina jo veikimà ir smarkiai sumaþina protrombino indeksà Teofilinas Lëtina jo eliminacijà didina toksiðkumà Tricikliai Lëtina jø eliminacijà antidepresantai Benzodiazepinai Lëtina jø metabolizmà kepenyse β blokatoriai Didina jø koncentracijà plazmoje Ca kanalø blokatoriai Lëtina jø metabolizmà Ketokonazolis Maþina jo absorbcijà ið virðkinamojo trakto Chinidinas Didina jo koncentracijà serume galimas toksiðkumas alopecijà, retai (daþniausiai vyresnio amþiaus þmonëms) ritmo sutrikimus: bradikardijà, AV blokadas. Vartojant ranitidino bismuto citrato veidas gali patamsëti, ágauti juosvà atspalvá, gali pasireikðti regëjimo sutrikimai. Vartojant ranitidino ar famotidino galvos skausmas gali pasireikðti apie 34 proc. pacientø. Vaistø sàveikos Cimetidino nepatartina kartu vartoti su varfarinu, fenitoinu, teofilinu, tricikliais antidepresantais, benzodiazepinais, nes, blokuodamas mikrosomose citochromà P450, sulëtina oksidacinius procesus kepenyse, todël lëtinamas ðiø vaistø metabolizmas (kinta koncentracija kraujo plazmoje). Famotidinas, nizaditinas vaistø metabolizmui átakos neturi, ranitidinas tik labai nedaug veikia vaistø metabolizmà kepenyse. Cimetidino sàveika su kitais vaistais parodyta 3 lentelëje. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 25

27 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI 3. Gleivinæ saugantys vaistai (chelatai) Tai vietiðkai veikiantys preparatai, kurie vartojami kartu su antisekreciniais vaistais opaligei gydyti. Bismuto koloidiniai junginiai Ranitidino bismuto citratas (De-Nol 120 mg, Pylorid 400 mg tab.) su opos baltymais sudaro netirpius kompleksinius junginius, kurie saugo erozijø bei opø pavirðiø nuo rûgðties ir maisto poveikio, baktericidiðkai veikia H.pylori. Vartojimas klinikinëje praktikoje 1.Skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opaligë. 2.H.pylori iðnaikinamasis gydymas, kai yra iðsivystæs atsparumas pirmos eilës vaistams (tuomet PPI pakeièiami ranitidino bismuto citratu ir kartu skiriama dviejø grupiø antibiotikø; gydymo tais paèiais antibiotikais kartoti nerekomenduojama). Árodyta, kad derinant su metronidazoliu ypaè sumaþëja H.pylori atsparumas metronidazoliui. Dozavimas. Standartinë dozë 2 kartus per parà po 400 mg. Neiðtirta, ar galima gydyti vaikus. Sukralfatas aliuminio sukrozës sulfatas (Venter 1 g tab. ir granulës) rûgðèioje skrandþio terpëje skyla á aliuminio jonà ir sacharozës oktosulfatà, kuris jungiasi su opos nekrozinio audinio baltymais ir sudaro sluoksná, saugantá opà nuo pepsino, druskos rûgðties ir tulþies rûgðèiø poveikio, stimuliuoja endogeninio prostaglandino sintezæ (pastarasis pasiþymi stipriu uþdegimà slopinanèiu poveikiu). Nors sukralfatas pasiþymi minimaliomis antacidinëmis savybëmis, taèiau árodyta, kad teigiamai veikia gydant skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opaligæ, lengvà refliuksiná ezofagità. Skiriamas dializuojamiems ligoniams, kuriems padidëjusi fosfatø koncentracija serume, nes stabdo fosfatø rezorbcijà ið þarnyno. Dozavimas. 1 g 4 kartus per parà valandà prieð valgá. Vaikams iki 6 metø po 0,5 g 4 k./p., vyresniems suaugusiojo dozë. Sukralfato veikimui reikalinga rûgðti terpë, todël jo neturëtø bûti skiriama su rûgðties gamybà slopinanèiais vaistais. Nepageidaujami poveikiai. Viduriø uþkietëjimas, retai dispepsija, odos bërimas, nieþulys. Prostaglandinø analogai skatina gleiviø ir bikarbonato sekrecijà skrandyje, slopina bazinæ ir stimuliuotà rûgðties sekrecijà. Mizoprostolis (tab. Cytotec 200 mcg, tab. Arthrotec (diklofenakas 50 mg+misoprostolis 0,2 mg) sintetinis prostaglandinø analogas, pasiþymi antisekreciniu ir gleivinæ apsauganèiu poveikiu. Vartojimas klinikinëje praktikoje 1. Skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opos. 2. NVNU sukeliamø skrandþio opø profilaktika, kai gydymo NVNU atsisakyti dël gretutiniø ligø negalima. Farmacijos þinynuose pateikiama, kad mizoprostolis pasiþymi gimdos veiklà skatinanèiu poveikiu (didina gimdos tonusà), taèiau ði indikacija ginekologijoje nëra uþregistruota. Opø profilaktikai, kai nëra nutraukiamas NVNU vartojimas, yra tinkami PPI ir misoprostolis, taèiau PPI yra patogiau vartoti (1 kartà per dienà). Be to, mizoprostoliui yra bûdingi sunkûs nepageidaujami poveikiai viduriavimas, dispepsija, pilvo skausmas, padidëjæs dujø kaupimasis. Vartojant mizoprostolio galimi acikliniai kraujavimai, menoragija. Dozavimas. Vartojant po 200 mcg 2 3 k./p. apsaugos nuo NVNU sukeliamø opø efektyvumas beveik toks pat, kaip skiriant 4 k./p., taèiau sukelia maþiau nepageidaujamø poveikiø. Tik skiriant vaisto po 200 mcg 4 k./p. patikimai sumaþëja rizika iðsivystyti paþeidimams, kai vartojami NVNU. Dël sukeliamos stiprios diarëjos gydymà mizoprostoliu daþnai tenka nutraukti. Ðis nepageidaujamas poveikis susilpnëja, jei paros dozë nevirðija 200 mcg ir kartu neskiriama antacidiniø vaistø, turinèiø magnio druskø. Atsargumo priemonës Vaisto gamintojas áspëja, kad produktyvaus amþiaus moterys (t.y. iki menopauzës) ðio vaisto neturëtø vartoti. Tais atvejais, kai yra didelë rizika, jog pacientës vartojami NVNU gali sukelti opà, ji privalo vartoti efektyvius kontraceptikus ir bûtinai turi bûti informuota apie galimus pavojus nëðtumo metu, jei pastotø. 4. Protonø pompos inhibitoriai (PPI) PPI (omeprazolis, lanzoprazolis, rabeprazolis, pantoprazolis, esomeprazolis) tai struktûriðkai modifikuoti benzimidazolø junginiai, selektyviai ir visam laikui iðaktyvinantys fermentà H + /K + -ATP-azæ ir nuo jos priklausomà protonø siurblá, kuris kontroliuoja H jonø sekrecijà parietalinëse skrandþio gleivinës làstelëse. Pavartojus PPI, ið karto slopinama bazinë ir stimuliuota druskos rûgðties sekrecija. PPI greitai absorbuojami, ir didþiausia koncentracija serume susidaro per valandà. Nors visø PPI pusinës eliminacijos periodas yra trumpas (apie 1 2 val.), jø poveikis trunka gana ilgai (apie val.). Nutraukus jø vartojimà, NCl sekrecija atsinaujina per 3 5 dienas. Pvz., omeprazolis neatsparus rûgðtims, todël geriamieji omeprazolio preparatai kapsulës arba tabletës gaminami naudojant druskos rûgðèiai atsparià kapsulæ ar plëvelæ. Pavyzdþiui, Omep yra kapsulës, kuriø viduje yra skrandþio sultims atspariø granuliø. Veiklioji medþiaga iðsiskiria skirtingais bûdais. Todël galima manyti, kad, esant skirtingoms omeprazolio farmacinëms formoms ir skirtingoms veikliosios medþiagos iðsiskyrimo charakteristikoms (in vitro), negalima tvirtinti, jog viena ar kita formuluotë skirtingai veiks skrandþio sekrecijà ir kartu turës skirtingà terapiná poveiká. Praktikoje gydytojams daþnai iðkyla klausimas, ar galima keisti vienà omeprazolio preparatà kitu (t.y. kaitalioti juos pagal prekinius pavadinimus). Atsakyti á ðá klausimà bûtø galima tik atlikus in vivo bioekvivalentiðkumo tyrimus, taèiau, nors in vitro ávairiø preparatø veiklioji medþiaga atsipalaiduoja skirtingai, ðie skirtumai kliniðkai nëra reikðmingi. Vis dëlto PPI veiksmingai gydo skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opaligæ, GERL, palaikomasis gydymas veiksmingas opaligës recidyvø ir refliuksinio ezofagito profilaktikai. Esomeprazolis naujausias PPI, pirmasis ir vienintelis iðgrynintas kairysis omeprazolio izomeras. Esomeprazolis (40 mg) veiksmingiau sumaþina druskos rûgðties sekrecijà skrandyje nei kiti PPI, skiriant jø áprastinëmis terapinëmis dozëmis pacientams, kuriems yra GERL simptomø. Tai árodyta atsitiktiniø imèiø kryþminio lyginamojo tyrimo metu. Já atliekant buvo palygintas penkiø protonø pompos inhibitoriø 40 mg esomeprazolio, 30 mg lanzoprazolio, 20 mg omeprazolio, 40 mg pantoprazolio, 20 mg rabeprazolio skrandþio rûgðtingumà maþinantis poveikis, skiriant jø áprastinëmis gydomosiomis dozëmis 5 dienas pacientams, kuriems nustatyta gastroezofaginio refliukso liga [1]. GERL gydyti rekomenduojama skirti 40 mg esomeprazolio, vëliau palaikomajam gydymui skiriama 20 mg. Ði dozë apsaugo ir nuo simptomø pasikartojimo, ir nuo ezofagito atsinaujinimo. Árodyta, kad ilgalaikis gydymas esomeprazoliu nesusijæs su neoplastiniais skrandþio gleivinës pokyèiais [2]. PPI (pagrindiniai preparatai), dozavimas ir nepageidaujami poveikiai apraðyti 4 lentelëje. PPI pritaikymas klinikinëje praktikoje 1. Skrandþio ar dvylikapirðtës þarnos opa. Esant nekomplikuotai dvylikapirðtës þarnos opaligei, pakanka skirti tik iðnaikinamàjá H.pylori gydymà, o tolesnis gydymas sekrecijà slopinanèiais vaistais nebûtinas [3]. Sergant skrandþio opalige, 26 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

28 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI pagal Lietuvoje 2002 m. priimtà susitarimà, po H.pylori iðnaikinamojo gydymo dar 3 6 savaites rekomenduojama skirti PPI arba H 2 RA (4). Atliktø tyrimø, vertinusiø opaligës gydymà skirtingais PPI, rezultatai parodë, kad visø PPI átaka dvylikapirðtës þarnos ir skrandþio opø gijimui panaði, statistiðkai reikðmingø skirtumø nebuvo nustatyta (5). Nutraukus ilgalaiká gydymà PPI, ligoniø savijauta gali pablogëti (dël padidëjusios skrandþio rûgðties sekrecijos angl. rebound (rikoðeto) fenomenas). Tuomet rekomenduojama skirti dideles H 2 RA arba antacidiniø vaistø dozes. 2. H.pylori iðnaikinamasis gydymas (trumpas 7 dienø gydymo kursas), derinant kartu su antibakterine terapija. Ðiuo metu rekomenduojama pirmiausia rinktis PPI, klaritromicinà ir amoksicilino deriná, o metronidazolio skirti reèiau. Manoma, kad tokiu atveju maþesnë tikimybë, kad iðsivystys atsparumas metronidazoliui, kuris vartojamas ir antros eilës schemose. Tokiu atveju gydymo veiksmingumas (sëkmingai iðnaikinta H.pylori) siekia >90 proc. [3]. Jei ir ðis gydymas nesëkmingas, ligonis turi bûti siunèiamas pas specialistà, taèiau visuotinai priimtinos gydymo taktikos tokiu atveju nëra. PPI skiriama standartinëmis dozëmis 2 kartus per dienà: esomeprazolio po 20 mg, rabeprazolio po 20 mg, lanzoprazolio po 30 mg, pantoprazolio po 40 mg. Rekomendacijø, kurá PPI pasirinkti, nëra, nes në vienas tyrimas nenustatë, kad iðnaikinant H.pylori kuris nors jø bûtø daug veiksmingesnis nei kiti [5]. Ðiandien Lietuvoje po 2005 m. geguþës 15 d. ásigaliojusios nuostatos (Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2005 m. geguþës 6 d. ásakymas Nr. V-372) pasikeitë valstybës kompensuojamos skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opos gydymo schemos (H.pylori iðnaikinamasis gydymas). Viena schema skiriama tik nustaèius H.pylori infekcijos sukëlëjà, 7 dienø kursui per metus. I schema: Omeprazolis 20 mg 2 p. Klaritromicinas 500 mg 2 p. Metronidazolis 400 mg 2 p. II schema: Omeprazolis 20 mg 2 p. Klaritromicinas 500 mg 2 p. Amoksicilinas 1000 mg 2 p. Komentaras: dël pastaruoju metu didëjanèio rezistentiðkumo metronidazoliui, pradedant H.pylori iðnaikinamàjá gydymà, pirmiausia reikëtø rinktis II schemà. 3. Sergantieji gastroezofaginio refliukso liga (GERL): ðiuo metu rekomenduojama pakopa þemyn gydymo taktika pradiniam gydymo kursui, kai yra sunkiø erozinio ezofagito simptomø, PPI skiriama standartinëmis dozëmis (daþniausiai apie 2 3 mënesius, esomeprazolio 1 2 mënesius). Simptomams sumaþëjus, dozë sumaþinama iki palaikomosios, o simptomams atsinaujinus vël gráþtama prie pradinës; 4 lentelë. Protonø pompos inhibitoriai, dozavimas, nepageidaujami poveikiai Vaistas Dozavimas Nepageidaujami poveikiai Omeprazolis Opaligë: mg/p., 4 sav. dvylikapirðtës opa, 8 sav. Dispepsija, pilvo skausmas, Gasec Gastrocaps 20 mg, 40 mg; skrandþio opa; profilaktikai mg/p. 3 6 sav. viduriavimas ar obstipacija, kaps. Ocid 20 mg; GERL: mg/p., sav., palaikomasis gydymas odos bërimas, nieþulys, skrandþio sultims atsparios tab., 20 mg/p. nuplikimas, galvos svaigimas, skrandyje neiri kieta kaps. Zollinger-Ellison sindromas: mg/p. (dozë individuali), ginekomastija, impotencija, Omep 20 mg; pradëti nuo 60 mg/p. (jei dozë >80 mg, tai suvartoti per du kartus). stomatitas, hiponatremija, kaps. Ultop 20 mg; NVNU sukelta opaligë pacientams, kuriems gydymo NVNU sutrikusi kepenø funkcija. kaps. Omeprazols 20 mg; nutraukti negalima: 20 mg 1 k./p. Opai uþgijus, dozës skrandþio sultims atsparios negalima sumaþinti. kaps. Omeprazol-Ratioprharm Vaikai >2 m. refliuksinis (sunkûs simptomai) ezofagitas 0,7 1,4 NT 20 mg mg/kg/p sav. (maksimali dozë 40 mg, tik stacionare). Lanzoprazolis Opaligë: 30 mg/p. ryte 8 sav. (skrandþio opa), 4 sav. Galvos skausmas, svaigimas, kaps. Lanzul 30 mg (Lietuvoje (dvylikapirðtës opa), palaikomasis gydymas 15 mg/p. viduriavimas, bërimas, neregistruotas) NVNU sukelta opa: mg/p. 4 sav., profilaktiðk. 4 sav. nieþulys. 15 mg/p. Vaikams nerekomenduojama skirti! Pantoprazolis Opaligë: 40 mg/p., 2 4 sav. Dispepsija, pilvo skausmas, 20 mg, 40 mg (Lietuvoje GERL: 40 mg/p., 4 8 sav. bërimas, nieþulys, viduriavimas, neregistruotas) didina trigliceridø koncentracijà serume. Rabeprazolis Tinkamiausias Zollinger-Ellison sindromui gydyti, kai pasireiðkia Kosulys, laringitas, rinitas, skrandyje netirpios tab. Pariet rezistentiðkumas kitiems vaistams. Pradinë dozë 60 mg, jà bendras silpnumas, gripoidiniai 10 mg, 20 mg palaipsniui didinti iki maksimalios 120 mg/p. (jei paros dozë simptomai, krûtinës, galvos sudaro 100 mg, jà suvartoti per du kartus). skausmas, padidëjæs GERL: mg/p., sav.; nervingumas, ðlapimo takø Opaligë: mg/p., 4 6 sav. infekcija, retai anoreksija, Vaikams nerekomenduojama skirti! svorio maþëjimas. Esomeprazolis Veiksmingesnis GERL gydyti nei kiti PSI: 40 mg/p. 4 8 sav., Daþniausiai dermatitas. Nexium 20 mg, 40 mg palaikomasis gydymas 20 mg/p. Neerozinis GERL 20 mg/p., 4 sav. Galvos skausmas, pilvo skrandyje neirios tab. (MUPS), Opaligë: 20 mg/p., 4 sav. skausmas, obstipacija, 40 mg milt. infuz. ar injekc. á/v. NVNU sukelta opa: 20 mg/p., 4 8 sav., profilaktiðkai (kai tenka dispepsija. vartoti NVNU) 20 mg/p. Kai rijimas sutrikæs, skirti esomeprazolio tabletæ, kuri yra (angl. Multiple Units Pellet System) MUPS struktûros, galima iðtirpinti vandenyje ir iðgerti kaip suspensijà, o negalintiems nuryti skiriama pro nazofaringiná zondà. 28 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

29 APÞVALGOS iðsivysèius komplikacijoms (stemplës striktûra, iðopëjimas, kraujavimas), terapinë dozë nemaþinama. PPI vartojami minuèiø prieð valgá (daþniausiai prieð pusryèius arba pirmàjá didelá valgymà). Jei vaistø vartojama reguliariai ir tinkamu metu, taèiau iðlieka ligos simptomø, PPI tikslinga vartoti 2 kartus per dienà. Tyrimai daþniausiai apraðo stemplës erozijø gijimà tik 8 tà savaitæ, taèiau reikëtø atkreipti dëmesá, kad tai yra tik tyrëjø sutartinai pasirinktas laikotarpis, turintis labai maþà klinikinæ reikðmæ. Skiriant PPI eroziniu ezofagitu sergantiems pacientams, tikëtina, kad daugumà jø reikës gydyti ilgesná laikà. Jei GERL simptomai pasireiðkia naktá, tikslinga PPI skirti 2 kartus per dienà. Tokiais atvejais praktikoje ðeimos gydytojai daþnai rekomenduoja prieð miegà pavartoti histamino 2 receptoriø antagonistø (H 2 RA), taèiau tyrimai árodë, kad ðiems preparatams labai greitai (vos per 1 savaitæ) iðsivysto tolerancija [6]. Todël naktiniu rëmeniu besiskundþiantiems pacientams prieð naktá skirti H 2 RA reikëtø tik pagal poreiká. GERL sergantiems ligoniams, ilgà laikà gydomiems PPI, turi bûti rekomenduojamas H.pylori iðnaikinimas. Ði rekomendacija grindþiama tuo, kad ilgalaikis gydymas rûgðties sekrecijà slopinanèiais vaistais gali skatinti H.pylori sukelto atrofinio gastrito progresavimà ir didinti skrandþio vëþio rizikà [7]. Manoma, kad bakterijos iðnaikinimas iðprovokuoja refliuksiná ezofagità ar pablogina GERL eigà, taèiau atlikti tyrimai ðios prielaidos nepatvirtino ir ðiuo metu vyrauja nuomonë, kad H.pylori iðnaikinimas daþniausiai neturi kliniðkai reikðmingos átakos GERL simptomams. Po iðnaikinamojo gydymo daliai ligoniø pasireiðkiantis gastroezofaginis refliuksas gali bûti paaiðkinamas tuo, kad GERL ir opaligë neretai pasireiðkia kartu, taèiau pastaroji maskuoja GERL simptomus. 4. NVNU sukeltai opaligei gydyti, kai nesteroidiniø vaistø nuo uþdegimo vartojimo negalima nutraukti. Gydoma 20 mg omeprazolio 1 k./p. Opai uþgijus, PPI dozës negalima sumaþinti (opos atsinaujinimo pavojus). PPI vartojimas leidþia iki minimumo sumaþinti kraujavimo rizikà, kai vartojamos nedidelës aspirino dozës. PPI sàveika su kitais vaistais Analgetikai: (selektyvûs ciklooksigenazës-2 (COX-2) inhibitoriai) padidina omeprazolio koncentracijà kraujo plazmoje. Antibiotikai: klaritromicinà kartu vartojant su omeprazoliu padidëja abiejø vaistø koncentracija kraujo plazmoje (vartoti maþesnëmis dozëmis). Antacidiniai vaistai: sukralfatas blogina PPI rezorbcijà (kartu nevartoti). Antikoaguliantai: omeprazolis ir esomeprazolis sustiprina kumarinø antikoaguliaciná poveiká. Vaistai nuo grybelio: PPI pablogina itrakonazolio ir ketokonazolio rezorbcijà. Anksiolitikai ir hipnotikai: esomeprazolis lëtina diazepamo metabolizmà (didëja koncentracija kraujo plazmoje, todël dozes reikëtø maþinti). Ðirdá veikiantys glikozidai (ÐVG): PPI nedaug didina digoksino koncentracijà kraujo plazmoje. 5. Kiti vaistai nuo opø C lygio tyrimai nustatë, kad: Bûtinosios (nepakeièiamos) riebalø rûgðtys, vartojamos po mg 2 3 kartus per dienà, sumaþina skrandþio gleivinës uþdegimà ir slopina H.pylori augimà kaip maisto papildas Lietuvoje yra registruotos omega-3 riebalø rûgðtys. Vitaminas E, skiriamas po 400 TV per dienà, skatina gleivinës regeneracijà ir opos gijimà. Opalige serganèiø asmenø, kuriems buvo skirta po 50 mg cinko 3 kartus per dienà, bûklë pagerëjo tris kartus greièiau nei gavusiøjø placebo. Siekiant iðvengti cinko sukeliamo vario trûkumo, per dienà bûtina kartu pavartoti 1 3 mg vario. Lietuvoje cinko preparatai yra registruoti kaip maisto papildai. Frutin barjerinis medicininës paskirties preparatas, sudarytas ið mikronizuotø citrusiniø vaisiø skaidulø (pektinø) ir natûralaus kalcio dolomito (vienoje tabletëje yra 400 mg dolomito ir 200 mg pektino). Ðioms medþiagoms patekus á skrandá ir susijungus su rûgðèiu skrandþio turiniu, jos greitai (per 30 sekundþiø) sudaro putø sluoksná, kurio ph artimas neutraliam. Ðis putø sluoksnis uþdengia virðutinæ skrandþio dalá (áskrandá) ir áskrandþio þiotis, taip neleisdamas rûgðtims patekti á stemplæ. Frutin neveikia skrandþio gleivinës sekrecijos ir nemaþina rûgðtingumo, netrikdo virðkinimo fermentø veiklos. Frutin gali bûti saugiai skiriama nëðèiosioms. Jis patikimai saugo stemplës gleivinæ, be to, yra papildomas kalcio ðaltinis. Vartoti po valgio po 1 2 tabletes (mëtø skonio), jas sukramtant. Vaistiniai augalai, maþinantys opaligës ir GERL simptomus Heel farmakopëjos homotoksikologiniuose þinynuose nurodoma, kad GERL simptomus efektyviai maþina tradiciðkai vartojami vaistiniø augalø uþpilai, kurie apsaugo sudirgintà gleivinæ, veikia raminamai, sumaþina spazmus, slopina uþdegimà. Linø sëmenø gleivës (Mucilaginis Seminis Lini [3:1000]) apsaugo stemplës gleivinæ. Suaugusiems asmenims rekomenduojama vartoti po ¼ stiklinës 3 kartus per parà minuèiø prieð valgá. Svarainiø sëklø gleivës (Mucilaginis seminis Cydoniae oblongae 10,0:200,0) slopina uþdegimà ir sumaþina spazmus. Vartojamos po 1 valg. ðaukðt. prieð valgá 4 5 kartus per parà. Paprastojo raudonëlio uþpilas (Inf. Herb. Origanum vulgare 15,0:200,0) sumaþina stemplës gleivinës paburkimà. Vartojamas ðiltas po 1 valg. ðaukðt. 3 kartus per parà 20 minuèiø prieð valgá. Paprastojo raudonëlio uþpilas turi bûti atsargiai vartojamas sergant arterine hipertenzija. Uþdegimà slopina graikinio rieðuto lapø nuoviras (Dec. Juglans regii 20.0:200.0), trispalvës naðlaitës uþpilas (Inf. Herb. Violae trudor 20.0:200.0). Ðie preparatai vartojami po 1 valg. ðaukðt. 3 kartus per parà 20 minuèiø prieð valgá. Miðkinës sidabraþolës ðakniastiebiø nuoviras (Dec. Potentillae erectae 10,0:200,0), alksnio kankorëþiø uþpilas (Inf. Fructus Alni 10.0:200.0) slopina uþdegimà, gleivinæ veikia sutraukdamas, maþina gleivinës paburkimà. Jie vartojami po 1 valg. ðaukðt. 3 4 kartus per parà minuèiø prieð valgá. Vaistinës piliaroþës ðaknø uþpilas (Inf. Rad. Altheae 6.0:180.0) slopina uþdegimà ir tinka vartoti kartu su saldymedþio arbata po 1 valg. ðaukðt. 4 5 kartus per dienà 30 minuèiø prieð valgá. Saldymedþio arbatà reikia vartoti atsargiai sergant arterine hipertenzija. Tyrimø in vitro duomenimis, saldymedþio preparatø sudëtyje esantis flavonoidas slopina H.pylori augimà. Árodyta, kad saldymedis yra veiksmingas gydant skrandþio ir dvylikapirðtës þarnos opas. Svarbu þinoti. Vaistingieji augalai organizmà veikia kompleksiðkai, todël kas 2 savaites keièiami kitais arba daroma dienø pertrauka. Vaistinguosius augalus rekomenduojama vartoti 2 3 mën., po to daryti 1 2 mën. pertraukà. Rekomenduojama vengti sudëtiniø preparatø, nes vaistaþolëse yra daug ávairiø medþiagø, kurios gali neigiamai paveikti ávairias organizmo fiziologines sistemas. II. HEPATOPROTEKTORIAI Tai tokios vaistinës medþiagos, kurios, nesvarbu, koks jø veikimo mechanizmas, paðalina kepenø struktûros pokyèius bei gerina jø funkcijà. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 29

30 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI 1. Silimarinas (tab. Carsil 35 mg) flavonoidas (margalapio margainio vaisiai) stabilizuoja kepenø làsteliø membranà, taip pat saugo hepatocitus nuo kenksmingø medþiagø poveikio. Pasiþymi antioksidaciniu ir antifibroziniu poveikiu, sujungia laisvuosius radikalus. Klinikiniai tyrimai patvirtino jo hepatoprotekcines savybes: aktyvindamas nuo DNR priklausomà RNR polimerazæ, silimarinas skatina kepenø làsteliø regeneracijà. Dël to kepenyse suintensyvëja baltymø sintezë. Be to, preparatas normalizuoja fosfolipidø apykaità, malðina uþdegimà, gerina virðkinimà, apetità. Árodyta, kad juo gydant pagerëja kepenø funkcijà atspindintys laboratoriniai kraujo þymenys, sumaþëja su kepenø patologija susijæs mirðtamumas ir cirozës komplikacijø daþnis, pagerëja ligoniø gyvenimo kokybë [8]. Pritaikymas klinikinëje praktikoje Silimarino skiriama sergantiesiems poûmiu ir lëtiniu hepatitu, kepenø ciroze, apsinuodijusiems organiniais tirpikliais, blyðkiàja musmire (Amanita phalloides), trankviliantais (kai toksiðkai paþeistos kepenys), gydomiems antituberkulioziniais preparatais. Sergantiesiems lëtine kepenø liga (lëtiniu hepatitu, kepenø ciroze) skiriamas kaip pagalbinis vaistas. Ypaè tinka ilgai vartojantiems hepatotoksiniø antibiotikø. Dozavimas Geriamasis. Ið þarnyno rezorbuojasi proc. silimarino proc. preparato susijungia su kraujo plazmos baltymais, metabolizuojamas kepenyse ir 80 proc. jo iðsiskiria su tulþimi. Suaugusiesiems áprastinë dozë po 70 mg 3 k./p. po valgio, sunkesniais atvejais po 140 mg 3 k./p. Palaikomoji dozë po mg 2 3 k./p. Gydymo trukmë 3 6 mën. Apsinuodijusiems blyðkiàja musmire skirti silimarino á venà. Rekomenduojama pradinë dozë yra 5 mg/kg per pirmà valandà, vëliau skiriant mg/kg/p. infuzijà dar 4 6 dienas. Vaikams rekomenduojama paros dozë 5 mg/kg kûno svorio (35 70 mg) 2 3 k./p. po valgio. Vaisto skiriama tik vyresniems kaip 5 metø vaikams. Nepageidaujamas poveikis Pykinimas, dispepsija, pilvo pûtimas, nieþulys, galvos skausmas, bërimas, plaukø (daþniausiai galvos srities) iðkritimas. Kartais veikia kaip silpnas viduriø laisvinamasis vaistas (tai susijæ su jo stimuliuojamuoju poveikiu tulþies pûslei). 2. Vitaminas E (α tokoferolis) Pritaikymas klinikinëje praktikoje Árodytas kepenø steatozës regresijà sukeliantis poveikis. Vitamino E skiriant pacientams, sergantiems koronarine ðirdies liga, bûtina atsiþvelgti á jo savybæ slopinti statinø veiksmingumà. Po vieneriø gydymo vitaminu E metø sergantiesiems kepenø ciroze reikðmingai sumaþëja alanininës transaminazës (ALT) aktyvumas, vidutiniðkai sumaþëja steatozës ir uþdegimo laipsnis bei labai sumaþëja plazmos β 1 transformuojanèio augimo faktoriaus koncentracija. Ðis faktorius aktyviai dalyvauja kepenø fibrozës patogenezëje. Dozavimas Vitamino E skiriama po 400 TV per dienà valgant. 3. Ursodezoksicholinë rûgðtis (ursodiolis, UDCR), kaps. Ursofalk 250 mg, becukrë susp. 250 mg/5 ml). UDCR rekomenduojama skirti kartu su vitaminu E. Pritaikymas klinikinëje praktikoje Pirminë biliarinë cirozë, gastritas, kurá sukëlë refliukso bûdu á skrandá patekusi tulþis, cholesteroliniai akmenys tulþies pûslëje. Tyrimø metu árodyta, kad UDCR turi antioksidaciniø savybiø. Taèiau paskutiniai literatûros duomenys apie UDCR veiksmingumà nuteikia skeptiðkai [9]. Dozavimas Pirminës biliarinës cirozës simptomams gydyti: 2 6 kaps./ dienà (10 15 mg/kg kûno svorio). Tulþies refliukso sukeltam gastritui gydyti: 1 kapsulë per dienà. Cholesteroliniams akmenims tulþies pûslëje tirpinti: skiriama apie 10 mg per parà pagal svorá; iki 60 kg 2 kapsulës; iki 80 kg 3 kapsulës; iki 100 kg 4 kapsulës; daugiau negu 100 kg 5 kapsulës. 4. Betainas cholino metabolitas ir S-adenozil-metionino pirmtakas. Betainas apsaugo kepenis nuo trigliceridø susikaupimo jose. Dozavimas. Betaino skiriama po 2 g per dienà keletà mënesiø. 5. N-acetilcisteinas (amp. Parvolex 200 mg/ml 10 ml, gliutationo pirmtakas, kuris didina gliutationo kieká hepatocituose, o gliutationas kepenis apsaugo nuo oksidacinio streso. Gydant nealkoholiniu steatohepatitu (NASH) serganèius pacientus N-acetilcisteinu transaminaziø aktyvumas tampa normalus. Acetilcisteinas skiriamas kaip prieðnuodis perdozavus acetaminofeno (pastarasis áeina á Lietuvoje daþnai vartojamo paracetamolio sudëtá). Dozavimas. Gydant NASH 1 g/p. 3 mënesius. Perdozavusiems acetaminofeno suaugusiesiems ir vaikams pradedama nuo infuzijos á/v. (atskiedus 5 proc. gliukozës tirpalu), 150 mg/kg per 15 min., vëliau 50 mg/kg per 4 valandas ir 100 mg/ kg dar 16 valandø. N-acetilcisteinas yra vienintelis prieðnuodis ûmiai perdozavus acetaminofeno. 6. Esencialis (essentiale) tai kompleksinis preparatas, á kurio sudëtá áeina kepenø làsteliø membranø veiklai bûtini fosfolipidai kartu su nesoèiosiomis riebalø rûgðtimis bei vitaminais. Preparatas gaminamas kapsulëmis ir tirpalo ampulës formos. Vienoje kapsulëje yra 300 mg fosfolipidø, po 6 mg tiamino, piridoksino ir tokoferolio, 30 mg nikotinamido, 6 μg cianokobolamino. 5 ml ampulëje yra 250 mg fosfolipidø, 2,5 mg piridoksino, 10 μg cianokobolamino, 1,5 mg natrio pantotenato, 24 mg nikotinamido. Pritaikymas klinikinëje praktikoje Vartojamas ûminiam ir lëtiniam hepatitui, hepatinei komai, riebalinei kepenø distrofijai ir kepenø cirozei, toksiniam ir medikamentiniam kepenø paþeidimui gydyti. Dozavimas. Suaugusiesiems skiriama po 2 kaps. 2 3 k./p. valgant. Sergantiesiems ûmine liga á venà ðvirkðèiamos 2 3 amp. po 5 ml; skiedþiant 1:1 ligonio krauju (skiesti kristalidø tirpalais negalima). Gydymo kursas apie 20 dienø. Nauja! Mokslinëje literatûroje (10) pasirodë duomenø, jog nealkoholinæ suriebëjusiø kepenø ligà (NSKL), arba nealkoholiná steatohepatità (NASH), pradëta gydyti naujos grupës vaistais nuo diabeto tiazolidindionais. Nustatyta, kad NASH yra susijæs su sumaþëjusia insulino indukuota lipolize, todël ir gydant ðià ligà siekiama sumaþinti atsparumà insulinui. Tyrimø rezultatai árodë, kad pioglitazonas (Actos tab. 15 mg) ir roziglitazonas (Avandia tab. 4 mg, 8 mg) sumaþina steatozës, uþdegimo ir fibrozës laipsná. Ðie preparatai padidina kepenø jautrumà insulinui ir pagerina biocheminius bei histologinius þymenis. Taèiau ðis teiginys verèia kiek abejoti jo teisingumu, nes pirmàjá tiazolidindionà troglitazonà (Rezulin) dël toksinio poveikio kepenims (buvo uþregistruoti sunkûs ir mirtini kepenø paþeidimo atvejai; ið 90 atvejø 68 buvo mirtini, o beveik 10-èiai prireikë transplantuoti kepenis) JAV Maisto ir vaistø administracija (FDA) 2000 metais paðalino ið vaistø rinkos. Nors 1999 metais vaistø rinkoje pasirodæ nauji tiazolidindionai roziglitazonas ir pioglitazonas savo farmakologija ið esmës skiriasi nuo troglitazono, taèiau yra bûtinas ypaè atidus ligoniø, ypaè serganèiø NASH, sekimas ir aminotransferaziø kiekio stebësena. Dozavimas Rekomenduojama NASH gydyti po 30 mg pioglitazono 48 savaites, roziglitazono po 4 g 2 kartus per dienà 48 savai- 30 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

31 APÞVALGOS tes. Ði rekomendacija FDA nëra patvirtinta ir farmaciniuose þinynuose kaip indikacija neuþregistruota. Ðiuo metu tiriamas metformino veiksmingumas gydant NSKL. Metforminas nukreipia riebalø rûgðèiø produkcijà ið trigliceridø á oksidacijà mitochondrijose. Sergantiesiems NASH tyrimø metu buvo skiriama po 500 mg 3 kartus per dienà 4 mënesius. Po gydymo kurso daugumai pacientø transaminaziø aktyvumas tapo normalus, nes metforminas padidina kepenø jautrumà insulinui. Be to, apie 20 proc. pacientø sumaþëjo kepenø apimtis [11]. Nors atlikta tyrimø, taèiau metforminas indikacijø gydyti NASH ðiuo metu dar neturi. Kol kas mokslinëje literatûroje maþai duomenø apie seleno, β karotino, niacinamido, gliukozamino, B grupës vitaminø kompleksø, vitamino C ir lipoinës rûgðties veiksmingumà gydant kepenø paþeidimus. III. PREPARATAI, VEIKIANTYS ÞARNYNO SEKRECIJÀ 1. Gerinantys tulþies susidarymà ir nutekëjimà Tulþies sekrecijà skatinantys preparatai skirstomi á dvi grupes: 1) Choleretikai dirgina kepenø parenchimos làsteles, dël to jose gaminasi daugiau naujos tulþies. Jie skirstomi á: a) preparatus, gaminamus ið gyvuliø tulþies (alocholis, liobilis, cholenzimas vartojami itin retai, sukelia daþnai alergines reakcijas ir viduriavimus), b) sintetinius preparatus (nikodinas, oksafenamidas (Lietuvoje pastarieji nebevartojami), fenipentolis (Febichol 100 mg kaps.), himekromonas (Odeston 200 mg tab.) skatina tulþies sekrecijà, maþina jos klampumà ir gerina tekëjimà, pasiþymi spazmus maþinanèiu, uþdegimà slopinanèiu, baktericidiniu poveikiu, c) augalinius preparatus (cholosas; terpenai: Rowachol kaps.), d) mineralinius vandenis, kuriø sudëtyje yra SO 4 grupë, susijungusi su Na ir K katijonais ( Borþomis, Jesentukai ). 2) Cholekinetikai skatina tulþá skirtis á þarnynà. Jie skirstomi á: a) preparatus, didinanèius tulþies pûslës tonusà ir maþinanèius tulþies takø tonusà, jais gydoma hipomotorinë tulþies pûslës diskinezija (daþniausiai vartojamas magnio sulfatas), b) cholespazmolitikus preparatus, slopinanèius lygiøjø raumenø tonusà (M choinoblokatoriai: atropinas, metacinas ir miotropiniai spazmolitikai: papaverinas, drotaverinas). Jie vartojami, kai yra hipertoninë tulþies takø diskinezijos forma. 2. Tulþies rûgðèiø sujungëjai cholestiraminas (milt., tirpinami vandenyje, 4 g). Vartojimas klinikinëje praktikoje. Skiriama nieþuliui, atsiradusiam dël dalinës tulþies latakø obstrukcijos sergant pirmine biliarine ciroze (4 8 g/p.), slopinti; diarëja, sergant Krono liga, po vagotomijos, diabetinë n.vagus neuropatija, po radioterapijos. Cholestiraminas blogina vaistø rezorbcijà, todël kitus vaistus bûtina suvartoti 1 val. iki pastarojo vartojimo arba praëjus 4 6 val. po cholestiramino pavartojimo. 3. Virðkinamieji (kasos) fermentai vartojami dël nepakankamos kasos egzokrininës funkcijos sutrikus maisto medþiagø hidrolizei virðkinamajame trakte. Daþnai gydytojai bei pacientai savarankiðkai, nepasitaræ su gydytoju, skiria ar vartoja kasos fermentø ne pagal indikacijas. Indikacijos kasos egzokrininiø fermentø pakeièiamajai terapijai yra grieþtai apibrëþtos, ir jø privalo laikytis kiekvienas gydytojas. Daþniausiai vartojami virðkinimo fermentai pankreatinas: Kreon kaps.,150 mg, Kreon kaps., 300 mg; Mezym forte 3500, , , tab.; Pangrol ; sudëtiniai preparatai: Festal, Panzynorm, Wobenzym, Phlogenzym). Jau árodyta, kad kai kurie makromolekuliniai fermentø baltymai gali rezorbuotis ið þarnyno á kraujà ir pasiþymi rezorbuojamuoju, uþdegimà slopinanèiu poveikiu. Toks preparatas yra vobenzimas. Jis maþina kraujo klampumà, eritrocitø ir trombocitø agregacijà, ðiek tiek didina fibrinolizæ, slopina uþdegimà, suardydamas histaminà, serotoninà, bradikininà, prostaglandinus, pasiþymi imunomoduliuojamosiomis savybëmis. Vartojimas klinikinëje praktikoje Skiriamas sergantiesiems sinusitu, otitu, bronchitu, pielocistitu, tromboflebitu, reaktyviuoju artritu, sisteminiais vaskulitais, lëtiniu progresuojanèiu hepatitu, pankreatitu, onkologinëmis ligomis. Dozavimas. Suaugusiesiems po 3 draþetes 3 k./p. 40 min. prieð valgá uþgeriant stikline vandens. Kasos egzokrininiø fermentø pakeièiamosios terapijos indikacijos: Kûno masës maþëjimas, susijæs su kasos egzokrininës funkcijos nepakankamumu (neatsiþvelgiant á kasos disfunkcijà sukëlusià prieþastá). Steatorëja, kai riebalø kiekis iðmatose >15 g/p. Dispepsija, viduriavimas, smarkus meteorizmas, kuriø prieþastis lëtinis pankreatitas. Baltymø ir angliavandeniø virðkinimo sutrikimas (retai). Skausmas (ði indikacija nëra patvirtinta). Dël steatorëjos iðsivysèius hiperoksalaturijai, gali pradëti formuotis inkstø akmenys. Todël kasos egzokrininiø fermentø terapija gali bûti skiriama tiems pacientams, kuriems nustatomas egzokrininis kasos nepakankamumas, hiperoksalaturija ir inkstø akmenligë (ði indikacija nëra oficialiai patvirtinta). Árodytas ir pakeièiamosios kasos terapijos veiksmingumas cistine fibroze sergantiems pacientams. Ðiø ligoniø egzokrininis kasos nepakankamumas skatina kvëpavimo funkcijos nepakankamumo progresavimà, tuo tarpu gydymas kasos fermentais padidina iðgyvenamumà. Tyrimai patvirtino, kad tik dengtos rûgðtims atspariu apvalkalu þarnyne tirpstanèios granulës, fermentø mikrosferos ir minimikrosferos (pankreatino minimikrosferos (kaps. Kreon 10000, 25000) yra pranaðesnës nei standartiniai fermentiniai preparatai. Ðiø preparatø specialus polimerinis dangalas apsaugo kasos fermentus esant maþam terpës ph. Fermentai ið minimikrosferø atsipalaiduoja, kai ph yra didesnis nei 4,5. Taip maþiau fermentø iðaktyvinama skrandyje veikiant druskos rûgðèiai ir pepsinui, todël nereikia kartu skirti antacidiniø medikamentø, H 2 RA ar PPI. Praktiniai patarimai: Gydantis kasos fermentais, reikia vengti gausaus làstelienos vartojimo. Negalima vartoti magnio ir kalcio turinèiø antacidiniø preparatø, nes jie formuoja muilus su laisvomis riebalø rûgðtimis ir skatina steatorëjà. Sergantiesiems cukriniu diabetu ir kasos egzokrininës funkcijos nepakankamumu pirmiausia turi bûti koreguojama steatorëja, nes kitaip bus sunku koreguoti insulino dozavimà. Fermentiniø preparatø atsargiai skirti ligoniams, kurie alergiðki kiaulienai (kiaulës kasos ekstraktai turi net 25 potencialius antigeninius baltymus). Didelës fermentiniø preparatø dozës paèios gali skatinti pykinimà, pilvo pûtimà, spazminio pobûdþio skausmus. Rûgðti skrandþio terpë daþnai yra viena fermentiniø preparatø sumaþëjusio veiksmingumo prieþasèiø, todël daþnai kartu bûtina skirti antacidiniø medikamentø, H 2 RA ar PPI. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 31

32 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI IV. LËTINIAM VIDURIØ UÞKIETËJIMUI GYDYTI SKIRIAMI VAISTAI Viduriø uþkietëjimui gydyti iðbandyta daug priemoniø, taèiau nepakanka árodymø, pateisinanèiø daugumos jø vartojimo pagrástumà metais atlikta naujausia tyrimø gautø rezultatø sisteminë apþvalga [13] ávertino lëtiniam viduriø uþkietëjimui gydyti skiriamø medikamentiniø priemoniø veiksmingumà ir saugumà bei pateikë jø vartojimo rekomendacijas. Á ðià sisteminæ apþvalgà buvo atrinkti nuo 1966 iki 2003 metø atlikti tik atsitiktiniø imèiø tyrimai su suaugusiais pacientais. Vaistø vartojimo rekomendacijos buvo sudaromos atsiþvelgiant á United States Preventive Services Task Force nuorodas. Atlikus apþvalgà, paaiðkëjo, kad tik polietilenglikolio tirpalø (milt. Forlax ) ir prokinetiko tegaserodo (Lietuvoje ðis preparatas neregistruotas) vartojimas yra pagrástas aukðèiausio (I) lygio árodymais, todël jiems taikoma aukðèiausio (A) lygio rekomendacija. Psyllium ir laktuliozës vartojimo pagrástumà patvirtina maþiau patikimi II lygio árodymai, (B) lygio rekomendacija (tai reiðkia, jog nuomonës apie metodo naudingumà prieðtaringos; rekomendacija pagrásta vieno atsitiktiniø imèiø tyrimo arba neatsitiktiniø imèiø tyrimo duomenimis). Lietuvoje daþnai vartojamø preparatø: magnio druskø, senos preparatø, bisakodilio, iðmatas minkðtinanèiø, stimuliuojamøjø, viduriø laisvinamøjø vaistø vartojimo pagrástumas yra gana menkas (tik III lygio árodymai, C lygio rekomendacija, tai reiðkia, kad metodas neveiksmingas ar netinkamas, jo vartojimas pagrástas tik bendra ekspertø nuomone). Viduriø uþkietëjimui gydyti vartojami ðiø grupiø medikamentai: 1. Þarnø turinio apimtá didinantys (hidrofiliniai), viduriø laisvinamieji preparatai (psyllium, sëlenos, gysloèio preparatai, alavijas, metilceliuliozë). 2. Surfaktantai, iðmatø minkðtinamieji ar drëkinamieji preparatai (skystas parafinas). 3. Osmosiniai viduriø laisvinamieji preparatai (polietilenglikoliai (Forlax), laktuliozë (Syr. Duphalac 3,1 3,7 g/5 ml 500 ml), sorbitolis, magnio hidroksidas (daþnai vartojant hipermagnemijos rizika)). 4. Peristaltikà stimuliuojantys vaistai (sena (tab. Senna 7,5 mg), bisakodilis (tab., þvakutës Bisacodyl 5 mg; 5 ir 10 mg), natrio pikosulfatas (5 mg/ml 100 ml susp., iðleidþiamas bisakodilio pavadinimu), ricinos aliejus, misoprostolis). 5. Kiti vaistai (prokinetikai, prosekretantai) kolchicinas, tegaserodas (Lietuvoje ðio preparato nëra). Polietilenglikolis (makrogolis, Forlax ) geriamojo tirpalo milteliai, 10 g suaugusiesiems, 4 g 6 mën. 8 metø amþiaus vaikams) geriausiai diagnostikos ir gydomøjø metodø naudingumo árodymø lygiø ir rekomendacijø pagrástumo laipsniø skalëje vertinamas vaistas. Jis pirmiausia pasirenkamas kaip viduriø laisvinamasis vaistas paliatyviai gydomiems pacientams, kuriems yra ávairios kilmës lëtinis ar opioidø sukeltas viduriø uþkietëjimas. Forlax efektyvumas vartojant ilgà lakà nesumaþëja. Jo veiksmingumui neturi átakos nei vartojimo laikas, nei maistas. Pavartojus, poveikis pasireiðkia po val., o reguliariai vartojant tuðtinamasi 1 kartà per parà. Galima vartoti nëðtumo metu. Dozavimas. Paros dozë 1 2 pakeliai, geriausia abu pakelius iðgerti ryte. 5 mënesiø 1 metø vaikams: 1 maiðelis per dienà. 1 4 metø vaikams: 1 2 maiðeliai per dienà. 4 8 metø vaikams: 2 4 maiðeliai per dienà. Vaikams gydymas neturëtø trukti ilgiau kaip 3 mënesius. Forlax veiksmingesnis negu laktuliozë ir gerai toleruojamas. Nepageidaujami poveikiai (meteorizmas, pilvo diegliai), daþnai pasitaikantys vartojant laktuliozæ, vartojant Forlax pasireiðkia daug reèiau. V. METEORIZMÀ BEI PUTAS ÞARNYNE MAÞINANTYS VAISTAI Dimetikonas maþina putojimà suardydamas dujø burbuliukus þarnyne. Nors simetikonas licencijuotas kûdikiø kolikai gydyti, taèiau ðià jo savybæ patvirtinanèiø moksliniø tyrimø nëra. 5 lentelë. Dimetikono vartojimas klinikinëje praktikoje, nepageidaujami poveikiai Vaistas Vartojimas klinikinëje Nepageidaupraktikoje; dozavimas jami poveikiai Dimetikonas: Visø tipø dujø susidarymas Pilvo pûtimas Espumisan ir susikaupimas kaps. 40 mg, virðkinamajame trakte, emuls. 40 mg/ml, paruoðti endoskopiniam, laðai Simicol radiologiniam tyrimui, 40 mg/0,6 ml apsinuodijus detergentu. Þagsëjimui maþinti; kûdikiø Simetikono sudëtiniai diegliai. Suaug. simptomams preparatai: gydyti suèiulpti po 1 2 tab. aliuminio oksidas+ po kiekvieno valgio ir einant magnio hidroksidas+ miegoti. Mokyklinio amþiaus simetikonas vaikams po 1 tab. po kiekvieno susp. Almagel Neo valgio ir einant miegoti. 340 mg+395 mg+ Paruoðimas skrandþio arba 36 mg/5 ml; þarnyno tyrimams po 2 tab. 3 4 k./p. dvi dienas prieð loperamidas+ tyrimà; tyrimo dienà po simetikonas 2 tab. ið ryto nevalgius ir tuoj tab. Imodium Plus pat prieð tyrimà (suspensija: 2 mg+1,25 mg; ml (3 6 arbat. ð.) maþdaug 3 val. prieð tyrimà). alverinas+simetikonas Suspensija: kûdikiams ir kaps. Meteospasmyl maitinamiems ið buteliuko 60 mg+300 mg; po 15 laðø álaðinti á kiekvienà buteliukà, iki 7 m. vaikams aliuminio hidroksidas, 15 laðø valgant ar po valgio, magnio hidroksidas, jei reikia, dar 15 laðø prieð simetikonas miegà. Mokyklinio amþiaus tab. Maalox Plus po laðø kas 4 6 val. (NHS naudingumas Suaug. po laðus kas vertinamas 4 6 val. Apsinuodijus detergentu prieðtaringai) minimali dozë 5 ml (arbat. ð.). Literatûra 1. Philip M., Katz P., O Chen Y. et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeorazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study // The American Journal of Gasroenterology. 2003, 98 (12), p Genta R.M., Rindi G. et al. // AJG. 2003, 98 (6), p Malfertheiner P., Megraud F., O Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infecton The Maastricht Consensus Report // Aliment Pharmacol Ther. 2002, 16, p Irnius A., Kupèinskas L., Kiudelis G. ir kt. Dispepsija // Gydymo menas. 2002, 3 (79), p Stedman C.A.M., Barclay M.I. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, p Wilder-Smith C.H., Ernst T., Gennoni M. et al. Tolerance to H 2 -receptor antagonists // Dig. Dis. Sci. 1990, 35, p Fackler W.K., Ours T.M., Vaesi M.F. et al. Long-term effect of therpy on nocturnal gastric acid breakthrough // Gastroenterology. 2002, 122, p O Connor H.J. Helicobacter pylori and gastro-esophageal reflux disease clinical implications and management // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13, p Kuntz L., Kuntz H.D. Silymarin // Hepatology Principles and Practice. 2002, p Lindor K.D., Kowdley K.V., Heathcote E.J. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Results of randomised trial // Hepatology. 2004, 39, p Promrat K., Luchtman G., Uwaifo G.I. et al. A piot study of pioglitazono treatment for nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2004, 39 (1), p Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004, 19 (5), p Ramkumar D., Rao S.S.C. Efficacy and Safety of Traditional Medical Therapies for Chronic Constipation: Systematis Review // Am. J. Gastroenterol. 2005, 100, p British National Formulary. BNF 49, March, GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

33 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Protonø pompos inhibitoriø farmakologija gastroezofaginio refliukso gydymo esmë Gyd. Algirdas Aliðauskas VÁ Alytaus ligoninë Gastroezofaginio refliukso liga (GERL) sergama daþnai. J ungtinëse Amerikos Valstijose ji diagnozuojama apie proc. suaugusiøjø. Daugelis moksliniø tyrimø rodo, kad nuo 5 iki 25 proc. populiacijos kenèia dël rëmens ar atpylimø bei kartu pasireiðkianèiø ne su stemple susijusiø simptomø. Tai gali bûti kosulys, gerklø uþdegimas, ðvokðtimas, knarkimas. Dabar specialistai jau vieningai sutaria, kad daþnas rëmens grauþimas yra stemplës adenokarcinomos (greièiausiai daþnëjanèio baltosios rasës þmoniø vëþio) rizikos veiksnys. Straipsnyje apþvelgiamos protonø pompos inhibitoriø farmakologinës savybës gydant gastroezofaginá refliuksà. Gastroezofaginio refliukso liga gydoma remiantis bazine koncepcija, kad rûgðtis ir pepsinas yra pagrindiniai veiksniai, paþeidþiantys stemplæ ir sukeliantys daugelá GERL simptomø. Farmakologinis gydymo principas yra tas, kad gera skrandþio ph kontrolë padeda iðgydyti stemplæ ir vëliau uþtikrina simptomø iðnykimà. Klinikiniai tyrimai árodë, kad greièiausiai stemplës erozijos gyja, kai skrandþio ph>4. Skrandþio rûgðtingumas gali bûti koreguojamas vartojant H 2 receptoriø antagonistø ir protonø pompos inhibitoriø (PPI) pastarieji jau yra tapæ pagrindiniu gydymo ramsèiu. Dauguma pacientø iðgyja vartodami PPI vienà kartà per dienà, taèiau yra ligoniø, kuriems tenka skirti didesnes vaisto dozes, o kai kurie yra sunkiai iðgydomi skiriant vaisto net du kartus per dienà (ypaè kai pasireiðkia naktiniai GERL simptomai). Vaisto veiksmingumà ir neefektyvaus gydymo prieþastis galima paaiðkinti tik iki galo supratus PPI veikimo mechanizmà ir farmakologines savybes, kurios priklauso nuo vaisto suvartojimo laiko bei maisto (optimaliai veikia tik pavartojus minuèiø prieð valgá). Toliau straipsnyje apþvelgsime PPI farmakologines savybes ir jø átakà GERL gydymui. PPI FARMAKOLOGINËS SAVYBËS, ÁTAKA GERL GYDYMUI Rûgðties gamyba Skrandþio rûgðtá gamina parietalinës làstelës, esanèios skrandþio gleivinëje. Per 24 val. jos pagamina vidutiniðkai apie 2 litrus rûgðèiø skrandþio sulèiø. Rûgðties sekrecija gali bûti stimuliuojama veikiant tris receptoriø, kurie yra iðsidëstæ ant bazinës parietaliniø làsteliø membranos, rûðis. Gastrino atsipalaidavimà stimuliuoja maistas; acetilcholinas atsipalaiduoja stimuliuojant n.vagus, kai matomas, uþuodþiamas ar jauèiamas maisto skonis. Ðie du receptoriai stimuliuoja enterochromafinines làsteles, kurios iðskiria histaminà. Histaminas stimuliuoja ciklinio 3 5 adenozinmonofosfato (camf), kuris aktyvina rûgðties gamybà, gaminimà. Nesvarbu, koks pirminis stimulas, galutinë rûgðties gamyba vyksta veikiant H + K + -ATF-azei (protonø pompai). Tai jau paskutinë grandis, kai ir pasireiðkia PPI rûgðèiø sekrecijà blokuojantis veikimas. Rûgðties kontrolës galimybës ir GERL gydymas PPI, slopindami rûgðties gamybà, padidina skrandþio ph ir taip sumaþina þalojantá refliukso metu á stemplæ patenkanèio chemiðkai agresyvaus skrandþio turinio poveiká. Klinikinë- je praktikoje pagrindiniu PPI efektyvumo parametru laikomas laikotarpis per 24 val., kai skrandþio ph bûna >4,0. Kai skrandþio ph bûna <4,0, pepsinogenas virsta veikliu pepsinu. Tada pepsinas gali dar labiau pasunkinti stemplës gleivinës paþeidimà, atsiradusá dël rûgðties poveikio. Visuomet ezofagito simptomai sustiprëja, kai skrandþio ph bûna <3,0. Tyrëjai nustatë, kad erozinio stemplës uþdegimo gydymo poveikis rûgðtingumà maþinanèiais vaistais priklauso ir nuo skrandþio rûgðtingumo slopinimo trukmës per 24 valandas, t.y. skrandþio ph>4,0 turi bûti iðlaikomas > nei 12 valandø. Nustatyta, kad PPI efektyviausiai uþ kitus antisekrecinius vaistus (H 2 receptoriø antagonistus) slopina skrandþio rûgðties sekrecijà, todël yra pirmiausia pasirenkami vaistai gydant stemplës erozijas. PPI farmakologija ir poveikio mechanizmas Viena ið nesëkmingø GERL gydymo PPI prieþasèiø yra ta, kad gydytojai nepakankamai suvokia ðiø vaistø farmakologijà, todël daþnai vaistø skiria netinkamu metu arba apie tai neinformuoja paciento. Visi PPI yra silpnos bazës, absorbuojami ne visiðkai ir turi trumpà skilimo pusperiodá (0,6 1,9 valandos). Jie akumuliuojasi ir aktyvuojasi rûgðèioje parietaliniø làsteliø sekreciniø kanalëliø pavirðiø aplinkoje. Ðioje aplinkoje neveiklus PPI benzimidazolas virsta katijoniniu tetracikliu sulfonamidu. Pastarasis kovalentiðkai jungiasi su cisteinu, esanèiu ant H + K + -ATF-azës alfa subvieneto. Taip yra slopinama rûgðties gamyba làstelëse, sustabdant iki 70 proc. veikliø protonø siurbliø. Rûgðties gamybos atsinaujinimas priklauso nuo lëto PPI atsijungimo nuo cisteino ir naujø siurbliø sintezës greièio. Skirtingø PPI prisijungimo prie cisteino savybës gali turëti skirtingà átakà ir rûgðties gamybos atsinaujinimui. Sekrecinis pajëgumas atsinaujina, kai nauji siurbliai (H + K + -ATF-azës molekulës) ið neveiklios bûsenos vamzdelinëse-pûslelinëse struktûrose tampa veiklûs kanalëliø pavirðiuje. Ðis procesas trunka vidutiniðkai valandas. PPI maþina dieninæ, naktinæ ir maistu stimuliuotà rûgðties sekrecijà. Rûgðties maþinimo laipsnis vartojant PPI nesutampa su jø koncentracija kraujo plazmoje. Nors kuo lëtesnis vaisto ðalinimas ið kraujo plazmos, tuo daugiau jo gali bûti nukreipta protonø siurbliø link. Taèiau klinikinæ ðio reiðkinio naudà sunku pastebëti. PPI stabdo tik veiklius protonø siurblius. Vienkartinë PPI dozë negali sustabdyti visø siurbliø, nes jie ne visi vienu metu bûna veiklios fazës. Vëliau aktyvuotø siurbliø rûgðties gamyba FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 33

34 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI gali bûti maþinama tik pavartojus palaikomàsias vaistø dozes. Kad bûtø pasiektas stabilus PPI rûgðties sekrecijà maþinantis poveikis, jø reikia vartoti maþiausiai 5 7 dienas. Taèiau ir ðiuo atveju rûgðties gamyba sustabdoma ne visiðkai, nes parietalinëse làstelëse nuolat vyksta naujø vandenilio siurbliø sintezë. Vartojant vaisto du kartus per parà, bus paveikta daugiau veikliø vandenilio jonø siurbliø ir todël skrandþio rûgðties maþëjimas bus pasiektas greièiau bei taps visavertiðkesnis. Visi PPI yra metabolizuojami kepenyse per du citochromo P450 sistemos fermentus: CYP2C19 ir CYP3A4. Nepaisant to, vis dëlto yra tam tikrø subtiliø skirtingø PPI metabolizmo skirtingumø. Viskas priklauso nuo to, kuris fermentas turi pirmumà inaktyvuodamas konkretø vaistà. Tai labai priklauso nuo genetiðkai nulemto CYP2C19 enzimo kiekio. Ðia kryptimi atliktø tyrimø rezultatai nurodo, kad PPI veikiamas ph, o galbût ir stemplës erozijø uþgijimas gali priklausyti nuo to, kuris fermentas aktyviau dalyvauja vaisto molekulës skaidyme, bei nuo CYP2C19 polimorfizmo. Naujausi retrospektyvieji tyrimai nustatë, kad CYP2C19 genotipas tikrai daro átakà skrandþio ph, taèiau neveikia simptomø ar rûgðties kiekio stemplëje. Kadangi didþioji dalis ðiø tyrimø buvo atlikti Japonijoje, todël tiesiogiai pritaikyti iðvadø neazijieèiams negalima. Klinikinë ðiø skirtumø prasmë ir reikðmë dar turi bûti tyrinëjama. PPI veikia efektyviau H.pylori (+) pacientams nei tiems, kurie yra H.pylori (-). Taip yra todël, kad pirmosios grupës pacientø naktinis rûgðties gamybos aktyvumas yra maþesnis. Visø PPI daþniausiai skiriama kartà per parà, rytais. Nors rabeprazolio ir pantoprazolio molekuliø biologiniam pasisavinimui maitinimosi daþnis nedaro jokios átakos, vis dëlto PPI rekomenduojama vartoti prieð valgá, kad bûtø pasiektas optimalus vaisto poveikis. Ðios rekomendacijos yra patvirtintos atliktø tyrimø rezultatais, kurie aiðkiai parodë, kad PPI daug labiau padidina dienos skrandþio ph>4,0, kai jø suvartojama prieð pusryèius. Buvo lyginamas vaistø veiksmingumas vartojant alkio jausmo metu. Ðioje grupëje gauti blogesni rezultatai. Dauguma pacientø pasijauèia geriau vartodami vaisto vienà kartà per parà, jiems taip pat gerai gyja stemplës erozijos, iðnyksta rëmens grauþimas. Tai vyksta nepaisant to, koks PPI pasirenkamas pradiniame gydymo etape. Vis dëlto daliai pacientø, daþniau tiems, kuriuos vargina ne stemplës simptomai arba kurie serga komplikuota GERL forma, tenka skirti didesnes vaistø dozes. Ðiais atvejais PPI dozës iðskaidymas á dvi dalis, iðgeriant prieð pusryèius ir pietus, yra veiksmingesnis uþ dvigubos dozës suvartojimà tik prieð pusryèius. Dienos ph kontrolë pakankamai gerai uþtikrinama abiem reþimais, taèiau nakties ph smarkiai ir nekintamai padidëja, suvartojant vaisto per du kartus nei pavartojus dvigubà dozæ ið karto. GYDYMO ESMË Visi penki (omeprazolis, esomeprazolis, rabeprazolis, pantoprazolis, lansoprazolis) þinomi PPI yra veiksmingi ir saugûs vartoti, be to, kiekvienas yra tinkamas pradëti gydyti GERL. Þinoma, vaisto pasirinkimas pradedant gydyti priklauso nuo kainos bei jo veiksmingumo. Kiekvienas ið jø ðiek tiek skiriasi terapinio poveikio pasiekimo trukme, nedaug skiriasi biologinis pasisavinimas ir vaistø tarpusavio sàveika, taèiau esminiø skirtumø nëra. Rekomenduojama pradëti gydyti skiriant vaisto vienà kartà per parà, prieð pusryèius, ryte. Jei toks gydymas nëra pakankamai sëkmingas, pacientà bûtina paklausti apie vaisto pavartojimo laikà, ypaè atkreipiant dëmesá á santyká su valgiu bei apie taisyklingà vaisto vartojimà informuoti pacientà. Daþnai ligoniai pavartoja PPI ryte, taèiau nepusryèiauja arba vartoja nakèiai, kai skrandyje nëra maisto. Nedideli vaisto suvartojimo pokyèiai ar tiesiog pusryèiai gali labai pagerinti gydymo rezultatus. Vaisto vartojimas prieð vakarienæ gali labai padëti ligoniams, kamuojamiems naktiniø negalavimø. Jei reikia didesnës vaisto dozës, rekomenduojama PPI vartoti du kartus per parà prieð pusryèius ir prieð vakarienæ. Retais atvejais, kai nepavyksta sumaþinti negalavimø optimaliai vartojant vaistø pagal du kartus per parà metodikà ir ph-metrijos metodu nustatomas iðliekantis atkaklus rûgðtinis refliuksas, tenka stiprinti antisekreciná gydymà. Daugelis tyrëjø, remdamiesi ph stemplëje tyrimais, atliktais derinant ávairius antisekrecinius vaistus, rekomenduoja prieð miegà skirti dar ir H 2 receptoriø antagonistø, nepaisant, ar PPI vartojama tik prieð pusryèius, ar ir prieð vakarienæ. Kaip ilgà laikà gydyti pacientus, serganèius GERL? Árodyta, kad ilgalaikis GERL gydymas paremtas PPI terapija. Ðiuo metu GERL gydyti taikoma step-down taktika, kai po iðgydyto ezofagito ilgalaikiam palaikomajam gydymui rekomenduojama kasdien skirti pusæ standartinës PPI dozës. PPI vartojimas pagal poreiká, intermisiniu bûdu arba kas antrà dienà gali tikti tik tiems pacientams, kuriems yra nustatyta GERL, taèiau endoskopiniø pokyèiø stemplëje nëra. Vartojantiems PPI du kartus per parà galima bandyti sumaþinti dozæ iki vieno karto per parà: daþnai simptomø kontrolë bûna pakankama. Panaðus principas tinka ir ligoniams, ilgà laikà vartojusiems PPI vienà kartà per dienà galima skirti vaisto ne kiekvienà dienà ir tikëtis veiksmingos simptomø kontrolës. Taèiau tokia taktika nerekomenduojama pacientams, sergantiems sunkia erozinio ezofagito forma. Pacientai, kuriems endoskopu patvirtintas C ar D laipsnio ezofagitas, palaikomajam ilgalaikiam gydymui PPI skiriama nuolat, palaikomosiomis dozëmis. APIBENDRINIMAS 1. PPI yra saugûs ir efektyvûs vaistai gydant gastroezofaginio refliukso ligà. 2. Daugumos pacientø, serganèiø GERL, bûklë gerëja vartojant PPI vienà kartà per dienà. 3. Teisingas PPI skyrimas turi bûti pagrástas vaisto veikimo mechanizmo supratimu. 4. PPI bûtina suvartoti prieð valgá. 5. Jei gydyti tenka skirti didesnæ PPI dozæ, tai labiau ph sumaþës, jei vaisto dozë bus suvartota per du kartus. 6. Aiðkus PPI farmakologijos supratimas yra pagrindinë optimalaus vaistø vartojimo ir sëkmingo pacientø, serganèiø GERL, gydymo sàlyga. Literatûra 1. Sachs G., Shin J.M., Briving C. et al. The pharmacology of the gastric acid pump: The H +, K + - ATPase // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, p Tytgat G.N.J. Treatment of mild and severe cases of GERD // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16 (4), p Holloway R.H., Dent J., Narielvala F. et al. Relation between oesophageal acid exposure and healing in patients with severe reflux oesophagitis // Gut. 1996, 38, p Huang J.Q., Hunt R.H. ph, healing rate and symptom relief in patients with GERD // Yale. J. Biol. Med. 1999, 72, p Hatlebakk J.G. Gastric acidity comparison of esomeprasole with other proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003,17 (Supp l.1), p Vaira D., Holton J., Ricci C. et al. Helicobacter pylori infection from pathogenesis to treatment a critical reappraisal // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16 (Suppl. 4), p O Connor H.J. Helicobacter pylori and gastro-oesophageal reflux disease clinical implications and management // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13, p Stedman C.A.M., Barclay M.L. Comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000, 14, p Malagelada J.R. Review article: Supra-oesophageal manifestations of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004, 19 (Suppl. 1), p Chey W.D., Inadomi J.M., Booher A.K. et al. Primary care physicians perceptions and practices on the management of GERD: results of a national survey // Gastroenterology. 2003, 124, A Howden C. Tough-to-treat gastro-oesophageal reflux disease patients: who are they and how to treat? // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, 21 (Suppl. 1), p GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

35 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Vaistø sukeltas kepenø paþeidimas Doc. Vytautas Kasiulevièius, gyd. Vilma Obcarskaitë Vilniaus universitetas, MF Vidaus ligø, ðeimos medicinos ir onkologijos klinika Vaistø sukeltas kepenø paþeidimas yra daþniausia registruoto vaisto paðalinimo ið rinkos prieþastis ir sudaro daugiau kaip 50 proc. ûminio kepenø nepakankamumo prieþasèiø. JAV FDA (Maisto ir vaistø administracija) per pastaruosius penkerius metus ið vaistø rinkos paðalino du preparatus dël jø sukeliamo sunkaus kepenø paþeidimo, kuris nebuvo nustatytas klinikiniø tyrimø metu iki iðleidþiant juos á rinkà. Praneðimai apie bet kokias nepageidaujamas vaistø reakcijas daþnai sukelia visuomenës baimæ ir skeptiðkà poþiûrá á farmacinës industrijos veiklà. Daugiau nei 75 proc. idiosinkraziniø vaistø sukeliamø reakcijø baigiasi mirtimi ar kepenø transplantacija. Ðiame straipsnyje apþvelgiama vaistø sukelto kepenø paþeidimo patogenezë, daþniausios su kepenimis susijusios nepageidaujamos vaistø reakcijos ir vaisto patekimo á rinkà procesas. VAISTØ BIOTRANSFORMACIJA KEPENYSE Kepenys organizme uþima tarpinæ vietà tarp virðkinamojo trakto absorbcinio pavirðiaus ir vaistø audiniø-taikiniø. Jos yra svarbiausias organas, kuriame vyksta ið esmës visø organizmui svetimø medþiagø metabolizmas. Dauguma vaistø yra lipofiliniai junginiai, galintys praeiti pro enterocito membranà. Biocheminiø procesø hepatocituose dëka jie virsta labiau hidrofiliniais vandenyje tirpiais produktais, kurie pasiðalina ið organizmo su tulþimi ar ðlapimu. Biotransformacija kepenyse apima oksidacinius procesus, pirmiausia dalyvaujant citochromo P-450 fermentinei sistemai. Po vëliau vykstanèiø metaboliniø reakcijø, kurioms priklauso konjugacija su gliukuronidais, sulfatais ar gliutationu, hidrofiliniai produktai, dalyvaujant transportiniams baltymams, patenka á plazmà ar tulþá ir po to iðskiriami pro inkstus ar virðkinamàjá traktà. VAISTØ SUKELIAMØ REAKCIJØ TIPAI Dauguma vaistø kepenø paþeidimà sukelia nedaþnai. Ðios vaistø sukeliamos nepageidaujamos reakcijos laikomos idiosinkrazinëmis ir pasireiðkia kiekvienam vaistui ar vaistø klasei tuo paèiu bûdu. Joms bûdingas latentinis periodas, kurio trukmë svyruoja nuo 5 iki 90 dienø po pradinio vaisto pavartojimo, ir daþnai yra mirtinos, jei vaisto vartojimas tæsiamas reakcijai jau prasidëjus. Taèiau pastebëta, kad izoniazido sukeltas lengvas kepenø paþeidimas gali visai iðnykti, nepaisant tolimesnio vaisto vartojimo. Pakartotinai pavartojus to paties vaisto, paprastai pasireiðkia audringesnë organizmo reakcija, nepaisant to, ar pirminë reakcija buvo stipri, ar ne. Keletas vaistø (pvz., acetaminofenas) paþeidþia hepatocitus, tai priklauso nuo dozës, t.y. skiriama dozë yra stipresnis veiksnys, lemiantis galimos reakcijos tikimybæ, nei paciento medþiagø apykaitos ypatumai. Be skiriamos dozës, metabolizmui turi átakos paciento amþius, lytis, kûno masës indeksas, tuo pat metu vartojami kiti vaistai bei produktai, fiziologiniai organizmo pokyèiai (pvz., nëðtumas, inkstø ar kepenø ligos). Dël neaiðkiø prieþasèiø moterims vaistø sukeltas kepenø paþeidimas pasireiðkia daþniau nei vyrams. Kaip parodë neseniai atlikto tyrimo rezultatai, 79 proc. pacientø, kuriems acetaminofenas sukëlë reakcijas, sudarë moterys ir 73 proc. visø pacientø, kuriems pasireiðkë idiosinkrazinës vaistø reakcijos, taip pat buvo moterys. Tokios medþiagos, kaip fenobarbitalis, fenitoinas, etanolis, cigareèiø rûkymas ir greipfrutø sultys, kurios aktyvina kepenø fermentus, gali daryti átakà vaistø koncentracijai plazmoje. Tokia átaka savo ruoþtu gali nulemti ekstrahepatinius ðalutinius poveikius (pvz., torsade de pointes ir vaistø tarpusavio sàveikà). Fermentø aktyvintojai (induktoriai) sustiprina hepatotoksiðkumà, pvz., etanolio ir acetaminofeno tarpusavio sàveika (1 pav.), kurioje etanolis (induktorius) sustiprina kepenø paþeidimà. Kai etanolis ir acetaminofenas pavartojami vienu metu, prasideda substratø konkurencija dël aktyvaus fermento centro. Ðis derinys ið tikrøjø sulëtina acetaminofeno metabolizmo greitá iki jo nuodingo skilimo produkto. Taèiau etanolis tuo pat metu lëtina citochromo P-450 izoformos 2E1 degradacijà, tuo padidindamas fermento prieinamumà acetaminofenui ir sustiprindamas toksinio metabolito gamybà net tuomet, kai etanolio vartojimas nutraukiamas. A NAPQI kiekis ðlapime (% nuo normos) Etanolis B C Valandos B APAP CYP2E1 D Plazmos membrana Endoplazminis retikuliumas Gyvavimo pusperiodis = 7 valandos 1 pav. Etanolio vaidmuo toksinio acetaminofeno (APAP) metabolito N-acetil-p-benzochinono imino (NAPQI) gamyboje ir fermentø aktyvinimo dinamika A paveiksle pavaizduota NAPQI kiekio ðlapime pokyèiai laiko atþvilgiu, kai etanolis konkuruoja su acetaminofenu dël citochromo P-450 2E1 (CYP2E1). B, C ir D paveiksluose pavaizduotos trys proceso fazës. Vykstant acetaminofeno metabolizmui, NAPQI gamyba vartojant alkoholá sulëtëja ir, nors sumaþëja CYP2E1 skilimo greitis, fermento gyvavimo pusperiodis padidëja nuo 7 val. (paveikslas B) iki 37 valandø. Kol etanolio yra organizme, vyksta konkurencija tarp acetaminofeno ir etanolio dël CYP2E1 (C paveikslas). Kaip pavaizduota D paveiksle, kai etanolis pasiðalina, NAPQI gamyba sustiprëja, nulemdama kepenø paþeidimo pasunkëjimà per 24 valandas nutraukus alkoholio vartojimà (pagal Thummel ir kt.). LÀSTELIØ PAÞEIDIMO TAIKINIAI Etanolis Hepatocitai gali bûti paþeidþiami maþiausiai 6 mechanizmais. Bûdas, kuriuo paþeidþiamos ávairios intralàstelinës hepatocito struktûros, nulemia ligos pobûdá (2 pav.). Jei tarp vaisto ir intralàsteliniø baltymø, dalyvaujant citochromui P-450, susida- C APAP CYP2E1 Gyvavimo pusperiodis = 37 valandos D CYP2E1 APAP FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 35

36 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI ro kovalentinës jungtys, sukeliama sunki intralàstelinë disfunkcija: sutrinka jonø gradientas, sumaþëja ATP kiekis, suskyla aktinas, prasideda làstelës edema ir plyðimas (2A pav.). Vaistai, paþeidþiantys kanalëliø membranø transportinius baltymus, gali sutrikdyti tulþies tëkmæ. Tam tikri vaistai prisijungia ar paþeidþia tulþies druskas perneðanèius baltymus. Ðis procesas sukelia cholestazæ; taèiau làstelës paþeidþiamos nestipriai (2B pav.). Genetiniai transportiniø baltymø defektai derinyje su hormonais gali sukelti cholestazæ nëðtumo metu ar gydant estrogenø turinèiais preparatais. Esant miðrioms kepenø paþeidimo formoms kombinuotas kanalëliø pompø nepakankamumas ir kiti procesai làstelëse sukelia toksinæ tulþies rûgðèiø akumuliacijà ir nulemia antriná hepatocitø paþeidimà. Jei paþeidþiamos tulþies latakø làstelës, galima uþsitæsusi ar nuolatinë cholestazë sutrikimas, kuris buvo pavadintas vanishing bile duct syndrome. Vaistai yra santykinai maþos molekulës ir todël maþai tikëtina, kad sukeltø imuniná atsakà. Taèiau biotransformacijos metu vaistai gali kovalentinëmis jungtimis jungtis prie làsteliniø struktûrø, ir tokie junginiai jau gali bûti imuniniø reakcijø taikiniai. Jie migruoja prie hepatocito pavirðiaus ir indukuoja antikûnø gamybà (antikûnø sukeltas citotoksiðkumas) ar sukelia tiesioginá citoliziná T làsteliø atsakà (2C ir 2D pav.). Antrinis citokinø atsakas gali sukelti uþdegimà ir papildomà neutrofilø nulemtà hepatotoksiðkumà. Programuota làsteliø mirtis (apoptozë) gali pasireikðti kartu su imuniniu paþeidimu; hepatocitai irsta dalyvaujant TNF ir Fab bûdu, kai làstelës susitraukia ir prasideda branduolio chromatino fragmentacija (2E pav.). Vaistai gali aktyvinti proapoptozinius làsteliø receptoriø fermentus, ir tuomet jie konkuruoja su apsauginiais procesais làstelës viduje, nusverdami ðiø dviejø procesø pusiausvyrà á tolesnio làstelës paþeidimo skatinimo ar stabdymo pusæ. Dar kiti paþeidimo bûdai galimi, kai vaistai paþeidþia mitochondrijas, sutrikdydami riebalø rûgðèiø oksidacijà ir energijos gamybà. Kai vaistai prisijungia ar kitais bûdais paþeidþia kvëpavimo grandinës fermentus ar mitochondrijø DNR, ávyksta oksidacinis stresas, prasideda anaerobinë medþiagø apykaita, laktatacidozë ir trigliceridø kaupimasis (riebalai mikrovezikuliø pavidalu làstelës viduje) (2F pav.). Steatohepatitas (riebalai kaupiasi didelëse pûslelëse uþ làstelës ribø, bûdinga uþdegiminë reakcija) daþnai susijæs su piktnaudþiavimu alkoholiu, bet taip pat gali bûti sukeltas vaistø. Kitos kepenø làstelës taip pat gali bûti vaistø paþeidimo taikiniai arba pradinës reakcijos moduliatoriai. Pvz., Kupferio làstelës aktyvina citokinus, kurie sustiprina paþeidimà, riebalus kaupianèios làstelës (angl. stellate cells) ar makrofagai gali padidinti paþeidimà, sukelti fibrozæ arba formuoti granulomas. Chemoterapijai vartojami preparatai gali nulemti sinusoidþiø làsteliø paþeidimà, procesà, kuris sukels veno-okliuzinæ ligà (angl. veno-occlusive disease). Gydymas hormoniniais preparatais gali sukelti hepatocitø diferenciacijà, paskatindamas gerybiniø adenomø ar karcinomø formavimàsi. KLINIKINIAI HEPATOTOKSINIØ REAKCIJØ POÞYMIAI Daþniausiai hepatotoksinës vaistø sukeliamos reakcijos imituoja virusiná hepatità. Joms bûdinga ûmi pradþia su negalavimu, gelta ir padidëjusiu aminotransferaziø kiekiu kraujo serume. Kiekvienas vaistas turi savo paþeidimo kelià. Jei dominuoja hepatocito paþeidimas, aminotransferaziø kiekis gali 5 kartus virðyti normà. Padidëjæs ðarminës fosfatazës ir bilirubino kiekis bûdingas cholestaziniam sindromui. Alerginiø reakcijø poþymiø pasireiðkia retai. Ûminis kepenø nepakankamumas gali iðsivystyti praëjus savaitei ar daugiau nuo ligos pradþios, ypaè jei pacientas nenutraukë vaisto vartojimo pasireiðkus pirmiesiems A Membrana Laisvosios riebalø rûgðtys Laktatas F Trigliceridai Sutrikusi RR oksidacija ir energijos g-ba E Mitochondrija Hepatocitas Apoptozë Mirusi làstelë Apoptozë Apoptozë Apoptozë Apoptozë DD DD DD DD 2 pav. Hepatocitø paþeidimo mechanizmai simptomams. Mirtis dël minëto poveikio nëra retas reiðkinys; vyresni pacientai priskiriami ypatingos rizikos grupei, taèiau specifiniai duomenys, patvirtinantys ðá faktà, negausûs. Idiosinkrazinës reakcijos Tyrimo, kuriame dalyvavo 307 pacientai ið 6 ligoniniø centrø, metu idiosinkrazinës vaistø sukeltos reakcijos sudarë 20 proc. ûminio kepenø paþeidimo atvejø, kuriems buvo reikalinga hospitalizacija (neskelbti duomenys). Pastebëta klinikiniø poþymiø ávairovë (1 lentelë). Dauguma idiosinkraziniø vaistø sukeltø reakcijø apima hepatocitø paþeidimà per kepenø skiltelæ kartu su ávairaus laipsnio nekroze ir apoptoze (3A ir 3B pav.). Hepatito simptomai paprastai pasireiðkia per kelias dienas ar savaites nuo pradinës ekspozicijos ir gali stiprëti net nutraukus þalingo vaisto vartojimà. Kepenø biopsija diagnozei patvirtinti nëra labai naudinga. Alerginës reakcijos Kai kurios vaistø sukeltos reakcijos turi ryðkø alerginá komponentà. Sulfa vaistai gali sukelti karðèiavimà, limfadenopatijà, bërimà ir sunkø hepatocitø paþeidimà ðie poþymiai lëtai regresuoja ir apibûdinami terminu reakcinis metabolinis sindromas. Halotanas taip pat sukelia tokio pobûdþio kepenø paþeidimà, nors tik po pakartotiniø ekspozicijø. Lëtas imunoalerginiø reakcijø regresavimas rodo, kad alergenai iðlieka hepatocito pavirðiuje savaites ar mënesius. Greitas toksiniø poveikiø atpaþinimas ir þalingo agento veikimo nutraukimas nedelsiant bûdai, stabdantys kepenø ir odos paþeidimà. Net kai nëra sisteminiø alergijos poþymiø ar eozinofilijos periferiniame kraujyje, eozinofiliniø infiltratø ar granulomø gali bûti kepenø biopsijos medþiagoje. Tulþies latakëliø paþeidimas Kai dominuoja cholestazë, nurodoma, kad yra tulþies sekreciniø komponentø paþeidimas kanalëliø membranoje arba ðalia (3C pav.). Kartu gali pasireikðti gelta, nieþulys ir nuolatinis tulþies latakëliø irimas (3D pav.). B Kanalëlis C Endoplazminis retikuliumas T làstelë D TNF-α receptorius, Fas Citolizinë T làstelë Transportiniai baltymai P-450 Hemas Vaistas Baltymo vaisto kovalentinë jungtis Citokinai 36 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

37 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS 1 lentelë. Idiosinkrazinës vaistø sukeliamos reakcijos ir jø paþeidþiamos làstelës Reakcijos tipas Poveikis làstelei Vaistai Hepatoceliulinis Tiesioginis poveikis ar vaisto ir fermentø junginiø Izoniazidas, trazodonas, diklofenakas, susidarymas sukelia làstelës disfunkcijà, membranos nefazodonas, venlafaksinas, lovastatinas disfunkcijà, citotoksiná T làsteliø atsakà Cholestazë Kanalëliø membranø ir transportiniø baltymø paþeidimas Chlorpromazinas, estrogenai, eritromicinas Imunoalerginë Fermento ir vaisto junginiai làsteliø pavirðiuje indukuoja Halotanas, fenitoinas, sulfametoksazolis IgE atsakà Granulomos Makrofagai, limfocitai infiltruoja kepenø skilteles Diltiazemas, chinidinas Mikrovezikulinë steatozë Paþeista mitochondrijø kvëpavimo grandinë, β oksidacija Tetraciklinai, acetilsalicilo rûgðtis, sukelia laktatacidozæ ir trigliceridø kaupimàsi valproinë rûgðtis Steatohepatitas Multifaktorinis Amiodaronas, tamoksifenas Autoimuninë Citotoksiniai limfocitai veikia hepatocitø membranos Notrofurantoinas, metildopa, lovastatinas, sudedamàsias dalis minociklinas Fibrozë Stellate làsteliø aktyvacija Metotreksatas, vitamino A perdozavimas Kraujagyslinis Sukelia iðeminá ar hipoksiná paþeidimà Nikotino rûgðtis, kokainas, nepakankamumas metilendioksimetamfetaminas Onkogenezë Skatina navikø formavimàsi Geriamieji kontracepciniai vaistai, androgenai Miðrus paþeidimo tipas Citoplazminis ir kanalëliø paþeidimas, tiesioginis tulþies Amoksicilinas su klavulano rûgðtimi, latakø paþeidimas karbamazepinas, þoliø preparatai, ciklosporinas, troglitazonas A B HEPATOTOKSIÐKAS, NUO DOZËS PRIKLAUSOMAS, ACETAMINOFENO POVEIKIS C E 3 pav. Histologinis vaistø sukelto kepenø paþeidimo vaizdas A normalus histologinis vaizdas (hematoksilinas ir eozinas, x240). B troglitazono hepatotoksinis poveikis 54-iø metø moteriai, serganèiai cukriniu diabetu: hepatocitø balioninë degeneracija (hematoksilinas ir eozinas, x320). C cholestazinis paþeidimas, susijæs su trimetoprimo-sulfametoksazolio pavartojimu, pasireiðkæs 42-jø metø amþiaus moteriai. Paþeistas tulþies latakas portiniame trakte, limfocitinë ir eozinofilinë infiltracija. Eozinofilø kiekis (proc.) periferiniame kraujyje 42 (hematoksilinas ir eozinas, x320). D pakartotinë biopsija tai paèiai pacientei, praëjus 8 mënesiams tulþies latako suirimas (angl. vanishing bile duct sindrome). Ðiame portiniame trakte matoma nepakitusi arterija ir vena be jokio pastebimo tulþies latako iðlikimo (Masson trichome, x360). E netyèinis 34-riø metø moters apsinuodijimas acetaminofenu: ûminë centrilobulinë ir midzonalinë nekrozë su negausiais portiniais traktais ir periportiniais hepatocitais (angl. periodic acid- Schiff with diastase, x60). F 34 metø ÞIV infekuotas vyras buvo atveþtas pasireiðkus ûminei laktatacidozei ir ðokui, praëjus trims savaitëms nuo didanozino skyrimo. Yra ryðkus nedideliø riebalø pûsleliø kaupimasis làsteliø viduje, lengva uþdegimo reakcija. D F Acetaminofenas vaisto, kuriam bûdingas nuo dozës priklausomas toksinis poveikis, pavyzdys. Jis greitai paþeidþia hepatocitus, ypaè centrilobulinëje srityje (3E pav.). Acetaminofeno toksinis poveikis sukelia daþniausià ûminio kepenø nepakankamumo formà Jungtinëse Valstijose ir sudaro 39 proc. konsultacijø tretinio lygio sveikatos prieþiûros ástaigose. Ðis kepenø paþeidimo tipas pasitaiko po bandymø nusiþudyti perdozavus acetaminofeno ir po netyèiniø nelaimingø atsitikimø, kuriø metu skausmui malðinti buvo pavartotos daug didesnës dozës, nei nurodyta ant pakuotës, ir pasireiðkia praëjus keletui dienø. Kruopðtus anamnezës iðaiðkinimas leidþia patikslinti suvartoto vaisto kieká; vaisto koncentracija kraujyje galëtø bûti patvirtinantis veiksnys, taèiau netyèinio perdozavimo atveju ji gali bûti nepadidëjusi. Labai didelis aminotransferaziø kiekis (daþniausiai daugiau nei 3500 TV/l) padeda gydytojams atskirti toksiná acetaminofeno poveiká nuo virusinio hepatito ar kitø vaistø paþeidimo. N-acetilcisteinas, vartojamas valandas, patikimai papildo gliutationo atsargas ir sustabdo paþeidimà, jei pradedamas vartoti per valandas nuo acetaminofeno pavartojimo. Netyèinio apsinuodijimo atveju prognozë yra nepalankesnë nei mëginant nusiþudyti. Lëtinis piktnaudþiavimas alkoholiu, tuo pat metu vykstantis gydymas fenitoinu ar izoniazidu, badavimas blogina su acetaminofeno vartojimu susijusio kepenø paþeidimo eigà. Apsinuodijimo acetaminofenu daþnis ir baigtys pasaulyje smarkiai skiriasi; vaikams taip pat retkarèiais pasitaiko ði ûminio kepenø nepakankamumo forma. Pakuotës pakeitimai, ribojantys galimà suvartoti vaisto doziø skaièiø, ir prieinamumo pokyèiai pagerintø baigtá visose amþiaus grupëse. Be acetaminofeno, kitiems vaistams taip pat bûdinga tam tikra nuo dozës priklausoma jø savybë paþeisti kepenis (2 lentelë). RETESNËS VAISTØ SUKELIAMOS REAKCIJOS Keletas retesniø vaistø sukeliamø reakcijø tipø yra nurodyti 1 lentelëje. Retesnës reakcijos paprastai paþeidþia neparenchimines làsteles, tokias kaip sinusoidþiø endotelio làstelës. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 37

38 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI 2 lentelë. Dideliø ar kumuliaciniø vaistø doziø poveikiai Vaistai Dozës poveikis Acetaminofenas Padidinta dozë: hepatocitø nekrozë, apoptozë Amiodaronas Kumuliacinë dozë: steatohepatitas Bromfenakas Kumuliacinë dozë: hepatocitø nekrozë Kokainas, fenciklidinas Padidinta dozë: iðeminë nekrozë Ciklofosfamidas Padidinta dozë: hepatocitø nekrozë (blogesnë prognozë esant padidintam aminotransferaziø kiekiui kraujyje) Ciklosporinas Padidinta dozë: cholestazinis paþeidimas Metotreksatas Padidinta ar kumuliacinë dozë: hepatocitø nekrozë ar fibrogenezë Niacinas Padidinta dozë: iðeminë nekrozë Geriamieji Kumuliacinë dozë: susijusi su kepenø kontracepciniai vaistai adenomomis Nors dauguma ðiø reakcijø laikomos idiosinkrazinëmis, individuali ar suminë dozë turi átakos vartojant ðiø vaistø. VAISTØ SUKELIAMØ REAKCIJØ DIAGNOSTIKA IR GYDYMAS Diagnostika Nustatyti neabejotinà vaistø sukeltos reakcijos diagnozæ sudëtinga. Vaistø sukeltos reakcijos galimybë turëtø bûti apsvarstyta kiekvienam pacientui, kuriam nustatomas kepenø funkcijos sutrikimas. Pirmiausia turi bûti kruopðèiai surenkama informacija apie paciento vartotus vaistus, tiek ásigytus su receptu, tiek be recepto, þoliø ar kitus preparatus. Paþeidimas, sukeltas papildomai vartojamø ar alternatyviø preparatø, tampa vis daþnesnis, kadangi padidëjo ðiø preparatø vartojimas. Nurodoma, kad ávairûs junginiai, á kuriø sudëtá áeina vaistinis berutis, chaparral leaf, svorá maþinantys preparatai, kuriø sudëtyje yra usnic rûgðties, ir daugelis kitø yra hepatotoksiðki. Kitos kepenø disfunkcijos prieþastys: virusinis hepatitas, biliarinio trakto ar kepenø ligos, susijusios su piktnaudþiavimu alkoholiu, turëtø bûti paneigiamos kruopðèiai renkant anamnezæ, atliekant kepenø sonografijà ir atitinkamus serologinius testus. Neretai nustatyti kepenø paþeidimo prieþastá yra sunku, kadangi pacientas vienu metu gali vartoti keliø vaistø. Átarti vaistinæ hepatito epizodo kilmæ reikëtø, kai: simptomø pradþia buvo tarp 5-os ir 90-os dienos po pradinio vaisto pavartojimo, pacientui nustojus vartoti vaisto, ligos eiga pagerëjo per keletà savaièiø, paneigiamos kitos prieþastys (pvz., virusinio hepatito), anksèiau yra buvæ toksiniø vaistø poveikiø. Privalu atkreipti dëmesá á rizikos veiksnius alkoholio vartojimà, nëðtumà, senyvà amþiø, kartu vartojamus kitus vaistus. Daugeliu atvejø ðie duomenys nepakankami. Pakartotinai vaisto turi bûti skiriama labai apdairiai tik tuomet, jei vaistø sukelto toksinio poveikio diagnozë yra labai abejotina ir jei nëra skiriama kito vaisto pagrindinei ligai gydyti. Gydymas Hepatotoksiniø vaistø poveikiø gydymas susideda ið skubaus átartino vaisto vartojimo nutraukimo. Jei pasireiðkia sunki alerginë reakcija, gali bûti skiriama kortikosteroidø, taèiau nëra atlikta jokiø kontroliuojamø klinikiniø tyrimø, ávertinanèiø jø poveiká. Panaðiai yra skiriama ursodiolio, esant cholestaziniams kepenø paþeidimams; jis nebuvo kruopðèiai tyrinëjamas ðiuo poþiûriu. Specifiniø antidotø, iðskyrus N-acetilcisteinà, acetaminofeno apsinuodijimo atveju nëra. Pacientas turëtø bûti siunèiamas á kepenø transplantacijos centrà, jei pasireiðkia koagulopatija (INR 1,5 ar daugiau) ar encefalopatija. HEPATOTOKSIÐKUMAS PACIENTAMS, SERGANTIEMS LËTINËMIS KEPENØ LIGOMIS Ar pacientas, sergantis kepenø liga, priklauso didesnës rizikos kepenø paþeidimo poþiûriu grupei nei kiti? Esant sutrikusiai kepenø funkcijai, galima tikëtis maþesnës toksinës reakcijos galimybës dël sumaþëjusio fermentø aktyvumo. Taèiau daugumos fermentiniø sistemø aktyvumas nesikeièia net esant progresavusiai kepenø ligai, ypaè tø fermentiniø sistemø, kurios dalyvauja konjugacijos reakcijose. Sunkios kepenø ligos metu citochromo P-450 2C19 izofermento aktyvumas smarkiai sumaþëja, tuo tarpu 2D6 izofermento aktyvumas nesikeièia. Padidëjæs citochromo P-450 2E1 kiekis, kaip bûna nealkoholinio steatohepatito metu, gali sustiprinti toksiná acetaminofeno poveiká, bet toks poveikis nebuvo apraðytas. Pacientø, serganèiø kepenø ciroze, vaistø metabolizmo greitis gali sumaþëti 50 proc. Pokyèiai, susijæ su padidëjusia kepenø sinusoidþiø fibroze pacientams, sergantiems kepenø ciroze, dar labiau atskiria kraujo tëkmæ nuo hepatocito. Apskritai pacientams, sergantiems kepenø ligomis, kepenø paþeidimo rizika nëra padidëjusi nuolat, bet yra keletas iðimèiø. Pacientai, sergantys hepatitu C, priklauso didesnës rizikos grupei dël galimos veninës-okliuzinës ligos iðsivysto po mieloabliacinës terapijos, ruoðiant kaulø èiulpø transplantacijai. ÞIV infekuotiems pacientams, gydomiems labai aktyviais antiretrovirusiniais vaistais, yra padidëjusi hepatotoksiniø reakcijø rizika, jei jie papildomai uþsikreèia hepatitu B ar C. Hepatotoksiðkø vaistø vartojimas pacientams, sergantiems sunkia kepenø ciroze, padidina hepatinës dekompensacijos rizikà. Vis dëlto gydytojai negali nutraukti gyvybiðkai svarbiø ðiems pacientams vaistø skyrimo. Todël turi bûti imtasi ypatingø atsargumo priemoniø gydant pacientus, serganèius kepenø ligomis, dël galimø rimtø pasekmiø. Daþnas pacientø stebëjimas galëtø bûti vertingas, bet nepastebëta, kad bûtø ekonomiðkai naudingas, todël nëra daþnai taikomas. Kadangi pacientai, sergantys kepenø ciroze, taip pat turi didesná polinká á inkstø paþeidimà, aminoglikozidø, radiokontrastiniø medþiagø ir prostaglandinø inhibitoriø ðiai pacientø grupei turi bûti skiriama ypaè atsargiai. VAISTØ PATEKIMO Á RINKÀ PROCESAS Kodël sunkus vaistø sukeltas kepenø paþeidimas daþnai pastebimas tik po to, kai kompetentingos institucijos (pvz., JAV Maisto ir vaistø administracija, FDA) patvirtina tà vaistà? Kiekvienoje klinikinio tyrimo fazëje, prieð iðleidþiant vaistà á rinkà, atidþiai tiriami kepenø fermentø aktyvumo þymenys kraujo serume. Vien tik reti aminotransferaziø kiekio kraujyje padidëjimai klinikiniø tyrimø metu nenulems tolimesnio vaisto tyrimo nutraukimo, bet esant daþnam ar didesniam aminotransferaziø kiekio padidëjimui (daugiau nei 8 kartus daugiau uþ virðutinæ normos ribà) ar kartu esantis bilirubino kiekio padidëjimas gali bûti prieþastis, dël kurios tyrimas turëtø bûti nutrauktas. Siekiant nustatyti vienintelá kliniðkai sunkaus kepenø paþeidimo, susijusio su vaisto vartojimu, atvejá su 95 proc. patikimumu, tyrime turi dalyvauti triskart didesnis pacientø skaièius nei reakcijos daþnis. Treèios fazës tyrime paprastai dalyvauja maþdaug 3000 pacientø. Idiosinkrazinës reakcijos galima tikëtis maþiau nei 1 ið pacientø, vartojusiø tiriamojo vaisto. Nustatant ðalutinæ reakcijà, kurios daþnis yra 1 : , tyrime turëtø dalyvauti pacientø. Todël dauguma vaistø uþbaigia treèios fazës tyrimà ir yra patvirtinami iki pasitaikant idiosin- 38 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

39 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS krazinei vaistø reakcijai, kadangi tokios reakcijos pasireiðkimo tikimybë maþo kohortos tyrimo metu yra maþa. Vaistai, sukeliantys hepatotoksinius poveikius, sukels ûminá kepenø nepakankamumà maþdaug 10 proc. tø pacientø, kuriems pasireikð su vaistais susijusi gelta. Todël bet kuris vaistas, kuris sukelia geltà klinikiniø tyrimø iki patvirtinant vaistà tiekti á rinkà metu, greièiausiai sukels ûminá kepenø nepakankamumà, kai tyrime dalyvaus didesnis pacientø skaièius. Tokius vaistus prieð iðleidþiant á rinkà paskutiniaisiais metais papildomai kruopðèiai perþiûri vaistø kontrolës tarnybos. Iðleidus vaistà á rinkà, jo vartoti pradeda daug didesnë ir ávairesnë pacientø grupë nei vaisto tyrimo metu. Ðis pacientø ratas (vartojamos skirtingos dozës, ávairi gydymo trukmë ir gretutinës bûklës) bus platesnis nei pacientø, dalyvavusiø klinikiniuose tyrimuose prieð patvirtinant vaistà pateikti á rinkà, ir apims keletà pacientø kategorijø, kuriems yra padidëjusi ðalutiniø reakcijø rizika. Tai pacientai, sergantys inkstø ar ðirdies nepakankamumu, ÞIV infekuoti ar sergantys AIDS, nëðèios moterys, vyresnio amþiaus pacientai ir vaikai. Patvirtinus vaistà pateikti á rinkà, farmacinës kompanijos privalo praneðti apie rimtus ðalutiniø reakcijø atvejus (bet koks atvejis, pasibaigæs mirtimi, grësme gyvybei, hospitalizacija ar ilgalaikiu neágalumu) tam tikroms institucijoms per 24 val. Toks sekimas tampa pasyviu procesu, kai vaistas jau yra rinkoje, nes apie daugumà tokiø atvejø praneðama per Maisto ir vaistø administracijos MedWatch programà, kai gydytojai ir farmacininkai gali paraðyti sàmoningai apgalvotus praneðimus. Nustatyta, kad MedWatch gauna praneðimus apie maþiau nei 10 proc. ðalutiniø reakcijø. Dabartinio Prancûzijoje atlikto tyrimo duomenys rodo, kad ðioje ðalyje yra fiksuojama maþiau nei 6 proc. kepenø paþeidimø, susijusiø su vaistø vartojimu. Pastaruoju metu ið rinkos paðalinti vaistai Bromfenakas ir troglitazonas du vaistai, kurie buvo paðalinti ið rinkos dël jø hepatotoksiðkumo, iliustruoja problemas, su kuriomis susiduriama vaistà patvirtinus. Bromfenakas nesteroidinis vaistas nuo uþdegimo, buvæs iðleistas Duract pavadinimu, 1997 metais buvo pristatytas kaip trumpo veikimo analgetikas skausmui malðinti. Nesteroidiniai vaistai, kaip klasë, apimanti ciklooksigenazës-2 inhibitorius, buvo susijusi su dideliu hepatotoksiðkumu. Maisto ir vaistø administracija patvirtino bromfenakà vartoti 10 ar maþiau dienø, bet, vaistui patekus á rinkà, daugelis pacientø vartojo medikamento daug ilgesná laikà. Iðleistas á rinkà bromfenakas buvo susijæs su daugiau nei 50 sunkaus kepenø paþeidimo atvejø ir todël buvo paðalintas ið rinkos 1998 metø birþelio mën. Visi pacientai, kuriems pasireiðkë toksinis poveikis, vartojo ðio vaisto ilgiau nei 30 dienø. Troglitazonas (Rezulin ) buvo pirmas naujos klasës junginys, tiazolidindionas, patvirtintas Maisto ir vaistø administracijos 1997 metø sausio mën. Peroksisomø proliferatoriaus aktyvuojamø gama receptoriø (PPARγ) làsteliø branduoliuose gama agonistas troglitazonas sumaþina rezistentiðkumà insulinui ir padidina insulino stimuliuotà gliukozës patekimà á audinius, pagerindamas gliukozës kontrolæ 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Klinikiniø tyrimø metu buvo pastebëtas laikinas aminotransferaziø kiekio padidëjimas, retai virðijæs virðutinæ normos ribà daugiau nei 8 kartus, bet nebuvo nustatyta kepenø nepakankamumo atvejø. Kai vaistas buvo iðleistas á rinkà, vis dëlto pasirodë praneðimø apie sunkius ir mirtinus kepenø nepakankamumo atvejus. Troglitazono toksinio poveikio patogenezë nëra aiðki. Prieðingai nei bromfenakas, troglitazonas nebuvo iðkart paðalintas ið rinkos, nes buvo manyta, jog jo nauda bus didesnë nei rizika. Laikui bëgant, nepaisant to, kad á pakuotæ buvo ádëtas áspëjimas, kuriame buvo rekomenduojama tikrinti aminotransferazës kieká serume kas mënesá, hepatotoksinio poveikio daþnis ir sunkumas (ið viso daugiau nei 90 atvejø, ið kuriø 68 buvo mirtini ir 10-iai buvo reikalinga kepenø transplantacija) paskatino JAV Maisto ir vaistø administracijà paðalinti troglitazonà ið vaistø rinkos, praëjus trejiems metams. Veiksnys, paskatinæs paðalinti troglitazonà ið rinkos, buvo dviejø naujø tiazolidindionø rosiglitazono (Avandia ) ir pioglitazono (Actos ) pasirodymas vaistø rinkoje 1999 metø geguþæ ir 1999 metø liepos mënesá. Nors ðie naujesni vaistai ið esmës skiriasi nuo ankstesnio, atidus pacientø stebëjimas, aminotransferaziø kiekio sekimas, ankstyvas gydymo nutraukimas, net ir ðvelnaus ûminio paþeidimo atveju, gali prisidëti prie didesnio saugumo vartojant ðiø vaistø. Atsiþvelgiant á terapinæ vaisto naudà, jo vartojimas gali bûti tæsiamas, nepaisant rizikos. Izoniazidas iðlieka pirmos eilës vaistu gydant tuberkuliozæ, nors proc. pacientø, kurie gydosi ðiuo vaistu, nustatomas padidëjæs aminotransferaziø kiekis kraujyje, o 1 ið 1000 ðiø pacientø gali pasireikðti ûminë hepatinë nekrozë. Ðie pavyzdþiai aiðkiai nurodo sunkumus, su kuriais susiduria vaistø kontrolës tarnybos. Neámanoma numatyti kiekvieno galimo atvejo tiksliai remiantis klinikiniais tyrimais. Pristatant naujus vaistus á rinkà, vaisø kontrolës tarnybos ásipareigoja apsaugoti visuomenæ nuo þalos, suprasdamos kiekvieno vaisto numatomà naudà sveikatai. Tik po to, kai vaistas patvirtinamas ir testuojamas atviroje rinkoje, jo galutinë nauda ir rizika gali bûti nustatyta ið tikrøjø. KAIP PASIRINKTI SAUGØ KEPENIMS MEDIKAMENTÀ? Pateiksime keletà pavyzdþiø. Visi selektyvûs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai daugiau ar maþiau veikia kepenø P- 450 citochromo sistemà, slopindami bent vienà ið 4 vaistus metabolizuojanèiø izofermentø, taèiau ne visi vienodai. Ðiuo atþvilgiu saugiausi sertralinas ir citalopramas. Kita daþnai praktikoje vartojama vaistø grupë nesteroidiniai vaistai nuo uþdegimo. Jø sukelti nepageidaujami poveikiai sudaro vienà ketvirtadalá visø vaistø nepageidaujamø poveikiø. Vienas tokiø poveikiø NVNU sukelta hepatocitø nekrozë. Todël, renkantis NVNU, reikëtø atsiþvelgti á tyrimø, kuriø metu nagrinëtas ðiø vaistø grupës hepatotoksiðkumas, metaanalizes. Ávairûs tyrimai rodo, kad maþiausiu hepatotoksiniu poveikiu pasiþymi celekoksibas ir nabumetonas, o didþiausiu ibuprofenas, nors neprilygsta acetominofeno ðalutiniam poveikiui. Literatûra 1. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients // JAMA. 1998, 279, p Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiødt F.V. et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Ann. Intern. Med. 2002, 137, p Bissell D.M., Gores G.J., Laskin D.L. et al. Drug-induced liver injury: mechanisms and test systems // Hepatology. 2001, 33, p Center for Drug Evaluation and Research. Drug-induced liver toxicity. (Accessed July 8, 2003, at 5. Weinshilboum R. Inheritance and drug response // N. Engl. J. Med. 2003, 348, p Guengerich F.P. Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity // Chem. Res. Toxicol. 2001, 14, p Hunt C.M., Westerkam W.R., Stave G.M. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A // Biochem. Pharmacol. 1992, 44, p Ikemoto S., Imaoka S., Hayahara N. et al. Expression of hepatic microsomal cytochrome P450s as altered by uremia // Biochem. Pharmacol. 1992, 43, p Wang K., Huang Y.S., Deng J.F. et al. Characteristics and risk factors of acetaminophen-induced hepatitis in Taiwan. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1999, 62, p Heubi J., Barbacci M.B., Zimmerman H.J. Therapeutic misadventures with acetaminophen hepatotoxicity after multiple doses in children // J. Pediatr. 1998, 132, p Moynihan R. FDA fails to reduce accessibility of paracetamol despite 450 deaths a year // BMJ. 2002, 325, p Chitturi S., Farrell G.C. Herbal hepatoxicity: an expanding but poorly defined problem // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000, 10, p Stedman C. Herbal hepatotoxicity // Semin. Liver. Dis. 2002, 22, p Schenker S., Martin R.R., Hoyumpa A.M. Antecedent liver disease and drug toxicity // J. Hepatol. 1999, 31, p Sgro C., Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatology. 2002, 36, p Non-steroidal anti-inflammatory drugs and serious gastrointestinal adverse reactions // Br. Med. J. [Clin Res]. 1986, p. 292, 614. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 39

40 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Vaikø dispepsija Dr. Asta Aukðtakalnienë, KMU Ðeimos medicinos klinika Gyd. Rûta Rokaitë, KMU Vaikø ligø klinika Viena daþniausiø kreipimosi á vaikø gydytojà prieþasèiø yra ávairaus pobûdþio ir kilmës pilvo skausmai. Pilvo skausmus vaikams gali sukelti ir virðkinimo sutrikimai, plaèiàja prasme vadinami dispepsija. Gydytojas turi mokëti atpaþinti ðiuos sutrikimus, ávertinti jø atsiradimo prieþastis bei paskirti tinkamà gydymà. Vaikø pilvo skausmas skirstomas á ûminá ir lëtiná. Ûminis pilvo skausmas tai staiga atsiradæs stiprus skausmas, daþniausiai progresuojantis, kintantis ir susijæs su kitais simptomais. Tai situacija, reikalaujanti neatidëliotinos pagalbos. Lëtinis pilvo skausmas nustatomas tuomet, kai jis kartojasi ávairiu periodiðkumu (pvz., keletà kartø per parà arba savaitæ) ir pasireiðkia ne trumpiau kaip 3 mënesius. Jis nustatomas tik tada, kai vaikas sugeba parodyti, kur jam skauda. Kuo vaikas maþesnis, tuo gydytojui sunkiau diagnozuoti pilvo skausmo atsiradimo prieþastá. Taèiau yra nustatyta, kad pilvo skausmai pagal savo prieþastá turi tam tikrus amþiaus dësningumus, kurie ypaè padeda diagnozuoti pilvo skausmà sukëlusià prieþastá. APIBRËÞIMAS Graikiðkai dys ir peptein reiðkia blogà virðkinimà m. tarptautinë ekspertø darbo grupë, vadovaujama prof. Talley, dispepsijà apibrëþë kaip virðutinës vidurinës pilvo dalies (epigastriumo) skausmà ar diskomfortà. EPIDEMIOLOGIJA Pasikartojantys pilvo skausmai vaikams pasitaiko labai daþnai. Dispepsija viena ið patologijø, pasireiðkianèiø pilvo skausmais, kuri pasitaiko daþniau nei pilvo migrena ar dirgliosios þarnos sindromas [1, 2]. Literatûros duomenimis, dispepsija paplitusi nuo 7 iki 41 proc. bendros populiacijos. Dispepsija daþniau bûna jauname amþiuje ir moterims. Kai kuriø autoriø duomenimis, ji daþnesnë þmonëms, gyvenantiems blogomis socialinëmis sàlygomis, miestieèiams, ir ðeimoms, kuriose yra serganèiøjø opalige [1]. ETIOLOGIJA Pagrindinës virðkinamosios sistemos sutrikimo prieþastys 1. Neuropsichinis faktorius vegetacinës disfunkcijos (daþniausiai pasireiðkia funkciniais sutrikimais). Átakos turi stresas, neigiamos emocijos, asmenybës bruoþai dirglumas, pyktis, depresija. 2. Alergijos faktorius. 3. Alimentarinis faktorius. 4. Motorikos sutrikimai retrogradinë peristaltika (vaikai daþnai krenta ant pilvo). 5. Medikamentø vartojimas antibiotikø (eritromicino, ampicilino) ir antipiretikø vartojimas. 6. Genetinis faktorius (paveldëjimas). 7. H.pylori infekcija. Dispepsija gali bûti ávairiø ligø simptomas arba pasireikðti kaip atskiri klinikiniai sindromai. Iðskiriamas ir atskiras sindromas funkcinë dispepsija, kai nenustatoma jokios organinës patologijos. Vaikams, sergantiems funkcine dispepsija, daþniau nustatomi ir ávairûs psichikos sutrikimai (ypaè nerimas). Amerikoje ir Europoje atliktø tyrimø duomenimis, proc. pacientø, kuriems buvo nustatyta dispepsija, buvo patyræ seksualinæ ir fizinæ prievartà. Daþniausia funkcinës dispepsijos prieþastis yra mitybos veiksniai ávairûs racionalaus kûdikiø ir vaikø maitinimo ir mitybos paþeidimai, pvz., kûdikio ar iki 3 metø amþiaus vaiko paros maisto racione bûna tik vienos rûðies produktai (daþniausiai karvës pieno ir jo miðiniø, kalcio, ryþiø, manø, kukurûzø koðiø perteklius), skysèiø, làstelienos turinèiø patiekalø, motinos pieno trûkumas. Nemaþai átakos kûdikiø funkcinei dispepsijai turi maitinimo krûtimi technika esant lûpos, o ypaè gomurio skeltumui, kûdikiui nuolat gausiai atpylinëjant, vangiai þindant ir blogai ryjant, iðsivysèius hipogalaktijai, mastitui. Alimentarinis faktorius kûdikiø dispepsijos atsiradimui svarbus tuomet, kai kûdikis, pabaigus já maitinti motinos pienu, pradedamas maitinti dirbtiniu maistu arba jis nuolatos maitinamas vienodos sudëties maistu. KLASIFIKACIJA Pagal 1999 m. Romos II kriterijus (3), funkcinë dispepsija skirstoma á 3 pagrindinius tipus, atsiþvelgiant á vyraujantá, labiausiai varginantá simptomà: opiná kai labiausiai vargina virðutinës pilvo dalies skausmas; dismotoriná vyrauja diskomfortas virðutinëje pilvo dalyje (ankstyvas sotumo jausmas, pykinimas, pilnumo jausmas po valgio, pilvo pûtimas); nespecifiná kai simptomai nepriskiriami nei opiniam, nei dismotoriniam tipui. Simptomai turi bûti maþiausiai 12 sav. per pastaruosius 12 mën., taèiau gali bûti ir su pertraukomis. KLINIKA Klinikiniai sindromai, kuriais pasireiðkia dispepsija vaikø amþiuje: 1. Skausmo 2. Dispepsinis 3. Astenovegetacinis Kuo maþesnis vaikas, tuo sunkiau jis nusako ne tik skausmo lokalizacijà, bet ir pobûdá, ávertina skausmo intensyvumà. Toká skausmà, kurá vyresnis apibûdina kaip nemalonius pojûèius, maþas suvokia kaip intensyvø. Kuo maþesnis vaikas, tuo intensyviau jis verkia, blaðkosi. Kai skausmas yra stiprus, jo nenuslopina vaiko paëmimas ant rankø ar dëmesio nukreipimas á nema- 40 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

41 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS tytus daiktus, þaidimus, mëgstamà gërimà (valgyti neduodama!). Skausmo sindromui bûdinga tai, kad skausmas niekur neplinta, jo lokalizacija nekinta. Pagal skausmo vietà átariama, kokie organai yra paþeisti. Reikia ásidëmëti: iki 3 metø vaikai nesugeba lokalizuoti skausmo ir beveik visada parodo, kad skauda apie bambà. 4 8 metø vaikai taip pat ne visuomet tiksliai nurodo skausmo lokalizacijà. Vyresniems kaip 6 metø amþiaus vaikams skausmas lokalizuojasi daþniausiai epigastriumo srityje. Funkcinio pobûdþio skausmai: 0 8 m. pilvo skausmai (lokalizuojasi epigastriume, apie bambà) 9 15 m. ðirdies ploto skausmas >15 m. galvos skausmai Dispepsinio sindromo iðraiðka taip pat priklauso nuo amþiaus: kûdikiai daþniausiai atpylinëja, vyresniems bûdingas atrajojimo simptomas atsirûgsta maistu. Ðis simptomas rodo neorganinës patologijos pradþià. Reikëtø visuomet pagalvoti apie dispepsijos prieþastá, jei astenovegetacinis sindromas atsiranda anksèiau nei skausmo ir dispepsinis sindromai, tuomet daþniausiai dispepsijos prieþastis yra ne virðkinamosios sistemos patologija. Pagrindiniai vaikø virðkinamosios sistemos sutrikimai: 1. Funkciniai tulþá iðskirianèios sistemos sutrikimai bûdingi 2 12 m. vaikams. 2. Skrandþio, plonosios bei storosios þarnos motorikos sutrikimai, sukelti retrogradinës peristaltikos, daþniausiai duodenogastrinis ar gastroezofaginis refliuksas. Bûdingi kûdikiams ir vaikams iki 3 m. bei vyresniems nei 12 metø vaikams. 3. Fermentinis (egzokrininis) kasos funkcijos nepakankamumas. Vaikams daþnai sukelia ketoacidozæ ( acetoneminá vëmimà ). Bûdingas 2 8 m. vaikams. 4. Ûminis gastritas tai aiðkià klinikà turinti liga, daþniausiai serga ikimokyklinio amþiaus vaikai. Patvirtina: apetito stoka, pykinimas, vëmimas, sunkumo ir persipildymo jausmas pavalgius. Minëtø simptomø gali atsirasti iðtikus stresui. 5. Opaligë. Daþniau mokykliniame amþiuje. Anamnezë: daþni stresai. Pilvo virðaus skausmas. Kai bûna skrandþio opa, skausmai atsiranda po valgio, vyrauja dispepsijos simptomai, skauda epigastriumo srityje. Kai opa yra dvylikapirðtëje þarnoje, vyrauja alkio skausmai, ypaè naktá, rëmuo, skausmai piloroduodeninëje srityje (vidurinëje pilvo dalyje tarp bambos ir krûtinkaulio kardinës ataugos). Skausmai gali plisti á deðinæ arba kairæ pilvo pusæ. Jø pobûdis ávairus, pavalgius sumaþëja. Ðiems organiniams virðkinamosios sistemos sutrikimams atsirasti didelæ reikðmæ turi H.pylori infekcija bûdinga 7 8 metø ir vyresniems vaikams. 6. Cistinë fibrozë sukelia nestiprø difuziná pilvo skausmà. Skausmas atsiranda dël þarnyno persipildymo fekalijomis. Tipinë anamnezë: ligos pradþia 2 4 gyvenimo mënesiai. 7. Opinis kolitas tuðtinantis skauda, tenezmai. Viduriuojanèiojo iðmatose gleivës su krauju. Pavojingi simptomai, tokie kaip svorio netekimas, augimo sulëtëjimas, kraujavimas ið virðkinamojo trakto, ilgalaikis karðèiavimas, ilgalaikis sunkus viduriavimas ar gausus vëmimas, persistentinis deðiniojo virðutinio ar deðiniojo apatinio kvadranto skausmas, daþniau bûna organinës ligos poþymiai. Nepakanka árodymø, kad skausmo pasikartojimø daþnis, stiprumas ir lokalizacija, anoreksija, pykinimas, galvos ar sànariø skausmai padëtø atskirti funkcines ir organines patologijas. DIAGNOSTIKA IR DIFERENCINË DIAGNOSTIKA Nustatant pilvo skausmo prieþastis ypaè didelis dëmesys skiriamas tiek subjektyviam, tiek objektyviam tyrimui [4]. Anamnezë: Skausmo pobûdis: diegliai ar ilgai trunkantis vienodo intensyvumo skausmas, galima lokalizacija bei plitimas. Vëmimas: nevalgius, po valgio, daþnis. Fekalijos: nëra, gleivës, gleivës ir kraujas ar vandeningos, kiekis, daþnis. Kiti simptomai: ligos pradþios pobûdis, kûno temperatûra, viduriavimas, polidipsija, obstipacijos, ðlapinimosi sutrikimai. Klinikinis iðtyrimas: Bendra apþiûra: iðvaizda, ligonio padëtis, judrumas, veido spalva, mimika; sàmonës bûklë, emocijø pobûdis, kvëpavimo ypatumai. Pilvo apþiûra: pilvo konfigûracija (iðkilæs, ákritæs, iðsipûtæs). Pilvo auskultacija: peristaltika normali, vos girdima, jei garsi jos lokalizacija. Pilvo apèiuopa: prieð pilvo apþiûrà papraðyti vaikà pasiðlapinti. Nukreipus vaiko dëmesá, pradedama nuo sveikos pilvo ar kitos simetriðkos kûno vietos. Perkusija: kepenø, bluþnies, ðlapimo pûslës dugno. Krûtinës làstos auskultacija, perkusija. Meninginiai simptomai. Laboratoriniai tyrimai: Iðsamus periferinio kraujo tyrimas. Ðlapimo tyrimas: atmesti ðlapimo organø infekcijà, akmenligæ, diabetà, hepatità. Instrumentiniai tyrimai: Pilvo rentgenologinis tyrimas. Atliekamas stovint (dëmesys: þarnyno nepraeinamumo simptomai, atskirø organø padidëjimas, dujø susikaupimo vietos, neáprasta pilvo organø padëtis, fekalijø sankaupos). Krûtinës làstos rentgenologinis tyrimas: pneumonija, pleuritas, diafragminë iðvarþa, ðirdies bûklë. Pilvo organø echoskopija atliekama atskiriant nuo kitø ligø (pvz., ûminiø chirurginiø pilvo organø ligø (ûminio apendicito, invaginacijos, ûminio þarnyno nepraeinamumo), kasos, kepenø, tulþies pûslës ir inkstø ligø), ypaè kai greta yra ir netipiðkø dispepsijai negalavimø gelta, ðlapimo organø patologijos poþymiø, nugaros skausmas ar pakitimø, nustatomø fizinio iðtyrimo metu. Fibroezofagogastroduodenoskopija (EFGDS) vaikams, skirtingai nei suaugusiesiems, atliekama itin retai. Ðiuo tyrimu nustatomos suaugusiøjø dispepsijos prieþastys (pvz., skrandþio opa) vaikams pasitaiko ypaè retai arba visai nebûdingos (pvz., skrandþio vëþys). Kai kuriø autoriø nuomone, EFGDS vaikams rekomenduojama atlikti tik tuomet, kai gydymas nepadeda ir dispepsijos simptomai kartojasi. Be to, maþiems vaikams ðis invazinis tyrimas atliekamas po narkozës, todël reikia nuspræsti, ar jis tikrai yra bûtinas. Skausmo bambos srityje (bambos diegliø) prieþastys Bambos diegliai tai recidyvinio skausmo apie jà priepuoliai. Daþnai jie bûna tokie stiprûs, kad vaikas susirieèia, pablykðta. Já iðpila ðaltas prakaitas, pykina, kartais vemia ir viduriuoja. Skausmo trukmë 15 min., iki 2 val. Daþniau kenèia labilios nervø sistemos ikimokyklinio ir jaunesniojo mokyklinio amþiaus vaikai. Bambos diegliø prieþastys skirstomos á organines ir psichogenines. Organinës prieþastys: gastritas, opaligë, kirmëlës, viduriø uþkietëjimas, lëtinis recidyvinis apendicitas, paslanki akloji þarna, terminalinis ileitas (Crohno liga), inkstø akmenligë, pankreatitas, hipoglikeminë ketonemija, kûdikiø diegliai. Diegliai tai staiga uþeinantys, periodiðki intensyvûs pilvo skaus- FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 41

42 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI mai, sukeliantys nenumaldomà verksmà tø naujagimiø/kûdikiø, kurie ðiaip yra sveiki. Staiga jø rankos, kojos ásitempia, jie suspaudþia kumðèius, iðrieèia nugarà, kojas suglaudþia ir lenkia prie pilvo, staiga iðtiesia ir daro kojomis minamuosius judesius. Diegliai prasideda pirmomis savaitëmis po gimimo proc. kûdikiø intensyviausi skausmai bûna 4 6 mën., o kartais ir vëliau. Jø buvimas nepriklauso nuo kûdikio lyties, maitinimo bûdo. Psichogeninës prieþastys: teigiamø ir neigiamø emocijø perteklius (dþiaugsmas, pyktis, baimë, didelis psichinis ir fizinis krûvis mokykloje ir uþ jos ribø). Tipiðki anamnezës duomenys: Vos tik susijaudina, pradeda skaudëti pilvà. GYDYMAS Gydant ávairios kilmës dispepsijas, pirmiausia reikia iðsiaiðkinti ir paðalinti prieþastá. Dispepsijø gydymas yra kompleksinis, taikant kartu dietà ir medikamentiná gydymà. Kûdikiø diegliø gydymas Maitinimas. Kad sumaþëtø praryjamo oro kiekis, kûdikis maitinamas pusiau staèias, krûties þindymo ar maitinimo ið buteliuko trukmë ribojama iki 10 min. (ilgiau þásdamas kûdikis ásiurbia daugiau oro). Maitinimas ið buteliuko pakeièiamas maitinimu ið puoduko. Priemonës, maþinanèios þarnyno spazmus: pilvo masaþas, ðiltos vonios. Kûdikiams, kuriems yra atopinio dermatito simptomø ar maisto alergija, krenta svoris, keièiama dieta paðalinami netoleruojami produktai (paprastas pritaikytas miðinys pakeièiamas labai hidrolizuotu miðiniu). Nuo meteorizmo skiriama simetikono (Espumisan L ). Jis tiesiogiai veikia þarnyne susikaupusias dujas ir palengvina jø rezorbcijà bei pasiðalinimà. Espumisan L yra inertiðka medþiaga, todël nesirezorbuoja á kraujà ir nesukelia ðalutinio poveikio. 1 mililitre (arba 20 laðø) emulsijos yra 40 mg simetikono. Dozavimas. Naujagimiams 1 ml (arba 20 laðø) prieð arba po maitinimo, 1 6 metø po 1 ml (arba 20 laðø) 3 5 k./d., 6 14 m. po 1 2 ml (arba 40 laðø) 3 k./d. Dismotorinio ir opinio tipo funkciniø dispepsijø gydymas Fiziologinis gastroezofaginis refliuksas savaime praeina kûdiká, maþà vaikà pradëjus maitinti tirðtu maistu daþnai ir po truputá. Neþindomiems ir negalintiems valgyti tirðto maisto kûdikiams duodama pritaikyto miðinio Aptamil AR arba á kità pritaikytà miðiná ádedama ml koncentruoto ryþiø nuoviro. Kûdikiai, maþi vaikai po þindymo, maitinimo min. palaikomi vertikalioje padëtyje. Tokie kûdikiai ir vaikai guldomi ant deðinio ðono ar ant pilvo 30 pakeltu galvûgaliu. Á namie verdamas koðes riebalø per 3 kartus dedama ne daugiau kaip 1 arbat. ðaukðtelis. Riebus maistas lëèiau pasiðalina ið skrandþio. Jei nepadeda dietinis ir pozicinis gydymas, skiriama dopamino receptoriø blokatoriaus domperidono (Motilium ). Jo skiriama min. prieð valgá ir 10 min. prieð einant miegoti. Metoklopramidas (Cerucal ) dël ðalutinio poveikio vaikams, ypaè maþiems, neskirtinas. Jei bûklë nepagerëja gydant domperidonu, skiriama rûgðtingumà maþinanèiø vandenilio, kalio protonø pompos inhibitoriø. Omeprazolio (Omeprazol-ratiopharm NT) skiriama 1,7 3,3 mg/kg/p. per vienà, geriau du kartus. Gydymo kursas 8 12 savaièiø, o, esant reikalui, ir ilgiau. Rabeprazolio, lansoprazolio, pantoprazolio vaikams skirti nepatartina. Rûgðtingumà maþinantys vaistai (H 2 receptoriø blokatoriai) yra maþiau veiksmingi uþ PPI. Ið jø ranitidino skiriama 5 20 mg/kg/p. per 2 kartus. Gydymo kursas 8 12 savaièiø ir ilgiau. Gydant simptomø remisija pasiekiama proc. pacientø. Tyrimø duomenimis, H.pylori iðnaikinamasis gydymas ðios ligos eigai átakos neturi [2], taèiau, esant H.pylori sukeltam gastritui, iðnaikinamasis gydymas gali tik nedaug sumaþinti vaikø dispepsijos simptomus [2]. Kai kuriems pacientams gali bûti naudinga ir psichoterapija [4]. Funkcinio, mitybos veiksniø nulemto vaikø viduriø uþkietëjimo gydymo principai Gydant ðios kilmës viduriø uþkietëjimà (VU) laikomasi keleto pagrindiniø principø: - peristaltikos (maisto slinkimo þarnynu) skatinimas, - skausmo slopinimas, - plonøjø þarnø bakterijø pertekliaus sindromo gydymas, - defekacijos reflekso sureguliavimas arba suformavimas. Vaikø obstipacijø medikamentinio gydymo efektyvumas nedidelis apie 40 proc. bûklës pagerëjimo atvejø per metus, todël didþiausias dëmesys turi bûti skiriamas nemedikamentinei funkcinio VU kontrolei. Geresniø rezultatø duoda kompleksinis gydymas. Kompleksiðkai gydant obstipacijà pasveiksta proc. vaikø. Medikamentinis VU gydymas vaikams skiriamas labai atsargiai, tik po to, kai panaudotos visos nemedikamentinio poveikio priemonës (ne anksèiau kaip po mënesio). Daþniausiai rekomenduojamos obstipacijà maþinanèiø vaistø grupës fekalijø kieká ir turiná formuojantys preparatai, osmosiniai laksatyvai, stimuliuojamieji laksatyvai ir emolientai (fekalijø minkðtikliai). Vaistø reikia vartoti reguliariai ir pakankamai ilgai, nuo trijø iki ðeðiø mënesiø, tol, kol tuðtinimasis visiðkai susireguliuos. Medikamentinio VU vaikø amþiuje gydymo principai pateikiami 1 lentelëje. Mitybos korekcija priklauso nuo vaiko amþiaus ir turi tam tikrø specifiðkumo bruoþø ávairiose amþiaus grupëse (ypaè kûdikiø). Kûdikio maitinimo korekcija pradedama sumaþinant vienarûðiø produktø kieká ir paskiriant þarnyno turiná skystinanèiø, iðmatø kieká padidinanèiø ir ðvelniai þarnyno sienelës receptorius dirginanèiø patiekalø. Daþniausiai funkciniam VU gydyti kûdikiams rekomenduojamas pieno miðinys Semper Bifidus. Jo sudëtyje yra disacharido laktuliozës, kuri, panaðiai kaip ir motinos pienas, skystina ir parûgðtina iðmatas. Kaip þinoma, laktuliozës neskaldo virðkinamojo trakto fermentai, todël ji nepakitusi patenka á storàjà þarnà, kur suskaldoma bakterijø. Jei reikia, Semper Bifidus vaikus galima maitinti nuolat. Já galima sumaiðyti su kitais pieno miðiniais, naudoti gaminant tyres, koðes ne tik kûdikiams, bet ir vyresnio amþiaus vaikams bei suaugusiesiems. Ðis preparatas ypaè tinka vaikams iki 6 mënesiø, t.y. kol kûdikis dar nesugeba praryti tirðtesnio maisto, turinèio daug augalinës làstelienos. Bûtina áspëti tëvus, kad á atitinkamà vandens kieká turi bûti dedama tiek miðinio ðaukðteliø, kiek nurodyta instrukcijoje, nes labai svarbu, kad kûdikis ar vaikas, kuriam uþkietëjæ viduriai, gautø pakankamai skysèiø. Verta prisiminti, kad dþiovintø vaisiø, pvz., obuoliø, slyvø, abrikosø, persikø, tyrelës yra naudingesnës uþ sultis, nes jose yra didesnis kiekis augalinës làstelienos. Obuoliuose esantis pektinas sutrumpina þarnø turinio slinkimo laikà ir padidina iðmatø masæ net iki proc. Kalio trûkumas taip pat skatina VU atsiradimà (ypaè kûdikiui bûnant karðtoje aplinkoje, karðèiuojant). Kalio gausu razinose 42 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

43 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS 1 lentelë. Medikamentinis viduriø uþkietëjimo gydymas vaikø amþiuje Vaistai Generinis Veikimo mechanizmas Nepageidaujamas poveikis Komentarai pavadinimas Fekalijø turiná ir kieká reguliuojantys preparatai Sterculia, Mucofalk Þarnø spindyje sulaiko Meteorizmas. Yra saugûs, Sudëtyje yra maistiniø skaidulø, gaunamø ið kvieèiø Ispaghula Regulan vandená ir didina drëgnø beveik nesukelia ðalutiniø sëlenø, augalø sëklø ir celiuliozës dariniø. Bûtina iðmatø kieká, stimuliuoja poveikiø, galima ilgai kartu vartoti daug skysèiø. Pakankamas skysèiø peristaltikà vartoti sergant funkcine kiekis per parà iki 2 l vyresnio amþiaus vaikams. obstipacija, negalima Rekomenduojamas vaikui gerti skysèiø kiekis = paros vartoti sergant organine diurezë ml. Vartojami po 1 miltelá, obstipacija (megacolon, iðtirpintà 150 ml vandens, 2 k./p. po valgio Crohno liga) (nereikëtø vartoti nakèiai). Osmosiniai laisvinamieji Laktuliozë Duphalac Osmozës bûdu kaupia Nëra Daþniausiai vaikø viduriø uþkietëjimui gydyti (laktikolis) skystá þanyne, didina vartojami vaistai. Skiriama 0,5 0,75g/kg/p. arba fekalijø turiná ir kieká, skatina peristaltikà 0,25 1,0 ml/kg/p. per 1 2 kartus. Dozë parenkama individualiai, taip, kad tuðtintøsi 2 4 kartus per dienà. Gydymo kursas 1 12 mën. Palaikomajai terapijai vartojama per pusæ maþesnë dozë. Rekomenduojama vartoti reguliariai, bûtina gerti daug skysèiø. Poveikis pasireiðkia po 2 d. Galima vartoti nuo pirmøjø gyvenimo dienø ir tol, kol reikia. Nepriprantama. Polietilengli- Fortrans Osmozës bûdu kaupia Vëmimas, spazminiai Forlax 4 g skiriama vaikams nuo 6 mën. iki 8 metø kolis Forlax skystá þanyne, didina pilvo skausmai (5 mën. 1m. 1 maiðelis, 1 4 m. 1 2 maiðeliai, (makrogolis) Cololyt fekalijø turiná ir kieká, 4 8 m. 2 4 maiðeliai per parà). Forlax 10 g skiriama skatina peristaltikà vyresniems kaip 8 metø vaikams po 1 2 maiðelius per parà. Poveikis pasireiðkia per val. po suvartojimo. Fortrans plaèiausiai vartojamas þarnynui iðvalyti ruoðiant vaikà áv. diagnostinëms procedûroms, operacijoms. Jis gaminamas skystas kartu su elektrolitø miðiniu. Skiriamas gerti ml/kg/val., kol vaikas pradeda tuðtintis ðvariu vandeniu. Tai uþtrunka 7 22 val. Saugûs ir veiksmingi, taèiau brangûs. Stimuliuojamieji viduriø laisvinamieji Senna, Senokot Nëra aiðkus. Manoma, Gali atsirasti varstomi Vaikams skiriama tik pasitarus su pediatru ar Bisacodyl Pursennid kad storojo þarnyno pilvo skausmai, labai gastroenterologu. Senos preparatø skiriama, kai Bisacodyl bakterijoms skaidant greitas iðsituðtinimas osmosiniai laisvinamieji preparatai suskystina iðmatas, senà, atsipalaiduoja taèiau jos susilaiko, nepasiðalina. Vartojant tab. veikliosios medþiagos poveikis atsiranda po 8 12 val., skiriama nakèiai. reinantronai bei Senokot, 1 5 metø vaikams skiriama 5 ml sirupo, mediatoriai prosta- vyresniems 10 ml 1 2 kartus per parà; glandinai, serotoninas. Pursennid, 12 mg, vyresniems nei 12 m. 1 4 tab. Jie tiesiogiai aktyvuoja nakèiai. Skirti ne ilgiau kaip savaitæ. þarnyno nervø galûnëles, Bisacodyl, 5 mg 1 2 tab. 3 5 d. Þvakutës pradeda skatina þarnø motorikà veikti po min. Fekalijø minkðtikliai emolientai Natrio Dokusat, Maþina iðmatø pavirðiaus Maþiems vaikams aliejai Labiau tinka pagyvenusiems þmonëms, retai dokusatas, skystas átempimà ir didina netinka skatina skiriama vaikams. Natrio dokusatas gaminamas mineraliniai parafinas, skysèiø prasiskverbimà gastroezofaginá refliuksà tik þvakuèiø pavidalu, todël vaikams neskirtinas. aliejai arachisø á fekalines mases aliejus paðalinus sëklas razinos kelias valandas mirkomos vandenyje ir pertrinamos pro sietelá. Jø galima dëti ir á ávairias tyres. Pieno produktø kûdikiams turëtø bûti skiriama atsargiai. Jogurtas, kefyras maþiau kietina vidurius negu saldus pienas, todël, norint patenkinti kalcio poreiká, jø rekomenduojama duoti ne daugiau kaip 400 ml, ypaè jei negalima skirti Semper Bifidus. Sëlenos þarnyno peristaltikà aktyvina tik iðbrinkusios skysèiuose, dël to nesuvirðkintos maisto liekanos lengviau slenka þarnynu. Be to, sëlenos padeda ið organizmo pasiðalinti toksinëms medþiagoms, teigiamai veikia riebalø apykaità, maþina kancerogenø poveiká þarnø gleivinei, sujungia tulþies rûgðtis, parûgðtina iðmatas. Kasdien 3 metø vaikas turi suvalgyti tiek gramø làstelienos (sëlenø), kiek jam metø, o dar geriau kiekvieniems metams pridëti po 5 gramus. Daugiau nei nurodyta làstelienos neduodama, nes joje esantys citatai gali sutrikdyti kalcio ir kitø medþiagø rezorbcijà. Permaitinant daug làstelienos turinèiomis koðëmis gali sutrikti vaiko augimas, nes sutrinka mineraliniø ir energetiniø medþiagø pasisavinimas. Nëra duomenø, kiek làstelienos galima suvalgyti maþesniems nei 2 metø vaikams. Vieneriø metø ir vyresniems vaikams sëlenomis galima papildyti ávairius patiekalus. Jø ádedama 1,5 1 arbatinis ðaukðtelis, t.y. tiek, kad nepasikeistø patiekalø skonis. Á koðes dedamos iðdþiovintos ir sumaltos sëlenos. Gydant funkciná VU visuomet papildomai paskiriama skysèiø: tik kà iðspaustø skiestø apelsinø sulèiø, vandens, sulfatø FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 43

44 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI 2 lentelë. Kûdikiø funkcinës dispepsijos dietinio gydymo principai Amþius Vyresni nei 4 sav. kûdikiai Vyresni nei 2 mën. Nuo 4 mën. Vyresni nei 5 mën. Nuo 6 7 mën. Vyresni nei 8 mën. Vyresni nei 9 mën. Gydymo principai Pieno miðinys Semper Bifidus Gydymo pradþioje skiriama 1 2 kartus per parà (juo pakeièiama pieno miðinio porcija). Iðmatos suminkðtëja po 1 2 dienø. Jei dirbtinai maitinamiems tokio amþiaus kûdikiams negalima skirti Semper Bifidus (netoleruoja dël pilvo pûtimo), duodama juodøjø slyvø, obuoliø, morkø, abrikosø, persikø sulèiø su minkðtimu ar jø tyreliø. Geriausiai tinka þaliø obuoliø ir morkø tyrelë, sumaiðyta su vandeniu (santykis 3:1 arba 2:1). Morkas galima pakeisti þaliomis (be odelës) arba dþiovintomis slyvomis santykiu 1:1. Dþiovintos slyvos 6 8 val. turëtø bûti mirkomos virintame vandenyje, po to sutrinamos ir sumaiðomos su obuoliø tyre. Sulèiø su minkðtimu ir tyreliø vaikams duodama pakaitomis, po ml 5 6 kartus per parà. Tokio amþiaus kûdikiø mityba turi bûti ávairesnë. Duodama darþoviø, vaisiø tyrës su Semper Bifidus ar be jo. Duodama mësos ar þuvies tyrës su virtø ir pertrintø darþoviø, pvz., burokëliø, morkø, kopûstø (lapiniø, þiediniø, ropiniø), bulviø tyre. Bulvës neturi sudaryti daugiau kaip proc. tyrës masës. Galima duoti skystos aviþø koðës, pagamintos su Semper Bifidus, pridedant dþiovintø slyvø, obuoliø, persikø ar abrikosø tyrës. Duodama rupiø aviþø, sorø, perliniø kruopø miltø pagrindu pagamintø javainiø su vaisiø tyre. 3 4 kartus per parà duodama po 2 5 arbatinius ðaukðtelius pertrintø ðvieþiø vaisiø ir darþoviø (geriau kaskart vis kitø). Darþovës maiðomos su 1 2 ml saulëgràþø arba sojos aliejumi. Javø koðë su 1 g kvietiniø sëlenø, uþsigeriant sultimis. Jei gali gerti, duodama ðvieþiø kopûstø, bulviø, burokëliø sulèiø ir jø miðiniø. Jei nepuèia viduriø, galima duoti g pupeliø, þirniø koðës (taèiau daugelis kûdikiø ðiø koðiø atsisako valgyti). Á vaisiø tyres galima ádëti po pusæ arbatinio ðaukðtelio smulkintø kvieèiø sëlenø mën. Galima duoti rupaus malimo duonos, pvz., Rugelio. Duonà galima pagardinti slyvø, abrikosø ar persikø tyre. turinèio mineralinio vandens, pvz., Ramigë. Pagal vaiko amþiø skysèiø duodama nuo 100 iki 150 ml per parà. Mineralinis vanduo, kuriame yra daug sulfatø, laisvina vidurius; jo duodama gerti po ml 3 k./d., 1 1,5 val. prieð valgá. Jei mineralinio vandens vaikas negeria, rekomenduojama duoti vësaus erðkëtroþiø nuoviro arba vandens su medumi. Gerai kramtanèiam vaikui 2 3 k./d. prieð valgá duoti ðvieþiø lapiniø darþoviø miðrainës (kopûstø, burokëliø, gûþiniø salotø). Kaip garnyrà prie karðtø patiekalø galima duoti troðkintø morkø arba virtø burokëliø. Daugelis vaikø mëgsta bandeles, iðkeptas ið tarkuotø morkø su dþiovintais vaisiais. Naudingi ir sumalti linø sëmenys, kuriø galima ámaiðyti á darþoviø miðraines. Bûtina ásidëmëti, kad VU dietinis gydymas turi bûti individualus: parenkami tie produktai, kurie geriausiai tinka konkreèiam vaikui. Atsiradus spazminio skausmo priepuoliams (sergant vegetoneuroze), pilvo pûtimui, tuðtinantis gleivingomis iðskyromis ir kietomis, sausomis, daþnai rutuliukø pavidalo kiðkio, avies iðmatomis, t.y. esant hipermotorinei diskinezijai, rekomenduojama tausojamoji, ðiek tiek peristaltikà skatinanti dieta. Sergant funkciniu VU, ypaè nulemtu mitybos veiksniø, vaikams neturëtø bûti duodama þarnø peristaltikà slopinanèiø produktø: gaminiø ið kvieèiø, ryþiø, kukurûzø, kakavos, ðokolado, kiauðiniø, mëlyniø, brukniø, granatø, arbatþoliø arbatos. Netinka þirniø, pupeliø, pupø patiekalai, nes jie skatina dujø gamybà ir kaupimàsi. Atsiradæs meteorizmas sukelia pilvo skausmus arba juos dar labiau pastiprina. Kûdikiø funkcinës dispepsijos dietinio gydymo principai pateikiami 2 lentelëje. INDIKACIJOS HOSPITALIZUOTI (KADA GYDYTOJAS TURI BÛTI BUDRUS?) Ûminis aðtrus ir stiprus pilvo skausmas. Ûminis aðtrus pilvo skausmas ir vëmimas. Pilvo raumenø ásitempimas. Nepatenkinama bendra bûklë: veide iðgàstis, kanèia, ákritusios akys, paaðtrëjæ veido bruoþai, blyðkumas, neaiðkus neramumas, susijaudinimas, kolapsas. Iðmatø ir dujø nepraeinamumas. Sunki diarëja arba meteorizmas. Átarimas: ûminio apendicito, þarnyno nepraeinamumo, invaginacijos, peritonito, ástrigusios iðvarþos, sëklidës uþsisukimo, inkstø akmenligës priepuolio, ketoninës (diabetinës) komos, meningito, encefalito, ûminio apsinuodijimo. Ûminë diarëja ir eksikozë, toksikozë. Hipoglikeminë ketonemija (maþas vaikas negeria). PROGNOZË Vaikø, kuriems nustatoma dispepsija, ligos prognozë paprastai yra gera, nes retai pasitaiko organinës ligos, pasveiksta palyginti lengvai. Literatûra 1. Guerrero Lozano R. Characterisation of dyspepsia in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, vol. 39, (Suppl. 1), p. S Aliye U., Chong S.K.F. Treatment of Helicobacter pylori Gastritis Improves Dyspeptic Symptoms in Children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002, vol. 34 (3), p Adamonis K., Bierontienë D., Èielkauskas H. ir kt. Klinikinë gastroenterologija. Vilnius, 2002, p Di Lorenzo C.M.D., Colletti R.B.M.D., Lehmann H.P.M.D. Chronic Abdominal Pain In Children: A Technical Report of the American Academy of Pediatrics and the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition: AAP Subcommittee and NASPGHAN Committee on Chronic Abdominal Pain // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005, vol. 40 (3), p Sprigolou K., Chatziparasidis G., Paroutoglou G. et al. Functional Dyspepsia in Children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001, vol. 33 (4), p Raugalë A. ir kt. Vaikø ligos // Vilnius. 2000, p Bierontienë D. Gastroenterologija // Vilnius. 2001, p Hyman P.E., Fleisher D.R. A classification of disorders of defecation in infants and children // Seminars in Gastrointestinal Disease. 1994, 5, p Williams C.L. Importance of dietary fiber in childhood // J. Am. Diet. Assoc. 1995, 95, p GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

45 PRAKTINËS REKOMENDACIJOS Vaistai, vartojami þarnynui iðtuðtinti prieð atliekant radiologinius tyrimus Doc. Romaldas Maèiulaitis, prof. Limas Kupèinskas Kauno medicinos universitetas Klinikinëje praktikoje kartais susiduriama su nekokybiðko paruoðimo pilvo ertmës organø radiologiniams tyrimams problema. Pilvo organø rentgenogramose vaizdà gali uþgoþti neiðtuðtinto þarnyno turinio masës. Vertinant radiologiná tyrimà, þarnyno turinys gali suformuoti ávairaus tipo artefaktus, kurie pasunkina diagnostikà bei gydymà. Þarnyno, ypaè storosios þarnos, turinio iðtuðtinimas yra esminë paciento ruoðimo pilvo ertmës organø radiologiniam tyrimui dalis. Iðtuðtinta storoji þarna palengvina radiologinio tyrimo interpretacijà, nes storajame þarnyne sumaþëja turinio ir kartu sumaþëja artefaktø. Skiriami du pagrindiniai mechaninio þarnyno valymo bûdai: geriamieji ir rektaliniai viduriø laisvinamieji vaistai, klizmos ir kartu su klizma vartojami viduriø laisvinamieji preparatai. Daugumoje ligoniniø bei klinikø taikomos patvirtintos paciento paruoðimo pilvo ertmës organø radiologiniam tyrimui metodikos. Pagrindinis ðiø metodikø tikslas mechaniðkai iðtuðtinti þarnynà. Ðiame straipsnyje aptariamos paciento þarnyno farmakologinio paruoðimo pilvo ertmës organø radiologiniam tyrimui bendrosios praktinës rekomendacijos. GERIAMIEJI IR REKTALINIAI VIDURIØ LAISVINAMIEJI VAISTAI Jei pacientø viduriai nebuvo uþkietëjæ, daþniausiai veiksmingas vien farmakologinis þarnyno iðvalymo metodas. Ið keliø pagrindiniø viduriø laisvinamøjø vaistø grupiø þarnynui iðtuðtinti daþniausiai vartojami keliø farmakologiniø grupiø vaistai. Daþniausiai rekomenduojami osmosiðkai veikiantys vaistai (pvz., makrogolis 4000, magnio druskos, sorbitolio mikroklizmutës, fosforo turintys geriamieji vaistai ar mikroklizmutës), o reèiau kai kurie stimuliuojamieji viduriø laisvinamieji vaistai (pvz., natrio pikosulfatas, bisakodilis). Pacientai, kuriems þarnynas iðtuðtinamas vien geriamaisiais ar rektaliniais viduriø laisvinamaisiais vaistais, turëtø susilaikyti valandoms (trumpiausiai 2 valandoms) iki procedûros nuo kieto, sunkiai virðkinamo maisto. Rekomenduojamas tik liesas maistas. Idealiu atveju, apie 3 4 valandas iki makrogolio pavartojimo pacientas turëtø nieko nevalgyti. Skiriant viduriø laisvinamøjø vaistø, pacientai turi iðgerti daug skysèiø, nors tai yra maþiau svarbu, jei vartojama makrogolio preparatø. Vartojant didelius skysèiø kiekius, gali bûti rekomenduojama papildomai skirti 10 mg á venà metoklopramido, kuris pagreitina skrandþio turinio paðalinimà. Iðgërus vaistø valgyti negalima tol, kol tyrimas nebaigtas. Jei pacientas serga viduriø uþkietëjimu, kurá laikà iki tyrimo gali bûti rekomenduojamos ir kitos papildomos nevaistinës bei vaistinës ar kitos specifinës (pvz., psichofiziologinës ar chirurginës) gydymo priemonës. Ðiame straipsnyje pateikiamas tik trumpas viduriø uþkietëjimui gydyti tinkamø nevaistiniø bei vaistiniø priemoniø sàraðas. Nevaistiniø priemoniø sàraðas yra platus. Jei galima, rekomenduojama nustoti vartoti visus nebûtinus vaistus, galinèius sukelti ar sustiprinti viduriø uþkietëjimà (pvz., nevartoti anticholinerginiu poveikiu pasiþyminèiø vaistø, opiatø ir kai kuriø kitø vaistø). Rekomenduojama vartoti pakankamà skysèiø kieká (pvz., 1,5 litro skysèiø per parà, ið jø patartina 1 stiklinæ ðalto vandens 0,5 val. prieð pusryèius), skatinti pakankamà fiziná aktyvumà (ypaè pratimus, didinanèius pilvo raumenø tonusà), vartoti daugiau làstelienos turinèio maisto (pvz., siekiama suvartoti bent g maisto arba maistiniø skaidulø per parà, vartojant pakankamai skysèiø). Vaistai ir jø dozës, rekomenduojamos þarnynui iðtuðtinti prieð radiologiná pilvo ertmës organø tyrimà, nëra tinkami viduriø uþkietëjimui gydyti. Visø pirma netinkami dël to, kad vartojami kiti preparatai bei gali bûti vartojami tie patys preparatai, bet skirtingos jø dozës. Jei galima, viduriø uþkietëjimà gydyti rekomenduojama ávairiø farmakologiniø grupiø vaistais. Pirmiausia rekomenduojami iðmatø apimtá didinantys vaistai pvz., Psyllium, Plantago sëklø luobeliø preparatai, pusiau sintetiniai celiuliozës (metilceliuliozës), sintetiniø poliakriliniø dervø (polikarbofilo) dariniai. Taip pat rekomenduojami kai kurie osmosiniai (laktuliozë, Forlax nedidelës makrogolio 4000 dozës), kai kurie stimuliuojamieji (pvz., standartizuoti senos, alijoðiaus, rabarbaro ar kiti antrachinonø turintys preparatai) arba iðmatø minkðtinamieji ir tepamieji vaistai pvz., mineraliniai aliejai (parafino aliejus) ar dokusatas. Jei pacientà vargina nuolatinis viduriø pûtimas, kurá laikà iki tyrimo gali bûti rekomenduojamos ir kitos papildomos nevaistinës bei vaistinës gydomosios priemonës. KLIZMOS Tai áprastinis metodas. Paprastai, jei nesirgo viduriø uþkietëjimu, pacientas parà prieð tyrimà geria tik skysèiø, vidurdiená skiriama viduriø laisvinamøjø vaistø (ricinø aliejaus, magnio sulfato, dideliø doziø senozidø preparatø), vakare daromos dvi valomosios klizmos, á kurias supilama ne maþiau kaip po 1 litrà vandens. Iðgërus vaistø, valgyti negalima tol, kol tyrimas nebaigtas. Tyrimo dienos rytà taip pat daromos tokios pat dvi klizmos. Ligoniui iðsituðtinus, patariama á tiesiàjà þarnà ástumti ir kelioms minutëms palikti dujø vamzdelá, kad galëtø iðtekëti likæs vanduo. Trukmë tarp paskutinës klizmos ir operacijos turëtø bûti ne trumpesnë kaip 2 valandos, kad rezorbuotøsi likæs nedidelis klizmos vandens kiekis ir tiesioji þarna bûtø visiðkai tuðèia. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 45

46 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI VIDURIØ LAISVINAMØJØ VAISTØ INDIKACIJOS, KONTRAINDIKACIJOS IR VARTOJIMO BÛDAS Mechaniðkai þarnynà iðtuðtinti galima vartojant farmakologines priemones, kurios iðvardintos 1 lentelëje. Ðiuo tikslu daþniausiai vartojami pakankamomis dozëmis osmosiðkai veikiantys (pvz., dideliø doziø geriamasis makrogolis 4000, magnio druskos ar sorbitolio mikroklizmutës) ir stimuliuojamieji (pvz., natrio pikosulfatas, bisakodilis, ricinos aliejus ar dideliø doziø senos lapø antraglikozidai) viduriø laisvinamieji vaistai. Viduriø laisvinamøjø vaistø gali bûti vartojama vienø, jie derinami tarpusavyje (pvz., magnio druskos ir pikosulfatas) arba derinami su klizmomis. 2 lentelëje pateikiami pagrindiniø þarnynui iðtuðtinti vartojamø viduriø laisvinamøjø vaistø vartojimo ypatumai. Paprastai viduriø laisvinamøjø vaistø draudþiama vartoti, kai yra tokios bûklës: - þarnø obstrukcija; - þarnø perforacija; - toksinë didelë gaubtinë þarna (megacolon); - toksinis kolitas; - þarnø nepraeinamumas; 1 lentelë. Þarnynui iðtuðtinti vartojamø vaistø poveikis Vaistas Apibûdinimas ir veikimo mechanizmas Poveikio pradþios laikas Osmosiniai vaistai Polietilenglikolis 4000 su Polimeras; geriamasis osmosinis viduriø laisvinamasis vaistas. Po 1 2 val. elektrolitais (Fortrans, Cololyt) Iðgertas pakankamais kiekiais (suaugusiesiems: g (plg., gydant lëtiná polietilenglikolio 4000) smarkiai padidina osmosiná slëgá þarnyno spindyje, viduriø uþkietëjimà dël to padidëja þarnø skysèio tûris. Þarnø turinys praskiedþiamas, todël po val.) pagreitëja turinio slinkimas, o tai sukelia viduriavimà bei þarnyno iðtuðtinimà. Sorbitolis Polihidrinis alkoholis; osmosinis viduriø laisvinamasis vaistas, vartojamas Po 0,25 1 val. (Microlax mikroklizma) mikroklizmomis. Vienos mikroklizmos turiná (suaugusiesiems: 625 mg sorbitolio) suleidus á tiesiàjà þarnà, didinamas osmosinis slëgis þarnyno spindyje, todël padidëja iðmatø tûris tiesiojoje þarnoje ir skatinamas tuðtinimosi refleksas. Rekomenduojama vartoti tik kartu su klizmomis. Magnio druskos Neorganinë druska; geriamasis osmosinis viduriø laisvinamasis vaistas. Po 1 2 (3) val. (Karèioji druska) Iðgërus (suaugusiesiems: g per parà) veikia kaip osmosinis viduriø laisvinamasis vaistas, kartu aktyvina viso þarnyno peristaltikà, atpalaiduoja Oddi sfinkterá, skatina iðsiskirti tulþá. Rekomenduojama vartoti tik kartu su klizmomis. Þarnyno peristaltikà stimuliuojantys vaistai Natrio pikosulfatas Difenolio darinys, geriamasis vaistas. Po 6 12 valandø. (Guttalax, Laxygal, Regulax) Iðgërus (suaugusiesiems: nuo 5 iki 10 mg natrio pikosulfato) vaistas nesirezorbavæs patenka á gaubtinæ þarnà (po 6 12 valandø), kur, veikiant bakterijoms, vyksta jo hidrolizë. Susidaro veiklus lipofilinis metabolitas laisvas difenolis, kuris lengviau prasiskverbia pro biologines membranas ir skatina storosios þarnos peristaltikà, stimuliuodamas jos gleivinæ. Poveikis stipresnis, jei vaisto vartojama kartu su valomosiomis klizmomis. Bisakodilis þvakuèiø bei Triarilmetano darinys, vietiðkai veikiantis vaistas. Pavartojus þvakutëmis - Iðgërus: po 6 10 val., geriamosios formos (suaugusiesiems: 10 mg bisakodilio) arba iðgërus (suaugusiesiems: - þvakutëmis: po mg bisakodilio), vaistas gaubtinëje þarnoje bakterijø suskaldomas min. (nesituðtinti iki laisvo difenolio, kuris veikia plaèiau bei dvejopai veikia anksèiau nei po 15 min.). stimuliuojamai ir plonojoje þarnoje, ir gaubtinëje þarnoje (aktyvina peristaltikà) bei veikia tiesiàjà þarnà, aktyvindamas motorikà ir sukeldamas pilnumo tiesiojoje þarnoje pojûtá. Poveikis stipresnis, jei vaisto vartojama kartu su valomosiomis klizmomis. Ricinø aliejus Galeninis aliejinis preparatas. Po 1 6 val. Iðgërus vaisto dozæ (suaugusiesiems: iki ml per parà), plonojoje þarnoje kasos lipazës já hidrolizuoja iki veikliosios ricinoleinës rûgðties. Ði rûgðtis dirgina þarnyno receptorius, o dël iðsiskyrusiø ið gleivinës enterochromafininiø làsteliø neurotransmiteriø skatinama þarnyno motorika bei didinamas þarnyno gleivinës pralaidumas. Skatinama lygiøjø raumenø veikla, lengvëja þarnø turinio slydimas, slopinama vandens absorbcija þarnyne. Rekomenduojama vartoti tik kartu su klizmomis. Dideliø doziø senos preparatai Standartizuoti antrachinonai (svarbiausi glikozidinës formos senozidai). Po 6 12 val. (X-prep) Iðgërus preparato (suaugusiesiems: 150 mg senozidø per parà), gaubtinëje þarnoje bakterijos antrachinonus paverèia veiksmingomis medþiagomis, kurios slopina vandens ir elektrolitø absorbcijà, didina jø sekrecijà, veikiama þarnyno motorinë funkcija, kuri pasireiðkia nuolatiniu susitraukimø slopinimu ir propulsiniø susitraukimø skatinimu, didëja storosios þarnos jaudrumas (manoma, kad dël Auerbacho rezginiø dirginimo); dël to padidëja þarnyno turinio tûris ir spaudimas, kurie skatina gaubtinës þarnos motorikà. Rekomenduojama vartoti tik kartu su klizmomis. 46 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

47 PRAKTINËS REKOMENDACIJOS 2 lentelë. Pagrindiniø viduriø laisvinamøjø vaistø vartojimo bûdai ir papildomos kontraindikacijos Vaistas Vartojimo bûdas Papildomos kontraindikacijos ir apribojimai Osmosiniai vaistai Polietilenglikolis su elektrolitais Fortrans Suvartoti 3 4 maiðeliø turiná (1 maiðelis skirtas kg - Sunki bendra ligonio bûklë (dehidracija Maiðelis, milteliai kûno svorio) vienu kartu iðgeriant vakare prieð arba sunkus ðirdies nepakankamumas) geriamajam tirpalui paruoðti, numatomà procedûrà arba per 2 kartus pusæ kiekio - Jaunesni nei 15 metø vaikai (Lietuvoje iðtirpinti vandenyje iki 1 litro vakare, pusæ ryte, likus 3 4 valandoms iki procedûros. neregistruota). Geriama po ml kas 10 min. Kiekviena porcija iðgeriama ið karto, geriau atðaldyta. Tirpalo galima vartoti ir pro nazogastriná zondà (laðinimo greitis ml/min., arba 1,2 1,8 l/val.). Cololyt Suvartoti 3 (4) maiðeliø turiná (3 4 litrus tirpalo) vienu - Pacientai, sveriantys maþiau kaip 20 kg Maiðelis, granulës kartu iðgeriant vakare prieð numatomà procedûrà arba (Lietuvoje neregistruota). geriamajam tirpalui paruoðti, per 2 kartus 1 litrà vakare, 2 litrus ryte, likus 3 4 iðtirpinti vandenyje iki 1 litro valandoms iki procedûros. Geriama po ml kas 10 min. Kiekviena porcija iðgeriama ið karto, geriau atðaldyta. Sorbitolis Microlax mikroklizma Suaugusiesiems ir vyresniems kaip 3 metø vaikams: Kontraindikacijø nëra. vienos mikroklizmos turinys supilamas á tiesiàjà þarnà, ákiðus á jà visà antgalá. Lubrikanto nereikia, pakanka uþlaðinti laðà klizmos turinio. Jaunesniems kaip 3 metø vaikams: á tiesiàjà þarnà ákiðama pusë antgalio. Vartojant kartu su valomosiomis klizmomis, skiriama parà prieð tyrimà vidurdiená. Magnio druskos Magnio sulfatas (Karèioji druska) Suaugusiesiems ir vyresniems nei 12 metø vaikams: - Sunkus inkstø nepakankamumas g per parà per vienà ar kelis kartus. Iðtirpinti (CrCl<25 ml/min.), 0,5 l vandens. - hepatitas, 2 5 metø vaikams: 2,5 5 g/kg per parà per vienà ar - Adisono liga, kelis kartus. - ðirdies blokados, 6 11 metø vaikams: 5 10 g/kg per parà per vienà ar - miokardo paþeidimas, kelis kartus. - pilvo skausmai, pykinimas ir vëmimas. Alternatyvus dozavimas vaikams: 1 g vieneriems amþiaus metams izotoninio tirpalo (15 g/100 ml) pavidalu. Vartojant kartu su valomosiomis klizmomis, skiriama parà prieð tyrimà vidurdiená. Magnio karbonatas su citrinos Suaugusiesiems: parà prieð tyrimà viena dozë Lietuvoje neregistruotas, tiekiamas ið JK. rûgðtimi (Citramag) (11,57 g Mg karbonato su 17,79 g bevandenës citrinos Maiðelis, milteliai geriamajam rûgðties) 8 val. ryte ir viena dozë tarp 14 ir 16 val. tirpalui paruoðti, iðtirpinti Vaikams, vyresniems nei 10 metø, ir silpnos sveikatos karðtame vandenyje iki 200 ml senyviems pacientams: pusë suaugusiojo dozës. 5 9 metø amþiaus vaikams: treèdalis suaugusiojo dozës. Þarnyno peristaltikà stimuliuojantys vaistai Natrio pikosulfatas Natrio pikosulfatas (Guttalax, Suaugusiesiems ir vyresniems nei 10 metø vaikams: - Ûminë chirurginë pilvo liga, áskaitant Laxygal, Regulax) 5 10 mg ið vakaro. ir apendicità, 4 10 metø vaikams: 2,5 5 g/kg per parà ið vakaro. - ûminis þarnø uþdegimas, Iki 4 metø vaikams: 0,25 mg/kg kûno svorio ið vakaro. - didelë dehidracija Alternatyvus dozavimas suaugusiesiems: 10 mg parà - Laxygal: vaikø amþius iki 4 metø. prieð tyrimà 8 val. ryte ir 10 mg po 6 8 val. Vartojant kartu su valomosiomis klizmomis, skiriama parà prieð tyrimà vidurdiená arba geriau net ryte. Natrio pikosulfato ir magnio Suaugusiesiems ir vaikams, vyresniems nei 9 metø - Stazinis ðirdies nepakankamumas, druskos miðinys (Picolax) amþiaus: viena dozë (10 mg natrio pikosulfato bei - skrandþio motorikos susilpnëjimas, Maiðelis, milteliai geriamajam magnio citrato [magnio oksido 3,5 g ir bevandenës - skrandþio ir þarnyno opaligë, tirpalui paruoðti, iðtirpinti citrinos rûgðties 12 g]) 8 val. dienos prieð tyrimà ryte - ûminë chirurginë pilvo liga, áskaitant vandenyje iki 150 ml (pradþioje ir viena dozë po 6 8 val. ir apendicità. iðtirpinus 30 ml vandens) 1 2 metø amþiaus vaikams: ketvirtis dozës. Lietuvoje neregistruotas, tiekiamas ið JK. 2 4 metø amþiaus vaikams: pusë dozës. 4 9 metø amþiaus vaikams: viena dozë ryte (8 val.) ir pusë dozës po 6 8 val. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 47

48 VIRÐKINAMÀJÀ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI 2 lentelës tæsinys. Vaistas Vartojimo bûdas Papildomos kontraindikacijos ir apribojimai Bisakodilis, þvakuèiø bei Suaugusiesiems ir vaikams, vyresniems nei 10 metø Tabletëms: geriamosios formos amþiaus: viena dozë (10 20 mg bisakodilio) iðgeriama - ûminë chirurginë pilvo liga, áskaitant ið vakaro ir viena dozë suvartojama (10 mg bisakodilio ir apendicità, ûminæ uþdegiminæ þvakutë) dienos prieð tyrimà ryte. þarnyno ligà, 4 10 metø amþiaus vaikams: viena dozë (5 mg bisakodilio) - sunki dehidracija iðgeriama ið vakaro ir viena dozë suvartojama (5 mg Þvakutëms: bisakodilio) þvakuèiø formos dienos prieð tyrimà ryte. - iðeinamosios angos fizûros, Tabletës geriau toleruojamos, jei vartojamos nekramtant - iðopëjæs proktitas ir gleivinës paþeidimai (maþesnis vietinis skrandá dirginantis poveikis), vartojant skrandyje neirias tabletes. Vartojant kartu su valomosiomis klizmomis, skiriama parà prieð tyrimà vidurdiená arba geriau net ryte. Ricinø aliejus Suaugusiesiems ir vaikams, vyresniems nei 11 metø - Neaiðkios kilmës pilvo skausmas, amþiaus: viena dozë (15 60 ml ricinos aliejaus) jautrumo padidëjimas, iðgeriama parà prieð tyrimà (aliejus rekomenduojamas - kraujavimas ið virðkinamojo trakto gerti atðaldytas, uþgeriant stikline vandens ar kito ir gimdos, skysèio, skoniui pagerinti já galima maiðyti su ðaltomis - ástrigusi iðvarþa, vaisiø sultimis). - nëðtumas, 2 11 metø amþiaus vaikams: viena dozë yra 5 15 ml - apsinuodijimas riebaluose tirpiais ricinos aliejaus. nuodais (pvz., benzolu, fosforu), Vaikams iki 2 metø amþiaus: viena dozë yra 1 5 ml - viduriø pûtimas, pykinimas, vëmimas ricinos aliejaus. Vartojant kartu su valomosiomis klizmomis, skiriama parà prieð tyrimà vidurdiená. Dideliø doziø sena (X-Prep) Suaugusiesiems: viena dozë (150 mg senozidø, t.y. visas - Dirbtinë iðangë. X-Prep buteliuko turinys) iðgeriama parà prieð tyrimà vidurdiená arba geriau net ryte. Vaistas uþsigeriamas pilna stikline vandens. Po 6 valandø kas valandà bûtina gerti po pilnà stiklinæ vandens (ið viso iðgerti apie 2 3 litrus). Vyresniems kaip 7 mënesiø vaikams ir pacientams, kurie sveria per maþai: preparato reikia vartoti 1 ml/kg kûno svorio. Pagyvenusiems asmenims ir (arba) pacientams, kuriø kraujotaka labili: dozë maþinama, atsiþvelgiant á bendràjà sveikatos bûklæ. Vartojant kartu su valomosiomis klizmomis, skiriama parà prieð tyrimà vidurdiená arba geriau net ryte. - padidëjæs jautrumas vaistui ar jo sudedamosioms dalims. Gali bûti nurodomi ir kiti atvejai, kuriems esant kai kuriø viduriø laisvinamøjø vaistø vartoti negalima. 2 lentelëje pateikiami pagrindiniø þarnynui iðtuðtinti vartojamø papildomos viduriø laisvinamøjø vaistø kontraindikacijos. NEPAGEIDAUJAMAS POVEIKIS Þarnynà iðtuðtinanèiø viduriø laisvinamøjø vaistø nepageidaujamas poveikis priklauso nuo preparato. Svarbiausi nepageidaujami poveikiai nurodyti 3 lentelëje. 3 lentelë. Þarnynui iðtuðtinti prieð tyrimà vartojamø viduriø laisvinamøjø vaistø nepageidaujamas poveikis Vaistas Polietilenglikolis 4000 su elektrolitais Microlax mikroklizma Magnio sulfatas (karèioji druska) Bisakodilis, þvakuèiø bei geriamosios formos Ricinø aliejus Dideliø doziø sena Nepageidaujamas poveikis ir pastabos Daþniausiai pykinimas ir viduriø pûtimas. Reèiau vëmimas ir uþdegimas iðangës srityje (poveikis trumpalaikis ir greitai iðnyksta). Sàveika su kitais vaistais sujungia kitus geriamuosius vaistus. Dël to nevartoti kitø geriamøjø vaistø anksèiau nei 1 valandà po PEG pavartojimo. Retkarèiais lengvas þarnos sudirginimas. Þarnyno sudirginimas, spazmai, vandeningas viduriavimas. Tableèiø vartojimas siejamas su pilvo skausmais bei diegliais. Þvakuèiø vartojimas siejamas su vietiniu skausmingumu bei dirginimo pojûèiu. Pilvo skausmai, diegliai bei intensyvus vandeningas viduriavimas. Pilvo diegliai. Retai centrinio poveikio pykinimas ir vëmimas. Pagyvenusiems, nusilpusiems, labai maþai sveriantiems arba tokiems pacientams, kuriø kraujotaka labili, dël per didelio skysèiø netekimo gali pasireikðti kolapsas bei hipokalemija, todël bûtina rûpestingai parinkti dozæ ir patarti gerti daug vandens. 48 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

49 DIAGNOSTIKA Stemplës endoskopinis tyrimas gastroezofaginio refliukso ligos diagnostika Gyd. Algirdas Aliðauskas VÁ Alytaus ligoninë Pagal áprastiniø GERL simptomø (rëmens ir skrandþio turinio atpylimo) sunkumà ir daþná negalime spræsti, kokiø stemplës paþeidimø rasime atlikdami endoskopiná tyrimà. Net 70 proc. atvejø, kai atsiranda simptomø, erozijø stemplëje nebûna. Taigi erozinis ezofagitas nëra pagrindinis gastroezofaginio refliukso ligos gydymo tikslas. Ðiuo metu pagrindinis dëmesys skiriamas simptomø, daþniausiai rëmens, kontrolei. Endoskopinis metodas diagnozuojant GERL ðiuo metu daþniau taikomas pacientams, kuriø refliukso sukeltø simptomø nepavyksta koreguoti protonø pompos inhibitoriais (PPI). GERL nevienalytë liga. Ji ðiuo metu medikø visuomenëje yra skirstoma á dvi formas: 1. Neerozinæ (NERL) endoskopiðkai stemplëje nenustatoma jokiø pakitimø; 2. Erozinæ tiriant pacientà endoskopu randama stemplës gleivinës defektø, vadinamø erozijomis. Erozinës GERL klasifikacija yra vieningai priimta ir naudojama viso pasaulio medikø. Tuo tarpu neerozinës GERL klasifikacija dar neturi aiðkiø nusistovëjusiø visiems specialistams priimtinø kriterijø. Atipine GERL forma vadinami ekstraezofaginiai simptomai, kurie gali imituoti dantø, ðirdies ligoms bûdingus simptomus. Susieti juos ir GERL yra sudëtinga etiologiðkai dël visko kaltinti tik rûgðties refliuksà bûtø neteisinga. Taèiau pacientams, kuriems pasireiðkia nestempliniø simptomø ar sindromai, daþnai endoskopijos metu nustatomi stemplës gleivinës paþeidimai (erozijos). Stemplës gleivinës defektai, nustatomi endoskopijos metu, yra vertinami pagal Los Andþelo refliuksinio ezofagito klasifikacijà. Pagal stemplës gleivinës defektø stiprumà skiriami keturi laipsniai A, B, C ir D (2 5 pav.). Daugumos pacientø erozinis ezofagitas pagal Los Andþelo klasifikacijà yra lengvo A arba B laipsnio. Sunkaus laipsnio erozinis ezofagitas (C ir D klasë pagal Los Andþelo klasifikacijà) nustatomas daug reèiau. Bûtina prisiminti, kad Los Andþelo klasifikacija sukurta tik skirstyti endoskopu stemplës gleivinës paþeidimus pagal laipsnius, taèiau, formuluojant GERL diagnozæ, bûtina nurodyti stemplës paþeidimo laipsná pagal ðià klasifikacijà. Stemplës gleivinës paþeidimai, bûdingi skirtingiems refliuksinio ezofagito laipsniams pagal Los Andþelo klasifikacijà (endoskopinis vaizdas) parodyti 2 5 pav. 1 pav. Sveika stemplë (gleivinëje paþeidimø nematyti) 2 pav. A laipsnio ezofagitas (stemplës apatiniame treèdalyje matomos viena arba kelios nesusiliejanèios iki 5 mm ilgio erozijos) 3 pav. B laipsnio ezofagitas (viena arba keletas nesusiliejanèiø, iðilginiø, daugiau nei 5 mm ilgio erozijø stemplës apatiniame treèdalyje) 4 pav. C laipsnis (vienas arba keli stemplës gleivinës paþeidimai, nusitæsiantys tarp dviejø ar daugiau stemplës gleivinës raukðliø, bet apimantys maþiau nei 75 proc. stemplës perimetro) 5 pav. D laipsnis (vienas arba daugiau gleivinës paþeidimø, kurie apima daugiau nei 75 proc. stemplës perimetro) FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 49

50 ENDOKRININÆ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI ENDOKRININÆ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI APÞVALGOS Dr. Eglë Sakalauskienë Serganèiøjø 2 tipo cukriniu diabetu gydymo problemos ir galimybës MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS Gyd. Kristina Juoèaitë Osteoporozë ir jos gydymo naujovës Dr. Rita Ðulcaitë, prof. Antanas Norkus Cukrinio diabeto kontrolës klausimai Gyd. J.Butnorienë, prof., habil. dr. A.Norkus Metabolinis sindromas ir rezistentiðkumas insulinui: pagrindiniø gydymui rekomenduojamø vaistø grupiø apþvalga Gyd. Agnë Abraitienë Roziglitazonas padeda sureguliuoti serganèiøjø 2 tipo diabetu padidëjusá kraujospûdá Gyd. Gintautë Ðapokaitë Insulinas detemiras: klinikinë apþvalga Gyd. Kristina Juoèaitë Naujausi PROactive tyrimo rezultatai ACTOS (Pioglitazone HCL) veiksmingai maþina miokardo infarkto ir insulto rizikà 50 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

51 ENDOKRININÆ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Serganèiøjø 2 tipo cukriniu diabetu gydymo problemos ir galimybës Dr. Eglë Sakalauskienë Cukrinis diabetas yra labai paplitusi sunki medþiagø apykaitos liga. Pastaruoju metu suserga vis jaunesni asmenys, o ir tarp vyresniøjø ji pasitaiko vis daþniau. 2 tipo cukraligë (toliau 2TCD) yra progresuojanti liga, nes silpsta kasos β làsteliø funkcija ir gydant dieta, ir geriamaisiais vaistais (sulfonilkarbamidais ar kitais). Todël pacientus ilgainiui reikia gydyti insulinu. Viename ið svarbiausiø klinikiniø 2TCD UKPDS tyrimø patvirtinta, kad 30 proc. pacientø, gydytø sulfonilkarbamidais, bûna pirminis nepakankamumas (vaistai neveiksmingi paskyrus iðkart), kitiems 70 proc. atsiranda antrinis nepakankamumas (4 7 proc. pacientø per metus) [1]. Kadangi diabeto sukeltos komplikacijos yra pavojingos ir sunkiai gydomos, apima daugelá medicinos srièiø, tai prieþiûros rekomendacijos turëtø bûti gerai þinomos visiems gydytojams. Pasaulio diabeto asociacijø geros glikemijos kontrolës kriterijai tampa vis grieþtesni. Pagal ADA (Amerikos diabeto asociacijos) nuorodas, glikuotas hemoglobinas (HbA 1c CD metabolinës kompensacijos þymuo) turi bûti <7,0 proc. (jei ámanoma, net <6,0 proc.), Kanados diabeto asociacijos 7,0 proc. ( 6,0 proc.), Amerikos endokrinologø kolegijos, Europos diabeto grupës 6,5 proc. [7, 8, 9, 10, 11]. Lietuvoje SAM patvirtintuose algoritmuose HbA 1c <7,0 proc. Taèiau pasiekti ir iðlaikyti tokius rodiklius praktikoje nelengva. Pavyzdþiui, minëto UKPDS tyrimo metu tik 33 proc. pacientø, gydytø metforminu ir sulfonilkarbamidais, po 3 metø HbA 1c buvo maþiau nei 7 proc. Nors UKPDS iðvados yra labai svarbios ne tik mokslui, bet ir kasdienëje gydytojo praktikoje, bendrà poþiûrá á gydymà insulinu iliustruoja tokie JAV duomenys: tik HbA 1c 9 proc. BPG paskatina skirti insulino. Nors dauguma tyrimø rodo, kad tik insulinu galima pasiekti puikià glikemijos kontrolæ, o ankstyvas ir efektyvus jo vartojimas siekiant atitolinti diabeto komplikacijas yra kur kas svarbesnis negu manyta anksèiau, praktikoje gana ilgai delsiama skirti bûtinà gydymà insulinu [2]. Þinoma, kad rezistencija insulinui nulemia insulino kiekio padidëjimà (endogeninæ hiperinsulinemijà). Abu ðie veiksniai labai svarbûs, nes didina ðirdies ir kraujagysliø ligø rizikà. Todël kartais galvojama, kad ir gydymas insulinu gali sukelti rizikà. Taèiau faktai pagal UKPDS paneigia tokià prielaidà nëra duomenø, kad didelës insulino dozës skatintø rezistencijà; prieðingai lëtinë hiperglikemija, t.y. gliukotoksinis poveikis organizmo audiniams, sutrikdo insulino sekrecijà ir glikogeno sintezæ, taip sukeldama rezistencijà. Insulino terapijos (t.p. ir sulfonilkarbamidø) neigiamo poveikio nepastebëta makrovaskuliniø komplikacijø rizika nedidëjo, o intensyviai gydomiems diabetikams buvo maþiau ir mikrokraujagysliø komplikacijø [1]. Scarlet, Andrews ir Garvey tyrimø metu nustatyta, kad gliukozës panaudojimas organizme reikðmingai padidëja gydant insulinu [12]. Gydymas insulinu. Kaip ir dauguma vaistø, insulinas turi nepageidaujamø poveikiø. Didëja kûno masë intensyviai gydant insulinu 4 kg (palyginti su chlorpropamidu 2,6 kg, glibenclamidu 1,7 kg), taèiau pridëjus metformino galima pasiekti optimalià glikemijø kontrolæ kûno masei nedidëjant. Hipoglikemija. Kartais laikoma nereikðminga 2TCD gydymo komplikacija, bet nustatyta, kad hipoglikemija gali skatinti kraujagyslines komplikacijas (didëja trombocitø agregacija, veikia fibrinogeno formavimàsi) [4]. Tyrimø duomenimis, didþiøjø hipoglikemijos epizodø (kai reikalinga pagalba) daugiau bûna gydant intensyviai (2,3 proc. pacientø), palyginti su áprastiniu gydymu (<1 proc.). Ávairaus sunkumo hipoglikemijos epizodø pasitaiko apie 36 proc. gydytiems insulinu, palyginti su 11 proc. chlorpropamidu, 17,7 proc. glibenclamidu ar 1,2 proc. dieta. Hipoglikemija 2TCD gydant insulinu yra retesnë negu 1TCD (1 tipo diabeto). DCCT, kurio metu tirti 1TCD, intensyviai gydant pasiekus HbA 1c 7,2 proc., 65 proc. pacientø ávyko hipoglikemijos, o UKPDS (2TCD) pasiekus beveik tà patá HbA 1c 7,0 proc. 37 proc. Taèiau UKPDS stebëti pacientai, kuriems naujai diagnozuotas 2T CD, o glikemijos kontrolë buvo maþiau grieþta negu DCCT, o sunki hipoglikemijos buvo tik ~10 proc. visø 2TCD atvejø (65 proc. 1TCD DCCT) [1, 13]. Kito tyrimo metu buvo stebëta 215 2TCD insulinu gydomø pacientø ir nustatyta, kad hipoglikemija ávyko 73 proc. pacientø tik pradëjus leisti insulino. Ji daþniau pasitaikë ilgëjant diabeto ir insulino terapijos trukmei, simptomus maþiau jautë senyvi þmonës (apie 8 proc. serganèiøjø diabetu ir tuomet 9 kartus daþnesnës sunkios hipoglikemijos). Sunki hipoglikemija buvo 15 proc. atvejø (vienam pacientui per metus tenka 0,28 epizodo) [3]. Hipoglikemija ávyksta daþniausiai naktá, nes ilgiausias intervalas tarp valgiø ir savikontrolës. Be to, tuo metu yra didþiausias fiziologinis jautrumas insulinui (miegant slopinamas hipoglikemijos áspëjamøjø simptomø paþinimas smegenyse; maþëja hormoninis atsakas á hipoglikemijà). 1TCD ir 2TCD hipoglikemijø patogenezë skiriasi: 1TCD yra sumaþëjæs adrenalino atsakas á hipoglikemijà ir autonominës neuropatijos nulemtas sumaþëjæs jautrumas, o 2TCD sumaþëjæs gliukagono atsakas á hipoglikemijà ir glikemijos slenkstis autonominiam ir simptominiam atsakui. Klinikinëje praktikoje hipoglikemijø problemà spræsti padeda: mitybos reþimo keitimas;

52 APÞVALGOS naktipieèiai (paaiðkinti serganèiajam diabetu, kodël bûtina valgyti); nejauèiantiems hipoglikemijø (ar daþnai joms kartojantis) koreguoti gydymà ir reþimà, kad 2 3 savaites nebûtø hipoglikemijos per ðá laikotarpá atsinaujina anksèiau minëti organizmo paþintiniai ir savigynos nuo hipoglikemijos procesai; insulino substitucija fiziologiniu reþimu: - greitai veikiantis insulinas dienà; - ilgai ir tolygiai veikiantis insulinas nakèiai; eksperimentø metu: - gliukagono (veikia prieðingai nei insulinas didina gliukozës kieká) sekrecijà stimuliuojanti aminorûgðtis alaninas; - adrenalinà stimuliuojantis β 2 agonistas terbutalinas; - lëtai rezorbuojami angliavandeniai (neapdorotø kukurûzø miltai) [4]. Nepaisant hipoglikemijos rizikos, intensyvus gydymas insulinu imituoja fiziologinæ organizmo bûsenà ir maþina mirtingumà bei mirðtamumà, susijusá su 2TCD. Tyrimø metu árodytas insulino apsauginis poveikis (gali apsaugoti nuo kraujagysliø endotelio paþeidimo). Yra nustatytas neabejotinas ryðys tarp 2TCD postprandialinës hiperglikemijos ir aterosklerozës (a.carotis intima/media sustorëjimas, endotelio disfunkcija postprandialinë hiperglikemija ir hipertrigliceridemija sukelia endotelio disfunkcijà per oksidacinio streso mechanizmà). Be to, gydant insulinu pagerëja miokardo infarkto prognozë mirðtamumas per metus sumaþëja iki 19 proc.) [5]. Insulino substitucija fiziologiniu reþimu. Fiziologinë kasos insulino sekrecija susideda ið bazinës ir prandinës (po valgio) fazës. Bazinë palaiko nekintamà glikemijà tarp valgiø slopina gliukozës gamybà tarp valgiø ir naktá. Ji uþtikrina apie proc. insulino poreikio ir yra nuolatinë sekrecija sveikiems þmonëms. Prandinës (po valgio) fazës metu insulinas iðskiriamas valgant. Pirmosios fazës atsakas per 5 minutes, antra, silpnesnë, fazë po 2 3 val. Yra daug insulino tipø: gyvuliø insulinas nebenaudojamas, plaèiai skiriamas þmogaus biosintetinis insulinas. Endogeniniam (þmogaus kasoje gaminamam), t.y. fiziologiniam, insulinui savo poveikiu artimiausi yra insulino analogai. Greitai veikiantys maþina: postprandialinës (po valgio) glikemijos trukmæ, glikemijos svyravimus; reèiau bûna sunkiø dienos hipoglikemijø. Ilgai veikiantys maþina: alkio hiperglikemijà; palyginti su vidutinës veikimo trukmës insulinais, labai sumaþina nakties hipoglikemijø rizikà [6]. Apie glikemijos po valgio svarbà ir ryðá su diabeto komplikacijomis þinoma daug. Ji svarbus rizikos veiksnys. Ilgà laikà tyræ vien tik rytinæ glikemijà, gydytojai ir pacientai ápranta sekti ir koreguoti gliukozës svyravimus po valgio. Taèiau gydytojai praktikai þino, kad, siekiant geros metabolinës diabeto kontrolës, ne maþiau svarbu koreguoti ir glikemijà nevalgius. Nekoreguota rytinë hiperglikemija daþnai yra blogo cukraus dienos metu prieþastis. Alkio hiperglikemijà nulemia cirkadinio hormonø ritmo sutrikimas didëja hepatinës gliukozës iðskyrimas. Gali bûti dvi rytinës hiperglikemijos prieþastys: Gliukozë plazmoje (mmol/l) 16,7 11,1 5,5 Bazinë hiperglikemija HbA 1c daro átakà labiau nei postprandialinë hiperglikemija Bloga diabeto kontrolë HbA 1c 8 proc. Bazinës hiperglikemijos indëlis ~2 proc. 0 6 B 12L 18 D 24 6 Laikas (val.) 1 pav. Glikemijos átaka HbA 1c Postprandialinës hiperglikemijos indëlis HbA 1c ~1 proc. Postprandialinë hiperglikemija Hiperglikemija nevalgius (alkio) Normalus HbA 1c ~5 proc. neadekvati hepatinë insulinizacija dawn fenomenas ( hiperglikemija be buvusios hipo ); Somogyi efektas (hiperglikemija po hipoglikemijos). Bûtent ðis hepatinës gliukozës iðskyrimo ir panaudojimo sutrikimas kontroliuojamas vidutinio ir ilgo veikimo insulinu. Pradëjus vartoti ilgai veikianèio insulino, normalizuojasi ne tik ryto, bet ir dienos glikemija (alkio glikemija daro átakà postprandialinei), dël to maþëja gliukotoksiðkumas ir rezistencija insulinui. Glikemijos átaka HbA 1c parodyta 1 pav. Glikemijos nevalgius indëlis yra didesnis uþ glikemijos po valgio [14]. Monnier duomenimis, kai HbA 1c <7,3 proc., glikemija po valgio yra svarbesnë, taèiau, didëjant HbA 1c >8 proc., ima vyrauti glikemijos nevalgius indëlis [15]. Reliatyvi kardiovaskulinë rizika padidëja du kartus, kai glikemija ir nevalgius, ir po valgio yra apie 9 mmol/l [16]. Neabejotinai labai svarbu maþinti glikemijà tiek nevalgius, tiek po valgio, taèiau ir vien tik bazinës hiperglikemijos korekcija maþina glikemijà plazmoje 24 val. per parà. Pagrindiniai insulino skyrimo reþimai: Pailginto veikimo. Bifazis (miðraus veikimo vienoje ðvirkðtimo priemonëje du skirtingos veikimo trukmës insulinai). Pailginto veikimo ir trumpo/greito veikimo (ðvirkðèiant atskirai). Parinkti insulino schemà reikëtø pagal tam tikrus kriterijus: - ar paskirtas insulinas koreguos konkretø paros hiperglikemijos padidëjimà (pvz., rytinës ar po valgio)? - ar atitinka paciento mitybos áproèius, darbo ir poilsio reþimà (dauguma insulinø turi savo veikimo pikà, kuris gali bûti pavojingas)? - ar þmogus adekvaèiai vertina savo gydymo reþimà (gali bûti per daþnos injekcijos, todël uþmirð susiðvirkðti)? - ar priimtinas ir patogus pacientui vartoti (skiriasi ðvirkðtimo priemonës, blogiau matantys gali neáþiûrëti skaièiø)? Taigi, skiriant insulino, gydytojui tenka apgalvoti daug dalykø ir sudaryti individualø insulino reþimà (schemà). Kaip rodo praktika, Lietuvoje daþniausiai remiamasi patogumo kriterijumi. Tai árodo, kad pats populiariausias yra bifazis insulinas. Taèiau reikia atsiminti, kad kiekvienas insulino reþimas turi savo privalumø ir trûkumø. Todël parinkti já reikia kreipiant daug dëmesio á hiperglikemijà, schemos saugumà ir konkretaus paciento áproèius (o juos vyresniame amþiuje keisti labai sunku). FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 51

53 ENDOKRININÆ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Pusryèiai Pietûs Kiekis plazmoje Miðraus veikimo insulinas 2 kartus/p.: problemos Vakarienë Uþkandis Laikas 2 pav. Miðraus insulino veikimas MIÐRAUS VEIKIMO INSULINAI Endogeninis insulinas Bolus insulinas Vidut. veikimo trukmës ins. Suminis insulinø poveikis Hiperglikemijos rizika Hipoglikemijos rizika Jie patrauklûs dël savo patogumo: viena ðvirkðtimo priemonë, iðkart paruoðtas miðinys, kuriame skirtingos veikimo trukmës insulinai sumaiðyti pagal fiziologines proporcijas 30/70 arba 25/75). Pacientui patogiau 2 negu 4 injekcijos, atskirai ðvirkðèiant ilgai ir trumpai veikianèio insulino. Tokio insulino pacientas nesupainioja (nebent pietums ðvirkðèiasi dar ir greito ar trumpo veikimo). Vis dëlto bifaziai ( miðraus veikimo ) insulinai turi ir nemaþai trûkumø: Bazinio ir trumpo veikimo komponentø dozës miðinyje yra fiksuotos (todël, norint keisti vieno komponento dozæ, keièiasi ir kito). Veikimas ne visiðkai atitinka fiziologiná insulino profilá. Apribojama paciento galimybë keisti dienos reþimà ir mitybos áproèius: Valgymo laikas turi bûti vienodas ir nekintamas. Suvalgytø angliavandeniø kiekis negali keistis. Fizinis ar emocinis stresas gali sukelti dekompensacijà. 2 paveiksle parodytas miðraus veikimo insulino ir glikemijos kreivës per parà profilis. Abiejø insulino komponentø maksimalaus veikimo metu didëja hipoglikemijos, o tuomet, kai lieka tik vieno ið komponentø veikimas, yra hiperglikemijos tikimybë. Vakarinës injekcijos NPH insulino pikas po 4 8 val. gali sukelti naktinæ hipoglikemijà (ypaè kai padidiname dozæ ryto hiperglikemijai koreguoti. Prieðingai dozës sumaþinimas prieð vakarienæ, siekiant sumaþinti naktinës hipoglikemijos rizikà, gali sukelti hiperglikemijà po valgio (vakarienës). Tokiais atvejais geriausia atskirai ðvirkðti pailgintai ir trumpai/greitai veikianèio insulino, koreguojant vieno ið jø dozæ. Taèiau ne visada ðis pakeitimas veiksmingas ir toliau insulino veikimo pikai gali sukelti hipoglikemijà. Tokiu atveju geriausia skirti ilgai ir tolygiai veikianèio insulino kaip pagrindinio, o maisto hiperglikemijà koreguoti atskiromis injekcijomis. Pastaruoju metu buvo atlikti trys svarbiausi tyrimai, kuriø metu palyginti skirtingi gydymo insulinu reþimai. Tai tyrimai pagal koncepcijà gydyti iki tikslo, t.y. pasiekti algoritmuose nurodytà tikslinæ glikemijà. Treat-To-Target LAPTOP INITIATE Autoriai Riddle ir kt. Janka ir kt. Raskin ir kt. Pacientø skaièius Amþius CD trukmë 8,7 9,9 9,2 KMI 32,4 29,6 31,5 HbA 1c % 8,6 8,8 9,7 Visø tyrimø metu ankstesnis gydymas skiriant POA (geriamøjø vaistø nuo diabeto sulfonilkarbamidø, metformino, tiazolidindionø) vaistø buvo neveiksmingas, todël papildomai paskirtas ilgai ir tolygiai veikiantis insulinas glarginas + POA ir palygintas su: Treat-To-Target LAPTOP INITIATE NPH + POA (73 proc. Met + SK, 8 proc. TZD+Met ar SK, 18 proc. 1 POA) miðriu insulinu (Regular trumpai veikiantis) 70/30 (2 kartus) miðriu insulinu (Aspart greitai veikiantis) 70/30 + POA (2 kartus) (38 proc. Met + TZD, 62 proc. Met) Gydymo reþimø efektyvumas palygintas vertinant ir kitus objektyvius þymenis: Hipoglikemijø daþná. Kûno masës padidëjimà. Tiriamøjø pasitraukimà ið tyrimo. Injekcijø skaièiø ir savikontrolës matavimø kieká. Treat-to-Target tyrimas (glarginas + POA palygintas su NPH + POA) Trukmë 24 savaitës; insulino dozë titruota nuo 10 TV/p. bazinio insulino vakare; tikslinë GPN (glikemija plazmoje nevalgius) 5,6 mmol/l; <3,1 mmol/l hipoglikemija [17]. Rezultatai Suminë insulino dozë tikslinei glikemijai pasiekti tarp grupiø nesiskyrë. Alkio glikemija maþëjo vienodai, priklausë nuo insulino dozës. Vienodas skaièius pacientø abiejose grupëse pasiekë tiksliná HbA 1c 7 proc. (58,0 proc. glargino ir 57,3 proc. NPH insulino). Tiksliná HbA 1c ( 7 proc.) be naktiniø hipoglikemijos epizodø, t.y. PG 4,0 mmol/l), pasiekë daugiau tiriamøjø vartojusiø glargino 33,2 proc., NPH 26,7 proc. (p<0,05). Glargino grupëje maþiau pastebëta simptominës naktinës hipoglikemijos epizodø (3 pav.), o visø nakties simpto- Hipoglikemijos epizodai (ligoniui/metus) 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Simptominiai hipoglikemijos epizodai *p<0,05 * * * * * Bazinis insulinas Laikas (val.) 3 pav. Simptominiai hipoglikemijos epizodai * * NPH Glarginas Pusryèiai Pietûs Vakarienë GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

54 APÞVALGOS miniø hipoglikemijø rizika santykinai sumaþëjo 42 proc., patvirtintø matuojant glikemijà (<4 mmol/l) 44 proc., patvirtintø 3,1 48 proc. Prognozuojamas HbA 1c esant 3 hipoglikemijos epizodams/metus (t.y. 1 per 4 mën.) glargino grupëje bûtø 6,5 proc., o NPH didesnis 7,5 proc. (p<0,05). Treat-to-Target iðvados Esant HbA 1c 5,6 7,8 proc. daug maþiau naktiniø hipoglikemijos epizodø nustatyta insulino glargino grupëje, palyginti su NPH (p<0,05). 33,2 proc. ligoniø pasiekë HbA 1c 7 proc. be naktinës hipoglikemijos epizodø insulino glargino grupëje, palyginti su 26,7 proc. NPH grupëje. Nuoseklus insulino dozës titravimas pagal algoritmà padëjo 58 proc. ligoniø pasiekti HbA 1c 7 proc. Paprastas insulino glargino skyrimo reþimas (derinant já su gydymu POA vaistais) ir þenklus hipoglikemijos epizodø rizikos sumaþinimas naudingas maþinant insulino terapijos baimæ bei pradedant laiku ir efektyviai gydyti insulinu 2TCD. LAPTOP tyrimas Kai 2TCD gydant POA vaistais nepasiekiama optimalios glikemijos kontrolës, gydymas POA vaistais daþnai nutraukiamas ir POA vaistai keièiami dviem bifazio insulino injekcijomis. Nepaisant to, optimalus ilgalaikës glikemijos tikslas (HbA 1c 7,0 proc.) pasiekiamas retai, ið dalies dël gydytojø ir pacientø baimës siekti maþesnës glikemijos, nes padidëja hipoglikemijø rizika. Tyrimo trukmë 24 savaitës; pradinë GPN 6,6 mmol/l; tikslinë glikemija nevalgius 5,55 mmol/l. Lyginta: POA (glimepiridas ir metforminas) ir insulinas glarginas ryte su bifaziu (30/70 reguliarus þmogaus) insulinu 2 kartus. Rezultatai Pastebëta, kad HbA 1c labiau sumaþëjo glargino grupëje: nuo pradinio 8,84 proc. iki 7,20 proc., bifazio insulino grupëje nuo 8,84 proc. iki 7,54 proc. (p<0,0005) [18]. Daugiau pacientø pasiektas tikslinis HbA 1c 7 proc. be naktinës hipoglikemijos 45 proc. glargino grupëje, palyginti su 29 proc. (p=0,0013), taip pat gydant glarginu labiau sumaþëjo glikemija (-3,1 mmol/l, palyginti su -2,2 mmol/l, p<0,0001). Insulino dozë 28,2 TV/p. insulino glargino + POA vaistai, o bifazio insulino grupëje daug didesnë 64,5 TV/p. Hipoglikemijø reèiau pasitaikë taip pat glargino grupëje: 1,9 atvejai, palyginti su 4,5 (p<0,0001), t.y. patvirtintø hipoglikemijos epizodø vid. pacientø/metus 4,07, palyginti su 9,87 (p<0,0001) [18, 19]. LAPTOP iðvados Gydymo reþimo POA vaistai + insulino glargino 1 injekcija privalumai, palyginti su bifazio insulino 2 injekcijomis: Efektyvesnë glikemijos kontrolë. Maþesnis insulino poreikis. Maþesnë hipoglikemijø rizika. Psichologinis komfortas ligoniui. INITIATE tyrimas Trukmë 28 savaitës; HbA 1c >8 proc.; tikslinë glikemija nevalgius 4,4 6,1 mmol/l. Palygintas gydymas POA ir insulinas glarginas vv nakèiai su POA ir bifazis insulinas Aspart (30/70) po 5 6 VV skiriant 2 k/p. Rezultatai HbA 1c glargino grupëje pasiektas 7,41 proc., bifazio Aspart grupëje 6,91 proc. (p<0,05), o jo sumaþëjimas atitinkamai -2,36 ir -2,79 (p<0,05). HbA 1c <7 proc. pasiekë 40 proc. pacientø, gydytø glarginu, ir 66 proc. bifaziu insulinu (p<0,001). Kûno masë daugiau didëjo gydant bifaziu insulinu: 3,5 kg, palyginti su 5,4 kg (p<0,01). Hipoglikemijø (< 3,1 mmol/l) maþiau pasitaikë glargino grupëje 0,7 kartai/metus (16 proc.), palyginti su 3,4 (43 proc.) (p<0,05). Galutinë insulino dozë daug maþesnë buvo gydant glarginu negu bifaziu insulinu: 51,3 VV/p., palyginti su 78,5 VV/p. (p<0,05). Daugiau pacientø pasitraukë ið tyrimo bifazio insulino grupëje 15, o glargino 6 [20]. INITIATE iðvada 2TCD pacientams, kuriems nepadëjo POA, insulino terapija bifazis Aspart 70/30 insulinas buvo efektyvesnis siekiant tikslinio HbA 1c (ypaè kai pradinis HbA 1c >8,5 proc.). Tyrimo komentarai: nevienalytës grupës glargino grupëje trûksta insulino boliuso valgio metu, kuris tiesiogiai veikia glikemijà po valgio; saikiai didesni pradiniai HbA 1c rodikliai glargino grupëje (9,84, palyginti su 9,7 proc.); á galutinæ analizæ neátraukti visi 233 pacientai; daþnesnë 2 k./p. glikemijos savikontrolë bifazio insulino grupëje (uþtikrina greitesnæ ir tikslesnæ dozës korekcijà, lyginant su savikontrole 1 k/p. insulino glargino grupëje); hipoglikemija daro átakà (maþina) HbA 1c rezultatams 6,91 proc., palyginti su 7,41 proc. (esant dvigubai didesniam hipoglikemijø daþniui Aspart (30/70), palyginti su insulino glargino grupëje, atitinkamai 43 proc., palyginti su 16 proc.), be to, hipoglikemijas netiesiogiai atspindi ir svorio didëjimas; klinikinëje praktikoje svarbûs ir gydymo kaðtai paros insulino dozë 60 proc. didesnë bifazio grupëje. Lyginant visus tris aptartus tyrimus pagal koncepcijà gydyti iki tikslo, aiðkiai iðsiskiria vienas ið pacientø atrankos kriterijø pradinis HbA 1c proc.: TTT 8,6 proc., LAPTOP 8,8 proc., INITIATE 9,7 proc. Pastarojo metu smarkiai dekompensuotas diabetas (HbA 1c net 9,7 proc.) gydytas geriamaisiais ir insulino rezistencijà (o ne sekrecijà) veikianèiais vaistais (metforminu ir/ar pioglitazonu), t.y. prie bazinio insulino glargino nebuvo skirta postprandialinæ glikemijà maþinanèio komponento (kuris buvo bifaziame insuline). Todël, vertinant klinikiniu poþiûriu, tyrimo metu gautas HbA 1c skirtumas tarp grupiø nëra toks didelis (9,7 2,79=6,91 proc. ir 9,7 2,36=7,41 proc.). Tyrimø gydyti iki tikslo duomenimis: palyginti su NPH, insulinas glarginas veiksmingesnis saugiai siekiant optimaliø HbA 1c ir glikemijos kraujyje/plazmoje reikðmiø; gydymas insulinu glarginu uþtikrina geresnæ glikemijos kontrolæ 24 val. laikotarpiu nei gydymas NPH insulinu; insulinas glarginas sukelia maþiau simptominiø ir ypaè naktiniø hipoglikemijø, palyginti su NPH ar bifaziu (miðriu) insulinu; gydymas insulinu glarginu yra saugus ir gerai ligoniø toleruojamas. FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 53

55 ENDOKRININÆ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Osteoporozë ir jos gydymo naujovës Gyd. Kristina Juoèaitë Kauno medicinos universitetas Osteoporozë yra viena daþniausiai sutinkamø klinikinëje praktikoje kaulø metaboliniø ligø. Sergant osteoporoze sutrinka metabolizmo procesai kauluose, o tai sukelia mineralinio ir baltyminio kaulø komponentø maþëjimà bei kaulø retëjimà. Osteoporoze serga 25 proc. vyresniø kaip 70 metø moterø ir 20 proc. vyrø m. Pasaulinë sveikatos organizacija (PSO) suformulavo osteoporozës apibrëþimà, kurio esmæ sudaro kaulø mineralinio tankio tyrimo duomenys. Osteoporozë yra sisteminë kaulø audinio liga, kuriai bûdinga sumaþëjusi kaulø masë ir kaulø audinio mikroarchitektûros pokyèiai, dël ko padidëja kaulø trapumas ir kaulø lûþiø rizika. Pasaulyje kasmet ávyksta apie 2,5 mln. osteoporozës nulemtø kaulø lûþiø. Kasmet Europos Sàjungos ðalyse moterø, serganèiø osteoporoze, patiria ðlaunikaulio lûþius. Tyrimai rodo, kad vyresniems nei 50 m. asmenims kasmet padidëja kompresiniø kaulø lûþiø rizika: moterims 15 proc., o vyrams 5,4 proc. per kiekvienus metus. Nustatyta, kad per pirmuosius metus po slankstelio lûþio 20 proc. moterø patiria pakartotiná slankstelio lûþá. Atsiþvelgiant á tai, kad þmoniø gyvenimo trukmë ilgëja, pasaulyje prognozuojamas katastrofiðkas ðlaunikaulio lûþiø skaièiaus didëjimas nuo 1,66 mln. (1990 m.) iki 6,26 mln. (2050 m.). Paskaièiuota, kad 2020 m. Europos Sàjungos ðalyse ðlaunikaulio lûþiø skaièius moterims gali padidëti iki 1 mln. per metus. Per pirmuosius metus po patirto ðlaunikaulio lûþio mirðta proc. þmoniø, 50 proc. asmenø dël sutrikusios judëjimo ir apsitarnavimo funkcijos tampa neágalûs, o 25 proc. reikalinga nuolatinë slauga. Vyresnei nei 50 metø moteriai rizika mirti nuo ðlaunikaulio kaklelio lûþio yra tokia pati, kaip ir nuo krûties vëþio (2,8 proc.), ir daug didesnë negu nuo endometriumo vëþio (0,7 proc.). OSTEOPOROZËS KLASIFIKACIJA Osteoporozë pagal savo kilmæ, eigà, paþeidimo vietà ir pobûdá nëra vienalytë. Juvenilinë osteoporozë bûna iki subrendimo. Ligos eiga gerybinë ir tik sunkiais atvejais gali lûþti ilgieji kaulai ar deformuotis slanksteliai. Daþniausios jos formos yra idiopatinë juvenilinë osteoporozë ir sukelta ilgalaikio gliukokortikoidø vartojimo. Idiopatinë osteoporozë diagnozuojama tada, kai nepavyksta nustatyti kaulø retëjimo prieþasties, ji paprastai pasireiðkia slanksteliø kompresiniais lûþiais. Vyrams idiopatinë osteoporozë bûna 10 kartø daþniau negu moterims ir sudaro proc. vyrø osteoporozës atvejø. Involiucinë osteoporozë. Skiriami du involiucinës osteoporozës tipai I tipo, arba pomenopauzinë, osteoporozë ir II tipo, arba senatvinë, osteoporozë. Pomenopauzinë osteoporozë vystosi dël estrogenø trûkumo organizme (51 75 gyvenimo metai). Pomenopauzinës osteoporozës metu labiau retëja trabekulinis kaulinis audinys, sàlyginai lëèiau retëjant þieviniam sluoksniui. Daþniausiai lûþta kaulai, kuriuose vyrauja trabekulinis kaulinis audinys dilbio distalinë dalis (vadinamieji Colles lûþiai), stuburo slanksteliai. Senatvinës osteoporozës metu (70 85 gyvenimo metai) trabekulinis ir þievinis kaulinis audinys retëja vienodai. Senatvinës osteoporozës prieþastys nëra visiðkai aiðkios, bet manoma, kad jà sukelia vitamino D apykaitos sutrikimas, kalcio absorbcijos sumaþëjimas ir dël to iðsivystæs antrinis hiperparatiroidizmas. Ðio tipo osteoporozei bûdingi ðlaunikaulio virðutinës dalies, taip pat ir slanksteliø lûþiai. Antrinë osteoporozë atsiranda sergant ligomis, sutrikdanèiomis kaulinio audinio apykaità, arba ilgiau vartojant kai kuriø vaistø (ji gali bûti endokrininë, gastrointestinalinë, hepatinë, reumatologinë, maligninë, inkstinë, medikamentinë, imobilizacijos, alkoholinë ir kt.). RIZIKOS VEIKSNIAI Osteoporozës atsiradimui ir progresavimui turi átakos skirtingos kaulø mineralø tankio maþëjimà nulemianèios prieþastys. Pagrindiniai rizikos veiksniai, skatinantys kaulø masës maþëjimà, pateikti lentelëje. Lentelë. Svarbiausi osteoporozës rizikos veiksniai Nemodifikuojami veiksniai Moteriðka lytis Baltoji rasë Smulkus kûno sudëjimas Anamnezë reumatoidinis artritas, kepenø ligos ir kt. Ðviesus gymis Teigiama ðeiminë anamnezë Kaulø masës maþëjimas (nulemtas ilgalaikio gliukokortikosteroidø vartojimo, imobilizacijos, malabsorbcijos ir t.t.) Anksèiau buvæ osteoporoziniai kaulø lûþiai Ankstyva menopauzë DIAGNOSTIKA Modifikuojami veiksniai Rûkymas Maþas fizinis aktyvumas Netinkama mityba (maþas kalcio kiekis maiste, per daug vartojama kavos, svaigalø, baltymø) Estrogenø stoka (ankstyva menopauzë, kiauðidþiø paðalinimas, amenorëja, sukelta vaistø, anoreksijos ar fizinio krûvio) Osteoporozë dar vadinama tyliàja epidemija, nes nëra jokiø specifiniø klinikiniø poþymiø, padedanèiø diagnozuoti osteoporozæ iki lûþio. Daþniausios lûþio vietos yra stuburo slanksteliai, rieðas, ðlaunikaulis, raktikaulis. Osteoporozës poþymiai: Kaulø masës maþëjimas yra pagrindinis osteoporozës poþymis. Jam progresuojant, kai kaulai jau nëra tokie tvirti, kad atlaikytø kasdienës veiklos krûvá, atsiranda ryðkiausia osteoporozës klinikinë iðraiðka ávyksta kaulø lûþis. Kompresiniai lûþiai gali ávykti atliekant áprastinius judesius, pvz., sëdantis ant këdës, lenkiantis ar net ávykti savaime. 54 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

56 ENDOKRININÆ SISTEMÀ VEIKIANTYS VAISTAI Patys pavojingiausi ðlaunikaulio virðutinës dalies lûþiai. Osteoporoziniai rieðo ar ðlaunikaulio lûþiai yra skausmingi, sukelia deformacijas ir negalià. Osteoporozei bûdingi stuburo slanksteliø lûþiai daþnai lieka nepastebëti. Dël slanksteliø lûþiø visada sumaþëja ûgis ir pakinta laikysena. Toks lûþæs slankstelis nebeatgauna normalios anatominës struktûros. Slankstelis susiploja, deformuojasi, daþnai bûna pakartotiniø stuburo lûþiø ir tolesnë deformacija. Todël ilgainiui iðsivysto dideli stuburo iðkrypimai bei negalia. Progresuojant ligai, vystosi kupra (vaizdþiai vadinama naðlës kupra ), iðnyksta talija, atsikiða pilvas, ðonkauliai remiasi á dubens kaulus. Ûgio sumaþëjimas, atsikiðæs pilvas patys savaime skausmo nesukelia, todël pacientai retai tuo skundþiasi, taèiau sukelia emociná diskomfortà ir depresijà dël iðvaizdos pokyèiø. Ligai progresuojant, gali atsirasti virðkinimo sutrikimø, todël pacientai priversti valgyti daþniau ir maþesnëmis porcijomis. Eisena tampa atsargi, einant kojos statomos plaèiai. Skausmas labai individualus pojûtis, kurá gali ávertinti tik pats pacientas (skausmas vertinamas pagal vizualinæ adaptuotà (VAS) skalæ). Sergant osteoporoze skausmas atsiranda dël trijø prieþasèiø: 1. Ilgøjø kaulø arba slanksteliø lûþio. 2. Nuolatinio nusilpusiø raumenø pertempimo. Lûþus kaului, organizmas natûraliai reaguoja á ðá paþeidimà átempdamas raumenis ir saugodamas paþeistà vietà nuo judesiø. Deja, ðie raumenys daþnai bûna nusilpæ dël neveiklos, todël greitai pervargsta. Átemptuose raumenyse gaminasi pieno rûgðtis, kuri ir sukelia skausmo pojûtá. Slanksteliams susiplojus, santykinai sutrumpëja gilieji nugaros raumenys, dël to jie bûna nuolat átempti, tai ilgainiui sukelia ðiø raumenø nuovargá, pasireiðkiantá lëtiniu nugaros skausmu. Daþnai objektyvaus tyrimo metu ðalia slankstelio lûþio nustatomas priestuburiniø raumenø skausmingumas ir vietinis tonuso padidëjimas. 3. Baimë, nerimas, átampa, nuovargis ir depresija sustiprina skausmà. Kaulø mineralø tankio tyrimo reikðmë diagnozuojant osteoporozæ Kaulø mineralø tankis (KMT) tai vienintelis kiekybinis þymuo, objektyviai ir tiksliai nusakantis kaulø masæ. Kaulø mineralø tankio tyrimo osteodensitometrijos duomenimis grindþiama osteoporozës diagnozë ir vertinama kaulø lûþiø rizika. Matuojant kaulø tanká, osteoporozë diagnozuojama dar nelûþus kaului. KMT tyrimo tikslai: diagnozuoti osteoporozæ; ávertinti bûsimø lûþiø rizikà; nustatyti asmenis, kuriuos reikia gydyti; vertinti kaulø mineralø tankio pokyèiø kaità (gydymo poveiká, ligos eigà, kitø veiksniø ar ligø átakà). Osteoporozës diagnostikos kriterijai Sveikø þmoniø KMT didëja iki jø brandos, gyvenimo metais jis bûna didþiausias, vëliau (nuo m.) ið lëto maþëja. Tarp vyrø ir moterø KMT normos skirtumas nëra esminis, taèiau moterø KMT norma yra ðiek tiek maþesnë ir daug sparèiau maþëja po menopauzës. Densitometrijos bûdu nustaèius tiriamojo asmens KMT, gautas dydis lyginamas su standartine norma ir apskaièiuojami du þymenys, vadinami T ir Z lygmenimis. T lygmuo (angl. T-score) tiriamojo asmens KMT nuokrypis, iðreikðtas standartiniø nuokrypiø skaièiumi, palyginti su maksimaliu jaunø sveikø tos paèios lyties asmenø kaulø tankio vidurkiu. Z lygmuo (angl. Z-score) tiriamojo asmens KMT nuokrypis, iðreikðtas standartiniø nuokrypiø skaièiumi, palyginti su to paties amþiaus ir lyties asmenø KMT vidurkiu. PSO rekomenduoja osteoporozei diagnozuoti naudoti T lygmená. PSO kriterijai diagnozuojant osteoporozæ Interpretacija T-score Norma -1 Osteopenija Nuo -2,5 iki -1,0 Osteoporozë -2,5 OSTEOPOROZËS GYDYMO NAUJOVËS Osteoporozë yra lëtinë liga, todël jos gydymas turi bûti ilgalaikis. Pagrindiniai osteoporozës gydymo tikslai: iðvengti kaulø lûþiø; stabilizuoti arba padidinti kaulø masæ; gydyti simptomus, sukeltus kaulø lûþiø ir griauèiø deformacijø; pagerinti organizmo fizinæ bûklæ. Osteoporozei gydyti naudojamos bendrosios priemonës ir vaistai. Bendrosios priemonës tai rizikos veiksniø maþinimas, fizinio aktyvumo didinimas, antrinës osteoporozës prieþasèiø ðalinimas ir gydymas bei pakankamas kalcio ir vitamino D vartojimas. Lietuvoje vaistais, kompensuojamais ið valstybës biudþeto, pradedama gydyti, kai: T lygmuo -2,5; Ávyksta kompresinis kaulø lûþis ir yra sumaþëjæs kaulø mineralø tankis. Iki ðiol osteoporozei gydyti vartojami vaistai buvo skirstomi á 2 grupes: 1) maþinantys kaulo rezorbcijà, 2) skatinantys kaulo formavimàsi. Pirmoji vaistø grupë stabdo kaulo rezorbcijà, bet kartu ir jo formavimàsi. Antroji vaistø grupë veikia atvirkðèiai. STRONCIO RANELATAS (PROTELOS) Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodë, kad stroncio ranelatas yra kaulà formuojantis preparatas, pasiþymintis antirezorbciniu poveikiu (aktyvumu), kuris didina kaulø masæ ir kaulo biomechaniná atsparumà. Tai pirmas vaistas nuo osteoporozës, pasiþymintis dvejopu poveikiu kaulo metabolizmui: Skatina kaulo audinio formavimàsi. Slopina kaulo audinio nykimà, rezorbcijà. Pagrindinis osteoporozës patogenezës mechanizmas dviejø nuolat vykstanèiø kaulo apykaitos procesø kaulø formavimosi ir rezorbcijos disbalansas, ásivyraujant rezorbcijai. Stroncio ranelatas normalizuoja ðiuos procesus, sugràþina jø pusiausvyrà. Osteoblastai atsakingi uþ kaulinio audinio formavimàsi, o rezorbcijos funkcijà atlieka osteoklastai. Stroncio ranelatas ypatingas tuo, kad veikia ne tik osteoblastø ir osteoklastø funkcijà, bet ir jø pirmtakø preosteoblastø ir preosteoklastø funkcijà, todël kaulø retëjimà stabdo ankstyvoje fazëje. 1 pav. Pagrindiniø vaistø nuo osteoporozës poveikis kaulø audinio struktûrai Vaistø grupës Kaulinio audinio Kaulinio audinio formavimasis rezorbcija Bifosfonatai Paratiroidinis hormonas (PTH) Selektyvieji estrogenø receptoriø aktyvintojai PROTELOS 56 GYDYMO MENAS FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m.

57 MEDIKAMENTINIS LIGØ GYDYMAS PROTELOS + Protelos dvigubas poveikis Kaulinio audinio formavimasis Pre-OB OB Kaulinio audinio formavimasis OB osteoblastai OC osteoklastai Pre-OB preosteoblastai Pre-OC preosteoklastai Dalijimasis PROTELOS Diferenciacija Kaulinio audinio rezorbcija Pre-OC Protelos yra pirmasis vaistas, skirtas osteoporozei gydyti, kuris vienu metu skatina kaulo formavimàsi ir slopina jo rezorbcijà: Protelos skatina kaulo formavimàsi, aktyvindamas preosteoblastø replikacijà. Protelos slopina kaulo rezorbcijà, stabdydamas preosteoklastø diferenciacijà á osteoklastus bei maþindamas osteoklastø aktyvumà. Ðis dvejopas veikimas lemia stiprios kaulø struktûros formavimàsi. OC Kaulinio audinio rezorbcija 2 pav. Stroncio citrato átaka kaulø audinio làsteliø formavimuisi ir rezorbcijai PROTELOS Canalis ir kt. nustatë, kad làsteliø kultûrose stroncio ranelatas stimuliuoja preosteoblastø replikacijà ir osteoblastø aktyvumà. Tyrimo rezultatai akivaizdûs: 30 proc. suaktyvino preosteoblastø DNR sintezæ ir 35 proc. kolageno bei nekolageninio baltymo sintezæ, palyginti su kontroline grupe. Takahashi ir kt. nustatë, kad stroncio ranelatas efektyviai nuslopina osteoklastinæ kaulo rezorbcijà, taip pat sukeltà estrogenø trûkumo. Ammann ir kt. duomenimis, stroncio ranelatas padidina kaulo masæ, tanká, pagerina mikroarchitektonikà. Gydant stroncio ranelatu pagerëja ir trabekulinio, ir kortikalinio kaulo mikroarchitektonika: trabekulës sustorëja, jø padaugëja, padidëja antkaulio perimetras, sustiprëja þievinis sluoksnis. Bain ir kt. nustatë, kad stroncio ranelatas padidina kaulo tvirtumà, atsparumà mechaniniams poveikiams spaudimui, lenkimui, pagerina biomechanines savybes. Klinikinë reikðmë Du didelës apimties klinikiniai tyrimai SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) ir TROPOS (Treatment Of Peripheral Osteoporosis) árodë, kad stroncio ranelatas efektyviai sumaþina slanksteliø ir ðlaunikaulio lûþiø rizikà. Ðis poveikis kliniðkai reikðmingas tampa jau pirmaisiais gydymo metais. SOTI duomenimis, 2 g/p. stroncio ranelato jau pirmaisiais gydymo metais 49 proc. sumaþino naujø stuburo lûþiø rizikà, o per 3 metus 41 proc. sumaþino naujø lûþiø rizikà anksèiau dauginius lûþius patyrusiems pacientams. Stroncio ranelatas per 3 metus (vidutiniðkai 4 proc. per metus) padidino juosmeniniø slanksteliø KMT 14,4 proc., palyginti su placebu. TROPOS tyrimas nustatë, kad stroncio ranelatas patikimai sumaþino labiausiai osteoporozës paþeistø vietø slanksteliø ir ðlaunikaulio lûþiø rizikà. Ðis poveikis nepriklausë nei nuo ligos 3 pav. Stroncio citrato veiksmingumas lûþiø prevencijai Ligoniai (%) *P<0,001 NNT=9 RR=0,59 95% Cl [0,48; 0,73] Protelos 2 g/p. Placebas Nauji stuburo slanksteliø lûþiai 49 % * Pirmieji metai 0 3 metai 41 % * N=1442 RR=0,59 95% Cl [0,48; 0,73] sunkumo, nei nuo kaulo iðretëjimo laipsnio. SOTI ir TROPOS tyrimai pirmà kartà árodë osteoporozës gydymo prasmæ ir naudà seniems ( metø) þmonëms: stroncio ranelatas reliatyvià naujø slanksteliø lûþiø rizikà per 3 metus sumaþino 32 proc. (panaðiai sumaþëjo ir kitø periferiniø lûþiø rizika). Visi pacientai, dalyvavæ tyrime, gerai toleravo gydymà, nepageidaujamø poveikiø (daþniausiai pykinimo, viduriavimo) daþnis patikimai nesiskyrë nuo placebo, ðie poveikiai buvo trumpalaikiai, nestiprûs. Kliniðkai reikðmingu slanksteliø lûþiu vadinamas lûþis, susijæs su nugaros skausmu ir (arba), kai bent 1 cm sumaþëja paciento ûgis. Gydymas stroncio ranelatu tokiø lûþiø rizikà pirmaisiais gydymo metais sumaþino 52 proc., per 3 metus 38 proc. (p<0,001). Naudojantis QUALIOST klausimynu buvo nustatyta, kad gydymas Protelos reikðmingai pagerino serganèiøjø osteoporoze gyvenimo kokybæ: palengvino simptomus, saugojo nuo lûþiø ir kt. Gydymas stroncio ranelatu buvo visiðkai saugus, ligoniø gerai toleruojamas. Tai ypaè svarbu þinant, kad osteoporozës gydymas yra ilgalaikis, o potencialûs ðio preparato vartotojai vidutinio amþiaus ar pagyvenæ þmonës, neretai sergantys gretutinëmis ligomis, vartojantys ávairiø vaistø ir apskritai blogiau toleruojantys bet kokius vaistus (dël involiuciniø metabolizmo pakitimø). Tyrimai neárodë, kad stroncio ranelatas veikia hemostazæ, taèiau rekomenduojama pacientams, kuriems tromboembolijø rizika yra padidëjusi, ðio preparato vartoti atsargiai (ðiems pacientams rizika buvo nedidelë ir nedaug skyrësi, palyginti su placebu: 0,9 proc. ir 0,6 proc.). Patarimai skiriant stroncio ranelato: Europoje patvirtinta ðio vaisto indikacija osteoporozës gydymas pomenopauzinio amþiaus moterims. 2 g (vienas maiðelis) stroncio ranelato iðtirpinama stiklinëje vandens ir iðgeriama prieð miegà. Iðgërus vaisto, galima eiti miegoti (prigulti). Maistas, pienas, pieno produktai maþina vaisto rezorbcijà, todël jo reikia vartoti praëjus maþiausiai dviem valandoms po valgio. Gydymas stroncio ranelatu turi bûti nutrauktas, jei kartu vartojama geriamojo tetraciklino ar chinolonø (stroncio ranelatas maþina ðiø vaistø rezorbcijà). Literatûra 1. Kanis J. Review. Assessment of fracture risk. Submission to Osteoporosis international, September Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. European Communities, Marie P.J., Ammann P., Boivin G. et al. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone // Calcif. Tissue. Int. 2001, 69, p Reginster J.Y., Seeman E., De Vernejoul M.C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral osteoporosis (TROPOS) Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, p Takahashi N., Sasaki T., Tsouderos Y. et al. S inhibits osteoclastic bone resorption in vitro // J. Bone. Miner. Res. 2003, 18, p Sawicki A., Reginster J.Y., Roux C. et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fractures in postmenopausal women with osteopenia // Calc. Tissue. Int. 2004, 74 (suppl. 1), S84, p Marquis P., De Loge C., Diaz-Curiel M. et al. Beneficial effects of strontium ranelate on the quality of life in patients with vertebral osteoporosis (SOTI stidy) // Osteoporos. Int. 2005, 16, S54, p FARMAKOTERAPIJA. APÞVALGOS IR AKTUALIJOS (IV) 2005 m. GYDYMO MENAS 57