Optimali gydymo insulinu pradžia

Transcription

1 Optimali gydymo insulinu pradžia I. B. Hirsch, University of Washington, Diabetes Care Center, University of Washington Medical Center, Seattle, Washington. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, gerai kontroliuoti glikemiją, ypač ligai progresuojant, yra sunku. Dažnai insuliną skirti delsiama arba jo skiriama nepakankamai. Straipsnyje aptariama, kaip nauji insulino analogai gali padėti įveikti tam tikras gydymo insulinu kliūtis. Jei pakankama glikemijos kontrolė nepasiekiama vartojant geriamųjų vaistų derinį, vidutiniškai ar ilgai veikiančio insulino skyrimas kartą per dieną yra paprastas ir ypač efektyvus būdas norint pradėti gydymą insulinu. Jei gerai kontroliuoti glikemiją vis tik nesiseka, gali tekti skirti trumpai ar greitai veikiančio insulino prieš valgį (bazinio ir prandialinio insulino). Ar gerai glikemijos kontrolei pasiekti užteks bazinio insulino, ar teks skirti insuliną ir valgio metu, galima spręsti pagal glikuoto hemoglobino ( ) rodiklį gydymo pradžioje. Parenkant gydymą insulinu, atsižvelgti reikia ir į paciento amžių, gyvenimo būdą, kompetenciją, individualius poreikius ir gretutines ligas. Medscape General Medicine 7(4):49, c u k r i n i o d i a b e t o f a r m a k o t e r a p i j a Įžanga Jungtinėse Amerikos Valstijose didėjantis nutukimo, o kartu ir 2 tipo cukrinio diabeto, paplitimas jau pasiekė epidemijos mastą. Nutukimo paplitimas nuo 2000 iki 2001 metų padidėjo 5,6 proc. (atitinkamai nuo 19,8 proc. iki 20,9 proc.), tuo tarpu cukrinis diabetas paplito 8,2 proc. (nuo 7,3 proc. iki 7,9 proc.) [1]. Be to, apskaičiuota, kad dar 47 milijonai amerikiečių serga metaboliniu sindromu, t. y. metaboliniais sutrikimais, sąlygojančiais padidėjusią 2 tipo cukrinio diabeto bei išeminės širdies ligos išsivystymo riziką. Gerai žinoma, kad metabolinio sindromo išsivystymui svarbus atsparumas insulinui, kuris dažnai nustatomas nutukusiems žmonėms ir yra viena iš dviejų svarbiausių 2 tipo cukrinio diabeto išsivystymo priežasčių [2]. Kita svarbi 2 tipo cukrinio diabeto atsiradimo priežastis yra insulino trūkumas, atsirandantis dėl progresuojamai mažėjančios beta ląstelių funkcijos [3 6]. Žinant šiuos mechanizmus, galima suprasti, kad, norint pasiekti ir palaikyti gerą glikemijos kontrolę, daugumai pacientų ilgainiui teks skirti gydymą insulinu. Intensyvi glikemijos kontrolė ženkliai sumažina cukrinio diabeto mikrovaskulinių komplikacijų atsiradimo riziką, o įrodymų apie glikuoto hemoglobino reikšmę širdies kraujagyslių ligų rizikos mažėjimui vis daugėja [7 10]. Šie duomenys paskatino Amerikos diabeto asociaciją [4] sumažinti tikslinį rodiklį 7,0 proc., didesnės rizikos pacientams šį rodiklį sumažinant dar daugiau. Amerikos gydytojų endokrinologų asociacija skatina siekti rodiklio <6,5 proc. visiems pacientams, pažymėdama, kad intensyvi glikemijos kontrolė bus efektyviausia tiems pacientams, kurių liga mažiau pažengusi [11]. Tokios griežtos glikemijos kontrolės vien geriamaisiais antidiabetiniais vaistais dažniausiai pasiekti neįmanoma [12]. Tačiau JAV 2 tipo cukrinio diabeto gydymui insulinas naudojamas retai. Apie 11 proc. pacientų gydomi insulino ir geriamųjų antidiabetinių vaistų deriniu, o 16 proc. gydomi tik insulinu [13]. <7,0 proc. rodiklis pasiekiamas tik 36 proc. pacientų [13]. Nustatyta, kad geresnę glikemijos kontrolę pasiekia 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, prižiūrimi endokrinologo (61 proc.). Tai gali sąlygoti ir dažnesnis insulino naudojimas [14]. Nustatytos retesnio insulino naudojimo, sergant 2 tipo cukriniu diabetu, priežastys [15 17]. Atsiradus naujiems insulinams gali sumažėti gydytojų ir pacientų priešinimasis skirti insuliną. Atsižvelgiant į tai, gydymas insulinu turi padėti geriau kontroliuoti glikemiją ir patenkinti paciento poreikius. Šis straipsnis patvirtina ankstyvo gydymo insulinu, sergant 2 tipo cukriniu diabetu, svarbą, aptaria skirtingus gydymo insulinu režimus bei pateikia rekomendacijas, kaip pradėti gydyti insulinu. Kaip įveikti gydymo insulinu kliūtis Kaip jau minėta anksčiau, tiek gydytojas, tiek pacientas gali delsti pradėti gydymą insulinu. Pacientai bijo insulino injekcijų ir hipoglikemijos. Kai kuriais atvejais pacientai insulino skyrimą supranta kaip asmeninę nesėkmę kontroliuojant ligą [15]. Gydytojai baiminasi hipoglikemijos, kūno masės didėjimo, taip pat klaidingai mano gausesnę insulino koncentraciją sąlygojant didesnę kardiovaskulinių ligų riziką [7, 16, 18]. Be to, tiek gydytojai, tiek pacientai gali manyti, kad gydymas insulinu yra sunkus ir reikalingas daug pastangų. Svarbu pacientus mokyti ir jiems aiškinti apie gydymą insulinu iš karto tik nustačius cukrinio diabeto diagnozę [16]. Sergant 2 tipo cukriniu diabetu, hipoglikemijos rizika yra maža, o vartojant naujesnius insulino analogus, hipoglikemija pasireiškia dar rečiau, lyginant su anksčiau vartotais insulinais [19 23]. Nors, gydant insulinu, galimas kūno masės padidėjimas (panašus kaip skiriant sekretagogus), tačiau teigiamas jo poveikis glikemijos kontrolei yra svarbesnis už neženklų svorio padidėjimą [24]. Be to, įrodyta, kad insulinas sumažina mirštamumą po miokardo infarkto [25, 26], o UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) tyrimas po 10 metų pacientų stebėjimo padidėjusios kardiovaskulinių ligų rizikos nenustatė. Galiausiai, anksčiau pradedant gydymą insulinu, dažnai labai efektyvūs ir paprastesni gydymo insulinu režimai, tačiau esant pažengusiam ir nekontroliuojamam cukriniam diabetui gali tekti skirti daugkartines insulino injekcijas. 45

2 Insulinas ir jo poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai Atlikti keli tyrimai, siekiant nustatyti, ar insulinas mažina miokardo infarkto išsivystymo riziką. Daugelyje klinikinių tyrimų buvo vertintas gliukozės insulino kalio (GIK) infuzijos poveikis [26, 28]. Manoma, kad GIK gali paskatinti širdies ląsteles vietoj laisvųjų riebalų rūgščių energijai naudoti gliukozę ir taip sumažinti deguonies poreikį bei miokardo pažeidžiamumą. Be to, priešuždegiminis poveikis, kuriuo pasižymi insulinas, gali pagerinti kraujagyslių endotelio funkciją ir sumažinti kardiovaskulinių ligų riziką [29 31]. Antra vertus, gliukozė turi uždegimą skatinantį poveikį, todėl bendras GIK poveikis uždegimui nėra aiškus. Vienoje iš hipotezių teigiama, kad insulinas ir gliukozė uždegimą veikia kartu, tačiau kontroliavus hiperglikemiją, uždegimas sumažėja. DIGAMI (The Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) tyrimas pateikė duomenis apie GIK infuzijos poveikį pacientams, stacionarizuotiems dėl įtariamo miokardo infarkto ir sirgusiems 2 tipo cukriniu diabetu ar stacionarizuojant gliukozės kiekiui kraujyje buvus >11 mmol/l [26]. Pirmojo tyrimo metu gauti stulbinantys duomenys. Po vienerių metų asmenų, kuriems buvo skirta GIK infuzija, mirtingumas sumažėjo nuo 28 iki 19 proc. Šis teigiamas poveikis išliko ir po ilgalaikio stebėjimo laikotarpio: po vidutiniškai 3,4 metų mirtingumas sumažėjo nuo 44 iki 33 proc. [26]. Nors šie rezultatai buvo įtikinami, tačiau vėliau atliktų tyrimų, vertinusių GIK, rezultatai buvo priešingi [27, 28]. CREATE-ECLA (Clinical Trial of Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation-Estudios Cardiologicos Latinoamerica) tyrimo duomenimis, taip gydytiems pacientams hiperglikemiją kontroliuoti buvo sunkiau, lyginant su kontroline grupe. Teigiamo GIK infuzijų poveikio nenustatyta. Atliekant DIGAMI 2 tyrimą, norėta patvirtinti DIGAMI tyrimo rezultatus, tačiau teigiamo GIK infuzijų poveikio nebuvo. Anksčiau DIGAMI tyrime nustatytos protekcinės insulino savybės DIGAMI 2 nepasitvirtino. Tyrėjai neigiamus rezultatus paaiškinti bando protokolo pažeidimais, dėl kurių skirtumai tarp grupių buvo nepakankami, taip pat netinkamu intensyvaus gydymo insulinu sąvokos interpretavimu [32]. Tačiau svarbiausia, atliekant epidemiologinę analizę nustatyta, kad gliukozės koncentracija yra svarbus, nepriklausomas ilgalaikio mirtingumo šioje pacientų grupėje prognozinis veiksnys. Tyrėjai pabrėžia geros glikemijos kontrolės svarbą gydant šiuos pacientus [28]. EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) ir ilgalaikio stebėjimo DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) tyrimų duomenimis, gera glikemijos kontrolė mažina kardiovaskulinių ligų riziką. EDIC tyrimo metu nustatyta, kad, skiriant intensyvų gydymą insulinu, kardiovaskulinių įvykių dažnis sumažėjo [33 35]. Svarbu pažymėti, kad šiame 1 tipo cukriniu diabetu sergančiųjų tyrime intensyvus gydymas insulinu reiškė daugybines injekcijas kasdien ar insulino pompos naudojimą šis apibrėžimas labai skyrėsi nuo DIGAMI 2 tyrime naudotos interpretacijos. Be to, įsitikinti šio gydymo privalumais prireikė beveik 2 dešimtmečių. Kodėl gydyti insulinu reikia pradėti anksti UKPDS tyrimas nustatė, kad ankstyva gera glikemijos kontrolė ( 7,0 proc.) sąlygojo mikrovaskulinių komplikacijų rizikos sumažėjimą 25 proc. (p=0,0099) ir miokardo infarkto rizikos sumažėjimą 16 proc. (p=0,052) [7]. Pirmuosius 6 UKPDS tyrimo metus daugiau kaip pusei (53 proc.) pacientų, vartojančių maksimalias sulfanilkarbamido preparatų dozes, glikemijos kontrolė buvo nepakankama [12]. Kartu su sulfanilkarbamidais skyrus insuliną, glikemijos kontrolė ženkliai pagerėjo, o hipoglikemija ar kūno svorio augimas dažniau nepasireiškė [12]. Šie duomenys pabrėžia kritišką požiūrį į 2 tipo cukrinį diabetą: mažėjant beta ląstelių funkcijai, gydymo tikslui pasiekti turi būti skiriami geriamųjų vaistų ir insulino deriniai. Fiziologinis endogeninio insulino veikimas: gydymas baziniu ir prandialiniu insulinu Žmonėms, nesergantiems cukriniu diabetu, kasos ląstelės išskiria insuliną pulsiniu režimu, taip palaikydamos bazinį insulino kiekį (1 pav.) [36]. Bazinį insulino kiekį padidina pulsinė insulino sekrecija po valgių, atsirandanti reaguojant į padidėjusią gliukozės koncentraciją kraujyje po valgio [36, 37]. Gliukozės kiekį nevalgius kontroliuoja bazinė insulino sekrecija, o gliukozės kiekį po valgio tiek bazinis, tiek valgio metu išskiriamas (prandialinis) insulinas. Kaip jau minėta, sergant 2 tipo cukriniu diabetu fiziologinė insulino sekrecija laipsniškai mažėja [37]. Todėl, norint gerai kontroliuoti glikemiją, svarbu skirti egzogeninį insuliną, imituojantį fiziologinę bazinio ir prandialinio insulino sekreciją [38, 39]. Insulino kiekis serume Valgiai 8 AM 12 AM 6 PM Laikas (val.) 1 pav. Endogeninio insulino sekrecija Endogeninis insulinas Nuolat palaikomas bazinis insulino kiekis, o insulino kiekio padidėjimas valgio metu kontroliuoja padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje. Atspausdinta, gavus leidimą iš White JR Jr, Campbell RK, Hirsch IB. Novel insulins and strict glycemic control: analogues approximate normal insulin secretory response. Postgrad Med. 2003;113: The McGraw-Hill Companies 46

3 Bazinio ir prandialinio insulino pasirinkimo galimybės Šiuo metu prieinami insulinai pagal savo veikimo pradžią ir trukmę gali būti priskiriami baziniams ar prandialiniams (1 lentelė) [40]. Baziniai insulinai Baziniams insulinams priskiriami vidutinio veikimo (pvz., neutral protamine Hagedorn [NPH] arba lente) ir ilgo veikimo (pvz., ultralente insulinas arba insulinas glarginas) žmogaus insulinai ir insulino analogai. Lente ir ultralente insulinų rinkoje nebėra nuo 2005 metų pabaigos. Bazinis insulinas sumažina gliukozės kiekį nevalgius ir padeda mažinti gliukozės kiekį kraujyje po valgio [20]. Įvairūs baziniai insulinai skiriasi tarpusavyje veikimo pradžia, trukme, veikimo piku ir jo trukme (1 lentelė). Lepore ir bendr. [41] palygino kelių bazinių insulinų farmakokinetiką ir farmakodinamiką 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Insulino glargino veikimas labiausiai sutapo su poodinės insulino lispro infuzijos veikimu, lyginant su NPH ir ultralente, t. y. plazmos insulino koncentracija plato fazę pasiekė po 3 valandų, o ji truko 24 val. be ženklaus piko (2 pav.) [41]. Iš klinikinės praktikos žinoma, kad daliai 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų (galbūt 20 proc.) insuliną glarginą reikia skirti du kartus per dieną. Klinikinė šių farmakokinetinių ir farmakodinaminių skirtumų reikšmė aptariama kitoje dalyje. Prandialiniai insulinai Insulinams, vartojamiems valgio metu, priskiriami trumpai veikiantys žmogaus insulinai (t. y. įprastiniai insulinai) ir naujieji greitai veikiantys insulino analogai (pvz., insulinas aspartas, insulinas lispro ir insulinas glulisinas). Šie insulinai skiriami prieš pusryčius, priešpiečius ir pietus, siekiant kontroliuoti gliukozės kiekio kitimus valgant (1 lentelė). Egzogeninio insulino dozę su endogeniniu jo poreikiu tiksliai suderinti sunku, kadangi kaskart suvalgomi skirtingi baltymų ir riebalų kiekiai. Tačiau greitai veikiančio insulino analogų veikimas yra panašesnis į endogeninio insulino sekreciją valgio metu, lyginant su trumpai veikiančiu insulinu [36]. Naujesnių analogų farmakokinetinis veikimas pasižymi greitesne veikimo pradžia (16 minučių, lyginant su minučių trumpai veikiančio insulino veikimo pradžia), greitesniais ir lengviau prognozuojamais pikais ( min., lyginant su 2 val.) ir trumpesne veikimo trukme (3 4 val., lyginant su 8 val.) [36]. Kaip pradėti 2 tipo cukrinio diabeto gydymą insulinu Remiantis moksliniais ir klinikiniais įrodymais, gydymo insulinu režimas turi būti parinktas pagal paciento skirtumą nuo tikslinio rodiklio (< 7,0 proc.) [3]. Galimi 3 insulino skyrimo būdai: bazinis insulinas ir geriamieji vaistai, bazinio ir prandialinio insulinų derinys ir mišrus insulinas. Bazinio insulino ir geriamųjų vaistų derinys Bazinį insuliną kartu su geriamaisiais vaistais skirti lengva, šis derinys toleruojamas gerai ir yra ypač veiksmingas pacientams, kurių koncentracija yra tarp 7,0 proc. ir 1,0 proc. (2 lentelė) [20, 21, 42 45]. Riddle ir bendr. [21] duomenimis, 756 nutukusiems asmenims, kurių vidutinė koncentracija tyrimo pradžioje buvo 8,6 proc., prie jau vartojamų geriamųjų antidiabetinių vaistų (dauguma vartojo sulfanilkarbamidą ir metforminą) kartą per dieną prieš miegą skyrus insuliną glarginą ar NPH insuliną, tyrimo pabaigoje (24 savaitės) tikslinę koncentraciją 7,0 proc. pasiekė nuo 57 iki 58 proc. pacientų. Be to, μu/ml Insulinas s/c Ultralente NPH N=20 Vidurkis + SN NPII Laikas (val.) 2 pav. Bazinių insulinų veikimo palyginimas Glarginas Linijinės grafos nurodo insulino koncentraciją 1 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų plazmoje po ultralente, glargino ir NPH injekcijų į poodį ir nuolatinės poodinės greito veikimo insulino infuzijos (NPII). Atspausdinta, gavus leidimą iš Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000;49: The American Diabetes Association. 1 lentelė. Bazinių ir prandialinių insulinų palyginimas* Insulino tipas Žmogaus lente, NPH (vidutinio veikimo trukmės) Insulinas glarginas (ilgai veikiantis analogas) Žmogaus ultralente (ilgai veikiantis) Insulinas lispro, insulinas aspartas, insulinas glulizinas (greitai veikiantys analogai) Trumpai veikiantis insulinas Veikimo pradžia Bazinis insulinas Pikas pmol/l Veikimo trukmė 1 2 val. 4 8 val val. 1 2 val. Nėra ženklaus piko 24 val. 2 4 val. Nenuspėjamas val. Prandialinis insulinas 5 15 min. 1 2 val. 4 6 val min. 2 4 val val. NPH neutral protamine Hagedorn * Adaptuota iš: Mudaliar S, Edelman SV. Insulin therapy in type 2 diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30: (with permission from Elsevier). Insulinų veikimo trukmė ir pikai gali kisti tiek atskiriems, tiek tam pačiam pacientui, todėl nurodyti tik bendri laiko intervalai. Lente ir ultralente insulinai išimti iš apyvartos nuo 2005 m. pabaigos. 47

4 hipoglikemija (gliukozės kiekis 4 mmol/l) pacientams, vartojusiems insuliną glarginą, buvo rečiau (9,2 įvykių pacientui per metus, lyginant su 12,9 įvykių, vartojant NPH; p <0,005). Ženkliai didesnė insulino glargino grupės pacientų dalis pasiekė pirminį tikslą, kuris buvo apibrėžtas kaip 7,0 be naktinės hipoglikemijos epizodų [21], lyginant su NPH grupe (atitinkamai 33,2 proc. ir 26,7 proc. ; p <0,05). Panašiame tyrime Fritsche ir bendr. [19], 695 antrojo tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kurių tyrimo pradžioje vidutiniškai buvo 9,1 proc., 24 savaites skyrę insuliną glarginą rytą, NPH prieš miegą ar insuliną glarginą prieš miegą kartu su geriamuoju vaistu glimepiridu, visose grupėse nustatė ženkliai sumažėjusį. Įdomu, kad naktinė hipoglikemija ženkliai rečiau pasireiškė tiek rytinėmis (17 proc.), tiek vakarinėmis (23 proc.) insulino glargino injekcijomis gydytoje grupėje, lyginant su NPH (38 proc.; p<0,001) [19]. Neseniai Standl ir bendr. [46] palygino rytinių ir vakarinių insulino glargino injekcijų efektyvumą, kartu ryte skiriant glimepiridą 624 pacientams, sergantiems 2 tipo blogai geriamaisiais vaistais kontroliuojamu cukriniu diabetu. Abiejose gydymo grupėse reikšmingo sumažėjimo bei hipoglikemijos dažnio skirtumo nebuvo, taigi galima teigti, kad rytinių ir vakarinių insulino glargino injekcijų veiksmingumas nesiskiria. Pradinė NPH ar insulino glargino dozė yra VV kasdien. Dozė turi būti koreguojama pagal gliukozės kiekį kraujyje nevalgius. Pavyzdžiui, jei 3 kartus iš eilės glikemija nevalgius >7,8 mmol/l, dozę galima padidinti 4 VV ar 2VV, jei 3 kartus iš eilės glikemija nevalgius yra tarp 6,1 ir 7,8 mmol/l [38]. Nustatyta, kad vidutinė insulino glargino dozė buvo 0,48 ± 0,01 VV/kg, o NPH 0,42 VV/kg [21]. Pateikti svarūs įrodymai, patvirtinantys esant efektyvų bazinio insulino ir geriamųjų vaistų derinį. Nors šis būdas tiks daugeliui pacientų, kurių yra nuo 7,0 proc. iki 10,0 proc., tačiau hiperglikemijai po valgio išliekant, nepaisant normalios glikemijos nevalgius rodiklių, gali prireikti intensyvesnio gydymo, todėl verta apsvarstyti prandialinio insulino skyrimą. Insulino skyrimas, kai >10,0 proc. Gydymo baziniu ir prandialiniu insulinu režimai Didelis kohortinis tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 8000 pirminės sveikatos priežiūros specialistų gydomų pacientų, nustatė, kad daugiau nei 34 proc. pacientų gydymas insulinu nebuvo skiriamas tol, kol viršijo 10,0 proc. [47]. Tai patvirtina didesnį pacientų priešinimąsi gydymui insulinu ir ryškesnį insulino nepakankamumą. Gydymą galima pradėti baziniu insulinu, tačiau, kai, nepaisant gydymo geriamaisiais vaistais, koncentracija išlieka didelė, kartu su baziniu insulinu gali tekti skirti ir prandialinį insuliną [48]. Dauguma dabartinių klinikinių duomenų apie gydymo baziniu ir prandialiniu insulinu režimą nagrinėja jo skyrimą gydant 1 tipo cukrinį diabetą. Atsižvelgiant į didelį 2 tipo cukrinio diabeto paplitimą, reikalingi šios populiacijos tyrimai, padėsiantys gydytojams parinkti tinkamą gydymą [49, 50]. Prandialinio insulino dozę padeda nustatyti gliukozės kiekis plazmoje prieš valgį ir valgio porcija (angliavandenių kiekis). Dažniausiai 2 tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus siūloma pradėti gydyti 1 VV greito veikimo insulino kiekvienam 10 g suvalgytų angliavandenių, pridedant 1 VV kiekvienam 1,5 mmol/l virš tikslinės 5,5 mmol/l gliukozės koncentracijos. Pavyzdžiui, pacientas, kurio glikemija prieš valgį buvo 8,9 mmol/l, planavęs suvalgyti 30 g angliavandenių, turės leistis 5 VV prandialinio insulino dozę (t. y. [8,9 5,5/1,5] + [30 g angliavandenių/10]). Jei pacientui nepatinka skaičiuoti angliavandenius, gydytojas gali rekomenduoti empiriškai pagal valgio dydį parinktas insulino dozes (t. y. 5 VV greito veikimo analogo negausiam valgiui ir 8 10 VV 2 lentelė. Rekomenduojamos 2 tipo cukrinio diabeto gydymo insulinu taktikos* dydis Gydymo taktika Siūloma pradinė dozė Stebėjimas Pradėti nuo bazinio insulino 10 VV insulino glargino kasdien Didinti insulino glargino dozę kas savaitę, kol GN taps tiksline 7,0 iki 10,0 proc., nepaisant 2 vartojamų geriamųjų vaistų > 10,0 proc., nepaisant 2 vartojamų geriamųjų vaistų Tęsti geriamuosius vaistus Skirti bazinį ir prandialinį insulinus Nutraukti geriamųjų sekretagogų vartojimą 10 VV NPH vieną ar dukart per dieną 10 VV insulino glargino kasdien Prandialinis: 5 10 VV kiekvieno valgio metu (iš pradžių apie 1 VV kiekvienam g angliavandenių) Mišrus insulinas dažniausiai nerekomenduojamas, bet galima skirti 10 VV prieš pusryčius ir pietus Jei <7 proc., o GPV padidėjusi, skirti prandialinį insuliną, pradedant nuo pagrindinio valgymo Stebėti kas 3 mėnesius, kol taps <7,0 proc., vėliau kas 6 mėn. Prandialinio insulino dozę pritaikyti kiekvienam valgymui Didinti insulino dozę kas savaitę, kol GN ir GPV pasieks tikslinę ribą Stebėti kas 3 mėnesius, kol taps <7,0 proc., vėliau kas 6 mėn. GN glikemija nevalgius; NPH neutral protamine Hagedorn; GPV glikemija po valgio *Insuliną reikia skirti visiems pacientams, kurių >7,0 proc., nepaisant 2 geriamųjų vaistų vartojimo optimaliomis dozėmis. Dozes gali tekti sumažinti, esant lėtinėms inkstų ligoms. Bazinį insuliną galima skirti nuo pat pradžių. Tačiau, esant tokiai koncentracijai, per 3 5mėn. gali tekti skirti bazinio-prandialinio insulinų režimą. Pradinė prandialinio insulino dozė yra 5 10 VV pagrindinio valgymo metu. 48

5 gausiam valgiui, pridedant insulino kiekį, apskaičiuotą pagal glikemiją prieš valgį). Pradėti gydymą prandialiniu insulinu paprasta tereikia skirti 1 dozę prieš pagrindinį valgymą (pvz., 5 10 VV). Skiriamos dozės keisis priklausomai nuo mitybos. Pagal tipinį gydymo baziniu ir prandialiniu insulinu režimą, bazinis insulinas turi sudaryti proc. dienos insulino dozės, o likusioji dalis paskirstoma valgių metu. Lyginant NPH su glarginu, NPH dienos dozė paskirstoma taip, kad du trečdaliai jos būtų skiriami prieš pusryčius ir vienas prieš miegą, kai prandialinis insulinas skiriamas prieš pusryčius ir vakarienę. Tuo tarpu insulinas glarginas skiriamas vieną kartą, o prandialinis insulinas prieš kiekvieną valgį. Nors insuliną reikia leistis daug kartų, tačiau bazinio ir prandialinio insulino režimas įgalina laisvai rinktis dozes ir valgymo laiką [42]. Dažniausiai, gydant šiuo režimu, sulfanilkarbamidų vartojimas yra nutraukiamas, nors kiti geriamieji vaistai, pavyzdžiui, metforminas, gali būti skiriami toliau [42]. Mišrūs insulinai Alternatyva glikemijai po valgio koreguoti mišrūs (t. y. fiksuoto santykio) insulinai. Mišrūs insulinai susideda iš trumpos ir vidutinės veikimo trukmės insulinų derinio. Yra keletas tokių preparatų, sudarytų 70:30 santykiu, kur 70 proc. sudaro vidutinės veikimo trukmės žmogaus isophane suspensija ir 30 proc. trumpai veikianti insulino suspensija arba 70 proc. sudaro ilgiau veikianti protamino insulino asparto suspensija kartu su 30 proc. greitai veikiančia insulino asparto suspensija. Mišrūs insulinai gali būti sudaryti ir 75:25 santykiu, kur ilgiau veikiantis (protamino) insulinas lispro (75 proc.) derinamas su 25 proc. greitai veikiančiu lispro. Nors dukart per dieną vartojami mišrūs insulinai turi ir vidutinio, ir trumpesnio veikimo komponentus, tačiau jie neimituoja fiziologinės insulino sekrecijos, kaip bazinio ir prandialinio insulinų režimai. Gydant mišriais insulinais, ypač analogais, gali tekti papildomai skirti insuliną priešpiečių metu [42, 51]. Tirtas mišrių insulinų ir geriamųjų vaistų derinio efektyvumas, gydant 2 tipo cukriniu diabetu sergančius pacientus, esant blogai glikemijos kontrolei (pradinė koncentracija 9,7 9,9 proc.). Mišrų insuliną (70 proc. NPH ir 30 proc. trumpai veikiantį žmogaus insuliną) per pietus ir 8 mg glimepirido dukart per dieną 24 savaites vartojusiems pacientams ženkliai sumažėjo glikemija nevalgius, lyginant su tais, kurie buvo gydyti tik insulinu [52]. Schwartz ir bendr. [53] nustatė, kad dukart per dieną skiriant mišrų insuliną (70 proc. NPH ir 30 proc. trumpai veikiantį žmogaus insuliną) kartu su metforminu nekontroliuojamu 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, šio derinio efektyvumas prilygsta trečio geriamojo vaisto vartojimui, o gydymo išlaidos sumažėja. Tačiau mišraus insulino ir metformino deriniu gydytiems pacientams lengva hipoglikemija pasireiškė ženkliai dažniau (67 proc., lyginant su 48 proc., vartojusiais geriamuosius vaistus; p=0,011). Padidėjusią hipoglikemijos riziką sąlygojo griežto mitybos režimo nesilaikymas, kuris būtinas gydant mišriais insulinais. Du neseniai atlikti tyrimai palygino mišraus ir bazinio insulinų režimus. Raskin ir bendr. [54], tirdami pacientus, nepasiekiančius geros kontrolės gydant metforminu ar metformino ir kitų geriamųjų vaistų deriniu, palygino dukart per dieną vartojamą bifazinį insuliną aspartą su vieną kartą per dieną skiriamu insulinu glarginu. Skyrus mišrų insuliną, sumažėjo labiau (p<0,01), tačiau padažnėjo hipoglikemijų atvejai (p<0,05) ir kūno masės didėjimas (p<0,01), lyginant su insulinu glarginu. Janka ir bendr. [55] palygino 371 antrojo tipo cukriniu diabetu sergantį pacientą, vartojantį bazinio insulino glargino ir geriamųjų vaistų (sulfanilkarbamido ir metformino) 3 lentelė. Bazinio-prandialinio insulinų ir mišraus insulino režimų privalumai ir trūkumai Bazinio-prandialinio insulino režimas Bazinis insulinas (insulinas glarginas ar NPH) Privalumai Lankstumas: įgalina keisti valgymų ir aktyvumo režimą Lengva titruoti pagal GN ir Glarginas neturi ženklaus piko ir sukelia mažiau hipoglikemijų, ypač naktinių Viena glargino injekcija veikia 24 val. Trūkumai Prandialinis insulinas (greitai veikiantys analogai ar trumpai veikiantys žmogaus) Greitai veikiantys analogai: įgalina keisti valgymų ir aktyvumo režimą Lengva titruoti pagal GPV ir Gali būti derinamas su kitais insulinais, taip sumažinant injekcijų skaičių Mišrus insulinas Patogumas ilgesnio ir trumpesnio veikimo insulinai 1 injekcijoje (gali būti skiriami 2 kartus per dieną) Glargino negalima naudoti mišriame derinyje Didesnis kasdienių injekcijų skaičius Bazinio ir prandialinio insulinų individualiai titruoti neįmanoma 24 val. padengti gali reikti 2 NPH injekcijų Valgymų lankstumas mažesnis vartojant trumpo veikimo insulinus Padidėjusi hipoglikemijos rizika NPH absorbcija kinta (t. y. injekcijos vieta, skirtingiems pacientams, tam pačiam pacientui) Vartojant NPH padidėja rytinės ir naktinės hipoglikemijos rizika Trumpai veikiantys insulinai gali sąlygoti dažnesnes hipoglikemijas GN glikemija nevalgius; NPH neutral protamine Hagedorn; GPV glikemija po valgio Mažesnis valgymų lankstumas Sunkiau paskirti papildomas dozes prieš valgį, ypač paruoštoje dozuotoje pakuotėje Prandialinį insuliną priešpiečių metu gali tekti skirti atskirai 50

6 derinį, ir pacientus, vartojančius tik mišrų insuliną (70 proc. NPH ir 30 proc. trumpai veikiantis žmogaus insulinas) du kartus per dieną. Pacientams, vartojusiems bazinio insulino ir geriamųjų vaistų derinį, ženkliai sumažėjo koncentracija (p=0,0003), patikimai suretėjo hipoglikemijos atvejai (p<0,0001) ir mažiau augo svoris (p=0,08), lyginant su mišrų insuliną vartojusiais pacientais. Šiuos du tyrimus sunku palyginti tarpusavyje, kadangi jų modeliai buvo skirtingi. Tačiau abiem atvejais aišku, kad, vartojant geriamuosius vaistus, rezultatai buvo geresni. Taigi, norint šias žinias geriau pritaikyti klinikinėje praktikoje, reikalingi tyrimai, tiesiogiai lyginantys bazinio ir prandialinio insulinų režimo ir mišraus insulino režimo skyrimą 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Kiekviena insulinų rūšis ir pakaitinio gydymo insulinu režimai turi savų trūkumų ir privalumų (3 lentelė), kurie veikia glikemijos rodiklius ir paciento požiūrį. Pradedant gydymą insulinu, mišraus insulino skyrimas yra diskutuotinas, kadangi jo dozės neįmanoma pritaikyti tik pagal ilgesnio ar trumpesnio veikimo komponentus. Taigi dozavimo lankstumas yra ribotas, reikalingas griežtesnis valgių režimas ir galimas nepageidaujamas dozės padidėjimas, kuris didina hipoglikemijos riziką. Tačiau mišrus insulinas tinka blogai matantiems ar sunkiau judantiems žmonėms, taip pat tiems, kuriems sunku naudotis dviem skirtingomis insulino pakuotėmis. Jis gali būti skiriamas ir tiems pacientams, kuriems reikia insulino valgių metu, tačiau bazinio ir prandialinio insulinų režimas buvo neveiksmingas. Retesnį injekcijų skyrimą verčia apsvarstyti ir tokie veiksniai, kaip per dažnai vartojamas insulinas ar sunkesnis dozių nustatymas dėl skaitymo sunkumų ar menkesnio išsilavinimo. Nors mišrūs insulinai vartojami dažniausiai, tačiau svarbu pasverti injekcijų du kartus per dieną patogumą ir lankstumo praradimą bei padidėjusią hipoglikemijų riziką. Galiausiai, beta ląstelių funkcijai išsekus, mišrūs insulinai neimituoja fiziologinės insulino sekrecijos. Išvados Gerai žinoma, kad gydymas insulinu yra būtinas ir veiksmingas bei padeda kontroliuoti glikemiją pacientams, kuriems gydymas geriamaisiais vaistais nepadeda. Be to, įrodyta, kad nereikia delsti pradėti gydyti insulinu. Jei yra tarp 7,0 ir 10,0 proc., ypač veiksminga bazinį insuliną skirti kartu su geriamaisiais vaistais, taip kontroliuojant glikemiją ir nevalgius, ir po valgio. Jei koncentracija >10,0 proc. arba, vartojant bazinį insuliną, glikemija nevalgius tapo normali, tačiau išliko padidėjęs, kartu su baziniu insulinu gali tekti skirti insuliną valgių metu. Bazinio ir prandialinio insulinų režimas yra gana fiziologiškas, suteikia gydymui lankstumo, tačiau reikalingos daugybinės injekcijos. Kai kuriems pacientams galima skirti bazinio insulino ir vienkartinės prandialinio insulino injekcijos per pietus derinį. Kita alternatyva, reikalinga mažesnio injekcijų skaičiaus nei bazinio ir prandialinio insulinų režimas, mišrus insulinas, tačiau jį vartojant galimas sumažėjęs lankstumas, o nesilaikant griežtų valgio ir fizinio aktyvumo režimų, ir padidėjusi hipoglikemijos rizika. Kiekvieną kartą, skiriant gydymą insulinu, svarbu įvertinti paciento amžių, gyvenimo būdą, kompetenciją, poreikius ir gretutines ligas [4]. Reikalingi tolesni, įvairius gydymo insulinu režimus (pvz., bazinio ir prandialinio insulinų režimo bei mišraus insulino) lyginantys, tyrimai. Daugėjant 2 tipo cukrinio diabeto ir nutukimo atvejų, auga susirūpinimas dėl sergančiųjų cukriniu diabetu mirtingumo ir sergamumo bei didėjančių ekonominių kaštų, išsivysčius cukrinio diabeto komplikacijoms. Taigi turime stengtis pasiekti tikslinę glikemijos kontrolę 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, jau ankstyvose šios progresuojančios ligos stadijose skirdami saugiausią, veiksmingiausią ir į fiziologinį panašų gydymo insulinu režimą. Summary Optimal Initiation of Insulin in Type 2 Diabetes Irl B. Hirsch, MD Treatment goals for glycemic control in patients with type 2 diabetes are often not achieved or are difficult to maintain as the disease progresses. Too often, insulin therapy is either delayed or is suboptimal. We discuss how the introduction of new insulin analogs may help overcome some of the barriers to insulin use. If combination therapy with oral agents does not achieve glycemic control, the addition of a once-daily intermediateor long-acting insulin is a simple and highly effective strategy for initiating insulin. If glycemic control is still not achieved, a short- or rapid-acting insulin may be needed prior to meals (basal-prandial approach). A patient s baseline glycosylated hemoglobin (A1c) can guide whether glycemic control can be achieved with basal insulin or will require basal-prandial replacement. In addition to A1c, a patient s age, lifestyle, competence, personal preferences, and comorbidities can be used to help determine the choice of insulin therapy. Medscape General Medicine 7(4):49, Medscape Literatūra 1. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001 // JAMA. 2003;289: Zavaroni I, Bonini L, Gasparini P, et al. Hyperinsulinemia in a normal population as a predictor of non-insulin-dependent diabetes mellitus, hypertension, and coronary heart disease: the Barilla factory revisited // Metabolism. 1999;48: Bergenstal RM, Kendall DM, Franz MJ, Rubenstein AH. Management of type 2 dia-betes: a systematic approach to meeting the standards of care. Oral agents, insulin, and management of complications. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. // Endocrinology. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 2001: American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. 2005;28:S4-S UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998;352: Polonsky KS. Lilly Lecture The b-cell in diabetes: from molecular genetics to clinical research // Diabetes. 1995;44: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998;352: Gerstein HC. Glycosylated hemoglobin: finally ready for prime time as a cardiovascular risk factor // Ann Intern Med. 2004;141: Khaw K-T, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Day N. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European Prospective Investigation into Cancer in Norfolk // Ann Intern Med. 2004;141:

7 10. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus // Ann Intern Med. 2004;141: American Association of Clinical Endocrinologists. The American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes selfmanagement update // Endocr Pract. 2002;8(suppl1): Wright A, Burden ACF, Paisey RB, Cull CA, Holman RR. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57) // Diabetes Care. 2002;25: Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report // Diabetes Care. 2004;27: Miller CD, Phillips LS, Tate MK, et al. Meeting American Diabetes Association guidelines in endocrinologist practice // Diabetes Care. 2000;23: Hunt LM, Valenzuela MA, Pugh JA. NIDDM patients fears and hopes about insulin therapy: the basis of patient reluctance // Diabetes Care. 1997;20: Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin // Int J Obes Relat Metab Disord. 2002;26(suppl3):S18-S Riddle MC. The underuse of insulin therapy in North America // Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:S42-S Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, et al. Association of glycaemia with macro-vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000;321: Fritsche A, Schweitzer MA, Haring H-U. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine Hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 2003;138: Abstract 20. Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2000;23: Abstract 21. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2003;26: Abstract 22. Heller SR, Amiel SA, Mansell P. Effect of the fast-acting insulin analog lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin therapy. U.K. Lispro Study Group // Diabetes Care. 1999;22: Abstract 23. Ferguson SC, Strachan MWJ, Janes JM, Frier BM. Severe hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes and impaired awareness of hypoglycaemia: a comparative study of insulin lispro and regular human insulin // Diabetes Metab Res Rev. 2001;17: Abstract 24. Abraira C, Colwell JA, Nuttall FQ, et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA CSDM): results of the feasibility trial // Diabetes Care. 1995;18: Abstract 25. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients // N Engl J Med. 2001;345: Abstract 26. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group // BMJ. 1997;314: Abstract 27. Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, et al. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial // JAMA. 2005;293: Abstract 28. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity // Eur Heart J. 2005;26: Abstract 29. Dandona P, Aljada A, Mohanty P. The anti-inflammatory and potential anti-atherogenic effect of insulin: a new paradigm // Diabetologia. 2002;45: Abstract 30. Dandona P, Aljada A. A rational approach to pathogenesis and treatment of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, inflammation, and atherosclerosis // Am J Cardiol. 2002;90:27G-33G. Abstract 31. LeRoith D, Fonseca V, Vinik A. Metabolic memory in diabetes -- focus on insulin // Diabetes Metab Res Rev. 2005;21: Abstract 32. Hirsch IB. Were we wrong about insulin and acute myocardial infarction? // Doc News. 2004;1: Nathan DM, Lachin J, Cleary P, et al. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus // N Engl J Med. 2003;348: Abstract 34. National Institutes of Health. Tight glucose control lowers CVD by about 50 percent in diabetes // NIH News. San Diego, Calif; June Available at: Accessed October 19, American Diabetes Association. ADA: tight glucose control cuts MI and stroke risk in type 1 diabetes // 2005:1-3. Available at: Accessed October 19, White JR Jr, Campbell RK, Hirsch IB. Novel insulins and strict glycemic control: analogues approximate normal insulin secretory response // Postgrad Med. 2003;113: Abstract 37. Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. 1988;318: Abstract 38. DeWitt DE, Dugdale DC. Using new insulin strategies in the outpatient treatment of diabetes: clinical applications // JAMA. 2003;289: Abstract 39. Campbell RK, White JR, Levien T, Baker D. Insulin glargine // Clin Ther. 2001;23: Abstract 40. Mudaliar S, Edelman SV. Insulin therapy in type 2 diabetes // Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30: Abstract 41. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro // Diabetes. 2000;49: Abstract 42. DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review // JAMA. 2003;289: Abstract 43. Chow C-C, Tsang LWW, Sorensen JP, Cockram CS. Comparison of insulin with or without continuation of oral hypoglycemic agents in the treatment of secondary failure in NIDDM patients // Diabetes Care. 1995;18: Abstract 44. Goudswaard AN, Stolk RP, Zuithoff P, De Valk HW, Rutten GE. Starting insulin in type 2 diabetes: continue oral hypoglycemic agents? A randomized trial in primary care // J Fam Pract. 2004;53: Abstract 45. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // JAMA. 1999;281: Abstract 46. Standl E, Maxeiner S, Raptis S, Karimi-Anderesi Z, Schweitzer MA. Good glycemic control with flexibility in timing of basal insulin supply: a 24- week comparison of insulin glargine given once daily in the morning or at bedtime in combination with morning glimepiride // Diabetes Care. 2005;28: Abstract 47. Hayward RA, Manning WG, Kaplan SH, Wagner EH, Greenfield S. Starting insulin therapy in patients with type 2 diabetes: effectiveness, complications, and resource utilization // JAMA. 1997;278: Abstract 48. Paterson KR, Wilson M, Kesson CM, et al. Comparison of basal and prandial insulin therapy in patients with secondary failure of sulphonylurea therapy // Diabet Med. 1991;8: Abstract 49. Albright ES, Desmond R, Bell DSH. Efficacy of conversion from bedtime NPH insulin injection to once- or twice-daily injections of insulin glargine in type 1 diabetic patients using basal/bolus therapy // Diabetes Care. 2004;27: Abstract 50. Porcellati F, Rossetti P, Pampanelli S, et al. Better long-term glycaemic control with the basal insulin glargine as compared with NPH in patients with type 1 diabetes mellitus given meal-time lispro insulin // Diabet Med. 2004;21: Abstract 51. Hirsch IB. Insulin analogues // N Engl J Med. 2005;352: Abstract 52. Riddle MC, Schneider J. Beginning insulin treatment of obese patients with evening 70/30 insulin plus glimepiride versus insulin alone. Glimepiride Combination Group // Diabetes Care. 1998;21: Abstract 53. Schwartz S, Sievers R, Strange P, Lyness WH, Hollander P. Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes after failure of two oral drugs: efficacy, safety, and cost analysis // Diabetes Care. 2003;26: Abstract 54. Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs // Diabetes Care. 2005;28: Abstract 55. Janka HU, Plewe G, Riddle MC, Kliebe-Frisch C, Schweitzer MA, Yki-Jarvinen H. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005;28: Abstract 56. Daugherty KK. Review of insulin therapy // J Pharm Pract. 2004;17: