DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Transcription

1 DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1

2 1. IME ZDRAVILA Viread 245 mg filmsko obložene tablete 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena filmsko obložena tableta vsebuje 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata), kar je ekvivalentno 300 mg tenofovirdizoproksil fumarata ali 136 mg tenofovirja. Pomožne snovi: Vsaka tableta vsebuje 153,33 mg laktozo monohidrata. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Filmsko obložena tableta. Svetlo modre, mandljaste oblike, filmsko obložene tablete z vtisnjenima znakoma GILEAD in 4331 na eni strani ter znakom 300 na drugi strani. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Viread je indiciran v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili za zdravljenje odraslih oseb, starejših od 18 let, okuženih s HIV-1. Dokaz uspešnosti Vireada za zdravljenje temelji na rezultatih študije zdravljenja še nezdravljenih bolnikov, vključujoč bolnike z visoko virusno obremenitvijo (> kopij/ml) in na študijah v katerih so Viread dodali k stabilni osnovni terapiji (večinoma tritirno zdravljenje) predhodno že zdravljenim bolnikom, ki so izkusili zgodnjo virološko odpoved in niso več reagirali na terapijo (< kopij/ml, večina bolnikov je imela vrednost < kopij/ml). Pri odločanju o Vireadu za zdravljenje bolnikov, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, je potrebno upoštevati posamezne teste virusne rezistence in/ali predhodno zdravljenje bolnikov. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Terapijo mora izvajati zdravnik, ki že ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV. V izjemnih primerih, ko ima bolnik hujše težave s požiranjem, se lahko Viread zaužije razdrobljen v najmanj 100 ml vode, pomarančnega ali grozdnega soka. Odrasli: Priporočen odmerek je 245 mg (ena tableta) enkrat dnevo, peroralno, s hrano. Pediatrični bolniki: Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba Vireada pri otrocih pod 18 let ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2). Starejši: Podatkov, na osnovi katerih bi lahko priporočili odmerke za bolnike starejše od 65 let, ni na voljo (glejte poglavje 4.4). 2

3 Ledvična insuficienca: Tenofovir se izloča preko ledvic, zato pri bolnikih z ledvično disfunkcijo izpostavljenost tenofovirju naraste (glejte poglavje 5.2). Prilagajanje intervalov med odmerki, spodaj podrobneje opisano, je potrebno pri vseh bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/min. Predlagane spremembe intervalov med odmerki temeljijo na manjšem številu podatkov in morda niso optimalne. Varnost in učinkovitost smernic za prilagajanje intervalov med odmerki nista bili klinično ovrednoteni. Zato je potrebno pri teh bolnikih skrbno nadzorovati klinični odziv na zdravljenje in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4). Očistek kreatinina (ml/min)* Bolniki na hemodializi Priporočen interval med 245 mg odmerekom Vsakih 48 ur Vsakih 72 do 96 ur Vsakih 7 dni po zaključeni hemodializi** * Izračunano glede na idealno telesno maso (vitka oseba) ** Na splošno velja: 1 odmerek enkrat tedensko pri predpostavljenih treh hemodializah na teden, vsaka po približno 4 ure ali skupno 12 ur. Za bolnike z očistkom kreatinina < 10 ml/min, ki niso na hemodializi, priporočila za odmerjanje niso izdelana. Motnje v delovanju jeter: Pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter ni potrebno prilagajanje odmerkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Viread se ne sme jemati z nobenimi drugimi zdravili, ki vsebujejo tenofovirdizoproksil fumarat (Truvada). Tenofovirdizoproksil fumarata niso proučevali pri bolnikih mlajših od 18 let. Tenofovir se v glavnem izloča preko ledvic. Izpostavljenost tenofovirju se lahko bistveno poveča pri bolnikih z zmernimi ali resnimi motnjami v delovanju ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min), ki prejemajo dnevni odmerek 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata). Zato je potrebno pri vseh bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/min prilagoditi interval med odmerki. Ob uvedbi Vireada za daljše časovno obdobje, je pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic potrebno pozorno spremljati pojav morebitnih znakov toksičnosti, kot je poslabšanje ledvične funkcije, pa tudi spremembe v virusni obremenitvi. Varnost in učinkovitost Vireada pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic nista bili ugotovljeni (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri uporabi tenofovirdizoproksil fumarata je prišlo do motenj v delovanju ledvic, ki lahko vključujejo hipofosfatemijo (glejte poglavje 4.8). Priporoča se pregled ledvične funkcije (očistek kreatinina in serumski fosfat) pred začetkom jemanja tenofovirdizoproksil fumarata, v prvem letu na vsake 4 tedne ter kasneje na vsake 3 mesece. Pri bolnikih s tveganjem za razvoj ledvične disfunkcije, pri bolnikih z anamnestičnimi podatki o ledvični disfunkciji ter bolnikih z ledvično insuficienco je potrebno razmisliti o potrebi po pogostejšem nadzoru ledvične funkcije. 3

4 Če je vrednost serumskega fosfata < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ali se očistek kreatinina zmanjša na < 50 ml/min je potrebno ponovno ovrednotiti ledvično funkcijo v roku enega tedna, vključno z merjenjem koncentracije glukoze in kalija v krvi ter glukoze v urinu (glejte poglavje 4.8, proksimalna tubulopatija), in prilagoditi intervale med odmerki Vireada (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z zmanjšanjem očistka kreatinina na < 50 ml/min ali z zmanjšanjem serumskega fosfata na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) je treba presoditi tudi o prekinitvi zdravljenja s tenofovirdizoproksil fumaratom. Tenofovirdizoproksil fumarat ni bil ovrednoten pri bolnikih, ki so prejemali nefrotoksična zdravila (npr. aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interleukin-2). Tenofovirdizoproksil fumarata naj ne bi uporabljali sočasno oziroma neposredno po uporabi nefrotoksičnih zdravil. Če je sočasna uporaba tenofovirdizoproksil fumarata in nefrotoksičnega zdravila neizogibna, je potrebno tedensko nadzorovati ledvično funkcijo. Uporaba tenofovirdizoproksil fumarata klinično ni bila ovrednotena pri bolnikih, ki so prejemali zdravila, ki se izločajo z istim ledvičnim prenašalcem (hoat1, human organic anion transporter 1) (npr. adefovirdipivoksil; cidofovir, znano nefrotoksičeno zdravilo). Ta ledvični prenašalec (hoat1) bi lahko bil odgovoren za tubularno sekrecijo in delno tudi za ledvično izločanje tenofovirja, adefovirja in cidofovirja. Tako lahko pri sočasnem jemanju teh zdravil pride do spremembe njunih farmakokinetičnih lastnosti. Pri zdravih prostovoljcih enkratni odmerek adefovirdipivoksila, vzet s tenofovirdizoproksil fumaratom, ni povzročil pomembne interakcije med zdraviloma, kar zadeva farmakokinetiko. Vendar pa klinična varnost sočasnega jemanja adefovirdipivoksila in tenofovirdizoproksil fumarata, vključujoč potencialne učinke na ledvice, ni znana. Sočasna uporaba teh zdravil ni priporočljiva, razen kadar je to neizogibno. V takem primeru je potrebno nadzirati ledvično funkcijo tedensko (glejte poglavje 4.5). V 144 tednov trajajoči kontrolirani klinični študiji, v kateri sta bila primerjana tenofovirdizoproksil fumarat in stavudin v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, so pri obeh zdravljenih skupinah opazili manjše zmanjšanje mineralne gostote kosti kolka in hrbtenice. Zmanjšanje mineralne gostote kosti hrbtenice in spremembe kostnih biomarkerjev od začetne vrednosti so bile v 144. tednu pomembno večje v skupini, ki se je zdravila s tenofovirdizoproksil fumaratom. Zmanjšanje mineralne gostote kosti v kolku je bilo do 96. tedna značilno večje v tej skupini. Vendar pa v 144 tednih ni bilo povečanega tveganja za zlome ali znakov klinično pomembnih anomalij na kosteh. Pri sumu na pojav anomalij na kosteh je potrebno ustrezno posvetovanje. Uporabi tenofovirdizoproksil fumarata naj bi se izognili pri bolnikih nosilcih seva K65R mutacije, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 5.1). Tenofovirdizoproksil fumarata niso proučevali pri bolnikih starejših od 65 let. Verjetnost, da je ledvična funkcija pri starejših bolnikih zmanjšana je večja, zato je pri zdravljenju starejših bolnikov s tenofovirdizoproksil fumaratom potrebna previdnost. Bolezni jeter: Tenofovirja in tenofovirdizoproksil fumarata ne presnavljajo jetrni encimi. Farmakokinetična študija je bila izvedena pri bolnikih, ki niso bili okuženi s HIV, imeli pa so različne stopnje motenj v delovanju jeter. Pri teh bolnikih niso opazili nobene pomembne farmakokinetične spremembe (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s pomembnejšimi spremljevalnimi jetrnimi motnjami so podatki o varnosti in učinkovitosti tenofovirdizoproksil fumarata omejeni. Bolniki s kroničnim hepatitisom B ali C zdravljeni s kombinirano protiretrovirusno terapijo imajo povečano tveganje za resne ali potencialno smrtonosne jetrne neželene učinke. V primeru sočasne protivirusne terapije hepatitisa B ali C, si oglejte tudi ustrezne podatke o teh zdravilih. Bolniki s predobstoječo jetrno disfunkcijo, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo v času kombinirane protiretrovirusne terapije več anomalij jetrne funkcije in jih je treba nadzirati v skladu s standardno prakso. Če pri teh bolnikih pride do znakov poslabšanja jetrne bolezni, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja. 4

5 Laktacidoza: Pri uporabi analogov nukleozidov so poročali o laktacidozi, ki je običajno združena z jetrno steatozo. Predklinični in klinični podatki nakazujejo, da je tveganje za pojav laktacidoze (tipičen učinek analogov nukleozidov) nizko pri uporabi tenofovirdizoproksil fumarata. Kljub temu pa se zaradi strukturne sorodnosti tenofovirja analogom nukleozidov tveganja ne da izključiti. Zgodnji simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) vključujejo benigne prebavne simptome (navzea, bruhanje in abdominalno bolečino), nespecifično slabo počutje, izgubo apetita, izgubo teže, respiratorne simptome (hitro in/ali globoko dihanje) ali nevrološke simptome (vključujoč motorično oslabelost). Laktacidozo spremlja visoka smrtnost in je lahko združena s pankreatitisom, jetrno ali ledvično odpovedjo. Laktacidoza se je običajno pojavila po nekaj ali več mesečnem zdravljenju. Zdravljenje z analogi nukleozidov je treba prekiniti, če pride do simptomatske hiperlaktatemije in metabolične acidoze/laktacidoze, napredujoče hepatomegalije ali hitro naraščajočega nivoja aminotransferaz. Previdnost je potrebna, če dajemo analoge nukleozidov kateremukoli bolniku (še posebej ženskam s prekomerno težo) s hepatomegalijo, hepatitisom ali drugimi znanimi dejavniki tveganja za jetrne bolezni in jetrno steatozo (vključno z določenimi zdravili in alkoholom). Bolniki s sočasno okužbo s hepatitisom C, zdravljeni z alfa interferonom in ribavirinom lahko predstavljajo posebno tveganje. Bolnike s povečanim tveganjem moramo skrbno spremljati. Kombinirana protiretrovirusna terapija pri bolnikih s HIV je povezana s prerazporeditvijo telesne maščobe (lipodistrofija). Dolgoročne posledice teh pojavov trenutno niso poznane. Mehanizem delovanja še ni pojasnjen. Postavljena je hipoteza o povezanosti med visceralno lipomatozo in zaviralci proteaze in med lipoatrofijo in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze. Večje tveganje za pojav lipodistrofije je povezano z individualnimi dejavniki, kot je višja starost, ter z dejavniki povezanimi z zdravili, kot so dolgotrajno protiretrovirusno zdravljenje in z njim povezane motnje presnove. Klinična preiskava naj bi vključevala ocenitev fizičnih znakov maščobne prerazporeditve. Potrebno je izmeriti vrednosti serumskih lipidov in glukoze v krvi na tešče. Lipidne motnje je potrebno primerno klinično obravnavati (glejte poglavje 4.8). Tenofovir je strukturno soroden analogom nukleozidov, zato ni mogoče izključiti tveganja za lipodistrofijo. Vendar pa klinični podatki iz 144 tednov pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili, kažejo, da je tveganje za lipodistrofijo manjše, če je bil tenofovirdizoproksil fumarat zaužit z lamivudinom in efavirenzom kot pri stavudinu v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom. In vitro in in vivo je bilo dokazano, da nukleozidni in nukleotidni analogi povzročajo različno stopnjo okvare mitohondrijev. Obstajajo poročila o mitohondrijski disfunkciji pri HIV-negativnih dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti neželeni učinki so pogosto prehodni. Poročali so o nekaterih primerih nevroloških motenj, ki nastopijo kasneje (hipertonija, konvulzije, nenormalno obnašanje). Trenutno ni znano ali so te nevrološke motnje prehodne ali trajne. Vse otroke, tudi HIV-negativne, ki so bili in utero izpostavljeni nukleozidnim in nukleotidnim analogom, je treba klinično in laboratorijsko spremljati ter jih v primeru relevantnih znakov ali simptomov glede možne mitohondrijske disfunkcije temeljito preiskati. Te ugotovitve ne vplivajo na trenutna nacionalna priporočila o uporabi protiretrovirusnega zdravljenja pri nosečnicah za preprečitev vertikalnega prenosa okužbe z virusom HIV. Sindrom imunske reaktivacije: Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. 5

6 Sočasno jemanje tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina povzroča povečanje sistemske izpostavljenosti didanozinu za 40-60%, kar lahko poveča tveganje za pojav neželenih učinkov, povezanih z didanozinom (glejte poglavje 4.5). Poročali so o redkih primerih pankreatitisa in laktacidoze, ki so bili včasih smrtonosni. Testirali so manjši odmerek didanozina (250 mg), da bi se izognili preveliki izpostavljenosti didanozinu v primeru sočasnega jemanja s tenofovirdizoproksil fumaratom, vendar je to povezano s poročili o visoki stopnji virološke odpovedi in pojavu rezistence v obeh primerih v zgodnji fazi pri več testiranih kombinacijah. Sočasno jemanje tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina torej ni priporočljivo, še posebno pri bolnikih z visoko virusno obremenitvijo in nizkim številom CD4 celic. Če se presodi, da je ta kombinacija nujno potrebna, je treba pri bolnikih skrbno nadzorovati učinkovitost in pojav neželenih učinkov, povezanih z didanozinom. Tritirno zdravljenje z nukleozidom: Obstajajo poročila o visoki stopnji virološke odpovedi in pojavu rezistence v obeh primerih v zgodnji fazi, kadar se je tenofovirdizoproksil fumarat kombiniral z lamivudinom in abakavirom kakor tudi z lamivudinom in didanozinom kot shema zdravljenja enkrat na dan. Bolniki morajo biti poučeni o tem, da nobeno protiretrovirusno zdravljenje, vključno s tenofovirdizoproksil fumaratom, ne preprečuje tveganja za prenos HIV na druge preko spolnega stika ali okužbe s krvjo. Bolniki se morajo še naprej držati potrebnih previdnostnih ukrepov. Viread vsebuje laktozo monohidrat. Zato bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Na osnovi rezultatov z in vitro preizkusov in glede na znano pot izločanja tenofovirja je možnost za s CYP450 posredovano interakcijo tenofovirja z drugimi zdravili majhna. Tenofovir se izloča preko ledvic s filtracijo in z aktivno sekrecijo preko anionskega prenašalca (hoat1). Sočasno jemanje tenofovirdizoproksil fumarata z drugimi zdravili, ki se prav tako izločajo preko anionskega prenašalca (npr. cidofovir), se lahko odrazi v povišanju koncentracije tenofovirja oziroma drugih sočasno jemanih zdravil (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba z drugimi protiretrovirusnimi zdravili Sočasno jemanje emtricitabina, lamivudina, indinavirja, efavirenza, nelfinavirja in sakvinavirja (okrepljen z učinkom ritonavirja) s tenofovirdizoproksil fumaratom ni privedlo do klinično pomembnih interakcij. Pri sočasnem jemanju tenofovirdizoproksil fumarata z lopinavir/ritonavirom niso opazili nobenih sprememb v farmakokinetiki lopinavira in ritonavira. Pri sočasnem jemanju tenofovirdizoproksil fumarata z lopinavir/ritonavirom je bila AUC tenofovirja povišana za približno 30%. Pri uporabi didanozin gastrorezistentnih kapsul do dve uri pred oziroma sočasno s tenofovirdizoproksil fumaratom se je AUC za didanozin v povprečju povečala za 48% oziroma 60%. Srednje povišanje AUC za didanozin je bilo 44% pri vnosu puferskih tablet eno uro pred tenofovirjem. V obeh primerih so farmakokinetični parametri tenofovirja zaužitega ob lahkem obroku ostali nespremenjeni. Sočasno jemanje tenofovirdizoproksil fumarata in didanozina ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4). Pri sočasnem jemanju tenofovirdizoproksil fumarata z atazanavirjem so opazili znižanje koncentracije atazanavirja (znižanje AUC za 25% in C min za 40% v primerjavi z 400 mg atazanavirja). Ob dodatku ritonavirja atazanavirju, se je negativni učinek tenofovirja na C min atazanavirja pomembno zmanjšal, medtem ko je bil obseg znižanja AUC enak (znižanje AUC za 25% in C min za 26% v primerjavi z 6

7 300/100 mg atazanavir/ritonavirja). Sočasno jemanje atazanavirja z ritonavirjem v kombinaciji s tenofovirjem je bilo validirano v klinični študiji. Ostale interakcije Sočasno jemanje tenofovirdizoproksil fumarata z metadonom, ribavirinom, adefovirdipivoksilom (glejte poglavje 4.4) oziroma s hormonskim kontraceptivom norgestimat/etinilestradiolom ni povzročilo farmakokinetičnih interakcij. Tenofovirdizoproksil fumarat se mora jemati s hrano, kajti hrana poviša biološko razpoložljivost tenofovirja (glejte poglavje 5.2). 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Za tenofovirdizoproksil fumarat ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive tenofovirdizoproksil fumarata na nosečnost, razvoj plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Tenofovirdizoproksil fumarat smete uporabljati med nosečnosti samo v primeru, kadar pričakovana korist upravičuje možno tveganje za plod. Ker možno tveganje za razvoj človeškega ploda ni znano, morajo biti ženske v rodni dobi, ki jemljejo tenofovirdizoproksil fumarat zaščitene z učinkovito kontracepcijo. Dojenje Študijah na živalih so je pokazale, da tenofovir prehaja v mleko. Ni pa znano ali tenofovir prehaja v človeško mleko. Zato se priporoča naj matere, ki se zdravijo s tenofovirdizoproksil fumaratom, ne dojijo. Splošno priporočljivo je, naj s HIV okužene ženske ne dojijo, da se prepreči prenos HIV na dojenčka. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar je bolnike potrebno opozoriti, da se lahko v času zdravljenja s tenofovirdizoproksil fumaratom pojavi omotičnost. 4.8 Neželeni učinki Ugotavljanje neželenih učinkov temelji na izkušnjah po pridobitvi dovoljenja za promet in trženju zdravila in na rezultatih dveh študij. Prva zajema 653 predhodno že zdravljenih bolnikov, ki so bili 24 tednov zdravljeni s tenofovirdizoproksil fumaratom (n=443) ali placebom (n=210) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili. V drugi dvojno slepi kontrolirani primerjalni študiji je 600 še nezdravljenih bolnikov 144 tednov prejemalo tenofovirdizoproksil 245 mg (v obliki fumarata) (n=299) ali stavudin (n=301) v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom. Neželeni učinki so za pričakovati pri približno 1/3 bolnikov zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom v kombinaciji z drugimi zdravili. Ponavadi so to blagi do zmerni neželeni učinki v prebavnem traktu. Spodaj so navedeni domnevni (vsaj možni) neželeni učinki po organskih sistemih in absolutni pogostosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostost je definirana kot zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100, < 1/10), občasni ( 1/1.000, < 1/100), redki ( 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri, ali ni znana (ugotovljeni z nadzorovanjem varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet in trženju in ni mogoče določiti pogostosti iz razpoložljivih podatkov). 7

8 Presnovne in prehranske motnje: Zelo pogosto: hipofosfatemija Redko: laktacidoza Bolezni živčevja: Zelo pogosto: omotičnost Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: Zelo redko: dispneja Bolezni prebavil: Zelo pogosto: driska, bruhanje, navzea Pogosto: flatulenca (napihnjenost) Redko: pankreatitis Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: Redko: povišane transaminaze Zelo redko: hepatitis Bolezni kože in podkožja: Redko: izpuščaj Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: Pogostost ni znana: miopatija, osteomalacija (obe združeni s proksimalno ledvično tubulopatijo) Bolezni sečil: Redko: ledvična odpoved, akutna ledvična odpoved, proksimalna tubulopatija (vključujoč Fankoni sindrom), povišan kreatinin Zelo redko: akutna tubularna nekroza Pogostost ni znana: nefritis (vključno z akutnim intersticijskim nefritisom), nefrogeni insipidusni diabetes Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: Zelo redko: astenija Približno 1% bolnikov zdravljenih s tenofovirdizoproksil fumaratom je zdravljenje prekinilo zaradi neželenih učinkov v prebavnem traktu. Kombinirana protiretrovirusna terapija je povezana z presnovnimi anomalijami, kot so hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, rezistenca na insulin, hiperglikemija in hiperlaktatemija (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih s HIV je kombinirana protiretrovirusna terapija povezana s prerazporeditvijo telesnih maščob (lipodistrofija), vključno z izgubo periferne in obrazne podkožne maščobe, povečanjem količine intraabdominalne in visceralne maščobe, hipertrofijo prsi in dorzocervikalnim kopičenjem maščobe (bivolja grba). V 144 tednov trajajoči kontrolirani klinični študiji pri bolnikih, še nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, v kateri je bil tenofovirdizoproksil fumarat primerjan s stavudinom v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom, so imeli bolniki, ki so jemali tenofovirdizoproksilat pomembno nižjo incidenco lipodistrofije v primerjavi z bolniki, ki so jemali stavudin. V skupini s tenofovirdizoproksil fumaratom je bilo tudi pomembno manjše srednje povišanje trigliceridov in skupnega holesterola na tešče kot v primerjalni skupini. 8

9 Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - "combination antiretroviral therapy") nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe (glejte poglavje 4.4). 4.9 Preveliko odmerjanje V primeru prevelikega odmerka je potrebno pri bolniku nadzorovati znake toksičnosti (glejte poglavji 4.8 in 5.3) in mu nuditi standardno podporno zdravljenje. Tenofovir se lahko odstrani s hemodializo; vrednost mediane hemodializnega očistka za tenofovir je 134 ml/min. Odstranjevanje tenofovirja preko peritonealne dialize ni raziskano. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AF07 Mehanizem delovanja: Tenofovirdizoproksil fumarat je fumaratna sol predzdravila tenofovirdizoproksilata. Tenofovirdizoproksilat se absorbira in pretvori v zdravilno učinkovino tenofovir, ki je analog nukleozid (nukleotid) monofosfata. Tenofovir se nato pretvori s sestavnimi celičnimi encimi preko dveh fosforilacijskih reakcij tako v mirujočih kot v aktiviranih T celicah v aktivni metabolit, tenofovir difosfat. Znotrajcelični razpolovni čas (T ½ ) tenofovir difosfata je 10 ur v aktiviranih celicah ter 50 ur v mirujočih mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC, peripheral blood mononuclear cells). Tenofovir difosfat zavira virusne polimeraze z direktno kompeticijo za vezavo z naravnim dezoksiribonukleotidnim substratom in potem, ko je vključen v DNA, povzroči prekinitev njene sinteze. Tenofovir difosfat je šibek zaviralec celičnih polimeraz α, β in γ s konstanto kinetične inhibicije (K i ), ki je > 200 krat višja proti človeški DNA-polimerazi α (5,2 µmol/l) in > krat višja proti človeškima DNA-polimerazama β in γ (81,7 oziroma 59,5 µmol/l) kakor je njegov K i proti HIV-1 reverzni transkriptazi (0,02 µmol/l). Tenofovir ni pokazal učinkov na sintezo mitohondrijske DNA ali na nastajanje mlečne kisline pri koncentracijah do 300 µmol/l pri in vitro analizah. Farmakodinamski učinki: Tenofovir in vitro protivirusno učinkuje proti retrovirusom in hepadnavirusom. 50% inhibitorna koncentracija (IC 50 ) tenofovirja za divji tip laboratorijskega seva HIV-1 IIIB znaša 1-6 µmol/l v limfoidnih celičnih linijah in IC 50 za primarne izolate HIV-1 podtipa B je 1,1 µmol/l v PBMC. Tenofovir je prav tako aktiven proti podtipom HIV-1 A, C, D, E, F, G in O in proti HIV BaL v primarnih monocitih/makrofagih. Tenofovir kaže in vitro aktivnost proti HIV-2 z IC 50 4,9 µmol/l v MT-4 celicah in proti virusu hepatitisa B z IC 50 1,1 µmol/l v HepG celicah. Aktivnost tenofovirja se giblje znotraj dvakratnega obsega IC 50 za divji tip proti rekombinantnemu HIV-1 z mutacijami za rezistenco na didanozin (L74V), na zalcitabin (T69D) in rezistenco na multinukleozidne učinkovine (Q151M kompleks). Aktivnost tenofovirja proti HIV-1 sevu z zidovudinom povezanimi mutacijami je izgleda odvisna od tipa in števila teh mutacij za rezistenco. Opažen je bil dvakraten porast IC 50 v prisotnosti mutacij T215Y. V desetih primerih, ki so imeli številne z zidovudinom povezane mutacije (srednja vrednost 3,4), so opazili v povprečju 3,7 kraten porast IC 50 (v obsegu od 0,8 do 8,4). Na multinukleozide odporen HIV-1 z dvojnim vstavkom T69S ima zmanjšano občutljivost za tenofovir (IC 50 > 10 krat). Tenofovir kaže polno učinkovitost proti HIV-1 z mutacijami K103N ali Y181C, sicer odpornemu na nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze. Navzkrižne rezistence z 9

10 mutacijami za rezistenco na proteazne zaviralce ni za pričakovati, kajti ciljana sta različna virusna encima. In vitro so bili izbrani sevi HIV-1 s 3 do 4 krat zmanjšano občutljivostjo za tenofovir in z mutacijo reverzne transkriptaze K65R. Mutacije reverzne transkriptaze K65R lahko izberemo tudi z zalcitabinom, didanozinom in abakavirom in te povzročajo zmanjšano občutljivost na zalcitabin, didanozin, abakavir in lamivudin (14, 4, 3 in 25 kratno). Uporabi tenofovirdizoproksil fumarata se je potrebno izogniti pri bolnikih s sevom nosilcem K65R mutacije, ki so že bili zdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.4). Klinična učinkovitost tenofovirdizoproksil fumarata proti virusu hepatitisa B (HBV) pri človeku ni bila določena. Ni znano ali bo zdravljenje bolnikov sočasno okuženih z HIV-1 in HBV povzročilo razvoj HBV rezistence na tenofovirdizoproksil fumarat in ostala zdravila. Klinična učinkovitost: Učinkovitost tenofovirdizoproksil fumarata so dokazali pri že zdravljenih in še nezdravljenih odraslih, okuženih s HIV-1, v 48 tednov trajajočih študijah. V študijo GS je bilo vključenih 550 predhodno že zdravljenih bolnikov. Prejemali so placebo ali 245 mg tenofovirdizoproksilat (v obliki fumarata) 24 tednov. Ob začetku študije je bilo srednje število CD4 celic 427 celic/mm 3, srednja plazemska koncentracija HIV-1 RNA 3,4 log 10 kopij/ml (78% bolnikov je imelo virusno obremenitev < kopij/ml) in srednje trajanje predhodnega zdravljenja HIV je bilo 5,4 let. Genotipska analiza HIV izolatov pri 253 bolnikih je ob začetku študije odkrila, da ima 94% bolnikov HIV-1 mutacije za rezistenco povezane z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, 58% je imelo mutacije povezane s proteaznimi zaviralci in 48% je imelo mutacije povezane z nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze. V 24. tednu je časovno vrednotena povprečna sprememba od začetne vrednosti izražena kot log 10 plazemske koncentracije HIV-1 RNA (DAVG 24 ) znašala -0,03 log 10 kopij/ml pri bolnikih, ki so prejemali placebo in -0,61 log 10 kopij/ml pri prejemnikih 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata) (p < 0,0001). Bolniki, katerih HIV je izražal tri ali več mutacij povezanih z analogom timidina (TAM, thymidine-analogue associated mutations), ki so vsebovale ali M41L ali L210W mutacijo reverzne transkriptaze, so kazali zmanjšano občutljivost za zdravljenje z 245 mg tenofovirdizoproksilatom (v obliki fumarata). Pri bolnikih z virusnim sevom z > 10 kratno fenotipsko rezistenco na zidovudin je bil virološki odgovor bistveno zmanjšan. Statistično značilna razlika v prid 245 mg tenofovirdizoproksilatu (v obliki fumarata) je bila opažena v časovno vrednoteni srednji vrednosti spremembe od začetne vrednosti v 24. tednu (DAVG 24 ) pri številu CD4 (+13 celic/mm 3 za 245 mg tenofovirdizoproksilat (v obliki fumarata) proti -11 celic/mm 3 za placebo, p=0,0008). Protivirusni učinek tenofovirdizoproksil fumarata je bil izražen skozi 48 tednov (DAVG 48 je bila -0,57 log 10 kopij/ml, delež pacientov z HIV-1 RNA pod 400 kopij/ml je bil 41%, s pod 50 kopij/ml pa 18%). Osem (2%) bolnikov zdravljenih z 245 mg tenofovirdizoproksilatom (v obliki fumarata) je razvilo K65R mutacijo v teku prvih 48 tednov. 144 tednov trajajoča, dvojno slepa, aktivno kontrolirana faza študije GS je ocenjevala učinkovitost in varnost 245 mg tenofovirdizoproksilata (v obliki fumarata) napram stavudinu pri uporabi v kombinaciji z lamivudinom in efavirenzom pri bolnikih okuženih s HIV-1, še nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili. Ob začetku študije je bilo srednje število CD4 celic 279 celic/mm 3, srednja plazemska koncentracija HIV-1 RNA 4,91 log 10 kopij/ml; 19% bolnikov je imelo simptome okužbe s HIV-1 in 18% je imelo AIDS. Bolniki so bili razvrščeni glede na začetno vrednost HIV-1 RNA in števila CD4 celic. 43% bolnikov je imelo začetno vrednost virusne obremenitve > kopij/ml in 39% je imelo število CD4 celic < 200 celic/ml. V intent to treat analizi (pomanjkanje podatkov in sprememba protiretrovirusne terapije se smatra kot neuspeh) je bil delež bolnikov s HIV-1 RNA pod 400 kopij/ml 80% in bolnikov z manj kot 50 kopijami/ml 76% v 48. tednu zdravljenja z 245 mg tenofovirdizoproksilatom (v obliki fumarata) v primerjavi z 84% in 80% v stavudinski skupini. V 144. tednu je bil delež bolnikov s HIV-1 RNA pod 400 kopij/ml 71% in bolnikov z manj kot 50 kopij/ml 68% v skupini z 245 mg tenofovirdizoproksilatom (v obliki fumarata) v primerjavi z 64% in 63% v stavudinski skupini. 10

11 Srednja vrednost spremembe od začetne vrednosti za HIV-1 RNA in število CD4 je bila v 48. tednu zdravljenja podobna v obeh zdravljenih skupinah (-3,09 log 10 kopij/ml, +169 celic/mm 3 pri 245 mg tenofovirdizoproksilatu (v obliki fumarata) ter -3,09 log 10 kopij/ml, +167 celic/mm 3 pri stavudinski skupini). V 144. tednu zdravljenja je ostala srednja vrednost spremembe od začetne vrednosti podobna v obeh zdravljenih skupinah (-3,07 log 10 kopij/ml in +263 celic/mm 3 v skupini z 245 mg tenofovirdizoproksilatom (v obliki fumarata) ter -3,03 log 10 kopij/ml in +283 celic/mm 3 v stavudinski skupini). Ne glede na začetno vrednost HIV-1 RNA in števila CD4 je bil odziv na zdravljenje z 245 mg tenofovirdizoproksilatom (v obliki fumarata) enak. Mutacija K65R se je pojavila pri bolnikih v tenofovirdizoproksil fumaratni skupini v rahlo zvišanem odstotku kot pri aktivni kontrolni skupini (2,7% napram 0,7%). V vseh primerih je bila rezistenca na efavirenz oziroma lamivudin ali predhodno obstoječa ali pa sočasna z razvojem K65R. V skupini z 245 mg tenofovirdizoproksilatom (v obliki fumarata) je imelo 8 bolnikov HIV, ki je izražal mutacijo K65R, pri 7 od teh se je ta pojavila v prvih 48 tednih zdravljenja, pri enem pa v 96. tednu. Do 144. tedna niso opazili nobenega nadaljnjega razvoja K65R. Tako genotipske kot fenotipske analize niso podale dokazov za druge poti razvoja rezistence na tenofovir. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Tenofovirdizoproksil fumarat je vodotopen ester, predzdravilo, ki se in vivo hitro pretvori v tenofovir in formaldehid. Znotraj celice se tenofovir pretvori v tenofovir monofosfat in v aktivno učinkovino tenofovir difosfat. Absorbcija Pri bolnikih, okuženih s HIV, se po peroralnem vnosu tenofovirdizoproksil fumarat hitro absorbira in pretvori v tenofovir. Po jemanju večkratnih odmerkov tenofovirdizoproksil fumarata s hrano pri bolnikih, okuženih s HIV, so bile srednje (% koeficienta variacije) vrednosti C max 326 (36,6%) ng/ml, AUC (41,2%) ng h/ml in C min 64,4 (39,4%) ng/ml tenofovirja. Najvišje koncentracije tenofovirja so opazne v serumu znotraj ene ure po zaužitju na tešče in znotraj dveh ur po zaužitju s hrano. Peroralna biološka razpoložljivost tenofovirja iz tenofovirdizoproksil fumarata je bila približno 25% pri teščih bolnikih. Jemanje tenofovirdizoproksil fumarata z z maščobami bogatim obrokom je povečalo peroralno biološko razpoložljivost s povečanjem AUC tenofovirja za približno 40% in C max za približno 14%. Po vnosu prvega odmerka tenofovirdizoproksil fumarata je vrednost mediane C max v serumu pri sitih bolnikih znašala od 213 do 375 ng/ml. Vendar pa jemanje tenofovirdizoproksil fumarata z lažjim obrokom ni imelo bistvenega vpliva na farmakokinetiko tenofovirja. Porazdelitev Po intravenoznem odmerku je volumen porazdelitve tenofovirja v stanju dinamičnega ravnotežja znašal po ocenah približno 800 ml/kg. Po peroralnem vnosu tenofovirdizoproksil fumarata se tenofovir porazdeli po večini tkiv z najvišjo koncentracijo v ledvicah, jetrih in v vsebini črevesja (predklinične študije). In vitro je bila vezava tenofovirja na plazemske proteine manjša od 0,7% oziroma na serumske proteine manjša od 7,2% v koncentracijskem območju tenofovirja od 0,01 do 25 µg/ml. Biotransformacija In vitro študije so pokazale, da niti tenofovirdizoproksil fumarat niti tenofovir nista substrata za CYP450 encime. Poleg tega tenofovir in vitro pri koncentracijah, ki so bistveno višje (približno 300 krat) od koncentracij opaženih in vivo, ni zaviral presnavljanja zdravil, ki se biotransformirajo s katerokoli od pomembnejših izoform glavnega humanega CYP450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ali CYP1A1/2). Tenofovirdizoproksil fumarat ni imel pri koncentraciji 100 µmol/l nobenega vpliva na katerokoli obliko CYP450 izoformov, izjema je CYP1A1/2, kjer so opazili majhno (6%) toda statistično pomembno zmanjšanje presnove substrata za CYP1A1/2. Na podlagi teh podatkov ni verjetno, da bi prišlo do klinično pomembnih interakcij med tenofovirdizoproksil fumaratom in zdravili, ki jih presnavlja CYP

12 Izločanje Tenofovir se primarno izloča preko ledvic tako s filtracijo kot z aktivnim tubularnim transportnim sistemom, pri čemer se po intravenoznem vnosu približno 70-80% odmerka izloči nespremenjenega s sečem. Ocenjeno je, da znaša skupni očistek približno 230 ml/h/kg (približno 300 ml/min), ledvični očistek je približno 160 ml/h/kg (približno 210 ml/min) kar presega nivo glomerularne filtracije. To nakazuje, da ima aktivna tubularna sekrecija pomembno vlogo pri izločanju tenofovirja. Po peroralnem vnosu je končni razpolovni čas tenofovirja približno 12 do 18 ur. Linearnost/ne-linearnost Farmakokinetične lastnosti tenofovirja so bile neodvisne od odmerka tenofovirdizoproksil fumarata v območju odmerkov od 75 do 600 mg. Tudi ponavljajoče jemanje tenofovirja, neodvisno od jakosti odmerka, ne vpliva na farmakokinetiko. Starost in spol Manjše število podatkov o farmakokinetiki tenofovirja pri ženskah ne nakazuje na pomembnejše razlike med spoloma. Farmakokinetične študije niso bile izvedene pri otrocih in mladostnikih (mlajših od 18 let) in pri starejših (nad 65 let). Farmakokinetike niso posebej preučevali pri različnih etničnih skupinah. Motnje v delovanju ledvic Farmakokinetične parametre za tenofovir so določili po vzetju enkratnega odmerka 245 mg tenofovirdizoproksilata pri 40 bolnikih, ki niso bili okuženi s HIV, z različnimi motnjami v delovanju ledvic. Stopnja motenj v delovanju ledvic je bila določena glede na začetno vrednost očistka kreatinina (CLCR) (normalna ledvična funkcija je pri CLCR > 80 ml/min; blaga motnja v delovanju ledvic pri CLCR=50-79 ml/min, zmerna pri CLCR=30-49 ml/min in resna pri CLCR=10-29 ml/min). V primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo (CLCR > 80 ml/min) z srednjo vrednostjo (% koeficienta variacije) izpostavljenosti tenofovirju (12%) ng h/ml se je le-ta pri bolnikih z blagimi motnjami v delovanju ledvic zvečala na (30%) ng h/ml, pri bolnikih z zmernimi motnjami na (42%) ng h/ml in na (45%) ng h/ml pri bolnikih z resnimi motnjami v delovanju ledvic. Pričakuje se, da se bo priporočeno odmerjanje v daljših časovnih intervalih za bolnike z motnjami v delovanju ledvic odražalo v višjih najvišjih plazemskih koncentracijah in nižjem nivoju C min v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo. Klinične posledice tega niso znane. Pri bolnikih z ledvičnim obolenjem v končni fazi (ESRD, end stage renal disease) (CLCR < 10 ml/min), ki so potrebovali hemodializo, se je koncentracija tenofovirja med dializo znatno povišala v obdobju 48 ur in dosegla srednjo vrednost C max ng/ml in srednjo vrednost za AUC 0-48h ng h/ml. Priporočljivo je prilagoditi interval med odmerki za 245 mg tenofovirdizoproksilat (v obliki fumarata) pri bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/min in pri bolnikih z ESRD, ki potrebujejo dializo (glejte poglavje 4.2). Farmakokinetika tenofovirja ni raziskana pri pacientih z očistkom kreatinina < 10 ml/min, ki niso na hemodializi in pri bolnikih z ESRD, ki uporabljajo peritonealno ali kakšno drugo obliko dialize. Motnje v delovanju jeter Bolniki, brez okužbe s HIV, ki so imeli različne stopnje motenj v delovanju jeter po klasifikaciji Child-Pugh-Turcotte (CPT), so vzeli enkratni 245 mg odmerek tenofovirdizoproksilata. Farmakokinetika tenofovirja se pri osebah z motnjami v delovanju jeter ni bistveno spremenila, kar nakazuje, da pri teh osebah ni potrebno prilagoditi odmerjanja. Pri osebah brez motenj v delovanju jeter je bila srednja (% koeficienta variacije) vrednost C max 223 (34,8%) ng/ml in AUC (50,8%) ng h/ml tenofovirja, v primerjavi s 289 (46,0%) ng/ml in (43,5%) ng h/ml 12

13 tenofovirja pri osebah z zmernimi motnjami ter 305 (24,8%) ng/ml in (44,0%) ng h/ml pri osebah z resnimi motnjami v delovanju jeter. Znotrajcelične farmakokinetične lastnosti Razpolovni čas T ½ za tenofovir difosfat je v ne-proliferajočih humanih mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC) približno 50 ur, T ½ v fitohemaglutinin-stimuliranih PBMC pa približno 10 ur. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Predklinične študije izvedene na podganah, psih in opicah so pokazale učinke na tarčnih organih v prebavnem traktu, ledvicah, kosteh in zmanjšanje koncentracije serumskega fosfata. Toksičen vpliv na kosti je bil diagnosticiran kot osteomalacija (pri opicah) in kot zmanjšana mineralna gostota kosti (podgane in psi). Odkritja študij izvedenih na podganah in opicah so pokazala z učinkovino povezano zmanjšanje absorbcije fosfata v črevesju s potencialno sekundarnim zmanjšanjem mineralne gostote kosti. Vendar pa se ne da potegniti zaključkov o mehanizmu(ih) k vodi(jo) do pojava teh toksičnosti. Na podganah in zajcih so bile izvedene reproduktivne študije. Ni bilo vpliva na parjenje in plodnostne parametre kot tudi ne na nosečnost in plod. Ni bilo večjih sprememb na mehkem oziroma skeletnem tkivu ploda. Tenofovirdizoproksil fumarat je zmanjšal indeks življenjskih funkcij in težo mladičkov v peri- in postnatalnih študijah toksičnosti. Študije genotoksičnosti so pokazale, da ima tenofovirdizoproksil fumarat negativen učinek pri in vivo testu na mikronukleusu mišjega kostnega mozga, toda deluje pozitivno pri indukciji nadaljnih mutacij pri in vitro testiranju mišjih limfoma celic L5178Y, tako ob prisotni kot odsotni presnovni aktivaciji S9. Tenofovirdizoproksil fumarat je bil pozitiven v Ames testu (sev TA 1535) in v dveh od treh študijah, enkrat ob (6,2 do 6,8 kratno povečanje) in enkrat brez prisotnosti mešanice S9. Tenofovirdizoproksil fumarat je bil rahlo pozitiven tudi pri in vivo/in vitro testu nenačrtovane sinteze DNA v primarnih hepatocitih podgan. Tenofovirdizoproksil fumarat ni pokazal kancerogenega potenciala v dolgotrajni peroralni karcinogenetski raziskavi na podganah. Dolgoročna peroralna karcinogenetska raziskava na miših je pokazala nizko incidenco tumorjev na dvanajstniku, ki so verjetno povezani z visokimi lokalnimi koncentracijami tenofovirdizoproksil fumarata v prebavnem traktu pri odmerku 600 mg/kg/dan. Mehanizem nastanka tumorjev je nejasen, te ugotovitve pa za ljudi verjetno niso relevantne. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Jedro: mikrokristalna celuloza (E460) predgelirani škrob (brez glutena) premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat magnezijev stearat (E572) Filmska obloga: laktoza monohidrat hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) triacetin (E1518) barvilo indigo karmin (E132) 13

14 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 3 leta 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Viread se nahaja v plastenki iz zgoščenega polietilena (HDPE, High Density Polyethylene) z za otroke varno zaporko in vsebuje 30 filmsko obloženih tablet in silikagelsko sušilno sredstvo. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Velika Britanija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/01/200/ DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET Datum pridobitve dovoljenja za promet: 5. februar 2002 Datum zadnjega podaljšanja dovoljenja za promet: 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) 14

15 DODATEK II A. IMETNIK(I) DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN (ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE SERIJE B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 15

16 A. IMETNIK(I) DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN (ODGOVORNI) ZA SPROŠČANJE SERIJE Ime in naslov izdelovalcev, odgovornih za sproščanje serije Altana Pharma Oranienburg GmbH Lehnitzstrasse D Oranienburg Nemčija Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock, Co. Dublin Irska V natisnjenem navodilu za uporabo zdravila mora biti navedeno ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje zadevne serije. B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (glejte Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, poglavje 4.2). POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO ZDRAVILA Navedba smiselno ni potrebna. DRUGI POGOJI Imetnik dovoljenja za promet bo vsako leto predložil Periodično poročilo o varnosti zdravila (PSUR Periodic Safety Update Report ). Imetnik dovoljenja za promet bo poleg tega eno leto v 6-mesečnih ciklih, nato pa ob letni predložitvi Periodičnega poročila o varnosti zdravila (PSUR) predlagal posodobljeno različico načrta obvladovanja tveganja za ledvice. 16

17 DODATEK III OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO 17

18 A. OZNAČEVANJE 18

19 PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI IN PRIMARNI OVOJNINI OZNAČEVANJE NA ŠKATLI IN NALEPKI PLASTENKE 1. IME ZDRAVILA Viread 245 mg filmsko obložene tablete tenofovirdizoproksilat 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Ena filmsko obložena tableta vsebuje 245 mg tenofovirdizoproksilata, kar je ekvivalentno 300 mg tenofovirdizoproksil fumarata. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Vsebuje laktozo monohidrat, za dodatne informacije glejte navodilo za uporabo. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 30 filmsko obloženih tablet. 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Peroralna uporaba. Pred uporabo preberite priloženo navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA Uporabno do 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 19

20 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/1/01/200/ ŠTEVILKA SERIJE Serija 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 16. PODATKI V BRAILLOVI PISAVI Viread [samo na zunanji ovojnini] 20

21 B. NAVODILO ZA UPORABO 21

22 NAVODILO ZA UPORABO Viread 245 mg filmsko obložene tablete Tenofovirdizoproksilat Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali s farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. - Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo Viread in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Viread 3. Kako jemati zdravilo Viread 4. Možni neželeni učinki 5. Shranjevanje zdravila Viread 6. Dodatne informacije 1. KAJ JE ZDRAVILO VIREAD IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Viread sodi v skupino protivirusnih zdravil, imenovanih nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze. Viread se uporablja za zdravljenje okužbe z virusom HIV (virus človeške imunske pomanjkljivosti) pri odraslih. To zdravilo se mora jemati v kombinaciji z drugimi proti-hiv zdravili. Zdravilo ne ozdravi okužbe z virusom HIV. Med jemanjem Vireada se lahko še naprej razvijejo okužbe ali druge bolezni povezane s HIV infekcijo. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE VZELI ZDRAVILO VIREAD Ne jemljite zdravila Viread - če ste alergični na (preobčutljivi za) tenofovir, tenofovirdizoproksil fumarat ali katerokoli sestavino zdravila Viread. Bodite posebno pozorni pri uporabi zdravila Viread Viread ne zmanjšuje nevarnosti prenosa virusa HIV na druge s spolnim stikom ali okužbo s krvjo. Zato je pomembno, da še naprej uporabljate ustrezne zaščitne ukrepe, ki preprečujejo prenos virusa HIV na druge. Če ste že kdaj imeli bolezni jeter ali ledvic ali če so vaši krvni in urinski testi kazali na težave z jetri ali ledvicami, obvestite o tem svojega zdravnika. Viread ima lahko vpliv na ledvice. Vaš zdravnik bo naredil nekaj krvnih preiskav, da bo ocenil delovanje vaših ledvic. Na osnovi rezultatov teh preiskav, vam bo zdravnik morda svetoval, da jemljete zdravilo Viread manj pogosto ali pa, da zdravljenje z Vireadom prekinete. Viread je poškodoval kosti živali. V tri leta trajajoči klinični študiji niso opazili klinično pomembnih sprememb na kosteh zaradi Vireada. 22

23 Viread je tesno soroden skupini zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (preveč mlečne kisline v vaši krvi) skupaj s povečanimi jetri. Podatki iz študij na živalih in ljudeh nakazujejo, da je tveganje za nastanek laktacidoze kot posledice zdravljenja z Vireadom majhno. Globoko, hitro dihanje, omotica in nespecifični simptomi kot so slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu lahko nakazujejo razvoj laktacidoze. Ta redek toda resen neželeni učinek je imel občasno usoden potek. Laktacidoza se pogosteje pojavlja pri ženskah, še posebej pri tistih s prekomerno telesno težo. Bolezen jeter prav tako lahko poveča tveganje za pojav laktacidoze. Med zdravljenjem z Vireadom bo zdravnik skrbno nadzoroval vse znake, ki bi lahko nakazovali razvoj laktacidoze. Prerazporeditev, kopičenje ali izguba telesnih maščob se lahko pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo kombinirano protiretrovirusno terapijo. Posvetujte se s svojim zdravnikom, če opazite spremembe telesnega maščevja. Pri nekaterih bolnikih z napredovalo okužbo s HIV (AIDS) in z oportunistično okužbo v anamnezi se lahko kmalu po začetku anti-hiv zdravljenja pojavijo znaki in simptomi vnetja povezani s prejšnjimi okužbami. Menijo, da so ti simptomi posledica izboljšanja telesnega imunskega odgovora, ki omogoča telesu, da se brani pred okužbami, ki so bile prej prisotne brez očitnih simptomov. Če opazite kakršnekoli znake okužbe, prosimo, da o tem takoj obvestite svojega zdravnika. Če ste imeli ali imate jetrne bolezni, se posvetujte z zdravnikom. Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali C, ki se zdravijo s protiretrovirusnimi zdravili, obstaja povečano tveganje za pojav resnih in potencialno usodnih neželenih učinkov na jetrih, zato so lahko pri njih potrebne krvne preiskave za kontrolo jetrne funkcije. Jemanje drugih zdravil Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta. Zdravila Viread ne smete jemati, če že jemljete druga zdravila, ki vsebujejo tenofovirdizoproksil fumarat (Truvada). Opozorite zdravnika, če jemljete druga zdravila, ki bi lahko poškodovala vaše ledvice, kot so aminoglikozidi, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ali interleukin-2. Opazili so medsebojno delovanje tenofovirja z didanozinskimi puferskimi tabletami in gastrorezistentnimi kapsulami (odpornimi na želodčni sok). Nivo didanozina v krvi se lahko zviša ob hkratnem jemanju z Vireadom. Torej, če vaša protiretrovirusna shema zdravljenja vključuje oba, Viread in didanozin, bo vaš zdravnik skrbno nadzoroval morebitni pojav neželenih učinkov povezanih z didanozinom. Ne prekinite zdravljenja brez posvetovanja z zdravnikom. Poleg tega je bilo opaženo šibkejše medsebojno delovanje med Vireadom in lopinavir/ritonavirom, vendar se ne ocenjuje kot klinično pomembno. Jemanje zdravila Viread skupaj s hrano in pijačo Zdravilo Viread je treba jemati s hrano (na primer pri obroku ali prigrizku). Nosečnost in dojenje Posvetujte se z zdravnikom ali s farmacevtom, preden vzamete katerokoli zdravilo. Če zanosite ali načrtujete zanositev, se morate s svojim zdravnikom posvetovati o možnih neželenih učinkih ter koristih in tveganjih protiretrovirusnega zdravljenja za vas in vašega otroka. Varnost uporabe Vireada med nosečnostjo ni dokazana. Zaradi tega je pomembno, da ženske v rodnem obdobju, ki se zdravijo z Vireadom, uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo, da bi s tem preprečile zanositev. Če ste zdravilo Viread jemali med nosečnostjo, vas lahko vaš zdravnik naroča na redne preglede, da bo spremljal razvoj vašega otroka. Takšni pregledi lahko vključujejo preiskave krvi in druge diagnostične preiskave. Pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo jemale nukleozidne in nukleotidne analoge, je korist zaradi zmanjšane nevarnosti okužbe z virusom HIV večja od tveganja zaradi neželenih učinkov. 23