MINISTERUL EDUCAŢIEI ȘI CERCETĂRII ȘTIINȚIFICE UNIVERSITATEA DIN ORADEA ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIO-MEDICALE DOMENIUL DE DOCTORAT: MEDICINĂ

Transcription

1 1 MINISTERUL EDUCAŢIEI ȘI CERCETĂRII ȘTIINȚIFICE UNIVERSITATEA DIN ORADEA ȘCOALA DOCTORALĂ DE ȘTIINȚE BIO-MEDICALE DOMENIUL DE DOCTORAT: MEDICINĂ ASPECTE PARTICULARE ALE PATOLOGIEI CARDIO- VASCULARE (SINDROMUL CORONARIAN ACUT) LA PACIENȚII CU DIABET ZAHARAT TIP 2 Conducător ştiinţific: Prof. univ. Dr. Petru Aurel Babeș Doctorand: Johann Trutz ORADEA 2015

2 2 CUPRINS CUPRINS 2 LISTA DE ABREVIERI 5 INTRODUCERE 8 CAPITOLUL I. PARTEA GENERALĂ 10 I.1. DIABETUL ZAHARAT TIP 2 11 I.1.1. Definiție, simptomatologie 11 I.1.2. Clasificare 12 I.1.3. Diagnostic 16 I.1.4. Management general 17 Educaţia terapeutică 17 Managementul stilului de viaţă 17 Ţinte terapeutice actuale 18 Autocontrolul 20 I.2. PATOLOGIA CARDIO-VASCULARĂ LA PACIENȚII DIABETICI 22 I.2.1. Fiziopatologia aterotrombogenezei în diabetul zaharat tip 2 22 Fiziopatologia rezistenței la insulină în DZ tip 2 23 Disfuncția endotelială, stresul oxidativ și inflamația vasculară 24 Disfuncția macrofagelor 25 Dislipidemia aterogenă 26 Coagularea și funcția plachetară 26 Cardiomiopatia diabetică 27 Sindromul metabolic 27 Celulele progenitoare endoteliale și repararea vasculară 28 I.2.2. Particularitățile SCA la pacienții cu DZ tip 2 29 Perfuzia cu insulină pentru ameliorarea controlului metabolic post-sca 29 Agenți antiplachetari 30 Proceduri de revascularizare 31 I.2.3. Factori de risc cardio-vasculari la pacienții cu DZ tip 2 33 Factori de risc clasici 33 Scoruri de risc 39 Evaluarea riscurilor pe baza biomarkerilor şi imagisticii 41

3 3 CAPITOLUL II. PARTEA SPECIALĂ 43 II.1. SCOPUL LUCRĂRII 44 II.2. MATERIAL ȘI METODE GENERALE 46 II.2.1. Lotul de studiu 46 II.2.2. Obținerea datelor clinice 47 II.2.3. Criterii urmărite 48 II.2.4. Analiza statistică 49 II.3. REZULTATE GENERALE 51 II.3.1. Date demografice și epidemiologice 51 II.3.2. Date de laborator 53 II.3.4. Date clinice 55 II.3.5. Evoluția criteriilor urmărite 57 II.4. STUDIUL A. IMPORTANȚA MODIFICĂRILOR TERAPEUTICE ÎN CAZUL CONTROLULUI GLICEMIC SUB-OPTIMAL POST-SCA 59 II.4.1. Obiectivele studiului 59 II.4.2. Material și metode 61 Metoda imunoturbidimetrică de determinare a HbA1c 61 II.4.3. Rezultatele studiului 63 II.4.4. Discuții 73 II.4.5. Concluziile studiului 75 II.5. STUDIUL B. ROLUL NT-PROBNP ȘI A ALBUMINURIEI CA ȘI FACTOR DE RISC CARDIO-VASCULAR POST-SCA 76 II.5.1. Obiectivele studiului 76 II.5.2. Material și metode 79 Metodologia determinărilor de laborator 79 II.5.3. Rezultatele studiului 81 II.5.4. Discuții 94 II.5.5. Concluziile studiului 95 II.6. CONCLUZIILE LUCRĂRII 96 IMPORTANȚA PRACTICĂ A TEZEI DE DOCTORAT 97 BIBLIOGRAFIE 98

4 4 INTRODUCERE Diabetul zaharat este o problemă majoră de sănătate publică. Prevalenţa ei la nivel mondial este probabilă să crească de la 366 milioane în 2011 la o valoare estimată de 552 milioane în În 2011 diabetul zaharat a fost responsabil pentru 4,6 milioane de decese. În ciuda progreselor majore în managementul lor 1, bolile cardiovasculare și sindroame coronariene acute (SCA), rămân cauza principală a mortalitaţii la nivel mondial 2. Studiile bazate pe populaţii mari indică faptul că profilul factorilor de risc cardio-vasculari (CV) tipici s-a schimbat în ultimele decenii, reflectată prin reduceri substanțiale ale incidenței infarctului miocardic acut (IM) 3. Reducerea ratelor generale de evenimente CV este probabil din cauza proporției tot mai mare de pacienti care îndeplinesc criteriile terapeutice pentru tensiuni arterială și de lipoproteine cu densitate joasa al colesterolului (LDL-C), precum și prevalența în declin a fumatului. Cu toate acestea, au existat și tendințe negative notabile în profilul factorilor de risc ai pacienţilor cu IM, care astăzi se caracterizează prin indici de masă corporală mai mari, nivele de trigliceridemie crescute şi prevalenţa crescută a diabetului zaharat tip 2, comparativ cu deceniile anterioare 4. Există o asociere puternică între mortalitatea și morbiditatea în DZ de tip 2 şi BCV. O meta-analiză, realizată de Emerging Risk Factors Collaboration, care a inclus aproape subiecți cu antecedente de IM, angină sau accident vascular cerebral, a arătat că diabetul conferă un risc de două ori mai mare pentru boala coronariană (BCI), accident vascular cerebral major și decese atribuite altor cauze 7 vasculare 5. În plus, pacienții cu IM în antecedente și DZ tip 2 au un risc semnificativ mai mare de a produce ulterior IM, comparativ cu cei fără DZ tip 2 (45% vs 19%, p <0,001) 6, și combinația dintre DZ tip 2 și un eveniment coronarian crește riscul ulterior de IM și mortalitatea, indiferent de gravitatea evenimentului 7. Aceast prognostic rezervat se extinde și la pacienții cu diabet zaharat ca urmare a unei proceduri de revascularizare 8. Federaţia Internatională de Diabet estimează că în ,8 milioane de decese în întreaga lume au fost cauzate de diabetul zaharat şi a complicaţiilor sale, dintre care majoritatea au fost la pacienții cu DZ tip 2 și din cauze cardio-vasculare 9. Într-adevăr, rata bolilor cardio-vasculare este crescut nu numai la pacienții cu DZ tip 2, dar, de asemenea, în rândul persoanelor cu glicemii moderat crescute, inclusiv cele cu tulburări ale glicemiei à jeun și alterarea toleranței la glucoză În termeni absoluţi, este probabil ca mortalitatea să crească în continuare în populaţiile cu tulburări ale glicemiei, pentru că numărul acestora este în continuă creștere. Au fost identificați mai mulţi factori de risc independenți pentru dezvoltarea bolilor CV la pacienții cu diabet zaharat, de exemplu, hiperglicemia, hipertensiuna, hipercolesterolemia, fumatul și microalbuminuria. Cu toate acestea, aceşti markeri nu explică toate riscurile CV la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Dacă acest risc este distribuit în mod egal în această populaţie este neclară, și este un subiect de dezbatere, chiar și în ghidurile actuale 12. Identificarea unei subpopulații mai expusă riscului cardio-vascular este o provocare, dar această subpopulație probabil ar beneficia cel mai mult de strategiile terapeutice de prevenire.

5 5 CAPITOLUL I. PARTEA GENERALĂ I.1. Diabetul zaharat tip 2 I.1.1. Definiție, simptomatologie Diabetul zaharat este un grup de boli metabolice caracterizate prin hiperglicemie care rezultă din defectele secreţiei de insulină, defecte în acţiunea insulinei sau ambele. Hiperglicemia cronică din diabet este asociată cu leziuni pe termen lung, disfuncția și insuficienţa diferitelor organe, în special ochii, rinichii, nervii, inima şi vasele sanguine. Simptomele de hiperglicemie marcată includ poliurie, polidipsie, pierdere în greutate, uneori cu polifagie și vedere încețoșată. Deficitul de creștere și susceptibilitatea la anumite infecții pot fi semne însoțitoare a hiperglicemiei cronice. Consecințele acute, care pun viața în pericol în diabetul necontrolat, sunt hiperglicemiile cu cetoacidoză sau sindromul hiperosmolar noncetonic. I.1.2. Clasificare Marea majoritate a cazurilor de diabet zaharat se împart în două categorii mari etiopatogenetice, dar există şi alte forme descrise (Tabelul nr. 1). Prima categorie, diabetul zaharat de tip 1, cauzat un deficit absolut al secreției de insulină. Persoanelor cu risc crescut de a dezvolta acest tip de diabet pot fi adesea identificate prin dovezi serologice al unui proces patologic autoimun care apare în insulele pancreatice și prin identificarea unor markeri genetici. Pe de altă parte, categoria mult mai raspandită este diabetul zaharat de tip 2, cauzat de o combinație de rezistență la acţiunea insulinei și un răspuns compensatoriu inadecvat al secreției de insulină. În această ultimă categorie, un grad de hiperglicemie suficientă pentru a determina schimbări patologice și funcționale în diferite țesuturi țintă, dar fără a cauza simptome clinice, poate fi prezentă pe o perioadă lungă de timp înainte ca diabetul să fie detectat. În această perioadă asimptomatică, este posibil să se demonstreze o anomalie în metabolismul glucidic prin măsurarea glicemiei în condiții de repaus alimentar sau în urma unei încărcări orale cu glucoză. I.1.3. Diagnostic Tabel nr. 1: Criterii pentru diagnosticul diabetului zaharat 1. HbA1c 6,5%. Testul trebuie realizat în laborator folosind metode care sunt certificate și standardizate de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). sau 2. glicemia a jeun peste 126 mg/dl (7,0 mmol/l). A jeun este definit ca lipsa ingestiei calorice pentru cel puțin 8 ore. sau 3. glicemie la 2 ore 200 mg/dl (11,1 mmol/l) în timpul TTGO. Testul trebuie să respecte descrierea WHO, folosing o încărcare orală de glucoză corespunzătoare cu 75 gr glucoză anhidră dizolvată în apă. sau 4. La un pacient cu simptome clasice de hiperglicemie sau criză hiprglicemică, valoarea glicemiei în orice moment 200 mg/dl (11,1 mmol/l). În absența unei hiperglicemii clare, primele trei criterii trebuie confirmate prin repetarea testului.

6 6 I.1.4. Management general Ţinte terapeutice actuale Menţinerea valorilor glicemice în limite cât mai apropiate de persoanele nondiabetice a avut un impact pozitiv demonstrat asupra complicaţiilor cronice ale diabetului zaharat 13. Echilibrarea metabolică urmăreşte valorile glicemiei bazale, glicemia postprandială, hemoglobina glicozilată, valorile lipidelor serice, acidului uric dar şi optimizarea valorilor tensiunii arteriale 12. Principii standard: menţinerea HbA1c < 6,5% reduce semnificativ riscul de apariţie a complicaţiilor cronice; se insistă pentru asigurarea suportului educaţional şi terapeutic ce permite pacientului cu diabet zaharat să atingă ţinta terapeutică HbA1c < 7% sau chiar < 6,5% (conform recomandărilor IDF); se monitorizează controlul glicemic cu ajutorul HbA1c efectuată la fiecare 3-6 luni, individualizat; uneori, atingerea ţintei terapeutice la pacienţii cu diabet zaharat insulinotratat sau cu sulfonilureice poate creşte riscul de apariţie a episoadelor hipoglicemice, ceea ce reprezintă o adevărată problemă pentru persoanele vârstnice sau cu tulburări psihice; nivelele ţintă echivalente pentru glucoza plasmatică sunt < 6 mmol/l (110 mg/dl) preprandial şi < 8 mmol/l (<145 mg/dl) la 1-2 ore după masă; Un control adecvat al DZ corespunde unei glicemii capilare (măsurată cu ajutorul glucometrului) à jeun între mg/dl și unei glicemii postprandiale <160 mg/dl se recomandă valori ale Colesterolului seric < 185 mg/dl; LDL-colesterol < 100 mg/dl; HDL-colesterol > 40 mg/dl la bărbați și > 55 mg/dl la femei; Trigliceride < 150 mg/dl; menţinerea tensiunii arteriale < 130/80 mm Hg; IMC < 25 kg/m². I.2. Patologia cardio-vasculară la pacienții diabetici I.2.1. Fiziopatologia aterotrombogenezei în diabetul zaharat tip 2 Diabetul zaharat tip 2 este caracterizat de o stare prelungită de rezistență la insulină, hiperinsulinemie compensatorie și diferite grade de glucoză plasmatică crescută, asociate cu multiple riscuri cardio-vasculare și dezvoltarea bolii macrovasculare anterior diagnosticării (Figura nr. 1). Deteriorarea glucometabolică timpurie este caracterizată de o scădere progresivă a sensibilității la insulină și niveluri crescute de glucoză care rămân sub pragul diagnosticării diabetului zaharat tip 2, o starea cunoscută ca toleranță scăzută la glucoză.

7 7 Figura nr. 1: Modificări glicemice și complicațiile vasculare în timp (după ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD 14 ) I.2.2. Particularitățile SCA la pacienții cu DZ tip 2 În afară de bine cunoscutele dificultăți de diagnostic a sindromului coronarian acut ridicate de pacienții cu DZ tip 2, trebuie avute în vedere și câteva particularități de tratament al pacientului cu SCA și DZ tip 2: perfuzia cu insulină pentru ameliorarea controlului metabolic post-sca, agenți antiplachetari la fel ca și la cei fără diabet zaharat, proceduri de revascularizare cel puțin la fel de agresive ca și la cei cu normoglicemie. I.2.3. Factori de risc cardio-vasculari la pacienții cu DZ tip 2 Factori de risc clasici: hipertensiunea arterială, dislipidemia, fumatul, hiperglicemia, efectul controlului glicemic, sexul, albuminuria, lipsa exerciţiului fizic, lipsa consumului moderat de alcool, hiperhomocisteinemia. Scoruri de risc Scopul evaluării riscului este de a clasifica populația în cei cu risc CV scăzut, moderat, înalt și foarte înalt ca să-și intensifice abordările preventive individuale. Societatea Europeană recomandă ca pacienţii cu DZ și cel puţin un alt factor de risc CV sau afectarea organelor țintă, ar trebui să fie considerate a fi cu risc foarte ridicat și toţi ceilalți pacienţi cu DZ a fi la un risc mare 15. Dezvoltarea unor scoruri de risc general aplicabile este dificilă din cauza factorilor de confuzie asociate cu etnia, diferențele culturale, metabolice și markerilor inflamatorii, și, mai important, scorurile de boli CV și de accident vascular cerebral sunt diferite. Toate acestea subliniază importanţa deosebită a gestionării pacienţilor cu DZ conform abordărilor bazate pe dovezi, adaptate la nevoile individuale ale pacientului.

8 8 Evaluarea riscurilor pe baza biomarkerilor şi imagisticii Leziunile organelor țintă cardio-vasculare, incluzând ABI scăzut, creșterea grosimii intimei carotidiene, rigidității arteriale sau a scorului de CAC, neuropatia vegetativă cardiacă și IMS pot conta parțial pentru riscul cardio-vascular rezidual care rămâne chiar după controlul riguros al factorilor de risc convenționali. Detectarea acestor anomalii contribuie la o estimare mai exactă a riscului și poate duce la un control mai intensiv al factorilor de risc modificabili, incluzând în special o țintă a LDL-C sub < 1,8 mmol/l ( 70 mg/dl) 16. La pacienții cu IMS tratamentul medicamentos sau revacularizarea coronariană poate fi ales individual pentru fiecare pacient. Însă, raportul cost-eficiență la această strategie trebuie evaluată. CAPITOLUL II. PARTEA SPECIALĂ II.1. Scopul lucrării Diabetul zaharat tip 2 este o boală cronică metabolică răspândită larg pe tot globul care provoacă îngrijorări considerabile personalului medical. În ciuda progreselor majore înregistrate în tratamentul acestei afecțiuni, prevalența și complicațiile bolii sunt în creștere 17. Bolile cardio-vasculare sunt cauza majoră de deces la pacienții cu DZ tip Mulți pacienți diabetici cu boala coronariană confirmată nu prezintă niciun alt factor de risc pentru afecțiunea cardio-vasculară și jumătate din ei au profil lipidic normal 19. Aceasta este motivul pentru care cercetătorii în acest domeniu caută noi factori de risc pentru a identifica pacienții care sunt predispuși la boala coronariană. Selecția pacienților cu DZ tip 2 pentru un tratament mai agresiv pare să fie o provocare nouă în era resurselor limitate dintr-o parte, și în privința avantajelor discutabile a acestor intervenții la un grup de pacienți față de alții. În studii multicentrice recente care au examinat bolnavi cu durată lungă a diabetului, nu s-a observat vreun efect benefic al tratamentului antihiperglicemic intensiv asupra morbidității cardio-vasculare Rezultate similare au fost prezentate și pentru un control tensional mai intensiv 23 și o modulare lipidică mai agresivă, în care adăugare fibraților la terapia cu statine nu a ameliorat prevenirea evenimentelor cardiovasculare 24. Luate individual, aceste descoperiri sunt diferite față de rezultatele anterioare oferite de studiul Steno 2, care a investigat influența terapiei intensive dar multifactoriale asupra incidenței evenimentelor cardio-vasculare la populația diabetică cu risc cardio-vascular crescut 25. În acest studiu cu pacienți atent selecționați cu albuminurie, au fost observate efecte terapeutice semnificative în ciuda numărului relativ mic de bolnavi incluși, demonstrând importanța intervenției multifactoriale la pacienții cu DZ tip 2 pentru prevenirea evenimentelor cardio-vasculare. Având în vedere aceste date, identificare pacienților cu diabet zaharat tip cu risc cardio-vascular ridicat a devenit crucială, în special la pacienții cu o boală coronariană cunoscută la care apariția unor evenimente cardiace majore se asociază cu un prognostic infaust. Lucrarea de față își propunerea studierea acestui grup de pacienți cu DZ tip 2 care au suferit recent un SCA în vederea demonstrării importanței modificării schemei terapeutice și introducerea unui tratament multifactorial și a identificării unor factori de risc specifici pentru un eveniment cardiac major într-o perioadă de urmărire medie (1 an).

9 9 În vederea atingerii acestor scopuri, în afară de prezentarea datelor epidemiologice și clinice generale care caracterizează lotul nostru de studiu, am procedat la elaborarea a două studii clinice distincte intitulate astfel: Studiul A: Importanța modificărilor terapeutice în cazul controlului glicemic suboptimal post-sca, Studiul B: Rolul NT-proBNP și a albuminuriei ca și factor de risc cardio-vascular post-sca. II.2. Material și metode generale II.2.1. Lotul de studiu În alcătuirea lotului de studiu au fost luați în vedere pacienții cu diabet zaharat tip 2 care au necesitat spitalizare pentru un sindrom coronarian acut (angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST, infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST) în Spitalul Clinic Județean de Urgență Oradea și 6 spitale din regiunea Darmstadt, Germania în perioada II.2.2. Obținerea datelor clinice Datele clinice utilizate în studiile clinice au fost extrase din biletul de ieșire din spital, respectiv scrisoarea medicală pentru medicul de familie. Au fost notate următoarele date pentru toți pacienții incluși în studiu: inițiale, vârstă, sex, indicele de masă corporală (IMC), factori de risc cardio-vasculari cunoscuți: o hipertensiune arterială, o hiperlipidemie, o cardiopatie ischemică documentată, o istoric de infarct miocardic, o istoric de insuficiență cardiacă cronică, o istoric de accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor, o boală vasculară periferică documentată, o istoric de disfuncție renală, o fumător, glicemia la internare, nivelul HbA1c, colesterolemie serică totală, trigliceridemie serică totală, creatinină serică, fracția de ejecție la externare, tipul de SCA: o angină pectorală instabilă, o infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau o infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI), modalitatea de tratament: o conservator, o intervenție coronariană percutană (PCI), o by-pass aorto-coronarian (CABG).

10 10 Determinările de laborator necesare după externarea pacientului au fost efectuate în spitalele unde au fost internați pacienții incluși în studiu, la data stabilită de investigatori, prin recomandarea medicului de familie. II.2.3. Criterii urmărite Criteriul principal a constat în rata evenimentelor cardiace majore (MACE) în perioada de urmărire de 12 de luni. Evenimentele cardiace majore includ: mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic acut (IMA), aritmii maligne, stopul cardiac, șocul cardiogen, insuficiența cardiacă congestică (ICC), reinternarea pentru angină și reinternarea pentru insuficiență cardiacă. Pentru a efectua un studiu statistic consecvent s-a mai notat data la care a survenit acest eveniment cardiac major pe durata perioadei de urmărire. De asemenea, ca și un criteriu secundar, a fost urmărită și mortalitatea generală (de orice cauză). II.2.4. Analiza statistică Pentru a studia implicarea variabililor ca şi factori de risc pentru mortalitate s-a determinat riscul relativ de mortalitate prin calcularea OR (odds ratio) cu interval de confidenţă 95%. Dacă acest factor (incluzând şi IC 95%) este mai mare de 1 aceasta indică un risc crescut de mortalitate sau morbiditate, iar dacă este mai mică de 1 indică o ameliorare a acestuia. Pentru a demonstra care dintre aceşti factori au valoare prognostică independentă pentru mortalitate s-a procedat la construirea unui model de regresie multiplă cu introducere treptată, condiţionată a variabilelor (dacă p<0,05). Rezultatul acestui test ne va da riscul relativ independent pentru fiecare variabil în parte. Curbele ROC (Receiver Operating Characteristic) cu cel mai înalt index Youden au fost folosite pentru a determina cele mai optime valori de limită. Diferenţele între mortalitatea înregistrată pentru diferite loturi de studiu vor fi analizate folosind testul logrank şi se va construi pentru fiecare lot curba de supravieţuire Kaplan- Meier. II.3. Rezultate generale În urma procesului de selecție au fost incluși în studiu 221de pacienți cu diabet zaharat tip 2 care au fost internați recent pentru un SCA. 15 bolnavi au fost pierduți pe parcursul perioadei de urmărire nemaiputând lua legătura cu aceștia nici telefonic. Rezultatele generale pentru întreg lotul de studiu vizând datele demografice, epidemiologice și clinice vor fi expuse în ceea ce urmează. II.3.1. Date demografice și epidemiologice Tabel nr. 2: Variabil Lotul de pacienți (n=206) Vârstă (ani), medie (DS) 65,4 (11,5) Masculin, număr (%) 108 (52,4%) IMC, (kg/m 2 ) median (percentila 25-75) 28,7 (25,7-34,3)

11 11 HTA, număr (%) 145 (70,4%) Hiperlipidemie, număr (%) 72 (34,9%) Istoric de BCI, număr (%) 82 (39,8%) Istoric de IM, număr (%) 29 (14,07%) Istoric de ICC, număr (%) 23 (11,1%) Istoric de AVC/AIT, număr (%) 28 (13,6%) ACO documentată, n (%) 8 (3,8%) Istoric de disfuncție renală, număr (%) 25 (12,1%) Fumători activi, număr (%) 47 (22,5%) II.3.2. Date de laborator Tabel nr. 3: Variabil HbA1c (%), median (percentila 25-75) Colesterol total (mg/dl), median (percentila 25-75) Trigliceride (mg/dl), median (percentila 25-75) Glicemie la internare (mg/dl), medie (DS) Creatinina serică (mg/dl), medie (DS) Lotul de pacienți (n=206) 6,6 (5,9-7,9) 211 ( ) 170 ( ) 217,1 (61,7) 1,08 (0,29) II.3.4. Date clinice Tabel nr. 4: Variabil Lotul de pacienți (n=206) Tipul of SCA Angină instabilă, număr (%) 65 (31,6%) NSTEMI, număr (%) 97 (47,1%) STEMI, număr (%) 44 (21,3%)

12 12 Modalitatea de tratament Conservativ, număr (%) 85 (41,3%) PCI, număr (%) 113 (54,8%) CABG, număr (%) 8 (3,9%) Funcția ventriculului stâng la externare Fracția de ejecție (%), medie (DS) 50,22 (14,18) II.3.5. Evoluția criteriilor urmărite În ceea ce privește criteriul principal urmărit, un număr de 68 de pacienți (33,0%) au prezentat un eveniment cardiac major în intervalul de urmărire (12 luni). Tabel nr. 5: Variabil Lotul de pacienți (n=206) MACE, număr (%) 68 (33,0%) Mortalitate cardio-vasculară, număr (%) 18 (8,7%) Mortalitate generală, număr (%) 21 (10,2%) Reinternare pentru angină, număr (%) 17 (8,3%) Reinternare pentru insuficiență cardiacă, număr (%) 19 (9,2%) II.4. Studiul A. Importanța modificărilor terapeutice în cazul controlului glicemic suboptimal post-sca II.4.1. Obiectivele studiului Numeroși factori sunt asociați cu un risc crescut de evenimente cardio-vasculare, morbiditate și mortalitate crescută la pacienții cu DZ tip 2 în urma unui sindrom coronarian acut (SCA) 26. Îmbunătățirea managementului acestor pacienți este o provocare care necesită urgent atenție. Grupurile de studiu al diabetului și bolilor cardio-vasculare al Societății Franceze de Diabet, în colaborare cu Societatea Franceză de Cardiologie au elaborat o declarație de consens cu privire la îngrijirea pacientului hiperglicemic / diabetic în timpul și în imediat după sindromul coronarian acut 27. Acest consens subliniază importanța controlului strict al glicemiei în timpul spitalizării pentru SCA, dar recomandă, de asemenea, ca în timpul reabilitării cardiace, orice pacient cu diabet zaharat necunoscut diagnosticat prin testul de toleranță la glucoză orală (TTGO) și cazurile de diabet zaharat necontrolat (HbA1c 8%) sau hipoglicemie severă / repetată trebuie să fie consultat de un diabetolog pentru a stabili o strategie de tratament adaptată. Totuși, această strategie de tratament nu este foarte ușor de stabilit. Deoarece hipoglicemia poate mări ischemia miocardică și provoca aritmii cardiace 28, medicamentele care pot provoca acest efect advers trebuie evitate, dacă este posibil. Din cauza efectelor

13 13 asupra canalelor de potasiu, unele sulfoniluree au fost menționate de a agrava ischemia miocardică 29, dar relevanța clinică a acestor efecte rămâne nedovedită. Metforminul poate avea unele efecte cardio-vasculare benefice și pare a fi un medicament util pentru pacienții cu boala coronariană, dacă nu există alte contraindicații 30. Într-un singur studiu, pioglitazona s-a dovedit a reduce evenimentele adverse cardio-vasculare majore la pacienții cu boală macrovasculară demonstrată. Astfel, acesta poate fi utilizat în absența insuficienței cardiace 31. În rapoartele preliminare, terapia cu agoniști ai receptorilor GLP-1 și inhibitorii DPP-4 a fost asociată cu un risc cardio-vascular scăzut, dar nu există date suficiente pentru evoluția clinică pe termen lung 32. Datele limitate existente arată că inhibitorii glicozidază-alfa 33 sau bromcriptina 34 poate reduce rata evenimentelor cardio-vasculare. Astfel, asteptăm recomandări clare despre strategiile de tratament pentru acest grup de pacienți. Până atunci, ne-am propus să studiem efectul pe termen lung al schimbării strategiei de tratament în funcție de nivelul HbA1c detectat în timpul spitalizării pentru SCA la pacienții cu DZ de tip 2. Cu toate că, recomandările privind consultul diabetologic sunt clare, complianța la aceste recomandări este încă redusă. Deci, există mulți pacienți cu DZ de tip 2 care rămân cu schema de tratament anterioră, după spitalizare pentru SCA. Vom compara evoluția lor pe termen lung cu cei la care schema de tratament a fost actualizată de către diabetolog, imediat după evenimentul coronarian acut, luând în considerare, de asemenea, și nivelul de HbA1c la externare. II.4.2. Material și metode Utilizând baza de date prezentată în capitolul Rezultate generale în vederea demonstrării obiectivelor propuse pentru acest studiu am selectat în primul rând pacienții cu un control glicemic sub-optimal. Diferite valori limită a nivelului de HbA1c au fost utilizate de diferiți autori pentru a demonstra valoarea prognostică a hemoglobinei glicozilate la pacienții cu DZ tip 2 după SCA 35. Analizând rezultatele acestei meta-analize 35, împreună cu recomandările de consens a Societății Franceze de Diabet 27, am ales valoarea de 7,0% pentru a investiga valoarea prognostică a schimbării strategiei terapeutice recomandată de un diabetolog în evoluția pe termen de 1 an a acestui grup special de pacienți cu DZ tip 2. Astfel, pentru acest studiu specific am utilizat datele pacienților care au avut HbA1c peste 7,0% înaintea externării. În afară de datele prezentate în capitolul Material și metode generale a mai fost notată prezența sau absența consultului diabetologic înainte sau imediat după externare. În funcție de acest variabil bolnavii selectați au fost împărțiți în două grupe: grupa de intervenție (cei care au parcurs consultul diabetologic) și grupa de control (cei care nu au parcurs consultul diabetologic). Nu s-au făcut intervenții în schema terapeutică recomandată de diabetolog. Nivelul de HbA1c a fost determinat cu metoda imunoturbidimetrică în toate spitalele care au tratat pacienții din această lucrare. II.4.3. Rezultatele studiului Conform descrierii prezentate în capitolul anterior, pentru acest studiu bolnavii înrolați au fost împărțiți în funcție de nivelul HbA1c înainte de externare. Astfel 122 de pacienți (59,2%) au prezentat un control glicemic optim (HbA1c 7,0%), iar 84 de bolnavi (40,8%) un control glicemic sub-optimal (HbA1c>7,0%) Figura nr. 10.

14 14 40,8% Control glicemic optim 59,2% Control glicemic sub-optimal Figura nr. 10: Repartiția cazurilor în funcție de controlul glicemic (nivelul de HbA1c) Valorile mediane ale hemoglobinei glicozilate pentru cele două grupe au fost: 6,0% (5,8-6,4) vs 8,1% (7,55-8,6) p<0,0001 (testul Mann-Whitney) Figura nr. 11. Figura nr. 11: Nivelele mediane de HbA1c cu bară de eroare pentru cele 2 grupe de pacienți Pentru a evidenția importanța schimbărilor în schema terapeutică la acești pacienți caer au trecut printr-un SCA, în acest studiu vom analiza numai bolnavii cu control glicemic suboptimal. Împărțirea descrisă în capitolul Material și metode a dat naștere celor două grupe de pacienți care vor fi comparate în continuare. Surprinzător grupa de control (cei fără consult diabetologic) a fost mai numeroasă: 40 de pacienți (47,6%) au ajuns în grupa de intervenție și 44 de pacienți (52,4%) în grupa de control. Însă, dacă ne uităm la valorile mediane ale HbA1c, observăm că pacienții din grupa de intervenție au prezentat nivele semnificativ mai crescute de hemoglobina glicozilată (8,25% vs 7,9%, p=0,0430 testul Mann-Whitney). Caracteristicile demografice, epidemiologice și paraclinice de baza pentru aceste grupe sunt prezentate în următorul tabel: Tabel nr. 7:

15 15 Variabil Grupa de intervenție n=40 Grupa de control n=44 Semnificația statistică (p) Demografice Vârstă (ani), medie (DS) 60,7 (8,7) 64,0 (11,8) 0,1471* Masculin, număr (%) 21 (52,5%) 27 (61,4%) 0,5491** IMC, (kg/m 2 ) median (percentila 25-75) 30,52 (27-37,1) 33,07 (26,6-37,1) 0,8825*** Factori de risc cardio-vasculari HTA, număr (%) 29 (72,5%) 30 (68,2%) 0,8466** Hiperlipidemie, număr (%) 16 (40,0%) 17 (38,6%) 0,9236** Istoric de BCI, număr (%) 15 (37,5%) 17 (38,6%) 0,9062** Istoric de IM, număr (%) 5 (12,5%) 6 (13,6%) 0,8653** Istoric de ICC, număr (%) 4 (10,0%) 4 (9,1%) 0,8178** Istoric de AVC/AIT, număr (%) 10 (25,0%) 8 (18,2%) 0,6210** ACO documentată, n (%) 2 (5,0%) 3 (6,8%) 0,9125** Istoric de disfuncție renală, număr (%) 9 (22,5%) 6 (13,6%) 0,4388** Fumători activi, număr (%) 9 (22,5%) 15 (34,1%) 0,3510** Date de laborator HbA1c (%), median (percentila 25-75) 8,25 (7,7-8,95) 7,9 (7,5-8,4) 0,0430*** Colesterol total (mg/dl), median (percentila 25-75) 210,5 (184,5-238) 207 ( ) 0,9643*** Trigliceride (mg/dl), median (percentila 25-75) 186,5 ( ) 202 ( ) 0,2148*** Glicemie la internare (mg/dl), medie (DS) 247,2 (64,4) 227,7 (51,7) 0,1282* Creatinina serică (mg/dl), medie (DS) 2,0 (1,9) 1,43 (1,3) 0,1907* * - testul Student pentru loturi independente ** - testul chi-pătrat cu corecția Yates *** - testul Mann-Whitney După cum se observă nu s-au înregistrat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între cele două grupe de studiu, cu excepția nivelului de HbA1c înainte de externare. O glicemie la internare ușor crescută a fost observată în rândul pacienților care au fost trimiși pentru consult diabetologic, dar această diferență nu atinge pragul semnificației statistice. Alți potențiali predictori de evoluție pe termen lung, ca și cele de laborator, tipul de SCA, modalitatea de tratament și funcția ventriculului stâng la externare au fost de asemenea bine echilibrate între cele două grupe de studiu (Tabel nr. 8). Tabel nr. 8: Variabil Grupa de intervenție n=40 Grupa de control n=44 Tipul of SCA Angină instabilă, număr (%) 10 (25,0%) 15 (34,1%) NSTEMI, număr (%) 18 (45,0%) 21 (47,7%) Semnificația statistică (p) 0,3976*

16 16 STEMI, număr (%) 12 (30,0%) 8 (18,2%) Modalitatea de tratament Conservativ, număr (%) 15 (37,5%) 17 (38,6%) PCI, număr (%) 23 (57,5%) 27 (61,4%) 0,3231* CABG, număr (%) 2 (5,0%) 0 (0,0%) Funcția ventriculului stâng la externare Fracția de ejecție (%), medie (DS) 50,02 (14,48) 50,32 (16,47) 0,9299** * - testul chi-pătrat ** - testul Student pentru loturi independente În ceea ce privește criteriile de evoluție urmărite, datele rezultate pentru cele două grupe sunt sintetizate în următorul tabel. Tabel nr. 9: Variabil Grupa de intervenție n=40 Grupa de control n=44 Semnificația statistică (p) MACE, număr (%) 9 (22,5%) 20 (45,5%) 0,0477* Mortalitate cardio-vasculară, număr (%) 2 (5,0%) 4 (9,1%) 0,7619* Mortalitate generală, număr (%) 3 (7,5%) 6 (13,6%) 0,5789* Reinternare pentru angină, număr (%) 3 (7,5%) 9 (20,5%) 0,0634* Reinternare pentru insuficiență cardiacă, 4 (10,0%) 9 (20,5%) 0,3042* număr (%) * - testul chi-pătrat După cum se observă și din figura nr. 17 a existat o diferență semnificativă între cele două grupe de pacienți în ceea ce privește criteriul principal de urmărire: rata evenimentelor cardiace majore la 12 luni de la externare. Astfel, pacienții care nu au parcurs un consult diabetologic înainte sau imediat după externare și implicit nu au beneficiat de o schimbare a strategiei terapeutice au prezentat un risc mai mare de MACE în perioada de urmărire de 12 luni. Pentru celelalte criterii de evoluție urmărite aceste diferențe nu sunt atât de pronunțate și nu au atins pragul semnificației statistice.

17 17 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 22,5% 45,5% MACE p= ,1% 5,0% Mortalitate CV p= ,6% 7,5% 7,5% Mortalitate generală p= Reinternare pt. angină p= Intervention group Control group 20,5% 20,5% 10,0% Reinternare pt. insuf. cardiacă p= Figura nr. 17: Rata MACE și a criteriilor secundare de evoluție pentru cele două grupe de studiu Riscurile relative derivate din analiza univariabilă sunt redate în următorul tabel. Tabel nr. 10: Semnificația Criteriu evolutiv Risc relativ (IC 95%) statistică (p)* MACE 2,8704 (1,109-7,423) 0,0296 Mortalitate cardio-vasculară 1,9000 (0,328-10,98) 0,4734 Mortalitate generală 1,9474 (0,453-8,368) 0,3703 Reinternare pentru angină 3,1714 (0,793-12,68) 0,1026 Reinternare pentru insuficiență cardiacă 2,3143 (0,652-8,211) 0,1940 * - testul chi-pătrat Potrivit acestor rezultate lipsa consultului diabetologic și implicit a reînnoirii strategiei de control glicemic după un SCA poate tripla riscul de recurență a unui eveniment cardiac major în următorul an de la externare. Construirea curbei de supraviețuire fără MACE prin metoda Kaplan-Meier și verificarea acestuia cu ajutorul testului logrank consolidează diferența semnificativă din punct de vedere statistic (logrank test: p=0,0173).

18 18 Figura nr. 18: Curbele de supraviețuire fără MACE pentru cele două grupe de studiu II.4.4. Discuții Principalul rezultat al acestui studiu este evidențierea importanţei schimbării controlului glicemic pentru pacienţii cu DZ tip 2 după un SCA. Astfel, datele noastre arată că, la pacienţii cu metabolism glucidic slab controlat, absența schimbării tratamentului recomandat de un diabetolog într-un an poate tripla riscul de eveniment cardiac major. Unul dintre rezultatele secundare arată că există numeroase cazuri în grupul de control glicemic suboptimal care nu au consultul diabetologic înainte de externare sau imediat după aceea. Această observație întărește prezumţia că respectarea recomandărilor Societaţii Franceze de Diabet este scăzută în ambele țări (România și Germania); însă, trebuie avută în vedere și valoarea-limită pentru selectarea pacienților care beneficiază de consultul diabetologic în aceste recomandări care este mult mai ridicată decât în studiul nostru. Numeroase rapoarte anterioare au constatat că nivelurile crescute de glicemie la internare au fost asociate cu efecte adverse pe termen scurt la pacienţii care se prezintă cu SCA. Efectul predictiv a nivelului glicemic la internare este valabil la tot spectrul de pacienţi care se prezintă cu SCA, inclusiv pacienții vârstnici 37, precum și, indiferent de modalitatea de tratament: PCI primară, tromboliză 37 sau tratament conservator 38. Această observație a fost confirmată de Registrul Mondial de Evenimente Coronariene Acute (GRACE) 39. Relația a fost extinsă la pacienții care se prezintă cu STEMI, NSTEMI şi angină pectorală instabilă. Cu toate acestea, un nivel ridicat al glicemiei poate fi doar un marker de stres hiperglicemic și nu reprezintă statusul general glico-metabolic. Măsurarea hemoglobinei glicozilate oferă o reflectare fiabilă a statusului general glicometabolic în ultimele 8-12 săptămâni. Servește ca un marker pentru controlul diabetic. Există dovezi contradictorii cu privire la valoarea prognostică a nivelurilor de HbA1c asupra rezultatelor pe termen scurt în SCA. Astfel, relația dintre prognosticul HbA1c și mortalitate după STEMI la pacienții cu sau fără DZ a fost demonstrată într-un studiu pe scară mică 40. Cu toate acestea, alte studii care au inclus pacienți cu diabet zaharat și fără diabet zaharat nu au arătat o astfel de relație Nivelele crescute de HbA1c par a fi cauzate de o rezistență prelungită la insulină. Tulburările metabolice asociate cu rezistenţa la insulină, inclusiv

19 19 hiperglicemie, dislipidemie, hipercoagulabilitate și inflamaţia ar putea reprezenta mecanismul patologic major responsabil pentru impactul negativ al HbA1c crescute în prezența unei BCI 42. O meta-analiza recentă a concluzionat că nivelul HbA1c este un predictor independent de mortalitate generală la pacienţii cu BCI fără diabet, dar nu și la pacienţii cu diabet zaharat 43. Studiul nostru a avut scopul de a investiga efectul schimbărilor strategiei de tratament la pacientii cu DZ de tip 2 cu un control glicemic suboptim după spitalizare pentru SCA. Rezultatele sugerează că aceste modificări (care vizează un control glicemic mai strict) pot îmbunătăţi rezultatele pe termen lung pentru acest grup special de pacienţi. II.4.5. Concluziile studiului Principalele concluzii care le putem trage văzând rezultatele acestui studiu pot fi enunțate astfel: 1. Există un număr relativ redus de pacienți cu DZ tip 2 care parcurg un consult diabetologic pe parcursul internării pentru un SCA, recomandările Societății Franceze de Diabet având o complianță destul de scăzută atât în România cât și în Germania. 2. Totuși, bolnavii care sunt trimiși pentru revizuirea strategiei terapeutice sunt cei cu valori glicemice mai ridicate la internare și nivele mai crescute de hemoglobină glicozilată determinate pe parcursul internării. 3. Lipsa schimbării strategiei terapeutice de glicoreglare după un SCA la un pacient cu DZ tip 2 și control glicemic sub-optimal poate tripla riscul de eveniment cardiac major în următorul an de la externare. 4. Rata celorlalte criterii evolutive separate nu a prezentat diferențe semnificative între pacienții din cele două grupe de studiu. 5. Studiul nostru sugerează că, după o spitalizare pentru SCA, este recomandat ca toți pacienții cu DZ tip 2 și HBA1c peste 7% să parcurgă un consult diabetologic cu revizuirea strategiei terapeutice. II.5. Studiul B. Rolul NT-proBNP și a albuminuriei ca și factor de risc cardio-vascular post- SCA II.5.1. Obiectivele studiului Excreţia urinară crescută de proteine poate fi o manifestare clinică precoce a nefropatiei diabetice 44. Totuși, atunci când se evaluează excreția urinară de proteine, testul rapid este un marker relativ insensibil al creșterii inițiale a proteinuriei, devenind pozitivă numai la o excreţie de proteine mai mare de 300 până la 500 mg/zi. Folosind un test specific de albumină tehnica devine mai sensibilă. Rata normală a albuminuriei este mai mică de 30 mg/zi (20 mcg/min); albuminuria persistentă între 30 și 300 mg/zi (2-20 mcg/min) se numește albuminurie crescut moderată (noua terminologie pentru ceea ce a fost anterior numită "microalbuminurie") 45 și, la pacienţii cu diabet zaharat (în special DZ tip 1), poate indica nefropatia diabetică precoce, dacă nu există o anumită boală renală coexistentă. Albuminuria peste 300 mg/zi (200 mcg/min) este considerată albuminurie gravă (noua terminologie pentru ceea ce a fost anterior numit "macroalbuminurie" 45 care este, de asemenea, numită proteinurie cu semnificație clinică, boală renală clinică, sau proteinurie cu test rapid pozitiv) 46. Deși aceste valori limită care definesc creșterea moderată și gravă a

20 20 albuminuriei facilitează determinarea riscului de progresie a nefropatiei, riscul de a dezvolta nefropatie diabetică evidentă este, probabil, direct legată de albuminurie la toate nivelurile. Albuminuria este prezentă la aproximativ 30% dintre pacienții de vârstă mijlocie, cu oricare tip de diabet zaharat 47. Albuminuria este un marker al disfuncției endoteliale și a leziunilor vasculare care ar putea fi un predictor al aterosclerozei coronariene și al mortalităţii precoce la pacienții cu DZ de tip 2, independent de funcția renală 50. Numeroase studii au abordat importanța albuminuriei în estimarea pe termen lung (5-12 ani) a riscului cardio-vascular la pacienții cu diabet zaharat 51 52, iar la începutul anilor 1980 albuminuria a fost considerată standardul de aur pentru estimarea evenimentelor cardio-vasculare Date recente au indicat importanţa sa chiar și la pacienții cu afecțiuni cardiace existente 55. Screening-ul pentru creșterea eliminării urinare a albuminei poate fi efectuat prin măsurarea raportului albumină/creatinină într-o probă de urină randomizată. Colectarea urinii pe 24 de ore sau într-o limită de timp sunt mult mai complicate și cu un adaos redus de valoare predictivă sau exactitate Măsurarea albuminei singură într-o probă de urină (prin teste imunologice sau teste rapide specifice pentru albuminurie) fără determinarea simultană a creatininei urinare este mai puțin costisitoare, dar este susceptibilă pentru apariția rezultatelor fals-negative sau fals-pozitive prin variațiile concentrării urinare datorate deshidratării sau altor factori 58. O mai bună înțelegere a mecanismelor fiziopatologice care stau la baza bolilor cardiovasculare a dus la descoperirea a numeroase markeri relevanți 59. Dintre acestea, NT-proBNP este considerată ca fiind cel mai important marker de risk în bolile cardiace 60. Peptidul natriuretic cerebral (BNP) este o peptidă alcătuită din 32 de aminoacizi 61. Acesta este sintetizat predominant în ventriculul stâng al inimii ca prohormon de acid 108- amino preprobnp (γ-bnp) 62 Figura nr. 18. Hormonul este un vasodilatator puternic și un factor natriuretic care intervine în reglare homeostaziei de sare și apă. BNP este stocată în țesutul cardiac uman principal ca BNP-32 cu o cantitate mică de precursor preprobnp. Formele plasmatice circulante ale BNP sunt BNP-32 și NT-proBNP (1-76) Creșterea secreției de BNP și NT-proBNP are loc, mai ales, în cazul creșterii tensiunii în pereții ventriculari, aport scăzut de oxigen, infarct miocardic acut, insuficienţă cardiacă cronică, și în hipertrofia inimii 65. Studiul nostru se concentrează pe pacienţii cu DZ tip 2 care au suferit recent un sindrom coronarian acut (SCA), și evaluează importanța albuminuriei și a nivelului de NTproBNP, determinată la o lună după externare, ca și factori de risc pentru reapariția pe termen lung a evenimentelor majore cardio-vasculare. De asemenea, ne-am propus să determinăm valorile-limită aproximative pentru fiecare factor de risc pentru o predicție cât mai eficientă a evenimentelor adverse cardiace în perioada de urmărire. II.5.2. Material și metode Pentru a analiza premizele enunțate ca și obiective al acestui studiu, tuturor pacienților incluși în studiu i s-a recoltat probe biologice la 1 lună după externare pentru determinarea nivelelor de NT-proBNP și a raportului albumină/creatinină urinară (uacr). Metodologia determinărilor de laborator Metodologia determinării nivelelor de NT-proBNP a fost comună în ambele țări: după o perioadă de repaus de 20 de minute în poziție culcată o probă de sânge venos integral a fost recoltat în vacutainere standardizate. Metoda de determinarea a fost cea imunologică pe bază de chemiluminescență în toate cazurile. Valorile normale de referință fiind comune pentru toate laboratoarele participante putem considera probele comparabile.

21 21 Pentru determinarea gradului de albuminurie ghidul recomandă ca test de primă linie determinarea raportului albumină/creatinină într-o probă de urină spontană 58. Este de preferat să fie recoltată prima urină de dimineaţă deoarece aceasta reflectă excreţia de proteine în 24 ore, are o variabilitate intraindividuală redusă şi este necesară pentru excluderea diagnosticului de proteinurie ortostatică (posturală). Totuşi este acceptată şi o probă de urină spontană dacă prima urină de dimineaţă nu este disponibilă. Excreţia urinară de creatinină fiind relativ constantă în cursul zilei este utilizată pentru a corecta variaţiile concentraţiei urinare de albumină. II.5.3. Rezultatele studiului În vederea demonstrării importanței nivelelor de NT-proBNP și a albuminuriei lotul de studiu a fost împărțit în acest caz pe 2 grupe în funcție de îndeplinirea criteriului principal evolutiv: grupa fără eveniment cardiac major în perioada de urmărire (MACE) format din 138 de pacienți și grupa cu MACE în primul an după externare format din 68 de bolnavi. Caracteristicile de bază incluzând date demografice, epidemiologice și de laborator pentru cele două grupe de studiu sunt redate în următorul tabel. Tabel nr.11: Variabil Grupa fără MACE n=138 Grupa cu MACE n=68 Semnificația statistică (p) Demografice Vârstă (ani), medie (DS) 60,5 (9,1) 66,8 (12,5) 0,0001* Masculin, număr (%) 74 (53,6%) 34 (50,0%) 0,7329** IMC, (kg/m 2 ) median (percentila 25-75) 29,4 (25,7-35,44) 28,2 (25,7-33,9) 0,6817*** Factori de risc cardio-vasculari HTA, număr (%) 90 (65,2%) 55 (80,8%) 0,0313** Hiperlipidemie, număr (%) 42 (30,4%) 30 (44,1%) 0,0748** Istoric de BCI, număr (%) 52 (37,7%) 30 (44,1%) 0,4616** Istoric de IM, număr (%) 15 (10,9%) 14 (20,6%) 0,0943** Istoric de ICC, număr (%) 11 (8,0%) 12 (17,6%) 0,1007** Istoric de AVC/AIT, număr (%) 10 (7,2%) 18 (26,5%) 0,0004** ACO documentată, n (%) 3 (2,2%) 5 (7,4%) 0,1539** Istoric de disfuncție renală, număr (%) 10 (7,2%) 15 (22,1%) 0,0046** Fumători activi, număr (%) 24 (17,4%) 23 (33,8%) 0,0137** Date de laborator HbA1c (%), median (percentila 25-75) 6,5 (5,9-7,9) 6,9 (6,2-8,0) 0,1888*** Colesterol total (mg/dl), median (percentila 25-75) 211 ( ) 219 ( ) *** Trigliceride (mg/dl), median (percentila 25-75) 160,5 ( ) 177,5 ( ) 0,6817*** Glicemie la internare (mg/dl), medie (DS) 210,2 (59,4) 257,1 (67,7) 0,1002* Creatinina serică (mg/dl), medie (DS) 0,97 (0,21) 1,27 (0,5) <0,0001* * - testul Student pentru loturi independente

22 22 ** - testul chi-pătrat cu corecția Yates *** - testul Mann-Whitney Rezultatele redate în acest tabel reflectă parțial importanța unor cunoscuți factori de risc cardio-vasculari pentru evoluția pacienților cu diabet zaharat. Astfel, diferențe semnificative din punct de vedere statistic s-a observat între cele două grupe de studiu în ceea ce privește: vârsta, istoricul de hipertensiune, boli cerebro-vasculare, fumatul și disfuncția renală. În ceea ce privește tipul de SCA și modalitățile de tratament putem observa o rată mai mare a STEMI și PCI în rândul pacienților cu evoluție nefavorabilă, dar fără să atingă o diferență semnificativă din punct de vedere statistic (Tabel nr. 12). Singura diferență remarcabilă a apărut în frecvența tratamentului conservator, care a fost mai joasă în grupa cu MACE în termen de 1 an. Tabelul nr. 12: Variabil Grupa fără MACE n=138 Grupa cu MACE n=68 Semnificația statistică (p)* Tipul de SCA Angină instabilă, număr (%) 48 (34,8%) 17 (25,0%) 0,2702 NSTEMI, număr (%) 66 (47,8%) 31 (45,6%) 0,8775 STEMI, număr (%) 24 (17,4%) 20 (29,4%) 0,0721 Modalitatea de tratament Conservativ, număr (%) 64 (46,4%) 21 (30,9%) 0,0362 PCI, număr (%) 70 (50,7%) 43 (63,2%) 0,1025 CABG, număr (%) 4 (2,9%) 4 (5,8%) 0,4436 * - testul chi-pătrat Rezulatetele probelor de laborator recoltate la 1 lună după externare au fost următoarele: media geometrică a nivelelor de NT-proBNP a fost de 269,5 pg/ml (IC 95%: 238,5-304,4 pg/ml), iar valoarea mediană a raportului albumină/creatinină urinară (uacr) de 42,5 mg/g (percentila 25-75: ). Repartiția bolnavilor în funcție de gradul albuminuriei a fost următorarea: 97 de pacienți (47,1%) au prezentat albuminurie moderată, 12 (5,8%) au atins limita de albuminurie severă și 97 de bolnavi (47,1%) au fost detectați cu uacr sub 30 mg/g (albuminurie normală sau ușoară). Dacă analizăm rezultatele acestor markeri de risc în funcție de evoluția cardiovasculară pe termen lung putem observa că există diferențe statistic semnificative pentru amândouă variabile: Tabel nr. 13: Variabil Grupa fără MACE n=138 Grupa cu MACE n=68 Semnificația statistică (p) NT-proBNP (pg/ml) Medie geometrică (IC 95%) 207,4 (179,9-239,0) 458,5 (384,6-546,6) <0,0001* uacr, mg/g Median (percentila 25-75) 27 (19-94) 80 (47,5-174) <0,0001** * - testul Student pentru loturi independente cu transformare logaritmică ** - testul Mann-Whitney

23 23 Cu ajutorul analizei curbelor ROC au fost stabilite valorile-limită optime cu cea mai bună specificitate și sensibilitate pentru cele două variabile (Figura nr. 29): 400 pg/ml (rotunjită de la valoarea 385 pg/ml) pentru NT-proBNP și 30 mg/g pentru raportul albumină/creatinină urinară. Comparând aria de sub cele două curbe (AUC) putem observa că NT-proBNP este un factor prognostic mai bun decât uacr pentru acest grup de pacienți cu DZ tip 2 (0,777 vs. 0,699, p=0,0735). Figura nr. 29: Curbele ROC pentru NT-proBNP și uacr referitor la criteriul principal evolutiv (MACE la 12 luni) Folosind aceste valori-limită am procedat la calcularea riscurilor relative în cadrul analizei univariabile a factorilor de risc pentru rata evenimentelor cardiace majore în timpul perioadei de urmărire de 1 an. Tabelul nr. 14: Risc relativ (IC 95%) p value NT-proBNP peste 400 pg/ml 6,4571 (3,375-12,353) <0,0001 UAC ratio over 30 mg/g 7,4843 (3,673-15,247) <0,0001 Curbele de supraviețuire fără MACE Kaplan-Meier au demonstrat de asemenea diferențe semnificative între cele două variabile: pentru pacienții cu NT-proBNP sub 400 pg/ml curba de supraviețuire arată un prognostic semnificativ mai bun față de bolnavii cu acest biomarker peste 400 pg/ml testul logrank: HR=1,6176, IC 95%: 1,0047-2,6044, p=0,0433 (Figura nr. 30); în aceiași timp această diferență nu este atât de semnificativă la pacienții cu albuminurie moderată sau severă față de bolnavii cu albuminurie normală/ușoară testul logrank: HR=1,4813, IC 95%: 0,8497-2,5842, p=0,1921 (Figura nr. 31).

24 24 Figura nr. 30: Curbele de supraviețiure fără MACE pentru pacienții cu NT-proBNP peste 400 pg/ml și sub 400 pg/ml. Figura nr. 31: Curbele de supraviețiure fără MACE pentru pacienții cu uacr peste 30 mg/g și sub 30 mg/g. Pentru a elimina posibilele interferențe din analiza univariabilă a factorilor de risc cardio-vasculari pentru acest grup special de pacienți cu DZ tip 2 am efectuat și analiza multivariabilă contruind un model de regresie logistică cu intrare treptată în care am inclus toate variabilele înregistrate care pot avea valoare prognostică cardio-vasculară (vârsta, sexul, IMC, antecedentele patologice cu importanță cardio-vasculară, HbA1c, colesterolemia,