Vị trí của thuốc ức chế men DPP-4 trên thực hành lâm sàng TS. BS TÔN THẤT MINH

Transcription

1 Vị trí của thuốc ức chế men DPP-4 trên thực hành lâm sàng TS. BS TÔN THẤT MINH 1

2 Nội dung Hiệu ứng incretin Vị trí các thuốc ức chế DPP-4 trong các khuyến cáo hiện hành

3 Thực tế trên thế giới Mỗi 5 giây có 1 bệnh nhân mới mắc bệnh ĐTĐ Mỗi 1 giây có 1 người chết vì ĐTĐ Mỗi 3 giây có 1 bệnh nhân bị đoạn chi do ĐTĐ Diabetes is a chronic, debilitating and costly disease associated with severe complications, which poses severe risks for families, Member States and the entire world. UN Resolution 61/225. World Diabetes Day

4 Cơ chế bệnh sinh Đái tháo đường týp 2 Tế bào b tụy Rối loạn tiết insulin Giảm hiệu ứng incretin Tăng ly giải mô mỡ Tế bào a tụy TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT Tăng tiết glucagon Tăng tái hấp thu glucose tại thận Tân tạo glucose tại gan Rối loạn dẫn truyền thần kinh Giảm thu nạp glucose

5 Điều trị lý tưởng bệnh Đái tháo đường týp 2 Các chất trung gian dẫn truyền TK Tăng tiết Glucagon từ tế bào alpha Thủy phân lipid Tăng hấp thu glucose tại thận Giảm tiết insulin từ tế bào beta Suy giảm hiệu ứng incretin Tăng sản xuất glucose tại gan Giảm thu nạp glucose ngoại biên

6 Lịch sử phát hiện hormone incretin 192 Quan sát đầu tiên ghi nhận một chất sản xuất tại ruột có thể kích thích tụy nội tiết (Bayliss & Starling) Sử dụng lần đầu tiên thuật ngữ in(testine)-(se)cretionin(sulin) (La Barre) Hiệu ứng incretin được chứng minh (Mc Intyre & Elrick) GIP là hormone incretin đầu tiên được tìm thấy ở người Chứng minh hiệu ứng incretin suy giảm trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (Nauck) GLP-1 là hormone incretin thứ nhì được tìm thấy ở người 1995 Tìm ra chất giáng hóa incretin (DPP-4)

7 Glucose (mg/dl) Insulin (pmol/l) Hiệu ứng incretin: định nghĩa Nghiệm pháp dung nạp glucose so với Glucose truyền TM g Glucose Thời gian (phút) Thời gian (phút) N=6 Uống TM Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63:

8 Total GLP-1 (pmol/l) Total GIP (pmol/l) Tiết incretin phụ thuộc nồng độ glucose sau ăn GLP-1 GIP 5 26 kcal kcal 4 52 kcal kcal Thời gian (ph)) Thời gian (ph) Vilsbøll T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 23;88:

9 Cơ chế tiết GLP-1 từ tế bào L Nauck, Diabetologia (211) 54: 1-18

10 GLP-1 (pmol/l) GIP (pmol/l) Đáp ứng GLP-1 và GIP trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Nồng độ GLP-1 suy giảm trên b/n RLDN glucose và ĐTĐ týp 2 Nồng độ GIP tăng trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 NGT IGT ĐTĐ 2 Ăn P<.1 * * * 2 15 * * * * * * * * Thời gian (ph) *P<.5. GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Jones IR, et al. Diabetologia. 1989;32: ; Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 21;86: Thời gian (ph) 21

11 Insuline IR (mu/l) Insulin (mu/l) glycémie (mmol/l) Venous plasma glucose (mmol/l) Hiệu ứng incretin trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Nhóm chứng Glucose đường uống Đái tháo đường týp 2 Truyền glucose TM Hiệu ứng incretin bình thường 8 6 Hiệu ứng incretin suy giảm 4 2 * * * * * * * 4 2 * * * Thời gian (phút) Thời gian (phút) *p.5. Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46 52.

12 Khối lượng tế bào a tụy gia tăng trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 P<.5 Diện tích tế bào a tụy (%) (n=1) (n=15) Clark A, et al. Diabetes Res. 1988;9:

13 Tiết insulin và glucagon bất thường sau ăn trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Glucose (mg %) Bữa ăn ĐTĐ týp 2 (n=12) Chứng (n-=11) Insulin (µu/ml) Glucagon (pg/ml) Đáp ứng insulin trì hoãn Tăng glucagon không ức chế Müller WA, et al. N Engl J Med. 197;283: Thới gian (phút)

14 Hiệu quả GLP-1 trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Glucose (mmol/l) C-peptide (nmol/l) Glucagon (pmol/l) Truyền GLP Truyền GLP Truyền GLP * * * * * * * * * * * * * * GLP-1 NaCl,9% Thời gian (phút) *P<.5 * Thời gian (phút) 5 * * * * Thời gian (phút) Nauck et al. Diabetologia. 1993

15 Glucose (mmol/l) GLP-1 truyền TM giúp ổn định đường huyết 16 (1.2 pmol/kg/min) ĐTĐ 2 12 ĐTĐ 2 + GLP CHỨNG 22 2 Ăn sáng Ăn trưa Ăn dặm Thời gian (giờ trong ngày) Rachman et al. Diabetologia. 1997

16 C-Peptide (pmol/l) Hiệu quả tăng tiết insulin của GLP-1 và GIP trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Nghiệm pháp kẹp tăng ĐH 8 NaCl hay GIP hay GLP GLP-1 GIP NaCl Time (min) Vilsbøll T, et al. Diabetologia. 22; 45:

17 Cơ chế kích thích tiết insulin của incretin GLUCOSE GLUT 2 [ATP]/[ADP] Ca ++ Ca ++ Ca ++ Kênh K-ATP Kênh Ca Tiết insulin PKA Epac2 camp Thụ thể GLP-1 Thụ thể GIP GLP-1 GIP

18 Giả thuyết về cơ chế ức chế glucagon của GLP-1

19 Hoạt tính GLP-1 không bị ảnh hưởng trên bn ĐTĐ týp 2 GLP-1 truyền tốc độ thấp* GLP-1 truyền tốc độ cao** P=NS*** Chứng bt (n=9) P=NS*** 7.5 ĐTĐ týp 2 (n=9) *Tốc độ thấp=.4 pmol kg 1 min 1 **Tốc độ cao=1.2 pmol kg 1 min 1 ***so với nhóm chứng bình thường Adapted from Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:31 37.

20 Tác động của GLP-1 lên tế bào β tụy ở chuột Khối lượng tế bào β Tế bào β tăng sinh (mg) (%) (%) P<.1 P< Tế bào β chết theo chương trình 2 P<.1 1 Chứng GLP-1 Chứng GLP-1 Chứng GLP-1 Farilla et al. Endocrinology. 22

21 GLP-1 bảo tồn hình thái và chức năng tiểu đảo tụy người Chứng + GLP-1 Ngày 1 Ngày 3 Ngày 5 Farilla et al. Endocrinology. 23

22 Tóm tắt vai trò của Incretin 1 1. Giảm cảm giác thèm ăn 2. Chậm làm trống dạ dày và làm bệnh nhân có cảm giác no. 3. Kích thích tế bào bêta tiết insulin Ức chế tế bào alpha tiết glucagon Hinnen D, et al. J Am Board Fam Med. 26;19: Drucker DJ. Cell Metab. 26;3:

23 Incretin và DPP-4 Thực phẩm kích thích tiết incretin hormones (GLP-1 và GIP) từ ruột non vào máu Máu Glucagon Insulin Máu ĐH Men DPP-4 nhanh chóng giáng hóa GLP-1 và GIP GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 1. Drucker DJ. Cell Metab. 26;3: Aroda VR, Henry RR. cme.medscape.com/viewarticle/47438_3. Accessed 24 June Hinnen D, et al. J Am Board Fam Med. 26;19:

24 Ức chế men DPP-4: cơ chế nhóm GLIPTINES Phóng thích GLP-1 từ hồi tràng (tế bào L) Bữa ăn hỗn hợp Phóng thích GIP từ tá hỗng tràng (tế bào K) GLP-1 (7-36) hoạt tính DPP-4 t ½ = 1 2 min GIP (1-42) hoạt tính K K K K K K ức chế DPP-4 GLP-1 (7-36) (9-36) hoạt bất hoạt tính (>8 %) L L L L L L Ức chế DPP-4 Drucker DJ. Diabetes Care. 23;26:

25 Các thuốc ức chế men DPP-4 Vildagliptin (Galvus) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza) Allogliptin Linagliptin

26 Lưu đồ tiếp cận bệnh nhân ĐTĐ týp 2 theo ADA và EASD 29 Tier 1: Các điều trị cốt lõi đã được thẩm định tốt Chẩn đoán: Lối sống + met Lối sống và met + insulin nền Lối sống và met + SU a Lối sống và met + insulin tích cực Bước 1 Bước 2 Bước 3 Tier 2: Các điều trị chưa có nhiều thẩm định Lối sống và met + pio Không hạ đường huyết Phù/suy tim Mất xương Lối sống và met + đồng vận GLP-1 b Không hạ đường huyết Giảm cân Buồn nôn/nôn Lối sống và met + pio + SU a Lối sống và met + insulin nền a SUs khác ngoài glybenclamide (glyburide) hay chlorpropamide. B Cần thêm bằng chứng về tính an toàn trong sử dụng trên lâm sàng. Met=metformin; Pio=pioglitazone; SU=sulfonylurea Nathan et al., Diabetes Care 28 [Epub] Khuyến khích thay đổi lối sống và kiểm tra HbA 1C mỗi 3 tháng cho đến khi HbA 1C < 7% và sau đó kiểm tra ít nhất mỗi 6 tháng. Cần thay đổi can thiệp nếu HbA 1C 7%

27 Thay đổi lối sống Lưu đồ tiếp cận bệnh nhân ĐTĐ týp 2 theo AACE 28 Chưa điều trị HbA1c 6% 7% Khởi đầu đơn trị liệu Metformine, TZD, SU/Glinide, DPP-4, AGI HbA1c 7% 8% HbA1c 8% 1% HbA1c >1% Bệnh nhân đang sử dụng thuốc Điểu trị kết hợp SU/Glinide + metformin, TZD/ AGI TZD + metformin DPP-4 + metformin / TZD SU/Glinide + metformin + TZD Kết hợp liều cố định Insulin Tăng cường điều trị kết hợp Cố gắng đạt mục tiêu ĐH đói và sau ăn Khởi đầu/tăng cường điều trị insulin tích cực Tiếp cận như trên Cân nhắc kết hợp Exenatide vào chế độ thuốc viên đang dùng nếu chưa đạt mục tiêu DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZD=thiazolidinedione AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 27; 13 (Suppl 1):

28 Lưu đồ điều trị NICE 29 1 MET SU 2 SU TZD DPP-4 + MET + SU + MET + SU 3 NPH Insulin khác TZD DPP-4 EXENATIDE AGI Glargine Hỗn hợp + MET+ SU nếu DPP-4 chống chỉ định + MET+ SU nếu TZD chống chỉ định + MET + SU 4 NPH Insulin khác Glargine Hỗn hợp

29 Thay đổi HbA1c (%) VILDAGLIPTIN 2 lần/ngày thêm vào điều trị Metformin: Hiệu quả giảm HbA 1c 1,1% so với nhóm đối chứng t=24 tuần (Thêm vào điều trị Metformin). Khác biệt trung bình vs PBO (HbA1C ban đầu ~8.4%) Primary intention-to-treat population. *P <.1 difference vs PBO. Bosi E, et al. Diabetes Care. 27; 3: * -1.1 * Vilda 5 mg qid + Met (n=143) Vilda 5 mg bid + Met (n=143)

30 UKPDS 35: Giảm 1% HbA1c trung bình làm giảm có ý nghĩa các biến chứng của ĐTĐ type 2 N=3642 Giảm nguy cơ khi giảm 1% HbA1c sau điều trị P <.1 P=.35 P=.21 P <.1 P < % 43% 14% 12% 16% 19% 21% 3 45 Bệnh Bệnh mạch NMCT Đột quỵ Suy tim Mổ đục Tử vong vi mạch máu ngoại biên xung huyết TTT liên quan đến ĐTĐ CHF=congestive heart failure; HbA1c=hemoglobin A1c; PVD=peripheral vascular disease; MI=myocardial infarction Adapted from Stratton IM, et al. BMJ. 2; 321:

31 Đồng vận GLP-1 và ức chế DPP-4: Phân tích gộp về hiệu quả Exenatide hai lần/ngày Exenatide QW Liraglutide Alogliptin Linagliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Khác biệt HbA1c trung bình (95% KTC) Thay đổi HbA1c (%) 1.1 ( 1.22 to.99) 1.59 ( 1.7 to 1.48) 1.27 ( 1.41 to 1.13).69 (.85 to.84).6 (.75 to.46).68 (.78 to.57).67 (.75 to.6) 1.6 ( 1.48 to.64) Khác biệt đường huyết đói trung bình (95% KTC) Thay đổi đường huyết đói (mmol/l) 1.16 ( 1.35 to.97) 2.12 ( 2.28 to 1.96) 1.82 ( 2.7 to 1.57).97 ( 1.27 to.67) 1.4 (.59 to.49).73 (.95 to.5).87 (.98 to.77) 1.57 ( 2.23 to.9) Trong số 362 thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng tiềm năng (thời gian ĐTĐ2 12 tuần), nhận 8 thử nghiệm thích hợp* HbA1c trung bình ban đầu dao động từ 7.4% đến 1.3% (nghiên cứu đồng vận thụ thể GLP-1) và 7.2% đến 9.3% (nghiên cứu chất ức chế DPP-4) Liều duy trì cao nhất của đồng vận thụ thể GLP-1 và chất ức chế DPP-4 được đánh giá có liên quan đến thay đổi HbA1c trung bình so với ban đầu lần lượt là 1.1% đến 1.6% và.6% đến 1.1%. Kết quả tương tự đạt được sau khi hiệu chỉnh khác biệt về HbA1c ban đầu (thay đổi trung bình về HbA1c lần lượt là 1.1% đến 1.5% và.6 đến 1.% đối với đồng vận thụ thể GLP-1 và chất ức chế DPP-4) Tất cả điều trị dựa vào incretin trong phân tích gộp có liên quan đến giảm đáng kể HbA1c và đường huyết đói so với ban đầu. Các phân tích gộp khác bao gồm vildagliptin có sẵn (e.g. Fakhoury WKH, et al. Pharmacology 21;86:44 57; Richter B, et al. Cochrane Database Syst Rev 28;2:CD6739. doi: 1.12/ ; Amori RE, et al. JAMA 27;298: ) *The majority of studies (85%) included 9 patients per treatment arm; approved or tested: exenatide (1 µg bid), exenatide (2 mg qw), liraglutide (1.8 mg qd), alogliptin (25 mg qd), linagliptin (5 mg qd), saxagliptin (5 mg qd), sitagliptin (1 mg qd), vildagliptin (5 mg bid) CI=confidence interval; FPG=fasting plasma glucose; GLP-1RA=GLP-1 receptor agonists; HBA1c=haemoglobin A1c; RCTs=randomized controlled trials Aroda VR et al. Clin Ther 212;34:

32 So sánh đối đầu vildagliptin và sitagliptin

33 Graph are from Service et al. Diabetes 197; 19 (9): Biên độ dao động đường huyết trung bình (MAGE: Mean Amplitude of Glucose Excursions) Theo dõi đường huyết liên tục 48 giờ (CBGA) 24 h 24 h SD = 62 mg/dl ngày 1 = 74 mg/dl ngày MAGE được định nghĩa là trung bình cộng dao động đường huyết với mức đường huyết đáy đỉnh trên một độ lệch chuẩn Dao động đường huyết Chỉ tính > 1 SD = MAGE = 1286/7 = 184 mg/dl

34 MAGE (mg/dl) MAGE (mg/dl) Hiệu quả trên MAGE: Vildagliptin so với Sitagliptin Vildagliptin n = 2 Sitagliptin n = ± 22 * P < ± ± ± Khởi điểm Sau 3 tháng điều trị Khởi điểm Sau 3 tháng điều trị Bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị với metformin (3 mg/d) và được chia ngẫu nhiên vào hai nhóm: Vildagliptin 5 mg hai lần mỗi ngày hay Sitagliptin 1 mg một lần duy nhất kết hợp metformin trong 3 tháng. *P <.1 difference from baseline Marfella R et al. J Diabetes Complications. 29 doi:1.116 (in Press)

35 Intact GLP-1 (pmol/l) Hiệu quả trên GLP-1: Vildagliptin so với Sitagliptin 3 25 Vildagliptin 5 mg bid + metformin Sitagliptin 1 mg qd + metformin phút Ăn sáng Ăn trưa Ăn chiều P<.5 vs. vildagliptin group, Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients. Marfella R et al. J Diabetes Complications. 29 doi:1.116 (in Press)

36 Glucagon huyết tương (mg/dl) Khả năng ức chế tiết glucagon: Vildagliptin so với Sitagliptin 9 8 Vildagliptin 5 mg bid + metformin Sitagliptin 1 mg qd + metformin phút phút Ăn sáng Ăn trưa Ăn chiều 3 phút P<.5 vs. vildagliptin group, Plasma levels during 24-h sampling comprising three standardized meals after 3 months of treatment in type 2 diabetic patients. Marfella R et al. J Diabetes Complications. 29 doi:1.116 (in Press)

37 VILDAGLIPTIN gắn kết bền chặt với men DPP-4 như cơ chất giúp ỨC CHẾ HOÀN TOÀN DPP-4 Ức chế kiểu cơ chất Ức chế cạnh tranh GALVUS sitagliptin T 1/2 phân ly = 55 phút DPP-4 DPP-4 T 1/2 phân ly = 3 giây Phân ly chậm Ức chế suốt 24 giờ Phân ly nhanh Ức chế 8% DPP-4 suốt 24 giờ 1 Mari et al, 25 J Clin Endoclin Metab 9: Herman et al. 26 J Clin Endoclin Metab 91 :

38 Kết luận Hiệu ứng incretin suy giảm trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Cải thiện hiệu ứng incretin giúp cải thiện đường huyết Các thuốc ức chế DPP-4 có thể được xem là thuốc lựa chọn hàng thứ nhì trên những bệnh nhân chưa đạt mục tiêu điều trị với những thuốc đầu tay