POMEN TOČKASTEGA SLEDENJA IN VIABILNOSTI SRČNE MIŠICE NA UČINEK RESINHRONIZACIJSKEGA ZDRAVLJENJA PRI BOLNIKIH S STALNIM SRČNIM SPODBUJEVALNIKOM

Transcription

1 Luka Lipar, dr. med. POMEN TOČKASTEGA SLEDENJA IN VIABILNOSTI SRČNE MIŠICE NA UČINEK RESINHRONIZACIJSKEGA ZDRAVLJENJA PRI BOLNIKIH S STALNIM SRČNIM SPODBUJEVALNIKOM Doktorska disertacija Ljubljana, julij 2016

2 Luka Lipar, dr. med. POMEN TOČKASTEGA SLEDENJA IN VIABILNOSTI SRČNE MIŠICE NA UČINEK RESINHRONIZACIJSKEGA ZDRAVLJENJA PRI BOLNIKIH S STALNIM SRČNIM SPODBUJEVALNIKOM Doktorska disertacija Imenovanje mentorja na seji senata dne: Komisija za oceno in zagovor imenovana na seji senata dne Datum zagovora: Mentor: prof. dr. Igor Zupan, dr. med. Predsednik komisije: prof. dr. Matjaž Šinkovec, dr. med. Član: prof. dr. Bojan Vrtovec, dr. med. Član: doc. dr. Mitja Letonja, dr. med. II

3 ZAHVALE V prvi vrsti gre zahvala za strokovno, moralno in vsestransko pomoč pri načrtovanju, izvedbi in pisanju doktorske disertacije mojemu mentorju prof. dr. Igorju Zupanu, dr. med., ki mi je še kot dodiplomskemu študentu pomagal pri prvih korakih v znanstvenoraziskovalnem svetu. Prisrčna hvala tudi prof. dr. Mirti Koželj, dr. med., še posebej za pomoč pri reševanju tehničnih ehokardiografskih težav in zagat. Hvala dr. Barbari Gužič Salobir, dr. med., in mag. Maji Dolenc Novak, dr. med., za pomoč pri nuklearno-medicinski obdelavi bolnikov. Zahvalil bi se medicinskim sestram Tanji Jalovec, Jasmini Francelj in Tanjši Andoljšek iz Ambulante za srčne spodbujevalnike UKC Ljubljana za pomoč pri tehnični uzvedbi raziskovalnega dela. Hvala Luku Vitezu, dr. med., za pomoč pri pridobivanju in zajemanju podatkov. Hvala doc. dr. Borutu Jugu, dr. med., za slovnični pregled dela. My special gratitude goes to Luis R Scott, MD, from Mayo Clinic Hospital, Phoenix, AZ, U.S.A, who had a huge impact on my research work as a supervisor in Phoenix. He helped me with useful tricks and tips while navigating through stormy research waters. Nenazadnje pa hvala za podporo tudi družini in mojim trem puncam Zarji, Tiji in Maši. III

4 IZVLEČEK Izhodišče. Resinhronizacijsko zdravljenje (CRT) ima pomembno vlogo pri zdravljenju napredovalega srčnega popuščanja. V vsakdanji praksi narašča število bolnikov z navadnim srčnim spodbujevalnikom in srčnim popuščanjem, kjer je najverjetnejši vzrok iatrogeno povzročen levokračni blok z mehansko dissinhronijo. Kljub natančnemu izboru bolnikov za CRT pri 30 % bolnikih ne opazimo pozitivnih učinkov CRT. Pozitivni učinek CRT bi lahko povečali z bolj ciljano postavitvijo leve prekatne (LV) elektrode nad najbolj dissinhrono področje levega prekata s pomočjo ultrazvočne (UZ) metode točkastega sledenja (»speckletracking«) in analizo radialne napetosti. Pozitivni učinek CRT z nadgradnjo obstoječega srčnega spodbujevalnika s postavitvijo dodatne elektrode nad najbolj dissinhrono področje levega prekata še ni opredeljen. Hipoteze. Pozitiven odziv na CRT je enako izražen tako pri nadgradnji navadnega srčnega spodbujevalnika kot pri vstavitvi CRT na novo. Z UZ metodo (točkasto sledenje z analizo radialne napetosti) lahko določimo tarčni segment (najbolj dissinhron in hkrati viabilen del levega prekata), ki je pri bolnikih s srčnim spodbujevalnikom drugačen kot pri bolnikih z intrinzičnimi motnjami prevajanja. Z uspešno postavitvijo LV elektrode na tarčni segment levega prekata je pozitivni odziv bolnikov na CRT boljši kot pri bolnikih, pri katerih leva prekatna elektroda ni postavljena na tarčni segment. Pozitivni odziv na CRT je bolj izražen pri tistih bolnikih, pri katerih smo za določitev tarčnega segmenta za postavitev LV elektrode uporabili točkasto sledenje kot pri tistih, pri katerih je bila postavitev LV elektrode opravljena brez določitve tarčnega segmenta. Opis metod in preiskovancev. V prospektivno raziskavo smo vključili 20 bolnikov s srčnim spodbujevalnikom in napredovalim srčnim popuščanjem, katerim smo nadgradili navadni srčni spodbujevalnik v dvoprekatnega (CRT-P ali CRT-D). V drugo skupino smo vključili 24 bolnikov, katerim smo vsadili CRT de novo. V prvo kontrolno skupino smo retrospektivno vključili 20 bolnikov, ki so imeli nadgradnjo v CRT na kliniki Mayo, Phoenix, Arizona, ZDA. V drugo kontrolno skupino smo retrospektivno vključili 24 bolnikov, ki so dobili CRT de novo na isti kliniki. Bolnikom v raziskovalni skupini smo pred vsaditvijo opravili UZ srca z metodo točkastega sledenja in analizo radialne napetosti ter viabilnost srčne mišice in tako določili najbolj dissinhron segment levega prekata, ki je predstavljal ciljno področje za postavitev LV elektrode. Klinični in ehokardiografski odziv bolnikov smo vrednotili po 12 mesecih ter med seboj primerjali raziskovalni in kontrolni skupini. Pare povprečnih vrednosti intervalnih spremenljivk smo primerjali s Studentovim testom t (oz. Mann-Whitneyevim testom) ter parnim testom t v primeru istega vzorca (oz. Friedmanovim testom dvosmerne analize varianc). Pare intervalnih spremenljivk smo primerjali s Spearmanovim testom ρ. Kategorične spremenljivke smo analizirali s Pearsonovim testom Χ 2. Rezultati. Ugotovili smo mejno pomembno boljši klinični odziv po CRT pri bolnikih z nadgradnjo srčnega spodbujanja v primerjavi z bolniki, ki so CRT dobili de novo (81 % vs. 50 %, P = 0,057). Delež bolnikov s pozitivnim UZ odzivom je bil v obeh skupinah primerljiv (69 % vs. 58 %, P = 0,508). Na tarčni segment smo uspešno postavili LV elektrodo pri 64 % bolnikov. Pri bolnikih z nadgradnjo srčnega spodbujanja smo bili uspešni v 65 %, pri bolnikih z de novo CRT pa v 63 %; (P = 0,864). Pri bolnikih z nadgradnjo srčnega spodbujanja smo beležili pomembno zmanjšanje LVESV le pri tistih, kjer je bila LV elektroda postavljena na tarčni segment (zmanjšanje LVESV za 41,4 (27,2) %, v primerjavi s skupino, kjer LV elektroda ni bila postavljena na tarčni segment (zmanjšanje LVESV za 1,9 (38,6) %). Pri bolnikih, ki so CRT dobili de novo, smo le pri tistih, pri katerih je bila LV elektroda postavljena na tarčni segment, beležili pomembno povečanje LVEF (15,8 (12,4) % oz. 0,6 (13,2) %, P = 0,028) in mejno pomembno zmanjšanje LVESV (27,2 (21,9) % oz. 5,0 (26,7) %, P = 0,062). Pri bolnikih z LV elektrodo na tarčnem segmentu smo beležili pomembno višji delež tistih s pozitivnim odzivom na CRT (razmerje obetov za pozitivni odziv pri zadetem tarčnem segmentu 2,66, 95 % interval zaupanja 1,15 6,13), kot pri tistih, pri katerih LV elektroda ni bila postavljena na tarčni segment (razmerje obetov za negativni odziv pri zgrešenem tarčnem segmentu 3,81, 95 % interval zaupanja 1,46 9,92). 94 % bolnikov v tarčnem segmentu je imelo viabilno srčno mišico. Primerjava raziskovalne in kontrolne skupine bolnikov z nadgradnjo srčnega spodbujanja v CRT je pokazala večje izboljšanje LVEF v raziskovalni skupini bolnikov v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov (povečanje LVEF za 17,6 (12,4) % oz. 9,6 (9,8) %, P = 0,040). Zaključki. Pozitivni klinični in ehokardiografski odziv na CRT sta bila izražena v enaki meri pri bolnikih, ki so imeli navadni srčni spodbujevalniki nadgrajen v CRT, kot pri bolnikih, ki so CRT dobili de novo. Z uspešno postavitvijo LV elektrode na najbolj dissinhron segment levega prekata smo potrdili bolj izražen pozitivni ehokardiografski odziv bolnikov na CRT pri bolnikih, ki so dobili CRT de novo, in nakazan pozitivni ehokardiografski odziv bolnikov na CRT pri bolnikih z nadgradnjo srčnega spodbujanja, kot pri bolnikih, pri katerih LV elektroda ni bila postavljena na tarčni segment. Pri bolnikih, pri katerih smo za določitev tarčnega segmenta za postavitev LV elektrode uporabili točkasto sledenje, nismo potrdili pomembno večjega deleža bolnikov s pozitivnim kliničnim in ehokardiografskim odzivom na CRT kot pri tistih, pri katerih je bila postavitev LV elektrode opravljena brez določitve tarčnega segmenta. Smo pa pri bolnikih z nadgradnjo srčnega spodbujanja in določenim tarčnim segmentom beležili večje izboljšanje sistolične funkcije levega prekata kot v kontrolni skupini. IV

5 ABSTRACT Background. Cardiac resynchronization therapy (CRT) is considered as a standard adjunct therapy in symptomatic patients with congestive heart failure. There is an increasing number of patients who do not receive de novo CRT devices but are upgraded from right ventricular (RV) pacing that induces iatrogenic left bundle branch block (LBBB) leading to mechanical dyssynchrony. Despite strict selection, there are still 30 % of patients who do not benefit from CRT. Targeting the left ventricular (LV) lead placement to the site of the latest contraction as assessed by echocardiographic speckle-tracking radial strain imaging could improve CRT response. Improving CRT response by placing LV lead to the site of latest contraction in chronically RV-paced patients upgraded to CRT has not been studied yet. Hypotheses. Response to CRT is comparable when patients are upgraded from RV-pacing to biventricular pacing or are newly implanted with a CRT. Echocardiographic speckle-tracking radial strain imaging can identify the target segment (site of latest contraction that is also viable) which differs among patients who are RV-paced or have intrinsic interventricular conduction delays. Successful LV lead placement to the site of the latest contraction improves CRT response in comparison to patients with non-optimal LV lead position. Targeting LV lead placement with speckle-tracking radial strain imaging improves CRT response in comparison to patients without targeting LV lead placement. Methods and patients. Twenty consecutive chronically RV-paced patients who were scheduled for an upgrade to CRT were prospectively included. Second group of patients included 24 consecutive patients who received CRT de novo. First control group retrospectively included 20 RV-paced patients who upgraded to CRT at Mayo Clinic Hospital in Phoenix, Arizona, U. S. A. Second control group included 24 patients who received CRT de novo at the same hospital. Patients from the research groups underwent baseline 2-dimensional echocardiographic speckle-tracking radial strain analysis and myocardial viability to identify the segment of LV with latest contraction. The operator attempted to position the LV lead to the targeted segment. We assessed echocardiographic and clinical parameters of response to CRT at 12 months post-implantation. Independent samples mean values were compared using Student t-test (or Mann-Whitney test). Paired samples mean values were compared using paired t-test (or Friedman variance analysis). Interval variables were correlated with Spearman's ρ. Categorical variables were compared with Pearson's Χ2 test. Results. Clinical response to CRT was non-significantly higher in the upgraded group of patients compared to patients who received CRT de novo (81 % vs. 50 %, P = 0,057).Echocardiographic response was comparable between the two groups (69 % vs. 58 %, P = 0,508). Successful placement of LV lead to the target segment was achieved in 65 % of the upgraded group of patients and in 63 % of patients who received CRT de novo (P = 0,864). Previously RV-paced patients with successful LV lead placement to the target segment had greater reduction of LV end-systolic volume (LVESV) at 12 months as compared to patients with LV lead in non-optimal position (41,4 (27,2) % vs. 1,9 (38,6) %, P = 0,033). Newly implanted CRT patients with successful LV lead placement to the target segment had greater reduction of LV ejection fraction (LVEF) (15,8 (12,4) % vs. 0,6 (13,2) %, P = 0,028) and nonsignificant LVESV reduction (27,2 (21,9) % vs. 5,0 (26,7) %, P = 0,062) at 12 months as compared to patients with LV lead in non-optimal position. Clinical response rate was higher when LV lead was successfully placed to the target segment (odds ratio (OR) for positive clinical response with LV lead at the target segment 2,66, 95 % confidence interval (CI) 1,15 6,13); clinical response rate was lower with non-optimal LV lead placement (OR for negative response with non-optimal LV lead placement 3,81, 95 % CI 1,46 9,92). Target segment was viable in 94 % of all patients. We observed marked LVEF improvement at 12 months in the targeted group of upgraded patients as compared to the group of patients without targeting LV lead placement (17, 6 ± 12,4 % vs. 9,6 ± 9,8 %, P = 0,040) with more pronounced yet non-significant LVESV reduction in the targeted group compared to non-targeted group of patients (29,0 ± 35,2 % vs. 8,6 ± 52,6 %, P = 0,191). Conclusions. Chronically RV-paced patients who receive CRT have similar clinical and echocardiographic benefits when compared with newly implanted CRT patients. Successful targeting of LV lead to the segment of latest contraction resulted in significant echocardiographic improvement in newly implanted CRT patients and non-significant echocardiographic improvement chronically RV-paced patients upgraded to CRT as compared to non-optimal LV lead position. Targeting LV lead position to the segment of latest contraction as identified with echocardiographic speckle-tracking radial strain analysis did not result in marked difference in clinical and echocardiographic response rate as compared to non-guided LV lead placement. However, chronically RV-paced patients upgraded to CRT did experience more pronounced LVEF improvement using targeted approach compared to non-guided LV lead placement. V

6 RAZLAGA OKRAJŠAV ACE iz angl.: Agniotensin converting enzyme (angiotenzinska konvertaza) AF atrijska fibrilacija CI iz angl.: Confidence interval (razpon zaupanja) CRT iz angl.: Cardiac resynchronization therapy (resinhronizacijsko zdravljenje) CRT-D iz angl.: Cardiac resynchronization therapy with defibrillator (resinhronizacijsko zdravljenje z možnostjo defibrilacije) CRT-P iz angl.: Cardiac resynchronization therapy with pacing (resinhronizacijsko zdravljenje s srčnim spodbujevalnikom) DKB desnokračni blok EKG - elektrokardiogram ICD iz angl.: Implantable cardioverter-defibrillator (vsadni kardioverter-defibrilator) IVMD iz angl.: Interventricular mechanical dyssynchrony (razlika v času med odprtjem aortne in pulmonalne zaklopke) KMP kardiomiopatija LAO iz angl.: Left anterior oblique (leva prednja poševna projekcija) LKB levkoračni blok LPEI iz angl.: Left ventricular pre-ejection interval (prediztisni interval levega prekata) LV levi prekat LVEDV iz angl.: Left ventricular end-diastolic volume (kočni diastolični volumen levega prekata) VI

7 LVEF iz angl.: Left ventricular ejection fraction (iztisni delež levega prekata) LVESV iz angl.: Left ventricular end-systolic volume (kočni sistolični volumen levega prekata) MRI iz ang.: Magentic resonance imaging (magnetnoresonančno slikanje) NYHA iz angl.: New York Heart Association (Newyorško kardiološko združenje) PET-CT iz angl.: Positron emission tomography computed tomography (računalniška tomografija s pozitronsko emisijo) SPECT iz angl.: Single photon emission computed tomography (prekrvitvena scitigrafija srčne mišice) SPWMD iz angl.: Septal to posterior wall motion delay (zamik v krčenju medprekatnega pretina proti zadnji steni levega prekata) UKC Univerzitetni klinični center UZ ultrazvok VII

8 KAZALO 1 UVOD Resinhronizacijsko zdravljenje Dissinhronija Električna dissinhronija Mehanična dissinhronija Opredelitev mehanične dissinhronije s točkastim sledenjem Viabilnost srčne mišice Odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Odziv na resinhronizacijsko zdravljenje in vloga točkastega sledenja Odziv na resinhronizacijsko zdravljenje in postavitev leve prekatne elektrode Bolniki s klasičnim srčnim spodbujevalnikom in resinhronizacijsko zdravljenje Iatrogena dissinhronija pri spodbujanju iz desnega prekata Spodbujanje iz desnega prekata in pospeševanje popuščanja srca Nadgradnja bolnikov s klasičnim srčnim spodbujevalnikom v CRT Vsaditev CRT pri bolnikih s klasičnimi indikacijami za srčni spodbujevalnik Bolniki s klasičnim srčnim spodbujevalnikom in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje NAMEN IN HIPOTEZE Namen Hipoteze PREISKOVANCI IN METODE DELA Preiskovanci Metode dela Pred resinhronizacijskim zdravljenjem Elektrokardiografija Koronarografija in prikaz koronarnega sinusa Scintigrafska opredelitev presnovne aktivnosti srčne mišice Vsaditev dvoprekatnega srčnega spodbujevalnika Po resinhronizacijskem zdravljenju Kontrolni pregledi Odziv bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje VIII

9 Klinični odziv bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje Ehokardiografski odziv bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje Statistična analiza podatkov REZULTATI Demografski in klinični kazalniki pred resinhronizacijskim zdravljenjem Odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje Klinični odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje Ehokardiografski odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje Klinični in ehokardiografski odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje in skrajšanje kompleksa QRS Točkasto sledenje in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Klinični odziv bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje glede na postavitev leve prekatne elektrode na tarčni segment Skupina bolnikov z nadgradnjo srčnega spodbujanja Skupina bolnikov z de novo CRT Ehokardiografski odziv bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje glede na postavitev leve prekatne elektrode na tarčni segment Skupina bolnikov z nadgradnjo srčnega spodbujanja Skupina bolnikov z de novo CRT Viabilnost srčne mišice in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Viabilnost po metodi SPECT in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Delež brazgotine in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Viabilnost po metodi točkastega sledenja in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Največje amplitude radialne napetosti in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Povezanost med obema metodama za določanje viabilnosti Primerjava odziva na resinhronizacijsko zdravljenje med UKC Ljubljana in kliniko Mayo Primerjava kliničnega odziva bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje v UKC Ljubljana in na klinik Mayo Primerjava ehokardiografskega odziva bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje v UKC Ljubljana in na kliniki Mayo RAZPRAVA Demografski in klinični kazalniki pred resinhronizacijskim zdravljenjem IX

10 5.2 Odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje Klinični odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje Ehokardiografski odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje Klinični in ehokardiografski odziv bolnikov v UKC Ljubljana na resinhronizacijsko zdravljenje in skrajšanje kompleksa QRS Točkasto sledenje in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Klinični odziv bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje glede na postavitev leve prekatne elektrode na tarčni segment Skupina bolnikov z nadgradnjo srčnega spodbujanja v CRT Skupina bolnikov z de novo CRT Ehokardiografski odziv bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje glede na postavitev leve prekatne elektrode na tarčni segment Skupina bolnikov z nadgradnjo srčnega spodbujanja v CRT Skupina bolnikov z de novo CRT Viabilnost srčne mišice in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Viabilnost po metodi SPECT in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Delež brazgotine in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Viabilnost po metodi točkastega sledenja in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Največje amplitude radialne napetosti in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Povezanost med obema metodama za določanje viabilnosti Primerjava odziva na resinhronizacijsko zdravljenje med UKC Ljubljana in kliniko Mayo Primerjava kliničnega odziva bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje v UKC Ljubljana in na kliniki Mayo Primerjava ehokardiografskega odziva bolnikov na resinhronizacijsko zdravljenje v UKC Ljubljana in na kliniki Mayo Omejitve raziskave ZAKLJUČKI LITERATURA Priloga Priloga X

11 1 UVOD 1.1 Resinhronizacijsko zdravljenje Pojavnost srčnega popuščanja po svetu še vedno narašča (1,2), medtem ko umrljivost kljub napredku v zdravljenju ostaja višja od mnogih rakavih bolezni (3,4). Približno tretjina bolnikov s srčnim popuščanjem ima v EKG znake za motnje v interventrikularnem prevajanju, ki se kažejo kot podaljšanje trajanja kompleksa QRS prek 120 ms (5,6) predvsem v obliki levokračnega (LKB) in desnokračnega bloka (DKB). Ti bolniki imajo slabšo prognozo kot tisti brez motenj v interventrikularnem prevajanju (7,8), najslabša pa je prognoza bolnikov z LKB (9). V 90. letih prejšnjega stoletja so se pojavile prve raziskave, ki so pokazale, da sočasno električno spodbujanje desnega in levega prekata pri bolnikih z motnjami v interventrikularnem prevajanju bistveno zmanjšuje prekatno dissinhronijo in hkrati izboljšuje sistolično funkcijo levega prekata (10,11). Z vsaditvijo dvoprekatnega srčnega spodbujevalnika se je tako razvilo resinhronizacijsko zdravljenje (CRT, iz angl. Cardiac Resynchronization Therapy), ki se je kmalu uveljavilo kot učinkovit način zdravljenja bolnikov s srčnim popuščanjem in širokimi kompleksi QRS. Bolniki po CRT imajo boljšo kakovost življenja, manjšo obolevnost, boljšo telesno zmogljivost (6-minutni test hoje, največja poraba kisika med obremenitvijo), manj hospitalizacij in nižjo umrljivost (9,12 17). Trenutno sprejete indikacije za vsaditev CRT so (a) znižan iztisni delež levega prekata (LVEF) pod 35 %, (b) funkcijski razred NYHA II IV in (c) trajanje kompleksa QRS nad 120 1

12 ms pri bolnikih z LKB (oz. 150 ms pri bolnikih z drugimi interventikulatnimi motnjami prevajanja) ob optimalnem zdravljenju z zdravili (18) Dissinhronija Motnje prevajanja, ki jih opažamo v EKG, se odražajo v mehaniki delovanja srčne mišice kot mehanična prekatna dissinhronija. Ta je lahko prisotna med desnim in levim prekatom (interventrikularna dissinhronija) in v samem levem prekatu (intraventrikularna dissinhronija), dodatno pa je mehanično delovanje srčne mišice okrnjeno pri preddvornoprekatni dissinhroniji (19). Intra- in interventrikularna dissinhronija se praviloma kažeta kot predčasno krčenje medprekatnega pretina in prekomerno raztezanje stranske stene; v fazi krčenja stranske stene se pretin že sprosti, kar vodi do zmanjšanja utripnega volumna in zmanjšanja sistoličnega krvnega tlaka. Zaradi preoblikovanja in dissinhronega krčenja levega prekata lahko pride do slabšega delovanja mitralnega aparata in posledične sistolične mitralne regurgitacije. Regurgitacija se lahko časovno raztegne na presistolo oziroma telediastolo. Presistolična regurgitacija skrajšuje polnitev prekata. Zlasti je izražena pri porušeni preddvorno-prekatni sinhronosti ob podaljšanju intervala PR, čeprav se lahko pojavi tudi pri normalnem intervalu PR ob močno podaljšanem kompleksu QRS. Polnitev levega prekata ob skrčitvi preddvora, ki sovpada s presistolično regurgitacijo, je okrnjena. Polnitev prekata se skrajša tudi zaradi neusklajenega krčenja in sproščanja levega prekata ter podaljšanja sistole na račun protodiastole (20). 2

13 Z resinhronizacijskim zdravljenjem lahko ponovno vzpostavimo optimalni preddvornoprekatni zamik in zmanjšamo intra- ter interventrikularno dissinhronijo, kar se kaže v izboljšanju sistolične funkcije levega prekata, zmanjšanju mitralne regurgitacije in obratnem preoblikovanju levega prekata s podaljšanjem časa polnitve levega prekata in povečanjem LVEF ter zmanjšanjem končnega diastoličnega (LVEDV) in končnega sistoličnega volumna levega prekata (LVESV) (9,13,20). Natančno sosledje aktivacije levega prekata in prekatne dissinhronije je odvisno od tipa električne dissinhronije (LKB, DKB, nespecifične motnje prevajanja), obstajajo pa znatne razlike že znotraj skupine bolnikov, ki imajo v EKG jasen LKB (21,22). Kljub raznolikim mehanizmom prekatne dissinhronije (tako električne kot mehanične) je opredelitev in upoštevanje dissinhronije eden ključnih dejavnikov za odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Električna dissinhronija V osnovi električno dissinhronijo ocenjujemo iz 12-odvodnega EKG, iz katerega lahko razberemo obliko interventrikularnih motenj prevajanja, interval PR in trajanje kompleksa QRS. Trenutne smernice za vsaditev CRT predvidevajo jasno indikacijo pri bolnikih s trajanjem kompleksa QRS prek 150 ms, medtem ko je učinek CRT pri bolnikih s trajanjem kompleksa QRS med 120 in 150 ms bolj raznolik (18). Hkrati je prisotnost tipične oblike LKB močan napovednik ugodnega učinka CRT, medtem ko je pri bolnikih z DKB in drugimi interventrikularnimi motnjami prevajanja učinek CRT manj izražen oz. lahko celo negativen (23). V zadnjem času so pojavile novejše definicije LKB, ki za»resnični«lkb 3

14 predvidevajo daljše trajanje kompleksa QRS (> 130 ms za ženske in > 140 ms za moške) z dodatno zarezo v sredini kompleksa QRS v vsaj dveh sosednjih prekordialnih odvodih (24). Upoštevanje teh meril lahko izboljša odziv na CRT (25). Električno dissinhronijo lahko bolj natančno ocenimo z bolj invazivni metodami, kot je elektroanatomsko mapiranje levega prekata (22,26), vendar je klinična uporabnost teh metod zaradi invazivnosti in zamudnosti zaenkrat omejena Mehanična dissinhronija Mehanično dissinhronijo je pred vsaditvijo CRT v osnovi mogoče opredeliti ehokardiografsko (27) ali z uporabo magnetnoresonančnega slikanja srca (MRI) (28). Tekom klasične ehokardiografske preiskave lahko z uporabo načina M, pulznega doplerja in tkivnega doplerja opredelimo mehanično intraventrikularno dissinhronijo, vendar gre večinoma za kompleksne in slabo ponovljive meritve, sama analiza rezultatov pa je odvisna tudi od kota ultrazvočnega snopa žarkov (27). Med najbolj preproste ehokardiografske kazalnike mehanične dissinhronije sodi opredelitev intraventrikularne dissinhronije z določanjem zamika v krčenju medprekatnega pretina proti zadnji steni levega prekata (SPWMD, (29)) in določanjem prediztisnega intervala levega prekata glede na začetek kompleksa QRS v EKG (LPEI, (30)) ter opredelitev interventrikularne dissinhronije z določanjem razlike v prediztisnem intervalu levega in desnega prekata oz. razlika v času med odprtjem aortne in pulmonalne zaklopke (IVMD, (30)). Zaradi dobre prostorske in časovne resolucije se za določanje mehanične dissinhronije vse bolj uveljavlja MRI srca (28,31), ki omogoča natančno analizo gibanja posameznih 4

15 segmentov levega (pa tudi desnega) prekata, vendar je dostopnost preiskave v ta namen slaba. MRI srca ne pride v poštev pri bolnikih, ki že imajo vsajen srčni spodbujevalnik oz. vsadni kardioverter-defibrilator (ICD) Opredelitev mehanične dissinhronije s točkastim sledenjem V zadnjem času se za opredelitev mehanične dissinhronije uporabljajo novi načini, ki bolj natančno ocenijo vzorec krčenja levega prekata. Ena od takih metod je tudi ehokardiografija z analizo točkastega sledenja (»speckle tracking«). Gre za računalniško analizo klasičnih ultrazvočnih posnetkov. Računalnik analizira odnose med posameznimi diskretnimi točkami, ki jih zazna v ultrazvočnem posnetku, in jim potem sledi znotraj srčnega cikla. Na ta način za posamezen segment srca lahko pridobimo informacijo o zadebelitvi ali stanjšanju ter smereh deformacije, kar nato lahko preračunamo v napetost (»strain«). Ker analiza ni odvisna od kota ultrazvočnega snopa žarkov, kot je denimo tkivnodoplerska preiskava, lahko pridobimo informacijo o radialni, vzdolžni (longitudinalni), cirkufementni in rotacijski napetosti. Za opredelitev mehanične dissinhronije se je od naštetih vrst napetosti najbolj izkazala radialna napetost (»radial strain«) (32), ki nam iz parasternalnega okna na prečnem preseku pove, koliko, kje in kdaj se zadebelijo posamezni segmenti levega prekata (33,34). Vloga točkastega sledenja se zdi še bolj pomembna v primeru tistih bolnikov, pri katerih trajanje ali oblika kompleksa QRS v EKG ne kažeta na izrazito električno (in posledično mehanično) dissinhronijo. Tako lahko med bolniki s trajanjem kompleksa med 120 in 150 5

16 ms ali tistimi, ki v EKG nimajo LKB, s točkastim sledenjem prepoznamo tiste, ki bodo bolj ugodno odgovorili na CRT (35 37) Viabilnost srčne mišice Že prve randomizirane študije, ki so preučevale odziv bolnikov na CRT, so izpostavile očiten pomen etiologije popuščanja srca na učinek CRT, kjer je bil pozitiven učinek CRT bistveno manj izrazit pri bolnikih z ishemično kardiomiopatijo (14,38). Učinek resinhronizacijskega zdravljenja je povezan s prisotnostjo in velikostjo brazgotine v levem prekatu (39,40). Opredelitev viabilnosti srčne mišice bodisi z MRI srca bodisi s prekrvitveno scintigrafijo (SPECT) ali računalniško tomografijo s pozitronsko emisijo (PET- CT) pred CRT ter izogibanje brazgotine pri postavitvi leve prekatne elektrode je povezana z bolj ugodnim odzivom na CRT (41 43). Opredelitev viabilnosti posameznih segmentov levega prekata bi bila mogoča tudi z metodo točkastega sledenja in analizo radialne napetosti (44). Le pri segmentih, ki so viabilni, pride do zadebelitve srčne mišice, kar pa je osnova za analizo radialne napetosti. Študije so pokazale, da skrčitev segmenta za več kot 10 % pomeni, da je opazovani segment viabilen; manjša zadebelitev kaže na prisotnost neviabilne srčne mišice (44,45). 6

17 1.2 Odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Kljub upoštevanju smernic pri izbiri bolnikov za CRT (18) študije poročajo, da pri % bolnikov ne zaznamo pozitivnih kliničnih in/ali ehokardiografskih učinkov CRT (13,14,27). Pozitiven učinek CRT se zdi najbolj povezan z zmanjšanjem prekatne dissinhronije (tako električne kot mehanične) (46), zato so številne študije skušale določiti kazalnike električne in mehanične dissinhronije, s katerimi bi izboljšali izbor bolnikov za CRT in posledično zvišali delež bolnikov s pozitivnim učinkom po CRT. Najboljši odziv na CRT imajo bolniki z LKB in daljšim trajanjem kompleksa QRS v primerjavi z bolniki z drugimi interventrikularnimi motnjami prevajanja in krajšim trajanjem kompleksa QRS (23,47). Mehanično dissinhronijo so kot izbirno merilo za izbor populacije bolnikov, ki bo bolj odzivna na CRT, poskušali opredeliti s številnimi že omenjenimi ehokardiografskimi kazalniki, a se noben od njih ni izkazal kot zanesljiv napovednik odziva na CRT (27,48) Odziv na resinhronizacijsko zdravljenje in vloga točkastega sledenja Opredelitev mehanične dissinhronije z analizo radialne napetosti (ne pa vzdolžne ali cirkumferentne napetosti (49)) z metodo točkastega sledenja se je izkazala kot obetaven napovednik bolnikov, ki bodo imeli bolj izražene pozitivne učinke CRT. Bolniki z večjo časovno razpršenostjo maksimalnih radialnih napetosti so imeli bolj izražen učinek CRT, tako v smislu zmanjšanja LVESV (32) kot povečanja LVEF (49,50). 7

18 1.2.2 Odziv na resinhronizacijsko zdravljenje in postavitev leve prekatne elektrode Postavitev LV elektrode ostaja najbolj zahteven del vsaditve CRT. Končni položaj LV elektrode je odvisen od anatomije koronarnega sinusa in srčnih ven, delovanja in stabilnosti elektrode na danem mestu, hkrati pa električno spodbujanje ne sme dražiti freničnega živca, ki poteka v neposredni bližini. Že zgodnje študije so kazale boljši odziv na CRT pri bolnikih, ki so imeli LV elektrodo postavljeno v lateralno ali posterolateralno srčno veno (51 53). Ti dve lokaciji sta najbolj ugodni za bolnike s klasičnim LKB, kjer se kot zadnji del skrči lateralni oz. posterolateralni del levega prekata (22), manj ugodni pa sta za vse tiste bolnike, kjer je aktivacija levega prekata drugačna (21,52). Kot posebej neugodna se je izkazala apikalna postavitev LV elektrode, saj se srčna konica v primeru različnih interventrikularnih motenj prevajanja skrči dokaj zgodaj glede na preostale segmente; poleg tega je razdalja med desno prekatno elektrodo (ki je največkrat postavljena v konico desnega prekata) in LV elektrodo v tem primeru manjša, tako da je tudi resinhronizacija levega in desnega prekata omejena na manjše področje (53 55). V zadnjih letih se tako poudarja pomen premišljene postavitve LV elektrode (56). Upoštevanje mehanične dissinhronije za določitev tarčnega mesta za postavitev leve prekatne elektrode bi lahko pomembno izboljšalo odziv na CRT (57). Postavitev LV elektrode na tisti del levega prekata, ki se skrči kot zadnji oz. je najbolj dissinhron, omogoči boljšo resinhronizacijo ter posledično bolje usklajen in močnejši iztis (58,59). 8

19 Z razvojem točkastega sledenja in analizo radialne napetosti ter posledično možnostjo bolj natančne analize skrčitve levega prekata se je pojavila možnost vnaprejšnjega načrtovanja postavitve LV elektrode. Prvi randomizirani študiji sta pokazali bolj izrazito izboljšanje sistolične funkcije levega prekata in večjo obratno preoblikovanje ter celo manj hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja in nižjo umrljivost pri tistih bolnikih, pri katerih je bila postavitev LV elektrode premišljena glede na informacije o radialni napetosti (60,61), ugoden učinek pa so beležili tudi na daljši časovni rok (62). Za ugoden odziv na CRT je pomembna tudi sočasna viabilnost srčne mišice na mestu postavitve LV elektrode (41 43), ki jo lahko opredelimo tudi z analizo radialne napetosti, pridobljene s točkastim sledenjem (45,62). Za čim boljši odziv na CRT se zdi torej ključna postavitev LV elektrode na tisti del levega prekata, ki se skrči kot zadnji oz. je najbolj dissinhron ter hkrati viabilen, kar je bilo vključeno tudi v priporočila trenutnih smernic za vsaditev CRT (18). 1.3 Bolniki s klasičnim srčnim spodbujevalnikom in resinhronizacijsko zdravljenje V vsakdanji praksi narašča število bolnikov z»običajnim«srčnim spodbujevalnikom in napredovalim srčnim popuščanjem. Ti bolniki predstavljajo približno četrtino vseh bolnikov, predvidenih za CRT (63,64), in večinoma niso bili vključeni v večje randomizirane študije, ki so preučevale učinek CRT (16,17,65). 9

20 1.3.1 Iatrogena dissinhronija pri spodbujanju iz desnega prekata Pri klasičnih srčnih spodbujevalnikih je prekatna elektroda največkrat postavljena v konico desnega prekata. Tako imajo ti bolniki ob visokem odstotku prekatnega spodbujanja iatrogeno povzročen LKB z levo srčno osjo in močno podaljšanim trajanjem kompleksa QRS, ki ima za posledico poleg električne tudi mehanično interventrikularno in intraventrikularno dissinhronijo. Dissinhronija lahko vodi v zmanjšan utripni volumen in slabšo polnitev levega prekata (66 68). Vendar sosledje aktivacije levega prekata, opredeljeno s klasičnimi doplerskimi meritvami kot tudi točkastim sledenjem, ni enako kot pri bolnikih z intrinzičnimi interventrikularnimi motnjami prevajanja. Pri intrizičnem LKB se skrčitev levega prekata najpogosteje prične z aktivacijo bazalnega dela pretina in konča z aktivacijo apikoseptalnega dela, medtem ko se pri iatrogenem LKB zaradi spodbujanja v konici desnega prekata skrčitev levega prekata bolj pogosto prične v srednjem delu pretina in konča z aktivacijo stranskih segmentov (69 72). Obenem pa so študije pokazale, da ima le približno 50 % bolnikov s stalnim spodbujanjem v desnem prekatu izrazito prekatno dissinhronijo (68,70,73,74). Ta je še posebej izrazita pri bolnikih, ki so imeli že pred vsaditvijo klasičnega srčnega spodbujevalnika bolj izraženo dissinhronijo (75,76) in vsaj zmerno oslabljeno globalno sistolično funkcijo levega prekata (73,75). Dissinhronija je pri bolnikih, ki imajo desno prekatno elektrodo postavljeno visoko na pretin, manjša kot pri bolnikih z elektrodo v konici desnega prekata (77) ali iztočnem traktu desnega prekata (78), vendar trenutne smernice za vsaditev klasičnih srčnih spodbujevalnikov zaradi pomanjkanja rezultatov 10

21 večjih randomiziranih študij, ki so še v teku (79), jasnih priporočil za postavitev desne prekatne elektrode ne ponujajo (18) Spodbujanje iz desnega prekata in pospeševanje popuščanja srca Izrazita mehanična dissinhronija pri bolnikih s pogostim spodbujanjem iz apeksa desnega prekata je povezana s povečanjem levega prekata in poslabšanje njegove sistolične funkcije ter posledičnim slabšanjem bolnikove zmogljivosti (68,80). Še posebej je negativen učinek spodbujanja iz desnega prekata izražen pri bolnikih, ki imajo v osnovi okvarjen prevodni sistem (81) in ishemično bolezen srca (82) ali pa imajo že ob vsaditvi klasičnega srčnega spodbujevalnika oslabelo funkcijo levega prekata (83,84). V končni fazi lahko pride do sprememb na celični ravni z razvojem fibroze (85), hipertrofije (86) in negativnega preoblikovanja levega prekata (87) Nadgradnja bolnikov s klasičnim srčnim spodbujevalnikom v CRT Nadgradnja klasičnega srčnega spodbujevalnika s postavitvijo LV elektrode lahko pomembno zmanjša iatrogeno dissinhronijo (74,88) (slika 1). 11

22 Slika 1. Klasični srčni spodbujevalnik (A), nadgrajen v resinhronizacijsko zdravjenje z defibrilatorjem (CRT-D) (B) s postavitvijo defibrilacijske in LV elektrode. Preddvorno elektrodo klasičnega srčnega spodbujevalnika smo uporabili tudi za resinhronizacijsko zdravljenje (CRT). Več manjših retrospektivnih študij je pokazalo znatno izboljšanje kliničnega stanja z manj hospitalizacijami zaradi popuščanja srca in ehokardiografskim izboljšanjem funkcije levega prekata z nadgradnjo klasičnega srčnega spodbujevalnika v CRT (88 91). Ugoden učinek CRT so potrdile tudi štiri manjše randomizirane študije s skupno vključenimi 118 bolniki s potrebo po stalnem spodbujanju iz desnega prekata in napredovalim srčnim popuščanjem, ki so prav tako pokazale izboljšanje kliničnega statusa z manj hospitalizacijami zaradi popuščanja srca in ehokardiograskim izboljšanjem funkcije levega prekata pri bolnikih, ki so bili randomizirani v CRT skupino, v primerjavi s skupino, ki je bila randomizirana le v spodbujanje iz desnega prekata (63,92 94). 12

23 Tehnično je nadgradnja klasičnega spodbujevalnika v CRT bolj zahtevna od de novo vsaditve CRT. Delež zapletov pri nadgradnjah je po nekaterih podatkih primerljiv z deležem zapletov pri de novo vsaditvah CRT (92,95,96), po drugi strani pa velik register zapletov po vsaditvah srčnih spodbujevalnikov in ICD beleži zaplete pri skoraj 20 % nadgrajenih bolnikov (97). Zaradi omenjenih ugodnih učinkov CRT pri nadgrajenih bolnikih so trenutne smernice za vsaditev CRT v indikacije prvič vključile tudi bolnike s klasičnim srčnim spodbujevalnikom in visokim deležem prekatnega spodbujanja, pri katerih pride do popuščanja srca z oslabljeno sistolično funkcijo levega prekata z LVEF pod 35 % in spadajo v funkcijski razred NYHA III ali IV (18) Vsaditev CRT pri bolnikih s klasičnimi indikacijami za srčni spodbujevalnik Negativne učinke spodbujanja iz konice desnega prekata bi pri ranljivi skupini bolnikov morda lahko preprečili, če bi še pred poslabšanjem popuščanja srca bolnikom namesto klasičnega srčnega spodbujevalnika vsadili CRT. Manjše randomizirane študije so potrdile boljšo kakovost življenja in manjše število hospitalizacij zaradi popuščanja srca na kratek rok pri bolnikih, ki so dobili CRT in so že v osnovi imeli blago do zmerno okrnjeno globalno sistolično funkcijo levega prekata (98,99). Po drugi strani pa pri bolnikih z ohranjeno sistolično funkcijo levega prekata, ki so bili randomizirani v CRT, ni bilo bistvenih razlik v kliničnih kazalnikih od bolnikov s klasičnim srčnim spodbujevalnikom oz. spodbujanjem iz konice desnega prekata (71,100,101). 13

24 V teku je še ena velika randomizirana študija, ki bo morda dodatno osvetlila vprašanje vsaditve CRT pri bolnikih z indikacijami za klasični srčni spodbujevalnik in ohranjeno sistolično funkcijo levega prekata (102). Glede na trenutne rezultate smernice priporočajo vsaditev CRT pri bolnikih z že okrnjeno funkcijo in pričakovanim visokim deležem prekatnega spodbujanja (18), medtem ko vsaditev CRT pri bolnikih z ohranjeno sistolično funkcijo levega prekata zaenkrat ni upravičena Bolniki s klasičnim srčnim spodbujevalnikom in odziv na resinhronizacijsko zdravljenje Učinek CRT je pri bolnikih, nadgrajenih v CRT, primerljiv z učinkom pri bolnikih, ki so CRT dobili de novo (92,96,103,104), kar pomeni, da pri 20 do 50 % bolnikov prav tako ne zaznamo pozitivnega kliničnega in/ali ehokardiografskega učinka CRT. Do sedaj še ni bilo objavljene študije, ki bi pri bolnikih s srčnim spodbujevalnikom, ki so predvideni za nadgradnjo v CRT, poskušala izboljšati odziv na CRT z bolj premišljeno postavitvijo LV elektrode. Zato smo v naši raziskavi skušali oceniti metodo točkastega sledenja z analizo radialne napetosti in viabilnosti srčne mišice za določitev tarčnega mesta za postavitev LV elektrode pri bolnikih z obstoječim srčnim spodbujevalnikom. 14

25 2 NAMEN IN HIPOTEZE 2.1 Namen Z raziskovalno nalogo smo želeli preveriti, ali z metodo točkastega sledenja z analizo radialne napetosti lahko določimo najbolj dissinhron in hkrati viabilen tarčni segment levega prekata za postavitev leve prekatne elektrode in tako izboljšamo odziv na resinhronizacijsko zdravljenje pri bolnikih, ki so pred CRT že imeli klasični srčni spodbujevalnik. 2.2 Hipoteze (a) Pozitiven odziv na CRT je enako izražen tako pri bolnikih s predhodno vstavljenim srčnim spodbujevalnikom kot pri bolnikih, ki so CRT prejeli na novo. (b) Z metodo točkastega sledenja in analizo radialne napetosti lahko določimo najbolj dissinhron in hkrati viabilen segment levega prekata, ki je pri bolnikih s srčnim spodbujevalnikom drugačen kot pri bolnikih z intrinzičnimi motnjami prevajanja. (c) Z uspešno postavitvijo LV elektrode na najbolj dissinhron in hkrati viabilen segment levega prekata je pozitivni odziv bolnikov na CRT bolj izražen kot pri bolnikih, pri katerih LV elektroda ni postavljena na tarčni segment. (d) Pozitivni odziv na CRT je bolj izražen pri tistih bolnikih, pri katerih smo za določitev tarčnega segmenta za postavitev LV elektrode uporabili točkasto sledenje, kot pri tistih, pri katerih je bila postavitev leve prekatne elektrode opravljena brez določitve tarčnega segmenta. 15

26 3 PREISKOVANCI IN METODE DELA 3.1 Preiskovanci V prospektivno raziskavo, ki je potekala na Kliničnem oddelku za kardiologijo Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani od leta 2012 do leta 2015, smo vključili 25 zaporednih odraslih bolnikov (starih 18 ali več let) s srčnim spodbujevalnikom in z napredovalim srčnim popuščanjem (LVEF < 35 %, NYHA II IV), ki so bili optimalno zdravljeni z zdravili, ter s podaljšanim trajanjem kompleksa QRS, skladno z veljavnimi smernicami Evropskega kardiološkega združenja v tistem obdobju (18,105). V drugo skupino smo vključili 25 zaporednih odraslih bolnikov z napredovalim srčnim popuščanjem (LVEF < 35 %, NYHA II IV), skladno z veljavnimi smernicami Evropskega kardiološkega združenja v tistem obdobju (18,105). Vsem bolnikom smo vsadili dvoprekatni srčni spodbujevalnik bodisi z možnostjo defibrilacije (CRT-D) bodisi brez nje (CRT-P). Bolnike smo sledili 12 mesecev po odpustu iz bolnišnice, kontrolni pregledi so bili opravljeni po 1, 6 in 12 mesecih. V kontrolno skupino zaradi premajhnega števila bolnikov s srčnim spodbujevalnikom in nadgradnjo v CRT nismo uspeli vključiti bolnikov iz UKC Ljubljana, zato smo v kontrolni skupini retrospektivno vključili naključne bolnike iz registra bolnikov s CRT s klinike Mayo, Phoenix, Arizona, ZDA, ki so bili deležni CRT med leti 2005 in Iz registra bolnikov smo naključno izbrali enako število bolnikov, pri katerih je bil klasični srčni spodbujevalnik nadgrajen v CRT, in enako število bolnikov, ki so CRT dobili de novo, kot smo jih uspeli analizirati v UKC Ljubljana. 16

27 V končno analizo smo vključili 20 bolnikov z obstoječim srčnim spodbujevalnikom iz UKC Ljubljana, ki je bil nadgrajen v CRT, in 24 bolnikov iz UKC Ljubljana, ki so CRT dobili de novo. V kontrolnih skupinah smo analizirali 20 bolnikov s klinike Mayo z obstoječim srčnim spodbujevalnikom, ki je bil nadgrajen v CRT, in 24 bolnikov s klinike Mayo, ki so CRT dobili de novo. Natančnejša analiza preiskovanega vzorca bolnikov je opredeljena v tabeli 1. Tabela 1. Predstavitev vzorca bolnikov, ki so bili vključeni v raziskavo in nadaljnje analize. UKC Ljubljana Klinika Mayo Nadgrajeni De novo Nadgrajeni De novo Vključeni v raziskavo Vključeni v analizo Vzroki za izključitev iz raziskave Tehnična neustreznost UZ posnetka za analizo Brez kontrol po vsaditvi CRT Nezmožnost vsaditve LV elektrode Izključitev LV elektrode zaradi draženja freničnega živca UKC Univerzitetni klinični center UZ ultrazvok CRT resinhronizacijsko zdravljenje LV levi prekat

28 3.2 Metode dela Vsi bolniki so bili v času vključitve hospitalizirani na Kliničnem oddelku za kardiologijo, UKC Ljubljana. S podpisom so se strinjali z vključitvijo v raziskavo Pred resinhronizacijskim zdravljenjem Bolnike smo pred vsaditvijo CRT obravnavali po standardnem protokolu (tabela 2). Tabela 2. Protokol za obravnavo bolnikov v raziskavi pred resinhronizacijskim zdravljenjem. Splošni podatki Demografski podatki (spol, starost) Uvrstitev v funkcijski razred po Newyorškem združenju za srce (NYHA) Vprašalnik Minnesota Etiologija srčnega popuščanja Zdravila Test 6-minutne hoje Prehojena razdalja Elektrokardiogram (EKG) Ritem Trajanje kompleksa QRS Laboratorijske preiskave krvi in seruma Osnovne preiskave: hemogram, elektroliti, dušični retenti N-terminalni prohormon možganskega natriuretičnega peptida (NT-proBNP) Koronarografija in prikaz koronarnega sinusa Anatomija koronarnega sinusa Scintigrafska opredelitev metabolne aktivnosti srčne mišice (viabilnost miokarda) Z infuzijo tehnecij-99 sestamibi po protokolu za viabilnost miokarda Ehokardiogram (dvodimenzionalna preiskava) Iztisni delež levega prekata (LVEF) Velikost levega prekata (končni sistolni volumen, LVESV) Analiza dissinhronije z metodo radialne napetosti (»radial strain«) s pomočjo točkastega sledenja LVEF iztsisni delež levega prekata LVESV končni sistolični volumen levega prekata NT-proBNP N-terminalni prohormon možganskega natriuretičnega peptida NYHA Newyorško združenje za srce 18

29 Elektrokardiografija Vsem bolnikom smo posneli standardni 12-odvodni EKG (hitrost izpisa 25 mm/s) v ležečem položaju v mirnem prostoru. Iz EKG smo razbrali osnovni srčni ritem in odčitali trajanje kompleksa QRS (merjenega avtomatsko; v kolikor je bila avtomatska meritev očitno napačna, predvsem pri elektrosistoličnem ritmu, smo odmerili trajanje kompleksa QRS ročno s pomočjo kalipra (106)) Koronarografija in prikaz koronarnega sinusa Vsi bolniki, predvideni za CRT, so po standardnem protokolu pred vsaditvijo opravili koronarografijo za prikaz koronarnih arterij. Z zajemom slike od 10 do 16 sekund po vbrizgu kontrasta smo prikazali vensko fazo in si v dveh standardnih projekcijah (anteroposteriorno brez angulacije in levi prednji poševni [LAO] projekciji pod kotom 45 ) retrogradno prikazali anatomijo srčnih ven in koronarnega sinusa (107) Ehokardiografija Pri vsakem bolniku smo pred vsaditvijo CRT opravili standardno ehokardiografsko preiskavo na ultrazvočnem aparatu Aloka SSD α10 (Aloka Co. Ltd., Tokio, Japonska): dvodimenzionalno ehokardiografijo, doplersko ehokardiografijo in tkivno doplersko ehokardiografijo. Za potrebe raziskave smo iz apikalnega preseka 4 votlin za oceno določili volumne levega prekata in iztisnega deleža (LVEF) po Simpsonovi metodi v skladu s priporočili (108). 19

30 Dodatno smo pri vseh bolnikih, vključenih v raziskavo, posneli gibanje levega skozi parasternalno okno s prečnim presekom na ravni srednjih segmentov (109) z zajemom posnetka vsaj 100 Hz in ojačitvijo kotnih segmentov (»angle gain«). Apikalnih in bazalnih segmentov glede na priporočila za vsaditev LV elektrode in tehnično najbolj ugodno postavitev nad srednje segmente nismo analizirali (54,56,62) Točkasto sledenje Analizo dissinhronije smo opravili z metodo radialne napetosti in analizo točkastega sledenja (50,74). Videoposnetke (format DICOM) treh zaporednih utripov vseh bolnikov smo po opravljeni ehokardiografski preiskavi analizirali na delovni računalniški delovni postaji v programu DAS-RS1 (verzija 1.1, Aloka Co. Ltd., Tokio, Japonska). V prvi fazi smo skrajšali videoposnetek na en sam srčni utrip (od začetka kompleksa QRS do začetka naslednjega kompleksa QRS). Na ultrazvočni sliki smo označili točke nad endokradno in epikardno črto. Računalniški program je ovrednotil analizo radialne napetosti v 18 segmentih levega prekata. Po analizi smo s pomočjo grafičnega prikaza 18 segmentov določili tisti segment levega prekata, ki se je skrčil z največjim časovnim zamikom (slika 2). Zabeležili smo največjo amplitudo radialne napetosti v tarčnem segmentu; ob največjih amplitudah nad 10 % smo srčno mišico preiskovanega segmenta ocenili kot viabilen (110). 20

31 Slika 2. Časovna analiza radialne napetosti z metodo točkastega sledenja prikaže segment levega prekata, ki se skrči kot zadnji. Najbolj dissinhron in hkrati viabilen segment smo označili glede na standardizirano poimenovanje in segmentacijo levega prekata (slika 3) (109). 21

32 Slika 3. Ehokardiografska segmentacija levega prekata, kot jo vidimo skozi parasternalno okno s prečnimi preseki Scintigrafska opredelitev presnovne aktivnosti srčne mišice (viabilnost) Vsem bolnikom pred vsaditvijo CRT smo po standardnem protokolu za viabilnost srčne mišice z metodo SPECT na Kliničnem oddelku za nuklearno medicino določili viabilnost srčne mišice; po standardni metodi smo ocenili tudi delež brazgotine v celotnem levem prekatu. 22

33 Rezultate smo primerjali z rezultati viabilnosti, ki smo jo ocenili z metodo točkastega sledenja z analizo radialne napetosti Vsaditev dvoprekatnega srčnega spodbujevalnika Poseg smo opravili v katetrskem laboratoriju Kliničnega oddelka za kardiologijo v UKC Ljubljana po standardnem protokolu s transvenozno postavitvijo preddvorne, desne prekatne in LV elektrode pri de novo bolnikih v sinusnem ritmu (pri bolnikih s permanentno atrijsko fibrilacijo [AF] smo vstavili samo desno prekatno in LV elektrodo). Pri bolnikih, ki so že imeli srčni spodbujevalnik, smo dodatno vsadili LV prekatno elektrodo, desno prekatno in preddvorno (pri bolnikih, ki niso imeli permanentne AF) elektrodo pa smo uporabili od obstoječega spodbujevalnika, če so kazalniki to dopuščali oz. če ni šlo za nadgradnjo v CRT-D sistem. V tem primeru smo vsadili tudi novo defibrilacijsko desno prekatno elektrodo. LV elektrodo smo glede na poznano anatomijo koronarnega sinusa in srčnih ven ter izvid točkastega sledenja s pomočjo sheme (slika 4) poskušali postaviti v tisto srčno veno, ki je najbližje najbolj dissinhronemu segmentu levega prekata. 23

34 Slika 4. Anatomija srčnih ven glede na srednje segmente levega prekata, kot jih vidimo v levi prednji poševni projekciji (LAO) pod kotom 30 (111). Vsaditev LV elektrode zaradi izrazite tortuoze koronarnega sinusa ni uspela pri enem bolniku. Po končani vsaditvi CRT smo preverili dejansko pozicijo LV elektrode v projekciji LAO 30 in določili najbližji segment levega prekata (slika 5) (112). 24

35 Slika 5. Superprojekcija segmentov levega prekata, kot jih vidimo v levi prednji poševni projekciji (LAO) pod kotom Po resinhronizacijskem zdravljenju Kontrolni pregledi Bolniki so opravili 3 predvidene kontrolne preglede, in sicer po enem, šestih in dvanajst mesecih, ko smo raziskavo tudi zaključili. V tabeli 3 so povzeti parametri, ki smo jih zajeli ob vsakem od obiskov. 25