MANUALIA UNIVERSITATIS STUDIORUM ZAGRABIENSIS UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U ZAGREBU Mirko Šamija i suradnici / RAK PROSTATE najvarijabilniji zloćudni tumor

Transcription

1 MANUALIA UNIVERSITATIS STUDIORUM ZAGRABIENSIS UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U ZAGREBU Mirko Šamija i suradnici / RAK PROSTATE najvarijabilniji zloćudni tumor

2 MEDICINSKA NAKLADA ZAGREB BIBLIOTEKA SVEUČILIŠNI UDŽBENICI Mirko Šamija i suradnici / RAK PROSTATE najvarijabilniji zloćudni tumor Autori: Recenzenti: CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebu pod brojem ISBN Odlukom Senata Sveučilišta u Zagrebu broj: Klasa: /08-01/66, ur. broj: / na sjednici održanoj 09. lipnja odobreno je korištenje naziva sveučilišni udžbenik (Manualia universitatis studiorum Zagrabiensis) Sva prava pridržana. Ova je knjiga zaštićena autorskim pravima i ne smije se ni djelomično reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati niti prenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji način bez pismenoga dopuštenja autora i izdavača.

3 Mirko Šamija i suradnici RAK PROSTATE najvarijabilniji zloćudni tumor MEDICINSKA NAKLADA ZAGREB, 2009.

4

5 Predgovor Knji ga RAK PROSTATE NAJVARIJABILNIJI ZLOĆUDNI TUMOR od lič no je kon ci pi ra no i sus tav no ob rađeno štivo koje madicinskoj javnosti daje temeljit uvid u suvremena dostignuća u biologiji, dijagnostici i terapiji jednog od najčešćih zloćudnih tumora u muškaraca. Ova je knjiga zapravo nastavak dubljeg zadiranja u vrlo složenu prob le matiku ovog kontroverznog i kako ga je autor nazvao, najvarijabilnijega zloćudnog tumora. Prof. dr. sc. Mirko Šamija je, uz desetak zapaženih knjiga iz područja onkologije, od kojih je jedna dobila Strosmajerovu nagradu (Radioterapija), a dvi je su prvi udžbenici u Hrvatskoj za dodiplomsku (Klinička onkologija) i pos tdiplom sku na stavu (Onko lo gi ja), godine objavio sa suradnicima knjigu Rak prostate na temelju vlastitih iskustava i svjetskih istraživanja provedenih u posljednjih 20-ak godina. Tako se, sedam godina nakon toga, ova knjiga, jednostavno, morala pojaviti. Knjiga je podijelje na na 10 poglavlja. Svako od navedenih poglavlja ima brojna potpoglavlja, tako da su svi aspekti glavne teme iscrpno obrađeni. Valja istaknuti da je svako glavno poglavlje zajedno sa svojim potpoglavljima obogaćeno najnovijim svjetskim, ali i vlas titim spoznajama, rezultatima, kao i dilemama, što je sve izneseno kritički i popraćeno brojnim primjerima i suvremenom literaturom. Osobita je vrijednost poglavlja vezanog uz molekularnu biologiju raka prostate jer se na toj razini kriju neki uzroci, ali i rješenja ovog kontroverznog tumora. Isto tako valja spomenuti vrlo lijep odabir slika i tablica koji uvelike obogaćuju nesumnjivu vrijednost tekstualnog sadržaja cijele knjige. Veliku vrijednost ovoj knjizi daju inozemni svjetski priznati stručnjaci koji su u svojim poglavljima opisali i predočili pojedine dijagnostičke i terapijske tehnike koje se još uvi jek u nas ne ra de. Na kraju želim istaknuti da je hrvatska medicinska literatura dobila još jedno iznimno vrijedno dijelo u pod ruč ju onkologije. Budući da je riječ o ponajčešćem zloćudnom tumoru u muškaraca, koji, kao što i naslov knjige kaže, ima široku lepezu kliničke manifestacije i tijeka bolesti, držim potrebnim pohvaliti urednika prof. dr. sc. Mirka Ša miju, koji je upravo taj kontekst među prvima u svijetu temeljito obradio. Knjiga će ponajprije korisno poslužiti urolozima, kliničkim onkolozima, a uvelike i drugim stručnjacima ko ji se ba ve ovom problematikom, primjerice radiolozima, patolozima, molekularnim onkolozima, liječnicima obiteljske medicine i, dakako, građanima koji će također dobiti dragocjene podatke o ovom tako čestom i kadšto toliko nepredvi di vom zloćudnom tumoru. Ne smijemo zaboraviti studente medicine kojima ovo vrijedno štivo može vrlo korisno poslužiti kao pomoćni udžbenik. Zvonimir Mareković Predgovor V

6

7 Zahvala Majci Mili, koja mi je svojim primjerom pokazala kako se samo radom, skromnošću i poštenjem može uspjeti u životu, uspješno zamijenila oca Ivana kojeg nisam imao sreću upoznati i pružila mi veliku sigurnost, povjerenje i ljubav, te unuci Maši koja me dulje od godinu dana čini silno sretnim pokazujući u svakom novom susretu na drukčiji način svoju već sada prepoznatljivu osobnost i šarm. Zahvala VII

8

9 Sadržaj Sadržaj IX

10 X Sadržaj

11 Sadržaj XI

12 XII Sadržaj

13 Poglavlje 1 Uvodna riječ Mir ko Ša mi ja U rijetko kojih zloćudnih tumora ima toliko inovacija i novih spoznaja, a u isto vrijeme i toliko nepoznanica i oprječnih stajališta kao u raka prostate. Iako svaki zloćudni tumor ima svoje»specifičnosti«, za većinu njih postoje dobro defi ni ra ni di jagnostički i terapijski postupci, što, nažalost, relativno često nije slučaj s rakom prostate. Upravo zbog toga rak je prostate jedan od najviše istraživanih tumora. Ta su istraživanja, i klinička i temeljno-znanstvena, dovela do napretka u svim aspektima zbrinjavanja bolesnika s rakom prostate, premda i liječnici i bolesnici misle da bi ta poboljšanja mogla biti mnogo veća zbog više razloga. Prvi je, sigurno, činjenica da se posljednjih godina opaža porast pojavnosti raka prostate. Drugi je razlog njegova specifič na biologija. Naime, izuzetno rijetko zloćudni tumori istog porijekla i histološke građe imaju toliko velik raspon stupnja zloćudnosti, često nepredvidljivo i ćudljivo ponašanje i odgovor na liječenje kao što ih ima adenokarcinom prostate. Svakako treba spomenuti nedovoljnu suradnju, prije svega urologa i kliničkih onkologa, a katkad i slabije poznavanje zdravstvenih djelatnika s radioterapijskim, hormonalnim i citostatskim mogućnostima liječenja raka prostate. Zadnjih nekoliko godina došlo je do pozitivnih po ma ka u tom smis lu, ta ko da sve vi še uro lo ga ka da je to pot reb no pre po ru čuje bo lesnicima i radikalnu i adjuvantnu radioterapiju. Uvjeren sam da će i ova knjiga, zasigurno, pridonijeti daljnjem napretku hrvatske onkologije, jer će pružiti svim zdravstvenim djelatnicima koji se bave dijagnostikom, liječenjem i praćenjem bolesnika s rakom prostate najsuvremenije podatke i iz svjetske i iz hrvatske literature i prakse. Uz ugledne hrvatske suradnike značajan prilog kvaliteti ove knjige dali su moji dugogodišnji prijatelji, međunarodno priznati stručnjaci svojim poglavljima, Hedwig Hricak (SAD), Michael Molls (Njemačka), Nado Vodopija (Slovenija), Primož Petrič (Slovenija) i Tjonberg K. Nillson (Švedska). Veliku zahvalnost dugujem svim divnim suradnicima, bez čijeg rada ne bi bilo ove knjige, recenzentima, sponzorima i Medicinskoj nakladi s prof. Anđom Raić na čelu. Posebnu zahvalnost dugujem svojoj učenici dr. Melihi Solak Mekić koja mi je od samog početka do kraja rada na ovoj knjizi nesebično pomagala i svojem učeniku i suradniku dr. Mladenu Solariću koji je uvijek bio spreman pomoći. Zahvalan sam svojoj obi te lji za po moć i pot po ru u cje lo kup nom ra du na ovoj knji zi. 1

14

15 Poglavlje 2 Anatomija, histologija, em brio lo gi ja i fiziologija prostate An to nio Juretić, Ana Ma rušić, Da vor Ježek, Ne ra Šarić, Mar ti na Bašić-Ko re tić, Ves na Bišof 2.1. Anatomija Prostata, predstojnica, kestenjača Prostata je neparan mišićno-žljezdani organ koji okružuje početna 3 cm mokraćne ci je vi u muškar ca (sl. 2-1.) (1, 2). Ub ra ja se u po moćne spol ne žli jez de muškoga spolnog sustava. Smještena je u medijanoj ravnini male zdjelice. Naziv predstojna žlijezda ili glandula prostatica više se ne ra bi u ana tom skom na ziv lju jer pros ta ta ima i važan mišićno ve ziv ni dio ko ji tvo ri oko trećine pros ta tičnoga tki va Raz voj Prostata se počinje razvijati u 10. tjednu embrionalnog života tako da mezenhim urogenitalnog sinusa, osjetljiv na androgene, potiče rast epitelnih pupoljaka u proksimalnom dijelu uretre koja odgovara njezinu kasnijem prostatičnom dijelu(1, 3). Razvi ja s 14 do 20 početnih epi tel nih pu po lja ka, ko ji u oko 5 sku pi na ura staju u okol ni mezenhim i čine buduće periferno žljezdano područje prostate. Nakon toga razvijaju se novi pupoljci, koji tvore unutarnje žljezdano područje. Već u 11. tjednu stvaraju se šuplji prostori u pupoljcima i tvore primitivne žljezdane acinuse. Mezenhimne stanice razvijaju se u glatko mišićje, vezivne stanice i krvne žile. Tijekom 12. tjedna nastavlja se umnažanje epitela, a vezivno tkivo stvara pregrade između acinusa, te se stromalni dio pros ta te sma nju je ka ko se um nažaju žljez da ni aci nu si i ka na li. Od 13. do 15. tjedna razvoja najveća je koncentracija testosterona, koja potiče diferencijaciju epitelnih stanica, najprije u proksimalnim pa onda u distalnim dijelovima velikih kanala. Nakon toga razvojnoga razdoblja sekretorne su stanice funkcionalne, te se razvoj prostate nastavlja sve do trećeg trimestra trudnoće, kad pada koncentracija testosterona, a žljezdani dio prostate ulazi u mirujuće stanje. Mirno razdoblje traje sve do puberteta, kada ponovni porast testosterona izaziva umnažanje epitela i njegovo preslagivanje 3

16 4 Poglavlje 2 glandula vesiculosa ductus ejaculatorius prostata glandula bulbourethralis urethra ductus deferens epididymis ureter ductus deferens vesica urinaria testis symphysis a. epigastrica inferior canalis inguinalis Sli ka 2-1. Smještaj pros ta te u ma loj zdje li ci i od nos pre ma dru gim dijelovima muškoga urogenitalnog sustava (anatomija Krmpotić Marušić, str. 381.). u složenu unut rašnju građu pros ta te. U od ra sla čovjeka prostata je veličine kestena, volumena od 20 do 30 ml. Vo lu men pros ta te raz li ku je se od čov je ka do čov je ka, te ovi si o tje les noj ma si i dobi. Prema ultrazvučnim mjerenjima prostate u živoga odraslog čovjeka, njezin volumen varira od 10 do 80 ml (4) Vanjski izgled Pros ta ta je ob li ka ob r nu toga stošca, pa na njoj razlikujemo bazu, vrh i četiri stijenke. Baza prostate, basis prostatae, na la zi se is pod mokraćnoga mjehura, na proksimalnom dijelu prostate, pars proximalis. Na sup rot nome kra ju, pars distalis, na la zi se vrh pros ta te, apex prostatae, koji leži na urogenitalnoj dijafragmi, tj. na njezinu di je lu ko ji tvo ri mišić m. sphin cter uret hrae. Četiri prostatične stijenke jesu prednja, stražnja i dvije postranične. Prednja stijenka, facies anterior, po prječno je us ka i kon vek sna. Na donjemu kraju te stijenke izlazi uretra. Facies anterior je od simfi ze pu bične kos ti uda lje na oko 2 cm (sl. 2-2.). Taj pros tor is pu nja va rah lo mas no tki vo u ko jem je uložen ven ski splet, plexus prostaticus. U gornjem dijelu prostatu za pu bične kos ti veže par na sve za lig. prostaticum. Pos tra nične sti jen ke, facies inferolaterales, sas ta ju se s pred njom stra nom pros ta te i leže na ovoj ni ci mišića zdje lične preg ra de, m. le va tor ani. Stražnja stijenka, pars posterior, okrenuta je ravnomu crijevu. U medijanoj se cr ti na njoj na la zi plit ka, oko mi ta braz da ko ja raz dva ja dva pros ta tična Slika 2-2. Odnos prostate prema zdjeličnoj ovojnici i mišićima

17 Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 5 režnja, lobus prostatae dexter et sinister. Na gor njoj stra ni stražnje sti jen ke, na mjestu gdje u prostatu ulaze ejakulatorni vodovi, nalazi se još jedna plitka udubina koja označuje srednji prostatični režanj varijabilne veličine, lobus prostatae medius. Središnji je režanj dio prostate između ejakulatornih vodova i mokraćne cijevi. Leži ispod resice mokraćnoga mjehura, uvula vesicae, i donjeg dijela vezikalnoga trokuta, trigonum vesicae Građa Pros ta ta se sas to ji od dvaju režnjeva, lobus prostatae dexter et sinister, i jednog suženja, isthmus prostatae (1, 5). Unu tar sva kog des nog i li je vog režnja opisuju se četiri režnjića: lobulus inferoposterior, inferolateralis, superomedialis et anteromedialis. Režnjići se seciranjem mogu razdvojiti jedan od drugoga, a svaki je određen rasporedom kanalića i vezivnoga tkiva, koji se mogu raspoznati i makroskopski. Združeni inferoposteriorni/inferolateralni, te superomedijalni i anteromedijalni režnjić odgovaraju trima histološkim dijelovima prostate. Inferoposteriorni/inferolateralni režnjići odgovaraju perifernoj zoni, ko ja tvo ri oko 70% žljez da nog di je la pros ta te, te se ot va ra u dis tal ni kraj prostatičnog dijela mokraćne cijevi. Superomedijalni režnjić odgovara središnjoj zoni prostate, koja zauzima oko 25% žljezdanog dijela, a izvodni se kanali najvećim dijelom izlijevaju u sredinu prostatičnog dijela mokraćne cijevi. Konačno, anteromedijalni režnjić odgovara tranzicijskoj zoni, koja tvori oko 5% žljezdanog dijela prostate i izlijeva se u proksimalnom dijelu prostatične uretre, gotovo unutar sfinkteričnog dijela mokraćne cijevi. Izvana je prostata obavijena tankom, ali čvrstom ovojnicom, capsula prostatica. Oko kapsule nalazi se nešto rahlije vezivno tkivo koje pripada zdjeličnoj fasciji; između tih dviju vezivnih ovojnica nalazi se prostatični venski splet (sl. 2-2.). Na presjeku je prostata sivkaste ili crvenkaste boje, ovisno o aktivnosti. Prostatično tkivo, parenchyma, sastoji se od žljezdanog dijela, ductuli prostatici, i mišićnog di je la, substantia muscularis. Žljezdano tkivo tvore brojni folikuli (1, 3, 5), ko ji se pre ko iz vod nih ka na la izlijevaju u prostatični dio mokraćne cijevi (sl. M. sphincter urethral internus 2-3.). U fo li ku li ma se čes to mo gu naći ma la amiloidna tijela. Folikuli su uloženi u fi ni kapi lar ni splet, a spa ja ih rah lo ve ziv no tki vo, mišićna vlak na iz mišićnog di je la pros ta te te izdanci prostatične vezivne ovojnice. Utriculus prostaticus Mišićno tki vo pros ta te iz građeno je od glat kih mišićnih vla ka na, složeno je, is prepleteno i povezano s glatkim mišićjem mok- Ductuli prostatici (otvor) Ductus ejaculaterius (otvor) raćnoga mjehura i ureteričnog sfin kte ra u urogenitalnoj dijafragmi. Kontrakcijom mišićnih vlakana pod djelovanjem parasimpa tičkih živa ca, iz ba cu je se oko 3-5 ml žljezdanog sekreta neposredno prije M. sphincter urethral externus ejakulacije. Sinus prostaticus Crista urethralis Colliculus seminalis Saccus profundus perinei membrana perinei Sli ka 2-3. Građa prostate

18 6 Poglavlje Kr vna, lim fna i ži včana opskr ba Arterijska krv dolazi u prostatu preko prostatičnih ogranaka, rr. prostatici, dviju zdje ličnih ar te rija, a. ve si ca lis in fe rior i a. rec ta lis me dia (sl. 2-4.). Ob je su ogranci a. iliacae internae. Ven ska se krv iz pros ta te sli je va u pros ta tični splet, plexus venosus prostaticus, ko ji ok ružuje stra ne i ba zu pros ta te (sl. 2-5.). Na la zi se iz među pros ta tične ovoj ni ce i okol no ga ve ziv no ga tki va. Uli jeva se u unu tar nju ili jačnu ve nu, v. iliaca interna, ali komunicira sa spletom oko mokraćnoga mjehura, plexus venosus vesicalis, i s kra lježničnim sple tom, plexus venosus vertebralis. Sli ka 2-4. Ar te rij ska opskr ba pros ta te. Limfa iz prostate ide u unutarnje ilijačne i sakralne limfne čvorove, nodi iliaci interni i nodi sacrales, koji pripadaju zdjeličnim limfnim čvorovima, nodi lymphoidei pelvis. Živčanu opskrbu prostate tvore parasimpatička i simpatička vlakna iz prostatičnoga spleta, plexus prostaticus (sl. 2-6.). Pros ta tični splet nas ta vak je donjega hipogastričnog spleta, plexus hypogastricus inferior, koji tvo re parasimpatička vlakna iz sakralnih segmenata kralježnične moždine (S2-S4) i simpatička vlakna iz hipogastričnih splanhničnih živaca, nn. splanhnici lumbales (Th10-l2). Obje vrste vlakana inerviraju stromu prostate. Parasimpatička vlakna inerviraju glatko mišićje prostatične ovojnice i prostore oko krvnih žila, te kontroliraju sekretornu funkciju žljezdanog dijela prostate. Simpatička

19 Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 7 vlakna inerviraju mišićje, a njihova aktivacija tijekom ejakulacije zatvara vrat mokraćnoga mjehura Topografi ja Prostata se nalazi na dnu male zdjelice, ispod mokraćnoga mjehura, ispred rektuma, a iza sim fi ze (1, 6-8). Sa sim fi zom je po vezu je i ve ziv no i mišićno tki vo ob li ko va no u o d g o va ra juć e t vor b e, lig. puboprostaticum i m. puboprostaticum. U ve ziv nome tki vu između prostate i mokraćnoga mjehura nalaze se i mišićna vlak na, ko ja ob li ku ju m. vesicoprostaticus. Sa strana prostatu obuhvaća medijalna plo ha mišića m. le va tor ani. Is pod pros ta te nalazi se posebno hiperehogeno trapezoidno pod ručje, area trapezoidea. S gor nje strane omeđuje ju m. rectoperinealis, koji pripada mišićnome slo ju rek tu ma, spri je da je pa rs intermedia (membranacea) urethrae, dolje je m. anoperinealis iz mišićnoga sloja rektuma, a stra ga flexura anorectalis. Sli ka 2-5. Ven ska opskr ba pros ta te. Sli ka 2-6. Inervacija prostate.

20 8 Poglavlje 2 Prostata je u potpunosti ekstraperitonealni organ jer u muškarca peritonej pokriva, od sprijeda prema natrag, gornju stijenku mokraćnoga mjehura, oko 2 cm stražnje stijenke mokraćnoga mjehura, gornje krajeve sjemenih vrećica i prednju i lateralne strane gornje trećine rektuma. Između rektuma i mokraćnoga mjehura tako nastaje zaton, excavatio rectovesicalis. Prostata se na dnu male zdjelice nalazi uložena u vezivno tkivo visceralnog lista pelvične fascije, fascia pelvis visceralis. Anatomija fascija koje okružuju prostatu vrlo je složena, a postoje velike intraindividualne i interindividualne razlike. Standardno se opisuje fascia rectoprostatica (septum rectovesicale) kao zadebljanje visceralne pelvične fascije iza prostate. Fascia superior diaphragmatis pel vis oblaže unutarnju stranu zdjelične dijafragme i učvršćuje tvorbe koje pro la ze kroz nju. U muškar ca se ta fas ci ja veže za pros ta tu i rek tum, te se opisuju lig. puboprostaticum i lig. pubovesicale. DE Č G SM Sli ka 2-7. Shematski prikaz prostate (predstojne žlijezde). Žlijezda je okružena čahurom (Č) vezivnoga tki va u ko joj se na la zi dob ro raz vi jen splet krvnih žila, osobito vena. Prostatični dio uretre (U) okružen je mukoznim žlijezdama (M). Slijede submukozne žlijezde (SM). Glavne žlijezde (G) smještene su uz čahu ru, te čine najveći dio pros ta tično ga žljez da nog tki va. Par ni eja ku la tor ni ka na li (duc tus ejaculatorii, DE) otvaraju se u mokraćnu cijev u izbočenom pod ručju ko li ku lus se mi na li sa. M 2.2. His to lo gi ja i em brio lo gi ja Histološka građa i embrionalni razvoj prostate Histološka građa Prostata ili predstojna žlijezda organ je koji čine dvije osnovne sastavnice: tu bu loal veo lar ne žli jez de i fibromuskularna stroma. Prosječne veličine 3 2 cm, ta je žlijezda smještena neposredno ispod mokraćnoga mjehura, u prostoru male zdjelice. S gornje strane prostate nalaze se ampula sjemenovoda i odvodni dio sjemenskog mjehurića koji se ujedinjuju u parni ductus ejakulatorius. Stoga kroz prostatu prolaze 3 cijevi: prostatični dio uretre i ejakulatorni kanali (d. ejaculatorii), (sl. 2-7.). U odnosu na mokraćnu cijev, sustav tubuloalveolarnih žlijezda može se podijeliti na tri karakteristična područja. U neposrednoj blizini uretre nalaze se mukozne žlijezde; neposredno do njih slijede submukozne, a većinu predstojne žlijezde čini glavnih žli jez da (sl. 2-7.). One su re la tiv no uda lje ne od mok raćne ci je vi pa se u nju prazne zajedno sa submukoznim žlijezdama putem kanala. Ti kanali pristupaju do lumena uretre lateralno od izbočenog dijela prostate, kolikulus seminalisa (colliculus seminalis). Zbog U svojeg položaja, mukozne žlijezde imaju relativno male dimenzije i izlijevaju se svojim kratkim tubularnim dijelovima neposredno u uretru. U području kolikulusa otvaraju se u mokraćnu cijev ejakulatorni kanali i tvorba vrećastog izgleda slična žlijezdama, utrikulus prostatikus (utriculus prostaticus). Utrikulus prostatikus ostatak je Müllerovih cijevi koje čine osnovu za razvoj maternice i proksimalnog dijela rodnice. Epitel mokraćne cijevi neposredno pri izlasku iz mokraćnog mjehura (sve do spomenutog utrikulus prostatikusa) jest prijelazni. Na toj se visini mijenja u mnogoslojni cilindrični. Ejakulatorni duktusi prolaze koso do mokraćne cijevi i obloženi su jednoslojnim cilindričnim epitelom. Ispod epitela se nalazi rahlo vezivno tkivo koje okružuju snopovi glatkih mišićnih stanica. Tubuloalveolarne žlijezde i stromu prostate obuhvaća vezivna čahura. U perifernim dijelovima čahura je sastavljena većinom od

21 Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 9 rah log ve zi va u ko jemu se na la ze obi lat venski splet, ar te ri je, lim fne žile i snopo vi ži včanih vla ka na (sl. 2-8, 2-9). Zbog raz vi je nih kr vnih žila unu tar i oko čahure (osobito venskoga spleta), tijekom operativnih zahvata (npr. radikalne prostatektomije) često može nastupiti krvarenje. Na prijelazu u fibromuskularnu stromu predstojne žlijezde, čahura obiluje snopovima kolagenskih i elastičnih vlakana ko je čine gus to ve zi vo (sl. 2-8, 2-9). Iz čahu re se pre ma unutrašnjosti prostate šire mnogobrojni fibromuskularni pretinci (septa) koji odjeljuju skupine žlijezda. Tubuloalveolarne žlijezde izrazito su razvijene te se sastoje od slijepih vrećastih završetaka (koje podsjećaju na alveole) i središnje položenoga cjevastog ili tubularnog dijela (sl. 2-9, 2-10). I alveloarni i tubularni dijelovi intenzivno sintetiziraju sekret koji se putem tubularnih dijelova iz lučuje u mok raćnu ci jev. Sva ka je žli jez da ok ružena nježnim rahlim vezivom koje je bazalnom membranom odvojeno od žljezdanog epitela. Taj je epitel jednoslojan višeredni cilindričan. Epitelne stanice unutar tubuloalveola čine izbočenja, udubljenja i nabore, što pridonosi razvijenosti žlijezda i njihovoj površini. Najrazvijenije su glavne žlijezde koje imaju izrazito dugačak tubularni dio (sl ). U lu me nu tih žli jez da na la zi se sek ret te po je dinačne odljuštene epitelne stanice. Epitelne stanice mogu se podijeliti na glavne i bazalne. Glav ne su sta ni ce vi so ke, ci lin drična ob li ka. Oval na im se jez gra na la zi u do njoj trećini, čes to s dob ro vid ljivom jez gri com (sl. 2-11, 2-12). Kro ma tin jez gre pre težno je organiziran u obliku eukromatina, s rijetkim grudicama heterokromatina. U bazalnom dijelu i perinukelarno epitelne stanice imaju omanje mitohondrije, kraće cisterne hrapave endoplazmatske mrežice te relativno dobro razvijen Gol gi jev apa rat. Zatječu se ta kođer i li zo so mi te ma nji broj kapljica masti. U vršnom, apikalnom dijelu citoplazme, nalaze se mnogobrojni sekretni mjehurići. Oni su raspoređeni u manje skupine te svoj sadržaj izbacuju u lumen žlijezde putem egzocitoze. Promatrano elektronskim mikroskopom, sadržaj sekretnih mjehurića nije homogen, nego se unutar mjehurića mogu vidjeti nakupine elektronskomikroskopski gustog sadržaja. Bazalne su stanice sploštene i leže uz bazalnu membranu žlijezdanog epitela. Jezgra im je okruglasta, s dosta heterokromatina, a citoplaz ma os kud na. Pret pos tav lja se da je riječ o pričuv nim stanicama koje su kadre diferencirati se u glavne stanice. U sastavu žljezdanog epitela nalaze se i pojedinačne endokrine stanice. One su niže od glavnih epitelnih stanica, a u bazalnom dijelu citoplazme sadržavaju mnogo malih zrnaca visoke elektronskomikroskopske gustoće. Zrnca su usmjerena prema priležećim kapilarama u rahlome vezivu Sli ka 2-8. Predstojna žlijezda muškarca srednje dobi. Čahura (Č) ok ružuje žli jez du i sas to ji se od ve ziv noga tki va. To tkivo šalje mnogobrojne fib ro mus ku lar ne preg ra de (F) pre ma sre dišnjem di je lu pros ta te. Žljez da ni dio (Ž) građen je od zaobljenih i izduženih (odvodnih) dijelova (tubuloalveolarne žli jez de). (V ve na; A ar te ri je; L lim fna žila). Bojenje: he ma laun i eo zin; x40; mje ri lo = 100 µm. (Iz zbirke Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu) Sli ka 2-9. Isječak prostate, detalj slike 2. Unutar čahure (Č) na la zi se oveća ve na (V) te snop ži včanih vla kana (S). Fib romus ku lar na stro ma (F) sad ržava vre te nas te glat ke mišićne stanice i stanice rahlog veziva. U stromi se također nalaze krvne žile (V vena; A ar te ri ja). Ovis no o pres je ku, tu bu loalveo lar ne žlijez de (Ž) zau zi ma ju veću ili ma nju pov ršinu na prepa ra tu. Bojenje: he ma laun i eo zin; x100; mje ri lo = 100 µm. (Iz zbir ke Za vo da za his to lo gi ju i em brio lo gi ju Me di cin skog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu)

22 10 Poglavlje 2 Sli ka Glav ne žli jez de (Ž) većim su di je lom iz dužene i otvaraju se u mokraćnu cijev lateralno od kolikulus seminalisa putem većih kanala. Te žlijezde mogu biti sijelo karcinoma prostate (F fib ro mus ku lar na stro ma). Bojenje: he ma laun i eo zin; x100; mje ri lo = 100 µm. (Iz zbirke Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu) Sli ka Submukozni dio predstojne žlijezde (Ž). Unutar lu me na na la zi se sek ret, a u jed noj od žli jez da i pros ta tični kame nac (K). Fib ro mus ku lar na stro ma (F) sad ržava poko ju masnu sta ni cu (m). Bojenje: he ma laun i eo zin; x100; mje ri lo = 100 µm. (Iz zbir ke Za vo da za his to lo gi ju i em brio lo gi ju Me di cin skog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu) Sli ka Prostatični kamenac (K), detalj slike 5. Vjerojatno je riječ o ot pa lim epi tel nim žljez da nim sta ni ca ma i zgusnu tom sek re tu (S) ko ji se ta loži oko njih. Epi tel (E) je jed noslojan cilindričan, katkada višeredan (s više redova jezgara). Fib ro mus ku lar na stro ma (F) sad ržava rah lo ve ziv no tki vo i vretenaste glatke mišićne stanice koje svojom kontrakcijom potpomažu istiskivanju sekreta. Bojenje: hemalaun i eozin; x400; mje ri lo = 50 µm. (Iz zbirke Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu) položenom neposredno uz tubuloalveolarne žlijezde. U lumenu nekih žlijezdi moguće je vidjeti prostatične kamence (cor po ra amyla cea), (sl. 2-11, 2-12). Nji hov broj i ve ličina po većava ju se s do bi. Vje ro jat no je riječ o zgus nu tom sek retu ko ji se ta loži oko od ljušte nih sta ni ca. S vre me nom, ka ko nastaju novi talozi oko starijih, prostatični kamenci nalikuju na multilamelarne tvorbe. Kamenci se sastoje od bjelančevina, nukleinskih kiselina, kolesterola i kalcijeva fosfata. Katkada se mogu naći u ejakulatu. Zbog procesa kalcifi kaci je, veći ka men ci (oko 2 mm) mo gu se vid je ti i na RTG snimkama. Fibromuskularna stroma građena je od rahlog veziva i glatkih mišićnih stanica. Za razliku od drugih dijelova urogenitalnog sustava, gdje je mišićni sloj odvojen u obliku tunike muskularis (npr. u sjemenovodu i sjemenskim mjehurićima), u pros ta ti su glat ke mišićne sta ni ce po ložene u neposrednoj blizini žlijezda i pomiješane sa stanicama rahlog ve zi va (sl , 2-12.). Svo jom kon trak ci jom pot po mažu istiskivanje sekreta. U vezivu strome smještene su veće i manje kr vne žile, lim fne žile i ži včani og ran ci (sl. 2-8., 2-9.). Kao što je već prije spomenuto, svaka tubuloalveolarna žlijezda okružena je tankim slojem vezivnoga tkiva (odvojenog od žljezdanog epitela samo bazalnom membranom), u kojemu je smještena bogata mreža kapilara (8-14).

23 Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate Histofi zio lo gi ja i kli nička prim je na Sekret prostate je vodenkasto-bjelkast (ph 6,5) i čini do 30% ejakulata. Sadržava spermin, proteaze, amilazu, fibrinolizin, imunoglobuline, prostanglandine, cink, limunsku kiselinu, kiselu fosfatazu (specifičnu za pros ta tu) te prostatički specifični an ti gen (PSA). Ki se la fos fa ta za i PSA važni su u la bo ratorijskoj dijagnostici. Spermin stimulira gibljivost spermija, prostangladini miometrij maternice, a cink se ugrađuje u glikokaliks spermija. Limunska kiselina održava ph. Aktivnost epitela ovisna je o stimulaciji androgenima. Osobito je važna uloga dihidrotestosterona (DHT), aktivnog oblika testosterona (T) unutar stanica fibromuskularne strome (sl ). Naime, samo stanice strome posjeduju enzim (5 al fa-re duk ta zu) ko ji pret va ra T u DHT. DHT se veže na svoj re cep tor u ci top laz mi i od lazi u jez gru, gdje ak ti vi ra gene i pobuđuje proces sinteze mitogenih čimbenika rasta (MGF). DHT iz sta ni ca stro me od la zi i u sus jed ne epi tel ne sta ni ce te i ta mo po buđuje sin te zu MGF. MGF dje lu je potom na svoje receptore raspoređene na površini stanične membrane epitelnih i stromalnih stanica te postupno dolazi do njihovog rasta i proliferacije (benigna hiperplazija prostate), (sl ). Ovaj se pro ces na jče šće do gađa u pod ručju mukoznih i submukoznih žlijezda. Zbog pritiska na mokraćnu cijev nastupa poremećaj mikcije. Naprotiv, karcinom prostate nastaje u području glavnih žlijezda koje su udaljene od uretre. Prvobitni rast karcinoma može proći nezamijećeno, a bolesnik se može tužiti samo na bolove u leđima (metastaza u kralježnici) Razvoj prostate 5α-R T DHT Tijekom 10. tjedna gestacije iz primitivne mokraćne cijevi (kao deriva ta en do der ma) iz ras ta u okol ni me zen him oko pet od vo je nih epi tel nih pupoljaka. Razvoj tih pupoljaka izrazito ovisi o induktivnom djelovanju okolnog mezenhima koji reagira na androgene. U to vrijeme fetalne Leydigove stanice postupno povećavaju količinu izlučenog testosterona, koji visoke vrijednosti do seže u raz dob lju od 13. do 15. tjed na ges ta ci je. U 10. tjed nu epi tel ni su pupoljci solidni, ali povećanjem izlučivanja androgena (11. tjedan gestacije) dobivaju lumen te se počnu izrazito granati. U novonastalom se lumenu pojavljuje sekret, što se vremenski podudara sa spomenutim visokim vrijednostima testosterona. Mezenhim se u dodiru s epitelnim tračcima postupno diferenci ra u fibromuskularnu stromu: pri tome se rahlo vezivno tkivo»izmiješa«s glatkim mišićnim stanicama. Novija molekularnobiološka istraživanja vezana za razvoj prostate (na modelu transgeničnih životinja, osobito miša) upućuju na važnost mezenhima, androgenog receptora i enzima 5 alfa-reduktaze (tabl. 2-1.). Čini se da stanice mezenhima izlučuju za sada nepoznati čimbenik koji pobuđuje endoderm mokraćne cijevi na pupanje i diferencijaciju. Drugi važan čimbenik jest postojanje androgenog receptora i pretvorba testosterona u dihidrotestosteron s DHT T T R R MGF MGF Sli ka Međusobno djelovanje stanica strome (dolje) i epitelnih stanica (gore). Testosteron iz krvnih žila difuzijom dolazi do stromalnih stanica. Pod utjecajem enzima 5 alfareduktaze (5α-R) pretvara se u dihidrotestosteron (DHT). DHT se veže na svoj re cep tor (DHT-R) i u jez gri po buđuje na sintezu mitogenih čimbenika rasta (MGF). U epitelnim stanicama DHT iz strome zajedno s testosteronom (T), koji se veže na svoj re cep tor (T-R), do vo di do po jačane sin te ze MGF. MGF stimuliraju svoje receptore (R) na epitelnim ili/i stanicama strome te ih stimuliraju na razmnožavanje i rast, pri čemu do la zi do be nig ne hi per pla zi je pros ta te. R

24 12 Poglavlje 2 Tab li ca 2-1. Čimbenici razvoja i diferencijacije tkiva prostate Raz voj ni pro ces Čim be ni ci epi te la Čim be ni ci me zen hi ma pobu đi va nje en do der ma an dro ge ni; an dro ge ni re cep to ri; 5α-re duk ta za rast epitelnih pupoljaka Shh; Nkx3.1 Hoxa13; Hoxd13 rast i grananje, nastanak tubuloalveolarnog Fgfr2; Shh Fgf7; Fgf10; Bmp4; Bmp7 oblika kasna diferencijacija i sazrijevanje p63; Foxa1 pomoću enzima 5 alfa-reduktaze. Dihidrotestosteron se učinkovitije veže na androgeni receptor i ima jači učinak na sintetske aktivnosti unutar stanice. Nakon početne stimulacije gore navedenim čimbenicima, endoderm mokraćne cijevi počne proizvoditi Shh, bjelančevinu važnu za poticanje i održavanje rasta prostate. Shh pobuđuje ekspresiju NkX3.1 unu tar epi te la, što omo gućuje početno pupanje, a u okolnom mezenhimu dolazi do ekpresije čimbenika Hoxa 13 i Hoxd 13 koji djeluju poticajno na rast pupoljaka. Pretvorba epitelnih tračaka u izdužene tubuloalveolarne žlijezde pod utjecajem je čimbenika Fg f7 i 10 koji se oslobađaju iz mezenhima te receptora Fg fr2 ko ji se na la zi u epitelnim stanicama. Fg f7, Fgf10 i Fg fr2 stimuliraju ekspresiju već spomenutog Shh, osnovnog čimbenika rasta i razvoja prostate. Shh djeluje negativnom povratnom spregom na mezenhimne stanice koje posljedično smanjuju svoj stimulirajući učinak. Inhibitorno djelovanje na rast i grananje epitelnih tračaka imaju bjelančevine Bmp4 i Bmp7. U završnoj fazi diferencijacije važan stimulirajući učinak imaju p63 (tumorsupresorski gen sličan p53) i Foxa1. Ovi čimbenici djeluju na diferencijaciju glavnih i bazalnih epitelnih stanica, stvara nje lu me na i glat kih mišićnih sta ni ca (ta bl. 2-1.). Ma njak ili pore mećaj bi lo kojeg od navedenih čimbenika dovodi do poremećaja razvoja prostate. Tako, primjerice, miševi kojima nedostaju androgeni receptori imaju feminizirane vanjske spolne organe. Iako dolazi do razvoja sjemenika, u ovih životinja u potpunosti nedostaje prostate (8-14) Fi zio lo gi ja Fi zio lo gi ja na ra zi ni or ga na i sus ta va Pros ta ta je ak ce sor na spol na žli jez da ko ja ima eg zok ri nu fun kci ju, a najvažniji dio te funkcije jest sudjelovanje u stvaranju i izlučivanju sperme. Postoje tri razdoblja intenzivnije promjene u funkciji i veličini prostate: prije rođenja, za vrijeme puberteta i u starosti (15). U dje tinj stvu pros ta ta je ma la da bi se njezina ve ličina znat ni je po većala u pubertetu pod utjecajem testosterona, tako da u muškaraca u dobi od 20 godina postiže svoju konačnu veličinu. U nekih muškaraca nakon 50. godine života, a također zbog utjecaja testosterona koji se sada smanjeno stvara, prostata počinje atrofi ra ti i sma nji se (16). Izlučivanje sekreta prostate poglavito je uloga epitelnih stanica. Egzokrina funkcija prostate je apokrina (izlučivanje sekreta u obliku mjehurića ob-

25 loženih staničnom membranom) i merokrina (izlučivanje sekreta izravno u lumen). Sekretorna je funkcija najveća u lateralnoj, a najmanja u stražnjoj perifernoj zoni. Volumen sekreta prostate čini oko 15% volumena ejakulata (17). Volumen i biokemijski sastav sekreta prostate ovise o endokrinim čimb e n i ci ma. Sekret prostate je heterogena mješavina organskih i anorganskih sastojaka. U njemu se nalaze cink, magnezij, kalcij i citrat, fosforilkolin, poliamini, kolesterol, fosfolipidi, proteini (PSA, PAP, itd.), profib ri no li zin i dr. Kon centra ci ja cin ka je iz među 150 i mg/ml i ima bak te ri ci dan učinak na gram-pozitivne i gram-negativne bakterije (18). Dušični spoj fosforilkolin reagira s prostatičnom kiselom fosfatazom koja oslobađa kolin i ion fosfora (19). Spermin je alifatički poliamin, koji se veže na ion fosfora, nukleinske kiseline i fosfolipide. Stvaranje poliamina je povezano s proliferacijom stanica i karcinogenezom. Enzimatska razgradnja spermina stvara reaktivne aldehide koji daju specifičan miris spermi. Poliamini i njihovi razgradni produkti djeluju također antibakterijski (20). Kolesterol se nalazi u koncentraciji od 80 mg/dl, a fosfo li pi di (većinom sfingomijein, fosfatidil serin i etanolamin plazmalogen) od 180 mg/dl (21, 22). Pro tei ni kao što su za pros tatu spe ci fični antigen PSA, prostatična kisela fosfataza (engl. prostatic acid phosphatase PAP), β-mik roseminoprotein (βmsp), semenogelini i za prostatu vezujući protein (engl. prostate-binding protein) ta kođer se na la ze u sek re tu pros ta te, a iz lučiva nje PSA i PAP vezano je uz androgenu stimulaciju (19). PSA je jednolančani glikoprotein koji se nalazi samo u epitelnim stanicama pros ta te. To je en zim se rin ska pro tea za iz obi te lji ka likrei na, čiji učinak može biti inhibiran raznim inhibitorima proteaza, cinkom i spermidinom. Djeluje i kao arginin esteraza s kimotripsin-sličnom i tripsin-sličnom aktivnosti. Smatra se da je funkcija PSA u ejakulatu razgradnja ugrušaka (koji nastanu ponajprije djelovanjem semenogelina). Još nije u potpunosti razjašnjena svr ha zgrušava nja i raz grad nje ug rušaka eja ku la ta (23). Gen za PSA (hklk3) smješten je na kro mo so mu 19 (24). EGF sma nju je, a andro ge ni po većava ju sekreciju PSA tako što djeluju različitim unutarstaničnim putovima (25). Budući da je PSA spe ci fičan za epitelne stanice prostate, od osamdesetih go di na 20. sto ljeća rabi se kao mar ker za kar ci nom pros ta te, ka ko u pro bi ru za otkrivanje novih slučajeva karcinoma, tako i u praćenju tijeka bolesti i učinka li ječenja. Koncentracija PSA u sjemenoj je tekućini milijun puta viša (oko 0,5 5,0 mg/ml) ne go u se ru mu (1,0 4,0 ng/ml). U kr vi se PSA na la zi u dvama oblicima; slobodni PSA i vezani PSA. Vezani PSA je ireverzibilno kovalentno ve zan na α 1 -antikimotripsin (PSA-ACT), endogeni inhibitor serinske protea ze, kao i na α 2 -makroglobulin (PSA-A2M). Slo bod ni PSA i PSA-ACT su imunoreaktivni, dok PSA-A2M nije (26). Budući da je PSA»spe ci fičan za pros ta te«, a ne za kar ci nom pros ta te, kod gra ničnih vri jed nos ti PSA od 4 do 10 ng/ml (tzv. si va zo na) i uz ure dan nalaz prostate pri digitorektalnom pregledu, teško je procijeniti je li riječ o karcinomu, benignoj hiperplaziji prostate (BPH) ili o prostatitisu. Vrijednosti povišenog PSA u serumu nalaze se u benignim bolestima prostate (najčešće kod upa la), a po višene vri jed nos ti na la ze se npr. pri li ječenju finasteridom, nakon ejakulacije i»manupulacija«prostate (kateterizacija, cistokopija, masaža Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 13

26 14 Poglavlje 2 prostate digitorektalni pregled). Tada omjer slobodnog (nevezani, engl. free f ) i ukup nog (en gl. total t) PSA (f/t PSA, f:tpsa ili %f PSA) može biti od po moći, jer, ako slo bod ni PSA čini više od 25% ukup nog PSA, ma la je vjerojatnost da je posrijedi karcinom. Suprotno, ako fpsa čini manje od 10% tpsa, pre po ručuje se biop si ja pros ta te. Poželj no je da se pri us po ređiva nju vrijed nos ti PSA zna ko jom je me to dom on od ređivan, jer su mo guće raz li ke između raznih metoda (27). Brzina PSA (en gl. PSA velocity) ta kođer je me to da ko ja nam po maže u diferencijalnoj dijagnostici praćenjem dinamike promjena vrijednosti PSA. Ako je po ra st vri jed nos ti PSA brz, tj. veći od 0,75 ng/ml go dišnje, veća je vje ro jatnost da bolesnik ima karcinom prostate (iako možda nema simptoma) nego BPH. Potrebno je naglasiti da se preporučuje dinamiku kretanja PSA procijeni ti kroz naj ma nje tri od ređiva nja u ro ku od bar 18 mje se ci. Još je jedna metoda korisna u diferencijalnoj dijagnozi između BPH i karcinoma prostate, a to je gustoća PSA (en gl. PSA density). Ona se do bi va izračunavanjem iz vrijednosti ukupnog PSA i volumena cijele prostate (ili volumena samo prijelazne zone). Naime, pretpostavlja se da dobroćudne stanice pros ta te ne iz lučuju to li ko PSA u krv ko li ko to čine zloćudne sta ni ce ko je uglavnom i nisu povezane s izvodnim kanalićima. Tako se, pri određivanju gus toće PSA za ci je lu pros ta tu, kao gra nična vri jed no st uzi ma 0,15, a pri izračunavanju za samo prijelaznu zonu 0,25. Nedostatci ove metode jesu nepreciznost u izračunavanju volumena prostate transrektalnim ultrazvukom, no, unatoč tomu, ova je metoda osobito korisna u bolesnika s vrijednostima PSA u se ru mu 4 10 ng/ml i kod vo lu me na pros ta te većeg od 30 ml (28). Pros ta tična ki se la fos fa ta za (PAP) također je glikoprotein koji razdvaja organske fosfataze. Osim antibakterijskog djelovanja, sekret prostate važan je i za samu oplodnju jajne stanice, jer se najbolja pokretljivost spermija postiže pri kiselosti ph 6,0 6,5. Tekućina iz sjemenovoda je, zbog prisutnosti limunske kiseline i razgradnih produkata metabolizma spermija, kisela, kao i vaginalni sek ret, ta ko da se miješanjem s bla go lužna tim sek re tom pros ta te pos tiže op timalna kiselost sperme. Sekrecija prostate nakon puberteta trajan je proces, uz povremene ekspulzije kao dio ejakulacije. Epizode ekspulzije prostatične tekućine pri ejakulaciji regulirane su simpatičkim (Th12-L3, n. hypo gas tri cus, zdje lični sim pa tički splet) i parasimpatičkim (nervi erigentes) živčanim putovima (29). Simpatikus započinje emisiju, tj. proces izlučivanja spermija, sekreta prostate, sjemenih mjehurića i bulbouretralnih žlijezda u unutarnju uretru, čime nastaje sperma, a ona se dalje procesom ejakulacije izbacuje iz uretre. Pri emisiji važnu ulogu u izbacivanju sekreta prostate u unutarnju uretru imaju kontrakcije prostatične mišićne ovojnice (16) Fi zio lo gi ja na ra zi ni tki va međud je lo va nje epi tel nih i stro mal nih sta ni ca Epitelne i stromalne stanice međusobno djeluju jedne na druge autokrino i parakrino s pomoću raznih faktora rasta kojima utječu na razne funkcije, uključujući sekreciju, proliferaciju, diferencijaciju i apoptozu.

27 Prostata, prostatični dio uretre i bulbouretralne žlijezde nastaju iz endodermalnog urogenitalnog sinusa koji je okružen embrijskim vezivnim tkivom mezenhimom. Prije spolne diferencijacije embrija, mezenhimalne stanice u oba spola sadržavaju androgene receptore. Pod utjecajem testikularnih androgena, dolazi do diferencijacije u muške spolne organe. Epitelne stanice urasta ju u okol ni me zen him u ob li ku pu po lja ka, točno od ređenim ras po re dom. Nakon rođenja, solidni se pupoljci postupno kanaliziraju od uretre prema vrškovima, pri čemu dolazi do diferencijacije luminalnih i bazalnih epitelnih stanica, uz diferencijaciju mezenhimalnih stanica u glatkomišićne i fibroblaste. Pokusima na životinjama dokazano je da je za diferencijaciju epitelnih stanica prostate, osim prisutnosti androgena, bitna prisutnost androgenih receptora na mezenhimalnim stanicama, a ne na epitelnim stanicama. Nasuprot tomu, za diferencijaciju mezenhimalnih u glatkomišićne stanice važna je prisutnost diferenciranih epitelnih stanica. Stoga je epitelno-mezenhimalna interakcija bitna za razvoj i funkciju stanica od samog početka razvoja prostate (30). To je međudjelovanje važno i kasnije. Poznato je da kastracija potiče apoptozu epitelnih stanica prostate, pri čemu androgeni receptori epitelnih stanica (prisutni u stanicama zrele prostate) nisu bitni za tu funkciju (31, 32). Ravnoteža u međudjelovanju epitelnih i glakomišićnih stanica prostate, nužna je i kasnije za održavanje diferenciranosti i funkcije obiju vrsta stanica. Ako se u pokusu odvoje epitelne i glatkomišićne stanice zrele prostate i nastavljaju uzgajati in vit ro, ub r zo će doći do de di fe ren ci ja ci je i pro li fe ra ci je obiju vr sta, što pokazuje da je za homeostazu važan blizak kontakt i međudjelovanje obiju vrsta stanica. Promjene sastava ekstracelularnog matriksa mogu utjecati na razvoj kultura stanica, što također upućuje na važnost utjecaja staničnog okoliša (33). Epitelno-stromalna interakcija važna je i u karcinogenezi. U karcinoma pros ta te nađene su prom je ne ne sa mo u epi tel nim sta ni ca ma ne go i u stromalnim stanicama, te se pretpostavlja da je za razvoj karcinoma prostate, osim utjecaja androgenih hormona, vrlo bitna i poremećena epitelno-stromalna homeostaza, kao i interakcije između stanica, odnosno stanica i ekstracelularnog matriksa koji su važni za održavanje diferenciranosti i funkcije obiju vrsta stanica (30). In vit ro i in vi vo istraživanja su pokazala da kombinacija BPH-1 stanica (koje nemaju estrogene ni androgene receptore) sa stanicama mezenhima urogenitalnog sinusa (UGM), a uz dodavanje kombinacije testosterona i estradiola, potiče karcinogenezu i stvaranje invazivnog karcinoma, učinak koji se ne vidi bez dodavanja hormona. S druge strane kombinacija karcinom-asociranih fibroblasta (engl. carcinoma-associated fibroblasts CAF), nas talih u stro mi u procesu karcinogeneze, i BPH-1 stanica također dovodi do pojave karcinoma. Time je, uz ut je caj hor mo na, jas no do ka za na i ulo ga stro me u zloćudnoj preobrazbi epitelnih stanica prostate (34). Osim epi tel nih i stro mal nih, nađen je još je dan tip in ter sti cij ske sta ni ce, koje su nađene i u cri je vu i u mok raćnom mje hu ru, gdje dje lu ju kao»elek trostimulatori«važni u gibanju tih organa. U prostati su one povezane međusobno i s glatkomišićnim stanicama. Iako prostata pokazuje električnu aktivnost u obliku sporih valova i akcijskih potencijala, a razvojno je vezana s crijevom i mokraćnim mjehurom, funkcija tih stanica u fiziologiji prostate i razvoju be- Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 15

28 16 Poglavlje 2 nigne hiperplazije, kao i karcinoma prostate, još nije do kraja razjašnjena. Unatoč tomu, antagonisti a1a-adrenoreceptori primjenjuju se u liječenju benigne hiperplazije prostate (35, 36). Androgeni nemaju izravan učinak na sintezu DNA u normalnih epitelnih stanica in vit ro, osim stimulacije natrijeve pumpe (Na, K - ATPaza). No, djelujući na stromalne stanice koje parakrino izlučuju faktore rasta, DHT može pojačati rast epitelnih stanica (37). Stromalne stanice izlučuju niz faktora rasta; bfgf (en gl. basic fibroblast growth factor), TGF-P1 (en gl. transforming growth factor P1), IGF-I (en gl. insulin like growth factor-i) ili somatomedin, EGF (engl. epi der mal growth fac tor) itd (35, 36). Faktor bfgf autokrino djeluje stimulirajući proliferaciju fibroblasta, dok TGF-P1 inhibira proliferaciju strome i mitogeno djelovanje bfgf-a. Poremećaj rav no teže iz među bfgf-a i TGF-p1 može bi ti, po ne kim au to ri ma, uzrok hiperplazije prostatične strome (38). Također je nađeno da u duktusima ventralnog režnja prostate postoji razlika u sastavu strome između distalnog dijela duktusa, gdje prevladavaju fibroblasti, i proksimalnog dijela, gdje prevladavaju glatkomišićne stanice. Usporedo s tim strukturnim razlikama, postoje i funcionalne razlike u izlučivanju faktora rasta; na distalnom dijelu nađen je bfgf, a prema uretralnoj bazi TGFβ. TGFβ inhibira rast stromalnih stanica i pod njegovim utjecajem stanice diferenciraju u glatkomišićni fenotip (39, 40). Postoje razlike i u epitelnim stanicama; u distalnome dijelu duktusa visok je kolumnarni epitel uz visok stupanj proliferacije, dok je u proksimalnom dijelu kuboidan do nizak kolumnarni epitel (41). Istraživanjima in vit ro na kulturi fibroblasta prostate koji su tretirani s TGFβ1 pokazuje njihovu morfološku transdiferencijaciju u miofibroblaste uz indukciju GageC1, prostata/ testis-specifičnog proteina prekomjerno izraženog (overexpressed) u simptomatskoj benignoj hiperplaziji prostate i karcinomu prostate. Time GageC1 gen postaje potencijalni terapijski cilj za sprječavanje stromalne transformacije i progresije karcinogeneze (42). IGF-I prevodi, uz djelovanje i drugih faktora, epitelne stanice iz faze G1 u S-fa zu sta ničnog cik lu sa. Iz lučuju ga stro mal ne sta ni ce, a TGFβ po većava njegovu ekspresiju. TGFβ1 djelujući preko IGF-I i IGF vezujućeg proteina-3 (engl. IGF binding protein-3- IGFBP-3), može djelovati na rast stanica karcinoma u pozitivnom ili negativnom smislu (43) Fi zio lo gi ja na ra zi ni sta ni ce dje lo va nje androgena putem receptora Glavni androgeni hormon jest anabolički steroid testosteron, a nje go vi učinci na stanice, odnosno gene nastaju neizravno po njegovu vezivanju na androgene receptore (AR) koji su u citosolu. Djelovanje androgena na androgene receptore (AR) od presudne je važnosti za vrijeme spolne diferencijacije i kasnije u doba puberteta, iako je njihov učinak prisutan tijekom cijelog života (testosteron djeluje i na libido, imune funkcije, sprječava razvoj osteoporoze i dr.). Učinak je tes tos te ro na jed nak u muška ra ca i žena, no raz li ka u nje go voj količini prenatalno, za vrijeme rasta, a osobito puberteta, kao i kasnije, dovodi do raz li ka iz među žena i muškara ca. U zre loj pros ta ti, ia ko ne dje lu ju iz ravno

29 na sintezu DNA epitelnih stanica, androgeni djeluju na stvaranje i sekreciju raz nih pro tei na i fak to ra ras ta, uk ljučujući i PSA, i ima ju važnu ulo gu u karcinogenezi (16). U krvi muškaraca samo je 2% testosterona slobodno, 44% je vezano na globulin koji veže steroidne hormone (engl. sex hormone-binding globulin SHBG), 54% na al bu min i dru ge pro tei ne (npr. en gl. cortisol-binding globulin CBG), a po ne kim au to ri ma i na erit ro ci te (44). Ia ko se u počet ku smat ra lo da samo slobodan, nevezani testosteron»aktivan«, tj. ulazi u ciljne stanice, kasnija su istraživanja pokazala da u kapilarama dolazi do odvajanja testosterona vezanog za proteine, tako da je»aktivna frakcija«testosterona zapravo veća od»slo bod ne«, a hor mo ni ve za ni za pro tei ne služe kao za li ha. Pre ma tome, ulazak hormona u stanice ovisi o prolasku krvi kroz kapilare (engl. capillary transit time), poluvremenu razdvajanja (engl. half-time of dissociation), količini hormona vezanog za razne proteine i propusnosti (engl. permeability) stanične membrane (45). Propusnost stanične membrane također je pod utjeca jem više čim be ni ka, a je dan od njih je i pro lak tin ko ji je po većava, vežući se na receptore unutar stanice prostate (46, 47). Testosteron se pasivnom difuzijom prenosi u citoplazmu ciljnih stanica, gdje se može ve za ti za an dro ge ni re cep tor (AR) kao tes tos te ron ili u svojemu reduciranom obliku kao 5α-dihidrotestosteron (DHT) (nakon redukcije citoplazmatskim enzimom 5-alfa reduktaza). DHT je potentniji androgen od testosterona jer ima jači afinitet za vezanje za androgeni receptor. Inhibicijom enzima 5-alfa reduktaze lijekom finasteridom smanjuje se razina DHT-a, ali se povisuje razina testosterona u krvi (16). Kao ligandi koji se vežu za androgeni receptor i pokreću njegovu transkripcijsku aktivnost, a u odsutnosti androgena, mogu djelovati i neki drugi peptidi kao epidermalni čimbenik rasta (engl. epi der mal growth fac tor EGF) i čimbenik rasta sličan inzulinu 1 (engl. insulin-like growth factor I, IGF-I). Također citokin interleukin-6 i protein kinaze A i C, mogu aktivirati androgene receptore u odsutnosti androgena. Androgeni receptor (AR) je pro tein, a nje gov se gen na la zi na kro moso mu Xq11-13 i sad ržava osam ek so na. AR pro tein ima više fun kcio nal nih domena: aminoterminalnu (engl. aminoterminal domain NTD) (važnu za transaktivaciju), DNA-vezajuću (engl. DNA-bin di ng do main DBD), ma lo spojno područje (engl. hin ge H), i C-terminalnu ligand-vezajuću domenu (engl. ligand binding domain LBD). Aminoterminalna domena sadržava segment bogat glutaminom i segment bogat prolinom. Glutaminski segment sadržava trinukleotidne mikrosatelite (CAG), a što je veći broj CAG koji se ponavljaju, to je manja transaktivacijska sposobnost proteina. Vezanjem androgena na AR u citosolu dolazi do aktivacije receptora i receptor podliježe konformacijskoj promjeni, uključujući fosforilaciju, nuklearnu translokaciju i dimerizaciju. Dimerizacija može imati više oblika, a za vezanje na DNA i transkripciju najvažnija je DNA-vezajućom domenom posredovana di me ri za ci ja (engl. DNA-bin di ng do main (DBD)-mediated dimerization). Ostali oblici interakcije androgenog receptora koji mogu pridonijeti dimerizaciji receptora jesu intermolekularna interakcija između aminoterminalne domene androgenog receptora (NTD) i ligand-vezujuće domene (LBD) poznata kao N/C interakcija, i LBD-LBD dimerizacija. Za optimalan prijenos signala Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 17

30 18 Poglavlje 2 potrebna je dimerizacija kroz više domena. Dolaskom u jezgru, AR se veže za androgen odgovarajuće elemente (engl. androgen response elements AREs) smještene u regulatornim regijama ciljnih gena i aktivno prikuplja esencijalne kofaktore i pokreće transkripcijsku mašineriju potrebnu za regulaciju ekspresije androgenom reguliranih gena i stvaranje odgovarajućih proteina (48). Djelovanje kompleksa»androgen-receptor-učinak«također može biti promijenjeno zbog amplifikacije gena za androgeni receptor (tj. postojanja više kopija istog gena), mutacije androgenog receptora kao i promjena drugih proteina koji djeluju kao koregulatori androgenog receptora. Androgeni imaju i izvanjezgrin posttranskripcijski učinak na metabolizam stanice i stimulaciju njezine proliferacije i sekreciju genskih produkata (npr. PSA, PAP i dr.) i metabolita (npr. citrata) u ekstracelularni prostor. Ti posredni učinci androgena najvjerojatnije su posredovani tkivnospecifičnim faktorima rasta i intracelularnim regulatorima kao npr. camp, Ca 2+ i fos fa tidil inozitol (49-52). Budući da je proces karcinogeneze sličan»dediferencijaciji«stanica, pri čemu ona gubi mehanizme kontrole staničnog ciklusa i funkcije»zrele«diferencirane stanice, utjecaj androgena u razvoju i progresiji karcinoma prosta te iz ra zi to je važan, slično kao što je važan i u fiziološkome procesu razvoja prostate i diferencijaciji»nezrelih«stanica. Nadalje, rak prostate, odnosno stanice raka prostate, barem u početnoj fazi nastanka i širenja (metastaziranja), hormonski je ovisan o androgenim hormonima. Smanjivanje i prekidanje stvaranja i vezanja androgena na receptore zbog svoje učinkovitosti važan su dio li ječenja kar cinoma pros ta te. Go vo ri se o tzv. hormonoterapiji ra ka prostate, iako se zapravo prekida stimulatorno djelovanje androgenih hormona (»antihormonoterapija«). Nažalost, nakon nekog vremena liječenja (mjeseci, godine) preživjele zloćudne stanice raka prostate postanu neovisne o androgenim hormonima i u bolesnika tada dolazi do progresije njihove bolesti (53-56). Glavni androgeni hormon jest testosteron. Početak regulacije stvaranja testosterona je u hipotalamusu, gdje se stvaraju gonadotropin oslobađajući hormoni (engl. gonadotropin-releasing hormone GnRH), i to FSHRH (pod čijim se utjecajem iz prednjeg dijela hipofi ze os lo bađa fo li ku los ti mu li ra jući hor mon FSH) i LHRH (pod čijim se ut je ca jem iz hi po fize oslobađa luteinizirajući hormon LH). U muškaraca FSH u Sertolijevim stanicama testisa pojačava stvaranje proteina koji vežu androgene i time utječe na spermatogenezu. LH, koji se u muškaraca također zove i hormon koji stimulira intersticijske stanice (engl. interstitial cell stimu l a ti ng hor mo ne ICSH), po tiče stvaranje testosterona u Leydigovim stanicama testisa. U testisima nastaje 90% testosterona, a ostatak u nadbubrežnim žlijezdama (i u žena i u muškaraca) (16). Osim testosterona, važni su androgeni hormoni i androstendion i dehidroepiandrosteron koji nastaju u nadbubrežnoj žlijezdi (adrenalni androgeni). Slično kao GnRH, na njihovo stvaranje djeluje adrenokortikotropni hormon (ACTH) ko ji se os lo bađa iz hi po fize. Adrenalni su androgeni u cirkulaciji gotovo u potpunosti vezani na albumin. Oni su, u odnosu na testosteron, slabiji, ali mogu biti metabolizirani u DHT unutar ili izvan prostate s pomoću enzima 17-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze i 5-alfa reduktaze (16).

31 Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 19 Klinička praksa primjenjuje gore navedene spoznaje u liječenju bolesnika s o hor monu ovis nim ra kom prostate. Blokiranje djelovanja androgenih hormo na na stani ce pros ta te može se os tva ri ti na više ra zi na (sl ) (53-56): 1. inhibicija djelovanja LHRH ili oslobađanja LH: a) LHRH agonisti; leuprorelin ili leuprolid acetat, goserelin, triptorelin, histrelin, buserelin b) LHRH antagonisti; cetroreliks, abareliks, 2. inhibicija sinteze adrenalnih androgena (aminoglutetimid i ketokonazol), 3. uklanjanje izvora androgena kirurška kastracija, 4. antiandrogeni: a) nesteroidni (bikalutamid, flu ta mid, ni lu ta mid), b) steroidni (ciproteron acetat, megestrol acetat), 5. ostalo (dietilstilbestrol, estramustin, finasterid). U zak ljučku se može reći da je fun kci ja pros ta te bit na u pro ce su iz lučivanja sperme i oplodnje. Zbog velike učestalosti dobroćudnih promjena prostate u smislu benigne hiperplazije, kao i zloćudnih promjena u smislu karcinoma prostate, bitno je razumijevanje nastanka, diferencijacije, funkcije i maligne alteracije stanica prostate, a osobito međudjelovanja epitelnih i stromalnih stanica, kao i utjecaja androgena na njih. hipotalamus inhibitori izlučivanja LH estrogeni (DES) ciproteron acetat LHRH agonisti (goserelin, leuprolid acetat) progestini (medroksiprogesteron) LH LHRH hipofiza ACTH inhibitori izlučivanja ACTH glukokortikoidi (prednizon, metilprednizolon, deksametazon) inhibitori sinteze steroida ketokonazol antiandrogeni ciproteron acetat flutamin bikalutamid nilutamid stanice raka prostate testosteron testisi testosteron dihidrotestosteron nadbubrežna žlijezda slabi androgeni (androstedion, dehidroepiandrostendion) inhibitori 5α reduktaze finasterid ketokonazol aminoglutetimid androgeni receptor Sli ka Shematski prikaz mogućih razina i/ili mjesta djelovanja u organizmu bolesnika pri farmakološkom ili medikamentnom liječenju o hormonu (androgen) ovisnog raka prostate.

32 20 Poglavlje 2 Literatura 1. Dixon JS, Chow PH, Gos li ng JA. Ana to my and fun ction of the pros ta te gla nd. U: Nic kel JC (ur) Textbook of pros ta ti tis. Oxfo rd, UK: Isis Me di cal Me dia, 1999, p Federative Committee on Anatomical Terminology. Terminologia anatomica. Stuttgart, New Yo rk: Thie me, McNeal JE. Nor mal his to lo gy of the pros ta te. Am J Su rg Pat hol 1988; 12: Hoffelt SC, Marshall LM, Garzotto M. A comparison of CT scan to transrectal ultrasound measured prostate volume in untreated prostate cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2003; 5 7: Tisell LE, Salander H. The lo bes of the hu man pros ta te. Sca nd J Urol Nep hrol 1975; 9: Fi ne SW, Al-Ah ma die HA, Go pa lan A, Tic koo SK, Scar di no PT, Reu ter VE. Ana to my of the anterior prostate and extraprostatic space: a contemporary surgical pathology analysis. Adv Anat Pat hol 2007; 14: Villeirs GM, De Meerleer GO. Magnetic resonance imaging (MRI) anatomy of the prostate and ap pli ca tion of MRI in ra diot he ra py plan ni ng. Eur J Radiol 2007; 63: Walz J, Graefen M, Huland H. Basic principles of anatomy for optimal surgical treatment of pros ta te can cer. Wor ld J Urol 2007; 25: Kas per S. Explo ri ng the ori gi ns of the nor mal pros ta te and pros ta te can cer stem ce ll. Stem Ce ll 2008; 4: Risbridger GP, Taylor RA. Minireview: regulation of prostatic stem cells by stromal niche in health and disease. Endocrinology 2008; 149: Grisanzio C, Signoretti S. p63 in prostate biology and pathology. J Cell Biochem 2008; 103: Hu go H, Ac kla nd ML, Bli ck T, Lawren ce MG, Cle men ts JA, Willia ms ED, Thom pson EW. Epithelial-mesenchymal and mesenchymal-epithelial transitions in carcinoma progres sion. J Ce ll Physiol 2007; 213: Lam JS, Rei ter RE. Stem cel ls in pros ta te and pros ta te can cer de ve lop me nt. Urol On col 2006; 24: Long RM, Morrissey C, Fitzpatrick JM, Watson RW. Prostate epithelial cell differentiation and its relevance to the understanding of prostate cancer therapies. Clin Sci (Lond) 2005; 108: Swyer GI. Po st-na tal growth chan ges in the hu man pros ta te. J Anat 1944; 78 (Pt 4): Poglavlje 80. Reprodukcijske i hormonske funkcije u muškarca. In: Guyton AC, Hall JE. Medicinska fiziologija, 10. izdanje. Zagreb: Medicinska naklada 2003, p Pabst R. Studies on structure and function of human ductus deferens. Z Anat Entwicklungsges ch 1969; 129: Fair WR, Weh ner N. The prostatic antibacterial factor: identity and significance. In: Marber ger H, et al, eds. Pros ta tic di sea se, vol 6. New Yo rk: Alan R Li ss, Christensson A, Laurell CB, Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific an ti gen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors. Eur J Biochem 1990; 194: Williams-Ashman HG, Corti A, Sheth A. Formation and functions of aliphatic polyami nes in the pros ta te gla nd and its sec re tio ns. In: Go la nd M, ed. Nor mal and ab nor mal growth of the pros ta te. Sprin gfie ld, IL: Char les C Tho mas, Lynch KM Jr, Sco tt WW. The li pid con te nt of the Leydig ce ll and Ser to li ce ll in the human testis as related to age, benign prostatic hyperplasia, and prostatic cancer. J Urol 1950; 64: Pou los A, Whi te IG. The phospholipid composition of human spermatozoa and seminal plas ma. J Rep rod Fer til 1973; 35: Wa tt KW, Lee PJ, M Tim ku lu TM, et al. Hu man pros ta te-spe ci fic antigen: structural and functional similarity with serine proteases. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: You sef GM, Dia man dis EP. An over view of the kal lik rein ge ne fa mi lies in hu ma ns and other species: Emerging candidate tumour markers. Clin Biochem 2003; 36: Gous tin AS, Leof EB, Ship ley GD, Mo ses HL. Growth fac to rs and can cer. Can cer Res 1986; 46:

33 26. Cata lo na WJ, Par tin AW, Slawin KM, et al. Use of the per cen ta ge of free pros ta te-spe ci fic antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: A prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998; 279: Slev PR, La u lu SL, Ro ber ts WL. In ter met hod differences in results for total PSA, free PSA, and per cen ta ge of free PSA. Am J Clin Pat hol 2008; 129: Nash AF, Me le zi nek I. The role of prostate specific antigen measurement in the detection and management of prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2000; 7: El Badawi A, Goodman DC. Autonomic innervation of accessory male genital glands. In: Spri ng-mil ls E, Ha fez ESE, eds. Ma le ac ces so ry sex glan ds. New Yo rk: El se vier Nor th-holland Biomedical Press, Cun ha, GR, Ric ke W, Thom son A, Mar ker PC, Ris brid ger G, i sur. Hor mo nal, cel lu lar, and molecular regulation of normal and neoplastic prostatic development. J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 92: Kyprianou N, Bruckheimer EM, Guo Y. Cell proliferation and apoptosis in prostate cancer: significance in disease progression and therapy. Histol Histopathol 2000; 15: Kuri ta T, Wa ng YZ, Do nja cour AA, Zhao C, Lydon JP, O Mal ley BW, Isaa cs JT, Dahiya R, Cunha GR. Paracrine regulation of apoptosis by steroid hormones in the male and female reproductive system. Cell Death Differ 2001; 8: Thybe rg J. Differentiated properties and proliferation of arterial smooth muscle cells in cultu re. Int Rev Cytol 1996; 169: Cun ha GR, Haywa rd SW, Wa ng YZ. Ro le of stro ma in car ci no ge ne sis of the pros ta te. Differentiation, 2002; 70(9-10): Van der Aa F, Ros ka ms T, Blywee rt W, De Rid de ri D. In ter sti tial cel ls in the hu man pros tate: a new the ra peu tic tar get? Pros ta te 2003; 56: Sha fik A, Sha fik I, el-si bai O. Iden ti fication of c-kit-positive cells in the human prostate: the in tersti tial cel ls of Ca jal. Ar ch An drol 2005; 51: Farnsworth WE. The prostate plasma membrane as androgen receptor. Membr Biochem 1990; 9: Sto ry MJ, Ho pp KA, Meier DA, Be gun FP, Lawson RK. In fluence of transforming growth fac tor pl and other growth fac to rs on ba sic fibroblast growth factor level and proliferation of cultured human prostate-derived fibroblasts. Prostate 1993; 22: Peehl DM, Sellers RG. Induction of smooth muscle cell phenotype in cultured human pros ta tic stro mal cel ls. Exp Ce ll Res 1997; 232: Farnsworth WE. Prostate stroma: physiology. Prostate, 1999; 38: Cun ha GR, Do nja cour AA, Coo ke PS, Mee S, Big sby RM, Hig gi ns SJ, Su gi mu ra Y. The endocrinology and developmental biology of the prostate. Endocr Rev 1987; 8: Un ter gas ser G, Gan der R, Li lg C, Lep per din ger G, Plas E, Ber ger P. Pro filing molecular targets of TGF-beta1 in prostate fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation. Mech Agei ng Dev 2005; 126: Kawa da M, Inoue H, Arakawa M, Ike da D. Tran sfor mi ng growth fac to r-be ta1 mo du la tes tumor-stromal cell interactions of prostate cancer through insulin-like growth factor-i. Anti can cer Res, 2008; 28: Koe foed P, Bra hm J. The per mea bi li ty of the hu man red ce ll mem bra ne to ste roid sex hormo nes. Bioc him Biop hys Ac ta 1994; 1195: Pardridge WM. Transport of protein-bound hormones into tissue in vivo. Endocr Rev 1981; 2: Far nswor th WE, Slau nwhi te WR Jr, Shar ma M, Ose ko F, Brown JR, Gon der MJ, Car tage na R. Inte rac tion of pro lac tin and tes tos te ro ne in the hu man pros ta te. Urol Res 1981; 9: Witorsch RJ. Immunohistochemical and biochemical studies of prolactin-prostate interrelationship. In Nagasawa H (ed): Prolactin and le sio ns in brea st, ute rus and prosta te, Bo ca Ra ton, FL: CRC Pre ss. 1989, p Cen te ne ra M, Har ris JM, Til ley WD. The contribution of different androgen receptor domains to receptor dimerization and signaling. Mol Endocrinol 2008; 22: Liao S, Kokontis J, Sai T, Hiipakka RA. Androgen receptors: structures, mutations, antibodies and cel lu lar dyna mi cs. J Ste roid Bioc hem 1989; 34: Farnsworth WE. Activities of the androgen-responsive receptor of the prostatic plasma membrane. Invest Urol 1977; 15:75-7. Anatomija, histologija, embriologija i fiziologija prostate 21

34 22 Poglavlje Far nsworth WE. The prostate plasma membrane as androgen receptor. Membr Biochem 1990; 9: Cohen P. The role of protein phosphorylation in the hormonal control of enzyme activity. Eur J Bioc hem, 1985; 151: Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgen deprivation therapy for prostate cancer. JAMA 2005; 294: Singh P, Uzgare A, Litvinov I, Denmeade SR, Isaacs JT. Combinatorial androgen receptor targeted therapy for prostate cancer. Endocr Relat Cancer 2006; 13: Tam me la T. En doc rine treat me nt of pros ta te can cer. J Ste roid Bioc hem Mol Biol 2004; 92: Damber JE. Endocrine therapy for prostate cancer. Acta Oncol 2005; 44:605-9.

35 Poglavlje 3 Epidemiologija raka prostate Ma ri ja Str nad 3.1. Pojavnost i mortalitet Rak prostate postao je zbog svoje učestalosti javnozdravstveni problem širom svijeta, posebice u razvijenim zemljama koje imaju sve stariju populaciju. Isto vrijedi i za Hrvatsku. Brzi porast incidencije raka prostate posljednjih godina objašnjava se djelomice i uvođenjem dijagnostičkih postupaka za rano otkrivanje (uz digitorektalni preg led za pros tatu spe ci fični antigen (PSA) test, transrektalna ultrasonografi ja i magnetna rezonanca). Treba spomenuti da je učestao latentni karcinom prostate, pa se velik broj nedijagnosticiranih slučajeva nađe postmortalno. Entitet raka prostate nije lako interpretirati; on se sastoji od triju različitih komponenata: klinički rak prostate (simptomatski slučajevi u kojih je moguća klinička dijagnoza), okultni rak prostate (primarna lezija ostaje mala ili skrivena, ali se klinički manifestiraju presadnice) i latentni rak prostate (klinički neprepoznatljiv znakovima i simptomima). Potonji oblik najčešće je neočekivani nalaz pri transuretralnoj resekciji prostate zbog benigne hiperplazije prostate ili se otkrije probirom u asimptomatskih bolesnika. U populacijske registre za rak, kojima pratimo incidenciju bolesti, prijavlju ju se sva tri en ti te ta (1). Hr vat ska (2). Pre ma po datci ma Re gis tra za rak Hr vat ske, rak pros ta te u Hr vatskoj je (ne ra ču na ju ći rak ko že) čet vr to naj češ će si je lo ra ka kad je riječ o po datci ma za oba spo la za jed no. Broj je no voot kri ve nih bo les ni ka u godi ni bio (ta bl. 3-1.). Stopa incidencije iznosi 71,6 / muškaraca. Tab li ca 3-1. Najčešća sijela raka u Hrvatskoj (bez raka kože), incidencija godine Sijelo Apsolutni broj Stopa / pluća ,0 2. debe lo cri je vo (ko lon i rek tum) ,4 3. dojka (žene) ,7 4. prostata ,6 5. želudac ,8 Ukupno sva sijela ,9 23

36 24 Poglavlje 3 Najčešća sijela raka u muškaraca prikazana su na slici 3-1., a njihova struktura na slici 3-2. Najčešće sijelo raka u muškaraca jest rak pluća, koji sudjeluje s 20% u ukup noj in ci den ci ji. Na dru gom je mjes tu ko lo rek tal ni rak s 15%, na tre ćemu rak pros ta te s 14% i na čet vr tom rak že ludca sa 6% (sl. 3-2.). Zamjetljiv je dvostruki porast udjela raka prostate u ukupnoj incidenciji najčešćih si je la ra ka u muš ka ra ca u od no su na go di nu 1996., sa 7 na 14% stopa na / crude rate per trachea, bronchus et pulmo ventriculus colon+ rectum prostata vesica urinaria larynx Godina Year Sli ka 3-1. Najčešća sijela raka u muškaraca u Hrvatskoj, muškarci godine A MUŠKI males all ages (n = 10808) B MUŠKI males all ages (n = 8580) Other sites ostala sijela 32% ventriculus 6% rectum + colon 15% prostata 14% larynx 3% vesica urinaria 6% Other sites ostala sijela 33% ventriculus 8% rectum + colon 13% prostata 7% larynx 4% vesica urinaria 5% trachea, bronchus et pulmo 20% ren et organa urin. altera 4% trachea, bronchus et pulmo 27% pancreas 3% Sli ka 3-2. A najčešća sijela raka u muškaraca u Hrvatskoj u godini, B najčešća sijela raka u muškaraca u Hrvatskoj u godini.

37 Epidemiologija raka prostate , stopa / incidencija 29, , ,2 mortalitet Godina Year Sli ka 3-3. Incidencija i mortalitet od raka prostate od do godine muški males stopa na / crude rate per trachea, bronchus et pulmo colon+rectum prostata ventriculus vesica urinaria larynx Dob Age Sli ka 3-4. Stope incidencije najčešćih sijela raka u muškaraca u Hrvatskoj godine prema dobi.

38 26 Poglavlje 3 Tab li ca 3-2. Incidencija i mortalitet od raka prostate u Hrvatskoj od Od go di ne do broj no vih bolesnika s rakom prostate godišnje povećao se od do go di ne Incidencija Mortalitet 337 na 1 529, od nos no za 454%. I broj je um r lih Godina muškaraca zbog raka prostate u porastu. U godini zbog tog je ra ka um r lo 197, a u Broj Stopa Broj Stopa , ,2 godini 637 muškaraca, što je povećanje od 323% , ,8 Incidencija i mortalitet od raka prostate za opisana , ,3 razdoblja prikazani su u tablici 3-2., a naglo , ,5 povećanje, prisutno napose od godine, vidlji , ,2 vo je na slici , ,2 Stope incidencije raka prostate rastu s dobi, a po se bi ce na kon go di ne ži vo ta (sl. 3-4.) , ,7 Prostata je u muškaraca u najstarijoj dobi života , ,5 najčešće sijelo raka , ,0 Dobno standardizirane stope incidencije raka , ,4 prostate (na svjetsko stanovništvo) iznose za Hrvat , ,3 sku 27,7 i nis ke su u us po red bi s ne kim zem , ,6 lja ma svi je ta. Ta ko u SA D-u (SEER) za afroameričku populaciju, koja ima i najviše stope u svijetu, , ,0 iz no se 178,8 (ia ko je u ne kim pod ruč ji ma, kao u , ,4 Det roi tu čak 216), a za bi jel ce 116,0/ , ,0 U Ka na di su sto pe 93,3, Šved skoj 84,6, Aus tri ji , ,8 79,5, Fin skoj 82,0, K 28,0, Slo ve ni ji 40,6. Naj ni že , ,4 su sto pe u ne kim pod ruč ji ma Ki ne 1,4/ , ,9 (3) , ,1 Svijet. Učestalost raka prostate u porastu je pos ljed njih 10 do 15 go di na u većini in dus trijskih ze ma lja. U mno gim je zem lja ma naj češ ce si , , , ,8 je lo ra ka u muš ka ra ca, ia ko je za ci je li svi jet u cjeli , ,3 ni to dru go naj češ ce si je lo ra ka (11,7% od svih ,8 karcinoma, 19% u razvijenim i 5,3% u zemljama u raz vo ju). U go di ni u svi je tu je bi lo dijagnosticirano oko , u godini , a godine očekuje se novih bolesnika godišnje. Godišnji porast dobno standardiziranih stopa incidencije u svijetu iznosio je izmedu i go di ne oko 1,1% go diš nje. Gle de mor ta li teta, ne ub ra ja se u najznačajnije uzroke smrti zbog raka. Ukupan broj umrlih s tom dijagnozom bio je u svi je tu go di ne (5,8% od svih smr ti zbog ra ka u muš ka ra ca) (4). Razlike su incidencije i mortaliteta od raka prostate između pojedinih područja svijeta značajne (tabl. 3-3.). Razlike su između Kine i SAD-a u smrtnosti od toga raka šesnaesterostruke, a učestalosti osamdeseterostruke. Neke od tih varijacija mogu se objasniti razlikama u prijavljivanju uzroka smrti i medicinskoj skrbi, no veličina je tih varijacija prevelika da bi se mogla u potpunosti pripisati takvim artefaktima. Zemljopisne varijacije u incidenciji i stopama smrtnosti od raka prostate uglavnom su bile tumačene u prilog okolišnim i, posebice, prehrambenim uzročnim čimbenicima. Činjenica da se rizik modificira migracijama upućuje na to da se te varijacije mogu prije pripisati više eg-

39 Epidemiologija raka prostate 27 zogenim čimbenicima nego genetskoj predispoziciji (5). Osim toga, dobno standardizirane stope smrtnosti u različitim zemljama koreliraju s varijacijama u sadržaju masnoća u prehrani karakteris tičnoj za to pod ručje, a i du go ročno po većanje smr tnos ti u skla du je s općom ten den ci jom povećanja sadržaja masnoća u prehrani. Nasuprot tomu, čini se da noviji porast incidencije nije povezan s promjenama uzročnih čimbenika. Većina do ka za upućuje na to da se ove prom je ne ve li kim dijelom mogu pripisati promjenama u otkrivanju raka prostate. Određivanje za prostatu specifičnog antigena (PSA) i ultrazvučno vođena biopsija ušli su u široku primjenu. Studije probira pokazale su da su te metode otkrivanja mnogo osjetljivije na prisutnost raka prostate nego prije najčešće primjenjivan digitorektalni pregled (6, 7). Potosky i suradnici (8) izravno su korelirali povećanje broja tih testova s povećanom incidencijom raka prostate u Sjedinjenim Državama. Osim toga, istraživanja zasnovana na bolničkim registrima za tumore pokazala su značajnu promjenu u stadiju bolesti pri otkrivanju prema ranijemu stadiju, asimptomatskoj bolesti, što je još jedan pokazatelj konzistentan s promjenama u tehnologiji otkrivanja raka prostate (9). U SAD-u je rak prostate najčešće sijelo karcinoma u muškaraca, a procjena je da pe ti na muš ka raca ima šan su za obolije vanje od tog ra ka ti je kom ži vo ta. Najviša je incidencija zabilježena u bijelaca 1992., a u Afroamerikanaca godine. Od tada stope incidencije padaju, iako ostaju značajno više nego u ranijemu razdoblju. Stope mortaliteta počinju u SAD-u padati u godini za bijelu, a godine za crnu populaciju. I sada su značajno niže nego u godini. To je najvećim dijelom posljedica otkrivanja bolesti u ranijemu sta di ju, ali ne zna mo je li to iz ravni ut je caj tes ti ra nja (10). I u dru gim je zem lja ma iz me đu i go di ne opa žen po ra st in ciden ci je od ra ka pros ta te, i to ne sa mo u zem lja ma s vi so kim ri zi kom za taj rak ne go i u zem lja ma s ni žim ri zi kom. Po ra st je iz no sio 104% u Sin ga pu ru, 84% u Japanu, 55% u Hong Kongu. Porast mortaliteta bio je također zamjetan, iako manji nego porast incidencije. Pad mortaliteta od raka prostate zabilježen je nakon godine u nekim od razvijenih zemalja u svijetu (11). Europa. U Eu ro pi je pros tata go di ne bila dru go naj češ će si je lo ra ka (u Šved skoj i Švi car skoj bila je već i naj češ će), a go di ne naj če šće si je lo raka u muškaraca (12). Po mortalitetu se nalazi na trećem mjestu. U godini in ci den ci ja je pro ci je nje na na (20% od svih kar ci no ma), a morta li tet na (9% od svih kar ci no ma). Razlike su u incidenciji između pojedinih podučja Europe i sedmerostruke. Visoke stope u mnogim sjevernim i zapadnim zemljama najvećim dijelom odražavaju dijagnosticirane asimptomatske, latentne slučajeve karcinoma otkrivene PSA testom. Mortalitet od raka prostate manje je uvjetovan ranom dijagnozom asimptomatskih slučajeva i glavni interes istraživača jest do koje mjere na mortalitet utječu rana dijagnoza i poboljšana terapija. Tab li ca 3-3. Dobno standardizirane stope incidencije i mortaliteta za rak pros ta te u ne kim pod ručji ma svi je ta (sto pe na ) Incidencija Standardna po grješ ka (SE) Svijet 25,3 8,2 Južna Af ri ka 40,5 22,4 Sje ver na Ame ri ka 119,9 15,9 SAD 124,8 15,8 Istočna Azija 3,8 1,9 Srednja i Istočna Europa 57,5 9,7 Sje ver na Eu ro pa 28,0 19,7 Južna Europa 35,5 13,2 Zapadna Europa 61,6 17,5 Hrvatska 24,6 13,6 Izvor: GLOBOCAN 2002 database

40 28 Poglavlje 3 Stope mortaliteta od raka prostate u većini europskih zemalja rasle su između 1960-ih i 1980-ih go di na. U mno gim zem lja ma one pa da ju od 1990-ih, u južnoj Europi u Španjolskoj i Italiji, u sjevernoj Europi Finskoj, Norveškoj i Ujedinjenom Kraljevstvu, kao i u Austriji, Njemačkoj, Belgiji, Francuskoj, Nizozemskoj i Švicarskoj. U nekima od tih zemalja probir (skrining) aktivnosti nije bio toliko značajan (Italija, Španjolska, Ujedinjeno Kraljevstvo), kao primjerice u Finskoj i Norveškoj (3) Ri zični čim be ni ci Ne zna mo još točno što uz ro ku je rak pros ta te, umi ješani su ge net ski čimbe ni ci i oni život noga sti la. Prim je ri ce, Ja pan ci ko ji žive u SAD-u ima ju četi ri puta veću incidenciju raka prostate nego oni koji žive u Japanu (13). Uz tu bolest vežu se neki rizični čimbenici koji povećavaju šansu za obolijevanje. Neki od njih se mogu kontrolirati, ali neki, kao primjerice obiteljska anamneza, ne mogu se mijenjati. Mnogi muškarci s jednim ili više rizičnih čim be ni ka ne će obo lje ti, dok dru gi obo lijeva ju ia ko ne ma ju pri su tan ni je dan poznati rizični čimbenik. Dob. Rak prostate je rijetkost u mlađih muškaraca, a rizik se povećava s do bi. Ri zik od obo li je va nja u SA D-u ima pe ti na muš ka ra ca ti je kom ži vo ta. Šanse za obolijevanje naglo se povećavaju nakon 50. godine života. To je rijedak rak pri je 45. go di ne ži vo ta, a tri četvrtine bo les ni ka u do bi je od 65 i vi še go di na. Rasa i etnička pripadnost. Regionalne i nacionalne varijacije odražavaju činjenicu da rak prostate široko varira između rasnih i etničkih skupina. Afroamerikanci imaju najviše stope incidencije, dok su one u istočnoj Aziji najniže. Rak prostate rijedak je i u američkih Indijanaca. Značajno je da crnci imaju veće stope incidencije od bijelaca u svim dobnim skupinama, ali i agresiv ni ji ob lik bo les ti (14, 15). Ri zik od raka pros ta te dva put je vi ši za muš kar ce afričkog porijekla. Razlike u riziku između etničkih grupa možda su uzrokovane razlikama u alelima gena koji su odgovorni za enzime što sudjeluju u metabolizmu testosterona. Isto tako, skupine s različitim životnim navikama unutar zajednice (npr. adventisti sedmog dana, mormoni) općenito imaju bitno različite stope rizika od raka pros ta te (16). Raz lo zi za ove raz li ke u ri zi ku ni su poz na ti, no već dugo se sum nja da važ nu ulo gu ima ju čim be ni ci oko li ša, kad se oko liš de fi ni ra u najširemu smislu tako da uključuje širok raspon čimbenika vezanih za način života koji bi se teorijski mogli izbjeći, kao što su prehrambeni, društveni i kulturni običaji. Ipak, premda je ispitivan velik broj čimbenika, jasno je identifi cirano samo nekoliko rizičnih čimbenika koji bi se mogli izbjeći. Ross i suradnici pokazali su da su biljezi aktivnosti 5-alfa-reduktaze viši u pripadnika bijele i crne rase u usporedbi s japanskim ispitanicima. 5-alfa-reduktaza mogla bi imati specifičnu promotivnu ulogu u karcinogenezi raka prostate povećanjem enzimske konverzije testosterona u dihidrotestosteron (DHT), androgen koji ima ulogu u normalnom i hiperplastičnom rastu prostate. Razlike vezane za rasu u aktivnosti 5-alfa reduktaze objašnjavaju zemljopisne varijacije rizika koje se ne mogu objasniti razlikom u okolišu i kulturnim razlikama (17).

41 Hormoni. Postoje vrlo iscrpni dokazi da androgeni mogu biti upleteni u etiologiju raka prostate, čemu u prilog govori i činjenica da se rak prostate ne pojavljuje u eunuha, ni u muškaraca kastriranih prije puberteta. Androgeni su prijeko potrebni za rast i funkcioniranje prostate i mogu izazvati rak prostate u pokusnih životinja, dok je androgena ablacija često povezana s remisijom raka prostate. Ekološka istraživanja utvrdila su korelaciju između serumske razine testosterona, specijalno DHT i rizika za raka prostate između Afroamerikanaca, bijelaca i Japanaca. Međutim, rezultati mnogih prospektivnih ispitivanja koja su procjenjivala cirkulirajuću razinu testosterona nisu bili konzistentni. Moguće je da cirkulirajući androgeni unutar normalnih raspona nemaju nikakvu ulogu u etiologiji raka prostate ili da prijeko potrebni metaboliti, ako postoje, još nisu identificirani ili epidemiološki evaluirani. Doduše, nekoliko je ispitivanja pokazalo povezanost dihidrotestosterona (aktivniji metabolit testosterona) i rizika za rak prostate (18). Lijek finasterid sintetski je inhibitor 5-alfa-reduktaze za koji je do ka za no da sma nju je ra zi nu DHT (19). U ti je ku su prevencijska istraživanja da bi se procijenio potencijal fi nas te ri da u sprje čavanju raka prostate u osoba s visokim rizikom. R a d i ka l na pros ta te k to m i j a ut j e č e na h i p o ta la mo -h i p o fiz nu os ta ko da se povećava serumski testosteron, udio slobodnog testosterona, estradiol, LH i FSH, dok se sni zu je ra zi na DHT-a u se ru mu. Ove spoz na je poka zu ju da se seksualna disfunkcija povezana s radikalnom prostatektomijom ne može objas ni ti sa mo manj kom an dro ge na. Ovi podatci, da lje, upućuju na to da bi normalna prostata ili tumor prostate mogli secernirati tvari koje negativnom povratnom spregom djeluju na sekreciju gonadotropina iz hipofi ze (20). Atrofija testisa u vrijeme terapijske orhidektomije povezana je sa slabom postorhidektomijskom prognozom u osoba s prethodnim zračenjem ležišta prostate, a možda i u osoba bez prethodnoga zračenja ležišta prostate (21). Prehrana. Teško je utvrditi nastaje li povećani rizik za rak prostate povezan s visokim unosom energije samo zbog unosa energije ili zbog visokog unosa drugih prehrambenih sastojaka ili hrane osobito bogate energijom. Ima dokaza da visoki unos energije, a manji unos povrća i voća može povećati rizik od raka pros ta te, no to za sa da ni je do volj no. Deb lji muškar ci s nez nat no povišenim PSA ima ju ve ći ri zik od raka pros ta te ne go oni s nor mal nim ITM-om. Ne ka su is tra ži va nja, ali ne sva, po ka za la da su deb lji muš kar ci pod ve ćim ri zikom od uznapredovalog raka prostate i umiranja od raka prostate. Masnoće. Zanimljiva je opservacija da je incidencija latentnog (okultnog, histološki evidentnog) raka prostate slična sirom svijeta, a klinički oblici variraju od zemlje do zemlje. Varijacije u populacijskim stopama i njihova korelacija s načinima prehrane potvrdile su pretpostavku da uzimanje masnoća u preh ra ni može bi ti po ve za no s ri zi kom od raka pros ta te. Ova su opažanja, unatoč tomu, slabi dokaz povezanosti zbog toga što postoji mnogo drugih čimbenika koji se istodobno razlikuju među pojedinim populacijama. Animalni modeli demonstrirali su smanjeni rast tumora u životinja koje su hranjene s manje masnoća. Mnogobrojne usporedbe načina prehrane osoba s rakom prostate u usporedbi s kontrolnim ispitanicima u case-control studijama poka za le su da obo lje li od ra ka u anam ne zi preh ra ne iz vješćuju o većoj pot rošnji hrane s većim sadržajem masnoća. Ta je povezanost posebno evidentna kada je težište na masnoćama životinjskog podrijetla, odnosno zasićenim masnim ki- Epidemiologija raka prostate 29

42 30 Poglavlje 3 selinama, dok su za mononezasićene i polinezasićene masne kiseline rezultati nekonzistentni (22-26). O tome postoji nekoliko hipoteza. Masnoće u prehrani mogu povećati razinu serumskih androgena, a onda i rizika za rak prostate. Ta je hipoteza podržana opservacijama iz Južne Afrike i SAD-a da promjene u sadržaju masnoća u prehrani mijenjaju razinu androgena u mokraći i serumu. Neke vrste masnih kiselina ili njihovih metabolita mogu inicirati ili promovirati razvoj raka. Potvrda je te hipoteze konflik tna, ali jed na od stu di ja sugerira da linoleinska kiselina može stimulirati stanice raka prostate, dok omega-3 masne kiseline inhibiraju rast tih stanica. Unos mli je ka i me sa u više se nav ra ta po ve zi vao s po većanjem ri zi ka, no nedavno istraživanje na velikoj kohorti liječnika u Sjedinjenim Državama poka za lo je da ulo gu ima ju i os ta li iz vo ri mas noća (27). Uzor ci seru ma do biveni do šest godina prije dijagnoze pokazivali su povišene razine masnih kiselina u muškaraca u kojih se razvio rak prostate. Posebno povezana s rizikom bila je γ-linoleinska kiselina iz povrća. Iako se brojni dokazi podudaraju, ulogu masnoća u prehrani trebalo bi dodatno razjasniti u etiologiji raka prostate (28-30). Nekonzistentnost rezultata dijelom je možda posljedica razlika u metodologiji istraživanja, razlika među ispitivanim populacijama te netočnosti anamneze prehrane. Ima do kaza da mas noća u preh ra ni ima veću ulo gu u ub r za nju tu mor skog rasta nego u inicijaciji raka (31). Prilagodba prehrane mogla bi biti važna dopuna nadzoru osoba s rakom prostate niskoga stupnja i malog volumena. Raspoloživi podatci o masnoćama u prehrani i inicijaciji ili progresiji raka prostate za sada nisu dovoljno utemeljeni za bilo kakve specifične preporuke o suzbijanju rizika ili bolesti. U nekoliko je istraživanja ustanovljeno da visoki unos mliječnih proizvoda i kal ci ja iz mliječnih proizvoda, a po nekima i iz suplemenata, povećavaju rizik od raka prostate. Istraživaći vjeruju da visoki unos kalcija suprimira sintezu 1,25-dihydroxyvitamina D-3, važnog hormona koji djeluje zaštitno kod raka prostate (32). Deb lji na. Ne ke, ali ne sve stu di je, ut vr di le su da su deb lji muš kar ci pod povećanim rizikom od uznapredovalog raka prostate i umiranja od te bolesti. Alkohol. Moglo bi se očekivati da uzimanje alkohola može utjecati na rizik od raka prostate putem utjecaja na metabolizam spolnih hormona. Nekoliko velikih ispitivanja nije uspjelo otkriti značajnu povezanost između uzimanja al ko hol nih pi ća i ri zi ka od ra ka pros ta te (33-34). Ipak, u pr vom ve li kom ispitivanju među bijelim i crnim stanovništvom Sjedinjenih Država (35) povećan rizik za rak prostate bio je povezan s povećanim uzimanjem alkohola. Primjerice, konzumacija piva povezana je s povećanom sekrecijom prolaktina, koji povećava formiranje testosterona i konverziju u DHT. Pušenje. Nekoliko ispitivanja pušenja i raka prostate nije dalo čvrste doka ze za nji ho vu po ve za no st. Pu še nje ci ga re ta mog lo bi ima ti bio loš ku ulo gu u karcinogenezi raka prostate kao način ekspozicije kemijskim karcinogenima iz duhanskog dima ili putem utjecaja na hormone (36). Tjelesna aktivnost. Pod pretpostavkom da razina tjelesne aktivnosti može utjecati na hormonski status, u nekoliko studija ispitivana je tjelesna aktivnost kao rizik za nastanak raka prostate. U svjetlu različitih rezultata tih ispitivanja,

43 ako tjelesna aktivnost i ima neku ulogu u etiologiji raka prostate, čini se da je ona vrlo mala (37). U nekim je istraživanjima nađeno da povećana tjelesna aktivnost, posebice u starijih muškaraca, smanjuje rizik od uznapredovalog raka prostate, ali jednim dijelom i utječući na tjelesnu težinu. Kolesterol. U nekim je no vijim is tra ži vanjima nađe no da ri zik za rak prostate može biti povezan s povećanim vrijednostima kolesterola u krvi (više od 5,1 mmol/l). Ta kođer je nešto po ve ćan ri zik na đen i za muš kar ce sa žuč nim kamencima (ne statistički značajan). Androgeni hormoni koji imaju ulogu u prostatičnome tkivu i karcinomu sintetiziraju se iz kolesterola, što sugerira moguću biološku povezanost između visokog kolesterola i raka prostate. I žučni su kamenci povezani s visokom razinom kolesterola. Autori sugeriraju moguću ulogu statina u prevenciji raka prostate, ali za to još nema dovoljno do ka za (38). Dijabetes. U nekim je istraživanjima utvrđeno da je dijabetes povezan s ma njim ri zi kom od raka pros ta te, ia ko se u ne ki ma spo mi nje da je to tek ne koliko godina nakon postavljene dijagnoze dijabetesa i uzimane terapije (39). Vazektomija. Povezanost vazektomije s rizikom od raka prostate postalo je važ no pod ruč je is tra ži va nja na kon što su ob jav lje ne tri ret ros pek tiv na is pi tivanja provedena u različitim populacijama u Sjedinjenim Državama (40-42). Neka od najpažljivije dizajniranih nisu uspjela potvrditi povećanje rizika za rak prostate vezano za vazektomiju (43-48). Ispitivanje provedeno u Indiji pokazalo je da je rizik od raka prostate povezan s vazektomijom bio veći u muškaraca koji su imali vazektomiju najmanje dva desetljeća prije postavljanja dijagnoze raka ili koji su imali najmanje 40 godina u vrijeme kad je obavljena vazektomija (49). S obzirom na to da se većina slučajeva raka prostate u Sjedinjenim Državama dijagnosticira putem povišenja za prostatu specifičnog antigena (PSA), tu bi povezanost moglo poduprijeti povišenje PSA nakon vazektomije. Analiza podataka ipak pokazuje da vazektomija ne utječe na koncentra ci ju PSA te da bi dru gi uz ro ci mog li bi ti od go vor ni za po ve ća no ot kri va nje raka prostate u toj kohorti (50). Multivarijatne analize vazektomije s drugim potencijalnim rizičnim čimbenicima kao što su rasa, obiteljska anamneza i prehrambene navike identificiraju vazektomiju kao jedan od pridruženih čimbenika, ali ne i primarno povezanih s razvojem raka prostate. Profesionalna ekspozicija. Pri ispitivanju karcinogenosti drvene prašine došlo je do neočekivanog otkrića da je smrtnost od raka prostate znatno povećana u osoba zaposlenih u drvnoj industriji, kao i u osoba izloženih drvenoj prašini. Također je utvrđeno povećanje rizika kod vatrogasaca, ljudi zaposlenih u termoelektranama te na održavanju željezničkih pruga, što su poslovi s potencijalnom ekspozicijom policikličkim aromatskim ugljikovodicima. Ispitivanjem u Kanadi povećani rizik za rak prostate otkriven je i u poljoprivrednika i učitelja. Isto tako, nađena je i neka povezanost s profesionalnom izloženošću kadmiju, pesticidima, akrilonitril akriličnim vlaknima, kao i nekim drugim supstancijama (51-53). In fek ci je i upa le. Nema čvrstih dokaza da spolno prenosive infekcije povećava ju ri zik od raka pros ta te. Neka, ali ne sva, is traživa nja su ge ri ra ju da prostatitis povećava rizik od raka prostate, dok su neka druga ispitivanja izvijestila o nazočnosti DNA humanog papiloma virusa (HPV) u tkivu raka prostate. Re zul ta ti case-contol ispitivanja u Finskoj pokazali su da bi infekcija onkoge- Epidemiologija raka prostate 31

44 32 Poglavlje 3 nim HPV-om mogla imati udjela u etiologiji manjeg dijela slučajeva raka prostate (54). Rezultati nekih drugih ispitivanja nisu dokazali povezanost HPV-a s rakom prostate, a te razlike u rezultatima vjerojatno se mogu prispisati različitim setovima oligonukleotidnih primera primjenjivanih za PCR (55, 56). Obiteljska anamneza i genetika. Epi de mio loška ot krića u vezi s povećanim rizikom za rak prostate povezanim s obiteljskom anamnezom bolesti upozorila su na važnost genetičkih mehanizama u nastanku raka prostate. Nekoliko je ispitivanja pokazalo da obiteljska anamneza raka prostate znatno po većava ri zik za po je di nu oso bu (57). Od 5 do 10% slučaje va ra ka pros ta te po ve zu je se s vi so ko ri zičnim nas ljed nim ge net skim čim be ni cima. Obi telj ska anam ne za bra ta ili oca s ra kom pros ta te 2 do 3 pu ta po ve ća va ri zik od obo li jevanja, a rizik je suprotno proporcionalan dobi oboljeloga srodnika. Muškarci s obiteljskom anamnezom raka prostate imaju rizik za pojavu raka prostate 6 7 godina ranije od dobi obolijevanja člana obitelji. Rizik od raka prostate povećan je u muškaraca koji imaju obiteljsku anamnezu raka dojke i raka jajnika, što upućuje na po ve za no st BRCA 1 i BRCA 2 mu ta ci je ge na. Ta se po ve za no st sada ispituje u UK u IMPACT istraživanju. Oso be ko je su u ro du, uz to što su ge net ski slič ne, mo gu bi ti iz lo že ne i istim čimbenicima okoliša, kao što su, primjerice, slične prehrambene navike, koje mogu imati ulogu u nastanku raka prostate. Nasuprot tomu, sve je više dokaza za postojanje nasljednog oblika raka prostate, koji se pojavljuje u ranoj životnoj dobi neovisno o prehrambenim i ostalim čimbenicima okoline i brzo napreduje. Također je sve više dokaza da bi patogeneza ove bolesti u Japanu, sa značajno različitim stopama incidencije za klinički manifestnu bolest, mogla biti različita nego u Sjevernoj Americi (58). Ekspresija više različitih gena utječe na rizik od raka prostate. Moguće sredstvo za dijagnozu i na cijepljenje zasnovano liječenje raka prostate, testisa i uterusa mogla bi biti ekspresija gena PAGE-1 u normalnim i tumorskim tkivima prostate, testisa i uterusa (85). Obiteljskoj agregaciji raka prostate pridono se i ge ni na kro mo so mi ma 1 i X. Nije dan od tih ge na ni je iden ti ficiran, ali se aktivno istražuju. Nasljedni rak prostate sličan je nenasljednom s obzirom na dob pojavljivanja, patološki izgled i stupanj (59). Izazov u liječenju raka prostate jest točno razlikovanje onih histoloških oblika lokaliziranog raka prostate koji će metastazirati od onih koji se ne će širiti. Za sada nema prikladnih histoloških biljega koji bi označivali te razlike pa je zbog toga često teško predvidjeti klinički tijek bolesti za pojedinog bolesnika. Povećava se broj dokaza da je kritični događaj u progresiji tumorske sta ni ce od ne me tas tat skog do me tas tat skog fe no ti pa gu bi tak fuk ci je ge na ko ji suprimiraju metastaze. Radovi nekoliko skupina pokazali su da ljudski kromosomi 8, 10, 11 i 17 šifriraju supresiju presadnica raka prostate. Kao rezultat tih radova identificiran je prvi gen koji suprimira presadnice raka prostate, KAI1, koji je lokaliziran na p11-2 regiji kromosoma 11. Drugi značajan gen koji suprimira metastaze raka prostate jest CD44 koji je lokaliziran na p13 regiji kromosoma 11. Novija su ispitivanja pokazala korelaciju između smanjene ekspresije KAI1 gena i CD44 gena i povećanoga malignog potencijala raka prostate. Identifikacija drugih gena koji suprimiraju metastaze omogućit će raz voj di jag nos tič kih bi lje ga ko ris nih u kli nič koj proc je ni pod sta di ja po jedinih tumora (60).

45 Epidemiologija raka prostate 33 I GF-1. Istraživaći su našli povezanost između razine IGF-1 i IGFBP-3 rizika za uznapredovali rak prostate, ali ne i povezanost s ranijim stadijem bolesti. Zaključuju da se mjerenjem razine IGF-1 i IGFBP-3 može predvidjeti rizik od uznapredovalijeg raka prostate čak nekoliko godina unaprijed. Potrebna su daljnja istraživanja na tom području (61) Prevencija raka prostate S obzirom na sadašnje nedostatno poznavanje rizičnih čimbenika, persektive za primarnu prevenciju su slabe, iako se neki slučajevi mogu prevenirati. Epi de mio loška su is pi ti va nja is taknula važno st ra se, do bi i obi telj ske pre dispozicije, ali na njih ne možemo djelovati. Bolje razumijevanje drugih rizičnih čimbenika moglo bi dovesti do boljeg određivanja osobnog rizika pojedinca, što bi omogućilo učinkovitije rano otkrivanje i liječenje. Prehrana. Rezultati utjecaja prehrane nisu još dovoljno jasni, sugerira se prehrana s manje crvenog mesa i masnoća te s više voća i povrća. Nacionalni in sti tut za rak SA D-a pre po ručuje naj ma nje pet ob ro ka voća i po vrća na dan te hra nu s dos ta fitoestrogena, hranu bez pesticida i izbjegavanje alkohola. Hrana i biljke s najvišom antikarcinogenom aktivnošću jesu slatko korijenje, češnjak, soja, kupus, đumbir, citrusi i tamnolisnato povrće. Vitamini i minerali. Zanimanje za beta-karoten nas ta lo je na kon što su istraživanja drugih sijela raka upozorila na zaštitnu ulogu ovog prekursora vitamina A, koji se najvećim dijelom dobiva uzimanjem voća i povrća. Rezultati vezani za rak prostate bili su prilično nekonzistentni pa su neka istraživanja pokazala smanjenje rizika, a druga da nema nikakve povezanosti ili da je moguće povećanje rizika. Tamo gdje je nađena povezanost, ona je ili bila slaba ili nađena samo u dobno specifič nim sku pi na ma. Dok je ne ko li ko is pi ti va nja o beta-karotenu donijelo malo dokaza o potencijalno važnoj ulozi u prevenciji raka prostate, nedavno su rezultati prospektivnog ispitivanja velike kohorte zdravstvenih djelatnika u Sjedinjenim Državama potaknuli interes za ostale karotenoide. U tom je istraživanju uzimanje rajčica, umaka i soka od rajčica te pizze, koji su značajan izvor karotenoida l iko p e na, bilo po ve za no sa smanjenim rizikom od raka prostate. Druga su istraživanja također potvrdila da povećano uzimanje hrane koja sadržava likopen, a to su, osim rajčice, još crveni grejp te lubenica, može smanjiti pojavu ili progresiju raka prostate svojim antioksidativnim djelovanjem koje sprječava oštećenje DNK. U jednom je prospektivnom istraživanju utvrđeno da dva ili više obroka produkata rajčice ili likopena na tjedan najmanje 23% smanjuju rizik od razvoja raka prostate u usporedbi s onima koji to konzumiraju manje od jednom mjesečno (62-64). Rezultati ispitivanja kemoprevencije raka pluća u Finskoj neočekivano su naz na či li da bi al fa-to ko fe rol (vi ta min E) mogao inhibirati karcinogenezu raka prostate. Case-control is p i ti va nj e up o ra b e sup le me na ta vi tam ina i m in erala također je upozorilo na protektivnu ulogu suplemenata vi ta mi na C, E i cin ka. Zemljopisna distribucija smrtnosti zbog raka prostate u SAD-u podržava hipotezu da niske razine v it amina D povezane s niskim izlaganjem suncu mogu povećati rizik od raka prostate. To su potvrdila i novija ekološka, populacijska i in vit ro istraživanja (64-66).

46 34 Poglavlje 3 Nekoliko je istraživanja prije nekoliko godina našlo dokaze o protektivnom djelovanju se le na na rak pros ta te. Ne ka su upućiva la na to da to mo že biti zbog usporavanja progresije tumora, a druga da selen djeluje takoder u fazi inicijacije. Na temelju toga bio je preporučen dnevni suplement od 200 mikrograma selena (67). Ipak, ve li ko is traživa nje u SAD-u»The Se le nium and Vi ta min E Can cer Pre ven tion Trial«(SELECT) ko je je za počelo i za vršilo go di ne pokazalo je da suplementi selen i vitamin E ne sprječavaju rak prostate. Omega-3 masne kiseline. Laboratorijska i istraživanja na životinjama indi ci ra ju da ome ga-3 mas ne ki se li ne (po se bi ce DHA i EPA) mo gu in hi bi ra ti rast raka prostate. Slično sugeriraju i rezultati populacijskih kliničkih istraživanja, odnosno da u prevenciji razvoja raka prostate ulogu ima prehrana s malo mas noća, ali uz do da tak ome ga-3 mas nih ki se li na iz ri ba ili rib ljeg ulja. So ja. Postoji dovoljno dokaza da bi se opravdala brojna klinička ispitivanja ulo ge fitoestrogena, poput genisteina (izoflavonida) iz soje, kao potencijalnog kemoprevencijskog agensa ili kao dopune liječenju raka prostate (68). Ta je opservacija predložena kao jedno od objašnjenja niske učestalosti raka pros ta te u Azi ji, gdje se mno go upot reb lja va so ja. Zeleni čaj. Neki smatraju da Azija ima manju učestalost raka prostate zbog konzumacije zelenog čaja. Laboratorijski su pokusi pokazali da ekstrakt zelenog čaja može zaustaviti rast stanica raka. Nema dokaza da sprječava rak prostate u ljudi. Li je ko vi. Istraživači intenzivno istražuju smanjuju li lijekovi finasterid (Proscar) i dutasterid (Avodart), koji se rabe za liječenje benigne hiperplazije prostate, rizik od raka prostate. Oni sprječavaju stvaranje određenih androgena napadajući na molekulu zvanu SRD5A2, a androgeni su važni u promociji normalnih i karcinoznih stanica i mogu imati ulogu u razvoju raka prostate (69). Ve li ka fa za 3 kli ničkog po ku sa s finasteridom u SAD-u»The Prostate Can cer Pre ven tion Trial«(PCPT), po ka za la je da on može sma nji ti ri zik od raka prostate, ali uz nuspojave u smetnjama erekcije i smanjenju libida. Incidencija raka prostate u ispitivanoj je grupi bila manja nego u kontrolnoj, ali otkriveni slučajevi raka prostate bili su agresivniji. Agensi koji se sada upotrebljavaju u hormonskoj terapiji raka prostate nisu pogodni i za prevenciju zbog visokih troškova i širokoga spektra poratnih nuspojava kao što su seksualna disfuncija, osteoporoza i vazomotorni simptomi. Možda će noviji antiandrogeni imati značajnu ulogu u skoroj budućnosti. In hi bi ci ja C OX- 2. Stalna uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIDs), posebice aspirina, može smanjiti rizik od razvoja nekih malignoma, uk ljučujući rak pros ta te. As pi rin i dru gi NSAI Ds mo gu ri zik od ra ka prostate smanjiti 24-66% (70). U budućnosti će razumijevanje molekularne razine raka prostate pomoći u razvoju novih preventivnih strategija. Već sada rezultati nekih istraživanja sugeriraju novìne kao što je korištenje statinom za smanjenje kolesterola i uporaba lijekova za moduliranje razine inzulina. Daljnjim razumijevanjem pa to ge ne ze i ri zič nih čim be ni ka za oso be vi so kog ri zi ka mo ći će se pro vo di ti i odgovarajuća kemoprevencija raka prostate.

47 Epidemiologija raka prostate Probir Nedovoljno je dokaza o tome treba li preporučiti ili ne probir (skrining) na rak pros ta te u muška ra ca s pros ječnim ri zi kom. Učin ci su pro bi ra na rak prostate kontroverzni, uglavnom zbog sljedećeg. 1. Manjkavost postojećih testova za probir PSA-test ima primjerice relativno visoku stopu lažno pozitivnih nalaza i nisku pozitivnu prediktivnu vrijednost. 2. Ograničenja digitorektalnoga pregleda da se otkrije rani rak prostate. 3. Nedostatak dokaza da rano otkrivanje i liječenje mijenja prirodni tijek bolesti. 4. Teško razlikovanje manjega broja slučajeva koji će progredirati do simptoma i smr ti od ve ćeg dijela ko ji ne će. 5. Zabrinutost da probir može mnoge muškarce bez simptoma bolesti izložiti poznatim neugodnostima (npr. zabrinutost zbog nenormalnog nalaza testa, neugodnost zbog biopsije prostate i rizici od inkontinencije i impotencije zbog agresivnog liječenja, kao što su prostatektomija i zračenje), a uz ne si gur nu do bit. 6. Transrektalna ultrasonografija povezana je s visokom stopom lažno pozitivnih nalaza, pa je neprikladan za probir. 7. Dvojba treba li preporučiti probir dok se još čeka na rezultate randomiziranih kontroliranih pokusa (71). Međutim, podatci nekih istraživanja pokazuju da se godišnjim probirom sa PSA dijagnosticira klinički lokaliziran rak prostate u više od 95% slučajeva, čime se gotovo u potpunosti otklanja dijagnoza metastatskog raka prostate. Neka pak pokazuju da broj dijagnosticiranih slučajeva raka prostate nije znatno povećan probirom. PSA test nije nuždan za neke muškarce, posebice starije od 75 go di na. Nije potvrđena korist od povećanog otkrivanja raka prostate u smislu povećanja dužine ili kakvoće života. Testovi za probir nisu dovoljno validni, a pozitivni nalazi mogu izazvati konfuziju i anksioznost. Pomno praćenje stopa smrtnosti u populaciji moglo bi dati najraniji dokaz o korisnosti ranog otkrivanja raka prostate na razini populacije. Veliki porast incidencije ranoga stadija bolesti bez posljedičnoga smanjenja smrtnosti snažno bi upozorio na nedostatak koristi od ranog otkrivanja (72-74). Poznato je da je latentni karcinom prostate česti nalaz na obdukciji, čak u više od 10% um r lih muš ka ra ca mla đih od 50 go di na, a mno go češ će u sta ri jih. Česta pojavnost indolentnog raka prostate jasan je pokazatelj opsega mogućeg predijagnosticiranja (»overdiagnosis«). Prosječni je»lead time«, prema procjenama, 6 do 12 godina. Prognoze su povoljne, petogodišnje relativno pre živ lje nje iz no si u Eu ro pi oko 77% (12,75), a u SA D-u 99%, ali vi še od 90% karcinoma otkrije se u lokaliziranom ili regionalnom stadiju bolesti. Treba spomenuti da je u posljednjih 25 godina petogodišnje relativno preživljenje u SAD-u poraslo sa 69 na spomenutih 99%. U tijeku su dva velika randomizirana pokusa o probiru raka prostate, jed no u Eu ro pi i dru go u SA D-u. Eu rop sko pod na zi vom ERSPC uk lju čuje osam cen ta ra i obuh va ća više od muš ka ra ca u do bi od 50. do 74.

48 36 Poglavlje 3 go di ne. Učinci na mor ta li tet ana li zi rat će se U SA D-u po kus pod nazivom PLCO obuhvaća probir na četiri sijela raka prostatu, pluća, debelo cri je vo i ova rij. Za pros ta tu je iz među i go di ne obuh va će no muškar ca u do bi od 55. do 74. go di ne. Kao pro bir ni te st ra bi li su se PSA i digitorektalni pregled (12). Impakt digitorektalnog pregleda na smrtnost od raka prostate procjenjivan je u ne ko li ko case-control studija. Rezultati nisu konzistetni. Neki indiciraju sma nje nje mor ta liteta od 30 do 50%, a dru gi ne po ka zu ju ni kak ve dob ro biti. Glavno je ograničenje mala osjetljivost za otkrivanje rane bolesti.»overdiagnosis«je potencijalno najveći problem u probiru raka prostate. Procje nju je se da 30 45% kar ci no ma ot kri ve nih pro birom ne bi bi lo ina če dijagnosticirano tijekom života, a liječenje raka prostate ima nekoliko značajnih nuspojava, kao što su disfunkcija erekcije, urinarna inkontinecija, iritacija rektuma i m. mjehura nakon zračenja (12). Preporuke raznih organizacija za probir raka prostate (12). SZO (Svjetska zdravstvena organizacija): ne preporučuje UICC (Međunarodna unija protiv raka): nema o tome dokaza EU: ne preporučuje Canadien Task Force on Preventive Health Care: ne preporučuje US Preventive Task Force: ne preporučuje American Cancer Society: godišnje digitorektalni pregled i PSA od 50. godine života. Preporuka je također da se ti testovi primjenjuju u osoba s visokim rizikom počevši od 45. godine (Afroamerikanci i oni s obiteljskom anamnezom). Osim toga, muškarci trebaju biti informirani o dobrobitima i ograničenjima testiranja tako da mogu sami donjeti odluku o pristupanju probiru. American Urological Association (AUA): muškar ci dob roga zdrav lja go dišnji PSA od 50. go di ne živo ta ili od 40. za one s vi so kim ri zi kom (Af roame ri kan ci i oni ko ji u anam ne zi ima ju oca, bra ta ili si na s ra kom pros ta te). Literatura 1. Boyle P, Maisonneuve P, Napalkov B. Incidence of Prostate Cancer Will Double by the year 2030: The Argument For. Eur Urol 1996; 29 (suppl 2): Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Služba za epidemiologiju, Registar za rak. Incidencija raka u Hrvatskoj, Bilteni Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Curado MP, Edwards B, Shin HR, Storm H, Ferlay J, Heanue M, Boyle P(eds). Cancer Incidence in Five Continents Vol. IX. Lyon: IARC Scientific Publication No. 160, Ferlay, F. Bray, P. Pisani and D.M. Parkin. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, IARC CancerBase No. 5. Version 2.0., Lyon, IARCPress, Shimizu H, Ross RK, Bernstein L, Yatani R, Henderson BE, Mack TM. Cancers of the prostate and breast among Japanese and white immigrants in Los Angeles County. Br J Cancer1991; 63: Mettlin C, Murphy GP, Babaian RJ i sur. The results of a five year early prostate cancer detection intervention. Cancer 1996; 77: Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Basler JW. Detection of organ confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening. JAMA 1993; 270: Potosky AL, Miller BA, Albersen PC, Kramer BS. The role of increasing detection in the rising incidence of prostate cancer. JAMA 1995; 273:

49 9. Gilliland F, Becker TM, Smith A, Key CR, Samet JM. Trends in prostate cancer incidence and mortality in New Mexico are consistent with an increase in effective screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. Atlanta: American Cancer Society, Kosary CL, Ries LAG, Miller BA, Hankey BF, Harras A, Edwards BK. SEER Cancer Statistics Review Bethesda: National Cancer Institute, NIH Pub. No , Coleman MP, Alexe D-M, Albreht T, McKee M. Eds.). Responding to the challenge of cancer in Europe. European Observatory, Institute of Public Health of the Republic of Slovenia, Ljubljana, Gronberg, Henrik. Prostate cancer epidemiology. Lancet 2003; 361: Mettlin C. Recent developments in the epidemiology of prostate cancer. Eur J Cancer 1997; 33(3): Merril RM, Weed DL, Feuer EJ. The lifetime risk of developing prostate cancer in white and black men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6(10): Boyle P, Zaridze DG. Risk factors for prostate and testicular cancer. Eur J Cancer 1993; 29A-7: Ross RK, Bernstein R, Lobo RA i sur. 5-alpha-reductase-activity and risk of prostate cancer among Japanese and US white and black males. Lancet 1992; 339: Kolonel LN. Nutrition and prostate cancer. Cancer Causes Control 1996; 7(1): Brawley OW, Ford LG, Thompson I, Perlman JA, Kramer BS. 5-?-reductase inhibition and prostate cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: Miller LR, Partin AW, Chan DW i sur. Influence of radical prostatectomy on serum hormone levels. J Urol 1998; 160(2): Daniell HW. A worse prognosis for men with testicular atrophy at therapeuticorchiectomy for prostate carcinoma. Cancer 1998; 83(6): World Cancer Reasearch Fund/American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: American Institute for Cancer Research, 1997: Giovanucci E, Rim EB, Colditz GA i sur. A prospective study of dietary fat and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85: La Vecchia C, Negri E, D Avanzi B, Franceschi S, Boyle P. Dairy products and the risk of prostate cancer. Oncology 1991; 48: Graham S, Haughey B, Marshall J i sur. Diet in the epidemiology of carcinoma of the prostate gland. J Ntl Cancer Inst 1983; 70: Le Marchand L, Kolonel LN, Wilkens LR, Myers BC, Hirohata T. Animal fat consumption and prostate cancer: a prospective study in Hawaii. Epidemiology 1994; 5(3): Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, Grodstein F, Giovanucci EL, Stampfer MJ. Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86: Rohan TE, Howe GR, Burch JD, Jain M. Dietary factors and risk of prostate cancer: a case control study in Ontario, Canada. Cancer Causes Control 1995; 6: Kolonel LN, Yoshizawa CN, Hankin JH. Diet and prostate cancer: a case-control study in Hawaii. Am J Epidemiol 1988; 127: Mettlin C, Selenkas S, Natarajan N, Huben R. Beta-carotene, animal fats and prostate cancer risk: a case-control study. Cancer 1989; 64: West DW, Slattery ML, Robinson LM, French TK, Mahoney AW. Adult dietary intake and prostate cancer risk in Utah: a case control study with special emphasis on aggressive tumors. Cancer Causes control 1991; 2: Chan, June M., et al. Dairy products, calcium, and prostate cancer risk in the Physicians Health Study. American Journal of Clinical Nutrition 2001; 74: Lumey LH, Pittman B, Wynder EL. Alcohol use and prostate cancer in U.S. whites: no association in a confirmatory study. Prostate 1998; 36(4): Breslow RA, Weed DL. Review of epidemiological studies of alcohol and prostate: , Nutr Cancer 1998; 30(1): Hayes RB, Brown LM, Schoenberg JB i sur. Alcohol use and prostate cancer risk in US blacks and whites. Am J Epidemiol 1996; 143(7): Epidemiologija raka prostate 37

50 38 Poglavlje Hickey K, Do KA, Green A. Smoking and prostate cancer. Epidemiol Rev 2001; 23(1): Whittemore AS, Kolonel LN, Wu AH i sur. Prostate cancer in relation to diet physical activity, and body size in blacks, whites and Asians in the United States and Canada. J Natl Cancer Inst 1995; 87: Bravi, F. et al. Self-reported history of hypercholesterolaemia and gallstones and the risk of prostate cancer. Annals of Oncology, published online April 12, Rodriguez, C et al. Diabetes and Risk of Prostate Cancer in a Prospective Cohort of US Men. American Journal of Epidemiology 2005; 161: Honda GD, Bernstein L, Ross RK, Greenland S, Gerkins V, Henderson BE. Vasectomy, cigarette smoking and age at first sexual intercourse as risk factors for prostate cancer in middle-age men. Br J Cancer 1988; 57: Mettlin C, Natarajan N, Huben R. Vasectomy and prostate cancer risk. Am J Epidemiol 1990; 132: Rosenberg L, Palmer JR, Zauber AG, Warshauer ME, Stolley PD, Shapiro S. Vasectomy and the risk of prostate cancer. Am J Epidemiol 1990; 132: John EM Platz EA, Yeole BB, Cho E, Jussawalla DJ. Vasectomy and prostate cancer: a casecontrol study in India. Int J Epidemiol 1997; 26(5): Whittemore AS, Wu AH i sur. Vasectomy and prostate cancer: results from a multiethnic case-control study. J Natl Cancer Inst 1995; 87: Rosenberg L, Palmer JR, Zauber AG i sur. The relation of vasectomy to the risk of cancer. Am J Epidemiol 1994; 140: Hayes RB, Pottern LM, Greenberg R i sur. Vasectomy and prostate cancer in US blacks and whites. Am J Epidemiol 1993; 137: Bernal-Delgado E, Latour-Perez J, Pradas-Arnal F, Gomez-Lopez LI. The association between vasectomy and prostate cancer: a systematic review of the literature. Fertil Steril 1998; 70(2): Zhu K, Stanford JL, Daling JR i sur. Vasectomy and prostate cancer: a case-control study in a health maintenance organization. Am J Epidemiol 1996; 144(8): Stanford JL, Wicklund KG, McKnight B, Daling JR, Brawer MK. Vasectomy and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8(10): Platz EA, Yeole BB, Cho E, Jussawalla DJ. Vasectomy and prostate cancer: a case-control study in India. Int J Epidemiol 1997; 26(5): Lassen PM, Thompson IM Jr, Helfrick B. Serum prostate-specific antigen concentration before and after vasectomy. Mil Med 1996; 161(6): Stellman SD, Demers PA, Colin D, Boffetta P. Cancer mortality and wood dust exposure among participants in the American Cancer Prevention Study-II (CPS-II). Am J Int Med 1998; 34(3): Krstev S, Baris D, Stewart P i sur. Occupational risk factors and prostate cancer in U.S. blacks and whites. Am J Ind Med 1998; 34(5): Buxton JA, Gallagher RP, Le ND, Band PR, Bert JL. Occupational risk factors for prostate cancer mortality in British Columbia, Canada. Am J Ind Med 1999; 35(1): Dillner J, Knekt P, Boman J i sur. Sero-epidemiological association -between humanpapillomavirus infection and risk of prostate cancer. Int J Cancer 1998; 75(4): Strickler HD, Burk R, Shah K i sur. A multifaceted study of human papillomavirus and prostate carcinoma. Cancer 1998; 82(6): Terris MK, Peehl DM. Human papillomavirus detection by polymerase chain reaction in benign and malignant prostate tissue is dependent on the primer set utilized. Urology 1997; 50(1): Stanford JL, Ostrander EA. Familial prostate cancer. Epidemiol Rev 2001; 23(1): Rowley KH, Mason MD. The aetiology and pathogenesis of prostate cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997; 9(4): Narod S. Genetic epidemiology of prostate cancer. Biochim Biophys Acta 1999; 1423(1): F Ward JM, Konishi N, Ohshima M, Lamb PW, Jorcyk CL, Barrett JC. Expression of KAI1 in paraffin-embedded normal, hyperplastic and neoplastic prostate and prostate carcinoma cell lines. Pathol Int 1998; 48(2):87-92.

51 62. Chan, June M. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and IGF binding protein-3 as predictors of advanced- stage prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 94, December 18, 2002, pp Chan JM, Giovannucci EL. Vegetables, fruits, associated micronutrients, and risk of prostate cancer. Epidemiol Rev 2001; 23(1): Gann PH, Ma J, Giovanucci E, Willet W, Sacks FM, Hennekens CH et a. Lower prostate cancer risk in men with elevated plasma lycopene levels: results of a prospective analysis. Cancer Res 1999; 59(6): Kristal AR, Stanford JL, Cohen JH, Wicklund K, Patterson RE. Vitamin and mineral supplement use is associated with reduced risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8(10): Taylor JA, Hirvonen A, Watson M, Pittman G, Mohler JL, Bell DA. Association of prostate cancer with vitamin D receptor gene polymorphism. Cancer Res 1996; 56(18): Giovanucci E, Rimm EB, Wolk A, Ascherio A. Calcium and fructose intake in relation to risk of prostate cancer. Cancer Res 1998; 58(3): Taylor, PR, et al. Science peels the onion of selenium effects on prostate carcinogenesis (editorial). Journal of the National Cancer Institute 2004; 96: Moyad MA. Soy, disease prevention, and prostate cancer. Semin Urol Oncol 1999; 17(2): Etzioni RD, Howlader N, Shaw PA, et al.: Long-term effects of finasteride on prostate specific antigen levels: results from the prostate cancer prevention trial. J Urol 2005; 174 (3): Burger MJ, Steginga SK, Scott W, Gardiner RA. Chapter. Prevention of Prostate Cancer. In Prostate Cancer. Dostupno na http// 10. Updated March 1, McNaughton Collins M, Fletcher RH. Research questions concerning prostate cancer screening. Cancer Causes Control 1997; 8: Strnad M, Znaor A, Šamija M. Epidemiology of prostate cancer. Libri Oncol 1998; 27(2-3): Strnad M. Epidemiologija raka prostate. Medix 2005; 60/61: Šamija M, Strnad M, Ebling Z (Ur.). Kako spriječiti i rano otkriti rak? Hrvatsko onkološko društvo HLZ, Medicinska naklada, Berrino F et al. Survival for eight major cancers and all cancer combined for European adults diagnosed in : results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncol 2007; 8(9): Epidemiologija raka prostate 39

52

53 Poglavlje 4 Patologija raka prostate Bo žo Kruš lin, Da vor To mas 4.1. Uvod Patohistološka dijagnoza karcinoma prostate za svakog je patologa svojevrstan izazov koji u posljednje vrijeme postaje još veći zbog povećanog broja biopsija prostate. Kliničko stajalište da se svakom bolesniku s povišenom serumskom vrijednosti za prostatu specifičnog antigena (PSA), bez obzira na digitorektalni pregled, napravi biopsija, znatno je povećalo broj slučajeva u kojima se susreće vrlo mala količina karcinoma u bioptičkom materijalu ili je patohistološka prezentacija karcinoma u biopsiji upit na (1, 2) Materijal i metode patohistološke dijagnostike karcinoma prostate Patohistološka dijagnoza karcinoma prostate najčešće se postavlja na materijalu dobivenom biopsijom iglom, a može se postaviti i na materijalu dobivenom transureteralnom resekcijom prostate (TUR), odnosno u materijalu nakon prostatektomije (1, 2) Biopsija iglom Tradicionalno je u biopsiji prostate upotrebljavana igla promjera 14, međutim, u zadnje vrijeme biopsije se rade tanjom iglom promjera 18, čime se na patohistološku analizu dobiva još manje materijala koji je vrlo osjetljiv i podložan arteficijelnim promjenama, a na temelju kojega treba postaviti ispravnu dijagnozu (1-3). U obič nim se situacijama dobije šest uzoraka (»sextant biopsy«), koji uključuju po jedan trakasti ko ma dić tki va du ži ne do 3 cm i prom je ra 0,1 cm iz vr ška, sre diš njeg di je la i ba ze obostrano. U posljednje je vrijeme došlo do modifikacije postojećega protokola te se sve češ će uzi ma po 8, 10 ili vi še uzo ra ka tki va (1, 2). No vija su is tra ži va nja po ka zala da 41

54 42 Poglavlje 4 Sli ka 4-1. Zbog osjetljivosti materijala i zahtjevnosti dijagnostičkog postupka uzorci se nakon učinjenog zahvata stavlja ju u kap su le na spuž vi cu ka ko se ne bi savijali niti lomili tijekom fiksacije. uzimanje 10 ili više bioptata povećava učestalost dijagnoze karcinoma za 35% u odnosu na tradicionalni protokol (4, 5). Zbog osjetljivosti materijala i zahtjevnosti dijagnostičkog postupka potrebno je vrlo oprezno rukovanje bioptičkim materijalom dobivenim biopsijom iglom. Uzorci se nakon učinjenog zahvata stavljaju u kap su le na spuž vi cu ka ko se ne bi sa vi ja li ni ti lo mi li ti je kom fiksacije (sl. 4-1.). Kap su la se zat vo ri te se na njoj oz na či mjes to s ko je ga je uze ta biopsija. Tako pripremljena kapsula stavlja se u bočicu s 10% puferiranim formalinom i šalje na patohistološku analizu (6-8). Prikladna obradba bioptičkog materijala zahtijeva rezanje i bojenje triju rezova po ci lin dru (serijski rezovi), a preostali se materijal može u obliku dodatnih rezova iskoristiti za histokemijsku ili imunohistokemijsku analizu u slučajevima suspektnog nalaza (6) Transureteralna resekcija prostate U 8 do 10% obo lje lih u ko jih je TUR pros ta te nap rav ljen bez pret hod noga kliničkog znanja o postojanju karcinoma može se naći karcinom prostate. Karcinom koji se dijagnosticira u tim slučajevima najčešće potječe iz prijelazne zo ne i obič no je nis kog gra du sa, ia ko katkad mo že biti ri ječ i o kar ci no mu iz periferne zone, posebice ako je posrijedi veliki tumor (9, 10). Materijal dobiven TUR-om može sadržavati nekoliko stotina uzoraka prostate i u takvim slučajevima nije moguće mikroskopski pregledati sve uzorke. Da bi se osigurao reprezentativni uzorak za mikroskopsku analizu, nasumice se preuzima 8 do 10 kapsula primljenog materijala. Ovakav će postupak osigurati ispravnu dijagnozu karcinoma u više od 90% bolesnika pa čak i u slučajevima u kojoma je karcinom prisutan u manje od 5% primljenog materijala (11, 12) Lo ka li za ci ja i mak ros kop ski iz gled Većina karcinoma prostate (70 do 75%) nastaje u perifernoj zoni, posebice u stražnjem i postraničnim dijelovima periferne zone. U prijelaznoj se zoni na la zi 15 20% tu mo ra, dok je samo oko 10% tu mo ra smješ te no u cen tral noj, periuretralnoj zoni. Općenito se može reći da su tumori iz prijelazne zone manji i nižeg gradusa u usporedbi s tumorima iz periferne zone. Multipli tumori na đu se u oko 50% obo lje lih, a api kal na je re gi ja naj češ će mjes to gdje se vi di drugi karcinom čiji volumen obično ne prelazi 0,5 cm 3 (1).

55 Patologija raka prostate 43 U materijalu dobivenom transuretralnom resekcijom ili radikalnom prostatektomijom makroskopski je vrlo teško prepoznati karcinom prostate, posebno ako je riječ o malom tumoru. Uzorci dobiveni transuretralnom resekcijom koji sadržavaju karcinom mogu katkad biti čvršći u usporedbi s onima nodularne hiperplazije, a boja im je obično žućkasto-narančasta, za razliku od sivkasto-smeđaste boje uzoraka s hiperplazijom prostate (1). U materijalu dobivenom radikalnom prostatektomijom moguće je prepoznati tumore čiji promjer prelazi 0,5 cm. Takvi su tumori obično i većeg gradusa i stadija od onih koje nije moguće makroskopski identificirati. U istraživanju koje je proveo Renshaw (13) 92% tumora stadija T3, 81% tumora Glea sonova zbro ja 8 ili vi še te 72% tu mo ra prom je ra ve ćeg od 1 cm bi lo je moguće makroskopski prepoznati. Na poprječnim prerezima kroz prostatu pod ruč ja zah va će na tu mo rom naj češ će su vid lji va ne pos red no is pod kap su le, a mo gu se pre poz na ti po to me što su kom pak tni ja i glađa, čes to i tvr đa u usporedbi sa spužvastim ili cističnim područjima koja su karakteristična za tkivo bez tumora. Površina tumora katkada može biti sitnozrnata, a boja najčešće varira od žućkaste do narančaste. Granice se tumora makroskopski ne mogu jasno odrediti i obično se mikroskopski nađe veća količina tumora nego što bi se to moglo pretpostaviti na temelju makroskopskoga pregleda. Pojedini veliki tumori koji difuzno infiltriraju cijelu prostatu ne mogu se makroskopski prepoznati. U usporedbi s većinom drugih tumora u karcinomu prostate krvarenje i nekroza izuzetno se rijetko vide i makroskopski i mikroskopski (1). Makroskopski se karcinom prostate najčešće može zamjeniti s većim područjima žljezdane atrofije, infarktom u fazi cijeljenja, hiperplazijom strome, granulomskim prostatitisom i različitim infekcijama prostate (1, 14) Mikroskopski izgled Acinarni ili uobičajeni adenokarcinom prostate čini 90 do 95% svih primarnih karcinoma prostate. Preostalih 5 do 10% otpada na posebne tipove karcinoma prostate u koje se ubrajaju atrofični adenokarcinom, adenokarcinom prostatičnih duktusa (»endometroidni karcinom«), pseudohiperplastični adenokarcinom, adenokarcinom pjenušavih stanica, mucinozni adenokarcinom, karcinom stanica tipa»prstena pečatnjaka«, onkocitni adenokarcinom, adenoskvamozni i karcinom pločastih stanica, bazaloidni i adenocistični karcinom, urotelni karcinom prostate, neuroendokrini karcinom, sarkomatoidni karcinom i karcinom nalik na limfoepiteliom (1, 15, 16) Aci nar ni ade no kar ci nom Mikroskopski izgled adenokarcinoma prostate može se protezati od dobro diferenciranih tumora čije se žlijezde teško mogu razlikovati od žlijezda normalnoga prostatičnoga tkiva do slabo diferenciranih tumora za koje je histološki teško utvrditi da primarno potječu iz prostate. Mikroskopska dijagnoza ili sumnja na karcinom u klasičnim slučajevima obično se postavlja već na malom ili srednjem povećanju, a temelji se na kombinaciji arhitekturnih i citoloških kriterija. Glavni arhitekturni kriteriji jesu: infiltrativni rast i odsut-

56 44 Poglavlje 4 nost bazalnih stanica, dok je glavni citološki kriterij prisutnost makronukleola (nuk leo li ve ći od 1 μm) u jez gri tu mor skih sta ni ca (1-3). Uz glav ne di jag nostičke kriterije predloženo je i nekoliko dodatnih kriterija koji bi trebali olakšati postavljanje dijagnoze karcinoma prostate. Kao dodatni kriteriji predloženi su: perineuralna invazija, prisutnost kolagenskih mikronodula (mucinozna fibroplazija), glomerularizacija, pomicanje nukleola prema jezgrinoj membrani (tzv. marginacija nukleola), pojava multiplih nukleola, prisutnost plavkastoga mucinoznog materijala u lumenu acinusa, intraluminalni kristaloidi, intraluminalni amorfni eozinofilni materijal, periacinarni haloi (tzv. kleftovi) i drugi, međutim, većina ovih predloženih dodatnih kriterija može se vidjeti i u normalnim žlijezdama (1-3, 7, 8, 17). Od dodatno predloženih kriterija najveće dijagnostičko značenje imaju perineuralna invazija, prisutnost kolagenskih mikronodula (mucinozna fibroplazija) i glomerularizacija (17, 18). Promjene prostatične strome koje su povezane s karcinomom, a uključuju pojavu miofibroblasta u stromi mogu se histokemijski i imunohistokemijski dokazati te su također potencijalni dodatni kriterij koji se može iskoristiti u dijagnostičke svrhe (19) Diferencijalna dijagnoza U diferencijalnoj dijagnozi adenokarcinoma prostate ponajprije treba razmotriti sljedeće promjene: prostatičnu intraepitelijalnu neoplaziju (PIN), atipičnu adenomatoidnu hiperplaziju ili adenozu, atrofiju (parcijalnu i komplet nu), pos tat ro fičnu hiperplaziju, hiperplaziju bazalnih stanica, Cowperove žlijezde, mezonefričku hiperplaziju, nefrogeni adenom, promjene povezane sa zračenjem, hiperplaziju žlijezda verumontanuma, malakoplakiju, sjemenske mjehuriće, kribriformnu hiperplaziju svijetlih stanica, nespecifični granulomski prostatitis, paraganglije, prostatičke infarkte, sklerozirajuću adenozu, ksan tom te in filtraciju limfocitima koji imaju izgled»prstena pečatnjaka«(1-3, 20). U razlikovanju ovih promjena koje mogu imitirati karcinom uz klasične prethodno nabrojene mikroskopske kriterije važnu ulogu ima imunohisto ke m i ja Imunohistokemijski profil karcinoma prostate Najiskorištavaniji imunohistokemijski markeri jesu za prostatu specifič ni antigen (PSA), za prostatu specifična kisela fosfataza (PAP), citokeratin visoke molekularne težine (34βE12), p63 i alpha-methyl-acyl-coa racemase (AMACR), (1, 21-28). PSA je imunohistokemijski marker prostatične diferencijacije koji je izražen u citoplazmi epitelnih stanica benignih i malignih promjena prostate, ali nije izražen u bazalnim stanicama prostate, stanicama sjemenskih mjehurića te urotelnom epitelu (1, 21). Zbog toga je dijagnostički koristan u razlikovanju adenokarcinoma prostate od drugih tumora koji se sekundarno šire u prostatu, kao i u određivanju primarnog tumora u slučajevima metastaza adenokarcinoma nepoznatoga primarnog podrijetla (1, 21). PSA može poslužiti i u razlikovanju adenokarcinoma prostate od benignih promjena koje ga mogu mikroskopski imitirati, a spomenute su prije u sklopu diferencijalne dijagnoze. U rijetkim slučajevima adenokarcinomi prostate visokog gradusa mogu biti

57 Patologija raka prostate 45 ne ga tiv ni na PSA (1, 21). PAP ima slič na svoj stva kao i PSA te se naj češ će rabi u slučajevima suspektnog karcinoma prostate pri kojemu je imunohistokemijska reak ci ja na PSA bi la ne ga tiv na (1). Protutijelo 34βE12 identificira keratin visoke molekularne težine koji je prisutan u citoplazmi bazalnih stanica prostatičnih žlijezda i stoga ima značajnu dijagnostičku primjenu jer je uvijek prisutan (premda katkad diskontinuirano) u benignim žlijezdama i odsutan u uobičajenom adenokarcinomu bez ob zi ra na gra dus (1, 21, 22). Sto ga je izu zet no ko ris tan u raz li ko va nju adenokarcinoma prostate od PIN-a, adenoze, atrofije, postatrofične hiperplazije, hiperplazije bazalnih stanica, sklerozirajuće adenoze i promjena povezanih sa zračenjem (21). Važno je napomenuti da je citokeratin 34βE12 kadšto prisutan kao kontinuirani ili diskontinuirani sloj u karcinomu velikih kanala, a može biti izražen, iako izuzetno, u samim karcinomskim stanicama (1). Važniji imunohistokemijski marker koji je koristan u razlikovanju PIN-a i kar ci no ma od slič nih dob roćudnih prom je na jest p63. p63 bo ji sa mo jez gre bazalnih stanica, dok je u epitelnim stanicama negativan (1, 21-23). Njegova prednost u odnosu na citokeratin jest u tome što boji i određenu malu subpopulaciju prostatičnih bazalnih stanica koje su negativne na citokeratin, manje je os jet ljiv na artificijelne promjene tkiva koje se posebice mogu vidjeti u materijalu dobivenom TUR-om, a i lakše ga je interpretirati zbog nuklearne pozitivnosti u odnosu na citoplazmatsku pozitivnost citokeratina (1, 22). U zadnje vrijeme za razlikovanje benignih od neoplastičnih acinusa sve se više rabi molekularni marker alfa-methyl-coa racemase (AMACR) (1, 24-27). Taj je marker posebno koristan u dijagnozi atipične proliferacije malih acinusa (ASAP) i u razlikovanju karcinoma od hormonski liječenih benignih acinusa (24-27). Njegova prednost pred citokeratinom visoke molekularne težine 34βE12 jest u tome što daje pozitivnu citoplazmatsku reakciju u karcinomskim epitelnim stanicama, dok epitelne stanice benignih acinusa ne boji (1). Međutim, AMACR nije specifičan za karcinom prostate jer je pozitivan i u 12% nodularnih hiperplazija, 17,5% atipičnih adenomatoznih hiperplazija i u vi še od 90% PI N-o va te ga je naj bo lje rabiti u ko ktelu sa spe ci fičnim markerima bazalnih stanica, posebice s p63 (26-28) Određivanje histološkoga stupnja diferenciranosti (Glea sonov gra dus i Glea sonov zbroj) Za određivanje histološkoga stupnja diferenciranosti (gradusa) raka prostate osmišljeni su brojni sustavi graduiranja. Osnovno pitanje i kamen spoticanja svih predloženih sustava bilo je treba li određivanje diferenciranosti raka prostate temeljiti samo na stupnju diferenciranosti žlijezda ili gradus treba sadržavati kombinaciju žljezdane diferenciranosti i nuklearne atipije, odnosno treba li diferenciranost biti određena prema najslabije diferenciranoj ili najzastupljenijoj komponenti tumora. Najzastupljeniji, a ujedno i od WHO-a preporučeni sustav za određivanje diferenciranosti raka prostate jest Gleasonov gradus, odnosno zbroj (1, 21). Gleasonov sustav određivanja diferenciranosti, koji je prvi put predstavljen godine, temelji se na arhitekturnim značajkama žlijezda karcinoma prostate, dok u nje ga ni je uk lju če na nuk lear na atipija (29). Postoji pet stupnjeva diferenciranosti adenokarcinoma prostate

58 46 Poglavlje 4 prema Gleasonu, odnosno pet Gleasonovih uzoraka. Gleasonov uzorak 1 označuje najbolje diferencirani, dok je Gleasonov uzorak 5 najslabije diferencirani tu mor. Glea son i sur. (29) po ka za li su da je prog no za kar ci no ma pros ta te kompatibilna sa zbrojem stupnja diferenciranosti dviju najzastupljenijih komponenti tumora. U svakoj je biopsiji zbog toga potrebno odrediti Gleasonov uzorak (eng.»gleason pattern«) za najzastupljeniji (primarni) i sljedeći po zastupljenosti (sekundarni) histološki oblik. Zbrajanjem vrijednosti Gleasonova uzorka primarne i sekundarne komponente dobije se Gleasonov zbroj (npr. Glea sonov zbroj 3+4=7). Ako tu mor ima sa mo je dan Glea sonov uzo rak, Gleasonov se zbroj dobiva udvostručivanjem, odnosno množi se s dva (npr. Glea sonov zbroj 3+3=6) (1, 21). Bu du ći da pos to ji pet stup nje va Glea sonova uzor ka, Glea sonov se zbroj mo že kre ta ti od 2 do 10. Dob ro di fe ren ci ra ni tumo ri ima ju Glea sonov zbroj 2 do 4, sred nje di fe ren ci ra ni 5 do 6, a sla bo di feren ci ra ni 8 do 10. Tu mo ri Glea sonova zbro ja 7 smat ra ju se sred nje do sla bo diferenciranima, a, ovisno o prevladavajućoj komponenti, mogu biti svrstani u jed nu od ovih dviju ka te go rija (1, 21). Glea sonovi zbro je vi 2 i 3 vi de se izu zetno ri jet ko jer je Glea sonov uzo rak 1 neuo bi ča jen. Glea sonov zbroj 4 ta ko đer je ri je dak jer se Glea sonov uzo rak 2 naj češ će vi di u kom bi na ci ji s Glea sonovim uzor kom 3, što u ko nač ni ci daje Glea sonov zbroj 5. Glea sonovi zbro je vi 2 do 4 mogu se eventualno vidjeti u materijalu dobivenom transuretralnom resekcijom i riječ je o tumorima iz prijelazne zone prostate. U materijalu dobivenom biop si jom ig lom naj češ ći Glea sonovi zbro je vi jesu 6 i 7, a pred lo že no je da se zbrojevi od 2 do 4 u tako dobivenom materijalu ne dijagnosticiraju (1, 21). Mikroskopski su tumori Gleasonova uzorka 1 obilježeni proliferacijom malih do srednje velikih, gusto zbijenih acinusa čiji oblik i veličina tek blago variraju. Tumor ne raste infiltrativno, nego potiskuje okolno prostatično tkivo. Takvi tumori vide se izuzetno rijetko, gotovo isključivo u prijelaznoj zoni i, kad su prisutni, obično označuju tek manji dio cjelokupnog tumora te se ne uključuju u Gleasonov zbroj. U diferencijalnoj dijagnozi treba razmotriti atipičnu adenomatoidnu hiperplaziju od koje se razlikuju po odsutnosti bazalnoga sloja stanica i prisutnosti makronukleola, a za postavljanje ispravne dijagnoze vrlo je često potrebno provesti imunohistokemijsku analizu (1, 21, 29). Gleasonov uzorak 2 mikroskopski se razlikuje od Gleasonova uzorka 1 tek po nešto izraženijoj varijaciji u obliku i veličini žlijezda. Granica tih tumora pre ma okol nome tki vu u pra vi lu je ek span ziv na kao i kod Glea sonova uzor ka 1, međutim, u pojedinim se slučajevima može rubno vidjeti minimalna invazija u zdravo prostatično tkivo. Većina tih tumora također se vidi u prijelaznoj zoni, iako se katkad mogu naći u i perifernoj zoni prostate. Razlikovanje Gleasonova uzor ka 2 od 1 vr lo je čes to teš ko, me đu tim, ne ma ne ko važ ni je kli nič ko zna če nje (1, 21, 29). Gleasonov uzorak 3 ujedno je i najzastupljeniji Gleasonov uzorak (sl. 4-2A). Pre ma ori gi nal noj she mi iz go di ne 1974., di je li se na tri pod ti pa ozna če na s A, B i C (29). Glea sonov uzo rak 3A mik ros kop ski je obi lje žen nakupinama nepravilnijih i većih žlijezda između kojih je više strome nego u Gleasonovu uzorku 1 i 2. Žlijezde su obično nepravilne, uglate i ponešto izdužene, a katkad i lagano cistično proširene. Sitne žlijezde, manje od onih u Gleasonovu uzorku 1 i 2, obložene stanicama oskudne citoplazme obilježje su gradusa 3B. Taj se uzorak lako može zamijeniti sa žarištima atrofi je (1, 29).

59 Patologija raka prostate 47 U tim dvama uzorcima često su neoplastični acinusi pomiješani s većim benignim žlijezdama, što ih razlikuje od Gleasonova uzorka 1 i 2, a ta ko đer se če sto oko njih mo gu vid je ti i tzv. ha loi ili cleftovi (7, 8). Stanice koje oblažu takve acinuse obično imaju amfofil nu citoplazmu, premda kadšto citoplazma može biti obilna i pjenušava. Jezgre su veće s izraženijom atipijom i često jasnim eozinofilnim, ek scen trič no smješ te nim mak ro nuk leo lom (nuk leol ve ći od 1 μm). U originalnoj Gleasonovoj shemi papilarni i kribriformni tip karcinoma označeni su kao 3C, međutim, u novijim inačicama Gleasonove sheme kribriformni tip karcinoma prebačen je u Gleasonov uzorak 4. Katkad se papilarni i kribriformni tip karcinoma može teško razlikovati od PIN-a visokoga stupnja te je potreban oprez pri postavljanju dijagnoze (1, 21, 29). Glea sonov uzo rak 4 ori gi nal no se di je li na dva pod ti pa A i B (29). Uzorak A karakteriziran je sitnim, spojenim i gusto zbijenim tumorskim žlijezdama koje se naslanjaju jedna na drugu (sl. 4-2B). Između susjednih žlijezda nema strome, a žlijezde mogu biti slabo formirane te se lumeni acinusa katkad mogu vidjeti tek pod velikim povećanjem. Stanice koje oblažu takve acinuse imaju eozinofilnu ili amfofilnu citoplazmu, a jezgre su velike s vidljivim nukleolom, prem da kadšto mo gu bi ti i sit ni je, tam ne bez jas no iz ra že nog nukleola. Gleasonov uzorak 4B naziva se još i»hipernefroidnim«tipom. U tom uzorku sitni, gusto zbijeni acinusi obloženi su stanicama svijetle citoplazme koje nalikuju na one koje se vide kod hi per nef ro ma bub re ga (1, 21, 29). Kao što je već pret hod no spomenuto kribriformni tip karcinoma prostate prebačen je iz Gleasonova uzor ka 3 u Glea sonov uzo rak 4. Vr lo je važ no is prav no prepoznati Gleasonov uzorak 4 i ne zamijeniti ga s Gleasonovim uzor kom 3 jer pri sut no st tog uzor ka u biop si ji ima važ no kli nič ko i prognostičko značenje (1). Najnediferenciraniji tip adenokarcinoma prostate označen je kao Glea sonov uzo rak 5 ko ji se ta ko đer di je li na A i B pod ti po ve. Gleasonov uzorak 5A građen je od velikih kribriformnih nakupina obloženih izrazito atipičnim stanicama u čijem se središtu vidi nekroza komedo tipa. Karcinomi građeni od slabo diferenciranih tumorskih stanica koje rastu u solidnim nakupinama ili nepravilnim gnijezdima bez žljezdanih elemenata ubrajaju se u Gleasonov uzo rak 5B (1, 21, 29) (sl. 4-2C). Preporučeno je da se u dijagnozi karcinoma prostate u materijalu dobivenom biopsijom iglom Gleasonov zbroj navede čak i u slučajevima, kada je riječ o izuzetno malom, odnosno tzv. minimalnom karcinomu prostate. Istraživanja koja su uspoređivala Gleasonov zbroj minimalnog karcinoma prostate u biopsijama iglom s Gleasonovim zbrojem u radikalnoj prostatektomiji pokazala su da su odstupanja minimalna i najčešće klinički zanemariva (1, 30, 31). Osim dvaju najzastupljenijih uzorka tumora, u većini biopsija može se naći i treći, najmanje zastupljeni uzorak. Prema origi- A B C Slika 4-2. A Glea sonov uzo rak 3 obi lje žen je na kupinama nepravilnijih i većih žlijezda između kojih se nalazi stroma. Žlijezde su obično nepravilne, uglate i ponešto izdužene, a katkad i lagano cistično proširene (200 pu ta, HE). B Glea sonov uzo rak 4 ka rak te riziran je sitnim, spojenim i gusto zbijenim tumorskim žlijezdama koje se naslanjaju jedna na drugu. Između susjednih žlijezda nema strome, a žlijezde mogu biti sla bo for mi ra ne te se lume ni aci nu sa katkad mo gu vidjeti tek pod velikim povećanjem (200 puta, HE). C Gleasonov uzorak 5 građen je od slabo diferenciranih tumorskih stanica koje rastu u solidnim nakupinama (400 pu ta, HE).

60 48 Poglavlje 4 nalnoj Gleasonovoj shemi, uzorak tumora zastupljen s manje od 5% ili treći najmanje zastupljeni uzorak nije se računao u Gleasonov zbroj. Novija su istraživanja pokazala da prisutnost treće komponente u materijalu dobivenom radikalnom prostatektomijom, posebice ako je riječ o tumoru visokog gradusa, znatno utječe na prognozu te se postotak zastupljenosti, po najnovijoj preporuci WHO-a iz godine (1), također mora naznačiti u nalazu. Posebice je to bit no ako je tre ći Glea sonov uzorak 4 ili 5 jer u tak vim slu ča je vi ma ima bit no prog nos ti čko značenje čak kad či ni ma nje i od 5% cje lo kup nog tu mo ra (1) Po seb ni ti povi pri mar noga kar ci no ma pros ta te Njihovo je prepoznavanje bitno jer je obično riječ o tumorima koji imaju lošu prognozu, a često se pojavljuju zajedno s uobičajenim karcinomom prostate. Iako je Gleasonova shema primarno dizajnirana za uobičajeni karcinom, može se također primijeniti i na ove posebne tipove koji su obično graduiraju kao Glea sonov uzo rak 3 ili vi še (1, 21). Atrofični adenokarcinom obilježen je žlijezdama koje su obložene epitelnim stanicama s oskudnom citoplazmom i nalikuju na žlijezde koje se vide u benignoj atrofiji. Posebice ga je teško razlikovati od postatrofične hiperplazije. Na dijagnozu karcinoma u takvim slučajevima upućuju infiltrativni rast, odsutnost bazalnih stanica i prisutnost značajne citološke atipije te žarišta uobičajenog karcinoma prostate koja se često nađu u okolici ovog tipa karcinoma (1, 21, 32). Adenokarcinom prostatičnih duktusa (»endometrioidni adenokarcino m«) či ni 0,2 do 0,8% svih kar ci no ma pros ta te i u oko 50% obo lje lih pojavljuje se zajedno s konvencionalnim karcinomom. Kada se pojavljuje bez uobičajenog karcinoma prostate, PSA vrijednosti u serumu mogu biti u normalnim granicama. Mikroskopski se mogu prepoznati dva osnovna tipa, tip A papilarni ili tubulopapilarni i tip B solidni ili kribriformni s komedonekrozom ili bez nje. Iako adenokarcinom prostatičnih kanala nije uključen u klasičnu Gleasonovu shemu može se graduirati kao Gleasonov uzorak 4, a u slučajevima s komedonekrozom kao Gleasonov uzorak 5. Biološko je ponašanje ovog tipa karcinoma agresivno te mu je prognoza lošija u usporedbi s uobičajenim karcinomom (1, 21). Pseudohiperplastični adenokarcinom sliči normalnim, benignim prostatičnim žlijezdama te je za njegovu dijagnostiku često potrebno upotrijebiti imunohistokemijsko bojenje kojim se dokazuje odsutnost bazalnih stanica u takvim žlijezdama. Iako mu je izgled benigan, može biti udružen s tipičnim prostatičnim karcinomom srednjeg gradusa i imati vrlo agresivno ponašanje (1, 21, 33). Adenokarcinom pjenušavih stanica obilježen je žlijezdama koje su obložene atipičnim epitelnim stanicama s obilnom pjenušavom citoplazmom i sitnom, hiperkromatskom jezgrom koja je najčešće bez nukleola. U prepoznavanju tog karcinoma pomažu arhitekturne značajke kao što su gusto zbijene žli jez de i/ili in filtrativni rast te često prisutni amorfni, acelularni, ružičasti sekret u lumenu žlijezda (1, 34).

61 Na mucinozni adenokarcinom otpada samo 0,4% svih karcinoma prostate i histološki je obilježen obilnom produkcijom ekstracelularne sluzi (više od 25% tumora mora sadržavati ekstracelularnu sluz) u kojoj se mogu vidjeti kribriformne formacije i anastomozirajuća gnijezda ili nakupine zloćudnih stanica, a tek se u rijetkim slučajevima nađu dobro formirani acinusi. U diferencijalnoj dijagnozi potrebno je prije svega isključiti metastaze mucinoznog adenokarcinoma probavnoga trakta, Cowperovih žlijezda i prostatičnog dijela uretre. Prognoza mu je lošija od uobičajenog karcinoma i češće metastazira u kos ti (1, 21, 35). Karcinom stanica tipa»prstena pečatnjaka«je vrlo rijedak i u literaturi je opisano tek 30-ak slučajeva. Stanice tipa»prstena pečatnjaka«mogu se žarišno naći u raznim tipovima karcinoma prostate, no, da bi se postavila takva di jag no za, one mo ra ju činiti više od 25% tu mo ra (21, 36). Onkocitni adenokarcinom građen je od žlijezda obloženih atipičnim epitelnim stanicama s obilnom eozinofilnom, granuliranom citoplazmom i okruglom ili ovalnom hiperkromatskom jezgrom. U citoplazmi tih stanica elektronskim se mikroskopom nađu brojni, gusto zbijeni mitohondriji (1). Adenoskvamozni i karcinom pločastih stanica pojavljuju se u prostati rijetko i do sada je opisano 70-ak adenoskvamoznih i 10-ak karcinoma pločastih stanica. Većina adenoskvamoznih karcinoma razvije se nekoliko godina nakon dijagnosticiranja uobičajenog karcinoma prostate liječenog hormonalno ili zračenjem. Čisti karcinom pločastih stanica obično nastaje de no vo, a podrijetlo mu nije u potpunosti jasno. Oba tipa karcinoma imaju vrlo agresivno ponašanje, rano metastaziraju i prognoza im je loša (1, 37). Bazaloidni i adenocistični karcinomi pojavljuju se u prostati izuzetno rijetko, tako da nema potpuno definiranih dijagnostičkih kriterija te postoje određena preklapanja i nesuglasice između promjene nazvane»adenoid cysticlike hyperplasia«i adenocističnog karcinoma. U jasno malignim slučajevima prog no za im je bi la izu zet no lo ša (1, 38). Urotelni karcinom prostate može biti primarni ili označivati širenje tumora iz mjehura, odnosno prostatičnog dijela uretre. U 45% bolesnika koji imaju invazivni tumor mokraćnoga mjehura nađe se širenje urotelnog karcinoma u prostatične žlijezde. Primarni urotelni karcinom čini 0,7-2,8% karcinoma prostate. Vjeruje se da može nastati iz urotela periuretralnih žlijezda prostatičnog dijela uretre ili urotelnom metaplazijom duktusa i acinusa. Prognoza je loša i petogodišnje preživljavanje iznosi oko 45% (1, 21, 39). Neuroendokrina diferencijacija u karcinomu prostate može se pojaviti u tri ob li ka: 1. uo bi ča je ni kar ci nom sa ža riš ti ma neu roen dok ri ne di fe ren ci ja cije, 2. karcinoid, 3. neuroendokrini karcinom malih stanica. U svim uobičajenim karcinomima prostate mogu se imunohistokemijskom analizom neuroen dok ri nim mar ke ri ma naći po je di nač ne neu roen dok ri ne sta ni ce, a u 5 do 10% karcinoma ta su žarišta veća i građena su od većega broja pojedinačnih ili nakupina neuroendokrinih stanica. Prognostičko značenje neuroendokrine diferencijacije u karcinomu prostate, posebice kad je riječ o sitnim žarištima, nije u potpunosti razjašnjeno (1). Kar ci noid je u pros ta ti izu zet no ri je dak te je zbog vr lo ma loga bro ja slu čajeva njegova prognoza nepoznata (1). Patologija raka prostate 49

62 50 Poglavlje 4 Neuroendokrini karcinom malih stanica koji se po novoj WHO-ovoj klasifikaciji naziva i slabo diferenciranim neuroendokrinim karcinomom najčešće se otkriva u već uznapredovalom stadiju bolesti, kada postoje presadnice u regionalne limfne čvorove ili u udaljene organe (pluća, jetra, mozak) (1). Smatra se da polovica tih karcinoma nastaje de no vo, a u ostalim slučajevima prethodi uobičajeni karcinom te se u 50% slučajeva uz karcinom malih stanica nađe i adenokarcinom. Mikroskopski izgleda kao karcinom malih plućnih sta ni ca, a čes to se na đe i nek ro za (1, 40). Mi to ze i ne kroza ni su čes ti u uo bi čajenom karcinomu prostate te njihov nalaz može poslužiti u razlikovanju ovog tumora od uobičajenog karcinoma prostate Gleasonova uzorka 5B. Prognoza im je iz ra zi to lo ša s pre živ lje njem od 7,7 do 17,1 mje se ci (1, 40). Sarkomatoidni karcinom i karcinosarkom pojavljuju se u prostati izuzetno rijetko, a oko 50% pacijenata u kojih su dijagnosticirani imalo je prethodni uobičajeni karcinom prostate koji je liječen zračenjem ili hormonski. Biološko ponašanje obaju tumora vrlo je agresivno (1, 41). Karcinom nalik na limfoepiteliom izuzetno je rijedak, nediferencirani maligni epitelni tumor koji je histološki sličan nazofaringealnom limfoepiteliomu, a obilježen je sincicijalnim načinom rasta i prominentnim limfoidnim infiltratom. In si tu hibridizacijom nije nađena povezanost s Epstein-Barrovim virusom. Prije postavljanja dijagnoze mora se isključiti mogućnost da je riječ o širenju tumora iz mokraćnoga mjehura (1). Literatura 1. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, ur. WHO Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs, 6. izd., Lyon: IARC Press, Krušlin B, Tomas D, Belicza M. Patohistološka dijagnostika raka prostate. Medix 2005; 11: Epstein JI. Diagnosis and reporting of limited adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy. Mod Pathol 2004; 17: Ravery V, Goldblatt L, Royer B, Blanc E, Toublanc M, Boccon-Gibod L. Extensive biopsy protocol improves the detection rate of prostate cancer. J Urol 2000; 164: Applewhite JC, Matlaga BR, McCullough DL. Results of the 5 region prostate biopsy method: the repeat biopsy population. J Urol 2002; 168: Rogatsch H, Mairinger T, Horninger W, Gschwendtner A, Bartsch G, Mikuz G. Optimized preembedding method improves the histologic yield of prostatic core needle biopsies. Prostate 2000; 42: Krušlin B, Tomas D, Rogatsch H i sur. Periacinar retraction clefting in the needle core biopsies. An important diagnostic criterion or a simple artifact? Virchows Arch 2003; 443: Krušlin B, Tomas D, Rogatsch H i sur. Correlation of periacinar retraction clefting in needle core biopsies and corresponding prostatectomy specimens of patients with prostatic adenocarcinoma. Int J Surg Pathol 2005; 13: McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol 1988; 12: Greene DR, Wheeler TM, Egawa S, Weaver RP, Scardino PT. Relationship between clinical stage and histological zone of origin in early prostate cancer: morphometric analysis. Br J Urol 1991; 68: Murphy WM, Dean PJ, Brasfield JA, Tatum L. Incidental carcinoma of the prostate. How much sampling is adequate? Am J Surg Pathol 1986; 10:

63 12. Rohr LR. Incidental adenocarcinoma in transurethral resections of the prostate. Partial versus complete microscopic examination. Am J Surg Pathol 1987; 11: Renshaw AA. Correlation of gross morphologic features with histologic features in radical prostatectomy specimens. Am J Clin Pathol 1998; 110: Hall GS, Kramer CE, Epstein JI. Evaluation of radical prostatectomy specimens. A comparative analysis of sampling methods. Am J Surg Pathol 1992; 16: Losi L, Brausi M, Gregorio C. Rare prostatic carcinomas: histogenesis and morphologic pattern. Pathologica 1994; 86: Randolph TL, Amin MB, Ro JY. Histologic variant of the prostatic adenocarcinoma and other carcinomas of the prostate. Mod Pathol 1997; 10: Varma M, Lee MW, Tamboli P i sur. Morphologic criteria for the diagnosis of prostatic adenocarcinoma in needle biopsy specimens. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: Baisden BL, Kahane H, Epstein JI. Perineural invasion, mucinous fibroplasia, and glomerulations: diagnostic features of limited cancer on prostate needle biopsy. Am J Surg Pathol 1999; 23: Tomas D, Krušlin B. The potential value of (myo)fibroblastic stromal reaction in the diagnosis of prostatic adenocarcinoma. Prostate 2004; 61: Srigley JR. Benign mimickers of prostatic adenocarcinoma. Mod Pathol 2004; 17: Young RH, Srigley JR, Amin MB, Ulbright TM, Cubilla AL, ur. Tumors of the Prostate Gland, Seminal Vesicles, Male Urethra and Penis. 3. izd., Washington DC: AFIP, Shah RB, Zhou M, LeBlanc M, Snyder M, Rubin MA. Comparison of the basal cell-specific markers, 34betaE12 and p63, in the diagnosis of prostate cancer. Am J Surg Pathol 2002; 26: Krušlin B, Tomas D, Cviko A, Čupić H, Odak L, Belicza M. Periacinar clefting and p63 immunostaining in prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma. Pathol Oncol Res 2006; 12: Zhou M, Chinnaiyan AM, Kleer CG, Lucas PC, Rubin MA. Alpha-Methylacyl-CoA racemase: a novel tumor marker overexpressed in several human cancers and their precursor lesions. Am J Surg Pathol 2002; 26: Jiang Z, Wu CL, Woda BA i sur. P504S/alpha-methylacyl-CoA racemase: a usefl marker for diagnosis of small foci of prostatic carcinoma on needle biopsy. Am J Surg Pathol 2002; 26: Yang MJ, Wu CL, Woda BA i sur. Expression of α-methyl-coa-racemase (P504S) in atypical adenomatous hyperplasia of the prostate. Am J Surg Pathol 2002; 26: Helpap P, Kollerman J, Oehler U. Limiting the diagnosis of atypical small glandular proliferations in needle biopsies of the prostate by use of immunohistochemistry. J Pathol 2001; 193: Molinie V, Fromont G, Sibony M i sur. Diagnostic utility of a p63/alpha-methyl-coa-racemase (P504S) cocktail in atypical foci of the prostate. Mod Pathol 2004; 17: Gleason DF, Mellinger GT and the Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histologic grading and clinical staging. J Urol 1974; 111: Egevad L, Norlen BJ, Norberg M. The value of multiple core biopsies for predicting the Gleason score of prostate cancer. BJU Int 2001; 88: Rubin MA, Dunn R, Kambham N, Misick CP, O Toole KM. Should a Gleason score be assigned to a minute focus of carcinoma on prostate biopsy? Am J Surg Pathol 2000; 24: Ulamec M, Tomas D, Ensinger C i sur. Periacinar retraction clefting in proliferative prostatic atrophy and prostatic adenocarcinoma. J Clin Pathol 2007; 60: Levi AW, Epstein JI. Pseudohyperplastic prostatic adenocarcinoma on needle biopsy and simple prostatectomy. Am J Surg Pathol 2000; 24: Nelson RS, Epstain JI. Prostatic carcinoma with abundant xanthomatous cytoplasm. Foamy gland carcinoma. Am J Surg Pathol 1996; 20: Osunkoya AO, Nielsen ME, Epstain JI. Prognosis of mucinous adenocarcinoma of the prostate treated by radical prostatectomy: a study of 47 cases. Am J Surg Pathol 2008; 32: Lilleby W, Axcrona K, Alfsen GC, Urnes T, Hole KH. Diagnosis and treatment of primary signet-ring cell carcinoma of the prostate. Acta Oncol 2007; 46: Patologija raka prostate 51

64 52 Poglavlje Parwani AV, Kronz JD, Genega EM, Gaudin P, Chang S, Epstein JI. Prostate carcinoma with squamous differentiation: an analysis of 33 cases. Am J Surg Pathol 2004; 28: Ali TZ, Epstein JI. Basal cell carcinoma of the prostate: a clinicopathologic study of 29 cases. Am J Surg Pathol 2007; 31: Liedberg F, Chebil G, Mansson W. Urothelial carcinoma in the prostatic urethra and prostate: current controversies. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: Wang W, Epstein JI. Small cell carcinoma of the prostate. A morphologic and immunohistochemical study of 95 cases. Am J Surg Pathol 2008; 32: Hansel DE, Epstein JI. Sarcomatoid carcinoma of the prostate: a study of 42 cases. Am J Surg Pathol 2006; 30:

65 Poglavlje 5 Stanična i molekularna biologija raka prostate Sonja Levanat i Mirela Levačić-Cvok 5.1. Uvod Rak prostate ubraja se u one vrste tumora u kojima dolazi do akumulacije niza mutacija u genima čiji produkti imaju važne uloge u proliferaciji, staničnoj diobi, prijenosu signala, staničnoj smrti ili popravku oštećenja, koji će normalnu stanicu promijeniti u zloćudnu. I genetske i epigenetske promjene pridonose inicijaciji, progresiji i metastaziranju raka prostate, kao što su genetska oštećenja, starenje i čimbenici okoliša. Inaktivacija gena metilacijom, posebice onih gena koji su uključeni u patogenezu raka prostate i/ ili pop ra vak DNA (kao što su GSTP1 i MGMT), čes to se po jav lju ju u pre ma lig nim lezijama. Genetske promjene obuhvaćaju i mutacije i velike delecije čak i na razini cijelih dijelova kromosoma, te rearanžmane (prestrojavanja) poput translokacija. Najčešće mutacije vezane uz rak prostate nalaze se u genima: ATBF1, BRCA1, BR CA2, CDKN1B (p27/kip), CHE K2, CYP17, CYP1B1, CYP3A4, ELAC/ HPC2, EP HB2, GSTs, KLF5, KLF6, MSR1, MYC, NKX3-1, p53, PO N1, PTEN, RAS, RNASEL/HPC1, SR D5A2, VDR, či ji pro duk ti ima ju važne ulo ge u ži vo tu stanice, a njihove mutacije pridonose onkogenom potencijalu tumora. Mutacije se mogu dogoditi u onkogenima i u tumorsupresorskim genima. U slučaju onkogena, zbog mutacije dolazi do pojačane aktivnosti proteina, što može uzrokovati poremećeno funkcioniranje stanice i njezinu otpornost na kontroliranu staničnu smrt. Kada je riječ o tumorsupresorskim genima, jedna mutacija najčešće nije dovoljna za nastanak bolesti, ali ako su promijenjene obje kopije gena, može doći do gubitka funkcije važnih regulatornih proteina. Često gubitak supresorske funkcije ili onkogene aktivacije ide uz kontinuirano aktiviranje receptora androgena. Aktivnost receptora androgena u tumoru prostate važna je u određivanju liječenja tumora. Osim mutacija u tumorskim stanicama, može nastupiti kromosomska nestabilnost koja uzrokuje promjenu strukture kromosoma i njihova prestrojavanja. Kromosomske translokacije pojavljuju se u 70% slučajeva raka prostate i odnose se na gene koji su većim dijelom transkripcijski faktori i koji se takvom translokacijom aktiviraju. 53

66 54 Poglavlje 5 Većina je slučajeva raka prostate sporadična, ali je očito postojanje genetskih ri zičnih čim be ni ka. Ti ge net ski ri zični čim be ni ci mo gu bi ti ri jet ke visoko penetrantne mutacije i česte nisko penetrantne varijante. Za razliku od dru gih čestih tu mo ra, kao što su rak doj ke ili ko lo rek tal ni kar ci nom, ni su nađeni visoko penetrantni geni čije mutacije uzrokuju rak prostate. Pretpostavlja se da je rak prostate heterogena bolest, s visoko i nisko penetrantnim genima koji sudjeluju u stvaranju fenotipa za rak prostate Receptor androgena (AR) Androgeni su bitni za rast i razvoj prostate i najbitniji su čimbenici preživljenja prostatičnih epitelnih stanica. Gen AR koji kodira za androgen receptor nalazi se na X-kromosomu Xq Primarni mehanizam djelovanja AR-a jest izravna regulacija transkripcije. Taj se receptor veže na hormon u citoplazmi, premješta u jezgru, dimerizira, te započinje nastanak transkripcijskog kompleksa na promotoru samog gena (Shag i sur., 2002.). Aktiviranje AR-a potiče rast o androgenu ovisnih i o androgenu neovisnih tumorskih stanica prostate (sl. 5-1.). Tijekom o androgenu ovisne progresije tumora prostate za rast i preživljenje primarno je potreban receptor androgena. Kada receptor androgena nije aktivan veže se na heat-shock proteine u citoplazmi prostatične stanice. Androgen dihidrotestosteron veže se na receptor androgena razdvajajući ga od heat-shock proteina. Zatim ga premješta u jezgru, dimerizira i veže na ci lja ni gen, ko ji je uk lju čen u sta nič ni ra st i ko ji se na ovaj na čin ak ti vi ra. O androgenu neovisna progresija tumora uključuje ili ne uključuje receptor androgena. U putu koji uključuje receptor androgena, mutirani receptor androgena može biti aktiviran različitim ligandima. Faktori rasta i citokini mogu aktivirati receptor androgena najčešće s pomoću koaktivatora receptora androgena. Receptor androgena može biti amplifi ci ran i na taj na čin ak ti viran reduciranom razinom dihidrotestosterona. U putovima koji ne uključuju receptor androgena, gubitak PTEN-a pokrenut će put fosfatidilinositol 3-kinaze (PI3-K) Akt i aktiviranje Akt, koji tada fosforilira Bad. Ta aktivacija rezultira otpuštanjem Bcl-2 koji naposljetku vodi prema preživljenju stanice. Na kraju, o androgenu neovisne stanice mogu prekomjerno eksprimirati Bcl-2 (sl. 5-1.). U nekim slučajevima tumorske stanice prostate mogu se početi ponašati poput neuroendokrinih. Neuroendokrine stanice izlučuju neuropeptide koji potiču rast susjednih stanica i stoga rak prostate može preživjeti terapijske intervencije. U uznapredovalom raku prostate, koji se razvija unatoč manjku androgena, AR ima ulogu dominantnog onkogena u oko trećine tumora (Ford i sur., 2003.). Aktivacija AR-a u o androgenu neovisnim tumorima može biti potpuno izvedena aktiviranjem koaktivatora, npr. članova obitelji p16 i β-katenina koji aktiviraju AR i uzrokuju njegovo premještanje u jezgru i povećavaju osjetljivost stanice na hormon (Slagsvold i sur., 2001.). Poznat je i mehanizam aktivacije AR-a putem prijenosa signala MAP kinazom (Bakin i sur., 2003.). Signalni put ERBB2 može aktivirati AR, posebno kad je razina androgena niska. Transkripcija AR-a regulira se velikim brojem

67 Stanična i molekularna biologija raka prostate 55 PTEN PI3-K Akt stanice slične neuroendrokrinima dihidrotestosteron citoplazma Bad Bcl-2 prekomjerno eksprimiran Bcl-2 putevi koji ne uključuju receptor androgena neutopeptidi heat-shock protein receptor androgena citoplazma multirani receptor androgena koaktivator citokini faktori rasta drugi ligandi putevi koji uključuju receptor androgena koaktivator jezgra aktivirani gen dihidrotestosteron amplificirani receptori androgena Sli ka 5-1. Androgen-AR interakcija u tumorskim stanicama prostate neovisne o AR-u i ovis ne o AR-u. ko re g u la to ra, što p o ka zu j e da prom ij e nj e na ek spre si j e ko re g u latora m ož e b iti uključena u tumoregenezu prostate, no o tome se za sada malo zna (Visakorpi, 2003.). Prvi ekson gena AR, koji kodira za N-terminalnu transkripcijsku aktivirajuću domenu proteina, sastoji se od ponavljućega slijeda trinukleotida CAG koji varira u duljini. Uobičajena duljina ponavljanja CAG u AR jest 21. Kraće je ponavljanje rizični čimbenik za rak prostate i u osoba s uznapredovalim rakom pros ta te upućuje na pre dis po zi ciju da će se rak po novno poja vi ti, pa bi se to moglo povezati s ranijom pojavom bolesti. (Heinlein i sur., 2004.; Tsujimoto i sur., 2004.) Genetička osnova raka prostate Onkogeni u raku prostate Onkogeni nose češće naziv protoonkogeni, a njihovi su produkti proteini važni za život svake normalne stanice. Mutacije u onkogenima utječu na fenotip stanice tako da dovode do povećane aktivnosti proteina u prijenosu signala iz okoline u stanicu i time utječu na progresiju staničnog ciklusa inducirajući diobu ili pak sprječavaju staničnu smrt (apoptozu) i time potiču proliferaciju promijenjenih svojstava.

68 56 Poglavlje 5 Promijenjena ekspresija mnogih protoonkogena pridonosi razvoju i progresiji raka prostate (tabl. 1.). Često je otkriće prekomjerne ekspresije gena MYC u metastatskim tumorima, koja je najčešće povezana s povećanjem broja ko pi ja ge na ( Jen ki ns i sur., 1997.; Nup po nen i sur., 1998.). Ge ni na kro mosomu 8q mogu biti prekomjerno eksprimirani i utjecati na fenotip tumora. Prim je ri ce, am pli fikacija EIF3S3, koji kodira za faktor inicijacije translacije, može potpomoći u povećanju sinteze proteina (Saramäki i sur., 2001.). Antiapoptotični protein Bcl-2 prekomjerno je eksprimiran u oko polovine tumora prostate, posebice u o androgenu neovisnim slučajevima (McDonnell i sur., 1992.). U normalnim stanicama signal staničnog rasta koji se prenosi ekspresijom gena MYC ograničen je pro-apoptotičkim djelovanjem proteina koji djeluju putem proteina p14, p53 i Bax. Također, rast raka prostate može biti rezultat povećane ekspresije nekoliko receptora faktora rasta, uključujući tiro zinki naz ne re cep to re EGFR, MET, FGFR2 i ES R2 (Dja kiew, 2000.), kao i receptora za endoteline ET1A (Nelson i sur., 2000.). Kromosomska umnažanja mogu pri donije ti pre kom jer noj ek spre si ji EGFR-a i MET-a, ali ne u svim slučajevima. Najvarijabilnija prekomjerna ekspresija EGFR-a uočena je u nekim presadnicama (Di Lorenzo i sur., 2002.) Tumorsupresorski geni Supresorski su proteini pak oni koji imaju funkciju regulatora staničnog ciklusa, regulatora apoptoze ili popravka DNA, koji će zbog mutacije biti neaktivni te će njihova uloga regulatora biti zakinuta, a kao rezultat stanični će se ciklus nekontrolirano odvijati, apopoza će biti promijenjena i popravak lomova ne će se događati. Dakle, mutacije u tumorskim supresorima rezultiraju inaktivacijom na razini staničnih funkcija. Također, ulogu supresora mogu imati geni koji kodiraju za proteine na površini stanice, važnih za adheziju, međustaničnu komunikaciju te inhibiciju rasta. U nekim slučajevima i samo haploinsuficijencija ili gubitak jednog alela može biti dovoljan da utječe na nas ta nak tu mo ra. U tab li ci 2. vid lji vo je da je ve lik broj ge na ko ji se ub ra ja ju u tumorske supresore uključen u patologiju raka prostate. Dosadašnji rezultati raznih istraživanja upućuju na to da su geni p53 i PTEN uključeni u razvoj raka prostate. Gubitak regija kromosoma 17p i 10q, na kojima se nalaze, pojavljuje se u uznapredovalim tumorima. Osnovno svojstvo tumorskih supresora jest gubitak jednog alela te točkasta mutacija u drugoj kopiji, što vodi prema funkcionalnoj inaktivaciji (Navone i sur., 1993.). Osim spo me nu tih, i gen RB1, lo ci ran na 13q14, na la zi se na jed noj od naj češ će deletiranih regija u raku prostate Kromosomske promjene Nekoliko metoda, kao što su tradicionalna citogenetika (G-pruganje), zatim LOH (gubitak heterozigotnosti) i komparativna genomska hibridizacija (CGH), primjenjuje se za otkivanje kromosomskih lomova u raku prostate. Najinformativnija metoda je CHG; omogućuje otkrivanje povećanog ili izgubljenog DNA slijeda nukleotida. Istraživanja CGH-a otkrila su dvije glavne značajke raka prostate. Prvo, gubitak genskog materijala češći je od amplifi-

69 Stanična i molekularna biologija raka prostate 57 kacije, pokazujući da se tumorsupresorski geni najčešće nalaze u deletiranim regijama, te vjerojatno imaju važnu ulogu u tumorigenezi raka prostate (Visakorpi, 1995.). Drugo, većina kromosomskih gubitaka može se otkriti već u ranijemu stadiju raka prostate, dok se povećanje i amplifikacija većinom događaju u tumorima prostate koji ne odgovaraju na hormonsku terapiju, sugerirajući da onkogeni postaju aktivni u kasnijemu stadiju bolesti (Visakorpi, 1995.). Kromosomske regije koje se najčešće gube u raku prostate jesu 6q, 8p, 10q, 13q, 16q i 18q poka zu ju ći da se u tim re gi jama naj vje ro jat ni je na la ze tumorsupresorski geni (Elo i Visakorpi, 2001.). U o androgenu neovisnim i metastatskim tumorima, prema istraživanju CGH-a, kromosomske regije 7p/q, 8q i Xq su po ve ća ne (Elo, 2001.). Dvije najčešće deletirane regije jesu 8p i 13q. Gubitak 8p otkriven je također u visokome gradusu lezija intraepitelne neoplazije prostate za koje se smat ra da predoču je predma lig ni sta dij ra ka pros ta te. Ta otkrića upućuju na postojanje nekoliko tumorsupresorskih gena na 8p. Ciljani geni koji su istraživa ni na toj re gi ji jesu NKX3.1, N33, FE Z1 i PRTLS (He, 1997.; Elo i Vi sa korpi, 2001.). Ia ko je gu bi tak 13q u naj ma nje trima raz li čitim re gijama, 13q14, 13q21-22 i 13q33, već opažen u lezijama intraepitelne neoplazije prostate, pokazana je povezanost s agresivnošću raka prostate. Riječ je o RB1 na 13q14, premda su mu ta ci je vr lo ri jet ke, te EDNRB na 13q21 za koji je ot kri ve no da je hipermetiliran i smanjeno eksprimiran u raku prostate (Nelson i sur., 1997.). Povećanje 8q povezano je s agresivnijim fenotipom raka prostate (Alers i sur., 2000.). Iako povećanje najčešće obuhvaća cijeli dugi krak kromosoma 8, identificirane su dvije neovisno amplificirane regije 8q23-q24. Najzanimljiviji gen u toj re gi ji jest on ko gen MYC ko ji je ak ti vi ran u mno gim ljud skim tu mori ma i ut vr đe no je da je am pli ficiran u tumorima prostate (Pelengaris i sur., 2002.; Jen ki ns i sur., 1997.) Fu zi ja ge na TMPRSS2-ERG Prije tri godine Tomlins i sur. otkrili su rani, kritični korak u tumorigenezi prostate: genska prestrojavanja koja rezultiraju fuzijom 5`- kraja gena TMPR- SS2, specifič nog za pros ta tu i ovis nog o an dro ge nu, s 3`- kra jem ge na obi te lji ETS tran skrip cij skih fak to ra (Tom li ns i sur., 2005.). Fuzija TMPR SS2-ETS otkrivena je u više od 70% slučajeva raka prostate pretpostavljajući da je to možda najčešći somatski molekularni rearanžman u ljudskim tumorima (Tomli ns i sur., 2007.; Laxman i sur., 2006.; De mic he lis i sur., 2007.). Is tra ži va nja su pokazala da se fuzija gena TMPRSS2-ETS pojavljuje u kasnim PIN lezijama (proliferativnoj inflamatornoj atrofiji) i povezana je s invazivnijim fenotipom (Tomlins i sur., 2007.). Najčešća inačica zabilježena kroz intronsku deleciju jest fuzija TMPRSS2:ERG koja je nađena u oko 50% analiziranih tumora prostate. Fuzija gena TMPRSS2:ERG u raku prostate povezana je s višim tumorskim sta tu som, kao i sa spe ci fičnim morfološkim značajkama povezanima s agresivnijim oblikom raka prostate (Mosquera i sur., 2007.). Gen TMPRSS2 ta ko đer se fu zionira s dru gim ge ni ma obi te lji ETS, kao što su ET V1, ET V4 i ETV5, ali samo u 10% uzoraka raka prostate. Intenzivno se istražuje otkrivanje tih fuzioniranih gena u mokraći bolesnika s rakom prostate radi poboljšanja de tek ci je i za pred vi đa nje prog no ze (Laxman i sur., 2006.).

70 58 Poglavlje Polimorfiz mi Polimorfizam jednog nukleotida, poznatiji kao SNP (engl. sin gle nuc leotide polymorphism), jest po ja va u kojoj je je dan od če ti riju nuk leo ti da (A, T, C ili G) zamijenjen drugim i čini genetsku osnovu za sklonost prema razvoju bolesti. Budući da analize povezanosti temeljene na velikome broju obitelji nisu identificirale lokuse visoke penetracije, pretpostavlja se da se predispozicija prenosi kroz česte alele niske penetracije. Cjelogenomske asocijacijske studije (eng. GWAS Genome-Wide Association Studies) izgradile su novi pristup za otkrivanje lokusa niske penetracije za od re đe ni tu mor, bez pret hod noga zna nja o ge ni ma, te na ko jem se mjes tu u kromosomu nalaze, kao i o njihovoj funkciji. Frekvencije genotipa uspoređuju se između pacijenata i kontrola na velikome broju SNP-ova, te se SNP-ovi koji su najčešći uzimaju u obzir. Rak prostate najproduktivniji je tumor u smislu ri zič nih lo ku sa iden ti fi ci ra nih kroz GWAS stu di je i do sa da je iden ti ficirano najmanje 15 lokusa (tabl. 3.). Prva i najvažnija regija otkrivena tijekom istraživanja povezanosti jest 8q24 (Amundadottir i sur., 2006.). Najmanje tri odvojena lokusa nađena su na toj re gi ji i pot vr đe na u ne ko li ko GWAS stu di ja (Yea ger i sur., 2007.; Gud mundsson i sur., 2007.; Ee les i sur., 2008.; Tho mas i sur., 2008.). Dalj nje ana li ze koje je radila decode grupa, skeniranjem muškaraca s rakom prostate, ot kri la je dva lo ku sa na 17q na ko jemu se na la zi gen HNF1B (Gud mun dsson, 2007.). Najveće is tra ži va nje do sa da koje su pro ve li Ee les i sur iden ti fi ciralo je se dam no vih lo ku sa na kro mo so mi ma 3, 6, 7, 10, 11, 19 i kro mo so mu X (Ee les i sur., 2008.). Pre ma nji ma loku si ko ji ima ju naj ve ći ri zik za rak pros ta te jesu 8q i MSMB lo kus. U budućnosti, u analizama velikih studija nove generacije, koje će obuhvaćati na desetke tisuća pacijenata i kontrola te višestruko skeniranje i ponavljanje, moći će se otkriti mnogo više lokusa niske penetracije Nasljedne genske promjene Obiteljska anamneza raka prostate pridonosi znatnom povećanju rizika za pojedinu osobu. Oko 10% svih slučajeva raka prostate povezuje se s visokorizičnim nasljednim genetskim čimbenicima. Rizik se povećava s brojem oboljelih članova; primjerice muškarci s dva ili tri bliska srodnika s rakom prostate ima ju 5-11 pu ta po ve ćan ri zik (Stein be rg i sur., 1990.). Ap so lut ni ri zik da će muškarcima biti dijagnosticiran rak prostate prije 70. godine jest 3% u općoj populaciji i u 15% muškaraca s pozitivnom obiteljskom anamnezom (Hsieh i Albertsen, 2003.). Obiteljska anamneza povećava rizik od raka prostate gotovo eksponencijalno s povećanim brojem zahvaćenih muških srodnika. Muškarcima s obiteljskom sklonošću preporučuje se PSA probir nakon 40. godine. Tri su kriterija za nasljedni rak prostate: tri ili vi še blis kih srod ni ka s ra kom pros ta te, rak prostate u tri ili više generacija, rana pojava raka prostate dijagnosticirana u najmanje dvaju bliskih srodni ka (Car ter i sur., 1993.).

71 Stanična i molekularna biologija raka prostate 59 Istraživanja na blizancima pokazala su da se rizik od raka prostate udvostručuje u jednojajčanih blizanaca, što upućuje na nasljednu komponentu rizika od raka prostate (Verkasalo i sur., 1999.). U skandinavskoj studiji Lichen stein i sur poka za li su da čak 42% ri zi ka od raka pros ta te mo že bi ti objašnjeno nasljednim čimbenicima. Otkriće nasljedne povezanosti kontradiktorno je s činjenicom da rak prostate nije povezan ni s jednim nasljednim tumorskim sindromom, primjerice Li-Fraumenijev ili Lynchov sindrom. No, genetička predispozicija može biti povezana s visoko i nisko penetrantnim genima. Mutacije u visoko penetrantnim genima povećavaju rizik nekoliko puta. Ana li za po ve za nos ti hap lo ti pa (e ngl. linkage analysis) i pozicijsko kloniranje (engl. positional cloning) uspješno se primjenjuje u otkrivanju gena koji ima ju pre dis po zi ci ju za rak doj ke (BR CA1 i 2), rak ko lo na (HNPCC i muti ra ni ge ni) i kar ci noma bub rega (VHL, MET). Ipak, za je dan od naj češ ćih tumora rak prostate, visoko penetrantni aleli još nisu identificirani. Od god obavljene su najmanje 24 analize povezanosti lokusa za rak prostate, često s proturječnim rezultatima. Lokusi koji su potvrđeni u više studija nalaze se na 8q24, 22q12 i 17q24. Za najmanje sedam regija u genomu pretpostavlja se da sadržavaju gene za nas ljed ni rak pros ta te: 1q24-1q25 (HPC1), 1q42-qq43 (PCAP), Xq27-q28 (HPCX), 1p36 (CAPB), 20q13 (HPC20), 17p11 (ELA C2) i 16q23. Smatra se da su neki geni vezani uz nasljednu sklonost razvoja raka prostate, međutim brojnim studijama nije dokazana njihova povezanost jer se mutacije tih gena nalaze i u sporadičnim slučajevima npr. AR, BRCA1, CHEK2, CYP17, CYP1B1, CYP3A4, GSTM1, GSTP1, PO N1, SR D5A2 i VDR. Epidemiološka su istraživanja pokazala da se tumori dojke, jajnika i prostate pojavljuju često u obiteljima. To je vezano uz promjene u lokusu tumorsupresorskog gena, koja se nasljeđuje. Naslijeđena mutacija jednog alela povećava rizik, jer je potrebna samo još jedna mutacija drugog alela i time inaktivacija tumorskog supresora, što je razlog češće pojavnosti tumora u obiteljima u odnosu na opću populaciju. Nedavna su istraživanja otkrila povezanost gena BRCA2 (koji ima predispoziciju za rak dojke) s rakom prostate. Muškarci s mutacijom u BRCA2 imaju 4,7 puta veći rizik od raka prostate u odnosu na opću populaciju. Pacijenti koji su nositelji mutacija u genu BRCA2 imaju dijagnosticiran rak u ranijoj dobi, tumor u uznapredovalom stadiju, veći gradus tumora i kraće vrijeme preživljenja (4 godine), (Narod i sur., 2008.). Neka su istraživanja pokazala da ista mutacija može biti uključena u razvoj obaju tipova tumora dojke i prostate Epigenetska osnova raka prostate Promjene u ekspresiji gena uzrokovane su brojnim epigenetskim procesima, kao što su metilacija DNA i kromatinsko modeliranje. Aberacije u tim procesima, koje su gotovo sveprisutne u ljudskim tumorima, vode k abnormalnom obrascu ekspresije gena i značajne su kao i mutacije u inicijaciji i progresiji tumora, uključujući i tumor prostate.

72 60 Poglavlje Hi per me ti la ci ja CpG oto ka Metilacija DNA najšire je istraživan epigenetski proces za koji je poznato da ima središnju ulogu u nekoliko fizioloških procesa kao što su razvoj, genski upis (e ngl. imprinting), inaktivacija kromosoma X, supresija ponavljajućih sljedova DNA i regulacija transkripcije (tabl. 4.). DNA metilacija jest dodavanje metilne skupine na 5` ugljik citozina u CpG sekvenci, što rezultira lokalnom promjenom strukture kromatina i utišavanjem gena. Za razliku od mutacija, translokacija i amplifikacija, somatske promjene metilacije DNA potencijalno su reverzibilne, zbog čega su vrlo atraktivne terapijske mete u ljudskim tumorima. Prvi pronađeni gen koji je utišan somatskom hipermetilacijom CpG otoka u tumorima prostate jest gen GSTP1 (gluthathione S-transferase pi). Hipermetilacija gena GSTP1 nije prisutna u normalnim prostatičnim stanicama i najprije se pojavljuje u proliferativnoj inflamatornoj atrofiji (PIA), lezijama u najranijemu predstadiju raka prostate. Utišavanje GTSP1 ekspresije hipermetilacijom promotorske regije detektirano je u 90-95% karcinoma prostate, 70% PIN le zi ja i 6% PIA, što upućuje na ra nu tu mo ri ge ne zu u sta ni ca ma prostate. Analiza GTSP1 hipermetilacije promotora može se iskoristiti za detekciju stanica karcinoma prostate iz urina, ejakulata, seruma ili uzorka biopsije. Od go di ne dosad ob jav lje no je vi še od 40 dru gih ge na kao me te za hipermetilaciju CpG otoka koje dovode do utišavanja gena u raku prostate Hiper me ti la ci ja CpG oto ka kao mo le ku lar ni biomarker za rak pros ta te. Somatske epigenetske promjene, posebice metilacija DNA, pružaju veliki izvor potencijalnih biomarkera za rak prostate iz nekoliko razloga. Prvo, somatske promjene hipermetilacije CpG otoka gotovo su univerzalno identificirane u svim ljudskim tumorima, uključujući rak prostate. Drugo, te somatske promjene CpG otoka u hipermetilaciji većom su prevalencijom povezani s rakom prostate nego druge genetske promjene, kao mutacije i translokacije. Naposljetku, velik broj testova velike osjetljivosti i specifičnosti razvijen je za detekciju metilacije CpG otoka od malih izvora genomske DNA, primjerice tjelesnih tekućina i uzoraka biopsije. Hi per me ti la ci ja CpG oto ka ge na GTSP1, APC, RAS SF1a, COX i MDR1 prisutna je u više od 90% lezija raka prostate. Hipermetilacija CpG otoka gena ESR1, hmlh1 i p16 ri jet ka je u pri mar nim tu mo ri ma, ali vr lo čes ta u me tastatskim tumorima (Yegnasubramanian 2004.) Mo di fikacija histona Drugi tip epigenetskih promjena uključuje strukturu kromatina modi fikaciju histona mehanizam koji je blisko povezan s DNA metilacijom. Uspješnost epigenetske kontrole genske ekspresije često zahtijeva suradnju i interakciju oba mehanizma i poremećaj bilo kojeg od ovih dvaju procesa vodi k promijenjenoj ekspresiji gena.

73 Stanična i molekularna biologija raka prostate 61 His to n i su va ž n i re g u la to ri kro ma ti na j er kon tro l i ra ju ek spres iju g ena. Acetilacija i deacetilacija histona posredovana je histon acetil transferazom (HAT) i histon deacetilazom (HDAC). Nekoliko gena koji su od biološkoga značenja za rak prostate mogu se potencijalno regulirati modifikacijom histona. Je dan od tih ge na jest CAR, pri mar ni re cep tor za C-gru pu ade no vi ru sa i bitan za prianjanje adenovirusa na staničnu membranu. Smanjena ekspresija gena CAR pronađena je u raku prostate i povezana je s povećanjem Gleasonova zbro ja (Rauen i sur., 2002.). Tretiranje stanica raka prostate inhibitorima HDAC rezultira povećanom ekspresijom specifič nih ge na kao što su CPA3 (Hua ng i sur., 1999.) i IG F3 (Tsu ba ki i sur., 2002.). Metilacija histona utječe na funkciju kromatina, što ovisi o specifič nim aminokiselinama koje su promijenjene i produljuju metilaciju (Mogs i sur., 2004.). Metilacija histona H3 na lizinu 4 povezana je s inaktivacijom transkripcije gena PSA u staničnoj liniji LNCaP raka prostate, a transkripcija PSA pu tem AR sma nju je dime ti li ran i tri me ti li ran H3 li zina 4 (Li i sur., 2005.) Zak lju čak Tumori prostate pokazuju širok raspon kliničkih fenotipova: od bezopasnih do agresivno-metastatskih. Molekularne promjene u karcinomima prostate mogu se dogoditi putem velikoga broja različitih mehanizama: od epigenetskih promjena i genetičkih polimorfizama do moduliranja putem alternativnog izrezivanja RNA i drugih post-translacijskih procesa, od kojih neki uključuju nekodirajuću RNA. Razvoj raka prostate na molekularnoj razini, usprkos brojnim spoznajama putem proteomike i genomike, nije do kraja razjašnjen, ali pronalaženje novih metoda daje nove mogućnosti preciznijeg i specifič ni jeg li je če nja. Literatura 1. Ale rs JC, Roc hat J, Krij ten bu rg PJ, Hop WC, Kran se R, Ro sen be rg C, Tan ke HJ, Schröder FH, van Dek ken H. Iden ti fication of genetic markers for prostatic cancer progression. Lab Invest 2000; 80: Amun da dot tir LT, Su lem P, Gud mun dsson J, Hel ga son A, Ba ker A, Ag nar sson BA, Si gurdsson A, Benediktsdottir KR, Cazier JB, Sainz J, Jakobsdottir M, Kostic J, Magnusdottir DN, Gho sh S, Ag nar sson K, Bir gis dot tir B, Le Roux L, Olaf sdot tir A, Blon dal T, An dresdottir M, Gretarsdottir OS, Bergthorsson JT, Gud bjar tsson D, Gylfa son A, Thorleifsson G, Ma no les cu A, Kris tjan sson K, Geir sson G, Isak sson H, Doug las J, Jo han sson JE, Bälter K, Wik lu nd F, Mon tie JE, Yu X, Sua rez BK, Ober C, Coo ney KA, Gron be rg H, Ca ta lo na WJ, Ei nar sson GV, Bar kar dot tir RB, Gul cher JR, Ko ng A, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. A common variant associated with prostate cancer in European and African populations. Nat Ge net 2006; 38(6): Amun da dot tir LT, Su lem P, Gud mun dsson J, Hel ga son A, Ba ker A, Ag nar sson BA, Si gurdsson A, Benediktsdottir KR, Cazier JB, Sainz J, Jakobsdottir M, Kostic J, Magnusdottir DN, Gho sh S, Ag nar sson K, Bir gis dot tir B, Le Roux L, Olaf sdot tir A, Blon dal T, An dresdottir M, Gretarsdottir OS, Bergthorsson JT, Gud bjar tsson D, Gylfa son A, Thorleifsson G, Ma no les cu A, Kris tjan sson K, Geir sson G, Isak sson H, Doug las J, Jo han sson JE, Bälter K, Wik lu nd F, Mon tie JE, Yu X, Sua rez BK, Ober C, Coo ney KA, Gron be rg H, Ca ta lo na WJ, Ei nar sson GV, Bar kar dot tir RB, Gul cher JR, Ko ng A, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. A

74 62 Poglavlje 5 common variant associated with prostate cancer in European and African populations. Nat Ge net. 2006; 38(6): Bakin RE, Gioeli D, Sikes RA, Bissonette EA, Weber MJ. Constitutive activation of the Ras/mitogen-activated protein kinase signaling pathway promotes androgen hypersensitivi ty in LNCaP pros ta te can cer cel ls. Can cer Res 2003; 63(8): Car ter BS, Bo va GS, Bea ty TH, Stein be rg GD, Chil ds B, Isaa cs WB, Wal sh PC. He re di ta ry prostate cancer: epidemiologic and clinical features. J Urol 1993; 150(3): De mic he lis F, Fa ll K, Per ner S, An drén O, Schmi dt F, Set lur SR, Hos hi da Y, Mo sque ra JM, Pawi tan Y, Lee C, Ada mi HO, Muc ci LA, Kan to ff PW, An der sson SO, Chin naiyan AM, Johansson JE, Rubin MA. TMPRSS2:ERG gene fusion associated with lethal prostate cancer in a wat chful wai ti ng co ho rt. On co ge ne 2007; 26(31): Di Lo ren zo G, Tor to ra G, D Ar mien to FP, De Ro sa G, Stai ba no S, Au to ri no R, D Ar miento M, De Lau ren tiis M, De Pla ci do S, Ca ta la no G, Bian co AR, Ciar diel lo F. Expres sion of epidermal growth factor receptor correlates with disease relapse and progression to androgen-independence in human prostate cancer. Clin Cancer Res 2002; 8(11): Dja kiew D. Dysre gu la ted expres sion of growth fac to rs and their re cep to rs in the de ve lopment of prostate cancer. Prostate 2000; 42(2): Eeles RA, Ko te-ja rai Z, Gi les GG, Ola ma AA, Guy M, Ju gur nau th SK, Mul hol la nd S, Leon ga mor nle rt DA, Edwar ds SM, Mor ri son J, Fie ld HI, Sout hey MC, Se ve ri G, Do novan JL, Ham dy FC, Dear na ley DP, Muir KR, Smi th C, Bag na to M, Ar de r n-jo nes AT, Ha ll AL, O Brien LT, Ge hr-swain BN, Wil kin son RA, Cox A, Lewis S, Brown PM, Jha var SG, Tymra kiewi cz M, Lop ha ta na non A, Brya nt SL; UK Ge ne tic Pros ta te Can cer Stu dy Collaborators; British Association of Urological Surgeons Section of Oncology; UK ProtecT Study Collaborators, Horwich A, Huddart RA, Khoo VS, Parker CC, Woodhouse CJ, Thom pson A, Chris tmas T, Og den C, Fis her C, Ja mie son C, Coo per CS, En gli sh DR, Hop per JL, Neal DE, Eas ton DF. Mul tip le newly iden ti fied loci associated with prostate can cer sus cep ti bi li ty. Nat Ge net 2008; 40(3): Elo JP, Visakorpi T. Molecular genetics of prostate cancer. Ann Med 2001; 33: Ford OH 3rd, Gre go ry CW, Kim D, Smit her man AB, Moh ler JL. An dro gen re cep tor ge ne amplifi ca tion and pro tein expres sion in re cur re nt pros ta te can cer. J Urol 2003; 170: Gudmundsson J, Sulem P, Manolescu A, Amundadottir LT, Gudbjartsson D, Helgason A, Rafnar T, Bergthorsson JT, Agnarsson BA, Baker A, Sigurdsson A, Benediktsdottir KR, Ja kob sdot tir M, Xu J, Blon dal T, Kos tic J, Sun J, Gho sh S, Sta cey SN, Mouy M, Sae mundsdot tir J, Bac kman VM, Kris tjan sson K, Tres A, Par tin AW, Al be r s-ak ke rs MT, Go di no- I van Mar cos J, Wal sh PC, Swin ke ls DW, Na var re te S, Isaa cs SD, Aben KK, Graif T, Cas hy J, Rui z-ec har ri M, Wi ley KE, Sua rez BK, Wit jes JA, Frig ge M, Ober C, Jon sson E, Ei nar sson GV, Mayor do mo JI, Kie me ney LA, Isaa cs WB, Catalona WJ, Barkardottir RB, Gulcher JR, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. Genome-wide association study identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24. Nat Genet 2007; 39(5): Gud mun dsson J, Su lem P, Raf nar T, Ber gthor sson JT, Ma no les cu A, Gud bjar tsson D, Agnarsson BA, Sigurdsson A, Benediktsdottir KR, Blondal T, Jakobsdottir M, Stacey SN, Kostic J, Kristinsson KT, Birgisdottir B, Ghosh S, Magnusdottir DN, Thorlacius S, Thorleif sson G, Zhe ng SL, Sun J, Cha ng BL, El mo re JB, Breyer JP, McReynol ds KM, Brad ley KM, Yas pan BL, Wik lu nd F, Stat tin P, Lindström S, Ada mi HO, McDon ne ll SK, Schaid DJ, Cun nin gham JM, Wa ng L, Cer han JR, St Sau ver JL, Isaa cs SD, Wi ley KE, Par tin AW, Wal sh PC, Po lo S, Rui z-ec har ri M, Na var re te S, Fuer tes F, Saez B, Go di no J, Wei jer man PC, Swin ke ls DW, Aben KK, Wit jes JA, Sua rez BK, Hel fa nd BT, Frig ge ML, Kris tjan sson K, Ober C, Jon sson E, Ei nar sson GV, Xu J, Gron be rg H, Smi th JR, Thibodeau SN, Isaacs WB, Catalona WJ, Mayordomo JI, Kieme ney LA, Bar kar dot tir RB, Gul cher JR, Thorstein sdot tir U, Ko ng A, Ste fan sson K. Com mon sequen ce va rian ts on 2p15 and Xp11.22 confer susceptibility to prostate cancer. Nat Genet 2008; 40(3): Gudmundsson J, Sulem P, Steinthorsdottir V, Bergthorsson JT, Thorleifsson G, Manolescu A, Raf nar T, Gud bjar tsson D, Ag nar sson BA, Ba ker A, Si gur dsson A, Be ne dik tsdot tir KR, Jakobsdottir M, Blondal T, Stacey SN, Helgason A, Gunnarsdottir S, Olafsdottir A, Kristinsson KT, Birgisdottir B, Ghosh S, Thorlacius S, Magnusdottir D, Stefansdottir G, Kris tjan sson K, Bag ger Y, Wi len sky RL, Reil ly MP, Mor ris AD, Kim ber CH, Adeye mo A, Chen Y, Zhou J, So WY, To ng PC, Ng MC, Han sen T, An der sen G, Bor ch-joh nsen K, Jorgen sen T, Tres A, Fuer tes F, Rui z-ec har ri M, Asin L, Saez B, van Bo ven E, Kla ver S, Swin-

75 ke ls DW, Aben KK, Graif T, Cas hy J, Sua rez BK, van Vier ssen Trip O, Frig ge ML, Ober C, Hofker MH, Wij men ga C, Chris tian sen C, Ra der DJ, Pal mer CN, Ro ti mi C, Chan JC, Pedersen O, Sigurdsson G, Benediktsson R, Jonsson E, Einarsson GV, Mayordomo JI, Catalona WJ, Kiemeney LA, Barkardottir RB, Gulcher JR, Thorsteinsdottir U, Kong A, Ste fan sson K. Two va rian ts on chro mo so me 17 con fer pros ta te can cer ri sk, and the one in TCF2 pro tec ts again st type 2 dia be tes. Nat Ge net. 2007; 39(8): He WW, Scia vo li no PJ, Wi ng J, Au gus tus M, Hud son P, Meis sner PS, Cur tis RT, She ll BK, Bos twi ck DG, Tin da ll DJ, Gel ma nn EP, Aba te-shen C, Car ter KC. A no vel hu man prostate-specific, androgen-regulated homeobox gene (NKX3.1) that maps to 8p21, a region frequently deleted in prostate cancer. Genomics 1997; 43: Heinlein CA, Chang C. Androgen receptor in prostate cancer. Endocr Rev 2004; 25(2): Hsieh K, Al ber tsen PC. Po pu la tio ns at hi gh ri sk for pros ta te can cer. Urol Clin Nor th Am. 2003; 30(4): Hua ng H, Reed CP, Zha ng JS, Shrid har V, Wa ng L, Smi th DI. Car boxypep ti da se A3 (CPA3): a novel gene highly induced by histone deacetylase inhibitors during differentiation of pros ta te epit he lial can cer cel ls. Can cer Res 1999; 59: Hyyti nen ER, Frier son Jr HF, Boyd JC, Chu ng LW, Do ng JT. Three distinct regions of alle lic lo ss at 13q14, 13q21-22, and 13q33 in pros ta te can cer. Ge nes Chrom Can cer 1999; 25: Jen ki ns RB, Qian J, Lie ber MM, Bos twi ck DG. De tec tion of c-myc on co ge ne am pli fi cation and chromosomal anomalies in metastatic prostatic carcinoma by fluo res cen ce in si tu hybridization. Cancer Res 1997; 57(3): Jen ki ns RB, Qian J, Lie ber MM, Bos twi ck DG. De tec tion of c-myc on co ge ne ampli fi cation and chromosomal anomalies in metastatic prostatic carcinoma by fluo res cen ce in si tu hybridization. Cancer Res 1997; 57: Kokon tis JM, Liao S. Mo le cu lar ac tion of an dro gen in the nor mal and neop las tic pros ta te. Vi tam Ho rm 1999; 55: Kumar-Sinha C, Tomlins SA, Chinnaiyan AM. Recurrent gene fusions in prostate cancer. Nat Rev Can cer 2008; 8(7): Laxman B, Tom li ns SA, Meh ra R, Mor ris DS, Wa ng L, Hel ge son BE, Shah RB, Ru bin MA, Wei JT, Chinnaiyan AM. Noninvasive detection of TMPRSS2:ERG fusion transcripts in the uri ne of men wi th pros ta te can cer. Neop la sia 2006; 8(10): Lee WH, Mor ton RA, Ep stein JI, Broo ks JD, Cam pbe ll PA, Bo va GS, Hsieh WS, Isaa cs, WB, Nelson WG. Cytidine methylation of regulatory sequences near the pi-class glutathione S-transferase gene accompanies human prostatic carcinogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: Li LC, Carroll PR, Dahiya R: Epigenetic changes in prostate cancer: implication for diagno sis and treat me nt. J Na tl Can cer In st 2005; 97: Lic hten stein P, Ho lm NV, Ver ka sa lo PK, Ilia dou A, Kap rio J, Kos ken vuo M, Puk ka la E, Skytthe A, Hemminki K. Environmental and heritable factors in the causation of cancer ana lyses of co hor ts of twi ns from Swe den, Den ma rk, and Fin la nd. N En gl J Med 2000; 343(2): McDon ne ll TJ, Tron co so P, Bris bay SM, Lo got he tis C, Chu ng LW, Hsieh JT, Tu SM, Campbe ll ML. Expres sion of the pro toon co ge ne bcl-2 in the pros ta te and its as so cia tion wi th emergence of androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 1992; 52(24): Moggs JG, Goodman JI, Trosko JE, Roberts RA. Epigenetics and cancer: implications for drug dis co ve ry and sa fe ty as ses sme nt. Toxi col Ap pl Phar ma col 2004; 196: Mosque ra JM, Per ner S, De mic he lis F, Kim R, Ho fer MD, Mer tz KD, Pa ris PL, Sim ko J, Collins C, Bismar TA, Chinnaiyan AM, Rubin MA. Morphological features of TMPRSS2- ERG ge ne fu sion pros ta te can cer. J Pat hol 2007; 212(1): Nakaya ma M, Ben ne tt CJ, Hic ks JL, Ep stein JI, Pla tz EA, Nel son WG, De Mar zo AM. Hypermethylation of the human glutathione S-transferase-pi gene (GSTP1) CpG island is present in a subset of proliferative inflammatory atrophy lesions but not in normal or hyperplastic epithelium of the prostate: a detailed study using laser-capture microdissection. Am J Pat hol 2003; 163: Na rod SA, Neu hau sen S, Vic ho dez G, Ar mel S, Lynch HT, Gha di rian P, Cum min gs S, Olo pa de O, Stop pa-lyon net D, Cou ch F, Wag ner T, War ner E, Foul kes WD, Saal H, Weitzel J, Tul man A, Po ll A, Nam R, Sun P; He re di ta ry Brea st Can cer Stu dy Group, Da nquah Stanična i molekularna biologija raka prostate 63

76 64 Poglavlje 5 J, Dom chek S, Tung N, Ain swor th P, Hor sman D, Ki m-si ng C, Mau ga rd C, Ei sen A, Da ly M, McKin non W, Wood M, Isaa cs C, Gil chri st D, Kar lan B, Ne del cu R, Mes chi no W, Garber J, Pa si ni B, Ma nou kian S, Bel la ti C. Ra pid prog res sion of pros ta te can cer in men wi th a BR CA2 mu ta tion. Br J Can cer 2008; 99(2): Navo ne NM, Tron co so P, Pis te rs LL, Good row TL, Pal mer JL, Nic ho ls WW, von Es chenba ch AC, Con ti CJ. p53 pro tein ac cu mu la tion and ge ne mu ta tion in the prog res sion of human prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 1993; 85(20): Nel son JB, Car duc ci MA. The role of endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in pros ta te can cer. BJU Int 2000; 85 Sup pl 2: Nel son JB, Lee WH, Nguyen SH, Jar ra rd DF, Broo ks JD, Mag nu son SR, Op ge nor th TJ, Nel son WG, Bo va GS. Met hyla tion of the 50 CpG is la nd of the en dot he lin B re cep tor ge ne is com mon in hu man pros ta te can cer. Can cer Res 1997; 57: Nupponen NN, Kakkola L, Koivisto P, Visakorpi T. Genetic alterations in hormone-refractory recurrent prostate carcinomas. Am J Pathol 1998; 153(1): Pelen ga ris S, Khan M, Evan G. c-myc: mo re than ju st a mat ter of li fe and dea th. Nat Rev Can cer 2002; 2: Rauen KA, Su di lov sky D, Le JL, Chew KL, Ha nn B, Wein be rg V, Schmi tt LD, McCormi ck F. Expres sion of the coxsac kie ade no vi rus re cep tor in nor mal pros ta te and in pri ma ry and metastatic prostate carcinoma: potential relevance to gene therapy. Cancer Res 2002; 62(13): Sa ra mäki O, Wil li N, Bra tt O, Gas ser TC, Koi vis to P, Nup po nen NN, Bu ben do rf L, Vi sakor pi T. Am pli fication of EIF3S3 gene is associated with advanced stage in prostate cancer. Am J Pat hol 2001; 159(6): Sha ng Y, Mye rs M, Brown M. For ma tion of the an dro gen re cep tor tran scrip tion com plex. Mol Ce ll 2002; 9: Slagsvold T, Kraus I, Fronsdal K, Saatcioglu F. DNA binding-independent transcriptional activation by the androgen receptor through triggering of coactivators. J Biol Chem 2001; 276: Stein be rg GD, Car ter BS, Bea ty TH, Chil ds B, Wal sh PC. Fa mi ly his to ry and the ri sk of prostate cancer. Prostate 1990; 17(4): Sun J, Zhe ng SL, Wik lu nd F, Isaa cs SD, Pur ce ll LD, Gao Z, Hsu FC, Kim ST, Liu W, Zhu Y, Stat tin P, Ada mi HO, Wi ley KE, Di mit rov L, Sun J, Li T, Tur ner AR, Ada ms TS, Adolfsson J, Jo han sson JE, Lowey J, Tro ck BJ, Par tin AW, Wal sh PC, Tre nt JM, Dug gan D, Carpten J, Cha ng BL, Grönbe rg H, Isaa cs WB, Xu J. Evi den ce for two in de pen de nt pros ta te can cer ri sk-as so cia ted lo ci in the HNF1B ge ne at 17q12. Nat Ge net 2008; 40(10): Takaku H, Minagawa A, Takagi M, Nashimoto M. A candidate prostate cancer suscepti bi li ty ge ne en co des tr NA 30 pro ces si ng en do ri bo nuc lea se. Nuc leic Aci ds Res 2003; 31: Tho mas G, Ja co bs KB, Yea ger M, Kra ft P, Wac hol der S, Orr N, Yu K, Chat ter jee N, Wel ch R, Hutchinson A, Crenshaw A, Cancel-Tassin G, Staats BJ, Wang Z, Gonzalez-Bosquet J, Fa ng J, De ng X, Ber ndt SI, Cal le EE, Fei gel son HS, Thun MJ, Rod ri guez C, Al ba nes D, Vir ta mo J, Wein stein S, Schu mac her FR, Gio van nuc ci E, Wil le tt WC, Cus se not O, Va le ri A, Andrio le GL, Crawfo rd ED, Tuc ker M, Ger ha rd DS, Frau me ni JF Jr, Hoo ver R, Hayes RB, Hunter DJ, Chanock SJ. Multiple loci identified in a genome-wide association study of pros ta te can cer. Nat Ge net 2008; 40(3): Tom li ns SA, Laxman B, Dha na se ka ran SM, Hel ge son BE, Cao X, Mor ris DS, Me non A, Jing X, Cao Q, Han B, Yu J, Wa ng L, Mon tie JE, Ru bin MA, Pien ta KJ, Roul ston D, Shah RB, Varambally S, Mehra R, Chinnaiyan AM. Distinct classes of chromosomal rearrangements create oncogenic ETS gene fusions in prostate cancer. Nature 2007; 448(7153): Tom li ns SA, Rho des DR, Per ner S, Dha na se ka ran SM, Meh ra R, Sun XW, Va ram bal ly S, Cao X, Tchin da J, Kue fer R, Lee C, Mon tie JE, Shah RB, Pien ta KJ, Ru bin MA, Chinnaiyan AM. Re cur re nt fu sion of TMPR SS2 and ETS tran scrip tion fac tor ge nes in pros ta te can cer. Scien ce 2005; 310(5748): Tsu ba ki J, Hwa V, Twi gg SM, Ro sen fe ld RG. Diffe ren tial ac ti va tion of the IGF bin di ng protein-3 promoter by butyrate in prostate cancer cells. Endocrinology 2002; 143: Tsujimoto Y, Takakuwa T, Takayama H, Nishimura K, Okuyama A, Aozasa K, Nonomura N. In si tu shor te ni ng of CAG re peat len gth wit hin the an dro gen re cep tor ge ne in pros ta tic cancer and its possible precursors. Prostate 2004; 58(3):

77 Stanična i molekularna biologija raka prostate Vi sa kor pi T, Kal lio nie mi AH, Syvänen AC, Hyyti nen ER, Kar hu R, Tam me la T, Iso la JJ, Kallioniemi OP. Genetic changes in primary and recurrent prostate cancer by comparative genomic hybridization. Cancer Res 1995; 55: Visa kor pi T. The molecular genetics of prostate cancer. Urology 2003; 62(Suppl 5A): Yea ger M, Orr N, Hayes RB, Ja co bs KB, Kra ft P, Wac hol der S, Mi nic hiel lo MJ, Fear nhead P, Yu K, Chat ter jee N, Wa ng Z, Wel ch R, Staa ts BJ, Cal le EE, Fei gel son HS, Thun MJ, Rodriguez C, Albanes D, Virtamo J, Weinstein S, Schumacher FR, Giovannucci E, Willett WC, Can ce l-tas sin G, Cus se not O, Va le ri A, An drio le GL, Gel ma nn EP, Tuc ker M, Gerha rd DS, Frau me ni JF Jr, Hoo ver R, Hun ter DJ, Cha no ck SJ, Thomas G. Genome-wide association study of prostate cancer identifies a se co nd ri sk lo cus at 8q24. Nat Ge net 2007; 39(5): Yegnasubramanian S, Kowalski J, Gonzalgo ML, Zahurak M, Piantadosi S, Walsh PC, Bova GS, De Mar zo AM, Isaa cs WB Nel son WG. Hyper met hyla tion of CpG is lan ds in pri mary and me tas ta tic hu man pros ta te can cer. Can cer Res 2004; 64: Puni nazivi gena navedeni u radu APC adenomatous polyposis coli AR androgen receptor ATBF1 AT-binding transcription factor 1 Bad BCL2-associated agonist of cell death BAX BCL2-associated X protein Bcl-2 B-ce ll CLL/lymphoma 2 BRCA1 brea st can cer 1 BRCA2 brea st can cer 2 CAPB EPH re cep tor B2 CAR coxsackie and adenovirus receptor CAV1 caveolin 1 CCND2 cyclin D2 CD44 CD44 an ti gen CDH1 E-cad he rin CDH13 cad he rin 13 CDKN1B (p27/kip) cyclin-dependent kinase inhibitor 1B CHEK2 CHK2 checkpoint homolog COX cytochrome c oxidase subunit Va CPA3 car boxypep ti da se A3 CTBP2 C-ter mi nal bin di ng pro tein 2 CYP17 cytochrome P450, family 17, subfamily A, polypeptide 1 CYP1B1 cytochrome P450, family 1, subfamily B, polypeptide 1 CYP3A4 cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 4 DAB2IP DAB2 interacting protein DAPK1 death-associated protein kinase 1 EDNRB endothelin receptor type B EDNRB endothelin receptor type B EGFR epi der mal growth fac tor re cep tor EIF3S3 eukaryotic translation initiation factor 3, subunit H EIF3S3 eukaryotic translation initiation factor 3, subunit H ELAC/HPC2 elac ho mo log 2 ELAC2 elac ho mo log 2 EPHB2 EPH re cep tor B2 ERBB2 v-erb-b2 erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2 ERG v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog ESR1 estrogen receptor a ESR2 estrogen receptor h ET V1 ets va ria nt 1 ET V4 ets va ria nt 4 ET V5 ets va ria nt 5 FEZ1 fasciculation and elongation protein zeta 1 FGFR2 fibroblast growth factor receptor 2 GSTP1 Glutathione S-transferase pi GSTs glutathione S-transferases HIC1 hypermethylated in cancer 1 hmlh1 colon cancer, nonpolyposis type 2 HNF1B HNF1 ho meo box B HPC1 hereditary prostate cancer 1 HPC20 Prostate cancer, hereditary, 3 HPCX hereditary prostate cancer, X-linked IGF3 insulin like growth factor binding protein 3 JAZF1 JAZF zi nc fin ger 1 KLF5 Kruppel-like factor 5 KLF6 Kruppel-like factor 6 KLK2 kallikrein-related peptidase 2 KLK3 kallikrein-related peptidase LAMA3 al pha 3 la mi nin LAMB3 be ta 3 la mi nin LAMC2 gam ma 2 la mi nin

78 66 Poglavlje 5 MDR1 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1 MDR1 multidrug resistance protein 1 MET met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor) MGMT O6-methylguanine DNA methyltransferase MSMB microseminoprotein, beta- MSR1 macrophage scavenger receptor 1 MYC v-myc myelocytomatosis viral oncogene homolog N33 tumor suppressor candidate 3 NKX3.1 NK3 ho meo box 1 NKX3-1 NK3 ho meo box 1 p14 altrenative reading frame p16 cyclin-dependent kinase inhibitor 2A p16 cyclin-dependent kinase inhibitor 2A p53 tu mor pro tein p53 PCAP predisposing for prostate cancer PON1 paraoxonase 1 PON1 paraoxonase 1 PTEN phosphatase and tensin homolog PTGS2 prostaglandin-endoperoxide synthase 2 PXMP4 peroxisomal membrane protein 4, 24kDa RAB-4 mem ber RAS on co ge ne fa mi ly RARB retinoic acid receptor, beta RARRES1 retinoic acid receptor responder RASSF1 Ras association domain family 1 RASSF1a Ras association domain family 1 RB1 retinoblastoma 1 RNASEL/HPC1 ribonuclease L (2,5 -oligoisoadenylate synthetase-dependent) SRD5A2 steroid-5-alpha-reductase SRD5A2 steroid-5-alpha-reductase, alpha polypeptide 2 TBC1D3D TBC1 domain family, member 3D TMPRSS2 transmembrane protease, serine 2 VDR vitamin D (1,25- dihydroxyvitamin D3) receptor

79 Poglavlje 6 Kli nič ki ti jek bo les ti Da mir Puš kar, Go ran Be da lov 6.1. Lo kal ni ra st Na kon što je u bo les ni ka pa to his to loš ki ve ri ficiran adenokarcinom prostate, potrebno je donijeti odluku o daljnjem liječenju. Kao primarni zadatak valja razlučiti je li riječ o lokaliziranoj /intrakapsularnoj/ ili ekstrakapsularnoj bolesti koja je progredirala izvan prostate u periprostatično tkivo, te eventualno zahvatila i susjedne strukture ili organe. Istraživanja su pokazala da je većina lokaliziranih adenokarcinoma smještena u perifernim dijelovima prostate (1-3). Karcinom prostate malokad ima ishodište u centralnoj zoni. Za razliku od karcinoma iz ostalih zona prostate, ti karcinomi pokazuju bitno veću agresivnost i različite putove širenja (4). Kapsula prostate građena je od koncentrično položenoga fibromuskularnoga sloja koji čini komponentu prostatične strome (5). S vanjske površine toga tkiva polazi nekoliko snopića fibromuskularne strome koji prodiru i nestaju unutar periprostatičnoga vezivnoga tkiva. Je li, sukladno navedenom, prostatična kapsula prirodna zaprjeka lokalnom širenju adenokarcinoma, još uvijek nije u potpunosti usuglašeno. Ogranci simpatikusa i parasimpatikusaa ulaze u prostatu preko niti kavernoznih živaca. Periferno lokaliziran adenokarcinom prostate pokazuje tendenciju lokalnoga ekstrakapsularnoga širenja tako da raste uzduž perineuralnih prostora (6). Nalaz perineuralne invazije u bioptičkom materijalu ne prejudicira ekstrakapsularno širenje tumora kao ni invaziju sjemenih mjehurića vesiculae seminales (7). Na uzorcima tkiva dobivenih radikalnom prostatektomijom dokazano je da prisutnost perineuralne invazije nije ni znak širenja karcinoma u limfni sustav. Perineuralni prostor jednostavno je prostor smanjenoga otpora tkiva širenju tumora (8, 9). Istraživanja su pokazala da je perineuralna invazija neka vrsta interaktivnoga procesa između živaca i tumorskih stanica (10). Opisana interakcija najvjerojatnije osigurava uvjete za rast i preživljenje stanica karcinoma prostate u perineuralnim prostorima (11). Karcinom prostate u svojemu lokalnom širenju nadalje zahvaća sjemene mjehuriće. Do toga najčešće dolazi prodorom tumora kroz kapsulu u području baze prostate uz zahvaćanje tkiva uz vezikule, te uz mogući prodor u same vezikule. Tumor se tako- 67

80 68 Poglavlje 6 đer može iz prostate izravno proširiti u vezikule kroz ejakulatorne kanale. Kao rijetka pojava spominju se i presadnice karcinoma prostate u vezikule (12). Zahvaćenost vezikula tumorom u bolesnika podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji predmnijeva povišeni rizik od lokalnog recidiva bolesti. Biopsija vezikula i periprostatičnoga tkiva može uvelike pridonijeti prijeoperativnom smanjenju»understaginga«zloćudne bolesti (13). Daljnjim lokalnim širenjem karcinom prostate postupno može zahvatiti vrat mokraćnoga mjehura. Unatoč anatomskoj bliskosti mjehura i prostate, u velikom je istraživanju na bolesnika podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji (limfni čvorovi negativni) verificiran pozitivni kirurški rub na vratu mjehura u samo 5% ispitanika. Infiltracija vrata mokraćnoga mjehura bila je u značajnoj korelaciji s višim vrijednostima PSA u serumu, višim Gleasonovim zbrojem, invazijom vezikula, prodorom kroz kapsulu prostate i nalazom pozitivnih rubova na drugim mjestima (14). Karcinom prostate, šireći se, može infiltrirati i vanjski sfinkter, rektum, mišiće levatore ili zdjeličnu stijenku. Katkad je vrlo teško razlučiti je li riječ o lokalno uznapredovalom karcinomu prostate ili o primarnom karcinomu rektuma (15) Ši re nje u pod ruč ne lim fne čvo ro ve Karcinom prostate najčešće najprije metastazira u područne limfne čvorove. Limfna drenaža prostate primarno je usmjerena u opturatorne i unutarnje ilijakalne limfne čvorove, pa je upravo u njima najčešća pojava presadnica. U manjega broja bolesnika karcinom može metastazirati primarno u presakralne ili rje đe u vanj ske ili ja kal ne lim fne čvo ro ve (16, 17), a da su optu ra tor ni i unutarnji ilijakalni limfni čvorovi nezahvaćeni. Patohistološki nalaz invazije limfnih vodova u materijalu dobivenom radikalnom prostatektomijom u značajnoj je korelaciji s ekstrakapsularnim prodorom tumora, većom učestalošću pozitivnih kirurških rubova i presadnica u limfne čvorove, te su loš prognostički čimbenik u prognozi petogodišnjega preživljenja (18). Također je u uskoj korelaciji s nalazom biokemijskoga recidiva bolesti nakon radikalne prostatektomije (19). Najnovija istraživanja pokazuju da je gustoća peritumorskih limfnih žila u tkivnim cilindrima dobivenima biopsijom prostate značajan prediktor patohistološkoga nalaza invazije limfnih vodova nakon radikalne prostatektomije, pa je samom tom činjenicom ujedno i prediktor širenja tumora u regionalne i/ili udaljene limfne čvorove u bolesnika s klinički lokaliziranim karcinomom (20) Širenje u udaljene organe i tkiva Karcinom prostate može metastazirati u udaljene limfne čvorove (21), a hematogenim putem i u druge organe. Putovi i način metastaziranja još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Nakon kostiju (90%), metastaze su najčešće nađene u plućima (46%), jetri (25%), pleuri (21%) i nadbubrežnim žlijezdama (13%) (22).

81 Klinički tijek bolesti 69 Iako su koštane presadnice karcinoma prostate najčešće primarno prisutne u lumbosakralnome dijelu kralježnice, mogu se dijagnosticirati u bilo kojem dijelu skeleta. One su značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta, uglavnom su blastičnoga karaktera i zbog pojačanog ulaska kalcijevih iona iz seruma u zahvaćene kosti mogu prouzročiti pojavu sekundarnoga hiperparatireoidizma. U tom slučaju normalna se kost resorbira pod utjecajem paratireoidnoga hormona kako bi omogućila rast»blastične«kosti (23). Isto tako su opisane metastaze u plućima, a da nisu dokazane ni u jednom dijelu koštanoga sustava (24). Plućne presadnice karcinoma prostate obično ne daju simptomatologiju, pa se često otkriju na osnovi biokemijskoga recidiva bolesti (porast vrijednosti PSA). Literatura 1. McNeal JE. Origin and development of carcinoma in the prostate. Cancer. 1969; 23: Byar DP, Mostofi FK, Veterans Administration Cooperative Urologic Research Groups. Carcinoma of the prostate: prognostic evaluation of certain pathologic features in 208 radical prostatectomies. Examined by the step-section technique. Cancer. 1972; 30: Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathological and clinical findings to predict tumor extent of non-palpable (Stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994; 271: Cohen RJ, Shannon BA, Phillips M, Moorin RE, Wheeler TM, Garret KL. Central zone carcinoma of the prostate gland: a distinct tumor type with poor prognostic features. J Urol 2008; 179: Ayala AG, Ro JY, Babaian R, Troncoso P, Grignon DJ. The prostatic capsule: does it exist? Its importance in the staging and treatment of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 1989; 13: Villers AA, McNeal JE. Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. The role of perineural space invasion in the local spread of prostatic adenocarcinoma. J Urol 1989; 142: Egan AJ, Bostwick DG. Prediction of extraprostatic extension of prostate cancer based on needle biopsy findings: perineural invasion lacks significance on multivariate analysis. Am J Surg Pathol 1997; 21: Hassan MO, Maksem J. The prostatic perineural space and its relation to tumor spread. Am J Surg Pathol 1980; 4: Ng JC, Koch MO, Daggy JK, Cheng L. Perineural invasion in radical prostatectomy specimens: Lack of prognostic significance. J Urol 2004; 172: Ayala GE, Wheeler TM, Shine HD, Schmelz D, Frolov A, Chakraborty S, Rowley D. In vitro dorsal root ganglia and human prostate cell line interaction: redefining perineural invasion in prostate cancer. Prostate 2001; 49: Ayala GE, Hong D, Ittmann M, Li R, Powell M, Frolov A, Wheeler TM, Thompson TC, Rowley D. Growth and survival mechanisms associated with perineural invasion in prostate cancer. Cancer Research 2004; 64: Ohori M, Scardino PT, Lapin SL, Seale-Hawkins C, Link J, Wheeler TM. The mechanisms and prognostic significance of seminal vesicle involment by prostate cancer. Am J Surg Pathol 1993; 17: Saliken JC, Gray RR, Donnelly BJ, Owen R, White LJ, Ali-Ridha N, So B, Ting PT. Extraprostatic biopsy improves the staging of localized prostate cancer. Can Assoc Radiol J 2000; 51: Buschemeyer WC 3rd, Hamilton RJ, Aronson WJ, Presti JC Jr, Terris MK, Kane CJ, Amling CL, Freedland SJ. Is a positive bladder neck margin truly a T4 lesion in the prostate specific antigen era? Results from the SEARCH Database. J Urol 2008; 179: Fry DE, Amin M, Harbrecht PJ. Rectal obstruction secondary to carcinoma of the prostate. Ann Surg 1979; 189:

82 70 Poglavlje Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer?. J Urol 2002; 168: Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2002; 167: Cheng L, Jones TD, Lin H, Eble JN, Zeng G, Carr MD, Koch MO. Lymphovascular invasion is an independent prognostic factor in prostatic adenocarcinoma. J Urol 2005; 174: May M, Kaufmann O, Hammermann F, Loy V., Siegsmund M. Prognostic impact of lymphovascular invasion in radical prostatectomy specimens. BJU Int 2007; 99: Kuroda K, Horiguchi A, Asano T, Asano T, Hayakawa M. Prediction of lymphatic invasion by peritumoral lymphatic vessel density in prostate biopsy cores. Prostate 2008; 68: Ikekubo K, Hino M, Ito H, Ohtsuka H, Saiki Y. A case report of distant lymph nodes metastases from prostate cancer imaged with 201 TI and 99mTc-MIBI. Kaku Igaku 2003; 40: Bubendorf L, Schöpfer A, Wagner U, Sauter G, Moch H, Willi N, Gasser TC, Mihatsch MJ. Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1589 patients. Hum Pathol 2000; 31: Schwartz GG. Prostate cancer, serum parathyroid hormone, and the progression of skeletal metastases. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: Maeda T, Tateishi U, Komiyama M, Fujimoto H, Watanabe S, Terauchi T, Moriyama N, Arai Y, Sugimura K, Kakizoe T. Distant metastasis of prostate cancer: Early detection of recurrent tumor with dual-phase Carbon-11 choline positron emission tomography/ computed tomography in two cases. Jpn J Clin Oncol 2006; 36:

83 Poglavlje 7 Klinička slika i dijagnostika raka prostate Anamneza Ante Reljić Uzmete li u ruke bilo koju moderniju knjigu o raku prostate, ma koliko ona bila enciklopedijskih razmjera, vjerojatnost da ćete naći išta o anamnezi izrazito je mala. Vjerujem da je ova knjiga, koju upravo držite, u tome pozitivna iznimka. Uvođenjem za pros tatu spe ci fičnog an ti ge na (PSA) u uro lošku prak su te njegovom sustavnom uporabom u probiru (screening) i ranoj dijagnostici, posljednjih je dvadesetak godina rak prostate bolest koja je promijenila svoju sliku. Upotreba PSA rezultirala je time da rak prostate danas velikom većinom dijagnosticiramo u ranim fazama njegova nastanka (stage migration) te u mlađih bo les ni ka (age migration).(1) Pre ma po datci ma Re gis tra za rak, go di ne sa mo je 12% svih verificiranih karcinoma prostate bilo dijagnosticirano u fazi lokalizirane bolesti.(2) Radikalna prostatektomija u Hrvatskoj tada nije bila u kirurškom opusu urologa, a sve se češće primjenjuje od godine. Navedena svjetska kretanja bilježimo i u vlastitim iskustvima. Prema analizi rezultata Klinike za urologiju KB»Ses tre mi los r dni ce«, u raz dob lju od do go di ne možemo reći da danas rak prostate dijagnosticiramo zahvaljujući samo povišenom PSA u 70% slučajeva, a na kirurškom materijalu radikalnih prostatektomija stupanj proširenosti (pt staging) otkriva lokaliziranu bolest u 75% operiranih. Dvije trećine operiranih bolesnika imalo je vrijednost PSA u rasponu 4 10 ng/ml.(3) Ovakav razvoj rane dijagnostike svakako nije ostao bez utjecaja na anamnezu bolesnika u kojeg nastojimo dokazati ili isključiti rak prostate. Naime, ta bolest, osobito u ranim razvojnim fazama, nema nikakve specifične sim pto me pa se dijagnoza postavlja biopsijom prostate koju indiciraju vrijednost serumskog PSA (češće) ili nalaza digitorektalne pretrage (rjeđe).(4) Time je anamneza izgubila dobrim dijelom na svojoj simptomatološkoj važnosti. Međutim, znatno su promijenjeni ciljevi i usmjerenje anamneze u današnje vrijeme. 71

84 72 Poglavlje 7 Još go di ne Paul Ab ra ms je sve smet nje mok re nja sveo pod za jed nički nazivnik LUTS (engl. lower uri na ry tra ct sympto ms) s dalj njom raz dio bom na simptome poremećene pohrane urina (iritativni), odnosno poremećen sam akt mikcije (opstruktivni simptomi).(5) Već u prvom kontaktu s bolesnikom nužno je anamnestički analizirati postojeće smetnje mokrenja, iako je benigno uvećanje, a ne kar ci nom pros ta te, na jčešće odgovorno za njihov nastanak. Budući da je periferna zona prostate najčešće ishodište raka, u ranim fazama bolesti on ne će uzrokovati znatnije tegobe s mokrenjem. Izuzetak može činiti karcinom koji raste u prijelaznoj zoni prostate.(1) U oko 15 25% slučajeva rak nastaje dominantno u prijelaznoj zoni, iako je u 85% slučajeva prisutan multifokalni rast.(6, 7) Smetnjama mokrenja uzrok su nerijetko i druge bolesti poput dijabetesa, polineuropatije, srčane dekompenzacije, neurološki entiteti, ishemije uzrokovane vaskularnim bolestima te, konačno, promjene strukture i funkcije detruzora uzrokovane samim starenjem.(8) Daljnji urološki simptomi poput hematurije, bola, febrilnosti te otekline također nisu specifični za ra ni rak pros ta te, a na jče šće se viđaju u fa za ma lo kalno, regionalno i/ili sustavno proširene bolesti. Hematuriju može izazvati lokalno ekstenzivni rak koji prodire u uretu ili infiltrira vrat mokraćnoga mjehura. Ipak, taj je si mptom mno go če šće po sljedi ca tu mo ra mok raćnoga mje hu ra ne go ra ka pros ta te. Bol kojim se može pre dočiva ti rak pros ta te ta kođer se viđa u bolesnika s udaljenim, najčešće koštanim, presadnicama (metastazama), a posljedica je infiltracije periosta i periartikularnih struktura budući da moždina i kortikalis nisu osjetljivi na bol.(9) Smatra se da je rak prostate uzrokovan utjecajem čimbenika okoline i genet skom sklo no šću.(1, 10) Da nas te spoz na je ni su više bez ut je ca ja na anamnezu i savjetovanje bolesnika. Raz ni rizični čim be ni ci oko li ne i mo gućnos ti pre ven ci je bo les ti de talj ni je su na ve deni drug dje u ovoj knji zi. S prak tičnog gle dišta uro lo ga vri jed no je reći da još uvijek nemamo dovoljno čvrste dokaze o utjecaju rizičnih čimbenika iz okoline (osobito prehrane) da bismo mogli utemeljeno savjetovati starije muškarce glede redukcije rizika. Međutim, vjerojatno ima smisla preporučiti smanjenje unosa životinjskih masti te povećano konzumiranje voća i povrća te žitarica neposrednim srodnicima oboljeloga od raka prostate, osobito ako u njih postoji interes za mogućnosti redukcije rizika.(1, 10, 11) Time dolazimo do važnosti nasljeđivanja rizičnih čimbenika. Obiteljska anamneza tako dobiva na važnosti i postaje nezobilazni dio u procjeni rizika te utječe na donošenje odluka u svakodnevnoj praksi. Sklonost nasljeđivanju rizika od raka prostate poznata je još od sredine prošloga stoljeća, ali tek novije spoznacije preciznije definiraju praktično značenje nasljednos ti.(1, 10) Rak pros ta te spo ra dična je bo le st u 85% slučaje va, a preos ta lih 15% čini ta koz va ni fa mi li jar ni ob lik od ko jeg obolije va je dan ili više srod ni ka. (1) Nas ljed ni rak pros ta te podvr sta je fa mi li jar nog i čini sa mo 9% slučaje va. U tu sku pi nu mo gu se ub ro ji ti obi te lji s tri ili više obo lje la, bo les ni ci u ko jih se bo le st poja vljuje u tri suk ce siv ne ge ne ra ci je kao i ba rem dvo ji ca obo lje lih srod ni ka mlađih od 55 go di na. Nas ljed ni rak pros ta te poja vljuje se u pros je ku 6 7 go di na ra ni je od spo ra dičnog.(1, 10, 12) Možemo reći da se ri zik od nasljeđiva nja po većava s bro jem već obo lje lih srod ni ka te oso bi to ako su obo lje li u mlađoj do bi.

85 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 73 Ako otac ili brat potencijalnog bolesnika imaju rak prostate, njegov je rizik ba rem dvos tru ko veći. Ri zik se od obo lje va nja po većava na 5 do 11 pu ta ako je bo le st do ka za na u oba srod ni ka.(1, 10, 12, 13) Ove činjenice svakako treba imati na umu u praksi kad interpretiramo rela tiv no značenje ap sul tnih bro je va, što se pri je sve ga od no si na na laz PSA tes ta. Drugim riječima, vrijednosti PSA i njegovih derivata i frakcija (density, velocity, free/total ratio itd.) ne mogu biti istoznačni u bolesnika (osobito mlađeg) s opterećenom obiteljskom anamnezom i u starijeg bolesnika koji nema obolje lih među blis kim srod ni ci ma. Budući da se rak pros ta te većinom poja vljuje u sta ri je po pu la ci je, nis mo uvi jek u mo gućnos ti doz na ti je li nečiji otac ili brat bo lo vao od te bo les ti. Una toč tomu, smatram da se ta kav anam nes tički pris tup još uvi jek ni je do volj no udo maćio u do maćoj uro loškoj prak si. Anamneza se u još nekim situacijama pokazuje nedovoljno iskorištenim dijagnostičkim sredstvom. Kad upućujemo bolesnika na PSA test, uputno je doz na ti je li npr. u pos ljed njih mjesec da na imao mok raćnu in fek ci ju da bis mo izbjegli lažno pozitivne nalaze koji onda često rezultiraju dodatnim nepotrebnim invazivnim pretragama kao što je biopsija prostate. Nadalje, u bolesnika kojeg pripremamo za biopsiju potrebno je saznati da li eventualno uzima oralne antikoagulanse ili neke antiagregacijske lijekove koje je potrebno obustaviti nekoliko dana prije biopsije, odnosno do normalizacije vrijednosti protrombinskoga vremena. Svakako je bitno doznati i o postojanju moguće preosjetljivosti na fluorirane kinolone koje smatramo lijekom izbora za prevenciju septičnih komplikacija biopsije prostate. U bolesnika u kojeg je biopsijom dokazan rak prostate, osim objektivnih pokazatelja (dakle nalaza digitorektalne pretrage, PSA, Gleasonova zbroja te broja pozitivnih cilindara), potrebno je pomno analizirati postojeći komorbiditet i procijeniti bolesnikovu osobnu motiviranost za određeni modalitet liječenja te ga informirati o mogućim komplikacijama. Kvalitetna anamneza u takvim slučajevima nema svoje alternativne. U zaključku mogu reći da klasične metode pretrage bolesnika (anamneza i klinički pregled) u današnje vrijeme apsolutno neutemeljeno gube svoj raniji sjaj što je, po vlas titu uv je re nju, loša kli nička pra ksa. Svaka ko va lja poz dra vi ti primjenu novih dostignuća medicinske tehnologije, ali vjerujem kako još nije vrijeme da napustimo metode koje su izdržale sve testove vremena, iako ih moramo prilagoditi zahtjevima modernog doba. Literatura 1. Klein EA, Pla tz EA, Thompson IM. Epidemiology, Etiology and Prevention of Prostate Cancer. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell-Walsh Urology. Philadelphia: Saunders; p Croa tian Hel th Ca re In sti tu te, Can cer Re gis try. Can cer in ciden ce in Zag reb 1986; Bulletin No.5: Šti mac G, Di ma nov ski J, Tr nski D, Ka tušić J, Ružić B, Spajić B, Reljić A, Pa do van M, Kraus O. Evolution of the Clinical Presentation and Outcomes after Radical Prostatectomy for Patients with Clinically Localized Prostate Cancer Changing Trends over a Ten Year Period. Co ll An tro pol 2007; 4:

86 74 Poglavlje 7 4. Car ter HB, Al laf ME, Par tin AW. Diag no sis and Sta gi ng of Pros ta te Can cer. In: Ka vous si LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell-Walsh Urology. Philadelphia: Saun de rs; p Abrams P. New wo rd for o ld: LUTS for pros ta tis m. Br Med J 1994; 69: Epstein JI,Walsh PC, Car mic hael M, Bren der CB. Pat ho lo gic and cli ni cal findings to predi ct tu mor exte nt of non pal pab le (sta ge T1c) pros ta te can cer. JAMA 1994; 271: Byar DP, Mos to fi FK. Carcinoma of the prostate: Prognostic evaluation of certain pathologic feature in 208 radical prostatectomies. The Ve te ra ns Ad m i n is tra ti ve Co o p e ra ti ve Uro lo gic Re sear ch Grou ps. Can cer 1972; 30: Ha ld T, Bra di ng AF, El ba dawi A, Ho rn T, Keup pe ns F, Roc ha FT, Stee rs W, Thüroff J, van Mas tri gt R, Wein A, Le vin R. Pat hop hysio lo gy of the Uri na ry Blad der in Ob struc tion and Aging. Proceedings from the 4th International Consultation on BPH. Health Publication Ltd, 1998; Fo ley KM. Pain Syndro mes in Pa tien ts wi th Pros ta te Can cer. Med Clin Nor th Am 1987; 71: Epstein JI, Al ga ba F, Allsbrook WC Jr., Bas tac ky S, Boc co n-gi bod L, De Mar zo Am and co. Acinar ade no car ci no ma. In: Eb le JN, Sau ter G, Ep stein JI, Ses ter he nn IA, edi tors. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARCPress; p Schul man CC, Zlot ta AR, Den nis L, Schröder FH, Sa kr WA. Pre ven tion of pros ta te cancer. Sca nd J Urol Nep hrol Sup pl 2000; 205: Bratt O. Hereditary prostate cancer: Clinical aspects. J Urol 2002; 168(3): Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, Zattoni F. EAU Guide li nes on Pros ta te Can cer. Eur Urol 2008; 53: Klinički pregled Ante Reljić Dijagnoza raka prostate postavlja se u mlađih od 50 godina tek iznimno rijetko (< 0,1% svih karcinoma prostate), a najčešće je to u bolesnika nakon 65. go dine. U SAD-u se rak pros ta te zbog po višenog PSA u ne pal pa bil noj fa zi bolesti (stage T1c) otkriva u dvije trećine novootkrivenih slučajeva.(1) Samo 20% novootkrivenih bolesnika ima kliničku sliku uznapredovale bolesti.(2) Budući da i u nas pos to je slični tren do vi, kli nički preg led bo les ni ka u ve li koj se većini slučajeva sveo na digitorektalni pregled. Drugi nalazi fizikalne pretrage bolesnika viđaju se u slučajevima lokalno, regionalno ili sustavno diseminirane bo les ti pa će o to me bi ti ri ječi kas ni je. Digitorektalni pregled (DRP) bio je jedini oblik rane dijagnostike raka pros ta te pri je uvođenja PSA u prak su. Budući da taj preg led u većini slučaje va otkriva bolest u uznapredovaloj fazi, jasno je da se danas DRP nalazi u sjeni PSA. Ipak on ni je pos ve iz gu bio svo je značenje i većina se uro lo ga nji me ru tinski ko ris ti jer ni PSA sam ne može de tek ti ra ti sve kar ci no me.(2) Pri DRP-u osobito značenje ima procjena konzistencije prostate te njezina ograničenost. Ako je nalaz konzistencije prostate u cijelosti uredan, ne možemo isključiti nepalpabilni karcinom. Može biti riječ o tumoru prijelazne zone koji je palpaciji nedostupan ili o malom tumoru periferne zone koji ne možemo pal pi ra ti. Ti pičan na laz ko ji je su ges ti van za rak očitu je se tvr dim nodusom koji palpiramo u prostati ili otvrdnućem dijela žlijezde. Trećina do polovine bolesnika s takvim nalazom imat će pozitivan nalaz biopsije.(3) Taj podatak govori o slaboj specifičnosti DRP-a. Pozitivna prediktivna vrijednost

87 DRP-a viša je u pri pad ni ka cr ne ra se te u sta ri jih dob nih sku pi na.(2) Brawer je pokazao kako samo 39% pozitivnih nalaza DRP-a ima svoju histološku potvrdu karcinoma. Stopa detekcije raka uz nalaz nodusa koji se konzistencijom znatno razlikuje od okolnoga prostatičnog tkiva iznosi 54%, za razliku od manje izražene induracije (25%) ili jednostavne asimetrije žlijezde (12%).(4) Digitorektalni pregled ima i nedostatak, a to je slaba reproducibilnost.(2, 5) Nadalje, samim digitorektalnim pregledom promaknut će nam 23 45% karcinoma, ovisno o tome je li riječ o populaciji u probiru ili o kliničkoj populaciji.(2) Dakle, ni osjetljivost DRP-a ne zadovoljava potrebe rane dijagnostike. Gledano s aspekta kliničke procjene proširenosti bolesti (klinički»t staging«), DRP je, uz sve svoje nedostatke, osnovna metoda. Palpiramo li normalan nalaz konzistencije prostate, može biti riječ o karcinomu T1. Nodus u dubini prostatičnoga tkiva okružen tkivom uredne konzistencije klasificira se kao T2, a pal pa bil no otvr dnuće ne pos red no od vo je no tan kim tki vom rektuma kao T3. Stadij T4 karakteriziran je tvrdom masom koja infiltrira okolne strukture. Procjena T-stadija na temelju DRP-a nije pouzdana i najčešće je riječ o podcjenjivanju (understaging). Ka da je kli nička proc je na T2, ona je i patohistološkom analizom procijenjena kao pt2 u samo 52% ispitanika, dok je 48% višeg pt. S dru ge stra ne, kad je kli nička proc je na T3, u 19% slučaje va pos ri je di je bio sta dij pt2. Može se zak ljučiti da os jet lji vo st DRP-a u proc je ni»sta gin ga«ne pre la zi 50%.(2, 6) Pre ma ana li zi El ga ma la i sur., ka da rak prostate klinički klasificiramo kao T1 čak 18 49% slučajeva patolog klasificira kao lokalno uznapredovalu bolest.(7) I dok ra ni kar ci nom pros ta te ne obi lu je kli ničkim znakovima, u uz napredovalim stadijima mogu se uočiti razni oblici prezentacije bolesti. Smetnje mokrenja, bilo opstruktivnog bilo iritativnog tipa znatno su češće i prominentni je. Opstruk tiv ne su smet nje obično iz raženi je, a zbog veće tu mor ske ma se mogu uzrokovati kompletnu retenciju mokraće. Infiltracijom ureteralnih ušća nastaje opstruktivna uropatija sa svim metaboličkim posljedicama i kliničkom slikom bubrežne insuficijencije. Zbog tumorske mase u zdjelici može se razviti i duboka venska tromboza kao posljedica kompresije, a poslije i limfedem donjeg ekstremiteta (obično unilateralno) zbog nedostatne redistribucije limfnog odtoka. Kompresivne simptome može uzrokovati i povećanje limfnih čvorova u zdjelici i retroperitoneju. Malokad se danas viđaju uvećani supraklavikularni i/ili aksilarni limfni čvorovi (tipično lijevostrano).(2, 8) Daljnjim napredovanjem bolesti razvijaju se najčešće koštane presadnice koje provociraju bol i reduciraju pokretljivost. U bolesnika s ranije poznatim koštanim sekundarizmom treba obratiti pozornost na mogućnost nastanka patološke frakture kralješka s posljedičnim nastankom paraplegije zbog kompresije leđne moždine ili caudae equinae. Ovakva drastična prezentacija, danas vrlo rijetko, može biti i prva manifestacija bolesti.(2, 9, 10) Febrilnost se pojavljuje kasno u sklopu opće progresije zloćudne bolesti, a najčešće zbog infekcija urina u dilatiranim ka nal nim sus ta vi ma. Ta da je kli nička sli ka obično praćena i dru gim znakovima progresivne zloćudne bolesti poput kaheksije, mogućeg razvoja diseminirane intravskularne koagulacije, sekundarne anemije ili pancitopenije, mučnine i povraćanja. Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 75

88 76 Poglavlje 7 Literatura 1. Klein EA, Platz EA, Thompson IM. Epidemiology, Etiology and Prevention of Prostate Cancer. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell-Walsh Urology. Philadelphia: Saunders; p Carter HB, Allaf ME, Partin AW. Diagnosis and Staging of Prostate Cancer. In: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell-Walsh Urology. Philadelphia: Saunders; p Kirby R, Abbou C, Akdas A, Arap S, Egawa, Graham s et co. Diagnosis and Staging of Prostate Cancer. In. Murphy G, Dennis L, Chatelain C, Griffiths K, Khoury S, Cockett AT, editors. Proceedings from First International Concultation on Prostate Cancer. SCI Ltd; p Brawer MK, Beatie J, Wener MH, Vessella RL, Preston SD, Lange PH. Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen: Results of the second year. J Urol 1993; 109: Smith DS, Catalona WJ. Interexaminer variability of digital rectal examination in detecting prostate cancer. 1995; 45: Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, Zattoni F. EAU Guidelines on Prostate Cancer. Eur Urol 2008; 53: Elgamal AA, VanPoppel HP, Van de Vorde WM, Van Dorpe JA, Oyen RH, Baert LV. Impalpable, invisible stage T1c prostate cancer: Characteristics and clinical relevance in 100 radical prostatectomy specimens a different wiev. J Urol 1997; 170: Epstein JI, Algaba F, Allsbrook WC Jr., Bastacky S, Boccon-Gibod L,DeMarzo AM et co. Acinar adenocarcinoma. In: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Lyon: IARCPress; p Shipley WU. Radiation Therapy: Its Integration with Surgery and Chemotherapy in the Management of Patients with Urological Malignancy. In: Smith PH, editor. Combinatikon Therapy in urological Malignancy. Berlin; Springer-Verlag p Huddart RA, Rajan B, Law M, Meyer L, Dearnaley DP. Spinal cord compression in prostate cancer: treatment outcome and prognostic factors. Radiothe Oncol 1997; 44: Transrektalni ultrazvuk B. Ružić, I. To maško vić Ultrazvuk je mehanička vibracija frekvencije veće od titraja u sekundi. U medicinskoj terminologiji ultrazvuk je dijagnostička ili terapijska metoda zasnovana na odašiljanju ultrazvučnih valova frekvencije od 1 do 20 Mhz iz generatora smještenog u sondi ultrazvučnog aparata u kojoj se ujedno i pri ma ju reflektirani valovi. Generiranje ultrazvučnih valova temelji se na fenomenu piezoelektričnog efekta, odnosno svojstva nekih kristala da se u električnome polju deformiraju i pri tim titrajima odašilju ultrazvučne valove. Prolaskom kroz tkiva ultrazvučni se valovi reflektiraju, raspršuju ili apsorbiraju. U apa ra tu se prim lje ni reflektirani signali pojačavaju i kompenziraju (1). Prednosti ultrazvučne dijagnostike jesu brzina, jednostavnost, informativnost, izostanak ionizirajućega djelovanja i relativno široka dostupnost. Transrektalni je ultrazvuk primijenjena ultrazvučna metoda kod koje se sonda postavlja u završni dio debeloga crijeva radi bolje vizualizacije prostate i okolnih struktura. Prvu primjenu opisao je Wantanabe, a vrlo brzo prikazana su pr va is kus tva i u našoj zem lji (2, 3). Moguća primjena transrektalnog ultrazvuka jest u slikovnome prikazu i razlikovanju patoloških stanja prostate i okolnih struktura, volumetriji, sis-

89 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 77 temnoj biopsiji prostate, brahiterapiji, krioterapiji te u liječenju u sklopu fokusiranog ultrazvuka visoke frekvencije (HIFU high intensity focused ultrasound). Osim klasičnog ultrazvuka u sivoj skali primjenjuje se i power doppler, collor doppler, ultrazvuk s kontrastnim sredstvima te različite kombinacije ultrazvuka s novijim tehnologijama kao što su magnetna rezonancija (MR), pozitronska emisijska tomografi ja (PET-scan). Prvi transrektalni ultrazvučni aparati imali su frekvenciju 3 Mhz pa je slikov ni pri kaz bio sla bi ji, a da našnji apa ra ti ima ju frek ven ci ju 7 9 MHz s bip lanarnim prikazom prostate u sagitalnoj i koronarnoj ravnini Zonalna anatomija prostate McNeal je opisao četiri karakteristična područja prostate na temelju analize više od 500 hu ma nih pros ta ta (4). Ta zo nal na ana to mi ja obuh vaća: 1. pe rifer nu zo nu, 2. cen tral nu zo nu, 3. pri je laz nu zo nu i 4. pred nju fibromuskularnu zonu (sl. 7-1A,B). Periferna i centralna zona endodermalnog su podrijetla, dok je prijelazna zona mezodermalnog podrijetla. Poznavanje zonalne anatomije važno je za razumijevanje ultrazvučnog nalaza, kao i primjene transrektalnog ultrazvuka kod biopsije i otkrivanje raka prostate. Naime, većina karcinoma pros ta te (oko 70%) nas ta je u pe ri fer noj zo ni ko ja čini oko 70 80% ci je le žli- A B PFM TZ TZ PFM U CZ EJD PZ PZ CZ Slika 7-1. A Sagitalna shema zonalne anatomije prostate po Mc Nealu. TZ-prijelazna zona, PFM- prednja fibromuskularna zona, CZ-centralna zona, PZ- periferna zona. B Koronarna shema zonalne anatomije prostate po McNealu. jezde, a proteže se dorzalno i lateralno od uretre i kaudalno od verumontanuma. Oko ejakulatornih kanala nalazi se centralna zona koja čini oko 20 25% vo lu me na žli jez de, a u njoj nas ta je ma nje od 10% kar ci noma (5, 6). Pri je lazna zona u mladih muškaraca nije jasno delinirana, ali razvojem dobroćudnog povećanja prostate koja s godinama nastaje upravo u ovom području prostate oko uret re vo lu men joj može bi ti značajan i čak čini ti glav ni nu vo lu me na žlijezde s kompresijom periferne zone uz kapsulu. Nastanak karcinoma u ovom pod ručju ta kođer je rjeđi.

90 78 Poglavlje 7 Slika 7-2. Adenom prostate sa prikazom prostatolita prema potisnutoj perifernoj zoni prostate Normalan transrektalni ultrazvučni prikaz Uredan prikaz prostate transrektalnim ultrazvukom podrazumijeva simetričnu, pravilnu, zaobljenu kestenjastu sitnozrnatu strukturu veličine oko 20 cm 3 homogena odjeka. Oko prostate je hiperehogenija kapsula, dok se uretra s okolnom glatkom muskulaturom prikazuje hipoehogenijom. U koronarnom presjeku periferna je zona inferiorno i lateralno u odnosu na uretru, a oko uretre može se obostrano vidjeti prijelazna zona. U području verumontanuma zbog kalcificifikata u periuretralnim žlijezdama može se vidjeti»eiffelov toranj«s akustičnom sjenom. U bazalnome dijelu ispod prostate prikazuju se simetrične sakularne hipoehogene strukture koje predočuju sjemene mjehuriće. Volumetrijski odnosi mogu individualno varirati, a i sama ehogenost prostate, ovisno o dobi, čak i u odsutnosti patologije. U sagitalnom presjeku u području između mokraćnoga mjehura i sjemenih mjehurića trapezoidna je zona peripros ta tično ga ve zi va ko ja se u pa to loškim sta nji ma briše i tzv. kljun (beak) ko ji predočuje inserciju sjemenih mjehurića u prostatu (7) Transrektalni ultrazvuk kod bolesti prostate Transrektalnim ultrzvukom viđena benigna prostatična hiperplazija najčešće se prikaže kao simetrično povećana prijelazna zona prostate koja potiskuje perifernu zonu uz kapsulu, čime periferna zona postaje relativno gušća i hiperehogenija u odnosu na prijelaznu zonu, a cijeli je volumen žlijezde povećan (sl. 7-2.). Kat kad se unu tar ade no ma mogu vid je ti no du lar ne struk ture zbijenijih žlijezda, a na sagitalnom presjeku posebnu kliničku važnost ima prominentni i uvećani medijalni lobus kojim se djelomice mogu objasniti i opstuktivne smetnje kod manjih prostata. U izboru kirurškog liječenja kod BPH posebno mjesto ima volumetrija prostate jer se adenomi do 80 grama uglavnom liječe transuretralnom resekcijom, a oni veći otvorenom adenomektomijom. Poseban je problem preciznost TRUS-om izračunanog volumena žlijezde tzv. elipsoidnom formulom (8). Prostatični apscesi rjeđe su vidljiva patološka stanja koja se očituju hipoehogenom zonom unutar prostate koju prati odgovarajuća klinička slika. Kronične upalne promjene mogu se prikazati brojnim prostatolitima, heterogenom teksturom prostatičnoga tkiva i iregularnošću oblika uz izbrisane granice pojedinih zona (7). Rani entuzijazam vezan uz primjenu TRUS-a u otkrivanju i stagingu raka prostate rezultirao je brojnim istraživanjima, ali i realnijim pozicioniranjem ove metode u kontekstu njezinih prednosti i ograničenja (9 14). I danas se otkrivanje raka prostate bazira na digitorektalnome pregledu, na prostatu specifičnom an ti ge nu i TRU S-u (9). Rak prostate najčešće je lokaliziran u perifernoj zoni te žlijezde, a klasičan prikaz opisuje ga kao hipoehogenu leziju okrugla ili ovalna oblika, katkad iregularnog ruba i različite veličine s mogućom asimetrijom (sl. 7-3.) (10). Sedamdeset posto palpa bil nih i 50% ne pal pa bil nih kar ci no ma pros ta te je hi poehogeno (11). Međutim, hipoehogenost nije karakteristična

91 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 79 za rak, a mogućnost da je hipoehogena lezija karcinom varira od 17 do 57% (9, 12). Od 24 do 37% kar ci no ma je izoe ho geno, dakle ultrazvučno jednako okolnome prostatičnom tkivu (13, 14). U hi pe re ho ge nim le zi ja ma rak je nađen u 2 7% slučajeva (14, 15). Recentno istraživanje sumira vrijednost konvencionalnog TRUS-a u detekciji karcinoma prostate sa senzitivnošću od 64%, specifičnošću od 89%, pozitivnom prediktivnom vrijednošću od 76% i negativnom prediktivnom vri jed no šću od 82% uz ras pon PSA ng/ml (16). Ističemo da se relevantnost ultrazvučnog nalaza mijenja sa se rum skom ra zi nom PSA i ve ličinom le zi je (16, 17). U rasponu PSA 4 10 ng/ml senzitivnost pretrage u detekciji karci no ma je 56%, a uz PSA više od 20 ng/ml 85% (16). Dak le, vjerojatnost da će karcinom biti vidljiv TRUS-om najveća je Slika 7-3. Adenokarcinom prostate, potvrđen biopsijom, uz PSA viši od 20 ng/ml. Sto pa po zi tiv nih biop si ja značaj no prikazan kao hipoehogena lezija desnog režnja. Biopsijski raste ako je uz patološki nalaz TRUS-a, pozitivan digitorektal ni na laz i po višen PSA (9). Zbog is tih raz lo ga og ra ničena Glesonov zbroj 7 (3+4). je primjena TRUS-a u određivanju stadija bolesti. S obzirom na to da je trećina kar ci no ma izoe ho ge na, ova je me to da u pot pu nos ti nep rimjenjiva u tim slučajevima. Za ostale vidljive lezije TRUS je pokazao mogućnost utvrđivanja ekstrakapsularnog širenja, ali s nedovoljnom točnošću da bi se metoda mogla preporučiti u rutinskom radu. TRUS kriteriji za izvanprostatično proširenje raka jesu nepravilnost kontura, ispupčenje, diskontinuitet kapsule. No, ovi su nalazi ovisni i ultrasonografičaru, a multiinstitucionalna studija nije pokazala prednost TRUS-a u diferenciranju T2 i T3 stadija u odnosu na digitorektalni pregled te se staging ne bi tre bao ni ti ba zi ra ti sa mo na TRU S-u. (9, 18). Dak le, zbog va ri ja bil ne ul traz vučne po jav nos ti, kao i čes te mul ti centričnosti raka prostate, primjena konvencionalnog transrektalnog ultrazvuka u njegovu otkrivanju u prvom je redu važna za izvođenje sustavne biopsije prostate (9). TRUS-om se otkrije 50% više karcinoma nego samo fizikalnim pregledom (19). Osim toga, konvencionalni transrektalni ultrazvuk najšire je dostupna i dobro etablirana slikovna metoda u svakodnevnoj urološkoj praksi. Novije metode bazirane na ultrazvuku (co lor, power dop pler, harmonički i kon tras tni UZV), a uz njih i čitav niz dru gih sli kov nih me to da svo jom os jetljivošću i specifičnošću nude poboljšanje u detekciji i određivanju proširenosti bolesti. Literatura 1. Hebrang A, Klaric-Custovic R, ur. Radiologija, 3. izd. Zagreb: Medicinska naklada, Watanabe H, Kato H, Kato T et al. Diagnostic aplication of ultrasonography to the prostate. J Urol 1968; 59: Fučkar Ž., Tucak A. Transrektalna sonografija prostatovezikularnog segmenta (prva iskustva). Med Vjesn 1985; 17(1): McNeal JE. The zonal anatomy of the prostate. Urology 1981; 2(1): McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS, Stamey TA. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol Dec;12(12):

92 80 Poglavlje 7 6. Chun FK, Briganti A, Jeldres C, Erbersdobler A, Schlomm T, Steuber T, Gallina A, Walz J, Perrotte P, Huland H, Graefen M, Karakiewicz PI. Zonal origin of localized prostate cancer does not affect the rate of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Eur Urol. 2007; 51(4): Pfeifer P. Manual of transrectal ultrasound of the prostate gland. 1. izd. Schering-Plough House Jeong CW, Park HK, Hong SK, Byun SS, Lee HJ, Lee SE. Comparison of prostate volume measured by transrectal ultrasonography and MRIwith the actual prostate volume measured after radical prostatectomy. Urol Int. 2008; 81(2): Heidenreich A, Aus G, Abbou CC, Bolla M, Joniau S, Matveev V et al. European Association of Urology: Guidelines on prostate cancer Arhens, Netherlands. 10. Lee F, Gray JM, McLeary RD et al. Transrectal ultrasound in the diagnosis of prostate cancer: location, echogenicity, histopathology and staging. Prostate 1985; 7: Terris MK. Ultrasonography of prostatic malignancy. In Walsh P. ed. Campbells urology, Philadelphia; WE Saunders Co. 8th edition 2002; Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB, Littrup PJ, McLeary RD. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostate cancer. Radiology 1989; 170: Lee F. Jr, Bronson JP, Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB, Thornbury JR, Mc Hugh TA. Nonpalpable prostate cancer of the prostate: Assessment with transrectal ultrasound. Radiology 1991; 178; Clements R. Ultrasound of prostate cancer. Eur Radiol 2001; 11: Spajic B, Eupic H, Tomas D, Stimac G, Kruslin B, Kraus O. The incidence of hyperechoic prostate cancer in transrectal ultrasound-guided biopsy specimens. Urology. 2007; 70(4): Tamsel S, Killi R, Altay B, Soydan S, Demirpolat G. Transrectal ultrasound in setecting prostate cancer compared with serum total prostate specific antigen levels. J Med Imag Rad Oncol 2008; 52: Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB, Littrup PJ, McLeary RD, McHugh TA. Hypoechoic lesions of the prostate: Clinical relevance of tumor size, digital rectal examination and prostate specific antigen. Radiology 1989; 179: Smith JA Jr, Scardino PT, Resnick MI, Hernandez AD, Rose SC, Egger MJ. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective multi-institutional trial. J Urol 1997; 157(3): Mettlin C, Murphy GP, Babaian RJ, Chesley A, Kane RA, Littrup PJ, Mostofi FK, Ray PS, Shanberg AM, Toi A. The results of a five-year early prostate cancer detection intervention. Investigators of the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer 1996; 77(1): Kompjutorizirana tomografija (CT) Tvrtko Hudolin, Hedvig Hricak, Miljenko Marotti Glavni cilj slikovnih metoda pri procjeni lokalnoga stadija (engl. staging) karcinoma prostate jest razlikovanje bolesti ograničene na prostatu (lokalno ograničena bolest) i bolesti koja se proširila izvan prostate na sjemene mjehuriće, periprostatičnu mast ili susjedne organe (lokalno uznapredovala bolest). Zahvaljujući napretku tehnologije i uvođenju višeslojnoga (engl. multislice) prikaza, danas je na CT-u moguće dobiti kvalitetnu sliku visoke prostorne rezolucije u kratkome vremenu. Međutim, usprkos tomu CT ima relativno slabu rezoluciju mekih tkiva u zdjelici, nedovoljnu za razlikovanje tumora od okolnoga normalnog tkiva prostate, te za prikaz anatomije prostate. CT ne može prikazati karcinom u prostati, niti može razlikovati između benignog i malignog povećanja prostate, te ne može prikazati kapsulu prostate. Zbog toga je uloga CT-a u detekciji i određivanju lokalnoga stadija karcinoma prostate

93 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 81 ko ji su da nas u ve li koj većini slučajeva u ra no me sta di ju bolesti vrlo ograničena. CT se uglavnom upotrebljava za prikaz klinički lokalno uznapredovale bolesti, za detekciju regionalnih i udaljenih metastaza, planiranje radioterapije i praćenje bolesnika, te za izvođenje punkcije/biopsije pod kontrolom CT-a CT i lo kal na bo le st Glat ke vanj ske kon tu re/rubovi pros ta te na CT-u ne isključuju prisutnost karcinoma u žlijezdi, a nepravilne ne predviđaju točno prisutnost ekstrakapsularne ekstenzije (EKE), osim ako se ra di u iz raženoj EKE ko ja zah vaća i pe rip ros tatično mas no tki vo (sl. 7-4.). Povećanje sje me nih mje hu rića na jednoj strani s obliteracijom masnoga tkiva između sjemenih mjehurića i prostate suspektno je za zahvaćanje sjemenih mjehurića karcinomom prostate (sl. 7-5.)(1). Kada se tumor širi na okol ne or ga ne, na CT-u se mo gu vid je ti za deb lja nja ili nepravilnosti stražnje stijenke mjehura (sl. 7-6.), odnosno pred nje rek tal ne sti jen ke, te, u slučaju zah vaćanja mišića le vatora ani, njegovo zadebljanje (2). Treba napomenuti da ove promjene nisu specifične, te ih treba oprezno interpretirati jer i dru ga raz ličita sta nja kao što su ana tom ske va ri ja ci je, te artefakti nastali tijekom pomicanja bolesnika mogu dati sličnu sli ku na CT-u. Točno st CT-a u lo kal nom stagingu bolesti izno si oko 60% i ni je značaj no bolja od kli ničkih me to da procjene stadija bolesti, te zbog toga CT nije metoda izbora za procjenu lokalnoga stadija bolesti (3, 4) CT i metastaze Glavna uloga CT-a pri karcinomu prostate jest detekcija presadnica (metastaza) u limfnim čvorovima, udaljenim organima i kostima. Zbog široke upotrebe određivanja prostata specifičnog an ti ge na (PSA) i kao screening metode, te posljedične detekcije bolesti u ranome stadiju, velika većina bolesnika s novodijagnosticiranim karcinomom prostate ima ma li ri zik od me tas taza i u njih CT ab do me na/zdjelice nije potreban. CT se preporučuje za bolesnike s uznapredovalim karcinomom prostate na osnovi kliničkih (digitorektalni pregled), patohistoloških (Gleasonov zbroj biopsije prostate), te biokemijskih (PSA) parametara. Općenito je prihvaćeno da se CT prim je nju je u bo les ni ka ko ji ima ju PSA veći od 15 do 20 ng/ml, Glea so nov zbroj biop si je pros ta te veći od 7 i/ili klinički stadij tumora T3 ili veći, odnosno vjerojatnost zah vaćanja lim fnih čvoro va veću od 20% na os no vi no mog rama (5-9). Da bi se povećala vjerojatnost detekcije presadnica, te da bi se omo gućilo bo lje raz li ko va nje kr vnih žila i lim fnih Sli ka 7-4. Poprječni postkontrastni CT, presjek kroz zdjelicu. Ekstrakapsularna ekstenzija karcinoma prostate s zahvaćanjem periprostatičnoga masnog tkiva (strjelica). Sli ka 7-5. Poprječni postkontrastni CT, presjek kroz zdjelicu. Zahvaćanje sjemenih mjehurića karcinomom prostate (strjelica). Sli ka 7-6. Poprječni postkontrastni CT, presjek kroz zdjelicu. Proširenost karcinoma prostate na mokraćni mjehur (zvjezdica).

94 82 Poglavlje 7 A B Sli ka 7-7. Poprječni presjek kroz zdjelicu s kontrastom is pu nje nim cri jev nim vi ju ga ma. Na CT-u se vide me tastaze karcinoma prostate u A ingvinalne limfne čvorove (zvjezdica) i B ret ro pe ri to neal ne lim fne čvo ro ve (zvjezdice). čvorova snimanje se obavlja otprilike 70 sekundi nakon aplikacije intravenskog kontrasta. Aksilane slike abdomena i zdjelice omogućuju prikaz retroperitonealne i zdjelične limfadenopatije, kao i prikaz udaljenih metastaza u jetru i u dru ge or ga ne (2). CT može pomoći u procjeni zahvaćenosti limfnih čvorova karcinomom, ali su njegove mogućnosti ipak ograničene. Kriterij za procjenu metastaza u limfnim čvorovima jesu veličina i oblik limfnoga čvora. Limfni čvorovi koji su veći od 1 cm i oval nog su ob li ka, od nos no oni ko ji su veći od 0,8 cm i ok rug log su oblika suspektni su na prisutnost metastaza, premda uzrok povećanja limfnih čvorova ne moraju biti samo karcinomski sekundarizmi. Naime, i neka benigna stanja kao što su, na primjer, upala ili reaktivna hiperplazija mogu uzrokovati povećanje limfnih čvorova. Važno je napomenuti da se metastatsko povećanje limfnih čvorova detektibilno CT-om pojavljuje relativno kasno, odnosno u uznapredovaloj bolesti, dok su većina metastaza zapravo mikrometastaze koje ne mijenjaju veličinu limfnoga čvora i kao takve su nedetektibilne CT-om. Što se sa me ve ličine lim fnih čvo ro va tiče, i tu tre ba bi ti op re zan. Naime, jedno je istraživanje pokazalo da veličina limfnih čvorova nije u korelaciji s prisutnošću metastaza u njima. U navedenom istraživanju 74% metastatskih limfnih čvorova bilo je manje u pop r ječnome pres je ku od 1 cm, a 26% njih bi lo je ma nje od 0,5 cm. Osim toga, odstranjeni benigni limfni čvorovi bili su veći od me tas tat skih lim fnih čvo ro va (10). Ako se kao kri te rij za prisutnost metastaza uzme veličina limfnoga čvora od 0,6 cm, odnosno veći i asimetrični limfni čvorovi u usporedbi s drugom stra nom, on da se spe ci fično st može po većati na 97%, a senzitivnost na 78% (11). Međutim, treba napomenuti da je u citiranom istraživanju incidencija pozitivnih limfnih čvorova bi la 15,8%, što je značaj no više ne go 2 5%, ko li ko iz no si u dru gim is traživa nji ma. Ug lav nom se može reći da, pre ma rezultatima objavljenih istraživanja, senzitivnost CT-a za detekciju metastaza u limfnim čvorovima značajno varira i ovisi o udjelu bolesnika s različitim stadijima bolesti, te se kreće do oko 40% (12, 13). Vjeruje se da karcinom prostate zahvaća limfne čvorove po anatomskom redoslijedu drenaže limfe iz prostate. Najprije su zahvaćeni zdjelični (opturatorni te unutarnji, zajednički i vanjski ilijačni), a zatim abdominalni, odnosno retroperitonealni limfni čvorovi (sl. 7-7.) (14). Mala je vjerojatnost metastaza izvan zdjelice bez zdjelične limfadenopatije, te zbog toga CT abdomena/retroperitoneja nije potreban u novodijagnosticiranih bolesnika s karcinomom prostate ako nema limfadenopatije ispod ili u razini bifurkacije aorte (15). No, u bolesnika sa suspektnom recidivnom bolesti nakon primarnog liječenja potrebno je napraviti i CT abdomena/retroperitoneja zbog moguće retroperitonealne limfadenopatije, a neki od tih bolesnika u uznapredovalim slučajevima, mogu, uz retroperitonealnu limfadenopatiju, imati i zahvaćanje bolešću perirenalnog tki va te nad bub režne žli jez de (16). Us po ređujući CT i magnetnu rezonanciju (engl. magnetic resonance imaging, MRI)

95 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 83 u detekciji metastaza u limfnim čvorovima, iako su rezultati slični, pred nos ti su CT-a šira dos tup no st sa mih uređaja i kraće vrijeme snimanja, a nedostatak ove metode jest izlaganje bolesni ka zračenju. Koštane su presadnice najčešće hematogene metastaze karcinoma prostate. U većini slučajeva riječ je o osteoblastičnim (80%), zatim osteolitičkim (5%), odnosno miješanim osteoblastično-osteolitičkim (10 15%) metastazama. Iako se koštane me tas ta ze mo gu do ka za ti CT-om (sl. 7-8.), upot re ba MRI-a i scintigrafija kostiju za detekciju koštanih presadnica ima bolje rezultate (17). CT može biti normalan u bolesnika koji imaju metastaze dokazane na scintigrafi ji, ali ako se prom je ne pokažu, CT može bolje razlikovati maligne od benignih uzroka pojačanog nakupljanja radiofarmaka. CT može također, bolje Sli ka 7-8. Poprječni presjek kroz zdjelicu s kontrastom prikazati pojedinačne lezije nego scintigram kostiju, te se na taj is pu nje nim cri jev nim vi ju ga ma. Na CT-u se vi de me tas taze karcinoma prostate u ilijačnu kost (strjelice). način može bolje pratiti odgovor bolesti na terapiju. Za detekciju metastaza u udaljenim organima kontrastni CT metoda je izbora zbog svoje široke dostupnosti, niske cijene i brzine same metode CT i planiranje terapije Postoje dvije vrste radioterapije, vanjska radioterapija i neposredni kontakt izvora zračenja s tumorom (brahiterapija), odnosno njihova kombinacija. Pokazano je da se pomoću CT-a može bolje planirati radioterapija, što je posebno izraženo u bolesnika s lokalno uznapredovalom bolesti (18). Naime, upotrebom CT-a točnije se procjenjuju volumen, oblik i položaj prostate nego konvencionalnim metodama. Tako se, primjerice, u bolesnika s lokalno uznapredovalom bolesti na osnovi informacija dobivenih CT-om značajno povećava polje iradijacije, što, doduše, povećava i kasne komplikacije zračenja na okol ne or ga ne, ali se pos tiže i bo lja lo kal na kon tro la bo les ti (19). Mag netna je rezonancija preciznija u procjeni lokalizacije apeksa prostate, ali je kao metoda skuplja i nedostupnija za široku upotrebu (20). Brahiterapija je jedna od najstarijih vrsta radioterapije za liječenje bolesnika s karcinomom prostate. Upotrebom ove metode postiže se visoka doza zračenja u malom volumenu, te se na taj način omogućuje maksimalna iradijacija područja karcinoma, odnosno prostate, uz relativno malo zračenje okolnoga tkiva i organa. Kao izvor zračenja na jče šće se ra be ig le s ra dioak tiv nim jo dom ( 125 I) ili ne kim dru gim izotopom koje se postavljaju izravno u prostatu kroz međicu. U bolesnika koji su liječeni brahiterapijom CT može poslužiti za prikaz rasporeda radioaktivnih igala, te otkrivanje eventualnih grješaka u njihovu postavljanju, kao što su inhomogena distribucija i postavljanje igala izvan prostate. Za prikaz samih iga la CT ima pred no st pred MRI-om, dok je mag net su pe rior ni ji u pri ka zu same prostate. Kombinacijom ovih metoda, odnosno preklapanjem njihovih slika, mogu se iskoristiti prednosti obiju metoda (21). Ako se primjenom ovih metoda ustanovi da pozicija igala nije dostatna, može se provesti dodatna vanjska ra dio te ra pi ja i na taj način bo lje liječiti bo les ni ka. CT se može ta kođer iskoristiti i za praćenje smanjenja volumena prostate koji je u korelaciji s kliničkom procjenom odgovora na terapiju.

96 84 Poglavlje CT i praćenje bo les ni ka Sli ka 7-9. Poprječni presjek kroz zdjelicu. CT pokazuje lokalni recidiv karcinoma nakon radikalne prostatektomije (zvjezdica). CT može pokazati lokalni recidiv nakon radikalne prostatektomije, ali je senzitivnost mala (sl. 7-9.). Naime, za detekciju s pomoću CT-a potrebna je veličina lokalnog recidiva od ba rem 2 cm ili više (22). CT ima ulo gu u de tek ci ji me tastaza u limfnim čvorovima, kostima i u visceralnim organima. Međutim, obično se kao pr va me to da za de tekci ju me tas ta za nakon primarnog liječenja primjenjuje određivanje serumskog PSA. U bo les ni ka u ko jih ne do la zi do pa da vri jed nosti PSA ili se ona povećava nakon radikalne prostatektomije, odnosno u bolesnika s povećanjem vrijednosti PSA ili pozitivnim digitorektalnim pregledom nakon radioterapije, CT se može, između drugih slikovnih prikaza, rabiti za detekciju preostale bolesti, te samim time i za bolje planiranje, te izvođenje spasilačke terapije u bolesnika Nove CT tehnologije Dinamički postkontrastni CT (engl. dynamic contrast enhanced (DCE- CT)) metoda je za prikaz mikrovaskulature u tkivu. Pokazano je da je gustoća mikrovaskulature u prostati u korelaciji s prisutnošću karcinoma, stadijem bolesti, te preživljenjem od bolesti (23). U DCE-CT postoji izravna, linearna povezanost između koncentracije joda i pojačanja kontrasta, ali uz rizik od pojačanog izlaganja zračenju. Iako su neka istraživanja pokazala da je detektiranje pojačanog nakupljanja kontrasta moguće tek u bolesnika s uznapredovalom bolesti (slabo diferencirani karcinomi, većeg volumena)(23) pokazana je također i mogućnost detekcije manjih karcinoma upotrebom 3D kvantitativnog mapiranja protoka krvi koristeći se DCE multidetektor CT-om s prostornom re zo lu ci jom od 0,1 cc i pros ječnom po grješkom od 3,8 Houn sfieldovih jedinica (24). Daljnja prospektivna istraživanja potrebna su da bi se sa sigurnošću mogla utvrditi uloga DCE-CT-a u dijagnostici karcinoma prostate. Pozitronska emisijska tomografija (PET) metoda je koja detektira tumor na osnovi pojačanog nakupljanja, odnosno metabolizma različitih molekula obi lježenih izo to pi ma. Većina zloćud nih tu mo ra, bi lo da je ri ječ o pri marnom ili metastatskom procesu, ima pojačano nakupljanje analoga glukoze 18 (F-18) fluorodeoksiglukoze (FDG), što ih čini pogodnima za dijagnostiku upotrebom PET-a. Nažalost, ta metoda nije dala dobre rezultate kod karcinoma prostate jer je nakupljanje F-18 FDG-a kod karcinoma prostate slabo, a postoje i preklapanja s benignom prostatičnom hiperpazijom, odnosno upalom. Osim toga, izlučivanje samog izotopa urinom može maskirati patološko nakupljanje u prostatnome tkivu. Upotreba novih izotopa, kao što su primje ri ce 11C-kolin, ko ji se u ma njoj mje ri iz lučuje uri nom, mog la bi po bo ljšati rezultate same PET u bolesnika s karcinomom prostate. Dodavanjem PET-a CT-u mogu se dobiti metaboličke, odnosno funkcionalne informacije s pomoću PET-a koje se onda mogu kombinirati s anatomskim informacijama dobi ve ni ma CT-om (sl ). Kom bi na ci ja PE T-a i CT-a mog la bi se is ko ris ti ti i za praćenje bo les ni ka s kar ci no mom pros ta te (25). Ova me to da može bi ti ko-

97 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 85 risna za prikaz recidiva bolesti karakteriziranog povišenjem vrijednosti PSA nakon kurativne terapije karcinoma, uključujući radikalnu prostatektomiju, odnosno vanjsku radioterapiju ili brahiterapiju (26). Pokazano je da je u bolesnika s ranim stadijem karcinoma prostate vjerojatnost detekcije bolesti u zdjelici, odnosno u abdomenu/retroperitoneju vrlo mala, (27,28) te se CT pre poručuje za bolesnike s uznapredovalom bolesti prostate. Danas postoje značajne razlike u uporabi CT-a u bolesnika s karcinomom prostate. Upotreba CT-a često ovisi o individualnom stajalištu liječnika koji ordinira pretragu, a to može dovesti do pretjerane i nepotrebne uporabe slikovnih prikaza za staging tumora u bolesnika s karcinomom prostate koji je klinički niskog rizika, odnosno ranoga stadija bolesti (29). Preporuka je slika scintigrama i CT-a, vidi se pojačano nakupljanje izo- Sli ka Poprječni presjek kroz zdjelicu. Preklapanje Ame ričkog društva za ra dio lo gi ju da je CT in di ci ran za bo lesni ke s PSA većim od 10 ng/ml i Glea so no vim zbro jem većim topa u karcinomu prostate (zvjezdica). od 6 (30), dok Ame ričko uro loško društvo pre po ručuje CT u bo lesni ka s PSA većim od 25,0 ng/ml (31). Iznimka su bolesnici s anaplastičnom ili sitnostaničnim karcinom prostate jer oni mogu imati metastatsku bolest usprkos relativno niskim vrijednostima PSA (32). Sva ka od raz ličitih me to da os li ka va nja pa ta ko i CT ima svo je pred nosti i mane, te izbor metode oslikavanja kao integralnog dijela liječenja bolesnika s karcinomom prostate treba biti prilagođen svakom bolesniku i vođen ovisno o pitanju na koje želimo dobiti odgovor. Izbjegavanjem nepotrebnih CT-a mo gu se ušted je ti značaj na financijska sredstva, te poštedjeti bolesnika ne pot reb nog zračenja, što sva ka ko tre ba ima ti na umu pri oda bi ru bo les ni ka s karcinomom prostate za oslikavanje kompjutoriziranom tomografi jom. CT se preporučuje u bolesnika s klinički lokalno uznapredovalim karcinomom prostate, odnosno u bolesnika s povećanom vjerojatnošću regionalnih i udaljenih metastaza na osnovi kliničkih, patohistoloških i biokemijskih parametara karcinoma prostate. Literatura 1. Akin O, Hri cak H. Ima gi ng of pros ta te can cer. Ra diol Clin Nor th Am 2007; 45: Yu KK, Hri cak H. Ima gi ng pros ta te can cer. Ra diol Clin Nor th Am 2000; 38:59-85, viii. 3. Pla tt JF, Bree RL, Schwab RE. The ac cu ra cy of CT in the sta gi ng of car ci no ma of the prosta te. AJR Am J Roen tge nol 1987; 149: Hri cak H, Doo ms GC, Jeffrey RB i sur. Prostatic carcinoma: staging by clinical assessment, CT, and MR ima gi ng. Ra dio lo gy 1987; 162: Lee N, Newhou se JH, Ol sson CA i sur. Whi ch pa tien ts wi th newly diag no sed pros ta te cancer need a com pu ted to mograp hy scan of the ab do men and pel vis? An ana lysis ba sed on 588 pa tien ts. Uro lo gy 1999; 54: Huncharek M, Muscat J. Serum prostate-specific an ti gen as a pre dic tor of sta gi ng ab dominal/pelvic computed tomography in newly diagnosed prostate cancer. Abdom Imaging 1996; 21: O Dowd GJ, Vel tri RW, Oroz co R i sur. Up da te on the ap prop ria te sta gi ng eva lua tion for newly diag no sed pros ta te can cer. J Urol 1997; 158: Lev ran Z, Gon za lez JA, Diok no AC i sur. Are pel vic com pu ted to mog rap hy, bo ne scan and pelvic lymphadenectomy necessary in the staging of prostatic cancer? Br J Urol 1995; 75:

98 86 Poglavlje 7 9. Fla ni gan RC, McKay TC, Ol son M i sur. Li mi ted effi ca c y of pre o p e ra ti ve c om pu te d to - mographic scanning for the evaluation of lymph node metastasis in patients before radical prostatectomy. Urology 1996; 48: Ti gue rt R, Ghei ler EL, Te fil li MV i sur. Lymph no de si ze does not cor re la te wi th the presence of prostate cancer metastasis. Urology 1999; 53: Oyen RH, Van Pop pel HP, Ameye FE i sur. Lymph no de sta gi ng of lo ca li zed pros ta tic carci no ma wi th CT and CT-gui ded fine-needle aspiration biopsy: prospective study of 285 pa tien ts. Ra dio lo gy 1994; 190: Wo lf JS, Jr., Cher M, Dal l e ra M i sur. The use and ac cu ra cy of cro ss-sectional ima gi ng and fine needle aspiration cytology for detection of pelvic lymph node metastases before radical prostatectomy. J Urol 1995; 153: Rorvik J, Halvorsen OJ, Albrektsen G i sur. Lymphangiography combined with biopsy and computer tomography to detect lymph node metastases in localized prostate cancer. Scand J Urol Nep hrol 1998; 32: Floc ks RH, Cu lp D, Por to R. Lympha tic spread from pros ta tic can cer. J Urol 1959; 81: Spen cer J, Gol di ng S. CT eva lua tion of lymph no de sta tus at pre sen ta tion of pros ta tic carci no ma. Br J Ra diol 1992; 65: Spencer JA, Golding SJ. Patterns of lymphatic metastases at recurrence of prostate cancer: CT fin din gs. Clin Ra diol 1994; 49: Tao ka T, Mayr NA, Lee HJ i sur. Fac to rs in fluencing visualization of vertebral metastases on MR ima gi ng ver sus bo ne scin tig rap hy. AJR Am J Roen tge nol 2001; 176: Lee DJ, Lei bel S, Shie ls R i sur. The va lue of ul tra so nic ima gi ng and CT scan ni ng in plan ning the radiotherapy for prostatic carcinoma. Cancer 1980; 45: Mens JW, Slot man BJ, Mei jer OW i sur. Effect of CT-based treatment planning on portal field size and outcome in radiation treatment of localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000; 55: Milosevic M, Voruganti S, Blend R i sur. Magnetic resonance imaging (MRI) for localization of the prostatic apex: comparison to computed tomography (CT) and urethrography. Ra diot her On col 1998; 47: Amdur RJ, Gladstone D, Leopold KA i sur. Prostate seed implant quality assessment using MR and CT ima ge fu sion. Int J Ra diat On col Biol Phys 1999; 43: Kramer S, Gorich J, Gottfried HW i sur. Sensitivity of computed tomography in detecting local recurrence of prostatic carcinoma following radical prostatectomy. Br J Radiol 1997; 70: Ives EP, Burke MA, Edmonds PR i sur. Quantitative computed tomography perfusion of prostate cancer: correlation with whole-mount pathology. Clin Prostate Cancer 2005; 4: Jeukens CR, van den Berg CA, Donker R i sur. Feasibility and measurement precision of 3D quantitative blood flow mapping of the prostate using dynamic contrast-enhanced multi-sli ce CT. Phys Med Biol 2006; 51: Oe hr P, Bouchelouche K. Imaging of prostate cancer. Curr Opin Oncol 2007; 19: Rin nab L, Mot tag hy FM, Blum stein NM i sur. Eva lua tion of [11C]-cho li ne po sit ro n-emission/computed tomography in patients with increasing prostate-specific antigen levels after pri ma ry treat me nt for pros ta te can cer. BJU Int 2007; 100: Huncharek M, Muscat J. Serum prostate-specific antigen as a predictor of radiographic staging studies in newly diagnosed prostate cancer. Cancer Invest 1995; 13: Abu zal louf S, Dayes I, Luk ka H. Ba se li ne sta gi ng of newly diagno sed pros ta te can cer: a sum ma ry of the li te ra tu re. J Urol 2004; 171: Kindrick AV, Grossfeld GD, Stier DM i sur. Use of imaging tests for staging newly diagnosed pros ta te can cer: tren ds from the CaPSURE da ta ba se. J Urol 1998; 160: Amis ES, Jr., Bigongiari LR, Bluth EI i sur. Pretreatment staging of clinically localized prostate cancer. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria. Radiology 2000; 215 Sup pl: Car ro ll P, Co ley C, McLeod D i sur. Pros ta te-spe ci fic antigen best practice policy--part II: prostate cancer staging and post-treatment follow-up. Urology 2001; 57: Schwartz LH, LaTrenta LR, Bonaccio E i sur. Small cell and anaplastic prostate cancer: correlation between CT findings and prostate-specific an ti gen le vel. Ra dio lo gy 1998; 208:

99 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate Magnetna rezonancija s spektroskopijom i bez nje Tvrtko Hudolin, Hedvig Hricak, Miljenko Marotti Zahvaljujući od ličnoj me kot kiv noj kon tras tnoj re zo lu ci ji mag net na re zonancija (engl. magnetic resonance imaging, MRI) može dob ro pri ka za ti prostatu, uključujući i njezinu zonalnu anatomiju, periprostatične strukture, kao i detaljnju anatomiju cijele zdjelice. MRI može također pokazati karcinom u prostati, ekstrakapsularnu ekstenziju bolesti, invaziju sjemenih mjehurića, te okol noga tki va i or ga na kar ci no mom pros ta te. Na MRI-u se može vid je ti i povećanje limfnih čvorova u zdjelici, ali ostaje pitanje senzitivnosti i specifičnosti detekcije samih metastaza u limfnim čvorovima. Naime, limfni čvorovi s mikrometastazama mogu imati normalnu veličinu, a s druge strane njihovo povećanje ne mora biti isključivo uzrokovano metastazama nego također i nekim be nig nim sta nji ma kao što su, na prim jer, upa la ili reak tiv na hi per pla zija. Usprkos određenim nedostatcima, te za sada izostanku široke upotrebe u kliničkoj radiologiji, MRI je slikovna metoda izbora za detekciju i određivanje lokalnog stadija (engl. staging) karcinoma prostate. Informacije dobivene MRI-om omogućuju bolju karakterizaciju karcinoma prostate, a samim time i bo lje li ječenje, te praćenje bo les ni ka s ovom bo les ti. MRI daje sliku u trima ravninama, aksijalna (transverzalna), sagitalna i koronarna, te na taj način detaljno prikazuje prostatu, njezine granice i odnos pre ma okol nim struk tu ra ma. Da nas se MRI upotreb lja va za: 1. vođenje biopsije u bolesnika s kliničkom i/ili biokemijskom sumnjom na karcinoma prostate, a prethodne biopsije pod kontrolom ultrazvuka bile su negativne, 2. lokalizaciju karcinoma u prostati i lokalni staging bo les ti, te uz to ve zan bo lji odabir i planiranje daljnjeg liječenja (prostatektomija s čuvanjem neurovaskularnog snopa, prostatektomija sa širom ekscizijom, vanjska radioterapija ili brahiterapija), 3. detekciju rezidualnog ili lokalno recidivirajućeg karcinoma prostate nakon terapije. Za optimalnu MRI detekciju i lokalni staging karcinoma prostate rabi se endorektalna zavojnica u kombinaciji s vanjskom en gl. pha se d-ar ray zavojnicom, te magnetno polje jačine 1,5 tes la (T). Kla sični MRI pros ta te ti pično uk ljučuje dva prikaza. Prvi, aksijalne T-1 mjerene slike zdjelice za procjenu zdjelične limfadenopatije, koštanih metastaza i postbiopsij skih artefa ka ta u pros ta ti (sl ). Sa ma pros ta ta na T-1 mjerenim slikama daje homogeni signal srednjeg do niskog intenziteta i tumor se ne može razlikovati od normalnoga tkiva pros ta te. Dru gi pri kaz čine ma lo (14 cm) po lje gle da nja, te tanki (3 mm debeli) slojevi za submilimetarsku rezoluciju engl. high-resolution T-2 mjerene slike prostate u trima ortogonalnim ravninama za detekciju i lokalizaciju karcinoma prostate. 1 Karcinom prostate tipično se prikazuje kao fokalno područje smanjenog intenziteta signala na T-2 mjerenim slikama u usporedbi sa signalom povišenog intenziteta normalne periferne zo ne (sl ) (2).Važno je na po me nu ti da ovaj pri kaz ni je Sli ka T-1 mjerena slika. Poprječni presjek kroz zdjelicu, postbiopsijske promjene u prostati prikazuju se kao područje povišenog intenziteta signala (zvjezdica).

100 88 Poglavlje 7 specifičan. Nai me, i ne ka dru ga dob roćud na sta nja, kao što su benigna prostatična hiperplazija (BPH), prostatitis ili promjene nastale nakon biopsije prostate mogu davati istu sliku na MRI-u kao i karcinom. Detekcija tumora ovisi i o njegovoj veličini tako da se mali tumori niskoga histološkog gradusa teško mogu prikazati. Usprkos tomu, žarišne promjene smanjenog intenziteta signala u perifernoj zoni u većini su slučajeva karcinomi. Postbiopsijsko krvarenje može otežati detekciju karcinoma u prostati, naime, prikaz postbiopsijskih promjena ovisi, među ostalim, i o količini vremena proteklog između biopsije i MRI-a. Da nas se MRI preg led pre po ručuje 6 do 8 tje da na nakon biopsije prostate (3). Karcinomi smješteni u centralnoj zoni prostate izointenzivni su u usporedbi s okolnim žljezdanim tki vom i sto ga ih je teško pri ka za ti na MRI-u (4). Sli ka T-2 mjerena slika. Poprječni presjek kroz zdjelicu, karcinom prostate vidi se kao područje smanjenog in ten zi te ta sig na la u pe ri fer noj zo ni (zvjez di ca). nomi smješteni u perifernoj zoni prostate, MRI, pogotovu ako Iako se upotrebom MRI-a najbolje mogu detektirati karci- se rabi zajedno sa spektroskopijom, može pokazati i tumore u prije laznoj zo ni pros ta te (5). Znakovi ko ji upućuju na tu mor u pri je laz noj zo ni prostate jesu: a) homogeno područje signala niskog intenziteta u prijelaznoj zoni (osobito ako nema tumora u perifernoj zoni), b) slabo definirani ili nazubljeni rubovi lezije, c) nedostatak rubnog signala niskog intenziteta (koji se često vidi kod benignih čvorića u prostati), d) prekid kirurške pseudokapsule (prijelazna zona/periferna zona, granica signala niskog intenziteta), e) invazija uret re ili pred nje fibromuskularne strome i f ) lentikularni oblik (6). Koristeći se ovim kri te rijima, može se de tek ti rati tu mor u bo les ni ka s po višenom vrijednošću za prostatu specifičnog antigena (PSA) i ponavljanim negativnim biopsijama jer se prijelazna zone uglavnom rutinski ne bioptira pod nadzorom ultraz vu ka Ek stra kap su lar na ek sten zi ja bo les ti Sli ka T-2 mjerena slika. Poprječni presjek kroz zdjelicu, uz uporabu endorektalne zavojnice. Vidi se ekstrakapsularna ekstenzija bolesti na lijevoj strani s obliteracijom rektoprostatičnog kuta (strjelica). Kirurško liječenje karcinoma prostate metoda je izbora za bolest ograničenu na pros ta tu i, prem da ope ra tiv no odstranjenje prostate nije veći tehnički problem, kompletno odstranjenje karcinoma uz postizanje negativnih kirurških rubova, s jedne strane, te očuvanje okolnih struktura koje su bitne za poslijeoperativnu potenciju i urinarnu kontinenciju, s druge, značajan su izazov. Ako se planira kirurški zahvat, a MRI upućuje na ekstrakapsularnu eksten zi ju (EKE) bo lesti, iz dašni jom re sek ci jom u pod ručju EKE mo gu se postići negativni kirurški rubovi, a samim time i bolje liječenje bolesnika. Kapsula se na magnetu pokazuje kao tanki sloj niskog intenziteta signala koji se nalazi s vanjske strane periferne zona koja je visokog intenziteta signala. Neurovaskularni se snopovi vide kao područja niskog intenziteta signala posterolateralno od kapsule. Na endorektalnom MRI-u najvažniji kriteriji koji upućuju na EKE jesu; asimetrija neurovaskularnoga snopa, tumorsko zadebljanje neurovaskularnoga snopa i obliteracija rektoprostatičnog kuta (sl ). Ostali kriteriji za EKE jesu; nepravilni ili nazubljeni rubovi prostate, retrakcija kapsule i konta kt tu mo ra i kap su le veći od 1 cm (7, 8, 9). Za de tek ci ju EKE-a naj bo lje je ko ris ti ti se kom bi na cijama ak si jal nih, ko ro nar nih i sa gi tal nih slika, pri čemu

101 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 89 sagitalne slike omogućuju najbolji prikaz tumora lokaliziranih u apeksu prostate Zahvaćanje sje me nih mje hu rića Kriteriji za invaziju sjemenih mjehurića (SM) na endorektalnom MRI-u jesu; prekid ili gubitak normalne arhitekture SM-a, fokalno ili difuzno područje signala niskog intenziteta u SM-u, te ekspan ziv na kom po nen ta i po jačanje nis kog signa la u ejakulatornom kanalu. Uz navedeno, ostali su kriteriji i obliteracija kuta između prostate i SM-a na sagitalnim slikama te izravna ekstenzija signala niskog intenziteta tumora od prostate pre ma SM-u (sl ) (10). Kom bi na ci ja tu mo ra na ba zi prostate koji se širi izvan kapsule prostate i signala niskog intenziteta unutar SM-a koji su izgubili svoju normalnu arhitekturu vrlo su suspektni za invaziju sjemenih mjehurića. Upotreba aksijalnih, koronalnih i sagitalnih prikaza omogućuje bolju evaluaciju SM-a te procjenu zahvaćanja mokraćnoga mjehura karcinomom prostate. Sli ka T-2 mjerena slika. Poprječni presjek kroz MRI ima sen zi tiv no st od 13 do 95% i spe ci fično st od 49 zdjelicu. Vidi se signal niskog intenziteta u području sjeme nih mje hu rića (zvjez di ca). do 97% za de tek ci ju EKE i sen zi tiv no st od 23 do 80% te spe cifično st od 81 do 99% za de tek ci ju in va zi je SM (10-15). Točnost MRI-a u lo kal nom stagingu bo les ti iz no si od 54 do 93% (9, 16-18). Ova ko veliki raspon rezultata objavljenih u literaturi, bilo da je riječ o EKE ili o zahvaćanju SM-a, od nos no o lo kal nom stagingu, objašnjava se različitim metodologijama samih studija, kao i različitim razinama edukacija i treninga, te iskustva specijaliste radiologa. U svakom slučaju, pokazano je da MRI značajno pridonosi i digitorektalnom pregledu i biopsiji pod kontrolom ultrazvuka u detekciji i lokalizaciji karcinoma prostate (19). Važan problem u kliničkoj praksi jesu bolesnici s negativnim ponavljanim biopsijama i perzistentno povišenim vrijednostima PSA. MRI bi mogao imati ulogu i u tih bolesnika. Pokazano je, nai me, da bi se dalj nje biop si je mog le iz bjeći ako su pr ve dvi je bi le ne ga tiv ne, a MRI na kon njih ni je po ka zao tu mor u pros ta ti (20). Osim važne ulo gu u ki ru rškom li ječenje, MRI-om do bi ve ni po datci rabe se i za liječenje radioterapijom u bolesnika s karcinomom prostate. Ako se radioterapija planira na osnovi MRI-a rezultati su bolji (21), a prisutnost i stupanj EKE na MRI pri je zračenja važan je pre dik tor pos tterapij skog me tastatskog recidiva, te ovakvi bolesnici mogu biti kandidati za liječenje agresivnijom terapijom (22). Povećanje PSA na kon ope ra ci je ili zračenja upućuje na re ci div bo les ti. Digitorektalni pregled i transrektalni ultrazvuk imaju ograničenu točnost u detekciji lokalnog recidiva. Međutim, pokazano je da MRI ima točnost oko 100% u detekciji lokalnog recidiva nakon radikalne prostatektomije u bolesnika s biokemijskim povratom bolesti (23,24). MRI može također pokazati neodstranjene SM nakon operacije, što se pojavljuje i u do 20% bolesnika, a važno je ne zamijeniti ih za lokalni recidiv (25). Lokalni recidiv bolesti ne mora bi ti sa mo u bli zi ni anas to mo ze uret re i mje hu ra ne go i u dru gim pod ručjima. Na MRI-u je po ka za no da se oko 40% lo kal nih re ci di va na la zi u ret ro ve-

102 90 Poglavlje 7 zikalnom području. 25 Također je pokazano da kod recidivirajućeg karcinoma nakon iradijacije, MRI ima solidnu točnost u detekciji tumora, uključujući i de tek ci ju EKE, te zah vaćanja SM-a (26). No vi MRI uređaji ko ris te se mag net skim po ljem od 3 tesle. Pi ta nje je treba li se koristiti endorektalnom zavojnicom kod magneta jačine 3 T? Naime, neki autori smatraju da se dobra kvaliteta slike može postići samo upotrebom vanjske, pha se d-ar ray za voj ni ce od 3 T, dok su dru gi po ka za li da su re zul ta ti bo lji pri upotrebi endorektalne zavojnice (27). Upotreba uređaja od 3 T može poboljšati detekciju minimalne kapsularne invazije zahvaljujući boljoj rezoluciji (28). Si gur no je da će se upot re ba mag ne ta od 3 T u bu dućnos ti po većati ne sa mo na znan stve nois traživačke i kli ničke stu di je ne go i na kli ničku prak su, te da ti od go vor na pi ta nje koje su pred nos ti ovih uređaja u od no su na do sa dašnje stan dar de od 1,5 T MRI spek tros ko pi ja (MRSI) A Spek tros ko pi ja po bo ljšava spe ci fičnost MRI u detekciji karcinoma prostate, te omogućuje procjenu metabolizma tumora. Za MRI/MRIS potrebno je magnetsko polje od barem 1,5 T, a preporučuje se kombinacija endokretalne i vanjske, pha se d-ar ray zavojnice. Sam kombinirani MR/MRIS zahvat traje oko 50 minuta. Spektroskopija prostate mjeri razinu ili koncentraciju različitih metabolita u određenom, malom volumenu od interesa ili vokselu. Određuju se kon cen tra ci je cit ra ta, krea ti na i ko li na te u no vi je vri je me i kon cen tra ci ja poliamina. Na taj se način razlikuje normalno tkivo prostate od karcinoma. Naime, normalno prostatično tkivo sadržava visoku razinu citrata i nisku razinu kolina. S druge strane, u karcinomu je smanjena razina citrata zbog pojačanog metabolizma, a razina je kolina povišena zbog povećane sinteze membrana u proliferirajućem karcinomskom tkivu. Budući da su u spektru vršci kolina i krea ti na vr lo bli zu teško ih je raz dvo ji ti, te se zbog prak tičnih raz lo ga is ko rištava omjer (kolin+kreatin)/citrat. U spektroskopiji voksel može biti normala, suspektan za karcinom, vrlo suspektan za karcinom ili nedijagnostičan. 29 Ra- B C Sli ka T-2 mjerena slika. Poprječni presjek kroz zdjelicu uz uporabu endorektalne zavojnice: A spek tros kop ska rešet ka i od govarajući vokseli, oni koji su suspektni za karcinom na spektroskopiji označeni su zvjezdicama, B spektar koji odgovara normalnome tkivu periferne zone pokazuje kolin (Cho), poliamin (PA) i kreatin (Cr) te visoki citrat (Cit), C spektar ko ji je sus pek tan za kar ci nom na ko je mu se vi di krea tin (Cr) te po višeni ko lin (Cho), dok se po lia min i cit rat ne pri ka zu ju.

103 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 91 zina poliamina, sekretornih produktata prostate smanjena je u karcinomu, a nedavno je pokazano da poliamini (uglavnom spermin) imaju značajnu ulogu u detekciji karcinoma periferne zone (30). Danas, kada se poliamin vršak može prikazati na spektru, povećani omjer (kolin+kreatin+poliamin)/citrat upotrebljava se u praksi za razlikovanje karcinoma od normalnoga tkiva prosta te na MRIS-u (sl ). Do da va njem MRI S-a, MRI može značaj no po boljšati lokalizaciju tumora u perifernoj zoni prostate (31). Upotrebom MRIS-a mogu se detektirati i metaboličke značajke tumora prijelazne zone koji imaju viši omjer kolin/citrat u usporedbi s BPH tkivom (32). Kombinirana upotre ba MRIS-a i MRI-a za di jag no zu EKE po većava točno st ra dio lo ga ko ji su manje iskusni, te smanjuje varijabilnost između rezultata različitih radiologa (33). MRIS može također upozoriti na agresivnost tumora, naime, u jednom je istraživanju pokazano da se omjer (kolin+kreatin)/citrat povećava s povećanjem Gleasonova zbroja karcinoma prostate (34). MRIS je istraživana i kao metoda detekcije lokalnog recidiva nakon radioterapije ili hormonalne terapije karcinoma prostate. Recidivni se tumori pokazuju kao područja niskog intenziteta na T-2 mjerenim slikama u usporedbi s perifernom zonom i pojačanog intenziteta u usporedbi s mišićem levatorom ani. Na MRSI gru pa od 3 ili više vok se la s po višenim ko li nom i sniženim citratom pomaže u identifikaciji povratnog karcinoma prostate (35). Međutim, zbog dramatičnoga smanjenja nivoa citrata i poliamina nakon zračenja točnost je ove metode smanjena. Usprkos tomu pokazana je senzitivnost MRI-a i MR- SI-a od 68 i 77% u detek ci ji re ci di va na kon ra dio te ra pi je, što je značaj no više u odnosu na digitorektalni pregled (16%) i biopsiju prostate (48%), ali uz nižu specifično st (36) Di fu zij ski mje re ne sli ke (engl. diffusion weighted images DWI) DWI je MRI tehnika koja mjeri Brownovo gibanje molekula vode u biološkome tkivu. Gibanje je obratno proporcionalno staničnoj gustoći jer povećana gustoća ograničava difuziju molekula vode. Srednji difuzijski (engl. mean apparent diffusion coefficient, ADC) koe ficijent kvantitativni je para metar ko ji se mje ri u DWI, a raz li ku je se u kar ci no mu pros ta te (sl ), gdje je niži u od no su na be nig no tki vo, premda pos to je i od ređena prek la pa nja (37). Vjerojatno su relativne razlike između vrijednosti ADC-a kod svakog pojedinog bolesnika važnije nego apsolutne vrijednosti ADC za razlikovanje karcinoma od dobroćudnoga tkiva (38). Pokazano je također da slabije diferencirani karcinomi prostate imaju niže ADC vrijednosti i zbog toga su bolje detektabilni ovom metodom (39). Kombinacijom T-2 mjerenih slika i DWI dobiveni su bolji rezultati nego samo T-2 mjerenim slikama u detekciji značajnog karcinoma prostate (karcinom s Gleasonovim zbrojem barem 6 i promjerom većim od 4 mm) u pe ri fer noj zo ni pros ta te, (40) a kom bi na ci ja MRIS-a i DWI-a ima sta tis tički značaj no veću točno st ne go MRIS sa ma u raz li ko va nju benignih od malignih voksela u perifernoj zoni prostate (41) DWI bi mog le imati također ulogu u detektiranju recidiva bolesti nakon radioterapije ili kirurgije. Daljnja su istraživanja potrebna da bi se bolje ustanovila točna uloga DWI-a u prikazu karcinoma prostate. Sli ka Difuzijski mjerena slika (DWI), upotrebom endorektalne zavojnice, smanjeni signal u prostati odgovara karcinomu (zvjezdi ca).

104 92 Poglavlje Kontrastni MRI (engl. di na mic con tra st en han ced DCE) DCE-MRI je tehnika koja se koristi kelatima gadolinija male molekularne mase za prikaz vaskularizacije tkiva. Koristeći se ovom metodom, mogu se dobiti podatci o perfuziji tkiva, permeabilnosti malih krvnih žila te izlasku kontrasta ekstracelularno. Poznato je da se karcinom razlikuje po svojoj vaskularnosti od normalnoga tkiva, naime, u malignome tkivu postoji visoka permeabilnost žila, te područja krvarenja i arteriovenskih fistula. Karcinom se obično pokazuje kao rano, čvorasto oblikovano pojačanje kontrasta prije ostatka tkiva, te raniji gubitak signala u odnosu na normalno tkivo. Međutim, neki su karcinomi prostate slabo ili umjereno hiperkavskularizirani i zbog toga nedetektabilni ovom metodom. Također, angiogeneza je prisutna i u BPH, te može biti udružena i s prostatitisom i premalignim promjenama kao što je prostatična intraepitelna neoplazija (42). Usprkos ovim ograničenjima DCE ima senzitivnost od 73% i specifičnost od 81% u detekciji karcinoma prostate (43). Poka za no je da je bi se DCE MRI mo gao is ko ris ti ti kao do da tak MRI-u ne samo za bolju detekciju, lokalizaciju te staging karcinoma prostate nego i za procjenu djelovanja hormonske terapije na morfologiju prostate i vaskularnu per mea bil no st tki va (44). MRI lim fog ra fija sa superparamegnetskim nanočesticama ima visoku senzitivnost i specifičnost u detekciji metastaza u limfnim čvorovima (45). Naime, metastatsko tkivo nije u mogućnosti apsorbirati kontrast, te se na taj način mogu razlikovati metastaza od normalnoga tkiva limfnoga čvora koje apsorbira kontrast. Ova metoda može, s jedne strane, pokazati vrlo male metastaze, ma nje od 5 mm, a, s dru ge, može ta kođer di fe ren ci ra ti iz među be nig nih i malignih uzroka povećanja limfnih čvorova (45,46). Premda su ovi rezultati obećavajući, daljnja su istraživanja potrebna prije nego što ova metoda dobije širu kliničku primjenu. MRI je slikovna metoda izbora za detekciju i određivanje lokalnoga stadija karcinoma prostate. Riječ je o neinvazivnoj metodi, bez zračenja koja se može ponavljati i tako omogućuje dobro praćenje bolesnika. Danas, kada se veliki broj novodijagnosticiranih karcinoma prostate nalazi u vrlo ranom ili ranom stadiju bolesti, postavlja se pitanje koliko su radikalne metode liječenja opravdane? Naime, bolesnici se mogu i pažljivo pratiti ili se mogu liječiti minimalno invazivnim metodama liječenja kao što su fokusirani ultrazvuk visokog intenziteta (engl. high-intensity focused ultrasound (HIFU)), brahiterapija, krioterapija ili radiofrekventna ablacija. MRI se nameće kao idealan slikovni prikaz za vođenje, te praćenje rezultata minimalno invazivnih metoda liječenja. S druge strane, za bolesnike koji su pogodni za radikalno liječenje, bilo kirurško bilo radioterapijom, MRI može dati podatke koji mogu poboljšati re zul ta te li ječenja ovim me to da ma. MRI se ta kođer može rabiti za de tek ciju rezidualnog ili lokalno recidivnog karcinoma prostate nakon kirurgije ili zračenja. Što se sa mih uređaja tiče, ia ko je upot re ba ma gneta od 1,5 T da nas standard, budućnost će vjerojatno pripasti novim, jačim uređajima od 3 T. Zahvaljujući napretku tehnologije nove metode bazirane na magnetnoj re zo nan ciji kao što su MRIS, DCE-MRI i DWI pos taju dos tup ne i us ko ro će vje ro jat no ima ti širu kli ničku prim je nu ne go što je to da nas, ka da se ug lav nom

105 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 93 primjenjuju u visokospecijaliziranim ustanovama gdje se istražuje njihova klinička primjena i još uvijek ne spadaju u rutinske metode dijagnostike karcinoma prostate. Svaka od ovih tehnika ima svoje prednosti i nedostatke, a najbolji prikaz karcinoma prostate omogućit će vjerojatno kombinacija dviju ili više ovih metoda s individualnim pristupom za svakog bolesnika radi što boljeg liječenja i praćenja karcinoma prostate. Literatura 1. Hri cak H, Whi te S, Vig ne ron D i sur. Car ci no ma of the pros ta te gla nd: MR ima gi ng wi th pelvic phased array coil versus integrated endorectal-pelvic phased-array coils. Radiology 1994; 193: Schnall M i Pollack HM. Magnetic resonance imaging of the prostate. Urol Radiol 1990; 12: Qayyum A, Coak ley FV, Lu Y i sur. Or ga n-con fined prostate cancer: effe ct of prior transrec tal biop sy on en do rec tal MRI and MR spec tros co pic ima gi ng. AJR Am J Roen tge nol 2004; 183: Jager GJ, Ruij ter ET, van de Kaa CA i sur. Lo cal sta gi ng of pros ta te can cer wi th en do rec tail coil MR imagin: correlation with histopathology. AJR Am J Roentgenol 1996; 166: Zakian KL, Eber har dt S, Hri cak H i sur. Tran si tion zo ne pros ta te can cer: me ta bo lic cha racteristics at 1H MR spectroscopic imaging--initial results. Radiology 2003; 229: Akin O, Sala E, Moskowitz CS i sur. Transition Zone Prostate Cancers: features, detection, localization, and staging at endorectal MR imaging. Radiology 2006; 239: Yu KK, Hricak H, Ala gap pan R i sur. De tec tion of extra cap su lar exten sion of pros ta te carcinoma with endorectal and phased-array coil MR imaging: multivariate feature analysis. Ra dio lo gy 1997; 202: Claus FG, Hri cak H i Hat te ry RR. Pret reat me nt eva lua tion of pros ta te can cer: ro le of MR imaging and 1H MR spectroscopy. Radiographics 2004; 24:S Outwater EK, Petersen RO, Siegelman ES i sur. Prostate carcinoma: assessment of diagnostic criteria for capsular penetration on endorectal coil MR images. Radiology 1994; 193: Sa la E, Akin O, Mos kowi tz CS i sur. En do rec tal MR ima gi ng in the eva lua tion of se minal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis. Radiology 2006; 238: Bartolozzi C, Menchi I, Lencioni R i sur. Local staging of prostate carcinoma with endorectal coil MRI: correlation with whole-mount radical prostatectomy specimens. Eur Radiolo gy 1996; 6: Cor nud F, Flam T, Chau vei nc L i sur. Extrap ros ta tic spread of cli ni cal ly lo ca li zed prosta te cancer: factors predictive of pt3 tumor and of positive endorectal MR imaging examination results. Radiology 2002; 224: Ikonen S, Karkkainen P, Kivisaari L i sur. Magnetic resonance imaging of clinically localized pros ta tic can cer. J Urol 1998; 159: Ikonen S, Karkkainen P, Kivisaari L i sur. Endorectal magnetic resonance imaging of prostatic cancer: comparison between fat-suppressed T2-weighted fast spin echo and three-dimensional dual-echo, steady-state sequences. Eur Radiology 2001; 11: May F, Treumann T, Dettmar P i sur. Limited value of endorectal magnetic resonance imaging and transrectal ultrasonography in the staging of clinically localized prostate cancer. BJU Int 2001; 87: Rifkin MD, Zerhouni EA, Gatsonis CA i sur. Comparison of magnetic resonance imaging and ultrasonography in staging early prostate cancer. Results of a multi-institutional coopera ti ve trial. N En gl J Med 1990; 323: Cornud F, Flam T, Chauveinc L i sur. Extraprostatic spread of clinically localized prostate cancer: factors predictive of pt3 tumor and of positive endorectal MR imaging examination results. Radiology 2002; 224:

106 94 Poglavlje Ber nstein MR, Can gia no T, D A mi co A i sur. En do rec tal coil mag ne tic re so nan ce ima gi ng and cli ni co pat ho lo gic findings in T1c adenocarcinoma of the prostate. Urol Oncol 2000; 5: Mul le rad M, Hri cak H, Ku roiwa K i sur. Com parison of endorectal magnetic resonance iamging, guided prostate biospy and digital rectal examination in the preoperative anatomical localization of prostate cancer. J Urol 2005; 174: Comet-Batlle J, Vilanova-Busquets JC, Saladie-Roig JM i sur. The value of endorectal MRI in the ear ly diag no sis of pros ta te can cer. Eur Urol 2003; 44: ; dis cus sion Westphalen A, McKenna DA, Kurhanewicz J i sur. Role of magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopic imaging before and after radiotherapy for prostate can cer. J En dou rol. 2008; 22: McKen na DA, Coak ley FV, Wes tphalen AC i sur. Pros ta te can cer: ro le of pret reat me nt MR in predicting outcome after external-beam radiation therapy-initial experience. Radiology 2008; 247: Sel la T, Schwar tz LH, Swin dle PW i sur. Sus pec ted lo cal re cur ren ce after radical prostatecto my: en do rec tal coil MR ima gi ng. Ra dio lo gy 2004; 231: Sil ver man JM i Kre bs TL. MR ima gi ng eva lua tion wi th a tran srec tal sur fa ce coil of lo cal recurrence of prostatic cancer in men who have undergone radical prostatectomy. AJR Am J Roen tge nol 1997; 168: Sella T, Schwartz LH, Hricak H. Retained seminal vesicles after radical prostatectomy: frequency, MRI characteristics, and clinical relevance. AJR Am J Roentgenol 2006; 186: Sala E, Eberhardt SC, Akin O i sur. Endorectal MR imaging before salvage prostatectomy: tumor localization and staging. Radiology 2006; 238: Heijmink SW, Fütterer JJ, Hambrock T i sur. Prostate cancer: body-array versus endorectal coil MR imaging at 3 T--comparison of image quality, localization, and staging performance. Ra dio lo gy 2007; 244: Rou vie re O, Har tman RP, Lyon net D. Pros ta te MR ima gi ng at hi gh-field strength: evolution or re vo lu tion? Eur Ra diol 2006; 16: Ma les RG, Vig ne ron DB, Sta r-la ck J i sur. Cli ni cal appli ca tion of BASING and spec tral/ spatial water and lipid suppression pulses for prostate cancer staging and localization by in vivo 3D 1H magnetic resonance spectroscopic imaging. Magn Reson Med 2000; 43: Shuk la-da ve A, Hri cak H, Mos kowi tz C i sur. De tec tion of pros ta te can cer wi th MR spectroscopic imaging: an expanded paradigm incorporating polyamines. Radiology 2007; 245: Scheidler J, Hricak H, Vigneron DB i sur. Prostate cancer: localization with three-dimensional proton MR spectroscopic imaging clinicopathologic study. Radiology 1999; 213: Li SY, Chen M, Wa ng R i sur. Differentiation between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer in the transitional zone evaluated by 1H magnetic resonance spectroscopic ima ging. Chin Med Sci J 2007; 22: Yu KK, Scheid ler J, Hri cak H i sur. Pros ta te can cer: pre dic tion of extra cap su lar exten sion with endorectal MR imaging and three-dimensional proton MR spectroscopic imaging. Ra dio lo gy 1999; 213: Za kian KL, Sir car K, Hri cak H i sur. Cor re la tion of pro teon MR spec tros co pic ima gi ng with Gleason score based on step-section pathologic analysis after radical prostatectomy. Ra dio lo gy 2005; Pic ke tt B, Kur ha newi cz J, Pou liot J i sur. Three-dimensional conformal external beam radiotherapy compared with permanent prostate implantation in low-risk prostate cancer based on endorectal magnetic resonance spectroscopy imaging and prostate-specific antigen le vel. Int J Ra diat On col Biol Phys 2006; 65: Pucar D, Shuk la-da ve A, Hri cak H i sur. Pros ta te can cer: cor re la tion of MR ima gi ng and MR spec tros co py wi th pat ho lo gic findings after ra d ia tion the ra py-i n i tia l exp e rien c e. R a - dio lo gy 2005; 236: Hosseinzadeh K i Schwarz SD. Endorectal diffusion-weighted imaging in prostate cancer to differentiate malignant and benign peripheral zone tissue. J Magn Reson Imaging 2004; 20: Van As N, Char le s-e dwar ds E, Jac kson A i sur. Cor re la tion of diffusion-weighted MRI with whole mount radical prostatectomy specimens. Br J Radiol 2008; 81:

107 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate Yoshimitsu K, Kiyoshima K, Irie H i sur. Usefulness of apparent diffu sion coefficient map in diagnosing prostate carcinoma: correlation with stepwise histopathology. J Magn Reson Imaging 2008; 27: Hai der MA, van der Kwa st TH, Tan guay J i sur. Com bi ned T2-weig hted and diffusionweig hted MRI for lo ca li za tion of pros ta te can cer. AJR Am J Roen tge nol 2007; 189: Mazaheri Y, Shukla-Dave A, Hricak H. Prostate cancer: identification with combined diffusion-weighted MR imaging and 3D 1H MR spectroscopic imaging correlation with pat ho lo gic fin din gs. Ra dio lo gy 2008; 246: Alon zi R, Pad ha ni AR i Al len C. Dyna mic con tra st en han ced MRI in pros ta te can cer. Eur J Ra diol 2007; 63: Ja ger GJ, Ruij ter ET, van de Kaa CA i sur. Dyna mic Tur bo FLASH sub trac tion tec hnique for contrast-enhanced MR imaging of the prostate: correlation with histopathologic results. Ra dio lo gy 1997; 203: Pad ha ni AR, Mac Vi car AD, Ga pin ski CJ i sur. Effects of androgen deprivation on prostatic morphology and vascular permeability evaluated with mr imaging. Radiology 2001; 218: Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF i sur. Noninvasive detection of clinically occult lymph-no de me tas ta ses in pros ta te can cer. N En gl J Med 2003; 348: Heesakkers RA, Futterer JJ, Hovels AM i sur. Prostate cancer evaluated with ferumoxtran-10-en han ced T2-weig hted MR Ima gi ng at 1.5 and 3.0 T: ear ly expe rien ce. Ra dio lo gy 2006; 239: Scintigrafija kostiju u dijagnostici presadnica karcinoma prostate Da mir Do dig, Ma te Trogrlić Uvod Kostur je živući, aktivan, stalno mijenjajući organ građen od anorganskih kristala kalcijeva hidroksiapatita i organskog matriksa (kolagen i krvne žile). Kost kao takva reagira na promjene (ozljede, primarne koštane bolesti, sekundarni tumori) s pokušajem zacjeljivanja. Ovaj fiziološki proces možemo prikazati, zabilježiti, s pomoću radiofarmaka koji se pojačano nakuplja u području reparacije kosti, u području koštane lezije, a smanjeno na mjestu afunkcije koštanoga tkiva. Na jče šće upot reb lja va ni ra dio far mak za scin tig ra fi ju kos ti u da našnjoj nuklearnomedicinskoj praksi jest tehnecijem-99m obilježeni metilen difosfonat (Tc-99m MDP). Scintigrafija kosti omogućuje snimanje zloćudnih i dobroćudnih koštanih procesa. Visoko je osjetljiva pretraga koja omogućuje cjelovit uvid u stanje čitavoga skeletnog sustava, omogućuje otkrivanje lezije prije radioloških metoda uz ekonomski prihvatljive troškove. Sve navedeno omogućilo je opstanak i veliku dijagnostičku važnost scintigrafi je kos ti una toč znatnom i dinamičnom razvoju novijih tehnologija (MR, CT, PET). Glavni nedostatak pretrage jest njezina niska specifično st. Mno gi dobroćudni procesi pojačanom prokrvljenošću i osteogenom aktivnošću uzrokuju pojačano nakupljanje radiofarmaka, što može dovesti do pogrješne interpretacije. Stoga je nuždan detaljan uvid u bolesnikovo stanje i u njegovu medi cin sku do ku men ta ci ju ka ko bi se na ve de na di jag nos tička prob le ma ti ka svela na minimum.

108 96 Poglavlje Radiofarmaci Sli ka Normalni scintigram skeleta Du go je poz na to da se od ređeni ra dioi zo to pi na kup lja ju u kos ti. Ti jekom nuklearnomedicinske povijesti istraživani su i upotrebljavani mnogi osteotropni radiofarmaci. Radioizotopi stroncija, galij-67 (koji se kao tumorski i upalno specifičan radiofarmak i danas upotrebljava), fluor-18 (analog hidroksilnog iona koji se nalazi u kalcijevu hidroksiapatitu). Fluor-18 bio je radiofarmak izbora za scintigrafi ju kos ti do 70-ih go di na prošlo ga sto ljeća, ka da se u nuklearnomedicinsku praksu uvode tehnecijem-99m obilježeni fosfonati. Idealan radioframak za scintigrafiju kosti relativno je jefti ni ra dio far mak dobrih fizikalnih svojstava (koja omogućuju njegovu laku detekciju), kratkog vremena poluraspada i polueliminacije iz organizma, a mora se brzo nakupljati u kos ti ma i br zo nes ta ti iz okol nih me kih tki va (ka ko bi se po za din ski šum sveo na minimum). Traženi su parametri nađeni u spoju tehnecija-99m s fosofonatima. Navedeni se radiofarmaci klasificiraju prema vrsti fosfonatne veze. U da našnje su vri je me na jče šće upot reb lja va ne kom bi na ci je teh ne ci ja 99m i difosfonata, i to tehnecijem-99m obilježen metilen difosfonat (Tc-99m MDP) i tehnecijem-99m obilježen hidroksimetilen difosfonat (Tc-99m HDP). Nakon intravenske primjene radiofarmaka, Tc-99m MDP vrlo se brzo distribuira u izvanstaničnu tekućinu i apsorbira u kosti. Za rutinske planarne scintig ra me ap li ci ra se in tra ven ska do za mci ( MBq) Tc-99m MDP. Brzina akumulacije i sama akumulacija Tc-99m MDP-a u kostima ovisi o protoku krvi kroz određenu regiju, o osteogenoj aktivnosti, metaboličkoj aktivnosti lezije, permeabilnosti kapilarne membrane i o koncentraciji samog radiofarmaka u cirkulaciji. Tc-99m MDP veže se na mineralnu komponentu koštanog matriksa, hidroksiapatit. Približno 60% aplicirane doze osteotropnog radiofarmaka ugradi se u kost, a ostatak izluče bubrezi. Iako se najbolji odnos aktivnosti kosti prema okolnome tkivu postiže nakon 6 12 sati, zbog kratkoga fizikalnog poluživota Tc-99m od 6 sati, najpovoljnije vrijeme za scintigrafiju jest 2 4 sata nakon aplicirane doze. Razina radiofarmaka u serumu do tada je u pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom smanjena na 3 5% aplicirane doze. Brza urinarna ekskrecija radiofarmaka uzrokuje akumulaciju znatne količine aktivnosti unutar mokraćnoga mjehura i zdjelice, što može dovesti do pojave lezija. Stoga bolesniku treba prenijeti upute o važnosti znatne hidracije i učestalog mokrenja neposredno nakon aplikacije radiofarmaka. Time se postiže bo lji od nos ak tiv nos ti kos ti pre ma okol no me tki vu, a pos tiže se i sma njenje radijacijskog opterećenja na mokraćni mjehur (sl ) Primjena U znatnog broja pacijenata s poznatim malignomom razvijaju se koštane presadnice. Koštane presadnice mogu biti: osteoblastične, osteoklastične i miješane (osteoblastično-osteoklastične). Najbrža i najintenzivnija akumulacija radiofarmaka vidljiva je u osteoblastičnim metastazama s obzirom na ubrzanu metaboličku aktivnost, dobru prokrvljenost, ubrzano stvaranje kristala hidroksiapatiata s kojim difosfonatom obilježeni radiofarmaci stupaju u reakciju.

109 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 97 Tumori koji stvaraju primarno osteoblastične metastaze jesu: karcinom prostate, meduloblastom, medularni karcinom štitnjače, karcinoid, osteogeni sarkom, neuroblastom, nazofaringealni karcinom. Tumori koji stvaraju primarno osteoklastične metastaze jesu: tumor bubrega, tumori štitnjače, Ewingov sarkom, karcinom maternice, gastrointestinalni karcinomi, hepatomi, Wilmsov tumor, melanom, maligni feokromocitom, skvamozni karcinom kože, multipli mijelom. Tumori koji stvaraju primarno miješane osteoblastične/osteoklastične metastaze jesu: tumori dojke, pluća, mokraćnoga mjehura, gušterače, testisa, jajnika i vrata. Najčešći tumori koji u visokom postotku metastaziraju u kost jesu: rak prostate, dojke, pluća, bronha, želudca. Distribucija koštanih presadnica varira s obzirom na vrstu primarnog tumora. Presadnice tipično zahvaćaju aksijalni skelet (80%), tj. kosti ispunjene crvenom koštanom srži. Najvažniji uzrok tomu jest razvijena kapilarna mreža, dobar protok krvi i sposobnost prihvaćanja tumorskih stanica u takvoj podlozi. Najčešće lokalizacije koštanih metastaza jesu kralježnica, zdjelične kosti, rebra, sternum, nadlaktična kost, bedrena kost i lubanja. Manje uobičajena sijela koštanih metastaza jesu lopatica, donja čeljust, patela i kosti podlaktica i potkoljenica. U kralježnici su najčešće mjesto presadnica lumbalni kralješci, pa torakalna i cervikalna kralježnica. Metastaze su gotovo uvijek prisutne u tijelu kralješka. Evaluacija koštanih metastaza najčešća je indikacija za uporabu scintigrafije kosti. Scintigrafija kosti upotrebljava se u otkrivanju koštanih presadnica, procjeni stadija proširenosti osnovne bolesti (»staging«), u praćenju terapijskog odgovora koštanih metastaza na liječenje (određivanjem intenziteta nakupljanja radiofarmaka u leziji prije i nakon terapije), te u praćenju tijeka bolesti nakon provedenog liječenja. Scintigrafski se koštana metastaza može prikazati kao solitarna fokalna lezi ja (sl ), mul tip le fo kal ne le zi je (sl ), di fuz na zah vaćeno st ske le ta (»super scan«), (sl ), područje smanjenog nakupljanja (hladna zona), normalan nalaz (lažno negativan). Solitarna lezija metastatska bolest može se prikazati kao solitarna lezija, a vjerojatnost da je solitarna lezija posljedica metastaze ovisi o lokalizaciji. Pojačano nakupljanje u rebrima u pacijenata s poznatom zloćudnom bolešću pot vrđuje se u 10 20% slučaje va ma lig nim, dok po jačano nakuplja nje u ak sijalnom skeletu ima znatno veću vjerojatnost zloćudnosti. Difuzna zahvaćenost skeleta znači da u nekih pacijenata s rakom prostate ili rakom dojke čitav aksijalni skelet može biti zahvaćen metastatskim promjenama. Nakupljanje je difuzno pojačano u svim kostima tako da navedeni scintigrami izgledaju zavaravajuće uredno. Karakteristična je vrlo visoka akumulacija radiofarmaka u skeletu (više od 80% doze), odsutnost aktivnosti u bubregu i mokraćnom mjehuru, te vrlo mala količina aktivnosti u cirkulaciji i u mekim tkivima. Riječ je o difuznoj zahvaćenosti čitavog kostura metastatskim promjenama (u engleskoj literaturi»super scan«ili»beautiful bone scan«). Područja smanjenog nakupljanja (hladne zone) izuzetno agresivne lezije, lezije koje su predominantno osteolitičke, te područja teške destrukcije kosti mogu se na scintigramima prikazati kao područja smanjenog nakupljanja Sli ka Presadnica u području zdjelice lijevo Sli ka Mul tip le me tas ta ze u ske le tu

110 98 Poglavlje 7 Fali slika Slika Difuzne metastaze»super scan«radiofarmaka ili hladne zone. Vrlo često takve hladne zone okružuje područje pojačanog nakupljanja radiofarmaka. U bolesnika s poznatim primarnim malignomom multiple fokalne lezije smanjenog nakupljanja radiofarmaka u više od 80% slučajeva odgovaraju presadnicama. Diferencijalnodijagnostički, smanjeno nakupljanje radiofarmaka u kosti može biti i posljedica radioterapije te avaskularne nekroze. Kao što je već rečeno, me to da je vr lo os jet lji va, te može ot kri ti le zi ju prije radioloških metoda jer otkrivanje lezije ne ovisi o njezinoj veličini, nego o me ta bo ličkoj ak tiv nos ti i prok r vlje nos ti sa me le zi je, dok je kod ra dio loških metoda za detekciju lezije potreban gubitak mineralnog dijela kosti od 30 do 50%. Lezija će se prikazati pojačanim nakupljanjem radiofarmaka čim se pojavi osteoblastična aktivnost i prokrvljenost koja je veća nego je u normalnoj kosti. Osjetljivost je najveća za metastaze tumora prostate koje su uglavnom osteoblastične aktivnosti. Osjetljivost je vrlo visoka i za koštane presadnice tumora dojke i pluća, iako navedeni tumori, uz osteoblastičnu, pokazuju i osteoklastičnu te litičku aktivnost. Osjetljivost je scintigrafije kosti niska za tumore koji predominantno iskazuju litičku aktivnost u kostima kao što su multipli mijelom i bubrežni karcinomi. Osjetljivost je niska i za tumore koji su lokalizirani u koštanoj srži, primjerice limfomi. Procjena prisutnosti i obujma koštanih presadnica izuzetno je važna u daljnjemu terapijskom planiranju i u procjeni stope preživljenja, s obzirom na znatno lošije dugoročne prognoze pacijenata s udaljenim koštanim metastazama u odnosu na one s lokaliziranom bolešću Rak prosta te Određivanje točnoga stadija bolesti (»staging«) u novootkrivenog raka prostate od iznimne je važnosti za usmjeravanje terapije. Najvažniji aspekt određivanja stadija bolesti jest dokazivanje prisutnosti presadnica. Razvijena godine 1963., scintigrafija kosti i danas ostaje najosjetljivija metoda za procjenu prisutnosti koštanih presadnica. I do 50% pozitivnih scintigrafi ja kos ti (na metastaze u kostima) nema povišene razine serumske alkalne fosfataze. Do 30% urednih radioloških nalaza pokazuje abnormalan scintigram kosti. Vjerojatnost za prisutnost presadnica i abnormalni scintigram u uskoj je ve zi s kli ničkim sta di jem bo les ti, Glea sonovom ska lom i ra zi nom PSA u se rumu. Svaki od navedenih triju čimbenika ima zasebnu prediktivnu vrijednost za prisutnost metastaza u kostima novootkrivenih bolesnika s rakom prostate. U asimptomatskih novodijagnosticiranih bolesnika s razinom PSA manjom od 10 ng/ml, košta ne se pre sad ni ce ri jet ko pro na la ze (u ma nje od 1% slučajeva). Porastom PSA raste i vjerojatnost detekcije koštane metastaze na scintigramu. U ranome stadiju bolesti (stadij I.) na scintigramu se metastaze prikazuju u manje od 5% slučajeva. Incidencija pojave metastaza na scintigrami ma ras te na 10% za sta dij II. i 20% za sta dij III. Oesterling i suradnici svojim su istraživanjem provedenim na pacijenta pokazali da samo 0,8% bolesnika sa serumskom razinom PSA manjom od 20 ng/ml ima pa to lošku, po zi tiv nu (na me tas ta ze) scin tig ra fiju kosti. Gleave i suradnici istraživanjem provedenim na 490 pacijenata s novootkrivenim tumorom prostate pokazali su da 0 od 290 pacijenata sa serumskom

111 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 99 razinom PSA manjom od 10 ng/ml ima patološku, pozitivnu scintigrafi ju kosti. Rizik od pozitivne scintigrafije kosti iznosi 8% za bolesnike sa serumskom ra zi nom PSA iz među 20 i 50 ng/ml i ras te na 40% za pa ci jen te sa PSA ra zi nom većom od 50 ng/ml. Nancy Lee i suradnici svojim su istraživanjem pokazali da samo Gleason od 8 i veći, PSA veći od 50 ng/ml i sta dij veći od T2b ima pre dik tiv nu vri jednost za pozitivnu scintigrafiju kosti. Rudoni i suradnici izvijestili su o istraživanju koje su proveli nad 118 pacijenata s novootkrivenim rakom prostate. Svim je bolesnicima učinjena scintigrafi ja kos ti i od ređena se rum ska ra zi na PSA. Zak ljučili su da ra zi na PSA ma nja od 10 ng/ml isključuje mogućnost postojanja koštanih metastaza. A B Zak ljučak Vjerojatnost je pojave koštanih presadnica niska u pacijenata s novodijagnosticiranim, do tada neliječenim rakom prostate s inicijalnim serumskim PSA ra zi na ma ma njim od 10 ng/ml, tu mo rom og ra ničenim na je dan režanj i Gleaso no vim zbro jem ma njim od 6. Međutim, ni je dan od ovih kri te ri ja ne može u potpunosti isključiti metastatsku bolest kosti. Scintigrafija kosti najosjetljivija je metoda za procjenu prisutnosti koštanih presadnica. Od iznimne je važnosti pri utvrđivanju proširenosti osnovne bolesti (»staging«) u novootkrivenih tumora prostate, te u praćenju tijeka bolesti nakon provedenog liječenja (sl. 7-21A i B). Sli ka A Scintigram skeleta prije liječenja, B na kon li ječenja. Literatura 1. Mettler F, Guiberteau M. Essentials of nuclear medicine imaging, 5. edition, Philadelphia: Saunders Elsevier, Ell P.J, Gam bhir S.S. Nuc lear me di ci ne in cli ni cal diag no sis and treat me nt, 3. edi tion, Churchill-Livingstone, B. Vr ho vac, I. Francetić, B. Ja kšić, B. La bar, B. Vucelić: Inter na me di ci na, Nak la da Lje vak, Zag reb, Zie ssman H, O Mal ley J, Thrall J. Nuclear Medicine: The Requisites in Radiology, 3. edition, Philadelphia: Elsevier Mosby, Lee N, Fawaaz R, Ol sson C, Ben son M, Pet rylak D, Schi ff P, Ba giel la E, Sin gh A, En nis R. Which patients with newly diagnosed proatate cancer need a radionuclide bone scan? An ana lysis ba sed on 631 pa tien ts. I. J. Ra dia tion On co lo gy 2000; 48(5): Oes ter li ng, Jo se ph E.; Mar tin, San dra K.; Ber gstra lh, Erik J.; Lowe, Fran klin C. The Use of Prostate-Specific Antigen In Staging Patients With Newly Diagnosed Prostate Cancer. JAMA 1993; 269(1): Rudoni M, Antonini G, Favro M. The clinical value of prostate- specific an ti gen and bo ne scintigraphy in the staging of patients with newly diagnosed, pathologically proven prostate can cer. Eur J Nu cl Med 1995; 22(3): Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D. Ability of serum prostate specific antigen levels to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urol 1996; 47(5): Kemp PM, Maguire GA, Bird NJ. Which patients with prostatic carcinoma require a staging bo ne scan? Br J Urol 1997; 79: Lin K, Sza bo, Zso lt, Chin, Ben ne tt B, Ci ve lek, Ca hid A. The Value of a Baseline Bone Scan in Patients With Newly Diagnosed Prostate Cancer. Clinical Nuclear Medicine 1999; 24(8):

112 100 Poglavlje Ishizuka, Osamu, Tanabe, Tomoaki, Nakayama, Tsuyoshi; Kawakami, Masako, Kinebuchi, Yoshiaki, Nishizawa, Osamu. Prostate-specific an ti gen, Glea son sum and cli ni cal T sta ge for predicting the need for radionuclide bone scan for prostate cancer patients in Japan. International Journal of Urology 2005; 12(8): Vijayakumar, Vani, Vijayakumar, Srinivasan, Quadri, Farhat S, Blend, Michael J. Can Prostate-Specific Antigen Levels Predict Bone Scan Evidence of Metastases in Newly Diagnosed Prostate Cancer?. American Journal of Clinical Oncology 1994; 17(5): Klat te T. Klat te D. Bo hm M. Al lho ff EP. Radionuclide bone scan in patients with newly diagnosed prostate cancer. Clinical aspects and cost analysis [German]. Urologe (Ausg. A) 2006; 45(10): Ishizuka O. Tanabe T. Nakayama T. Kawakami M. Kinebuchi Y. Nishizawa O. Prostatespecific an ti gen, Glea son sum and cli ni cal T sta ge for pre dic ti ng the need for ra dio nuc li de bone scan for prostate cancer patients in Japan. International Journal of Urology 2005; 12(8): Hawkins T. Halewood MM. Technical note: identifying the prostate cancer superscan by quantitative skeletal scintigraphy. Nuclear Medicine Communications 2008; 29(7): Jacob son AF, Ham mer smi th SM. Va lue of the ba se li ne bo ne scan in pa tien ts wi th newly diagnosed prostate cancer and low prostate specific an ti gen le vel. J Nu cl Med 1997; 38(S):301P. 17. Chybowski FM, Keller JJ, Bergstralh EJ. Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: Prostate specific antigen is superior to all ot her cli ni cal pa ra me te rs. J Urol 1991; 145: Huncharek M, Muscat J. Serum prostate-specific antigen as a predictor of radiographic staging studies in newly diagnosed prostate cancer. Cancer Invest 1995; 13: Wolf JM, Bares R, Jung RK. Prostate-specific antigen as a marker of bone metastasis in patien ts wi th pros ta te can cer. Urol Int 1996; 156: Lee CT, Oesterling JE: Using prostate-specific antigen to eliminate the staging radionuclide bo ne scan. Urol Clin Nor th Am 1997; 24: Po zit ron ska emi sij ska to mog ra fi ja Antonija Balenović, Darijo Radović, Sunčana Divošević Uvod Poznato je značenje slikovnih metoda (UZV-a, CT-a, MR-a, scintigrafi je skeleta) za liječenje i praćenje bolesnika s karcinomom prostate, a pozitronska emisijska tomografija (PET), osobito u kombinaciji s kompjutoriziranom tomografijom (PET/CT), zbog svoje visoke osjetljivosti, nametnula se unatrag nekoliko godina kao komplementarna slikovna metoda za procjenu proširenos ti bo les ti i za praćenje li ječenja ovih bo les ni ka. Zah tje vi ko ji se da nas postavljaju pred dijagnostičke metode nisu samo utvrditi postojanje karcinoma nego kroz sintezu anatomskih, funkcionalnih i molekularnih metoda omogućiti i što pouzdaniju karakterizaciju samog tumora. Unatoč značajnom poboljšanju klasičnih dijagnostičkih metoda, kao i poboljšanju u liječenju, karcinom pros ta te još je uvi jek značajan zdrav stve ni prob lem, jer nje go va učesta lo st progresivno raste s produljenjem životnog vijeka. Činjenica je da se danas u glavnine bolesnika karcinom registrira u ranijoj fazi (manje veličine i nižega stupnja proširenosti bolesti), što je rezultat primjene osjetljivijih dijagnostičkih postupaka, te osobito PSA probira. Takav trend ujedno je nametnuo i znatno veća očekivanja, osobito prema slikovnim dijagnostičkim metodama,

113 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 101 sa svrhom da se omogući individualizirano liječenje bolesnika sa što manjim rizikom od nuspojava i maksimalnom kontrolom same bolesti. PET/CT kao nova metoda korisno pridonosi pouzdanoj i točnoj procjeni proširenosti bolesti, što je preduvjet optimalnom terapijskom pristupu, osobito zato što danas postoje brojne i različite mogućnosti liječenja karcinoma prostate PET/CT me to da Pozitronski emiteri koji se upotrebljavaju u dijagnostici izotopi su kratkog poluvremena raspada ( 15 O = 2.04 min; 13 N = 9.97 min; 11 C = 20.3 min; 18 F = min), a proiz vo de se nuk lear nim reak ci ja ma u cik lot ro nu. Ti se izotopi mogu vezati za različite kemijske spojeve i tako tvore radiofarmake (RF) koji služe za prikaz određenih metaboličkih funkcija. Radiofarmaci se daju intravenski, a snimanje se obavlja nakon perioda akumulacije koji traje oko 60 mi nu ta. Sni ma se obično ci jelo ti je lo do nat ko lje ni ca i tra je oko 15 minuta, a za snimanje nam služi PET-kamera koja registrira energiju γ-zrake nastale raspadom izotopa. Naime, pozitron koji se oslobađa sudara se sa elektro nom, pri čemu se emi ti raju dva»kvan ta«(dvi je γ-zra ke) ene rgije 511 kev pod ku tem od 180. No vi ji PET uređaji stan dar dno su PET/CT ka me re, ta ko da se us po re do s PET stu di jom sni ma i tzv.»low-do se«ct ko ji služi ne sa mo za morfološku orijentaciju nego i za korekciju»atenuacije«(uzimajući u obzir kroz ko ja tki va zra ka pro la zi da dođe do de tek to ra). Ti me se pos tiže bo lja osjetljivost za registriranje manjih lezija, bolja rezolucija (kod novijih sistema je oko 4 mm) i ujed no bo lja spe ci fičnost s obzirom na lokalizaciju procesa. Kompjutorskom analizom digitalnih podataka, osim slikovnoga prikaza raspodjele RF-a u organizmu, možemo kvantificirati potrošnju (akumulaciju) u određenoj regiji ili tumoru, uzimajući u obzir težinu, visinu i površinu bolesnikova tijela, te injiciranu aktivnost RF-a. Tako dobivamo tzv. SUV vrijednosti (Standardised Uptake Values) za pojedine regije, koje se mogu uspoređivati s ostalim dijelovima organizma, a služe poslije i za praćenje učinka bolesnikova liječenja. Protokol snimanja PET/CT studija kod karcinoma prostate obično je dvofazni (snimanje rane faze regije zdjelice neposredno nakon injiciranja RF-a, te stan dar dno od gođeno sni ma nje na kon mi nu ta), dok je kod ostalih onkoloških studija uobičajeno samo odgođeno snimanje 60 min nakon injiciranja RF-a. Ovakav se protokol preporučuje radi toga što kasnija fiziološka akumulacija u mokraćnom mjehuru može ometati analizu zdjelične regije PET radiofarmaci kod karcinoma prostate Kod karcinoma prostate najčešće upotrebljavani radiofarmaci jesu 18 F- fluorodeoksiglukoza, 11 C-cho li ne, 18 F-choli ne, 11 C-a ce tat, 18 F-a ce tat, a za metastaze u kostima specifično još i 18 F-fluoride. Poznato je da je najčešće primjenjivani i najpoznatiji komercijalni radiofarmak u onkologiji 18 F -fluorodeoksiglukoza (FDG), analog glukoze koji ula zi u sta ni cu s po moću tran spor tnih pro tei na (Glu t-1 do Glu t-4), u sta nici se pomoću enzima heksokinaze fosforilizira i nastaje 2-FDG-6-fosfat koji se dalje ne metabolizira, nego se pojačano nakuplja u tumorskim stanicama.

114 102 Poglavlje 7 Međutim, FDG se nije pokazao dovoljno osjetljiv kod karcinoma prostate, ni za primarni tumor, ni za detekciju potencijalnih presadnica u limfnim čvorovima ili u kosturu. Također nije utvrđena korelacija između stupnja akumulacije FDG-a i stupnja tumora, a prosječne SUV vrijednosti u regiji karcinoma nisu se znatno razlikovale u odnosu na druge dobroćudne promjene u prostati. Osim navedenog, poteškoće stvara i fi zio loška eli mi na ci ja FDG-a bub re zi ma i urinarnim traktom, što utječe na smanjenu osjetljivost pretrage u zdjeličnoj regiji. Razina PSA u serumu također utječe na osjetljivost pretrage, kod vrijed nos ti PSA većih od 4 ng/ml re gis tri ra se oko 50% me tas ta za u lim fnim čvorovima, dok je osjetljivost za detekciju udaljenih presadnica kod niskih vrijednosti PSA (<4 ng/ml) još lošija, tek oko 4% po zi tiv nih FDG-PET nalaza. Iako je objavljeno i nekoliko istraživanja s relativno visokom osjetljivošću FDG-a za detekciju primarnog karcinoma prostate i metastaza u limfnim čvo ro vi ma zdje li ce (više od 80%, dak le slično ili čak nešto bo lje u od no su na osjetljivost CT-a), istraživanja su starijeg datuma, a novija nisu potvrdila iste rezultate. Zbog nedovoljne pouzdanosti FDG-PET se ne preporučuje kod karcinoma prostate. Zbog navedenog su se istraživanja unatrag 10 godina usmjerila prema upora bi dru gih RF-a, po mo gućnos ti obilježenih izo to pom 18 F, čime se ola kšava i nji ho va ko mer ci jal na prim je na. Od g , ka da su Ha ra i sur. pr vi uve li 11 C-choline (kolin) u evaluaciji karcinoma prostate, glavnina PET/CT kliničkih istraživanja ispitivala je taj, ali i ostale radiofarmake na bazi izotopa 11 C. Naime, sinteza radiofarmaka obilježenih izotopom ugljika ( 11 C) pokazala se jednostavnijom, međutim, zbog relativno kratkog poluvremena raspada 11 C (20 minuta), primjena im je ograničena uz ciklotronsku proizvodnju u neposrednoj blizini PET skenera. Mehanizam akumulacije 11 C-kolina u tumorskim stanicama povezan je s povišenom proliferativnom aktivnošću stanica. Kolin je sastavni dio fosfolipida koji se nalaze u staničnoj membrani i čija je sinteza u tumorskim stanicama pojačana. S obzirom na to da mu je akumulacija u tumor skim sta ni ca ma vi so ka, za raz li ku od FDG-a, ne luči se mok raćnim ka na lima, praktičniji je za primjenu kod karcinoma, te pri metastazama u zdjeličnoj re gi ji. Nje go va je bio dis tri bu ci ja dru kčija ne go bio dis tri bu ci ja FDG-a, pa se tako kolin fiziološki nakuplja u jetri, gušterači, slinovnicama i bubrezima, a vrlo malo u ostalim organima. Stoga se jednostavnije može utvrditi eventualno metastatska bolest u području zdjelice, mozga, pluća i u kostima. Unatoč pozitivnim kliničkim istraživanjima, veliki nedostatak 11 C-kolina koji ograničava njegovu primjenu jest kratko vrijeme poluraspada izotopa 11 C. Osim to ga što je zbog to ga proiz vod nja znatno skup lja, is traživa nja su og ra ničena na manji broj centara s ciklotronom u neposrednoj blizini, tako da se danas nasto j e sin te ti z i ra ti sp o j e vi na b a z i 18 F, čije je vri je me po lu ras pa da od oko 2 sa ta praktičnije za širu kliničku primjenu, ali i za evaluaciju metabolizma tumora. 18 F-kolin (FCH) pred stav ljen je tek g., pa ia ko ne pos to je statis tički značajna usporedna istraživanja na istim bolesnicima (»intra-patient«), poka zao je sličnu pouz da no st kao i 11 C-kolin. U isto vrijeme (Oyama, 2002.) predložen je još jedan metabolit za evaluaciju karcinoma prostate 11 C-acetate ili 18 F-acetate (acetat). Ace tat se ug rađuje u li pi de u tu mor skim tki vi ma s niskim oksidativnim metabolizmom i intenzivnom sintezom lipida, koja upozorava na ubrzani rast tumora. Istraživanja su uglavnom analizirala osjetljivost

115 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 103 acetata za detekciju povrata bolesti, a oba radiofarmaka ( 11 C- i 18 F-) pokazala su podjednaku pouzdanost. Glavna prednost acetata prema 11 C- ili 18 F-kolinu je ma nja fiziološka retencija u jetrenom parenhimu, što omogućuje detekciju metastaza u jetri, koje se mogu eventualno pojaviti u uznapredovalom stadiju bolesti. Malobrojna istraživanja koja su izravno uspoređivala sve ove radiofarmake u istih bolesnika (»intra-patient«) nisu pokazale značajnije razlike između kolina i acetata, kao ni između različitih izotopa ( 11 C ili 18 F). U to me smislu ni jed nom od ovih RF-o va ne može se da ti pred no st, ia ko se ipak na jče šće upotrebljava obilježeni kolin, a za upućivanje bolesnika na PET/CT pretragu svakako je najvažnija pravilna klinička indikacija Kli nička prim je na PET/CT-a Ut vrđiva nje pri mar nog kar ci no ma pros ta te PET/CT nije prva metoda izbora za utvrđivanje primarnog karcinoma prostate. Klinička okolnost koja se najviše istraživala jest korist od metode u bolesnika s povišenim vrijednostima PSA kod kojih su višekratno ponavljane biopsije bile negativne. U bolesnika je nakon PET/CT-a rađena radikalna prostatektomija, a rezultati su uspoređivani s histološkim nalazom. Osjetljivost detekcije karcinoma PET/CT-om u studijama kretala se u rasponu od 60 do 95%, specifičnost oko 50-90%, uz na po me nu da su raz ličite SUV max. vri jednosti uzimane kao granica zloćudnosti i dobroćudnosti (»cut-off«), obično 2,5 pa do 4,5, a to je ta kođer važno ka da se us po ređuju do bi ve ni re zul ta ti. Poznato je da je reproducibilnost SUV vrijednosti i uspoređivanje različitih istraživanja ograničeno s obzirom na različite protokole koji su se upotrebljavali (vrijeme snimanja, injicirana aktivnost, vrsta RF-a, različita rezolucija aparata, PET ili PET/CT itd.). Zloćudnu leziju u prostati obično karakterizira dobro ograničeno (fokalno) i intenzivno nakupljanje RF-a, pa se u tim istraživanjima analizirao karakter akumulacije (fokalna, multifokalna ili inhomogena), intenzitet nakupljanja (vrijednosti SUVmax.), te odnos vrijednosti SUV indeksa na ranim (5 minuta nakon injiciranja) i kasnim snimkama (30 60 minuta nakon injiciranja). Nažalost, nijedan od navedenih parametara nije bio dovoljno pouzdan pojedinačni čimbenik za razlikovanje karcinoma od kroničnog prostatitisa, benigne hiperplazije ili čak normalnoga tkiva. Istraživanja se slažu da je nakupljanje FCH fokalnog karaktera upućivalo na karcinom s više od 95% osjetljivosti, međutim, nije bilo specifično sa mo za kar ci nom, jer se i kod benig ne hi per pla zi je ili kro ničnog pros ta ti ti sa mo gu vid je ti fo kal ne na ku pi ne (u pojedinim istraživanjima specifičnost je bi la tek 50%). Što se tiče in ten zi te ta nakupljanja, registrirano je značajno preklapanje raspona vrijednosti SUVmax. u karcinomu prema drugim benignim promjenama u prostati, pa, iako su karcinomi u cijelosti pokazivali više SUV vrijednosti u odnosu na benigne promjene, ni vrijednosti SUV indeksa nisu bile neovisni pouzdani znak da je riječ o karcinomu. Zanimljivo je da te vrijednosti nisu korelirale sa PSA vrijednostima,»gleason scoreom«, a ni s T-klasifikacijom. Jedino su korelirale, i to negativno, sa antiandrogenom terapijom. Utvrđeno je da je u bolesnika

116 104 Poglavlje 7 koji su na takvoj terapiji, usporedo s padom PSA vrijednosti dolazilo i do pada vrijednosti SUV indeksa. Ako je liječenje bilo klinički efektivno, dolazilo je do inhibicije akumulacija PET radiofarmaka (kolina, acetata), što upućuje i na sniženu osjetljivost PET-a za detekciju karcinoma ili metastatske bolesti ukoliko je bolesnik na takvoj terapiji. Učinak antiandrogene terapije jest novo zanimljivo područje koje se istražuje i za sada nema smjernica treba li i kada terapiju prekinuti prije upućivanja na PET/CT. Antiandrogena terapija dovodi do supresije ekspresije gena koji su uključeni u lipidni mehanizam, najvjerojatnije transportera za kolin. In vit ro istraživanja na stanicama karcinoma prostate nisu pokazale značajniju promjenu u akumulaciji kolina 24 sata nakon davanja 2-methoxyestradiola, lijeka koji inducira apoptozu i smanjuje ekspresiju androgenih receptora, no, dugoročni učinci takve terapije nisu sustavno istraživani. S obzirom na protokol snimanja, rano i odgođeno snimanje nije se pokazalo osobito korisno. Utvrđeno je da pri karcinomu nema značajne promjene SUV vrijednosti između tih dviju etapa, koja bi ih razlikovala od benignih lezija. Također nije bilo značajnijeg utjecaja ni na broj otkrivenih lezija u zdjelici, tako da je vrijednost dvoetapnog protokola upitna. Sadašnje je stajalište da se PET/CT može pre po ručiti ako je naj ma nje dva put rađena biop si ja multiplih regija prostate bila negativna, uz progresivni porast PSA i nejasne nalaze drugih morfoloških slikovnih metoda, a prije izvođenja ponovne ciljane biop si je ka ko bi se is ta mog la bo lje us mje ri ti (sl. 7-22A i B). A B Slika Anamneza: 74-godišnjeg bolesnika s progresivnim porastom PSA unatrag 3 godine (zadnja vrijednost PSA = 11,4 ng/ ml), od g. tri puta negativne biopsije, sada bez terapije. A rana faza: vidljivo intenzivnije i inhomogeno nakupljanje FCH u uvećanoj prostati, uz jednu intenzivnu fokalnu nakupinu, vel. oko 12 mm, SUVmax. = 6,2. (Označeno 1). B kasna faza: i dalje intenzivnije nakupljanje u većem dijelu parenhima prostate, te fokalna intenzivna nakupina (Označeno 1).

117 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate Lokalni relaps bolesti i utvrđivanje metastatske bolesti Prednost PET/CT-a kao metode jest snimanje cijelog tijela u vrlo kratkom vremenu, s mogućnošću uvida u proširenost bolesti u različitim tkivima istodobno. Nakon završene primarne terapije i učinjene prostatektomije u gotovo 50% bolesnika (osobito u višim stadijima bolesti) dolazi do porasta vrijednosti PSA. S obzirom na visoku osjetljivost pokazatelja vrijednosti PSA, biokemijski povrat bolesti smatra se porast vrijednosti viši od 0,2 ng/ml, koji može bi ti pos lje di ca lo kal nog re ci di va ili me tas tat ske bo les ti (sl ). Lo kalizirati recidiv bolesti preduvjet je daljnjega uspješnog ishoda u bolesnika, jer iz rav no ut ječe na ob lik li ječenja. Kod nis kih vri jed nos ti PSA (ma nje od 0,2 ng/ml) osjetljivost drugih metoda (UZV vođena biopsija, CT i MR zdjelice i scintigrafija kosti) relativno je slaba. Stoga se najviše istraživanja bavilo analizom osjetljivosti PET/CT-a za detekciju povrata bolesti, a u odnosu na vrijedno st PSA u lo kal ne lim fne čvo ro ve i os ta la tki va (sl. 7-23A i B). A B Slika Anamneza: 61-godišnji bolesnik, prostatektomiran prije 27 mjeseci, Gleason 6 (3+3), unatrag godinu dana udvostručenje PSA (u vrijeme PET-a PSA = 1,5 ng/ml). Nalazi CT zdjelice i scintigrafije kosti uredni, na terapiji Proscar. A rana faza: intenzivna fokalna nakupina FCH u ležištu prostate, vel. 11 mm, SUVmax. = 4,9. B kasna faza: i dalje intenzivna fokalna nakupina uz blaži pad vrijednosti SUVmax. = 4,1. Osjetljivost PET/CT-a za detekciju metastatske bolesti znatno je veća u odnosu na ostale slikovne metode kod kojih razina PSA obično mora biti viša od 10 ng/ml da bi bi le pouz da ne. PET/CT-om ta je gra ni ca značaj no snižena

118 106 Poglavlje 7 i za ra zi nu PSA oko 2 ng/ml os jet lji vo st je viša od 90%, dok je spe ci fičnost nešto niža (oko 60%). Po zi ti van na laz može se re gis tri ra ti i kod vri jed nos ti PSA ma njih od 1 ng/ml, ali sa mo u oko 20% bo les ni ka, dok je za vri jed nos ti PSA između 1 i 2 ng/ml referirana osjetljivost PET/CT-a oko 70%. Metastaze u limfnim čvorovima često mogu biti jedini znak povrata bolesti, a PET/CTom se pouz da no ot kri va ako su čvo ro vi veći od 0,5 mm. Vri jed no st SUV max. in dek sa u me tas tat skim lim fnim čvo ro vi ma obično je oko 5,0 (sl. 7-24A i B). A B Slikan Anamneza: 66-godišnji bolesnik prostatektomiran prije devet godina, Gleason 5 (2+3), kontrole uredne, 2 mjeseca prije PET-a porast PSA = 57 ng/ml, UZV prostate suspektan recidiv u ležištu prostate, MR zdjelice u ležištu prostate dvije zone suspektne na recidiv, uvećani limfni čvorovi interaortokavalno, ispod bifurkacije aorte, presakralno, opturatorno desno. A rana faza: vidljivo nakupljanje u limfnim čvorovima interaortokavalno, ispod bifurkacije aorte, presakralno, opturatorno desno, u ležištu prostate, u recidivu u ležištu prostate, pubičnoj kosti lijevo. B Kasna faza: patološke nakupine kao i u ranoj fazi: u limfnim čvorovima (SUVmax. = 3,0-9,7), u ležištu prostate (SUVmax. = 9,0), u simfizi pubične kosti lijevo (SUVmax. = 16,5). Metastaze u kostima mogu se registrirati uobičajenim PET radiofarmacima za prostatu, a kao granična vrijednost PSA za pouzdano otkrivanje metastaza u kos ti ma pre po ručuje se 4 ng/ml. Pros ječne su vri jed nos ti SUV in dek sa u me tas tat skim košta nim le zi ja ma 6,0, a čes to i vr lo vi so ke (više od 15,0). Mo gu se registrirati PET-om i prije nego su nastupile morfološke promjene na kostima vid lji ve CT-om ili MR-om. (sl. 7-25) Osim uo bičaje nih RF-a za de tek ci ju koštanih lezija, kod karcinoma prostate rabe se i 18 F-fluoridi. Osjetljivost tog RF-a nešto je niža u od no su na os ta le RF-o ve ko ji se upot reb lja va ju kod pros-

119 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 107 ta te, ali mu je spe ci fičnost oko 10% veća. U od no su na kla sičnu scintigrafiju kosti difosfonatima, osjetljivost i specifično st PET/ CT-a 18 F-fluoridom znatno su veće. I kod ovih bolesnika davanje antiandrogene terapije dovodi do supresije akumulacije RF-a, što utječe na osjetljivost PET/ CT-a, te uzrokuje ne samo slabiju detekciju primarnog tumora nego i metastatske bolesti. Upravo zbog takvog učinka kolin- PET/CT preporučuje se za praćenje liječenja bolesnika. Razlika u intenzitetu akumulacije na»bazičnom«i kontrolnom (postterapijskom) PET-skenu pokazala se kao koristan prognostički čimbenik, a takav učinak antiandrogenih lijekova na akumulaciju u stanicama karcinoma prostate primijećen je i kod ostalih radiofarmaka (FDG-a, kolina i acetata). Unatrag godinu dana novija istraživanja pokazuju znatno bolje rezultate u lokalizaciji recidiva bolesti kod subkliničke bolesti nakon radikalne prostatektomije uz vrijednosti PSA< 0,1 ng/ml, što je dijelom rezultat i novije tehnologije (savršenije PET/CT ka me re). Učinjen je PET/CT u di je la bo les ni ka s koli nom, a u dru gih s ace ta tom i u 50% bo les ni ka od ukup no ga bro ja pot vrđen je pov rat bo les ti (u svih, osim u jed nog bo les ni ka koji je imao pozitivan opturatorni limfni čvor, posrijedi je bio re ci div u ležištu pros ta te). Međutim, u is tom is traživa nju MR je bio us pješni ji u de tek ci ji lo kal nog re ci di va (77%). Stoga je ispravno stajalište da se PET/CT upotrebljava kao komplementarna (dopunska) metoda kada su druge već iscrpljene (sl. 7-26) i, dalje, da to bude individualna procjena, tj. da na- Slika Kasna faza. Anamneza: 63- godišnji bolesnik, 3 tjedna prije PET-a biopsija prostate, Gleason 8, udvostručenje PSA unatrag mjesec dana, zadnja vrijednost PSA = 98 ng/ml, MR zdjelice: tvorba u zdjelici desno iznad seminalnih vezikula, imprimira ilijakalne žile-upala? tumor?; vidljivi obostrano uvećani limfni čvorovi ilijakalno i ingvinalno (nekrotični, kolikvirani); zdjelične i natkoljenične kosti su uredne. PET/CT: patološka akumulacija u limfnim čvorovima ilijakalno obostrano (SUVmax. = 9,4), u prostati (SUVmax. = 11,0) i kostima skeleta-1.r.l., Th6, L2 i L4, bez vidljivih morfoloških promjena u skeletu (SUVmax. = 5,9). Slika Kasna faza. Anamneza: 62-godišnjak prostatektomiran prije 8 mjeseci, Gleason 8 (4+3), pt3a, PSA<0,01 ng/ml, CT zdjelice: u maloj zdjelici desno uz ilijakalnu arteriju policistična formacija, vel cm, zadebljale stijenke, a u arterijskoj fazi se uz samu stijenku ili u njoj nalazi arterija; otvorena etiologija nalaza (limfokela?, drugo?). PET/ CT: stuktura u zdjelici uz desnu ilijakalnu arteriju bez akumulacija FCH (»hladnog prikaza«), najvjerojatnije će odgovarati limfokeli.

120 108 Poglavlje 7 laz ima izravan utjecaj na planiranu terapiju (nije ga potrebno raditi u bolesnika u kojih je drugim metodama već utvrđena metastatska bolest). Također se preporučuje da očekivana osjetljivost pretrage bude zadovoljavajuća, što u ovom času znači da vrijednost PSA bude viša od 1 ng/ ml, odnosno eventualno niža (<1 ng/ml), ali ako se unatrag mjesec dana registrira progresivni porast (udvostručenje) vrijednosti PSA i da bolesnik nije na antiandrogenoj terapiji. Literatura 1. Hricak H, Choyke PL, Eberhardt SC, Leibel SA, Scardino PT. Imaging prostate cancer: a multidisciplinary perspective. Radiology 2007; 243: Basu S, Alavi A. Staging with PET and the «Will Rogers» effect: redefining prognosis and survival in patients with cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: Hara T, Kosaka N, Kishi H. PET imaging of prostate cancer using carbon-11-choline. J Nu cl Med 1998; 39: Oya ma N, Aki no H, Ka na ma ru H, Su zu ki Y, Mu ra mo to S, Yone ku ra Y et al. 11 C-acetate PET ima gi ng of pros ta te can cer. J Nu cl Med 2002; 43: Kot zer ke J, Vol kmer BG, Glat ti ng G, van der Ho ff J, Gschwe nd JE, Mes ser P et al. In traindividual comparison of [Nan ni C, Cas tel lu ci P, Far sad M, Ru bel lo D, Fan ti S. 11 C/ 18 F- choline and 11 C/ 18 F-ace ta te PET in pros ta te can cer: may a choi ce be re com men ded? Eur J Nu cl Med Mol Ima gi ng 2007; 34: Ige rc I, Kohlfur st HJ, Gal lowit ch HJ, Mat schi ng S, Kres nik E, Go me z-se go via I, Li nd P. The va lue of 18 F-choline PET/CT in patienst with elevated PSA-level and negative prosta te need le biop sy for lo ca li sa tion of pros ta te can cer. Eur J Nu cl Med Mol Ima gi ng 2008; 35: Giovacchini G, Picchio M, Coradeschi E, Scattoni V, Bettinardi V, Cozzarini C et al. [ 11 C] choline uptake with PET/CT for the initial diagnosis of prostate cancer: relation to PSA levels, tumour stage and anti-androgenic therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: Res ke SN, Blum stein NM, Neu maier B, Got tfried HW, Fin ster bus ch F, Ko cot D et al. Imaging prostate cancer with [ 11 C]cho li ne PET/CT. J Nu cl Med 2006; 47: Scher B, Sei tz M, Al bin ger W, Ti li ng R, Sche rr M, Bec ker HC et al. Va lue of [ 11 C]cho li ne PET and PET/CT in pa tien ts wi th pros ta te can cer. Eur J Nu cl Med Mol Ima gi ng 2007; 34: Schmid DT, Jo hn H, Zwei fel R, Cser ve nyak T, Wes te ra G, Goer res GW et al. Fluo roc ho line PET/CT in patients with prostate cancer: initial experience. Radiology 2005; 235: Far sad M, Schia vi na R, Cas tel luc ci P, Nan ni C, Cor ti B, Mar to ra na G et al. De tec tion and localisation of prostate cancer: correlation of [Tes ta C, Schia vi na R, Lo di R, Sa liz zioni E, Corti B, Farsad M et al. Prostate cancer: sextant localization with MR imaging, MR spec tros co py and [Li X, Liu Q, Wa ng M, Jin X, Liu Q, Yao S et al. C-11 cho li ne PET/CT imaging for differentiating malignant from benign prostate lesions. Clin Nucl Med 2008; 33: Oya ma N, Pon de DE, Den ce C, Kim J, Tai YC, Wel ch MJ. Mo ni to ri ng of the ra py in an drogen-dependent prostate tumor model by measuring tumor proliferation. J Nucl Med 2004; 45: Ha ra T, Ban sal A, DeG ra do TR. Effe ct of hypoxia on the up ta ke of [methyl-3h]cho li ne, [1-14C]acetate and [Hellstrom M, Ha ggman M, Bran dste dt S, de la Tor re M, Pe der sen K, Jarlsfeldt I et al. Histopathological changes in androgen-deprived localized prostatic cancer. A stu dy in to tal pros ta tec to my spe ci me ns. Eur Urol 1993; 24: Muel le r-lis se UG, Swan son MG, Vig ne ron DB, Hricak H, Bes set te A, Ma les RG et al. Time-de pen de nt effects of hormone-deprivation therapy on prostate metabolism as detected by com bi ned mag ne tic re so nan ce ima gi ng and 3D magnetic resonance spectroscopic imagi ng. Ma gn Re son Med 2001; 46:49-57.

121 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate Da vood pour P, Ber gstrom M, Landstrom M. Effects of 2-methoxyestradiol on proliferation, apoptosis and PET-tracer uptake in human prostate cancer cell aggregates. Nucl Med Biol 2004; 31: Swinnen JV, Verhoeven G. Andorgens and the control of lipid metabolism in human prosta te can cer cel ls. J Ste roid Bioc hem Mol Biol 1998; 65: Kwee SA, DeG ra do T. Pros ta te biop sy gui ded by 18F-fluorocholine PET in men wi th persis ten tly ele va ted PSA le ve ls. Eur J Nu cl Med Mol Ima gi ng 2008; 35: Scher B, Sei tz M. PET/CT ima gi ng of re cur re nt pros ta te can cer. Eur J Nu cl Med Mol Imagi ng 2008; 35: Hu sa rik D, Mi ral be ll R, Du bs M, Jo hn H, Gi ger OT, Ge let A et al. Eva lua tion of [ 18 F]Reske SN, Blum stein NM, Glat ti ng G. [ 11 C]choline PET/CT imaging in occult local relapse of prostate cancer after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: Krau se BJ, Sou vat zoug lou M, Tun cel M, Her ma nn K, Bu ck AK, Praus C, et al. The detection rate of [ 11 C]Cho li ne-pet/ct de pen ds on the se rum PSA-va lue in pa tien ts wi th biochemical recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: Schiavina R, Scattoni V, Castellucci P, Picchio M, Corti B, Briganti A et al. [ 11 C]cho li ne PET/CT for preoperative lymph-node staging in intermediate-risk and high-risk prostate cancer: comparison with clinical staging nomograms. Eur Urol 2008; 54: Pe lo si E, Are na V, Ska nje ti A, Pir ro V, Dou rou kas A, Pu pi A, Ma ncini M. Ro le of who lebo dy 18 F-choline PET/CT in disease detection in patients with biochemical relapse after radical treatment for prostate cancer. Radiol Med 2008; 113: Rin nab L, Mot tag hy FM, Blum stein NM, Res ke SN, Haut ma nn RE, Ho hl K et al. Evaluation of [ 11 C]cho li ne PET/CT in pa tien ts wi th in crea si ng PSA le ve ls after primary treatment for pros ta te can cer. BJU 2007; 100: Vees H, Buc heg ger F, Al brec ht S, Khan H, Hu sa rik D, Zai di H et al. 18 F-choline and/or 11 C-acetate PET: detection of residual or progressive subclinical disease at very low PSA values (<1 ng/ml) after radical prostatectomy. BJU 2007; 99: Behes hti M, Va li R, Wal den ber ger P, Fi tz F, Na der M, Loi dl W, et al. De tec tion of bo ne metastases in patients with prostate cancer by 18 F-fluorocholine and 18 F-fluo ride PET-CT: a com pa ra ti ve stu dy. Eur J Nu cl Med Mol Ima gi ng 2008; 35: Cier nik IF, Brown DW, Schmid D, Ha ny T, Eg li P, Da vis JB. 3D-segmentation of the 18 F- choline PET signal for target volume definition in radiation therapy of the prostate. Technol Can cer Res Treat 2007; 6: Tumorski markeri Ana-Ma ria Šimun dić Biokemijske značajke PSA PSA je glikoprotein molekularne mase oko 30 kda, prvotno identifi ciran u sjemenoj tekućini kao γ-seminoprotein. Prema svojoj funkciji, PSA je enzim koji se ubraja u skupinu serinskih proteinaza i pripada velikoj porodici kalikrei na, a nje gov fiziološki supstrat je semenogelin I, protein velike molekularne ma se ko jim obi luje sje me na te kućina. U sje me noj se te kućini PSA na la zi u visokoj koncentraciji, kamo dospijeva iz epitelnih stanica acinusa i prostatičnih kanalića. Glavna je zadaća PSA likvefakcija sjemenog koagula Mo le ku lar ni ob li ci PSA u cir ku la ci ji U se ru mu zdravih muška ra ca u fiziološkim uvjetima nalazimo vrlo nisku koncentraciju PSA. Značajniji dotok PSA u cirkulaciju zapaža se samo uz narušenu mikroarhitekturu tkiva prostatične žlijezde, što biva uzrokom

122 110 Poglavlje 7 prelaska PSA u okolni, ekstracelularni prostor, odakle biva otplavljen limfom u sistemnu cirkulaciju i uvijek je pokazatelj traume ili bolesti prostate. PSA u serumu cirkulira u nekoliko različitih molekularnih oblika. Od 70 do 90% PSA u cirkulaciji kovalentnim je vezama vezano na inhibitore proteinaza (α 1 -antikimotripsin i α 2 -mak rog lo bu lin) u ve li ki mak romolekularni kompleks. Taj PSA nazivamo kompleksiranim PSA (cpsa). Ma nji je dio (10 30%) slo bo dan (fpsa). Taj, slo bod ni PSA inak tiv ni je oblik enzima, koji ne tvori kompleks s inhibitorima proteinaza. Inaktivacija PSA do gađa se još u aci nu si ma pros ta tične žli jez de i re zul tat je proteolitičkog cijepanja veza unutar molekule PSA, što narušava njezinu 3D organizaciju te, posljedično, i funkciju. Vezivanjem za inhibitore proteinaza potpuno se mijenjaju antigenske determinante PSA. Takav novi kompleksirani PSA ima drukčije antigenske značajke od slobodnog PSA, što je osnova na kojoj se temelje imunokemijske metode za određivanje slobodnog i kompleksiranog PSA u serumu. Važno je pri to me ima ti na umu da svi tes to vi za određiva nje cpsa mje re is ključivo PSA ve zan za α 1 -antikimotripsin, a ne i PSA kompleksiran s α 2 -makroglobulinom. Populacija slobodnog, tj. enzimski inaktivnog PSA sastoji se od nekoliko različitih molekularnih oblika: bpsa (28%), ipsa (39%) i propsa (33%), ko ji su podri jetlom iz raz ličitih re gi ja pros ta te. Ka ko je poz na to da se be nig na hiperplazija i karcinom prostate pretežito zbivaju u različitim regijama prostate, postavlja se pitanje nisu li možda različiti molekularni oblici koje nalazimo u serumu indikator različitih patoloških zbivanja na razini prostate. Karcinom prostate pretežito nastaje i razvija se u vanjskoj, tzv. perifernoj regiji prostate, koja je odgovorna za porijeklo propsa u cirkulaciji. ProPSA je preteča PSA, odnosno međuprodukt u nastanku zrelog, cjelovitog proteina i njegova povećana koncentracija u serumu upućuje, s velikom vjerojatnošću, na karcinom prostate. Prema rezultatima jednog istraživanja na 157 muškaraca s dokazanim karcinomom prostate, u ko jih je sred nja vri jed no st kon cen tra cije PSA bi la u ras po nu od 4 do 10 ng/ml, udio prop SA u frak ci ji slo bod nog PSA može bi ti i do 33%. Naime, PSA nastaje u sekretornim stanicama acinusnog epitela kao inaktivni propeptid (244 aminokiselina) i kao takav se izlučuje u lumen kanalića, gdje se od pro-peptidnog lanca odcjepljuje oligopeptid dužine 7 aminokiselinskih ostataka. Nakon proteolitičke hidrolize pro-psa molekule nastaje enzimski aktivan, zreli PSA (237 aminokiselina). Za odcjepljenje pro-peptidne sekvence (7 aminokiselina) odgovorna je serinska proteinaza hklk-2. Takva posttranslacijska modifikacija pro-peptidnog lanca vrlo je učestali način sinteze proteina, osobito enzima, i može se smatrati na neki način sazrijevanjem proteinske molekule. Izvorno, propsa sadržava 7 aminokiselinskih ostataka na početku pep tid nog lan ca [(-7]proPSA). Pos to je i»osa kaćeni«(truncated) ob lici prop SA s kraćim pep tid nim slje do vi ma na početku lan ca, kao što su to prim je ri ce [(-5]proPSA), [(-4]proPSA) i [(-2]proPSA). U tkivu prostate zahvaćene karcinomom nalazimo izrazito bujanje sekrecijski aktivnih stanica, destrukciju bazalne membrane i normalne mikroarhitekture prostatične žlijezde. Posljedica je toga stvaranje većih količina PSA (u pro-psa molekularnom obliku), koji zbog spomenutih promjena mikroarhitekture žlijezde izbjegava susret s proteolitičkim enzimima odgovornima za njegovo cijepanje, te u pro-peptidnom obliku dospijeva u sistemnu cirkulaciju.

123 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 111 Is to ta ko, onaj udio PSA ko ji bi se u nor mal nim uv je ti ma u zdra voj pros ta ti inaktivirao (posredovano hklk-2), izbjegava tu proteolitičku inaktivaciju i dospijeva u sistemnu cirkulaciju u enzimski aktivnom obliku koji trenutačno biva kompleksiran s inhibitorima proteinaza (cpsa). S druge strane, u benignoj hiperplaziji prostate (BPH) u kojoj dolazi do hiperplazije stanica unutarnje prijelazne zone (eng. transition zone) prostate, nalazimo apsolutni porast koncentracije ipsa (inaktivni PSA) i bpsa (benigni PSA) u se ru mu, od nos no nji hov po većani udio u frak ci ji slo bod nog PSA. Riječ je o porastu broja stanica prostate (hiperplazija) uz očuvane funkcionalne i strukturne značajke žlijezde i intaktnu mikroarhitekturu i bazalnu membranu. Povećani broj funkcionalno sposobnih stanica izlučuje više PSA, uz očuvan mehanizam proteolitičke pregradnje pro-psa u PSA, i proteolitičke inaktivacije enzimski aktivnog PSA u inaktivan PSA. To je u potpunosti u skladu s nalazom povišene koncentracije fpsa u bolesnika s BPH-om. Dakle, iz razloga navedenih prethodno u tekstu, u cirkulaciji bolesnika s karcinomom prostate očekujemo nalaz povišene koncentracije pro-psa i kom plek si ra nog PSA (cpsa), dok se u bo les ni ka s BPH-om može očeki va ti porast koncentracije slobodnog PSA (fpsa). Drugim riječima, omjer fpsa/ ukupni PSA niži je u bo les ni ka s kar ci no mom pros ta te, u us po red bi s bo lesnicima s benigom hiperplazijom i zdravim muškarcima. Taj je fenomen iskorišten kao osnova za diskriminaciju bolesnika s karcinomom prostate i benignom hiperplazijom Uzroci varijabilnosti koncentracije PSA u serumu Od re di mo li kon cen tra ci ju PSA u jed ne oso be ne ko li ko pu ta za re dom u nekom kraćem vremenskom razmaku, dobiveni će se rezultati najvjerojatnije značajno razlikovati. Najveći doprinos u toj varijaciji koncentracije PSA ima biološka varijabilnost, koja u muškarca starijeg od 50 godina iznosi čak 20%. To valja imati na umu pri interpretaciji svakoga pojedinačnog rezultata. Stoga, da bismo promjenu koncentracije PSA mogli smatrati klinički značajnom, dva dobivena rezultata PSA moraju se međusobno razlikovati za barem 30 50%, odnosno opažena razlika između dvaju mjerenja mora biti veća od biološke va ri ja bil nos ti. Sa mo u tom slučaju možemo smat ra ti da je uis ti nu riječ o stvar noj prom je ni kon cen tra ci je, a ne o bio loškoj va ri ja bil nos ti. To je vr lo bitno pri praćenju bolesnika s karcinomom prostate u kojih pratimo dinamiku promjene koncentracije PSA u serumu tijekom vremena. Osim bio loške va ri ja bil nos ti, na kon cen tra ci ju PSA mo gu ut je ca ti di gi torektalni (DRE) pregled, biopsija te svaka značajnija trauma prostate. Stoga određivanje koncentracije PSA treba raditi prije DRE pregleda i biopsije prostate ili tek 4 8 tje da na na kon zah va ta. Još je važno istaknuti da postoje znatne metodološke razlike između raznih proizvođača reagensa. Te razlike nastaju zbog različitih protutijela koja svaki proizvođač razvija za svoju metodu. Zbog tako velike razlike u trenutačno dostupnim laboratorijskim metodama za određivanje koncentracije PSA u serumu, longitudinalno praćenje promjene koncentracije PSA u istog se bolesnika mora provoditi uvijek istom metodom u istom laboratoriju kako bismo svu va ri ja bil no st re zul ta ta mog li pri pi sa ti is ključivo bio loškoj va ri ja bilnosti, odnosno stvarnim promjenama koncentracije PSA.

124 112 Poglavlje 7 Tab li ca 7-1. Porast vjerojatnosti za prisutnost karcinoma prostate s izborom viših graničnih koncentracija PSA PSA VJEROJATNOST ZA KARCINOM PROSTATE (uz negativan palpatorni nalaz) 0 2 μg/l 1% 2 4 μg/l 15% 4 10 μg/l 25% > 10 μg/l > 50 % PSA kao tu mor ski bi ljeg Pr vi te st za od ređiva nje kon cen tra ci je PSA u se ru mu uve den je u kli ničku praksu prije dvadeset godina. Tada prihvaćen kao tumorski biljeg koji mnogo obećava, zas je nio je sve pret hod no upot reb lja va ne bi lje ge i na met nuo se kao standard u dijagnostici karcinoma prostate. Početni zanos oko uvođenja PSA u kliničku praksu zamijenila je sumnja u njegovu stvarnu ulogu u dijagnostici i praćenju bolesnika s karcinomom prostate zbog nedostatne kliničke specifičnosti i osjetljivosti. Uz gra ničnu vri jed no st PSA od 4 μg/l, os jet lji vo st je to ga tes ta 70%, a specifično st 75%. Uz prim je nu više gra nične vri jed nos ti, smanjuje se udio lažno pozitivnih rezultata, na štetu osjetljivosti. Tako je pri graničnoj vrijednosti od, primjerice, 10 μg/l, prosječna osjetljivost testa, prema nekim većim istraživanji ma, oko μg/l, dok je mak si mal na spe ci fično st čak 96%. Pri kaz porasta vjerojatnosti za prisutnost karcinoma prostate s izborom viših graničnih kon cen tra ci ja PSA na la zi se u tab li ci 7-1. Osnovni razlog niske osjetljivosti i specifičnosti jest činjenica da povišene koncentracije PSA nalazimo u bolesnika s benignom hiperplazijom prostate te u prostatitisu. Prema nekim podatcima, čak 30% bolesnika s histološki dolazanom hiperplazijom prostate ima koncentraciju PSA veću od 4 μg/l, dok njih 5% ima kon cen tra ci ju PSA čak veću od 10 μg/l. Zbog nedostatne dijagnostičke točnosti PSA, predloženo je mnogo izvedenica PSA: 1. dobno prilagođene granične vrijednosti PSA, 2. brzina PSA, 3. brzina udvostručenja PSA, 4. gus toća PSA, 5. gustoća PSA u prijelaznoj zoni, 6. mo le ku lar ni ob li ci PSA. Sve iz ve de ni ce mo gu služiti kao do dat na po moć u oso ba s kon cen tra ci jom PSA od 4 do 10 μg/l, u tzv. sivoj zoni. Dobno prilagođene granične vrijednosti uzimaju u obzir porast učestalosti BPH s do bi. Ta ko je za sta ri ju život nu dob gra nična vri jed no st tes ta viša, što podrazumijeva nižu osjetljivost. No, dobit je od dobno prilagođenih graničnih vrijednosti upitna, jer je, prema nekim podatcima, stopa detekcije karcinoma prostate veća uz tradicionalno prihvaćenu graničnu vrijednost PSA 4 μg/l. Kako je brzina porasta koncentracije PSA u cirkulaciji najveća u osoba s metastatskim karcinomom prostate, nešto manja u onih s lokaliziranim karci no mom, još ma nja u oso ba s BPH-om te naj ma nja u zdra vih muška ra ca, moguće je pratiti brzinu porasta koncentracije PSA i na temelju tog podatka pokušati procijeniti rizik od prisutnosti karcinoma u pojedine osobe. Prema nekim stručnjacima, brzina porasta koncentracije PSA 0,60 μg/l godišnje povezuje se s povišenim rizikom od karcinoma prostate i govorila bi u prilog biopsiji u takvih muškaraca. Brzina udvostručenja koncentracije PSA daljnji je pokušaj povećanja dijag nos tičke točnos ti PSA kao tu mor skog bi lje ga. Poz na to je da u oso ba s agresivnim karcinomom prostate dolazi do udvostručenja koncentracije PSA unutar dvije godine.

125 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 113 Gustoća PSA i gus toća PSA u pri je laz noj zo ni uzi ma ju u ob zir in te rin dividualne razlike u veličini (volumenu) prostate, pa se tako koncentracija PSA izražava po jedinici volumena (cm 3 ) pros ta te. Taj je pris tup manj kav zbog znatne varijabilnosti ultrazvučne procjene volumena prostate. O molekularnim je oblicima PSA u cirkulaciji bilo govora prethodno u ovom poglavlju. Već je napomenuto kako je u bolesnika s karcinomom prostate omjer fpsa/ukupni PSA snižen. Ta je iz ve de ni ca od svih pred loženih najraširenija u kliničkoj praksi i osobito pomaže u bolesnika s koncentracijom PSA 4 10 μg/l, jer se po ka za lo ka ko se na taj način sma nju je broj ne pot rebnih biopsija. Prema podatcima jednoga velikog multicentričnog prospektivnog istraživanja, uz graničnu vrijednost <25% za udio slo bod nog PSA mo guće je detek ti rati čak 95% oso ba s kar ci nomom pros ta te i na taj način broj ne pot rebnih biopsija smanjiti 20%. Najčešće upotrebljavana granična vrijednost omjera slo bod nog i ukup nog PSA u kli ničkoj prak si iz no si <20%. Što je ma nji udio slobodnog PSA, veća je vjerojatnost za prisutnost karcinoma prostate u neke oso be (ta bl. 7-2.). Tab li ca 7-2. Porast vjerojatnosti za prisutnost karcinoma prostate s izborom nižih gra ničnih vri jed nos ti za udio slobodnog PSA % fpsa VJEROJATNOST ZA KARCINOM PROSTATE (uz negativan palpatorni nalaz) 0 10 % 56% % 28% % 20% % 16% > 25 % 8% Smjer ni ce za upot re bu PSA kao tu mor skog bi lje ga Potkraj godine Europsko urološko udruženje (European Association of Urology (EAU) objavilo je novo izdanje smjernica za karcinom prostate. Prema preporuci EAU, PSA je tumorski biljeg izbora pri ranom otkrivanju karcinoma prostate i preporučuje se u kombinaciji s palpatornim nalazom, pri čemu i dalje ostaje prijeporno pitanje granične vrijednosti PSA. Za mlađe muškar ce pre po ručuje se niža gra nična vri jed no st od <2,5 do 3,0 μg/l. Osim pri pos tav lja nju di jag nos ze, PSA ima bit nu ulo gu u svim as pek tima pristupa i obradbe bolesnika s dijagnosticiranim karcinomom prostate: od procjene raširenosti i uznapredovalosti karcinoma prostate do izbora optimalne terapije, procjene prognoze i praćenja uspješnosti liječenja. Za procjenu stadija karcinoma prostate u kombinaciji s kliničkim pregledom i Glea sonovim zbro jem, EAU pre po ručuje uzi mati u ob zir i kon cen traciju PSA. Sva tri pokazatelja zajedno imaju najveću prediktivnu vrijednost za procjenu uznapredovalosti karcinoma i indiciranosti radikalne prostatektomije. U bolesnika s karcinomom prostate sa stadijem T2, PSA <20 μg/l i Gleasonovim zbrojem 6 malo je vjerojatna (<10%) prisutnost presadnica u limfne čvorove. Nadalje, u asimptomatskih bolesnika s karcinomom prostate u kojih je koncentracija PSA <20 μg/l, malo su vjerojatne koštane presadnice. Najveća vri jed no st PSA kao tu mor skog bi lje ga jest up ra vo u praćenju uspješnosti liječenja. Prema EAU smjernicama, nakon uspješnoga radikalnog kirurškog zahvata koncentracija PSA mora biti nemjerljiva. Trajno povišena koncentracija PSA >0,2 μg/l upućuje na postojanje ostatne bolesti ili recidiv. Porast koncentracije PSA nakon radikalne prostatektomije biokemijski je pokazatelj recidiva i u pravilu se pojavljuje godinama prije drugih znakova bolesti.

126 114 Poglavlje 7 Literatura 1. Hara M, Koyanagi Y, Inoue T, et al. Some physicochemical characteristics of»γ-seminoprotein«, an antigenic component specific for human seminal plasma. Nippon Hoigaku Zas shi. 1971; 25: Wang MC, Va len zue la LA, Mur phy GP, et al. Pu ri fication of a human prostate-specific anti gen. In ve st Urol 1979; 17: Kim J, Coet zee GA. Pros ta te spe ci fic antigen gene regulation by androgen receptor. J Cell Bioc hem 2004; 93: Tie tz NW, Burtis CA, As hwood ER, Bor der B. Tie tz Fun da men ta ls of Cli ni cal Che mis try. 5 th ed. Saun de rs (W.B.) Co Ltd Miko laj czyk SD. Rit ten hou se HG. Pro PSA: a mo re can cer spe ci fic fo rm of pros ta te spe cific an ti gen for the ear ly de tec tion of pros ta te can cer. Keio J Med 2003; 52: Mi ko laj czyk SD. Ca ta lo na WJ. Eva ns CL. Lin ton HJ. Mil lar LS. Mar ker KM. Ka tir D. Amirkhan A. Rittenhouse HG. Proenzyme forms of prostate-specific an ti gen in se rum impro ve the de tec tion of pros ta te can cer. Clin Chem 2004; 50: Lan glois M. Bla ton V. PSA and ot her bio mar kers for early detection, diagnosis and monitoring of prostate cancer. in Topić E. New trends in diagnosis, monitoring and management of tumor diseases:handbook. 4 th FESCC Continuous Postgraduate Course in Clinical Chemistry. Dubrovnik: Medicinska naklada Sauter ER. Klein G. Wagner-Mann C. Diamandis EP. Prostate-specific antigen expression in nipple aspirate fluid is associated with advanced breast cancer. Canc Detect Prev 2004; 28: Thomas L. Clinical Laboratory Diagnostics: Use and Assessment of Clinical Laboratory Results. Frankfurt/Main, Germany: TH-Books Verlagsgeselschaft; Sauter ER. Lininger J. Magklara A. Hewett JE. Diamandis EP. Association of kallikrein expression in nipple aspirate fluid wi th brea st can cer ri sk. Int J Ca nc 2004; 108: Topić E, Pri mo rac D, Janković S. Me di cin sko bio ke mij ska di jag nos ti ka u kli ničkoj prak si. Zagreb: Medicinska naklada; So le tor mos G. Sem jo now A. Sib ley PE. La me rz R. Pe ter sen PH. Al brec ht W. Bia lk P. Gion M. Jun ker F. Schmid HP. Van Pop pel H. Bio lo gi cal va ria tion of to tal pros ta te-spe ci fic antigen: a survey of published estimates and consequences for clinical practice. Clin Chem 2005; 51: Shah JB. Ree se AC. McKier nan JM. Ben son MC. PSA up da ted: sti ll re le va nt in the new mil len nium?. Eu ro pean Uro lo gy 2005; 47: Aus G, Ab bou CC, Bol la M, Hei den rei ch A, Schmi dt HP, Pop pel H, Wol ff J, Zat to ni F. EAU Gui de li nes on Pros ta te Can cer. Eu ro pean Uro lo gy 2005; 48: Hei den rei ch A, Aus G, Bol la M, Jo niau S, Mat veev VB, Schmid HP, Zat to ni F. EAU guide li nes on pros ta te can cer. European Urology 2008; 53: Cata lo na WJ, et al. Use of the per cen ta ge of free pros ta te spe ci fic antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic diseases. A prospective multicenter cli ni cal trial. JAMA 1998; 279: Stenman UH. Immunoassay Standardization: Is it Possible, Who is Responsible, Who is Ca pab le? Clin Chem 2001; 47: Fir st In ter na tio nal Stan dar ds for Free PSA and PSA (90:10) Clin Chem 2000; 46: Chan DW, Sokoll LJ. WHO First International Standards for Prostate-specific Antigen: The Be gin ni ng of the End for As say Dis cre pan cies? Clin Chem 2000; 46: Miko laj czyk SD. So ng Y. Wo ng JR. Mat son RS. Rit ten hou se HG. Are mul tip le mar ke rs the future of prostate cancer diagnostics?. Clin Biochem 2004; 37:

127 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate Određivanje stanica raka prostate u krvotoku Ivan Šami ja, Mir ko Šami ja, Zvon ko Kusić Unatoč napretku u liječenju i dijagnostici raka prostate, još uvijek se u značajnog broja bolesnika s lokaliziranim rakom prostate razvije recidiv ili udaljene metastaze (1). Kada bi se moglo izdvojiti bolesnike s lokaliziranim rakom prostate u kojih će se poslije razviti recidiv ili metastaze, mogao bi im se ponuditi prikladniji i djelotvorniji oblik liječenja. Upravo je to jedan od razloga zašto se intenzivno istražuju mogućnosti otkrivanja maloga broja stani ca ra ka pros ta te u kr vo to ku, ali i u košta noj srži i u lim fnim čvoro vi ma. Sam me tas tat ski pro ces vr lo je složen i smat ra se da tek vr lo ma li dio tu mor skih stanica prisutnih u krvotoku u konačnici razvije udaljene metastaze (2). Usprkos tomu, istraživanja kod različitih tumora pokazala su da određivanje cirkulirajućih tumorskih stanica može imati prognostičko značenje (3) Metode Razvoj metode lančane reakcije polimerazom nakon reverzne transkripcije (RT-PCR, reverse transcription polymerase chain reaction) omo gućio je dostizanje dovoljno niskoga praga detekcije koji omogućuje određivanje jedne tumorske stanice među 10 7 dru gih sta ni ca (3, 4, 5). Me to dom RT-PCR s vr lo se visokom osjetljivošću i specifičnošću u velikom broju kopija umnaža komple men tar na DNA (cdna, complementary DNA) dobivena reverznom transkrip ci jom točno od ređene cilj ne glas ničke RNA (mr NA, messenger RNA). Tako umnoženu cdna lako je detektirati elektroforezom u gelu agaroze ili u nekim drugim postupcima. Na taj se način može odrediti prisutnost maloga bro ja sta ni ca u ko ji ma je pri sut na cilj na mr NA, ko ja u to me slučaju ima ulo gu specifičnog biljega. Uz standardni RT-PCR, za određivanje cirkulirajućih stanica raka prostate primjenjuje se i kvantitativni (real-time) RT-PCR, ko ji ima određene prednosti, posebno u smislu razlikovanja lažno pozitivnih i stvarno pozitivnih rezultata. Još jedan pristup kojim se pokušava riješiti problem lažno pozitivnih rezultata te povećati osjetljivost određivanja diseminiranih stanica raka prostate jest primjena imunomagnetskog razdvajanja prije analize meto dom RT-PCR (3, 4, 6). Tom se me to dom značaj no po većava udio epi tel nih stanica prostate u uzorku, čime se smanjuje vjerojatnost lažno pozitivnih rezultata zbog ekspresije ciljnih gena u drugim stanicama. Istražuju se i drukčiji pristupi određivanju cirkulirajućih stanica raka prosta te ko ji se ne te me lje na me to di RT-PCR kao što je izolacija epitelnih tumorskih stanica po veličini (ISET, Isolation by Size of Epithelial Tumor cells) (7). Ovim se pos tup kom filtracijom značajno povećava udio većih epitelnih tumorskih stanica u odnosu na manje leukocite u uzorku krvi, nakon čega se broj tumorskih stanica određuje citopatološkom analizom pod mikroskopom. U istraživanju provedenom na 109 bolesnika s lokaliziranim rakom prostate pokazano je da je ovako određena prisutnost stanica raka prostate u cirkulaciji značajno po ve za na s vri jed no šću se rumskog PSA i sa sta di jem bo les ti, te je kao neovisna varijabla povezana s rizikom od recidiva bolesti (7).

128 116 Poglavlje 7 U novije vrijeme dobre je rezultate u smislu kliničke vrijednosti određivanja cirkulirajućih stanica raka prostate pokazala metoda poznata pod komercijalnim nazivom CellSearch ( Joh nson & Joh nson, New Brun swi ck, NJ, SAD) (8). Cel lsear ch je standardizirani, poluautomatizirani postupak kojim se određuje broj epitelnih stanica u uzorku periferne krvi uz pretpostavku da su u bolesnika s rakom prostate većina epitelnih stanica nađenih u cirkulaciji upravo diseminirane stanice raka prostate. Postupak se sastoji od imunomagnetskog izdvajanja epitelnih stanica u cirkulaciji s pomoću protutijela koja se specifično vežu na membranski biljeg epitelnih stanica, adhezijsku molekulu epitelnih stanica (EpCAM, epithelial cell adhesion molecule), na kon čega se dodaju dvije različite vrste protutijela fluo res cen tno obi lježenih raz ličitim fluorokromima, jedna koja specifično prepoznaju leukocite i druga koja specifično prepoznaju epitelne stanice. Nakon toga se pod fluo res cen cij skim mikroskopom može odrediti broj epitelnih stanica u uzorku. Mogući nedostatak metode CellSearch jest to što dio sta ni ca ra ka pros ta te može ti je kom tu morske progresije smanjiti ili izgubiti ekspresiju gena za EpCAM, a te se tumorske stanice ne mogu otkriti ovom metodom Biljezi Idealni biljeg za određivanje cirkulirajućih stanica raka prostate metodom RT-PCR bila bi mrna koja nastaje transkripcijom gena koji se eksprimira isključivo u stanicama raka prostate koje imaju metastatski potencijal. Također bi se taj gen morao eksprimirati jednoliko u svim stanicama raka prostate koje ima ju me tas tat ski po ten ci jal. Ta kav bi ljeg još ni je ot kri ven. Kao bi lje zi za određivanje cirkulirajućih stanica raka prostate metodom RT-PCR najčešće se primjenjuju: antigen specifičan za pros ta tu (PSA, prostate-specific antigen), membranski antigen specifičan za pros ta tu (PSMA, prostate-specific membrane antigen), humani kalikrein 2 i antigen matičnih stanica prostate (PSCA, pros ta te stem c e l l an ti g en) (4, 5, 9, 10). Svi su ti bi lje zi spe ci fični za sta ni ce pros ta te, i zdra ve i zloćudno preob ražene (4, 5, 9). No, bu dući da zdrave stanice prostate normalno nisu prisutne u krvotoku, ti biljezi ipak mogu poslužiti za otkrivanje cirkulirajućih stanica raka prostate. Pri određivanju tih biljega treba voditi računa i o rezultatima nekih istraživanja koja su pokazala vrlo nisku razinu njihove ekspresije i u nekim drugim zdravim i tumorskim stanicama i tkivima (9, 11, 12). Pravilnim odabirom uvjeta reakcije PCR najče šće se mo gu iz bjeći lažno po zi tiv ni re zul ta ti ko ji su pos lje di ca ek spre si je bilje ga u dru gim sta ni ca ma, u slučaju da je ta ek spre si ja značaj no niža ne go u sta ni ca ma ra ka pros ta te. Očeku je se da će raz voj i sve veća prim je na transkriptomike omo gućiti ot kri va nja no vih, bo ljih bi lje ga Spe ci fičnost i osjetljivost Moreno i suradnici prvi su godine pokazali da se metodom RT-PCR uz prim je nu PSA kao spe ci fičnog biljega mogu odrediti stanice raka prostate u bolesnikovu krvotoku, nakon čega su uslijedila brojna druga istraživanja mogućnosti određivanja diseminiranih stanica raka prostate (13). Većina je negativnih kontrola (uzorci krvi zdravih dobrovoljaca i osoba s benignom hiperplazijom prostate) u dosad provedenim istraživanjima bila

129 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 117 ne ga tiv na, što po ka zu je vi so ku spe ci fičnost ove me to de (3, 4, 5, 9, 10). Malobrojni lažno pozitivni rezultati mogu biti posljedica vrlo visoke osjetljivosti ove metode kojom se može detektirati i vrlo niska razina ekspresije specifičnih biljega u drugim stanicama prisutnima u krvotoku. Budući da su biljezi koji se primjenjuju specifični za tki vo pros ta te, a ne za sta ni ce ra ka pros ta te, lažno pozitivni rezultati mogu biti i posljedica prisutnosti zdravih stanica prostate u cirkulaciji. Prisutnost zdravih stanica prostate u cirkulaciji može biti posljedica invazivnoga terapijskog ili dijagnostičkog postupka kao što su prostatektomija ili biopsija prostate, tako da neki istraživači predlažu određivanje cirkulirajućih stanica raka prostate najmanje 4 tjedna nakon invazivnog postupka (9, 14). Jedno je istraživanje pokazalo da i akutni bakterijski prostatitis može rezultirati prisutnošću epitelnih stanica prostate u krvotoku (15). Ia ko je pot vrđena vi so ka spe ci fičnost određivanja diseminiranih stanica raka prostate metodom RT-PCR, klinička je vrijednost ovog postupka donekle ograničena. Jedno od glavnih ograničenja jest relativno velik broj bolesnika s klinički potvrđenim udaljenim metastazama koji su se pokazali negativnima na bi lo ko ji od is traživa nih biljega u većini is traživa nja (3, 4, 5, 10). Scham ha rt i suradnici u preglednom su članku izračunali da je prosječni udio pozitivnih među bolesnicima s klinički potvrđenim udaljenim metastazama u relevantnim do ta da ob ja vljenim kli ničkim stu di ja ma bio 57%, dok je među bo les nicima s lokaliziranim rakom prostate bio 24% (4). Ovi se postotci odnose na određivanje stanica raka prostate u cirkulaciji, dok su postotci pozitivnih veći ka da se sta ni ce ra ka pros ta te od ređuju u košta noj srži (5). Ne ko li ko je mogućih ob jašnje nja ovak vih re zul ta ta. Moguće je da se u di je lu sta ni ca ra ka prostate tijekom tumorske progresije smanji ili potpuno dokine ekspresija gena za istraživani biljeg. U tome bi slučaju istodobna analiza više biljega poboljšala određivanje diseminiranih stanica raka prostate. Pokazano je da istovremeno određivanje PSA i PSMA biljega omogućuje otkrivanje stanica raka prostate u više bolesnika s rakom prostate nego određivanje samo jednog biljega (16). Drugo moguće objašnjenje negativnog nalaza specifičnih biljega u bo les ni ka s klinički potvrđenim udaljenim metastazama temelji se na modelu metastatskoga procesa po kojem se tumorske stanice otpuštaju u krvotok nasumično i diskontinuirano. U tome bi slučaju analiza većega broja uzoraka prikupljenih u određenim vremenskim intervalima od svakog bolesnika povećala vjerojatnost otkrivanja cirkulirajućih stanica raka prostate Kli nička prim je na Istraživalo se nekoliko mogućih kliničkih primjena određivanja diseminiranih stanica raka prostate. Jedna je pomoć pri predoperativnom stupnjevanju klinički lokaliziranog raka prostate. Samo su neka od objavljenih istraživanja pokazala da postoji povezanost između predoperativne detekcije stanica raka prostate u krvotoku, odnosno koštanoj srži, i patološkoga stadija bolesti, pozitivnih kirurških margina i izvankapsularne proširenosti raka prostate (4, 5, 9, 10). Određivanje diseminiranih stanica raka prostate istraživalo se i kao potencijalni prognostički biljeg u smislu predviđanja progresije bolesti, preživljenja ili bio ke mij skog re lap sa. Većina, ali ne i sva is traživa nja, pot vr di la su prog nostičku vri jed no st ovog pos tup ka (3, 4, 9, 10). Jed no je is traživa nje po ka za lo

130 118 Poglavlje 7 da određivanje stanica raka prostate metodom RT-PCR u uzorcima krvi uzetim nakon prostatektomije ima prognostičku vrijednost, za razliku od analize uzoraka uzetih prije operacije koja u tome istraživanju nije pokazala prognostičku vrijednost (17). Značajni su rezultati istraživanja u kojem su stanice raka prostate u cirkulaciji bolesnika s metastatskim rakom prostate otpornim na hormonsku terapiju određivane metodom CellSearch pri je, ti je kom i na kon kemoterapije (18). To je istraživanje pokazalo da je broj cirkulirajućih stanica raka prostate i prije i nakon početka kemoterapije statistički značajan neovisni prognostički čimbenik za preživljenje bolesnika s boljom prognostičkom vrijednošću od serumskog PSA (18). Ovo je istraživanje također pokazalo da je smanjenje broja cirkulirajućih stanica raka prostate nakon kemoterapije o odnosu na njihov broj prije početka kemoterapije povezano s boljom prognozom, što upućuje na vrijednost ove metode kao potencijalnog biljega za praćenje odgovora na terapiju (18). Na osnovi rezultata ovog istraživanja određivanje cirkulirajućih stanica raka prostate metodom CellSearch odob ri la je Food and Drug Ad mi nis tra tion za ru tin sku kli ničku prim je nu u SA D-u. Prognostička i prediktivna vrijednost metode CellSearch u bo les ni ka s metastatskim rakom prostate i rakom prostate otpornim na hormonsku terapiju pot vrđena je i u dru gim is traživa nji ma (19, 20, 21). No, jed no je is traživa nje pokazalo da metoda CellSearch pri mi je nje na pri je pros ta tek to mi je u bo les nika s lokaliziranim rakom prostate nema kliničku vrijednost (22). Istraživao se i utjecaj invazivnih terapijskih i dijagnostičkih postupaka na otpuštanje stanica prostate u krvotok. Tako je pokazano da se nakon radikalne prostatektomije, brahiterapije i transrektalnog ultrazvuka povećava vjerojatnost pozitivnog nalaza stanica prostate u krvotoku (4, 5). Međutim, stvarno kliničko značenje ovih rezultata nije jasno, jer biljezi koji su analizirani ne omogućuju razlikovanje zdravih stanica prostate od stanica raka prostate. Jedno je istraživanje pokazalo da je detekcija cirkulirajućih stanica prostate prije operacije statistički značajno povezana s lošijom prognozom, ali da nema značajne razlike u prognozi između bolesnika kojima su stanice prostate nađene tijekom operacije, ali ne i prije operacije i bolesnika kojima stanice prostate nisu nađene ni tijekom ni prije operacije (23). Zanimljivi su rezultati ko ji su po ka za li da je u bo les ni ka ko ji su li ječeni neoad ju van tnom ab la ci jom androgena smanjena vjerojatnost nalaza stanica prostate u cirkulaciji (24). U više je istraživanja pokazano da metoda RT-PCR omogućuje otkrivanje presadnica limfnih čvorova u većega broja bolesnika s rakom prostate nego standardna patohistološka analiza (bojenje hematoksilinom i eozinom) i imunohistokemijska analiza (5, 10). Međutim, stvarno kliničko značenje tih mikrometastaza u limfnim čvorovima otkrivenih metodom RT-PCR tek treba potvrditi u većem broju prospektivnih istraživanja Zak ljučak Usprkos proturječnim rezultatima različitih istraživanja, dovoljno je rezultata na osnovi kojih možemo zaključiti da određivanje cirkulirajućih stanica raka prostate može pomoći u kvalitetnijem zbrinjavanju bolesnika s rakom prostate. No, s obzirom na izuzetno visoku osjetljivost i relativnu zahtjevnost ovog postupka, pri njegovu provođenju i posebno pri interpretaciji rezulta-

131 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 119 ta tre ba bi ti vr lo op re zan i vo di ti računa o og ra ničenji ma me tode i mo gućim pogrješkama. Literatura 1. Ler ner SP, Sea le-hawki ns C, Car lton CE, Scar di no PT. The ri sk of dyi ng of pros ta te can cer in patients with clinically localized disease. J Urol 1991; 146: Fidler IJ. Metastasis: quantitative analysis of distribution and fate of tumor emboli labeled with 125 I-5-io do-2 -deoxyu ri di ne. J Na tl Can cer In st 1970; 45(4): Zieglschmid V, Hollmann C, Bocher O. Detection of disseminated tumor cells in peripheral blood. Crit Rev Clin Lab Sci 2005; 42(2): Scham ha rt DH, Maiaz za R, Kur th KH. Iden ti fication of circulating prostate cancer cells: a chal len ge to the cli ni cal im ple men ta tion of mo le cu lar bio lo gy (re view). Int J On col 2005; 26(3): Su SL, Boynton AL, Hol mes EH, El ga mal AA, Mur phy GP. De tec tion of extrap ros ta tic prostate cells utilizing reverse transcription-polymerase chain reaction. Semin Surg Oncol 2000; 18(1): Pfit zen maier J, El lis WJ, Hawley S, Ar fman EW, Klein JR, Lan ge PH, Ves sel la RL. The detection and isolation of viable prostate-specific antigen positive epithelial cells by enrichment: a comparison to standard prostate-specific antigen reverse transcriptase polymerase chain reac tion and its cli ni cal re le van ce in pros ta te can cer. Urol On col 2007; 25(3): Vie lh P, Nal pas B, Mejean A, De sit ter I, Brous se N, Dia mot te D, La cour B, Pa ter li ni-brechot P. Impact of cytomorphological detection of circulating tumor cells (CTC) in patients with prostate cancer without metastases. Cytopathology 2005; 16 (Suppl. 2): de Bo no JS, Scher HI, Mon tgo me ry RB, Par ker C, Mil ler MC, Tis si ng H, Doyle GV, Terstappen LW, Pienta KJ, Raghavan D. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2008; 14(19): Panteleakou Z, Lembessis P, Sourla A, Pissimissis N, Polyzos A, Deliveliotis C, Koutsilieris M. Detection of circulating tumor cells in prostate cancer patients: methodological pitfalls and cli ni cal re le van ce. Mol Med 2009; 15(3-4): Ghossein RA, Bhattacharya S. Molecular detection and characterization of circulating tumor cells and micrometastases in prostatic, urothelial, and renal cell carcinomas. Semin Su rg On col 2001; 20(4): Lin tu la S, Sten man UH. The expression of prostate-specific membrane antigen in peripheral blood leu ko cytes. J Urol 1997; 157: Smith MR, Biggar S, Hussain M. Prostate-specific antigen messenger RNA is expressed in non-prostate cells: implications for detection of micrometastasis. Cancer Res 1995; 55: More no JG, Cro ce CM, Fis cher R, Mon ne M, Vih ko P, Mul hol la nd Sg, Go mel la LG. Detection of hematogenous micrometastasis in patients with prostate cancer. Cancer Res 1992; 52: Koutsilieris M, Lembessis P, Luu-The V, Sour la A. Re pe ti ti ve and si te-specific molecular staging of prostate cancer using nested reverse transcriptase polymerase chain reaction for prostate specific antigen and prostate specific membrane antigen. Clin Exp Metastasis 1999; 17: Dumas F, Eschwege P, Loric S. Acute bacterial prostatitis induces hematogenous dissemination of pros ta te epit he lial cel ls. Clin Chem 1997; 43: Zha ng Y, Zip pe CD, Van Len te F, Klein EA, Gup ta MK. Com bi ned nes ted re ver se transcription-pcr assay for prostate-specific antigen and prostate-specific membrane antigen in detecting circulating prostatic cells. Clin Cancer Res 1997; 3(7): Sha riat SF, Kat tan MW, So ng W, Ber na rd D, Got ten ger E, Whee ler TM, Slawin KM. Ear ly postoperative peripheral blood reverse transcription PCR assay for prostate-specific an tigen is associated with prostate cancer progression in patients undergoing radical prostatecto my. Can cer Res 2003; 63:

132 120 Poglavlje de Bo no JS, Scher HI, Mon tgo me ry RB, Par ker C, Mil ler MC, Tis si ng H, Doyle GV, Terstappen LW, Pienta KJ, Raghavan D. Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Curr Urol Rep 2009; 10(1): Okegawa T, Nutahara K, Higashihara E. Prognostic significance of circulating tumor cells in patients with hormone refractory prostate cancer. J Urol 2009; 181(3): Okegawa T, Nutahara K, Higashihara E. Immunomagnetic quantification of circulating tumor cells as a prognostic factor of androgen deprivation responsiveness in patients with hormone naive metastatic prostate cancer. J Urol 2008; 180(4): Ol mos D, Ar ke nau HT, Ang JE, Le da ki I, At ta rd G, Car den CP, Reid AH, A He rn R, Fo ng PC, Oo men NB, Mo li fe R, Dear na ley D, Par ker C, Ter stap pen LW, de Bo no JS. Cir cu lating tumour cell (CTC) counts as intermediate end points in castration-resistant prostate can cer (CR PC): a sin gle-cen tre expe rien ce. Ann On col 2009; 20(1): Da vis JW, Na ka nis hi H, Ku mar VS, Bhad kam kar VA, McCor ma ck R, Frit sche HA, Han dy B, Gornet T, Babaian RJ. Circulating tumor cells in peripheral blood samples from patients with increased serum prostate specific antigen: initial results in early prostate cancer. J Urol 2008; 179(6): ; dis cus sion Es chwège P, Mou te reau S, Drou py S, Doua rd R, Ga la JL, Be noit G, Con ti M, Ma ni vet P, Loric S. Prognostic value of prostate circulating cells detection in prostate cancer patients: a pros pec ti ve stu dy. Br J Can cer 2009; 100(4): Su SL, Heston WD, Perrotti M. Evaluating neoadjuvant therapy effectiveness on systemic disease: use of a prostatic-specific membrane reverse transcription polymerase chain reaction. Uro lo gy 1997; 49 (3A sup pl.): Biopsija prostate Igor Tomašković, Ante Reljić Biopsija prostate pod kontrolom transrektalnog ultrazvuka danas je standardni način uzimanja prostatnoga tkiva za patohistološku analizu i postavljanje dijagnoze karcinoma prostate. Apsolutne indikacije za biopsiju prostate jesu vrijednost PSA viša od 10,0 ng/ml te pozitivni digitorektalni nalaz bez ob zi ra na vri jed no st PSA. Većina će uro lo ga sav je to va ti biop si ju kod se rum ske vri jed nos ti PSA veće od 4 ng/ml. Pos to je i mišlje nja ko ja pre po ručuju biopsi ju već kad je PSA veća od 2,5 ng/ml oso bi to u mlađih od 60 go di na, dok je u starijih od 70 godina indikacijski stav nešto restriktivniji i tolerira vrijednost PSA od 6,5 ng/ml. Ko rište nje po ras tom PSA (velocity) većim od 0,75 ng/ml tijekom jedne godine kao indikacija ima svoja ograničenja u kompleksnosti izračuna (logaritamska, a ne linearna ovisnost) i potrebi višestrukog mjerenja (1). Od godine 1989., kada je Hodgeova predložila tehniku sekstant biopsije pod kontrolom transrektalnog ultrazvuka, dijagnostika karcinoma prostate postala je pouzdanija i učinkovitija (2). Do tada se primjenjivala tehnika citološke punkcije pod kontrolom prsta i biopsija nesistemnim uzimanjem uzoraka. U svojemu izvornom obliku sekstant biopsija je opisana kao biopsija u parasagitalnoj ravnini na polovini od sredine do ruba prostate na trima tipičnim mjestima sa svake strane: baza, sredina i apeks. Ova je preporuka našla utemeljenje i u analizi kirurškog materijala radikalne prostatektomije glede zonalne anatomije prostate i distribucije raka prostate (3). Daljnja su istraživanja pokazala da se 70 80% karcinoma nalazi u perifernoj zoni prostate te su iz toga proizašle brojne modifikacije ove metode. Danas je poznato da sekstant

133 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 121 biop si ja može ima ti i do 30% lažno ne ga tiv nih na laza (4, 5). Zbog to ga su pred loženi broj ni pro to ko li VOLUMEN (ccm koji povećavaju broj uzoraka tkiva po biopsiji i određuju novu lokalizaciju bioptata, dajući naglasak 3 ) na lateralnije usmjerene biopsije (6 13). Za sada ne postoji jedinstveno definiran protokol biopsija pros ta te. Ta ko su pred ložene she me biop si je sa uzorka prijelazne zone, zatim biopsijske sheme s 8, 10 (Pres ti), 12 (tzv. doub le sexta nt), 14 cilindara i biop si je u 5 re gi ja s ukup no 13 uzo ra ka (Es kew), (sl ). Saturacijske biopsije uzimaju prosječno 22 uzorka tkiva te zahtijevaju primjenu anestezije i hospitalizaciju pa imaju svoje pobornike, ali i one koji ih osporavaju (1). Levine i sur. su iz vođenjem dva ju konseku tiv nih se to va seksta nt biop si ja na is tom pacijentu pokazali porast stope detekcije karcinoma od 37% (14). Beurton i sur. pred ložili su pak pro to kol s 12 ci lin da ra jer su našli po ra st od 22% u de tekci ji kar ci no ma u od no su na sek sta nt biop si ju (15). Budući da je broj biop si ja us ko po ve zan i s ve ličinom pros ta te, Dja van i sur. pred ložili su ta koz va ni Bečki nomogram kojim se dijagnosticira 90% karcinoma, a broj je biopsija ovisan o ve ličini (vo lu me nu) pros ta te i do bi pa ci jen ta (ta bl. 7-3.) (16). Smjer ni ce Eu rop sko ga uro loškog ud ruženja (EAU) iz god su ge ri raju da se pri biop siji tre ba uze ti naj ma nje 6 10 la te ra li zi ra nih uzo ra ka te da se u prvom setu biopsija ne uzimaju bioptati iz prijelazne zone zbog niske incidencije karcinoma (<2%) (17). Postoji razumljiv strah da povećanjem broja bioptata povećavamo šansu za otkrivanje klinički nesignifikantnih karcinoma u bolesnika koji će biti potom neopravdano agresivno liječeni (overtreatment). Dosadašnja istraživanja pokazuju da je konačni nalaz patohistološke pretrage nakon ekstenzivnije biopsije uporediv s nalazima nakon bioptičkih protokola s manjim brojem uzoraka te da se ne ot kri va bit no veći broj ne sig ni fikantnih karcinoma, barem kada je riječ o pr vom i dru gom se tu biop si ja. Važno je naglasiti da rastom stope otkrivanja karcinoma prostate pri povećanju broja bioptata, ne raste značajno broj komplikacija koje ju prate (18). Sheme biopsije razlikuju se među institucijama. Danas se uglavnom smatra da je sekstant biopsija nedovoljna te se najčešće rabe protokoli s bioptata. Novija Prestijeva shema, predložena u recentnoj literaturi, uključuje biopsijski protokol s uzoraka lateraliziranih prema perifernoj zoni prostate (19) Ponavljanje biopsija Negativan nalaz na prvoj biopsiji nije kraj dijagnostike u bolesnika u kojeg i dalje postoji klinička sumnja na karcinom prostate. Ako perzistiraju razlozi zbog ko jih je učinje na pr va biop si ja (po višen i/ili ras tući PSA, sus pek tan digitorektalni nalaz) biopsija se ponavlja. Biopsija se ponavlja najranije nakon 6 tjedana. Naime, ovisno o istraživanju, u ponavljanim biopsijama otkrije se i do 20% karcinoma (19, 20). Dva seta sekstant biopsije otkrivaju 90% karcinoma pa se ute me lje no vje ru je ka ko dva seta s većim bro jem uzo ra ka ne mo gu»promašiti«signifikantan (potencijalno životno ugrožavajući) karcinom (1, 21). Tab li ca 7-3. Bečki no mog ram (pri la gođeno pre ma Dja van i sur. (16)) DOB (go di ne) < > > A C Slika A) klasična sekstant (Hodge) shema biopsije, B) shema s 10 cilindara (Presti), C) shema s 12 cilindara (double six), D) shema u 5 regija (Eskew). B D

134 122 Poglavlje 7 Ako je PSA u ras po nu 4 10 ng/ml, pr vim se tom biop si ja imat ćemo dokazan karcinom u 20 34% bolesnika. U drugom je setu stopa detekcije 10 19%, u trećem 5 8%, dok je u čet vr tom 4 7% (21, 22). Ponavljanje biopsije, jednako kao i povećanje broja bioptata pri prvoj biopsiji, otvara ponovno pitanje signifikantnosti tako otkrivenih karcinoma, broja i lokalizacije uzoraka kod ponavljanih biopsija, selekcije pacijenata za po nav lja ni zah vat i sl. Pri to me su tu mo ri de tektira ni trećom i čet vr tom biop sijom nižega stadija proširenosti i stupnja diferenciranosti te manjeg volumena, a učestalost komplikacija raste (1). Veličina prostate značajan je činitelj koji pridonosi lošijoj specifičnos ti PSA nalaza, a time i nepotrebnim biopsijama. Nasuprot tomu stoji činjenica da i uz BPH pa ci je nt može ima ti/do bi ti kar ci nom. Taj je prob lem po seb no izražen u ta koz va noj si voj zo ni PSA od 4 do 10 ng/ml. Ne dos tat na spe ci fično st po višenog PSA za kar ci nom po kušava se po boljšati do dat nim tes tovima kao što su om jer slo bod nog i ukup nog PSA (f/tpsa), gus toća PSA (PSAD), gustoća PSA za prijelaznu zonu (PSADTZ), PSA porast (velocity), dobnospecifični PSA (age specific PSA) itd. Nji ho vom upo ra bom može se sma nji ti broj ne pot reb nih biop si ja ko je su ne samo in va ziv ne i neu god ne za pa ci jen ta, ne go su i značajan trošak. Značenje prob le ma jas no se vi di iz činje ni ce da je u pr vom se tu biop si ja čak 75% na la za ne ga tiv no, a u dru gom i više od 80%. Ako je di gi to rek tal ni na laz ne ga ti van, PSA iz među 4 i 10 ng/ml, a om jer slo bod nog i ukup nog PSA (free to to tal ra tio F/T) 25% ili veći smat ra se da ponavljanje biopsije nije indicirano jer je vjerojatnost nalaza karcinoma samo 8%. Ako je F/T om jer 10% ili ma nji, in di ci ra no je biop si ju po no vi ti, a za raspon F/T om je ra iz među 10 i 25% ne pos to je jas ne pre po ru ke. Ovak vim se pristupom detektira oko 95% karcinoma, a izbjegne 20% nepotrebnih biopsija (1). Prilikom donošenja odluke za ponavljanje biopsije prostate na temelju PSA tre ba ima ti na umu i bio lošku va ri ja ci ju PSA koja iz no si ±20% i bit no je značajnija od analitičke varijabilnosti (23). Djavan i sur. utvrdili su da među karcinomima otkrivenima inicijalnom i prvom ponovljenom biopsijom nije bilo razlike u patološkom stadiju bolesti (ptnm), biopsijskom Gleasonovu zbroju, kao ni u konačnom Gleasonovu zbroju. Također nije uočena razlika u pojavnosti Gleasonova gradusa 4/5 ni u volumenu tumora. Utvrđeno je da je karcinom otkriven na inicijalnoj biopsiji češće bio multifokalan. Iz toga autori zaključuju da se ponovljenim biopsijama ne otkrivaju nesignifikantni karcinomi (20). Ponavljanje biopsije posebno se savjetuje, neovisno o daljnjem kretanju PSA, ako se otkrije prostatična intraepitelna neoplazija visokog gradusa (HG PIN) ili ASAP (Atypical Small Acinar Pro li fe ra tion ) jer je prisutnost karcinoma dokazana u % slučajeva na ponovljenoj biopsiji (24). Praktično je pitanje koliko puta treba ponoviti biopsiju ako je patohistološki nalaz uporno negativan i kada je opravdano nastaviti samo s redovitim kontrolama? Prema dosadašnjim spoznajama, potrebno je prvo ponavljanje biopsije, a daljnje indiciranje zahvata ovisi o prosudbi liječnika u konzultaciji s preferencijama bolesnika, jer je stopa detekcije manja od 10% (17).

135 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate Teh ni ka biop si je Biopsija prostate ambulantni je zahvat bez primjene anestezije. Priprema bolesnika treba osigurati prazan rektum i antimikrobnu profilaksu septičnih komplikacija. Za pripremu se, osim laksativa, uporabljuju širokospektralni antibiotici čija primjena započinje 24 sata prije biopsije i rabe se još 3 dana poslije. Uputno je rabiti liposolubilne prepara te, a kao do bar iz bor po ka za li su se fluorirani kinoloni (25). Primjena povidon-klizme neposredno prije zahvata nije utjecala na učestalost septičnih komplikacija. Apsolutna je kontraindikacija uzimanje oralnih antikoagulansa s terapijskom vrijednošću protrombinskoga vremena, akutni simptomatski prostatitis, kao i bolna stanja anokutane regije te imunosupresija (25). Tehnički, bolesnik zauzima litotomijski ili bočni položaj, a sama procedura započinje digitorektalnim pregledom uz poznavanje vrijednosti PSA te uz detaljnu ultrazvučnu (TRUS) analizu. Tehnika uključuje uzimanje uzorka iz li je vog i des nog režnja pros ta te pre ma odab ra nom protokolu, a svaku vidljivu promjenu strukture periferne zone potrebno je posebno bioptirati (1, 25). Bioptički se materijal uzima pod kontrolom TRUS-a uporabom biopsijske ig le 18 Gau ge i au to mat skog»pišto lja«za tkiv ne biopsi je (sl ). Zbog brzine uzimanja materijala bioptičkim»pištolje m«bol se sma nju je na naj ma nju moguću mje ru pa postupak najčešće ne zahtijeva uporabu anestezije. Iznimku čine protokoli saturacijske biopsije. Uzorci se stavljaju u posebne spremnike sa spužvastom podlogom impregniranom fiziološkom otopinom ili 10%-tnim puferiranim formalinom (sl ). Uzor ke tre ba po seb no oz načiti s ob zi rom na mjesto uzimanja (baza, apeks, sredina, periferna zona, prijelazna zona, lijevo, desno). Katkad je nužno učiniti biopsiju prostate transperinealnim pristupom, npr. nakon operacije rektuma Quennu-Milesovom metodom. Unatoč otežavajućim okolnosti ma za iz vođenje tak vog načina biop si je, kao što je lošija vizualizacija, ima i izvješća o velikome broju uzoraka čak i s povećanom stopom detekcije u usporedbi s transrektalnim pristupom (1) Analgezija Iako se biopsija provodi najčešće kao dobro tolerirani ambulantni postupak bez analgezije, uporaba anestetičkih gelova transrektalno, peroralnih analgetika i periprostatičnih injekcija analgeticima primjenjuje sa kako bi se izbjegla nelagoda koju ova sve raširenija dijagnostička pretraga može izazvati. Smjernice EAU upućuju na to da periprostatične injekcije lokalnog anestetika pokazuju najbolji omjer učinkovitosti, primjenjivosti i komplikacija (1). Slika Uzimanje biopsije pod kontrolom transrektalnog ultrazvuka. Slika Pohrana uzorka prostatnoga tkiva u označeni spremnik.

136 124 Poglavlje Kom pli ka ci je biop si je Primjenom danas klasične metode s 8 12 uzoraka, uz biopsiju vidljivih promjena strukture priferne zone, biopsija prostate nije zahvat visokog rizika. Najčešća je komplikacija hematospermija, a zatim rektoragija i hematurija. Te kom pli ka ci je obično tra ju do 48 sa ti na kon zah va ta pa se sav je tuju, uz upotrebu kinolona, mirovanje, obilna hidracija te po potrebi analgezija peroralno. Hematospermija može potrajati i dulje vrijeme. Septične komplikacije ne prelaze 2% učestalosti, a retencija urina znatno je rjeđa, i to redovito u bolesnika s većom prostatom i preegzistentnim opstruktivnim tegobama pri mokrenju (1) Biopsijsko izvješće Činjenica je da se sve više inzistira na uniformnosti izvješća patologa, koje treba sadržavati čitav niz značajnih podataka. Re le van tno biop sij sko iz vje šće sad ržava po da tak o pa ci je ntovoj do bi, vrijednostima PSA i F/T PSA, lokalizaciju s koje je uzet svaki pojedini cilindar te pa to his to loški opis za sva ki od njih. Opis, da lje, uk ljučuje du lji nu ci lin dra, izgled i vrstu nađenih stanica, postotak tumorskoga tkiva u cilindru te prisutno st i vr stu upal nog in filtrata prostatnoga tkiva. Zak ljučno se de finira Gleasonov zbroj s izvješćem o primarnom, sekundarnom, a u novije vrijeme, prema preporuci Svjetske zdravstvene organizacije, i tercijarnom gradusu Biop sij ski Glea so nov zbroj Biopsija prostate pod nadzorom ultrazvuka pruža patologu ograničenu količinu tkiva. Analiza takvog uzorka dodatno može biti otežana tehničkim nesavršenostima preparata i artefakata. Suradnja urologa i patologa ima presud nu važno st, a do dat ne in for ma ci je kao što su PSA, f/tpsa, po datci o prijašnjim biopsijama mogu pomoći patologu. Biopsijski određen stupanj diferenciranosti, odnosno Gleasonov zbroj, vrlo je značajan podatak te se treba od ređiva ti s po seb nom pažnjom ima jući u vi du da će uro log na te me lju tog podatka donositi odluke o daljnjem postupku s bolesnikom. Poznato je da Gleasonov zbroj na biopsiji korelira i sa stupnjem proširenosti bolesti (26). Viši Glea so nov zbroj po ve zan je s lošijom prog no zom i višim sta di jem bo lesti (23). Kod Glea so no va zbro ja 7 bo le st je lo ka li zi rana u sa mo 29% slučaje va (26, 28). Većina istraživanja iz ovog područja govori o problemu podcijenjenosti stupnja diferenciranosti tumora na biopsiji (undergrading) ko ji je pri su tan u rasponu od 20 45% nalaza. Manji je problem precijenjenost Gleasonova zbroja na biopsiji (overgrading) ko ji je pri su tan u 3 32% slučaje va (27, 29, 30). Pregledom literature utvrđena je zadovoljavajuća reproducibilnost biopsijskih nalaza na konačnoj patohistološkoj analizi. Stručnjaci ipak ne preporučuju dodjeljivanje niskoga stupnja diferenciranosti od 2 do 4 na bioptičkom materijalu. Nedovoljno iskustvo patologa i mali broj slučajeva karcinoma prostate rezultira slabijim podudaranjem biopsijskog i konačnoga Gleasonova zbroja nakon radikalne prostatektomije.

137 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 125 Literatura 1. Ramey JR, Halpern EJ, Gomella JG. Ultrasonography and bioisy of the prostate. U: Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, Ur. Campbell-Walsh Urology Saunders 2007, str Hod ge KK, McNeal JJ, Ter ris MK i sur. Ran dom syste ma tic ver sus di rec ted ul trasou nd guided tran srec tal co re biop sies of the pros ta te. J Urol 1989; 142: McNeal JJ, Redwine EA, Freiha FS i sur. Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma: cor re la tion of his to lo gic pat te rn and di rec tion of spread. Am J Su rg Pat hol 1988; 12: Rab ba ni F, Stroum ba kis N, Ka va BR i sur. In ci den ce and cli ni cal sig ni fi can ce of fal se ne gati ve sexta nt pros ta te biop sies. J Urol 1998; Nor be rg M, Ege vad L, Hom be rg L. The sextant protocol for ultrasound guided biopsies underestimates the presence of cancer. Urology 1997; 50: Devis M, So fer M, Kim SS i sur. The procedure of transrectal ultrasound guided biopsy of the pros ta te: a sur vey of pa tie nt pre pa ra tion and biopsy tec hnique. J Urol 2002; 167: Es kew LA, Ba re RL, Mc Cul lou gh DL i sur. Syste ma tic 5-region pros ta te biop sy is su pe rior to sexta nt met hod for diag no si ng car ci no ma of the pros ta te. J Urol 1997; 157: Pres ti JC Jr, Cha ng JJ, Bhar ga va V i sur. The optimal systematic prostate biopsy scheme shou ld in clu de 8 rat her than 6 biop sies: re sul ts of a pros pec ti ve cli ni cal trial. J Urol 2000; 163: Babaian RJ, Toi A, Ka moi K i sur. A com pa ra ti ve ana lysis of sexta nt and exten ded 11-core multisite directed biopsy strategy. J urol 2000; 163: Gore JL, Sha riat SF, Mi les BJ i sur. Op ti mal com bi na tio ns of syste ma tic sexta nt and la te rally di rec ted biop sies for the de tec tion of prosta te can cer. J urol 2001; 165: Pres ti JC Jr, O Dowd G, Mil ler MC i sur. Exten ded pe rip he ral zo ne biop sy schemes in crease cancer detection rates and minimize variance in PSA and age related cancer rates: results of community multi-practice study. J Urol 2003; 169: Stewart CS, Leibovich BC, Weaver AL i sur. Prostate cancer diagnosis using a saturation needle biop sy tec hnique after pre vious ne ga ti ve sextant biop sies. J Urol 2001; 1666: Horninger W, Reissgl A, Fink K: Results of prospective randomised study comparing thee prostate cancer detection rates in PSA screening volunteers undergoing 10 vs. 14 transrectal ul tra sou nd gui ded biop sies. J Urol 1998; 159: Levine MA, Ittmann M, Melamed J: Two consecutive sets of transrectal ultrasound guided pros ta te biop sies for the de tec tion of prosta te can cer. J Urol 1998; 159: Beurton D, Barthelemy Y, Fontaine E. Twelve systematic prostate biopsies are superior to sextant biopsies for diagnosing carcinoma: a prospective randomized study. Br J Urol 1997; 80: Dja van B, Zlot ta A, Rem zi NI, Bur sa B, Hru by S, Wol fram R i sur. To tal and tran si tion zo ne pros ta te vo lu me and age: How do they affect the utility of PSA based diagnostic parameters for early prostate cancer detection? Urology 1999; 54: Hei den rei ch A, Aus G, Bol la M, Jo niau S, Mat veev VB, Schmid HP, Zat to ni F: Eu ropean Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Review. Eur Urol. 2008; 53(1): Djavan B, Waldert M, Zlotta A, Dobronski P, Seitz C, Remzi M, i sur. Safety and morbidity of first and repeat transrectal ultrasound guided biopsies: results of a prospective European pros ta te can cer de te ction stu dy. J Urol 2001; 166(3): Pres ti JC Jr. Pros ta te biop sy: how ma ny co res are enou gh? Urol Oncol 2003; 21: Dja van B, Zlot ta AR, Eka ne S, rem zi M, Kra mer G, Rou me gue re T i sur. Is one set of sexta nt biop sies enou gh to ru le out pros ta te can cer? In flunece of transition zone and total pros ta te vo lu me on pros ta te can cer yie ld. Eur urol 2000; 38: Car ter HB, Al laf ME, Par tin AW. Diag no sis and sta gi ng of pros ta te can cer. U: Kavous si LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, Ur. Campbell-Walsh Urology, Saunders 2007, str Dja van B, Ra ve ry V, Zlot ta A, Dob ron ski P, Dob ro vi ts M, Fak ha ri M i sur. Pros pec ti ve evalua tion of pros ta te can cer de tec ted on biop sies 1,2,3 and 4: When shou ld we stop? J Urol 2001; 166: Sole tor mos G, Sem jo now A, Si be ly PE, La me rz R, Pe ter sen PH, Al brec ht W, Bi lak P, Gion M, Jun ker F, Schmi dt HP, Van Pop pel H. Bio lo gi cal va ria tion of to tal pros ta te-.specific an-

138 126 Poglavlje 7 tigent: a survey of published estimates and consequences for clinical practise. Clin Chem 2005; 51: Kron tz JD, Al laan CH, Shai kh AA, Ep stein JI: Pre dic ti ng can cer fo lowi ng a diag no sis of high grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy: Data on men withmore than one fol low up biopsy. Am J Su rg Pat hol 2001; 25: Schröder FH, Al brec ht W, Au vi nen A. Scree ni ng and ear ly de tec tion of pros ta te can cer. Proceedings from 1st International Consultation on prostate cancer. SCI Ltd, 1996; Car ter HB, Par tin AW: Diag no sis and sta gi ng of pros ta te can cer. U: Wal sh PC, edi tor. Cam pbe ll s uro lo gy. Pub lis her: Phi la del phia (PA): Saun de rs; p Epstein JI, Pi zov G, Wal sh PC: Cor re la tion of pat ho lo gic findings with progression after radical retropubic prostatectomy. Cancer 1993; 150: Epstein JI, Pou nd CR, Par tin AW, Wal sh PC: Di sea se prog res sion fo lowi ng ra di cal pros tatec to my in men wi th Glea son sco re 7 tu mor. J Urol 1998; 160: Ep stein JI. As ses sme nt of need le biop sies. U: Wal sh PC, ur. Cam pbel l s uro lo gy. Phi la delphia (PA): Saun de rs; str To maško vić I, Bu lim bašić S, Čus to vić Z, Reljić A, Krušlin B, Kraus O. Cor re la tion of Gleason grade in preoperative prostate biopsy and prostatectomy specimens. Acta Clin Croat 2003; 42: Dijagnostička zdjelična limfadenektomija Ivan Gi lja Među muškarcima karcinom prostate i dalje je najčešći karcinom (isključujući kar ci nom kože) i dru gi vo deći uzrok smr ti zbog kar ci noma (1). Zdjelična limfadenektomija i danas ostaje najpouzdanija metoda u dokazivanju metastaza u limfnim čvorovima u bolesnika s karcinomom prostate. Međutim, procjenu kompletnosti limfadenektomija (broj odstranjenih limfnih čvo ro va...) tek tre ba de finirati. Smatra se da najmanje 20 odstranjenih limfnih čvorova može poslužiti kao temelj za procjenu statusa limfnih čvorova u smislu postojanja metastaza. Također treba istaknuti da često vidljiva limfadenopatija kod karcinoma prostate nije uvijek rezultat metastaza, nego, češće, hiperplastičnih ili regresivnih alteracija. (2) Raz lo zi za lo ko re gio nal nu limfadenektomiju pri karcinomu prostate leže u postavljanju sigurne dijagno ze okul tnih me tas ta za da bi na taj način stra ti fi ci r a l i b o les nici ko ji bi mogli imati koristi od adjuvantnih terapijskih postupaka. Zapravo, postavlja se pitanje: Što su indikacije za zdjeličnu limfadenektomiju pri karcinomu prostate?. Sigurno je da zdjeličnom limfadenektomijom dobivamo važne informacije za pravilnu procjenu stadija bolesti, ali, s druge strane, njome povećavamo rizik od morbiditeta i troškove. Teško je postaviti univerzalne preporuke kada učiniti i/ili ne učiniti zdjeličnu limfadenektomiju. Problem leži u činjenici da urolozi poduzimaju zdjeličnu limfadenektomiju zbog nekoliko različitih razloga. Je dan je od raz lo ga do bi va nje više oba vi jes ti u ras pra vi s bo les nikom o riziku od progresije bolesti i planiranju adjuvantne radioterapije ili hormonalne terapije. Za ove urologe prijeoperacijski klinički»staging«ne isključuje bolesnike od zdjelične limfadenektomije i rezultati intraoperacijske analize ne daju korisne informacije. S druge su strane urolozi koji smatraju da in for ma ci je od»sta gi ng«zdjelične limfadenektomije mogu poštedjeti bolesnike morbiditeta jedne nepotrebne radikalne prostatektomije.

139 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 127 Ovakvim pristupom, usprkos lažno negativnim nalazima do 30%, trošak intraoperacijske analize čini se opravdanim.(3) Koje su granice zdjelične limfadenektomije? Je li ograničena zdjelična limfadenekomija dovoljna u procjeni stadija bolesti? Nosi li proširena zdjelična limfadenektomija u sebi kurativni potencijal kod određene skupine bolesnika ili i dalje ima samo dijagnostički potencijal? Bez ob zi ra na sva pi ta nja, činje ni ca je da sta nje lim fnih čvo ro va pruža važne obavijesti pri izboru načina liječenja karcinoma prostate. Učestalost presadnica (metastaza) u limfne čvorove usko korelira s T-stadijem, vrijednošću serumskog PSA i visinom Gleasonova zbroja (4, 5). Ne smijemo izgubiti iz vida činjenicu da pri lokaliziranom karcinomu prostate postoji 5 do 12% bolesnika s makroskopskim i mikroskopskim meta promjenama u limfnim čvo ro vi ma (1, 6), što je, do duše, znatno ma nje u od no su na eru pri je PSA testiranja (20%) (7) Anatomija i kirurška tehnika zdjelične limfadenektomije Zdjelični su limfni čvorovi»ukalupljeni«u masno i vezivno tkivo i vrlo ih je teško makroskopski vizualizirati. Regionalni se limfni čvorovi nalaze esencijalno u maloj zdjelici i obuhvaćaju limfne čvorove oko unutarnjih i vanjskih ilijačnih žila, opturatorne fose, hipogastričnih žila i sakralne regije. Udaljeni limfni čvorovi leže izvan zdjelice i obuhvaćaju paraaortalnu i lumbalnu regiju, te regije oko arterije ilijake komunis, duboke i površinske ingvinalne, supraklavikularne, cervikalne, skalenus regije i retrperitonealne limfne čvorove.(8) Značajan dio zdjelične visceralne limfne drenaže prolazi kroz unutarnje ilijačne čvorove i njihove pritoke: presakralne, opturatorne i unutarnje pudendalne limfne čvorove. Vanjski ilijačni limfni čvorovi dreniraju prednju trbušnu stijenku, urahus, mokraćni mjehur i dijelom unutarnje genitalije. Vanjske genitalije i perineum dreniraju se u površinske i duboke ingvinalne limfne čvorove. Ingvinalni limfni čvorovi imaju izravnu komunikaciju s unutarnjim i vanjskim ilijačnim čvorovima. Limfni čvorovi oko zajedničke ilijačne žile primaju eferente iz vanjskih i unutarnjih ilijačnih limfnih čvorova i dreniraju se u paraaortalne limfne čvorove. Zdjelična limfadenektomija prethodi radikalnoj prostatektomiji, osim kod specifine skupine bolesnika (bit će o tome riječi u kasnijem tekstu). Smatra se da limfadenektomija nije terapijski postupak, nego dijagnostički, iako ima ra do va ko ji poka zu ju da bi kod od ređene sku pi ne bo les ni ka zdje lična limfadenektomija mogla imati i terapijski učinak.(9) Ograničena zdjelična limfadenektomija Anatomske granice ograničene zdjelične limfadenektomije tvore vanjska ilijačna vena, opturatorni živac, proksimalno bifurkacija zajedničke ilijačne

140 128 Poglavlje 7 arterije, a distalno je granica proksimalni dio femoralnog kanala (Cloquetov čvor). Limfadenektomija počinje incizijom adventicije iznad vanjske ilijačne vene uz njezino oslobađanje. Limfne vodove koji prelaze preko vanjske ilijačne arterije treba sačuvati. Prepariranje se dalje nastavlja ulaskom u fossu obturatoriu ispod vanjske ilijačne vene i odvajanjem cjelokupnoga tkiva od unutarnjeg optu ra tor nog mišića do zdje ličnih sti jen ki. Na ulas ku u košta ni ka nal pri kaže se optu ra tor ni živac te se mas no tki vo od stra ni en bloc, čuva jući optu ra tor ni živac, ar te ri ju i ve nu (sl ). Slika Fali opis Proširena zdjelična limfadenektomija Čuvajući limfne žile preko vanjske ilijačne arterije, disekcija limfnih čvoro va učini se duž vanjske ili jačne ve ne, gdje dis tal nu gra ni cu čine ve na ilia ca circumflexa profunda i femoralni kanal. Sve lim fa tične žile od do njih udo va pažlji vo se pod vežu. Prok si mal nu granicu čini bifurkacija zajedničke ilijačne arterije. Odstrani se sve tkivo u kutu između vanjske i unutarnje ilijačne arterije i opturatornog živca, kao i masno, vezivno i limfatično tkivo opturatorne fose duž opturatornog mišića, ostavljajući neoštećen opturatorni živac i opturatorne žile. Nakon toga se skeletoniziraju unutarnja ilijačna arterija te vena (dokle je moguće), (sl ) Koji je broj odstranjih limfnih čvorova potreban za sigurnu procjenu stadija bolesti? Weingar tner i sur. (2) po ka za li su da pri adek va tnoj zdje ličnoj lim fa denektomiji mora biti odstranjeno 20 limfnih čvorova. Inkompletna zdjelična limfadenektomija najvjerojatnije ne će biti siguran prognostički čimbenik za preži vljenje. Si gur no je da će od ređeni broj bo les ni ka u ko jih je učinjena og ra-

141 Kli nič ka slika i dijagnostika raka prostate 129 Slika Fali opis. ničena limfadenektomija biti smatran bez metastaza (iako ima mikroskopske depozite tumora u limfnim čvorovima) i ne će primiti adekvatnu adjuvantnu terapiju. Retrospektivna istraživanja pokazuju da broj odstranjenih limfnih čvo ro va može ut je ca ti na preži vljenje (9, 10, 11, 12) i da ra di kal na pros ta tek tomija s proširenom limfadenektomijom može biti kurativna u nekih bolesnika s pozitivnim limfnim čvorovima (2, 12). (Čini se da bi pažljiva proširena limfadenektomija uz radikalnu prostatektomiju mogla biti preporučena za bolesnike s lokaliziranim karcinomom prostate, tako da bi neposredna uporaba androgene ablacije u bolesnika s minimalnom zahvaćenošću limfnih čvorova bila u najmanju ruku upitna.) Činjenica je da proširena limfadenektomija povećava broj odstranjih limfnih čvorova i broj pozitivnih limfnih čvorova bez obzira na stratifikaciju rizika od karcinoma prostate. Limfne će presadnice biti otkrivene kod 5 6%, 20 25% i 30 40% bolesnika s niskim, prijelaznim i visokim rizikom kod bolesnika s lokaliziranim karcinomom prostate (13, 14, 15). Ba der i sur. (9) našli su po zi tiv ne lim fne čvo ro ve duž unu tar nje ili jačne arterije u više od po lo vine bo les ni ka (58%), a is ključivo uz nju u 19%. Sto ga oni smatraju da je odstranjivanje limfnih čvorova duž unutarnje ilijačne arterije esencijalno za adekvatan»staging«. Heidenreich i sur. (14) (prospektivno istraživanje N=103, prosječan broj odstranjenih limfnih čvorova 28) ustanovili su u 42% bolesnika pozitivne limfne čvorove izvan granica standardne (ograničene) zdjelične limfadenektomije. Isti autori (16) smatraju da se treba učiniti proširena limfadenektomija (ako se ona uo pće čini). U bo les ni ka s kar ci no mom pros ta te i nis kim ri zi kom o njoj tre ba ras pra vi ti s bo les ni kom, dok u boles ni ka s prijelaz nim i vi so kim rizikom ona treba biti opcija izbora. Primjena intraoperacijske analize za otkrivanje mikrometastaza (frozen section) uglavnom je napušteno zbog niske specifičnos ti. (17, 18)