DIJABETIČKA KARDIOMIOPATIJA: STARA BOLEST ILI NOVA NOMENKLATURA?

Transcription

1 PREGLEDI IZ LITERATURE BIBLID: , 135(2007) 9-10, p DIJABETIČKA KARDIOMIOPATIJA: STARA BOLEST ILI NOVA NOMENKLATURA? Petar M. SEFEROVIĆ 1, Nebojša M. LALIĆ 2, Jelena P. SEFEROVIĆ 2, Aleksandra JOTIĆ 2, Katarina LALIĆ 2, Arsen D. RISTIĆ 1, Dejan SIMEUNOVIĆ 1, Gorica RADOVANOVIĆ 1, Bosiqka VUJISIĆ-TEŠIĆ 1, Milan PETROVIĆ 1, Miodrag Č. OSTOJIĆ 1 1 Klinika za kardiologiju, Institut za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Srbije, Beograd; 2 Institut za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinički centar Srbije, Beograd KRATAK SADRŽAJ Kar di o va sku lar ne ma ni fe sta ci je di ja be te sa su kli nič ki naj zna čaj ni je u prog no zi i le če wu ove bo le sti. Pre pozna va we ra nih pro me na kar di o va sk u lar nog si s te ma u di ja be te s u omo g u ća va bla go vre me nu i ener gič nu pre ven ti vu i od la že po če tak k li nič ki ma ni fes t nog obo qe wa. Di ja be tič ka kar di o mi o pa ti ja je po seb no obo qe we mi okarda oso ba ko je bo lu ju od di ja be tes me li tu sa, ko je se od li ku je di ja stol nom dis funk ci jom le ve ko mo re kod iz o stan ka is he mijskog obo qe wa sr ca, ar te rij ske hi per ten zi je ili dru gog kar di o va sk u lar nog obo qe wa. Di ja be tič ka kar di o mi o pa ti ja ni je ret ka, kao što se ra ni je mi s li lo. Sa vre me na eho kar di o gra fi ja ot kri va ovaj po re me ćaj kod 52-60% bo le sni ka sa do bro kon tro li sa nim di ja be te som tip 2. Pa to fi zi o lo ški, du go traj na hi per gli ke mi ja iza zi va mi o kard nu ne kro zu i fi bro zu, po ve ća va kon cen tra ci ju s lo bod nih ra di ka la i ok si da na ta u mi o kar du, sma wu je kon cen tra ci ju azot- ok si da i dovodi do dis funk ci je en do te la. Dru ga va žna me ta bo lič ka pro me na je po re me će na re zi sten ci ja na in su lin sa hipe rin s u li ne mi jom i sma we nom in s u lin skom sen zi tiv no šću, ko je s u od go vor ne za hi per tro fi ju le ve ko mo re. Bo les t je du go bez simp to ma, a pr ve te go be ko je se ja vqa ju su disp ne ja, ma lak sa lost i br zo za ma ra we. Lečewe di ja be tič ke kardi o mi o pa ti je tre ba po če ti čim se utvr di di ja stol na dis funk ci ja le ve ko mo re. Naj va žni je te ra pij ske me re su po boqša we gli ko re gu la ci je hi gi jen sko -di je tet skim me ra ma i le ko vi ma (met for min i ti a zo li di ne di o ni) i pri me na inhi bi to ra kon ver t u ju ćeg en zi ma i be ta- blo ka to ra. Ka ko je hi per gli ke mi ja naj va žni ja ka ri ka u raz vo ju bo le s ti, do bra me ta bo lič ka kon tro la je naj va žni ja. Sva ko dnev na fi zič ka ak tiv nos t i le če we go ja zno s ti po boq ša va ju re zi s ten ci ju na in s u lin i gli ko re g u la ci ju. Met for min i ti a zo li di ne di o ni ta ko đe de lu ju po voq no na in s u lin sk u re zi s ten ci ju, ali je wi hov me ha ni zam de lo va wa raz li čit. Met for min sma wu je os lo ba đa we s lo bod nih ma snih ki se li na iz ma snog tki va i stva ra we gli ko ze u je tri, što in di rekt no po ve ća va sen zi tiv nost na in su lin na pe ri fe ri ji. Ti a zo li di ne dio ni po boq ša va ju ose tqi vost na in su lin na pe ri fe ri ji i sma wu ju kon cen tra ci ju slo bod nih ma snih ki se li na u plazmi, ali i po ve ća va ju s tva ra we adi po nek ti na, ko ji po boq ša va in s u lin sk u sen zi tiv nos t. Pri me na be ta- blo ka to ra i in hi bi to ra kon ver tu ju ćeg en zi ma spre ča va ili uspo ra va re mo de lo va we le ve ko mo re. Kqučne reči: kardiomiopatija; kongestivna insuficijencija srca; dijabetes melitus; disfunkcija leve komore UVOD Me đu hro nič nim ne za ra znim bo le sti ma ar te rijska hi per ten zi ja, is he mij sko obo qe we sr ca, in su fici jen ci ja sr ca i di ja be tes za u zi ma ju vo de ća me sta. Pred vi đa wa epi de mi o lo ga uka zu ju na to da će do go di ne ove bo le sti do bi ti epi de mij ske raz me re [1]. Po ve za nost di ja be te sa i in su fi ci jen ci je sr ca je davno uoče na, a ob ja šwa va se če šćim na stan kom ar terij ske hi per ten zi je i is he mij skog obo qe wa sr ca [2]. Po red in su fi ci jen ci je sr ca po ve za ne sa kla sič nim fak to ri ma ri zi ka, kod bo le sni ka sa di ja be tes me litu som opi sa na je spe ci fič na kar di o mi o pa ti ja, potvr đe na eks pe ri men tal nim i kli nič kim stu di ja ma. Ru bler (Ru bler ) i sa rad ni ci [3] su pre vi še od 30 godi na opi sa li če ti ri bo le sni ka sa di ja be tes me li tusom i kon ge stiv nom in su fi ci jen ci jom sr ca kod kojih se ni je mo gao utvr di ti dru gi uzrok po pu šta wa rada sr ca. De taq no kli nič ko de fi ni sa we ovog oboqe wa su tek go di ne da li Bel (Bell) i sa rad ni ci [4], ko ji su po ka za li da je reč o po seb nom obo qe wu miši ća sr ca kod bo le sni ka sa do bro re gu li sa nim dija be tes me li tu som, za ko je se ta da sma tra lo da je rela tiv no ret ko. Osnov na he mo di nam ska od li ka di jabe tič ke kar di o mi o pa ti je je di ja stol na dis funk cija le ve ko mo re kod osoba ko je ne boluju od ar te rij ske hi per ten zi je i ko ro nar ne bo lesti [5]. DEFINICIJA I UČESTALOST Je dan od osnov nih di jag no stič kih kri te ri ju ma za di ja be tič ku kar di o mi o pa ti ju je di ja stol na dis funkci ja le ve ko mo re, te in ci den ci ja ovog obo qe wa za visi od teh no lo ških mo guć no sti eho kar di o graf skih apa ra ta ko ji ma se ona do ka zu je. Pri me nom eho kar dio graf skih apa ra ta ko ji ne ma ju kva li te tan do pler ne mo že se ot kri ti bla ga i ra na di ja stol na dis funkci ja, ko ja po sto ji kod oko tre ći ne bo le sni ka. U rani jim stu di ja ma u ko ji ma su ko ri šće ni stan dard ni eho kar di o graf ski apa ra ti kod 30% bo le sni ka sa dobro re gu li sa nim di ja be te som tip 2 di jag no sti ko vana je di ja stol na dis funk ci ja [6]. Znat no su po u zda niji eho kar di o graf ski apa ra ti sa sa vre me nom Do plero vom me to do lo gi jom, ko ji ma se mo gu utvr di ti blagi i po čet ni ob li ci di ja stol ne dis funk ci je. Korišćewem ova kvih apa ra ta u is tra ži va wi ma Red fild (Red f i eld) i sa rad ni ci [7] su utvr di li di ja stol nu dis- 576

2 funk ci ju kod 52% is pi ta ni ka sa di ja be te som, dok je is pi ti va we Po ri jea (Po r i e r ) i sa rad ni ka [8] po kaza lo da 60% bo le sni ka sa do bro kon tro li sa nim dija be te som tip 2 bo lu je od ovog po re me ća ja. Na osnovu ovih re zul ta ta mo že se za kqu či ti da je obo qe we znat no če šće ne go što se to ra ni je pret po sta vqa lo. Na osno vu na ve de nih či we ni ca, sma tra se da se di jabe tič ka kar di o mi o pa ti ja mo že de fi ni sa ti kao poseb no obo qe we mi o kar da bo le sni ka sa di ja be tes meli tu som ko je se od li ku je di ja stol nom dis funk ci jom le ve ko mo re kod iz o stan ka is he mij skog obo qe wa srca, ar te rij ske hi per ten zi je ili dru gog kar di o va skular nog do ga đa ja [4]. MORFOLOŠKE LEZIJE MIŠIĆA SRCA U DIJABETIČKOJ KARDIOMIOPATIJI Mi kro skop ske, a u ka sni joj fa zi i ma kro skop ske, pa to a na tom ske pro me ne mi o kar da mo gu se utvr di ti kod bo le sni ka sa di ja be tič kom kar di o mi o pa ti jom. U ne ko li ko ra do va je do ka za na po ve za nost di ja stolne dis funk ci je i hi per tro fi je le ve ko mo re kod bole sni ka sa di ja be tes me li tu som [9]. Pa to a na tom sku osno vu di ja stol ne dis funk ci je či ne fi bro za mi o- kar da i mi o ce lu lar na hi per tro fi ja, ko je su iza zva ne hi per gli ke mi jom. Na mo le ku lar nom ni vou kod ovih bo le sni ka utvr đe ni su: po re me ća ji mem bran skog prenosa kal ci ju ma, stva ra we kon trak til nih pro te i na mi o kar da i po re me ća ji u me ta bo li zmu ma snih ki seli na [10]. Hi per tro fi ja le ve ko mo re kod bo le sni ka sa di jabe te som iza zva na je re zi sten ci jom na in su lin. Utvrđe no je da bo le sni ci sa di ja be te som tip 2 ko ji imaju nor ma lan krv ni pri ti sak znat no če šće bo lu ju od hi per tro fi je le ve ko mo re ne go is pi ta ni ci kon trolne gru pe [11]. U stu di ji Taysi de hi per tro fi ja le ve komo re je za be le že na kod 32% bo le sni ka sa di ja be te som tip 2 i nor mal nim krv nim pri ti skom ko ji ni su prima li in hi bi to re kon ver tu ju ćeg en zi ma i ni su imali ko ro nar nu bo lest [12]. PATOGENETSKI MEHANIZAM DIJABETIČKE KARDIOMIOPATIJE Hiperglikemija Di ja be tič ka kar di o mi o pa ti ja po či we po re me ćajem me ta bo li zma gli ko ze i hi per gli ke mi jom, ko ja na ne ko li ko na či na de lu je me ta bo lič ki ne ga tiv no na mi o kard. Du go traj na hi per gli ke mi ja do vo di do ak tiva ci je pro tein-ki na ze C, ko ja iza zi va ne kro zu i fibro zu mi o kar da [13]. Pa to ge net ski me ha ni zam obo qewa je ve o ma slo žen i ob u hva ta ak ti va ci ju ne ko li ko štet nih hu mo ral nih si ste ma. Hi per gli ke mi ja ta kođe do vo di do po ve ća wa kon cen tra ci je mi o kard nih slo bod nih ra di ka la i ok si da na ta, ko ji po gor ša va ju funk ci ju en do te la sma wu ju ći kon cen tra ci ju azotok si da i iza zi va ju za pa qew sku re ak ci ju u mi o kar du sti mu la ci jom po li (ADP-ri bo za) po li me ra ze 1 [14]. Sma tra se da je hi per gli ke mi ja je dan od naj va žni jih uzro ka u na sta ja wu fi bro ze mi o kar da. Rezistencija na insulin Dru gi va žan me ta bo lič ki po re me ćaj kod ovih bole sni ka je re zi sten ci ja na in su lin sa hi pe rin su line mi jom i sma we nom ose tqi vo šću na in su lin [15], ko ja je glav ni eti o lo ški fak tor u na stan ku hi pertro fi je le ve ko mo re. Ana li za Fra min gam ske (Framing ham ) stu di je [13, 17] je po ka za la da že ne sa di jabe te som ima ju 10% ve ću ma su le ve ko mo re u po re đe wu sa žen skim oso ba ma ko je ne bo lu ju od di ja be te sa. Hiper tro fi ja le ve ko mo re se ja vqa u dru goj i tre ćoj (pood ma kloj) fa zi raz vo ja di ja be tič ke kar di o mi o pa ti je i do bro ko re li še sa ste pe nom po re me ća ja re zi stenci je na in su lin. Oba po re me ća ja (hi per gli ke mi ja i re zi sten ci ja na in su lin) do vo de do po ve ća wa koncen tra ci je slo bod nih ma snih ki se li na i pro iz vo da wi ho ve ok si da ci je, ko ji de lu ju de pre siv no na mi o- kard i do vo de do raz vo ja we go ve dis funk ci je [16]. Ostali patofiziološki mehanizmi Sma tra se da ne do sta tak kar ni ti na po ma že razvoj obo qe wa, o če mu po sto je eks pe ri men tal ni, ali ne i kli nič ki do ka zi [18]. Zna čaj bo le sti ma lih krvnih su do va i dis funk ci je en do te la je, u eti o lo škom smi slu, ve li ki, jer ubr za va ju kli nič ki na pre dak bole sti [19]. Ak ti va ci ja i po ve ća we kon cen tra ci je angi o ten zi na II, IGF-1 (in su lin-li ke growth fac tor 1) i infla ma tor nih ci to ki na ta ko đe ima ju zna ča ja u iza ziva wu fi bro ze mi o kar da [20, 24]. Zna tan broj auto ra sma tra da je udeo mi o kard ne auto nom ne ne u ro pa ti je s auto nom nom de ner va ci jom i pro me na ma ni voa kate ho la mi na u mi o kar du od ve li kog zna ča ja u raz vo ju bo le sti [20, 21]. Za di jag no zu ovog po re me ća ja da nas po sto je po u zda ni ra di o i zo top ski me to di [22]. Ukoli ko su pro me ne u mi o kar du di fu zne, auto nom na neu ro pa ti ja se lak še di jag no sti ku je i uda qe na prog noza je lo ši ja. Ma da u ra nim fa za ma di ja be te sa ovaj pore me ćaj sla bo re a gu je na op ti mal nu kon tro lu gli kemi je, na pre do va we mi o kard ne sim pa tič ke de ner vaci je to kom bo le sti po ka zu je ve o ma do bru ko re la ci ju sa kon tro lom gli ke mi je. Uko li ko je gli ko re gu la ci ja lo ši ja, ste pen sim pa tič ke de ner va ci je mi o kar da je ve ći [23]. Lečewe ovog po re me ća ja ob u hva ta pri me nu an ti ok si dant nih sred sta va, in hi bi to ra kon ver tu jućeg en zi ma i in hi bi to ra al do za-re duk ta ze sa skromnim kli nič kim uspe hom. Svi na ve de ni eti o lo ški fak to ri do vo de do de fini tiv ne mor fo lo ške le zi je, fi bro ze mi o kar da, ko ja pred sta vqa osno vu raz vo ja di ja stol ne dis funk ci je. 577

3 UDRUŽENOST DIJABETIČKE KARDIOMIOPATIJE SA DRUGIM POKAZATEQIMA TEŽINE I NAPREDOVAWA DIJABETESA Di ja stol na dis funk ci ja le ve ko mo re, glav ni dijag no stič ki kri te ri jum za di ja be tič ku kar di o mi o- pa ti ju, ima ne ko li ko kli nič kih ko re la ta. U stu di ji Strong He art [25] utvr đe no je da su na sta nak i uče stalost di ja stol ne dis funk ci je bi li di rekt no pro porci o nal ni ni vou gli ko zi li ra nog he mo glo bi na. Ovaj na laz se mo že ob ja sni ti na ku pqa wem kraj wih pro izvo da gli ko zi la ci je u mi o kar du. Unu tar će lij ska gliko zi la ci ja mi o kar da re me ti ho me o sta zu kal ci ju ma, što do vo di do di ja stol ne dis funk ci je mi ši ća srca. Ovo je u sa gla sno sti sa po da ci ma ko ji go vo re da pri me na ami no gva ni di na, ko ji sma wu je gli ko zi la ciju, po boq ša va di ja stol nu dis funk ci ju. U po me nu toj stu di ji utvr đe na je i dru ga va žna klinič ka ko re la ci ja ko ja se od no si na mi kro al bu mi nuri ju, či ji ste pen do bro ko re li še sa ste pe nom dija stol ne dis funk ci je le ve ko mo re, pri la go đe noj za sta rost, pol i in deks te le sne ma se bo le sni ka, krvni pri ti sak, tra ja we di ja be te sa, za pre mi nu le ve komo re i po sto ja we ko ro nar ne bo le sti. U stu di ji HO PE (He art Out co mes Pre ven tion Eva lu a tion) [26] mi kroal bu mi nu ri ja je kod is pi ta ni ka sa di ja be te som bi la udru že na sa zna čaj nim ri zi kom za raz voj in su fi cijen ci je sr ca. Ka ko se mi kro al bu mi nu ri ja mo že smatra ti po ka za te qem dis funk ci je en do te la u glo me rulu bu bre ga, jer se na we ga mo že gle da ti kao na mre žu ar te ri o la, mo glo bi se za kqu či ti da kod ovih bo lesni ka po sto ji i dis funk ci ja en do te la u ar te ri o la ma mi o kar da, ko ja mo že da iza zo ve ili pot po mog ne fibro zu mi ši ća sr ca. SPECIFIČNOSTI KLINIČKE SLIKE DIJABETIČKE KARDIOMIOPATIJE Klinička sli ka di ja be tič ke kar di o mi o pa ti je može bi ti raz li či ta. Kod bo le sni ka du go ne ma simp toma obo qe wa ili su oni ne u pa dqi vi, što je raz log da se di jag no za obič no po sta vqa u uz na pre do va lim stadi ju mi ma [27]. Naj ra ni ji i naj če šći simp tom je mawe ili vi še iz ra že na disp ne ja, dok se ma lak sa lost i br zo za ma ra we ja vqa ju ka sni je. Lu pa we sr ca je najče šće po sle di ca si nu sne ta hi kar di je, ko ja se ja vqa u sta wu mi ro va wa ili se la ko raz vi ja pri ma wim napo ri ma. Ose ćaj pre ska ka wa sr ca, ko je se ja vqa kod oko 30% bo le sni ka, uka zu je na su pra ven tri ku lar ne ili, re đe, ven tri ku lar ne po re me ća je rit ma ra da sr ca. Nesve sti ca i vr to gla vi ca su ret ke, a mo gu bi ti po sledi ca po re me ća ja spro vo đe wa. Pre ti bi jal ni ede mi se ja vqa ju u ka sni jim fa za ma bo le sti, kao i bol is pod de snog re bar nog lu ka, kao po sle di ca popuštawa desnog sr ca. Ma li broj bo le sni ka se ža li na bo lo ve u gru di ma ko ji ne ma ju oso bi ne an gi ne. NAPREDOVAWE DIJABETIČKE KARDIOMIOPATIJE Bo lest se raz vi ja kroz tri fa ze (Ta be la 1). U počet noj fa zi do la zi do fi zi o lo ške adap ta ci je na meta bo lič ke pro me ne, kao što su hi per gli ke mi ja, re zisten ci ja na in su lin, sma we na kon cen tra ci ja GLUT-4 (glucose transporter 4), kao i do po ve ća wa kon cen tra cije slo bod nih ma snih ki se li na i ne do stat ka kar ni tina. U ovoj fa zi se ta ko đe mo gu uoči ti pro me ne u home o sta zi kal ci ju ma i dis funk ci ja en do te la, a na mio kar du po sto je mi ni mal ne mor fo lo ške pro me ne kao i je dva vi dqi ve pod struk tur ne pro me ne na mi o ci tima [28]. Dis funk ci ju le ve ko mo re je mo gu će utvr di ti sa mo naj o se tqi vi jim eho kar di o graf skim me to di ma tkiv nog do ple ra (Dop pler). U dru goj fa zi do la zi do raz vo ja apop to ze i ne kroze mi o ci ta, po ve ća ne kon cen tra ci je an gi o ten zi na II, sma we wa IGF-1, po ve ća wa kon cen tra ci je TGF-1 i razvo ja po čet ne auto nom ne ne u ro pa ti je na sr cu. Do la zi do ošte će wa i ne kro ze mi o ci ta, te raz vo ja mi o fi brilar ne hi per tro fi je i fi bro ze mi o kar da [29]. Eho kardi o graf ski se u ovoj fa zi mo že utvr di ti di ja stol na dis funk ci ja le ve ko mo re uz nor mal no ili la ko sma wewe we ne si stol ne funk ci je. Ma sa le ve ko mo re, de bqina we nog zi da i we ne di men zi je su bla go po ve ća ne. U tre ćoj fa zi raz vo ja bo le sti me ta bo lič ke prome ne su ve o ma iz ra že ne, fi bro za mi o kar da je u uz napre do va loj fa zi, a mo gu se uoči ti i ja sne mi kro va skular ne pro me ne u mi o kar du, če sto udru že ne sa va skular nim spa zmom. Po sto ji ve o ma iz ra že na mi o kardna auto nom na ne u ro pa ti ja [30]. Eho kar di o graf ski se mo že utvr di ti zna čaj no uve ća we ma se i di men zi ja leve ko mo re i de bqi na we nih zi do va. Di ja stol na disfunk ci ja le ve ko mo re je ve o ma iz ra že na, a po sto ji i sma we we ejek ci o ne frak ci je kao iz raz ošte će wa wene si stol ne funk ci je. U ovoj fa zi di ja be tič ka kardi o mi o pa ti ja mo že bi ti udru že na s ar te rij skom hiper ten zi jom ili is he mij skim obo qe wem sr ca. MOGUĆNOSTI PREVENCIJE I LEČEWA DIJABETIČKE KARDIOMIOPATIJE Lečewe di ja be tič ke kar di o mi o pa ti je tre ba po četi čim se po sta vi di jag no za di ja stol ne dis funk ci je le ve ko mo re, jer to mo že da spre či na pre do va we bole sti do ma ni fest ne in su fi ci jen ci je sr ca [31, 49, 50]. Ka ko eti o pa to ge ne za di ja be tič ke kar di o mi o pati je pod ra zu me va raz li či te me ha ni zme (me ta bo lički po re me ća ji, fi bro za mi o kar da, mi kro va sku lar ne pro me ne, mi o kard na auto nom na ne u ro pa ti ja i re zisten ci ja na in su lin), pri me we ni pre ven tiv ni i tera pij ski pri stu pi mo ra ju bi ti raz li či ti. Me đu najva žni je te ra pij ske me re ubra ja ju se: po boq ša we gliko re gu la ci je hi gi jen sko-di je tet skim me ra ma (od gova ra ju ća is hra na, sma we we te le sne te ži ne, po ve ćawe fi zič ke ak tiv no sti) i le ko vi ma (met for min i 578

4 TABELA 1. Tri faze razvoja dijabetičke kardiomiopatije. TABLE 1. Three stages of diabetic cardiomyopathy. Faze bolesti Stages Prva faza Early stage Druga faza Advanced stage Treća faza Late stage Odlike Characteristics Smawena koncentracija GLUT-4 Depletion of GLUT 4 Povećawe koncentracije slobodnih masnih kiselina Increased free fatty acids Nedostatak karnitina Carnitine deficiency Promene u homeostazi kalcijuma Ca 2+ homeostasis changes Rezistencija na insulin Insulin resistance Apoptoza i nekroza miocita Apoptosis and necrosis of myocytes Povećawe koncentracije angiotenzina II Increased angiotensin II Smawewe IGF-1 Reduced IGF-1 Povećawe koncentracije TGF-β1 Increased TGF-β1 Početna autonomna neuropatija miokarda Mild cardiac autonomic neuropathy Ekstenzivna fibroza miokarda Extensive myocardial fibrosis Mikrovaskularne promene i spazam Microvascular changes and spasm Izražena autonomna neuropatija miokarda Severe cardiac autonomic neuropathy Funkcionalne promene Functional features Nema dijastolne disfunkcije No diastolic dysfunction Dijastolna disfunkcija leve komore Diastolic dysfunction Minimalno smawewe sistolne funkcije Slightly decreased ejection fraction Teška dijastolna disfunkcija leve komore Severe diastolic dysfunction Smawewe sistolne funkcije Decreased ejection fraction Strukturne promene Structural features Jedva vidqive podstrukturne promene na miocitima Insignificant substructural changes in myocytes Blago povećana masa leve komore, debqina zida i wene dimenzije Slightly increased left ventricular mass, wall thickness, or size Značajno uvećawe mase i dimenzija leve komore i debqine wenih zidova Significantly increased left ventricular mass, wall thickness, or size GLUT-4 transporter glikoze 4; IGF-1 faktor rasta 1 sličan insulinu; TGF-β1 faktor transformacije beta 1 GLUT-4 glucose transporter 4; IGF-1 insulin-like growth factor I; TGF-β1 transforming growth factor β1 Metodi dijagnoze Methods of diagnosis Najosetqiviji ehokardiografski metodi tkivnog doplera Sensitive methods such as myocardial tissue velocity Standardna i savremena dopler ehokardiografija Conventional echocardiography or sensitive methods such as myocardial tissue velocity Standardna i savremena dopler ehokardiografija Conventional echocardiography or sensitive methods such as myocardial tissue velocity ti a zo li di ne di o ni), pri me na in hi bi to ra kon ver tuju ćeg en zi ma, blo ka to ra be ta-re cep to ra i an ta go nista kal ci ju mo vih ka na la. Poboqšawe glikoregulacije Ka ko je hi per gli ke mi ja po čet na i naj va žni ja ka rika u raz vo ju di ja be tič ke kar di o mi o pa ti je, do bra meta bo lič ka kon tro la tre ba da bu de osnov na i naj u spešni ja stra te gi ja u spre ča va wu raz vo ja obo qe wa. Ovakvu pret po stav ku po dr ža va ju ne ke stu di je, dok re zulta ti dru gih ne go vo re u pri log ovoj te o ri ji [32]. Jedan od pro ble ma je ne do sta tak do voq no ose tqi vih teh ni ka za pro ce nu per fu zi je mi o kar da i di ja stolne funk ci je [33]. Ta ko đe, raz li či ti pa to fi zi o lo ški me ha ni zmi raz vo ja di ja be te sa tip 1 i tip 2 uka zu ju na to da di ja be tič ka kar di o mi o pa ti ja mo ra ima ti za jednič ke me ha ni zme na stan ka jer se ja vqa u oba ti pa oboqe wa. Po re me će na kon trak til nost i per fu zi ja mio kar da utvr đe na kod bo le sni ka sa di ja be te som tip 1 mo že bi ti po boq ša na pri me nom C-pep ti da [34]. Zna čaj strikt ne kon tro le gli ke mi je po tvr đu ju i ekspe ri men tal ne stu di je u ko ji ma je pri me na eg zo ge nog IGF-1, či je su vred no sti ve o ma ma le u lo še kon troli sa nom di ja be te su, po boq ša la funk ci ju le ve ko more ži vo ti wa ko je bo lu ju od di ja be te sa [35]. Poboqšawe rezistencije na insulin Re zi sten ci ja na in su lin je jed na od osnov nih kari ka po re me ća ja u di ja be te su tip 2, ko ja če sto ima ge net sku osno vu po gor ša nu hi pe ra li men ta ci jom i go ja zno šću. Lečewe go ja zno sti re duk ci o nom di jetom ili le ko vi ma po boq ša va re zi sten ci ju na insu lin i gli ko re gu la ci ju. Met for min i ti a zo li dine di o ni ta ko đe de lu ju po voq no na ovu re zi sten ci ju, ali je me ha ni zam wi ho vog de lo va wa raz li čit. Metfor min sma wu je oslo ba đa we slo bod nih ma snih kise li na iz ma snog tki va, sma wu ju ći stva ra we gli koze u je tri, što in di rekt no po ve ća va ose tqi vost na in su lin na pe ri fe ri ji [36]. Ti a zo li di ne di o ni poboq ša va ju sen zi tiv nost na in su lin na pe ri fe ri ji i sma wu ju kon cen tra ci ju slo bod nih ma snih ki se lina u pla zmi, ali i po ve ća va ju stva ra we adi po nek tina ko ji po boq ša va ovu ose tqi vost [37]. Če sto je prime na kom bi na ci je oba le ka neo p hod na ka ko bi se posti gla ade kvat na gli ko re gu la ci ja i po boq ša la re zisten ci ja na in su lin. 579

5 Prevencija i lečewe aterogeneze Uobi ča je na pre ven ci ja i le če we ate ro ge ne ze u dija be te su mo že da bu de pr vi ko rak u le če wu di ja betič ke kar di o mi o pa ti je, bu du ći da, ka da se obo qe we ja vi, po re me ćaj li pi da već po sto ji. Sva ko dnev na fizič ka ak tiv nost je ve o ma va žna jer po boq ša va me tabo li zam gli ko ze i po ve ća va ose tqi vost na in su lin. Fi zič ko op te re će we po boq ša va ose tqi vost na insu lin u tki vi ma i is ko ri šća va we gli ko ze u ske letnim mi ši ći ma i mi o kar du. Ta da do la zi do sma wewa mi o kard nih tran spo te ra GLUT-4 i po ve ća wa mio kard nog sar ko le mal nog pro te i na GLUT-4 [38, 39]. U di ja be tič koj kar di o mi o pa ti ji me ta bo li zam mi o karda uglav nom ko ri sti slo bod ne ma sne ki se li ne, a ne gli ko zu, što do vo di do po ve ća wa ni voa ho le ste ro la i tri gli ce ri da u pla zmi. Fi zič ka ak tiv nost me wa ovaj po re me ćaj, pa se kao ener get ski sup strat ko risti gli ko za, što do vo di do po boq ša wa funk ci je sarko pla zma tič nog re ti ku lu ma i po boq ša wa dis funkci je en do te la [40]. Po ve ća na ak tiv nost mi ši ća dovo di do po ve ća wa mi nut nog vo lu me na sr ca i po boqša wa ino trop ne re zer ve mi o kar da. Blokatori beta-receptora, inhibitori konvertujućeg enzima i antagonisti kalcijumovih kanala Pri me na blo ka to ra be ta-re cep to ra spre ča va ili uspo ra va re mo de lo va we le ve ko mo re, odlažući na taj na čin is po qa va we ma ni fest ne in su fi ci jen ci je srca [41]. Oni ta ko đe mo gu da pro me ne is ko ri šća va we me ta bo lič kog sup stra ta u mi o kar du, ta ko da se ume sto slo bod nih ma snih ki se li na ko ri sti gli ko za. Ovo poseb no va ži za kar ve di lol, ko ji ima spo sob nost bloka de be ta-1 re cep to ra, pa de lu je va zo di la ta tor no i ne po gor ša va ili čak po boq ša va re zi sten ci ju na insu lin [42]. Do bra te ra pij ska mo guć nost je i pri me na ne bi vo lo la, no vog va zo di la ta tor nog blo ka to ra beta-re cep to ra, ko ji blo ki ra wem in hi bi to ra sin te taze azot-ok si da po ve ća va we go vu kon cen tra ci ju u endo te lu i de lu je va zo di la ta tor no, a ima i mi ni ma lan ne ga ti van hro no trop ni efe kat. Inhi bi to ri kon ver tu ju ćeg en zi ma sma wu ju vi skoznost kr vi, či me po boq ša va ju pro tok kroz mi krocir ku la ci ju mi ši ća i ma snog tki va, što po boq ša va do pre ma we i is ko ri šća va we gli ko ze u ovim tki vima [43, 48]. Po boq ša we pro to ka se od no si i na ko ronar ne ar te ri je, što di rekt no po voq no uti če na mikro va sku lar ne i spa zmat ske pro me ne u di ja be tič koj kar di o mi o pa ti ji. Pri me na in hi bi to ra kon ver tu jućeg en zi ma u eks pe ri men tal nim uslo vi ma je po ve ćala broj per fun do va nih ka pi la ra i ste pen epi kard ne per fu zi je. Sma tra se da ovi le ko vi ima ju i zna čaj nu me ta bo lič ku ak tiv nost i da po boq ša va ju efi ka snost in su li na na ni vou će li je [44, 49, 50]. Eks pe ri men talno je ta ko đe do ka za no da mo le ku lar nim me ha ni zmima po boq ša va ju ba zal no i in su lin-za vi sno pre u zima we gli ko ze u mi šić nom i ma snom tki vu [45]. Bloka dom an gi o ten zi na II ovi le ko vi sma wu ju fi bro zu mi o kar da i funk ci o nal ne i struk tur ne pro me ne malih krv nih su do va u di ja be te su. Po re me ćaj unu tar će lij skog me ta bo li zma i na kupqa we kal ci ju ma u di ja be te su iza zi va sma we we depoa mi o kard nih vi so ko e ner get skih fos fa ta, ko je u da qem to ku do vo de do pro me na i gu bit ka ul tra struktu re mi o kar da i di ja stol ne dis funk ci je. Blo ka to ri kal ci ju mo vih ka na la mo gu da po boq ša ju ovaj me tabo lič ki po re me ćaj, ta ko da ve ra pa mil u eks pe ri mental nim uslo vi ma po ka zu je po zi ti van efe kat na mo leku lar ne i kli nič ke pro me ne u di ja be tič koj kar di o- mi o pa ti ji [46]. Ta ko đe, u eks pe ri men tal nim uslo vima do ka za no je da dil ti a zem sma wu je in ter sti ci jalnu fi bro zu kod mi še va obo le lih od di ja be te sa tip 2, dok ni fe di pin po ve ća va ose tqi vost na in su lin i sma wu je po ve ća we ho le ste ro la i tri gli ce ri da kod pa co va s po me nu tim obo qe wem [47]. NAPOMENA Rad je deo pro jek ta br Mi ni star stva na u- ke i za šti te ži vot ne sre di ne Re pu bli ke Sr bi je pod na zi vom Ispi ti va we eti o pa to ge ne ze bo le sti sr čanog mi ši ća, pe ri kar da i sr ča ne in su fi ci jen ci je kao osno ve di jag no sti ke i le če wa: pri me na ne u ron skih mre ža i ve štač ke in te li gen ci je i Tem pus pro jekta JEP Re struk tu ri ra we post di plom ske na sta ve u Sr bi ji (Re struc tu ring of Post gra du a te Stu dies and Tra i ning in Me di ci ne in Ser bia). LITERATURA 1. Consentino F, Ryden L, Francia P. Diabetes mellitus and metabolic syndrome. In: Camm AJ, Luscher TF, Serruys PW, editors. The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. London: Blackwell Publishing; p Bertoni AG, Goff DC Jr, D Agostino RB Jr, et al. Diabetic cardiomyopathy and subclinical cardiovascular disease: the Multi- Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Diabetes Care 2006; 29(3): Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol 1972; 30: Bell DSH. Diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2003; 26: Fang ZY, Yuda S, Anderson V, Short L, Case C, Marwick TH. Echocardiographic detection of early diabetic myocardial disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: Di Bonito P, Cuomo S, Moio N, et al. Diastolic dysfunction in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus of short duration. Diabet Med 1996; 13: Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC, Mahoney DW, Bailey KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community. JAMA 2003; 289: Poirier P, Bogaty P, Garneau C, Marois L, Dumesnil JG. Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2001; 24: Struthers AD, Morris AD. Screeining for and treating left-ventricular abnormalities in diabetes mellitus: a new way of reducing cardiac 580

6 deaths. Lancet 2002; 359: Dhalla NS, Liu X, Panagia V, Takeda N. Subcellular remodeling and heart dysfunction in chronic diabetes. Cardiovasc Res 1998; 40: Kawaguchi M, Techigawara M, Ishihata T, et al. A comparison of ultrastructural changes on endomyocardial biopsy specimens obtained from patients with diabetes mellitus with and without hypertension. Heart Vessels 1997; 12: Phillips RA, Krakoff LR, Dunaif A, Finegood DT, Gorlin R, Shimabukuro S. Relation among left ventricular mass, insulin resistance and blood pressure in nonobese subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Rutter MK, Parise H, Benjamin EJ, et al. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation 2003; 107: Koya D, King GL. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes 1998; 47: Yokoyama I, Ohtake T, Momomura S, et al. Hyperglycemia rather than insulin resistance is related to reduced coronary flow reserve in NIDDM. Diabetes 1998; 47: Paternostro G, Pagano D, Gnecchi-Ruscone T, Bonser RS, Camici PG. Insulin resistance in patients with cardiac hypertrophy. Cardiovasc Res 1999; 42: Rodrigues B, Cam MC, McNeill JH. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem 1998; 180: Malone JI, Schocken DD, Morrison AD, Gilbert-Barness E. Diabetic cardiomyopathy and carnitine deficiency. J Diabetes Complications 1999; 13: Sunni S, Bishop SP, Kent SP, Geer JC. Diabetic cardiomyopathy. A morphological study of intramyocardial arteries. Arch Pathol Lab Med 1986; 110: Manzella D, Barbieri M, Rizzo MR, et al. Role of free fatty acids on cardiac autonomic nervous system in noninsulin-dependent diabetic patients: effects of metabolic control. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Seferovic PM, Ristic A, Maksimovic R. Progression of myocarditis to dilated cardiomyopathy: Role of the adrenergic system and myocardial catecholamines. In: Cooper L, editor. Myocarditis: From Bench to Bedside. Totowa, New Jersey: Humana Press; p Kurata C, Okayama K, Wakabayashi Y, et al. Cardiac sympathetic neuropathy and effects of aldose reductase inhibitor in streptozotocin-induced diabetic rats. J Nucl Med 1997; 38: Stevens MJ, Raffel DM, Allman KC, et al. Cardiac sympathetic dysinnervation in diabetes: implications for enhanced cardiovascular risk. Circulation 1998; 98: Garay-Sevilla ME, Nava LE, Malacara JM, Wrobel K, Wrobel K, Perez U. Advanced glycosylation end products (AGEs), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and IGF-binding protein-3 (IGFBP-3) in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: Devereux RB, Roman MJ, Paranicas M, et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the Strong Heart Study. Circulation 2000; 101: Arnold JM, Yusuf S, Young J, et al. Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcome Prevention Evaluation (HOPE) study. Circulation 2003; 107: Seferovic PM, Ristic A, Maksimovic R, et al. The natural history of viral myocarditis: Pathogenetic role of adrenergic system dysfunction in the development of idiopathic dilated cardiomyopathy. In: Akira Matsumori, editor. Cardiomyopathies and Heart failure: Biomolecular, Infectious and Immune Mechanisms. Dordrecht Boston London: Kluwer Academic Publishers; p Russell RR, Yin R, Caplan MJ, et al. Additive effects of hype rinsulinemia and ischemia on myocardial GLUT1 and GLUT4 translocation in vivo. Circulation 1998; 98: Stevens MJ, Raffel DM, Allman KC, et al. Cardiac sympathetic dysinnervation in diabetes: implications for enhanced cardiovascular risk. Circulation 1998; 98: Nakano S, Kitazawa M, Ito T, Hatakeyama H, et al. Insulin resistant state in type 2 diabetes is related to advanced autonomic neuropathy. Clin Exp Hypertens 2003; 25: Schannwell CM, Schneppenheim M, Perings S, Plehn G, Strauer BE. Left ventricular diastolic dysfunction as an early manifestation of diabetic cardiomyopathy. Cardiology 2002; 98: Ziegler D, Weise F, Langen KJ, et al. Effect of glycaemic control on myocardial sympathetic innervation assessed by (123I) metaiodobenzylguanidine scintigraphy: a 4-year prospective study in IDDM patients. Diabetologia 1998; 41: Schnell O, Muhr D, Dresel S, Weiss M, Haslbeck M, Standl E. Partial restoration of scintigraphically assessed cardiac sympatethic denervation in newly diagnosed patients with insulin dependent (type 1) diabetes mellitus at one-year follow-up. Diabet Med 1997; 14: Hansen A, Johansson BL, Wahren J, von Bibra H. C-peptide exerts beneficial effects on myocardial blood flow and function in patients with type 1 diabetes. Diabetes 2002; 51: Norby FL, Wold LE, Duan J, Hintz KK, Ren J. IGF-1 attenuates diabetes-induced cardiac contractile dysfunction in ventricular myocytes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283:E Stolar MW. Insulin resistance, diabetes, and the adipocyte. Am J Health Syst Pharm 2002; 59(Suppl 9):S3-S Pavo I, Jermendy G, Varkonyi TT, et al. Effect of pioglitazone compared with metformin on glycemic control and indicators of insulin sensitivity in recently diagnosed patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: Hall JL, Sexton WL, Stanley WC. Exercise training attenuates the reduction of myocardial GLUT-4 in diabetic rats. J Appl Physiol 1995; 78: Osborn BA, Daar JT, Laddaga RA, Romano FD, Paulson DJ. Exercise training increases sarcolemmal GLUT-4 protein and mrna content in diabetic heart. J Appl Physiol 1997; 82: DeBlieux PM, Barbee RW, McDonough KH, Shepard RE. Exercise training improves cardiac performance in diabetic rats. Proc Soc Exp Biol Med 1993; 203: Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomised trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: The Capricorn Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the Capricorn randomised study. Lancet 2001; 357: Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension 2001; 37: Henriksen EJ, Jacob S, Kinnikck TR, Youngblood EB, Schmit MB, Dietze GJ. ACE inhibition and glucose transport in insulin resistant muscle: roles of bradykinin and nitric oxide. Am J Physiol 1999; 277:R Afzal N, Pierce GN, Elimban V, Beamish RE, Dhalla NS. Influence of verapamil on some subcellular defects in diabetic cardiomyopathy. Am J Physiol 1989; 256:E Shah TS, Satia MC, Gandhi TP, Bangaru RU, Goyal RK. Effects of chronic nifedipine treatment on streptozocin-induced diabetic rats. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: Arbustini E, Cecchi F, Seferovic PM, et al. The need for European Registries in inherited cardiomyopathies. Eur Heart J 2002; 23(24): Mitrovic V, Seferovic PM, Simeunovic D, et al. Haemodynamic and clinical effects of ularitide in decompensated heart failure. Eur Heart J 2006; 27(23): Mitrovic V, Willenbrock R, Seferovic PM, et al. Acute and 3-month treatment effects of candesartan cilexetil on hemodynamics, neurohormones, and clinical symptoms in patients with congestive heart failure. Am Heart J 2003; 145(3):E

7 DIABETIC CARDIOMYOPATHY: OLD DISEASE OR NEW ENTITY? Petar M. SEFEROVIĆ 1, Nebojša M. LALIĆ 2, Jelena P. SEFEROVIĆ 2, Aleksandra JOTIĆ 2, Katarina LALIĆ 2, Arsen D. RISTIĆ 1, Dejan SIMEUNOVIĆ 1, Gorica RADOVANOVIĆ 1, Bosiljka VUJISIĆ-TEŠIĆ 1, Milan PETROVIĆ 1, Miodrag Č. OSTOJIĆ 1 1 Department of Cardiology, Institute of Cardiovascular Diseases, Clinical Centre of Serbia, Belgrade; 2 Institute of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Disorders, Clinical Centre of Serbia, Belgrade ABSTRACT Cardiovascular manifestation of diabetes has remarkable therapeutic and prognostic implications. Diabetic cardiomyopathy is a distinct heart muscle disease in patients with wellcontrolled diabetes mellitus that cannot be ascribed to coronary artery disease, hypertension or any other known cardiac disease. It is characterized by left ventricular diastolic dysfunction that can be detected in 52-60% of well-controlled type II diabetic subjects using contemporary Doppler techniques. Pathophysiologically, hyperglycaemia causes myocardial necrosis and fibrosis, as well as the increase of myocardial free radicals and oxidants, which decrease nitric oxide levels, worsen the endothelial function and induce myocardial inflammation. Insulin resistance with hyperinsulinaemia and decreased insulin sensitivity are responsible for left ventricular hypertrophy. Clinical manifestations of diabetic cardiomyopathy are dispnoea, arrhythmias, atypical chest pain or dizziness. The treatment of diabetic cardiomopathy should be initiated as early as diastolic dysfunction is identified. Various therapeutic options include improving diabetic control with both diet and drugs (metformin and thiazolidinediones), use of ACE inhibitors, beta blockers and calcium channel blockers. Daily physical activity and reduction in body mass index may improve glucose homeostasis by reducing the glucose/insulin ratio, and the increase of both insulin sensitivity and glucose oxidation by the skeletal and cardiac muscles. Metformin and thiazolidinendiones are used to treat insulin resistance, but have different mechanisms of action. Metformin reduces free fatty amino acids effluvium from fat cells, thereby suppressing hepatic glucose production and indirectly improving peripheral insulin sensitivity and the endothelial function. In contrast, thiazolidinediones improve peripheral insulin sensitivity by reducing circulating free fatty amino acids, but also increasing production of adiponectin, which improves insulin sensitivity. Beta-adrenoceptor blocking agents are effective in preventing or reversing myocardial dilatation and remodelling, while ACE inhibitors facilitate blood flow through microcirculation in coronary vascular bed, fat and skeletal muscle, as well as improve insulin action at the cellular level. Key words: cardiomyopathy; congestive heart failure; diabetes mellitus; left ventricular dysfunction Petar M. SEFEROVIĆ Klinika za kardiologiju Institut za kardiovaskularne bolesti Klinički centar Srbije Dr Koste Todorovića 8, Beograd Tel.: seferovic@med.bg.ac.yu * Rukopis je dostavqen Uredništvu godine. 582