4. GAIA: Farmakoen banaketa organismoan

Transcription

1 4. GAIA: Farmakoen banaketa organismoan Lan hau Creative Commons-en Nazioarteko 3.0 lizentziaren mendeko Azterketa-Ez komertzial- Partekatu lizentziaren mende dago. Lizentzia horren kopia ikusteko, sartu helbidean.

2 Edukien indizea 2 Definizioa Banaketan parte hartzen duten prozesuak Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin Farmakoen lotura ehunetako osagaiekin Banaketa abiadura eta maila: Odol fluxuak mugatutako banaketa Iragazkortasunak mugatutako banaketa Itxurazko banaketa bolumena Banaketa aldatzen duten faktoreak Faktore fisiologikoak Faktore patologikoak Banaketa aldetik gorputz-atal bereziak Nerbio Sistema Zentrala Karena hesia Farmakoen bektorizazioa

3 Definizioa 3 Odoletik organismoko odol-hodiz kanpoko beste egituretara farmakoaren transferentzia itzulgarria definitzen duen prozesua da. Plasma Lotutako farmakoa Ur interstiziala eta linfatikoa Lotutako farmakoa Ehunetako ura eta bestelakoak Lotutako farmakoa Farmako askea Farmako askea Farmako askea Nix DE et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53,Suppl.S2:ii23 ii28

4 Definizioa 4 Iturri honetatik aldatua: A.T. Florence. Journal of Controlled Release 2012;161:

5 Banaketan parte hartzen duten prozesuak 5 1. Konbekzioa (farmakoaren garraioa zirkulazioan) 2. Organismoko toki urtsu ezberdinetan ematen den dispertsioa 3. Izaera ezberdineko mintzak zeharkatzea 4. Farmakoaren lotura proteina plasmatikoekin eta ehunetako proteinekin

6 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 6 Farmakoekin lotzen diren proteina nagusiak Kratz F et al. Journal of Controlled Release 2012;161:

7 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 7 Proteina Pisu molekularra(d) Kontzentrazioa (g/l) (mol/l) Albumina glikoproteina azidoa Lipoproteinak aldakorra Globulinak,,

8 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 8 A ODOL HODIA BANAKETA TOKIAK EFEKTUAREN TOKIA IRAIZKETA ORGANOAK farmakoa albumina Albuminarekin lotutako farmakoa B ODOL HODIA BANAKETA TOKIAK EFEKTUAREN TOKIA IRAIZKETA ORGANOAK

9 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 9 Farmako-proteina elkarrekintzetan eragina duten faktoreak 1. Farmakoaren menpe dauden faktoreak : a. Ezaugarri fisiko-kimikoak b. Farmakoaren kontzentrazio osoa organismoan 2. Proteinarekin erlazionatzen diren faktoreak a. Proteina kantitatea b. Proteinen izaera 3. Farmako eta proteinaren arteko kidetasuna 4. Farmakoen arteko elkarrekintzak : a. Farmakoa eta beste sustantzien arteko lehia proteinengatik b. Sustantzi ezberdinak proteinetan aldaketak eragin dezakete eta hau farmakoaren kidetasuna proteinarekiko aldatu dezake (Adib: aspirinak albuminaren lisina osagaiak azetilatzen ditu) 5. Gaixoaren egoera fisiopatologikoa

10 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 10 Farmako-proteina konplexuen zinetika proteina + farmakoa [P] + [F] farmako-proteina [PF] P: proteina F: farmakoa K a PF PF K a : farmako-proteina konplexuaren hedadura neurtzen du (lotura mailaren ideia) K a altua: lotura maila handia duten F Albumina proteina estandar bezala erabiliz [P], [F] eta [FP] esperimentalki neurtu daitezke. Farmako-proteina lotura karakterizatzeko, r delakoa definitzen da: r lotutako _ farmako _ molak proteina _ molak r PF PF P

11 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 11 r r K a a P F P F P K K Farmako-proteina konplexuen zinetika K a a F F 1 [PF] = K a [P] [F] r (lotutako farmako molak proteina mol bakoitzeko) asetzea n lotura-puntuak daudenean: r n 1 K 1 K1F F n 2 1 K 2 K 2F F 1... Farmako askea

12 Lotutako farmako frakzioa (%) Lotutako farmako frakzioa (%) Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 12 Farmako-proteina konplexuen zinetika Lotutako farmako frakzioa= Lotutako farmakoa Guztizko farmakoa A B C Farmako kontz. Farmakoaren kontzentrazioaren eragina lotutako farmako portzentajean Proteina kontz. Proteinaren kontzentrazioaren eragina lotutako farmako portzentajean hiru farmako ezberdinentzat

13 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 13 Ertapenem kontzentrazio plasmatikoa eta proteina plasmatikoekin loturaren arteko erlazioa AK Majumdar et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2002;46:

14 Proteina plasmatikoekin lotutako % Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin % % <100 mg/l 300 mg/l Ertapenem kontzentrazio plasmatikoa Iturri honetatik aldatua: Curran MP et al, Drugs 2003;63:

15 Farmako askea (%) Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin Kontrola o Giltzurrun gutxiegitasuna Artritisa Chrohn-en gaixotasuna Zirrosia glikoproteina azidoa (g/l) Propranololaren frakzio askearen eta 1 -glikoprotiena azidoaren arteko erlazioa 78 gaixo eta boluntario ezberdinetan Iturri honetatik aldatua: Piafsky KM et al. New England Journal of Medicine 1978;299:

16 Eragin desiragaitzak dituzten gaixo % Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 16 Fenitoinak sortutako eragin desiragaitzak albumina kontzentrazioaren arabera <2,5 2,5-2,9 3-3,4 3,5-3,9 >3,9 Albumina serikoa (g/dl) Iturri honetatik aldatua: Clinical Pharmacology and Therapeutics 1973;14:

17 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 17 Hainbat farmakoen frakzio askea Frakzio askea (%) Farmakoa 100 atenolol 78 ceftazidima 50 penizilina G 20 kinidina 10 fenitoina 4 digitoxina 2 furosemida 1 diazepam 0,2 naproxeno 0,1 flurbiprofeno

18 Farmakoen lotura proteina plasmatikoekin 18 Lotutako farmako portzentajean aldaketak proteina plasmatikoekin neurri handian (A) eta baxuan (B) lotzen diren farmakoen kasuan HASIERAN AMAIERAN LOTURA % ALDAKETA A FARMAKOA Lotutako F % F askea (%) % B FARMAKOA Lotutako F % F askea (% %

19 Farmakoen lotura ehunetako osagaiekin 19 PLASMA Lotuta EHUNA Lotuta Aske Aske MATERIALA ADN Melanina Kaltzifikatutako ehunak Mukopolisakaridoak Frakzio zelularrak Transkortina Dihidrofolato reduktasa LOTUTAKO FARMAKOA Antineoplasikoak eta antimalarikoak Klorokina Tetraziklinak Aminak Substantzi lipofilo basikoak Kortikoesteroideak Metotrexato

20 Farmakoen lotura ehunetako osagaiekin 20 Gorputzeko ura Zelula kanpoko ura (15 L) Zelula barneko ura (27 L) Ur interstiziala Plasma (3,5-4 L) Ur transzelularra (isurkari zefalorrakideoa, begi-barneko likidoa, traktu gastointestinaleko likidoa)

21 Banaketa abiadura eta maila 21 Farmakoaren banaketan eragina duten faktoreak: Farmakoaren iristea zirkulazio orokorretik ehunetara Mintzak zeharkatzeko ahalmena Farmakoaren kidetasuna proteina plasmatikoengatik eta ehunetako osagaiengatik

22 Odol fluxuak mugatutako banaketa 22 Ehuna Gorputzeko pisuaren % Gastu kardiakoa Odol fluxua (ml/100 g ehun/min) Giltzurrunak 0, Tiroidea 0, Gibela Arteria hepatikoa Bena porta Bihotza 0, Garuna Azala Giharra Gantza Odol fluxua gizakien ehun ezberdinetan

23 Odol fluxuak mugatutako banaketa 23 Q t Q t V t, C te C a C v A t : Ehunean dagoen F kantitatea: A t V t C v R t V t : ehunaren bolumena C v : zaineko kontzentrazioa R t : banaketa koefizientea R t : Kontz ehunean/kontz plasmatikoa

24 Odol fluxuak mugatutako banaketa 24 V a : farmakoa ehunera heltzen deneko abiadura : V a C a Q t V e : farmakoak ehunetik ateratzen deneko abiadura : V e C v Q t Q t : odol-fluxua ehun horretan C v : F kontzentrazio benosoa C a : F kontzentrazio arteriala

25 Odol fluxuak mugatutako banaketa 25 K t : banaketa abiadura konstantea: K t : V e /A t K t Qt / V R t t odol _ perfusioa R t t 1/ 2 0,693V Q t t R t 0,693 Rt odol _ perfusioa Kt t Orekan C te,e = C a R t C C (1 e ) t te, e C t C te,e C t C a R t (1 e K t t ) t

26 Farmakoaren kontzentrazioa ehunean Odol fluxuak mugatutako banaketa ,5 giltzurruna garuna R 1 1 gantza 1 Banaketa koefizientea R =1 duen farmako batekin simulatutako kontzentrazioak odol-fluxu ezberdina duten 3 organoetan Giltzurruna Garuna Gantza denbora t d1/2 : (0,693 x 1)/4 = 0,17 min t d1/2 : (0,693 x 1)/0,5 = 1,4 min t d1/2 : (0,693 x 1)/0,03 = 23 min

27 Farmakoaren kontzentrazioa ehunean Odol fluxuak mugatutako banaketa 27 1 R 5 0,5 2 1 denbora Organo berdinean banatze koefizientea ezberdina (R) duten hiru farmakoen simulatutako kontzentrazioak R=5 R=2 R=1 t d1/2 : (0,693 x 5)/0,03 = 115 min t d1/2 : (0,693 x 2)/ 0,03 = 46 min t d1/2 : (0,693 x 1)/ 0,03 = 23 min

28 Iragazkortasunak mugatutako banaketa 28 Odol fluxuak ez dauka inolako eraginik Faktore mugatzailea: iragazkortasuna

29 Kontz lik zefalorrakideoa/kontz plasman Iragazkortasunak mugatutako banaketa tiopental fenobarbital barbital Likido zefalorrakideoko kontzentrazioaren eta kontzentrazio plasmatikoaren arteko erlazioa iragazkortasun ezberdina duten farmakoetan az. salizilikoa sulfaguanidina Kontzentrazio plasmatikoak nahiko konstante mantendu ziren ikerketak iraun zuen bitartean Denbora (min) Iturri honetatik aldatua: Brodie BB et al. Experimental Therapeutics 1960;130:20-25

30 Itxurazko banaketa-bolumena 30 V C V V p Farmako _ kantitatea _ organismoan Farmako _ kontzentrazioa C C VtCt V V t p Vt C A C V C V p V t C t V C V p C V t C t Itxurazko banaketa-bolumena F Kontzentrazio plasmatikoa Bolumen plasmatikoa Zelula barnean sar daitezken farmako lipodisolbagarrien kasuan gorputzeko ur total ken bolumen plasmatikoa Eta mintz zelularra zeharkatu ezin duten farmako polarren kasuan, zelula kanpoko ura ken bolumen plasmatikoa V t -en lortutako kontzentrazioa farmako kantitatea organismoan farmako kantitatea plasman Plasmatik kanpo dagoen kantitatea

31 Itxurazko banaketa-bolumena 31 V V p V t C t C f L C L C f Lt C C Lt t Banaketa oreka lortzen denean C L =C LT f f L Lt C t C V V p V t f f L Lt

32 Itxurazko banaketa-bolumena 32 Barre J et al. British Journal of Clinical Pharmacology 1987;23:

33 Banaketa bolumena Itxurazko banaketa-bolumena 33 0,01 0,03 Frakzio askea ehunetan 0,1 0,3 1,0 Frakzio askea plasman

34 Itxurazko banaketa-bolumena 34 Hainbat antibiotikoen banaketa bolumenak Farmakoa Ampizilina Anidulafungina Rifampizina Levofloxacino Kinina Efavirenz Tigeziklina Mikonazol Cefotaxima Banaketa bolumena 0,17-0,31 L/Kg 0,56 L/Kg 0,9 L/Kg 1,4 L/Kg 1,7-3,7 L/Kg 4 L/Kg 7 L/Kg 21 L/Kg 25 L/Kg Mensa J et al. Guía Terapéutica Antimicrobiana Editorial Antares

35 Banaketa aldatzen duten faktoreak Faktore fisiologikoak 1. Adina 2. Obesitatea 3. Haurdunaldia 2. Faktore patologikoak 1. Gutxiegitasun kardiakoa 2. Giltzurrun-gutxiegitasuna 3. Erredurak dituzten gaixoak Prozesu hauetan dute eragina: Proteina plasmatikoekin lotzea Ehunetara ailegatutako odol-fluxua Mintzen iragazkortasuna Farmakoek ehunengatiko kidetasuna

36 Banaketa aldatzen duten faktoreak: adina 36 Adinarekin banaketa bolumenak ematen dira arrazoi hauengatik: Gorputzeko konposizioan aldaketak (ura, gantza) Proteina plasmatikoekin loturetan aldaketak Ehunek duten odol perfusioan aldaketak

37 Banaketa aldatzen duten faktoreak: adina 37 Doxorrubizinaren aldaketak banaketa bolumenean adin ezberdineko pertsonetan Kontny NE et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2013; 71:

38 Banaketa aldatzen duten faktoreak: adina 38 Gizonezkoak V d V 25 adina 54,25 0,199 54,25 Gaixo geriatrikoak 25 Emakumezkoak V d V 25 adina 49,25 0,130 49,25 25 V 25 : 25 urteko gazte baten banaketa bolumena

39 Banaketa aldatzen duten faktoreak: obesitatea 39 Pevzner L et a. Obstetrics and Gynecology 2011; 117:

40 Banaketa aldatzen duten faktoreak: obesitatea 40 Kays MB et al. Annals of Pharmacotherapy 2014;48:

41 Banaketa aldatzen duten faktoreak: obesitatea 41 Aminoglikosidoentzat: dosifikazio pisua PD= PCI + 0,4 (PCT PCI) PD: dosifikazio pisua PCI: gorputzeko pisu ideala PCT: gorputzeko pisu osoa

42 Banaketa aldatzen duten faktoreak: haurdunaldia 42 Banaketa Bolumen plasmatikoa Gorputzeko guztizko ura Gorputzeko guztizko gantza Albumina Farmakoen guztizko kontzentrazioak: frakzio askea gutxietsi

43 Banaketa aldatzen duten faktoreak: faktore patologikoak 43 Gutxiegitasun kardiakoa Aldaketa Aldaketa Banaketa primarioak sekundarioak Gastu kardiakoa NSZko aktibitatea Ur eta sodio erretentzioa Zain presio sistemikoa eta birikietakoa ehunen perfusioa Gastu kardiakoaren birbanatzea heste-mugikortasuna edema edema ehun-hipoxia erraietako kongestioa BANAKETA PROZESUAN ALDAKETAK

44 Banaketa aldatzen duten faktoreak: faktore patologikoak 44 Gutxiegitasun kardiakoa Farmakoa aldaketak V d -an (%) Aminopirina 20 Dihidrokinidina 43 Disopiramida 60 Kinidina 41 Teofilina aldaketarik ez

45 Banaketa aldatzen duten faktoreak: faktore patologikoak 45 Giltzurrun gutxiegitasuna Farmako ezberdinen Vd giltzurrun gutxiegitasuna (IR) duten eta ez duten gaixoetan FARMAkOA FR NORMAL IR Amikacina 0,210,08 L/Kg 0,280,09 L/Kg Atenolol 1,20,08 L/Kg 0,90,31 L/Kg Klofibrato 0,140,02 L/Kg 0,240,04 L/Kg Digoxina 513 L 280 L Minoxidilo 194 L 214 L Naproxeno 8,31,9 L 11,92,1 L Fenitoina 0,640,03 L/Kg 1,40,3 L/Kg

46 Banaketa aldatzen duten faktoreak: faktore patologikoak 46 Giltzurrun gutxiegitasuna Digoxina V d 298CrCl 226 gorputz pisua 29,1 CrCl / 70 Cheng JWM et al. Pharmacotherapy 1997;17:

47 Banaketa aldatzen duten faktoreak: faktore patologikoak 47 Erredurak dituzten gaixoak 1. Fase akutua: (48 ordu): fluido baskularra galdu, gastu kardiakoa murriztu 2. Fase post-akutua, erreakzio inflamatorioa ematen da, edemarekin, arrazoi hauengatik: Odol-hodien dilatazioa edo zabalkuntza eta kapilarraren zehar presioaren handitzea. Erreta dagoen ehunean aktibitate osmotikoaren handitzea Odol-kapilarren iragazkortasuna handitzea Aldaketa inportanteak farmakoen banaketan

48 Banaketa Nerbio Sistema Zentralean 48 Farmakoen sarrera NSZean mugatzen duten hesiak Hesi hematoentzefalikoa Hesi hematozefalorrakideoa Araknoides Abbot NJ et al. Neurobiology of Disease 2010;37:13 25

49 Banaketa Nerbio Sistema Zentralean 49 Farmakoen sarrera NSZean mugatzen duten hesiak: Hesi hematoentzefalikoa Hesi hemato-zefalorrakideoa Araknoides

50 Banaketa Nerbio Sistema Zentralean 50 Hesi hematoentzefalikoa Abbot NJ et al. Neurobiology of Disease 2010;37:13 25

51 Banaketa Nerbio Sistema Zentralean 51 Hesi hematoentzefalikoa zeharkatzeko mekanismoak: Barreiadura pasiboa Garraiatzaileak: Sarrerakoak (influx carriers) Irteerakoak (efflux carriers)

52 Banaketa Nerbio Sistema Zentralean 52 Oktanol/ura banaketa koefizientearen eta garunean sarreraren arteko erlazioa Zhao R et al. Pharmaceutical Research 2009;26:

53 Banaketa Nerbio Sistema Zentralean 53 Farmakoak NSZra helarazteko moduak 1. NZSan administrazio zuzena 2. Hesi hematoentzefalikoa: 1. Ezaugarri fisiko-kimikoak hobetu 2. Sarrerako garraiatzaileengatik kidetasun handiagoa duten o.a-k aukeratu 3. Irteerako garraiatzaileen inhibitzaileak (glikoproteina) 4. Hesi hematoentzefalikoaren iragazkortasuna handitu (manitol) 5. Farmakoak administratzeko sistema berriak 1. Inplanteak 2. Bektoreak (micro/nanopartikulak)

54 Karena hesia 54 Farmakoen garraioa karena hesian: dc dt m DR A p S C m C f D: R p : S: A: C m : C f : barreiadura koefizientea banaketa koefizientea karenan azalera karenaren lodiera amaren F kontzentrazio plasmatikoa fetuaren F kontzentrazio plasmatikoa

55 conc (ng/ml) conc (ng/g) Karena hesia 55 DACT DACT ATR ATR Atrazinaren (ATR) eta bere metabolito nagusiaren (DATC) kontzentrazio plasmatikoak arratoietan Lin Z et al. Toxicology and Applied Pharmacology 2013;273:

56 Farmakoen bektorizazioa 56 Helburu den organo edo ehunean farmakoren metatze selektiboa, administrazio tokia eta modua edozein izanda ere Abantailak Farmakoaren kontzentrazioa handitzen du eragite-tokian: Eraginkortasuna Dosia Farmakoaren sarrera beste ehunetan gutxitu toxikotasuna Beharrezkoa Dianak, helburuak, target-ak definitu Farmakoa momentu eta toki egokian askatu

57 Farmakoen bektorizazioa 57 Bektorizaziorako sistemak 1. Mikro/nano kapsulak (gordailu sistemak) 2. Mikro/nano esferak (sistema matrizialak) 3. Liposomak Mikro/nano kapsula Mikro/nano esfera Liposomak Wikillerato web-orrian argitaratua Creative Commons lizentizarekin. posoma.jpg.html Igartua M y cols. Eur J Pharm Biopharm 2008;69:

58 Farmakoen bektorizazioa 58 Hartze mekanismoak Endozitosiak Lipidoen fusioa (bektore lipidikoak) Papasani MR et al. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2012;8 :

59 Farmakoen bektorizazioa 59 Farmakoen garraiatzaileek eduki beharreko ezaugarriak 1. Tamaina eta forma egokiak erabiltzen den administrazio biderako 2. Biobateragarritasuna eta biodegradazioa 3. Farmakoekin elkartzeko ahalmen egokia 4. Eskala handian eta esterilitatean ekoizteko erraztasuna 5. Biltegiratzean zehar egonkortasuna

60 Farmakoen bektorizazioa 60 Bektorizazio gaitasuna handitzeko estrategiak 1. Sistema magnetikoak 2. Tentsioaktiboekin estaldura 3. Pegilatutako sistemak (polietilenglikol) 4. Estekatzaileak: Antigorputz monoklonalak Allen TM et al. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2006; 6: