Limfomul folicular nou diagnosticat şi recidivat: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Transcription

1 Limfomul folicular nou diagnosticat şi recidivat: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire M. Dreyling 1, M. Ghielmini 2, R. Marcus 3, G. Salles 4 şi U. Vitolo 5 din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO* 1 First Department of Internal Medicine, University Hospital Cologne, Cologne, Germania şi German Hodgkin Study Group (GHSG; 2 Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germania Aceste ghiduri sunt susţinute de Societatea Japoneză de Oncologie Medicală (JSMO Incidenţa Limfoamele foliculare reprezintă al doilea subtip ca frecvenţă al afecţiunilor maligne ale ganglionilor limfatici din Europa Occidentală. Incidenţa anuală a acestei boli a crescut rapid în ultimele decenii, de la 2 3/ în anii 1950 până la 5 7/ în ultimii ani. Diagnostic Diagnosticul este bazat exclusiv pe examinarea unei piese chirurgicale/a unei biopsii excizionale a ganglionilor limfatici. Biopsiile cu ac gros trebuie să fie efectuate numai la pacienţii fără ganglioni limfatici accesibili (de exemplu, masă retroperitoneală, ţinând cont de posibila heterogenitate a gradelor limfomului folicular, greu de apreciat la biopsia cu ac gros. Aspiraţia *Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; clinicalguidelines@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: august 2003, ultima actualizare în ianuarie Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5: v20 v22. Conflicte de interese: Profesorul Dreyling a raportat că a primit sprijin pentru cercetare din partea Bayer, Mundipharma şi Roche, şi că este membru al comitetului consultativ al Roche. Profesorul Ghielmini, Profesorul Marcus, Profesorul Salles şi Profesorul Vitolo au raportat că nu prezintă conflicte de interes. cu ac fin nu este adecvată pentru un diagnostic corect. Raportul histologic trebuie să comunice diagnosticul conform clasificării Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS. Gradarea biopsiilor din ganglionii limfatici este efectuată în funcţie de numărul de blaşti/câmp microscopic de înaltă putere (Tabelul 1. Limfomul folicular de gradul 3B (cu cuiburi de blaşti este considerat un limfom agresiv şi este tratat ca atare (vezi recomandările clinice pentru DLBCL [1]. Când este posibil, materialul de biopsie suplimentar trebuie să fie păstrat proaspăt congelat pentru a permite analize moleculare suplimentare (încă în curs de investigare în prezent. Stadializare şi evaluarea riscului Deoarece tratamentul depinde semnificativ de stadiul bolii, stadializarea iniţială trebuie să fie efectuată detaliat, în special în cazul proporţiei scăzute de pacienţi cu stadii precoce I şi II (5 10% (Tabelul 2. Investigaţiile iniţiale trebuie să includă examinarea prin tomografie computerizată (CT a gâtului, toracelui, abdomenului şi pelvisului şi puncţie-aspiraţie şi biopsie medulară. Nu este recomandată examinarea suplimentară prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET conform opiniei consensuale actualizate [2]. În cazuri rare, examinarea PET poate fi utilă pentru confirmarea bolii localizate în stadiul I/II [IV, C]. Sunt necesare hemoleucogramă completă, biochimie serică de rutină inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH şi M. Dreyling Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 22 (Supplement 6: vi59 vi63, 2011, doi: /annonc/mdr388

2 M. Dreyling 2 Tabelul 1. Gradarea limfomului folicular Tabelul 3. Factorii de risc FLIPI Gradul Descriere 1 5 blaşti/câmp microscopic de putere mare blaşti/câmp microscopic de putere mare 3A >15 blaşti/câmp microscopic de putere mare, centroblaşti în amestec cu centrocite >15 blaşti/câmp microscopic de 3B putere mare, cuiburi formate exclusiv din blaşti Parametrul Definiţia factorilor de risc FLIPI 1 FLIPI 2 Grupe ganglionare >4 grupe ganglionare Diametrul pe lungime al celui mai mare ganglion limfatic >6 cm Vârstă Peste 60 de ani Peste 60 de ani Marker seric Stadiu Nivel crescut al lactat dehidrogenazei Avansat (III IV conform criteriilor Ann Arbor Hemoglobină <12 g/dl <12 g/dl Nivel crescut al beta2 microglobulinei Afectarea măduvei osoase Cu 0 1 factori de risc, risc scăzut; 2, risc intermediar; 3 5, risc înalt. Tabelul 2. Clasificarea Ann Arbor Stadiul I (I E II (II E III (III E, III s IV Regiunea implicată O grupă ganglionară sau o regiune extralimfatică (I E Două sau mai multe grupe ganglionare sau cel puţin o grupă ganglionară plus o regiune extralimfatică (II E localizată izolată de aceeaşi parte a diafragmului Grupe ganglionare sau structuri limfoide (de exemplu, timus, inel Waldeyer de-o parte şi de alta a diafragmului cu regiuni opţionale extraganglionare localizate (III E sau splenice (III S Afectare difuză sau diseminată a organelor extralimfatice A, fără simptome. B, febră inexplicabilă >38ºC, transpiraţii nocturne abundente sau pierderea a <10% din greutatea corporală în 6 luni. acidul uric, precum şi teste de screening pentru virusul imunodeficienţei umane (HIV şi hepatita B şi C. Stadializarea este efectuată conform sistemului Ann Arbor (Tabelul 2 cu menţiunea bolii voluminoase atunci când este cazul. În scop prognostic, trebuie să fie determinat Indicele Internaţional de Prognostic specific limfomului folicular (Follicular Lymphoma-specific International Prognostic Index, FLIPI, Tabelul 3: >4 regiuni ganglionare implicate, creşterea LDH, vârsta >60 de ani, stadiul III/IV avansat, hemoglobina <12 g/dl [I, A] [3, 4]. Recent, a fost sugerat un indice revizuit FLIPI2 (care cuprinde b2 microglobulina, diametrul celui mai mare ganglion limfatic, implicarea măduvei osoase şi nivelul hemoglobinei pentru pacienţii care necesită tratament [5]. Analiza expresiei ARN sugerează o evoluţie clinică mai favorabilă în cazurile cu celule T infiltrative în comparaţie cu cazurile cu macrofage nespecifice ca celule spectator [6]. Totuşi, această tehnică nu este încă aplicabilă în practica clinică de rutină, iar studiile de imunohistochimie au raportat recent date conflictuale. Plan de tratament Linia întâi stadiul I II. În cazul unei proporţii mici a pacienţilor, cu boală limitată, care nu este voluminoasă, în stadiile I-II, radioterapia (pe câmpuri limitate sau extinse, cu Gy este tratamentul preferat, cu potenţial curativ [II, B] [7]. În cazuri selecţionate, poate fi luată în discuţie o supraveghere atentă pentru evitarea reacţiilor adverse ale radioterapiei (de exemplu, la nivel cervical - sindrom sicca; la nivel abdominal - supresie mieloablativă [8]. În cazul pacienţilor cu mase tumorale mari sau cu elemente de prognostic nefavorabil, trebuie să fie administrată terapia sistemică indicată pentru stadiile avansate, iar rolul iradierii de consolidare nu a fost demonstrat [IV, B]. stadiul III IV. Inducţie. La majoritatea pacienţilor cu boală în stadiile avansate III şi IV, nu a fost stabilit încă un tratament curativ. Deoarece evoluţia naturală a bolii este caracterizată prin regresii spontane în până la 25% dintre cazuri şi variază semnificativ de la un caz la altul, terapia trebuie să fie iniţiată numai după apariţia simptomelor, cum sunt simptomele de tip B, afectarea funcţiei hematopoietice, boala voluminoasă, compresia organelor vitale, ascita, revărsatul pleural sau progresia rapidă a limfomului [I, A]. În patru studii randomizate, iniţierea precoce a terapiei în cazul pacienţilor asimptomatici nu a determinat îmbunătăţirea supravieţuirii specifice bolii sau a supravieţuirii globale (SG [9]. Într-un studiu

3 3 Limfomul folicular nou diagnosticat şi recidivat: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire recent, iniţierea precoce a rituximab a determinat îmbunătăţirea supravieţuirii fără progresia bolii (SFP; 80% vs 48%, P <0,001, însă trebuie să mai fie stabilite beneficiile cu privire la rezultatele pe termen lung [10]. Dacă se urmăreşte obţinerea remisiunii complete şi a unei SFP îndelungate, trebuie să se utilizeze rituximab în combinaţie cu chimioterapie [de exemplu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison, CVP (ciclofosfamidă, vincristină şi prednison, scheme pe bază de analogi purinici: FC (fludarabină şi ciclofosfamidă sau FM (fludarabină şi mitoxantronă sau bendamustină] [I, B] [11]. În cazurile cu suspiciune de transformare (histologică sau clinică în limfom agresiv, trebuie să fie preferat un regim pe bază de antracicline. Patru studii prospective cu terapie de linia întâi şi două studii cu terapie de salvare, precum şi o meta-analiză sistematică au confirmat îmbunătăţirea răspunsului general, a SFP şi a SG la adăugarea rituximab la chimioterapie (Tabelul 4 [12 16]. Monoterapia cu anticorpi (rituximab, radioimunoterapia sau clorambucil plus rituximab reprezintă alternative pentru pacienţii cu profil de risc scăzut sau cu contraindicaţii ale unei chimioimunoterapii mai intensive [III, B] [17, 18]. În cazul pacienţilor cu hepatită B, trebuie să fie respectate recomandări specifice (monitorizarea HBV, terapie antivirală [19]. Consolidare/menţinere. Meta-analiza efectuată în perioada de dinaintea introducerii rituximab sugerează beneficii potenţiale ale terapiei de menţinere cu interferon-α care trebuie să fie puse în balanţă cu toxicitatea acestuia [20]. Terapia de menţinere cu rituximab timp de 2 ani îmbunătăţeşte SFP (75% vs 58% după 3 ani, P <0,0001 [I, B] [21]. Tabelul 4. Chimioimunoterapia combinată în limfomul folicular (linia întâi Studiul Nr. total de pacienţi Urmărire mediană Răspuns total Timp până la eşecul tratamentului (luni Supravieţuire globală Marcus 2008 [14] R-CVP de luni 81% (P <0, (P <0, % (4 ani (P = 0,029 Hiddemann 2005 [12] RCHOP de luni 96% NR (P <0,001 90% (2 ani (P = 0,0493 Herold 2007 [13] R-MCP de luni 92% (P = 0,0009 NR (P <0, % (P = 0,0096 Salles 2008 [15] R-CHVP-Ifn de luni 81% (P = 0,035 NR (P <0,0001 (scor mare FPLIPI: P = 0,025 Rummel 2009 [11] Bendamustină-R de luni 92,7% NR 84% (4 ani P, nivelurile de semnificaţie în comparaţie cu chimioterapia fără imunoterapie. Tabelul 5. Strategii terapeutice recomandate în afara studiilor clinice Povară tumorală joasă Povară tumorală înaltă Stadiul I/II Stadiul III/IV Stadiul III/IV (<65 de ani Stadiul III/IV (>65 de ani Radioterapie (pe câmpuri limitate în doză de Gy În cazuri selecţionate: supraveghere atentă Recidivă/progresia bolii Chimioimunoterapie În cazuri selecţionate: iradiere paliativă (de exemplu, 2x2 Gray Supraveghere atentă În cazurile simptomatice: se ia în considerare rituximab în Chimioimunoterapie (de exemplu, R-CHOP, R-CVP, BR În cazuri selecţionate: rituximab în Chimioimunoterapie (de exemplu, R-CHOP, R-CVP, BR În cazuri selecţionate: rituximab în RC/RP: Terapie de menţinere cu rituximab (doză unică la fiecare 2 luni până la 2 ani Răspuns insuficient: se ia în considerare radioimunoterapia, se ia în considerare TACS după terapia de salvare În funcţie de regimul de linia întâi şi de durata remisiunii: Chimioimunoterapie: de exemplu, BR, R-CHOP, R-FC Se ia în discuţie terapia de consolidare cu doze mari cu TACS autolog Terapie de menţinere cu rituximab (doză unică la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani Alternativ, radioimunoterapie În cazuri selecţionate: se ia în discuţie transplantul alogenic Chimioimunoterapie (de exemplu, R-CVP, BR, R-CHOP În cazuri selecţionate: R-clorambucil Rituximab în RC/RP: Terapie de menţinere cu rituximab (doză unică la fiecare 2 luni până la 2 ani Răspuns insuficient: se ia în considerare radioimunoterapia În funcţie de regimul de linia întâi şi de durata remisiunii: Chimioimunoterapie: de exemplu, BR, R-CHOP, R-FC Terapie de menţinere cu rituximab (doză unică la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani Alternativ, radioimunoterapie

4 M. Dreyling 4 Radioimunoterapia de consolidare prelungeşte SFP după chimioterapie, însă nu au fost stabilite beneficiile acesteia după combinaţiile cu rituximab [I, B] [22]. Radiochimioterapia mieloablativă urmată de transplant autolog de celule stem a prelungit SFP, dar nu şi SG în patru studii randomizate şi, prin urmare, nu reprezintă standardul de îngrijire în afara studiilor clinice [I, A] [23 26] Boala recidivată Este puternic recomandată repetarea biopsiei pentru excluderea unei transformări secundare într-un limfom agresiv. Alegerea tratamentului de salvare depinde de eficacitatea regimurilor anterioare. În recidivele precoce (<12 luni, trebuie să fie aleasă o schemă fără rezistenţă încrucişată (de exemplu, bendamustină după CHOP sau invers. Trebuie să se asocieze rituximab dacă schema anterioară pe bază de anticorpi a determinat o durată a remisiunii >6 12 luni [IV,C]. Radioimunoterapia reprezintă o abordare terapeutică eficace în special pentru pacienţii vârstnici cu comorbidităţi care nu sunt candidaţi pentru chimioterapie. În alte situaţii, aceasta trebuie să fie administrată preferabil în scop de consolidare [27]. Terapia de menţinere cu rituximab timp de până la 2 ani are un profil favorabil al reacţiilor adverse şi, conform unei meta-analize sistematice, prelungeşte semnificativ SFP şi SG în boala recidivată chiar şi după terapia de inducţie pe bază de anticorpi în cazul pacienţilor care nu au primit anticorpi ca terapie de linia întâi [I, A] [28]. Chimioterapia în doze mari plus transplantul autolog de celule stem prelungesc SFP şi SG şi trebuie să fie luate în considerare în special la pacienţii cu durate scurte ale primei remisiuni după regimurile pe bază de R, însă rolul acestora trebuie să fie redefinit în epoca rituximabului [I, B] [29, 30]. La pacienţii tineri selecţionaţi cu profil de risc înalt, în cazul bolii recidivate, poate fi luat în discuţie transplantul alogenic de celule stem în scop curativ (preferabil cu condiţionare cu doze reduse [31, 32]. Evaluarea răspunsului Trebuie să fie efectuate teste radiologice adecvate la jumătatea perioadei de chimioterapie şi după finalizarea acesteia. Pacienţii cu răspuns insuficient sau absent trebuie să fie evaluaţi în vederea regimurilor precoce de salvare. Rolul examinării prin PET-CT pentru evaluarea calităţii răspunsului rămâne investigaţional în această boală, până când studiile viitoare vor confirma valoarea predictivă a acesteia [33]. Analiza bolii minime reziduale (BMR la finalul tratamentului are un impact asupra prognosticului, însă nu trebuie să orienteze strategiile terapeutice în afara studiilor clinice [34]. Urmărire Recomandările următoare sunt bazate mai degrabă pe opinii consensuale decât pe dovezi: Anamneză şi examen fizic la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 4 6 luni încă 3 ani şi, ulterior, o dată pe an, cu acordarea unei atenţii speciale transformării şi afecţiunilor maligne secundare, inclusiv leucemiei secundare [V, D]. Hemoleucogramă şi testele de biochimie serică de rutină la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi numai la nevoie pentru evaluarea simptomelor suspecte. Evaluarea funcţiei tiroidiene la pacienţii supuşi iradierii cervicale la 1 an, 2 ani şi la 5 ani. Examinări minime adecvate radiologice sau ecografice la fiecare 6 luni timp de 2 ani şi, apoi, anual. Examinările CT regulate nu sunt obligatorii în afara studiilor clinice. Screeningul BMR poate fi efectuat în cadrul studiilor clinice, însă nu trebuie să orienteze strategiile terapeutice. Notă În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de evidenţă [I V] şi gradele de recomandare [A D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO. Bibliografie 1. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. Cytomorphologic, immunhistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 2002; 99: Cheson B, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP with respect to treatment outcome. Blood 2006; 108: Federico M, Bellei M, Marcheselli L et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 2009; 27: Dave SS, Wright G, Tan B et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 2004; 351: MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14:

5 5 Limfomul folicular nou diagnosticat şi recidivat: Ghidurile ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament şi urmărire 8. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non- Hodgkin s lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol 2004; 22: Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: Ardeshna KM, Smith P, Qian W. An intergroup randomised trial of rituximab vs a watch & wait approach in patients with advanced stage, asymptomatic, nonbulky follicular lymphoma. ASH 2010 Congress, December 2010; abstract Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustin plus ritxuiamb is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent, and mantle cell lymphomas: final results of a randomized phase III study of the STIL. Blood 2009; 110(no Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Front-line therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP alone results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG. Blood 2005; 106: Herold M, Haas A, Srock S. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007; 25: Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P et al. Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisolone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 28: Salles G, Mounier N, de Guibert S et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112: Schulz H, Bohlius JF, Trelle S et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: Kaminski MS, Tuck M, Estes J et al. 131I-Tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98 J Clin Oncol 2010; 28: Ziakas PD, Karsaliakos P, Mylonakis E. Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance. Haematologica 2009; 94: Rohatiner AZ, Gregory WM, Peterson B et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: Salles G, Seymour J-F, Offner F et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA: a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2010; 377: Morschhauser F, Radford J, van Hoof A et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG. Blood 2004; 104: Sebban C, Mounier N, Brousse N et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte (GELA. Blood 2006; 108: Ladetto M, Ed Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS versus conventional (CHOP-R chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood 2008; 111: Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicinbased chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS. Final results with a median follow-up of nine years. Blood 2009; 113: Dreyling M, Trumper L, von Schilling C et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma role of radioimmunotherapy. Ann Hematol 2007; 86: Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101: Schouten HC, Qian W, Kvaloy S et al. High-dose therapy improves progressionfree survival and survival in relapsed follicular non- Hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 2008; 26: Van Besnien K, Loberiza FR, Bajorunaite R et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: Khouri IS, McLaughlin P, Saliba RM et al. Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 2008; 111: Trotman J, Fournier M, Lamy T et al. Result of FDG PET-CT imaging after immunochemotherapy induction is a powerful and independent progsnotic indicator of outcome for patients with follicular lymphoma. Blood 2010; 116: 372 (# Rambaldi A, Carlotti E, Oldani E et al. Quantitative PCR of bone marrow BCL2/IgH+ cells at diagnosis predicts treatment response and long-term outcome in follicular non-hodgkin lymphoma. Blood 2005; 105: