Nové možnosti a prístupy v liečbe sclerosis multiplex

Transcription

1 Nové možnosti a prístupy v liečbe sclerosis multiplex Doc. MUDr. Vladimír Donáth, Ph.D.; MUDr. Silvia Laurincová Fakultná nemocnica s poliklinikou F. D. Roosevelta, Banská Bystrica Súhrn Donáth V, Laurincová S. Nové možnosti a prístupy v liečbe sclerosis multiplex. Farmakoterapia 2013; 3(2): Pacienti so sclerosis multiplex majú viac ako 20 rokov možnosť liečiť sa imunomodulačnou liečbou. V poslednom období sa objavilo viacero štúdií, ktoré preverujú účinnosť a bezpečnosť nových liekov, ako sú dimethyl fumarát, teriflunomid, alemtuzumab a dalšie. Skúma sa aj možnosť využitia nanotechnológií. Kľúčové slová sclerosis multiplex, relabujúca-remitujúca forma, imunomodulačná liečba, monoklonové protilátky, lymfocyty, neuroprotekcia Summary Donáth V, Laurincová S. New in options and treatments in multiple sclerosis. Farmakoterapia 2013;3(2): Patients with multiple sclerosis have profited from immunomodulation treatment for more than 20 years. Several studies have been published recently verifying the efficacy and safety of new drugs such as dimethyl fumarate, teriflunomide, alemtuzumab and other. The potential of nanotechnologies is undergoing research as well. Key words multiple sclerosis, relapsing-remitting form, immunomodulation treatment, monoclonal antibodies, lymphocytes, neuroprotection Úvod Skratky SM CNS DMT CIS FDA RR ARR Gd+ PML RA NHL GA MR sclerosis multiplex centrálny nervový systém chorobu modifikujúca liečba (disease-modifing therapy) klinicky izolovaný syndróm Food and Drug Administration relabujúca-remitujúca ročný pomer počtu relapsov gadolínium enhancujúca progresívna multifokálna encefalopatia reumatická artritída non-hodgkinský lymfóm glatiramer acetát magnetická rezonancia Pacienti so sclerosis multiplex (SM) majú viac ako 20 rokov možnosť liečiť sa imunomodulačnou liečbou. Za tieto roky sa terapia pre včasnejšiu relabujúcu-remitujúcu (RR) formu SM stala zavedenou pre štyri typy účinných látok. Pre liečbu viac agresívnych foriem alebo u tých pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca terapia, vstúpili do terapeutického armamentária ďalšie dva prípravky. Súčasné možnosti liečby priaznivo vplývajú na priebeh chorobného procesu, najmä pokiaľ ide o počet a závažnosť relapsov. V poslednom období sa objavilo viacero štúdií, ktoré preverujú účinnosť a bezpečnosť nových liekov. Budúcnosť by teda mala priniesť efektívnejšie, bezpečnejšie a vhodnejšie liečebné postupy a bude zahrnovať perorálnu liečbu ako aj liečbu monoklonovými protilátkami. Konečným cieľom je neuroprotekcia a reparácia poškodených oblastí. Cieľom predkladanej práce je prehľad výberu najsľubnejších účinných látok, ktoré sú v súčasnosti skúšané v štúdiách fázy III, prípadne vo fáze II. Perorálna liečba sclerosis multiplex Dimethyl fumarát (BG-12) je perorálna forma dimethyl fumarátu, druhá generácia kyseliny fumarovej. Užíva sa s jedlom po jednej tablete v dávke 240 mg 2x až 3x denne. Liek je potrebné titrovať počas prvého týždňa liečby. V roku 2013 ho FDA schválil k liečbe SM. Presný mechanizmus účinku dimethyl fumarátu nie je známy. Predpokladá sa duálny mechanizmus imunomodulácie a aktivácia antioxidatívnych mechanizmov. BG-12 redukuje expresiu génov zodpovedných za zápal, vrátane génov pre prozápalové cytokíny a chemokíny. Aktivuje nukleárny faktor NrF2, ktorý štartuje tvorbu látok na ochranu pred oxidatívnym poškodením nervového tkaniva. Oslabením oxidatívneho stresu CNS BG-12 dosahuje neuroprotektívny účinok. 8 V klinickej štúdii fázy IIb u pacientov s RR formou SM pri porovnaní s placebom pri dávke 240 mg 3x denne 89

2 nové trendy vo farmakoterapii sa vyšetrením na magnetickej rezonancii (MR) dokázalo zníženie aktivity ochorenia. Počet gadolínium enhancujúcich lézií v porovnaní s placebom bol znížený o 69 %. Pri nižších dávkach oproti placebu sa nedokázal signifikantný rozdiel na MR. V dvoch rozsiahlych placebom kontrolovaných štúdiách fázy III (DEFINE) sa v priebehu dvoch rokov zaznamenalo zníženie počtu relapsov ochorenia o 53 %, zníženie počtu gadolínium enhancujúcich lézií o 90 % a zníženie počtu alebo veľkosti T2 lézií o 85 %. Porovnávaním EDSS počas troch mesiacov liečby sa pôvodne predpokladané zhoršenie v klinickom obraze znížilo o 38 %. Druhá štúdia (CONFIRM) dokumentovala redukciu počtu relapsov v skupine liečenej BG-12 o 44 % porovnaním s 29 % v skupine liečenej glatiramer acetátom (GA). 12,21 Na poslednom kongrese ACTRIMS v Orlande v júni 2013 sa referovalo, že po dvojročnej liečbe BG-12 sa riziko relapsu podľa dávky znížilo o 43 % a 47 % v porovnaní s placebom, ARR bolo 49 % pre obe dávky, redukcia gadolínium enhancujúcich (Gd+) lézií porovnaním s placebom podľa dávky dosiahla %. 9 Znášanlivosť lieku je veľmi dobrá. Z nežiaducich účinkov sa zaznamenali začervenanie tváre, abdominálne bolesti, nauzea, hnačky a od dávky závislé zvýšenie hepatálnych enzýmov. Gravidita sa môže plánovať 30 týždňov po podaní poslednej dávky. 13 Teriflunomid je priamo odvodený z leflunomidu. Inhibuje mitochondriálny enzým dihydro-orotat dehydrogenázu, čím bráni syntéze pyrimidínu. Týmto spôsobom brzdí aktiváciu a proliferáciu T-lymfocytov. 19 Redukuje demyelinizáciu a stratu axónov. Neprekračuje hematoencefalickú bariéru a na CNS má asi len nepriame účinky. 20 Tabletky 7 mg alebo 14 mg sa užívajú po jednej dávke každý deň. V randomizovanej dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii porovnaním s placebom bol počet Gd+ lézií pri vyšetrení MR znížený o 61 % a zaznamenalo sa aj zníženie počtu T1 a T2 lézií. Vyššie dávky potlačili progresiu disability. 18 V ďalšej dvojročnej štúdii TEMSO sa zaznamenala redukcia ARR o 31 %. 19 V novšej kratšej štúdii TOWER teriflunomid v dávke 14 mg znmižoval ARR o 36,3 %. 17 Pri užívaní teriflunomidu sa pozorovali viaceré nežiaduce účinky ako hnačky, nauzea, dyspepsia, zvýšenie heapatálnych enzýmov, alopécia, kožný rash, infekcie a neuropenia. Ženám vo fertilnom veku sa pri užívaní teriflunomidu odporúča spoľahlivá antikoncepcia, keďže v predklinických štúdiách sa dokázala jeho teratogenita. Graviditu možno plánovať až 4 mesiace po poslednom užití. Laquinimod je v USA od septembra 2012 schválený na liečbu SM. Ide o derivát linomidu. Užíva sa jedenkrát denne po jednej dávke p. o., ktorá obsahuje 0,6 mg účinnej látky. V experimentálnom modeli znižuje inflamáciu, demyelinizáciu a axonálne postihnutie, čím účinne zabraňuje progresii experimentálnej autoimunitnej encefalitídy. Laquinimod je imunomodulátor s protizápalovými a neuroprotektívnymi vlastnosťami. Mechanizmus jeho účinku nie je presne známy. Presúva rovnováhu od profilu Th1 k Th2/Th3, obmedzuje infiltráciu lymfocytov do CNS, indukuje zachovanie myelínu a axónov a potláča antigénovú prezentáciu. Laquinimod by mohol mať neuroprotektívny účinok. 11 Výsledky dvoch štúdií fázy II ukázali, že laquinimod u pacientov so SM, RR formou, znižuje počet gadolínium enhancujúcich T1 lézií a tiež počet nových T2 lézií. 2 V súčasnosti sa vyhodnocujú prvé výsledky štúdií fázy III. Laquinimod bol v štúdiách bezpečný a dobre sa znášal. Ako najčastejšie nežiaduce účinky sa pozorovali gastrointestinálne ťažkosti, artralgie a reaktivácia herpes zoster. Oproti placebovej skupine sa zaregistroval vzostup pečeňových enzýmov, ktorý však bol asymptomatický a reverzibilný. Ide o teratogénnu látku s krátkym biologickým polčasom, preto potenciálnu graviditu možno plánovať 30 dní po poslednej dávke lieku. 23,24 Siponimod je perorálny selektívny modulátor sfingozín- -1-fosfátových receptorov typu 1 a typu 5 (S1P). Predstavuje ďalšiu generáciu modulátorov receptorov S1P. Na rozdiel od fingolimodu ide o iný chemotyp lieku. Užíva sa 1x denne. Kým fingolimod účinkuje ako agonista štyroch z piatich receptorov S1P, siponimod pôsobí ako selektívny agonista receptorov S1P1 a S1P5. Mechanizmus účinku pri SM spočíva v modulácii receptorov S1P väzbou na receptory S1P1, ktoré sú exprimované na lymfocytoch. Výsledkom je selektívne uchovávanie podmnožiny lymfocytov v lymfatickom tkanive. Táto selektívna retencia zabraňuje recirkulácii potenciálne autoagresívnych lymfocytov a ich infiltrácii do CNS. Predklinické modely naznačujú, že modulátory receptora S1P majú tiež priamy účinok v CNS prostredníctvom modulácie receptorov S1P1 a S1P5 na astrocytoch a oligodendrocytoch. 22 V štúdii BOLD u pacientov s RR formou SM sa zaznamenalo zníženie počtu relapsov o % oproti placebu a zníženie počtu Gd+ lézií o 80 %. V štúdii sa dokázalo, že postupnou titráciou dávky možno zabrániť bradykardizujúcim účinkom tohto lieku. 21 V štúdii EXPAND (Exploring the efficacy and safety of siponimod in patients with Secondary Progressive Multiple Sclerosis, CBAF312A2304) sú zaradení pacienti z 30 krajín. 9 Na kongrese Americkej neurologickej akadémie v San Diegu v marci 2013 sa referovali prvé údaje štúdie so siponimodom v indikácii sekundárne progresívnej SM. Firategrast je perorálny antagonista VLA4, ktorý inhibuje migráciu lymfocytov cez hematoencefalickú bariéru do CNS a účinkuje podobne ako natalizumab. V dvojito zaslepenej multicentrickej a placebom kontrolovanej štúdii fázy IIb s 343 pacientmi s RR formou SM sa v skupine liečenej vyššou dávkou zaznamenal nesignifikantný pokles relapsov pri zvyšujúcej sa dávke a na MR sa zaregistroval signifikantný pokles nových T2 lézií. Nežiaduce účinky boli len mierne vyskytli sa o vomitus, infekcie a začervenanie. 21 Nové monoklonové protilátky Alemtuzumab je humanizovaná monoklonová protilátka proti znaku CD52, ktorý je exprimovaný na povrchu lymfocytov, monocytov, eozinofilov a thymocytov (nie na plazmatických bunkách a prekurzoroch hematologických buniek). Fyziologická funkcia CD52 na lymfocytoch stále nie je známa. Väzbou alemtuzumabu na CD52 dochádza ku komplementom a bunkami sprostredkovanej lýze 90

3 týchto buniek, a teda k významnému poklesu počtu CD4+ a CD8+ T-lymfocytov, B-lymfocytov, monocytov a NK-buniek. V klinických štúdiách sa alemtuzumab podával v intravenóznych infúziách v dávke 12 mg. V prvom roku sa infúzia podáva 5 dní za sebou a v nasledujúcich rokoch 3 dni za sebou. Zatiaľ sa nestanovilo presné dávkovanie. Klinická štúdia fázy II CAMMS223 v priebehu dvoch rokov dokázala schopnosť alemtuzumabu znížiť riziko progresie zneschopnenia o 71 % a riziko počtu relapsov o 74 % oproti IFN-β-1a. Počet pacientov bez relapsu bol 80 % oproti 52 % chorých liečených IFN-β. V MR parametroch sa dokázal signifikantný pokles objemu T2 lézií, ako aj redukcia atrofie mozgu. Tvorba protilátok proti alemtuzumabu sa zaznamenala len u jedného pacienta. Klinická štúdia fázy III CARE-MS porovnávala účinok alemtuzumabu v krátkych pulzoch v dávkach 12 mg/deň a 24 mg/deň raz ročne oproti IFN-β-1a v dávke 44 µg na progresiu zneschopnenia a počet relapsov v období dvoch rokov. Zistil sa pokles ARR o 55 % v porovnaní s IFN-β. Štúdia CARE-MSII nedokázala účinok pri chronickej progresii ochorenia. U 30 % pacientov so SM sa zaznamenali nežiaduce účinky liečby alemtuzumabom. Išlo o sekundárne autoimunitné komplikácie, pričom ako najčastejšie sa objavili autoimunitné ochorenia štítnej žľazy a idiopatická trombocytopenická purpúra. Zaznamenalo sa jedno úmrtie na krvácanie do mozgu, dva prípady Goodpastuerovho syndrómu s akútnym renálnym zlyhaním, po jednom prípade autoimunitnej neutropénie a hemolytickej anémie. Mechanizmus účinku alemtuzumabu sa spája s lýzou buniek, na ktorých povrchu je exprimovaný znak CD52, preto je jeho aplikácia sprevádzaná s výraznou reakciou (teplotou, triaškou, kožným výsevom, bolesťou hlavy, nauzeou, vomitom a prechodným zhoršením neurologického deficitu). Alemtuzumab sa považuje zatiaľ za najúčinnejší liek skúšaný u pacientov so SM, na druhej strane má veľký počet nežiaducich účinkov. 1,12 Daklizumab je humanizovaná IgG1 monoklonová protilátka proti CD25, ktorá je exprimovaná na povrchu viacerých buniek, ako sú thymocyty, aktivované B- aj T-lymfocyty a regulačné T-lymfocyty. Aplikuje sa 1-krát za mesiac 150 mg alebo 300 mg subkutánne. Má schopnosť inhibovať proliferáciu aktivovaných B- a T-lymfocytov cez zníženie sekrécie prozápalových cytokinínov. 15 V prvej multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii SELECT sa počas jedného roka pri vyššej dávke ARR znížila o 50 % a v nižšej o 54 % v porovnaní s placebom. Daklizumab v štúdii CHOICE s interferónom vo vysokých dávkach dokumentoval 72% a v nízkych dávkach 23% zníženie počtu aktívnych lézií v porovnaní s placebom. Z nežiaducich účinkov sa v tejto štúdii zaznamenali závažné infekcie, kožné reakcie a zvýšenie hepatálnych enzýmov. Plánovanie gravidity sa odporúča 4 mesiace po skončení liečby. Pripravuje sa štúdia fázy III DECIDE, v ktorej sa u RRMS bude porovnávať daklizumab s interferónom-β-1a. Rituximab je glykozylovaná IgG1 (chimérická myšia/ ľudská) monoklonová protilátka proti CD20 antigénu, ktorý je exprimovaný na povrchu B-lymfocytov. Rituximab indukuje dlhodobú depléciu cirkulujúcich CD20+ B-lymfocytov, ktoré sa doplňajú prekurzormi B-lymfocytov z kostnej drene počas 4 až 12 mesiacov. Využíva sa aj na liečbu non- -hodgkinského lymfómu a na liečbu reumatoidnej artritídy. V klinických štúdiách nie je jednotný algoritmus dávkovania. Najčastejším systémom je intravenózna infúzia 2x v priebehu 2 týždňov. Tento cyklus sa opakuje každý rok, podľa iných centier raz za pol roka. V klinickej štúdii fázy II HERMES sa rituximab porovnával s placebom. Vyšetrením MR sa zistilo, že rituximab oproti placebu znižoval počet nových lézií o 91 %. Počet relapsov za 24 týždňov bol v skupine liečenej rituximabom nižší ako v placebovej skupine. 6 Ako nežiaduce účinky sa zaznamenali reakcie súvisiace s podaním infúzie (horúčka, triaška, zimnica, nauzea, pruritus, angioedém, slabosť a hypotenzia). Tiež sa zistili prípady PML u pacientov liečených rituximabom pre RA a NHL, ktorí však boli súčasne liečení imunosupresívami. Okrelizumab je nová humanizovaná anti-d20 monoklonová protilátka. Rozpoznáva odlišné epitopy CD20 antigénu, má menej nežiaducich reakcií súvisiacich s podaním infúzie a indukuje nižšiu tvorbu protilátok proti lieku. Pre smrtiace oportúnne infekci sa v roku 2010 klinické štúdie liečby RA a lupus erythematodes dočasne zastavili. Títo pacienti dostali vysokú dávku okrelizumabu a zároveň boli liečení methotrexátom. Klinická štúdia fázy II u pacientov s RR formou SM počas 24 týždňov porovnávala dve dávky okrelizumabu s placebom a IFN-β-1b. U pacientov na liečbe okrelizumabom došlo k zníženiu počtu Gd+ lézií o 89 % (dávka 600 mg) a o 96 % (dávka mg) v porovnaní s placebom. Počet reapsov sa znížil o 80 % a 73 % v porovnaní s placebom. Nezaznamenali sa závažné nežiaduce účinky. Jeden pacient liečený vysokou dávkou okrelizumabu zomrel na SIRS (systemic inflamatory response syndrom) neznámej príčiny. Ofatumumab je humanizovaná anti CD20 monoklonová protilátka. Používal sa a testoval pri liečbe reumatoidnej artritídy. Malá klinická štúdia fázy I/II porovnávala účinnosť troch dávok ofatumumabu (100 mg, 200 mg a 700 mg) s placebom u 26 pacientov s RR formou SM. Výsledky ukázali významné zníženie počtu relapsov a redukciu Gd+ lézií o 99,8 % oproti placebu. Zároveň sa znížil počet a zmenšila sa veľkosť T2 lézií v tejto skupine. 1 Potenciálne ciele a terapia v skorých klinických a predklinických štúdiách Cytokíny a ich pôsobenie sa stále skúmajú v možnej liečbe a patogenéze SM. Sú imi napríklad IL-23, IL-17 a IL-1. V štúdii s ustekinumabom, antagonistom receptora IL-23, sa zatiaľ nepodarilo zabrániť ceste pôsobenia IL-23. AIN457 je humanizovaná monoklonová protilátka proti IL-17 a je v prebiehajúcom výskume. Pripravuje sa štúdia fázy II u pacientov so SM. 10 Mastinib je inhibítor tyrozínkinázy, ktorá inhibuje c-kit (stem cell factor receptor) s množstvom funkcií v imunit 91

4 nové trendy vo farmakoterapii nom systéme. Malá štúdia fázy II s mastinidom pri progresívnej SM dokázala štatisticky nevýznamný prínos. Multicentrická dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná štúdia fázy IIa/III pri primárne progresívnej alebo sekundárne progresívnej SM bez relapsov ešte prebieha. 10 Nanotechnológia v problematike sclerosis multiplex V posledných desaťročiach sa nanotechnológia ukázala ako impozantný nástroj liečenia neurologických ochorení. Najmä v nervovom systéme, kde bunky po in vivo poškodení často strácajú regeneračné schopnosti, môžu nanomolekuly slúžiť ako matrix pre podporu prežitia buniek, alebo pôsobiť ako vehikulum pre prísun génov, ktoré by molekulovou odpoveďou zmiernili odpoveď na endogénne patologické podnety. Nanomateriály na karbónovej báze Uhlíkové nanotrubky majú elektrické, mechanické a chemické vlastnosti, ktoré by mohli slúžiť ako medzičlánok pre stimuláciu neurónov a prípadne aj pre registráciu nervovej aktivity. Purifikované uhlíkové nanotrubice sa použili ako podklad pre formáciu hybridných neuronóvých sietí, ktoré boli schopné vyvolať neurónové integračné aktivity, pripojenie k sieti a mali vlastnosti synaptickej plasticity. V budúcnosti sa otvárajú nové cesty k liečbe SM pre negenetické manipulácie neurónovej aktivity, čo sa už podarilo pri niektorých súčasných ochoreniach. 4,16 Polymérové micely a nanočastice. Inšpiráciu preniesli fenestrácie mozgových nádorov. Cielenie cirkulujúcich nanočastíc, ktoré počas angiogenézy majú dostupnosť na cievnu zložku nádoru, otvára veľké vyhliadky aj u pacientov so SM. Ide o zložité vzájomné up-regulácie a sekrécie rastových faktorov, ktoré pri poškodenej časti mozgu aktivujú endotelové bunky. Táto aktivita poskytuje možnosť migrácie do iných buniek za účelom podpory remodelácie a bunkovej proliferácie. 7 DNA vakcína pri sclerosis multiplex DNA vakcinácia je stratégia očkovania založená na injekcii génov kódujúcich cieľové proteíny. DNA vakcíny sa skladajú z bakteriálneho plazmidu, ktorý obsahuje gén kódujúci požadovaný antigén. Aplikujú sa intramuskulárne alebo intradermálne. Cieľom je vytvorenie ochrannej humorálnej alebo bunkovej imunity proti antigénu. 5 Účinnosť DNA vakcinácie na potlačenie ochorenia sa dokázala pri EAE na zvieracích modeloch. Klinické štúdie fázy I a II ukázali pozitívne výsledky DNA vakcíny v znížení aktivity ochorenia pri MR vyšetrení u pacientov s RR formou SM a tiež pri indukovaní antigén-špecifickej tolerancie na myelín špecifických B- a T-lymfocytoch. Záver Chorobu modifikujúca liečba (DMT disease-modifing therapy) je pri sclerosis multiplex k dispozícii už takmer 20 rokov. Takzvané prvolíniové lieky majú viacročné priaznivé údaje o bezpečnosti, ale pri kontrole aktivity ochorenia sa zistilo, že nie sú účinné u všetkých pacientov. V ostatnej dobe sa vyvinuli a identifikovali lieky so zvýšenou účinnosťou, avšak tieto novšie lieky majú známe alebo potenciálne bezpečnostné problémy. Výskum pokračuje v hľadaní a rozvíjaní vysokoúčinnej a bezpečnej liečby. Pre spoľahlivé zistenie dlhodobej bezpečnosti akéhokoľvek nového lieku je potrebný čas. V terapeutických rozvahách sa neurológovia stretávajú s dilemou buď menej účinnej, pritom bezpečnejšej liečby, alebo použitia účinnejších, avšak potenciálne rizikovejších prostriedkov. Pokiaľ sa nové spôsoby liečby stanú dostupnými, potom bude potrebné počítať s možnosťou, že spočiatku bude k dispozícii len ohraničená informácia o ich krátkodobom účinku a bezpečnosti. V takom prípade lekári budú musieť byť veľmi opatrní, aby sa dokázali pripraviť aj na také sprievodné príznaky liečby, ktoré sa v štúdiách neidentifikovali. Zároveň pri relatívnej neistote dlhodobých účinkov by sa nemalo zabudnúť na maximálnu informáciu pacientov o riziku a prínose (pomer risk-benefit). Do budúcnosti sú nevyhnutné ďalšie porovnávacie štúdie, viac údajov o dlhodobých výsledkoch, lepšie a spoľahlivejšie hodnotenie odpovedí na terapiu a spoľahlivejšie stanovenie prognózy. V prezentovanom prehľade z priestorových dôvodov nebolo možné spomenúť neuroprotekciu, remyelinizáciu a reparáciu v terapii SM ani transplantáciu kmeňových buniek, či iné preparáty ako estriol, mimocyklín, statíny alebo temsirolimus. To však len dokumentuje rozširujúci sa priestor liečby, ktorý si však etiologicky heterogénne ochorenie roztrúsenej sklerózy určite zasluhuje. Literatúra na nasledujúcej strane. 92

5 Literatúra 1 Buck D, Hemmer B. Treatment of multiple sclerosis: current concepts and future perspectives. J Neurol 2011;258: Comi G, Abramsky O, Arbizu T, et al. Oral laquinimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: 9-month double-blind active extension of the multiplecenter, randomized, double-blind, parallel-group placebo-controlled study (abstract. P31). Mult Scler 2008;14(1 Suppl):S Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365: Fazil M, Shadab BS, Sahni JK, et al. Nanotherapeutics for Alzheimer s disease (AD): past, present and future. J Drug Target 2012;20: Fissolo N, Montalban X, Comabella M. DNA-based vaccines for multiple sclerosis: current status and future directions. Clin Immunol 2012;142: Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 2008;358: Holley JE, Newcombe J, Whatmore JL, et al. Increased blood vessel density and endothelial cell proliferation in multiple sclerosis cerebral white matter. Neurosci Lett 2010;470: Johnson JA, Johnson DA, Kraft AD, et al. The Nrf2-ARE pathway: an indicator and modulator of oxidative stress in neurodegeneration. Ann N Y Acad Sci 2008;1147: Kappos L, Giovannoni G, Gold R, et al. Timecourse of treatment effects of BG-12 (Dimethyl Fumarate) in MS (poster DX40). Neurology 2013;80(1 meeting abstracts):s Katz Sand IB, Kreiger S. Emerging strategies for the treatment of multiple sclerosis. Future Neurol 2012;7: Killestein J, Rudick RA, Polman CH. Oral treatment for multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010;10: Krieger S. Multiple sclerosis therapeutic pipeline: opportunities and challenges. Mt Sinai J Med 2011;78: Lee DH, Linker RA, Gold R. Spotlight on fumarates. Int MS J 2008;15: Martin R. Humanized anti-cd25 antibody treatment with daclizumab in multiple sclerosis. Neurodegener Dis 2008; 5: Martin R, Gensicke H, Leppert D, et al. Monoclonal antibodies and recombinant immunoglobulins for the treatment of multiple sclerosis. CNS Drugs 2012;26: Nunes A, Al-Jamal KT, Kostarelos K. Therapeutics imaging and toxicity of nanomaterials in the central nervous system. J Controlled Release 2012;161: Oh J, O Connor PW. An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis. Ther Clin Risk Management 2013;9: O Connor PW, Li D, Freedman MS, et al. A phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology 2006;66: O Connor PW, Wolinsky J, Confavreux C, et al. A placebo- -controlled phase III trial (TEMSO) of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: clinical efficacy and safety outcomes. Abstract P.79. Mult Scler 2010;16(10 Suppl):S23, Abstract P Rozman, B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002;41: Saidha S, Eckstein C, Calabresi PA. New and emerging disease modifying therapies for multiple sclerosis. Ann NY Acad Sci 2012;1247: Soliven B, Miron V, Chun J. The neurobiology of sphingosine 1-phosphate signaling and sphingosine 1-phosphate receptor modulators. Neurology 2011;76(Suppl 3):S Tallantyre E, Evangelou N, Constantinescu CS. Spotlight on teriflunamide. Int MS J 2008;15: Váchová M. Éra nových léků v terapii roztroušené sklerózy. Neurol praxi 2009;10: