PCSK9 inhibítory v liečbe pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom

Transcription

1 PCSK9 inhibítory v liečbe pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom Témou prednášky prof. MUDr. J. Murína, CSc. z I. internej kliniky LFUK a UN Bratislava boli PCSK9 inhibítory v liečbe pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Rozdelil ju na 5 častí: 1. Dôkazy v medicíne a vývoj liekov. 2. Čo je to (kardiovaskulárny) rizikový faktor? 3. Cholesterol ako rizikový faktor a benefit statínov. 4. Kde sme sa dostali s pomocou statínovej liečby? 5. Budúcnosť hypolipidemickej liečby. na úrovni fyziológie, biochémie a farmakológie tkanivo, na úrovni bunkovej biológie bunka a na úrovni molekulárnej biológie gén. Proteín PCSK9 bol zistený génovým výskumom a máme ho všetci s výnimkou 3 % ľudí. Ako uviedol v jej úvode, keď sa upravia rizikové faktory, je možné ovplyvniť morbiditu a mortalitu asi o 50 %. Jedným z nich je cholesterol. Kto nemá žiadny cholesterol, nebude mať aterosklerózu. Liek účinkuje len u toho pacienta, ktorý ho užíva. 2. Čo je to (kardiovaskulárny) rizikový faktor? Framinghamská štúdia (a iné štúdie) najprv pracovali s termínom rizikový marker. Je to charakteristika človeka obvykle z mladosti v asociácii s neskorším ochorením. Ak ho vieme ovplyvniť a pacienta ochrániť, stane sa rizikovým faktorom (artériová hypertenzia, dyslipoproteinémia, glykémia a pod.). 1. Dôkazy v medicíne a vývoj liekov. Kde je dôkaz, že ateroskleróza je dôležitá? Asi pred 100 rokmi v Petrohrade robil N. Aničkov experimenty so zajacmi, ktoré kŕmil vysoko tukovou diétou. Pri pitve videl voľným okom vznik/progresiu aterogenézy. Asi o 50 rokov neskôr Framinghamská štúdia prišla s rizikovými faktormi klinickej aterosklerózy (akútny infarkt myokardu [AIM], náhla cievna mozgová príhoda [NCMP], revaskularizácie), ku ktorým patrí aj cholesterol. Keď sa zistilo, že cholesterol Obrázok 1 je dôležitý, vznikla Vývoj liekov otázka, či je znakom, príznakom alebo rizikovým faktorom aterosklerózy. Odpoveď na ňu prinieslo objavenie statínov, ktoré potvrdili koncepciu aterosklerózy. Úrovne výskumu od laboratórneho stola po posteľ pacienta uvádza obrázok 1. Na úrovni klinickej epidemiológie je to populácia pacientov, na úrovni výskumu orientovaného na pacienta jednotlivý pacient, na úrovni patofyziológie orgán, 3. Cholesterol ako rizikový faktor a benefit statínov. Prierezové populačné štúdie počnúc Framinghamskou štúdiou monitorovali rizikové faktory a zistili vzťah medzi sérovým cholesterolom (LDL-cholesterolom) a mortalitou na ischemickú chorobu srdca (ICHS). Nasledovali mnohé ďalšie štúdie v Nemecku, Veľkej Británii, Japonsku a iných krajinách, v ktorých boli pridané ženy a etnické minority. Problémom bolo, že sme nemali dobrý liek, ktorým by sa dal cholesterol ovplyvniť. Klofibrát a pod. sa v klinickej praxi neujali buď pre nežiaduce účinky alebo pre malý efekt. Až koncom 80. rokov minulého storočia prišli statíny (inhibítory HMG-CoA reduktázy), ktoré znamenali prelom v poznaní aterosklerózy, no aj v ovplyvnení stavu. Poklesom LDL-cholesterolu o % viedli k poklesu koronárnych príhod, cerebrovaskulárnych príhod a revaskularizácií o jednu tretinu (30 35 %) v priebehu 5 rokov, bez zvýšenia nekardiovaskulárnej mortality. Štúdia Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) bola prvou veľkou štúdiou, ktorá preukázala priaznivé klinické výsledky (znížené riziko mortality a vaskulárnych príhod) zo zníženia cholesterolu simvastatínom. Do tejto štúdie bolo zahrnutých 4444 pacientov s ICHS, ktorí boli randomizovaní na dvojito zaslepú liečbu so simvastatínom 20 mg na deň (n = 2221) alebo placebom (n = 2223), každé v kombinácii s diétou znižujúcou lipidy. Dávkovanie bolo zvýšené na 40 mg na deň alebo znížené na 10 mg na deň u pacientov, ktorých sérový cholesterol bol mimo požadovaného rozmedzia 3,0 až 5,2 mmol/l. Po 5,4 rokoch ďalšieho sledovania simvastatín u chorých s ICHS a s hypercholesterolémiou znížil relatívne riziko celkovej mortality o 30 % (p = 0,0003), veľkých koronárnych príhod o 34 % (p < 0,00001), koronárnej mortality o 42 % (p = 0,00001) a kardiovaskulárnej mortality o 35 % (p < 0,0001) (obrázok 2). Z. Reiner a spol. publikovali v roku 2016 v časopise Atherosclerosis údaje z registra EUROASPIRE IV, do ktorého

2 bolo zahrnutých 24 krajín EÚ. Zo 6648 pacientov s ICHS, ktorí boli prepustení z nemocnice, dostalo statín 90,4 %. Obrázok 2 Po 1 roku užívalo statín len 86 % pacientov. Statín s vysokou intenzitou (atorvastatín, rosuvastatín) užívalo 37,6 % pacientov, po 1 roku len 32,7 % pacientov. Šesť bohatých krajín zvýšilo po prepustení toto percento. K prerušeniu statínovej terapie došlo u 11,6 % pacientov. Cieľovú hladinu LDL-cholesterolu v sére 1,8 mmol/l malo len 19,3 % pacientov. Je tu veľký priestor, aby sme lepšie liečili a tým zlepšili prognózu chorých, dodal prof. Murín. Napriek liečbe statínmi má mnoho pacientov s vysokým rizikom značne zvýšené hladiny LDL-cholesterolu. A. K. Gitt a spol., publikovali v roku 2012 v časopise European Journal of Preventive Cardiology prierezovú observačnú štúdiu pacientov liečených statínom (n = ) na posúdenie prevalencie pretrvávajúcej dyslipoproteinémie vo vzťahu k rizikovým kardiovaskulárnym faktorom. Sérové hodnoty lipidov u pacientov liečených statínmi boli študované v kontexte ich kardiovaskulárnych rizikových faktorov, účinnosti a zloženia ich terapie na zníženie lipidov. Na klasifikáciu rizika pacienta a na definovanie cieľových hladín LDL-cholesterolu, normálnych hladin HDL-cholesterolu a triacylglycerolov sa použili odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (European Society of Cardiology, ESC). Napriek liečbe statínmi 46,8 % pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom malo hladiny LDL-cholesterolu 2,6 mmol/l ( 100 mg/dl). Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom čelia problémom pri dosahovaní cieľových hodnôt LDL-cholesterolu. Napriek liečbe štandardnou terapiou má veľká väčšina pacientov s hypercholesterolémiou naďalej nedostatočne kontrolovanú hladinu LDL-cholesterolu a pretrvávajúce kardiovaskulárne riziko. Z pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom 76 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl). Z pacientov so statínovou intoleranciou 80 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu 2,59 mmol/l ( 100 mg/dl). Z pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) 79 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu 2,59 mmol/l ( 100 mg/dl). Vzťah medzi hladinami LDL-cholesterolu a percentuálnou zmenou aterómu v niektorých štúdiách intravaskulárnej ultrasonografie (intravascular ultrasound, IVUS) uvádza obrázok 3. Obrázok 3 Obrázok 3 ukazuje lineárnu regresnú analýzu dosiahnutých hladín LDL-cholesterolu a rýchlostí progresie aterosklerotického plaku z predchádzajúcich štúdií s IVUS. Ukazuje, že existuje pozoruhodne vysoká korelácia medzi priemerným LDL-cholesterolom dosiahnutým v rôznych štúdiách a priemernou rýchlosťou progresie pre najrobustnejší cieľový parameter IVUS, ktorým je percentuálna zmena objemu aterómu (percent atheroma volume). Výsledky štúdie ASTEROID preukazujú, že neexistuje žiadny zjavný prah LDL-cholesterolu, po ktorý sa uplatňujú benefity zníženia LDL-cholesterolu. Z výsledkov štúdie Treating to New Targets (TNT), publikovanej J. C. LaRosom a spol. v roku 2005 v časopise New England Journal of Medicine, vyplynulo, že intenzívna statínová terapia zlepšuje výsledok, ale stále pri nej zostáva podstatné reziduálne riziko. Z pacientov došlo u pacientov na strednej statínovej liečbe so znížením LDL-cholesterolu asi o 1 mmol/l k štatisticky signifikantnému zníženiu rizika úmrtia na ICHS, IM, resuscitácie po zastavení srdca a fatálnej/nefatálnej NCMP o 22 % (HR 0,78; 95 % CI 0,69 0,89; p < 0,001), zostal však obrovský priestor, ktorý nebolo možné ovplyvniť. Zníženie LDL-cholesterolu je primárnym liečebným cieľom u pacientov s hypercholesterolémiou a s anamnézou alebo bez anamnézy aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Odporúčania ACC/ AHA z roku 2013 na liečbu cholesterolu v krvi pre zníženie aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia u dospelých na základe odhadu úrovne hrozby rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia na základe veku a znášanlivosti odporúčajú buď statín vysokej intenzity alebo statín strednej intenzity. Približné relatívne zníženie LDL-cholesterolu oproti východiskovému stavu je pri statíne vysokej intenzity 50 %, pri statíne strednej intenzity %. Odporúčania ESC/EAS z roku 2016 pre manažment dyslipoproteinémie na základe systému SCORE odporúčajú u osôb s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l alebo zníženie LDL-cholesterolu o 50 %, ak východisková hodnota LDL-cholesterolu je medzi 1,8 a 3,5 mmol/l. U osôb s vysokým kardiovaskulárnym rizikom odporúčajú cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu < 2,6 mmol/l alebo zníženie LDL-cholesterolu o 50 %, ak východisková hodnota LDL-cholesterolu je medzi 2,6 a 5,2 mmol/l. Sekundárna prevencia statínmi sa má riadiť podľa reziduálneho rizika. Ak máme dvoch pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením, hodnotou LDL-cholesterolu 3,8 mmol/l (150 mg/dl) a hscrp 4,5 mg/l liečených statínom s vysokou intenzitou, môžu vzniknúť dve možnosti. U prvého pacienta môže vzniknúť reziduálne cholesterolové riziko s nedostatočným poklesom hladiny LDL-cholesterolu s normalizáciu zápalového markera (LDL-cholesterol 2,8 mmol/l [110 mg/ dl] a hscrp 1,8 mg/l). Vtedy je indikované ďalšie zníženie LDL-cholesterolu. U druhého pacienta môže vzniknúť reziduálne inflamačné riziko s normalizáciou LDL-cholesterolu s nedostatočným poklesom hladiny zápalového markera (LDL-cholesterol 1,15 mmol/l [45 mg/dl] a hscrp 3,8 mg/l). Vtedy je indikované ďalšie zníženie zápalu. 4. Kde sme sa dostali s pomocou statínovej liečby? Z výsledkov statínových štúdií vyplynulo: 1. Zníženie relatívneho rizika kardiovaskulárnych príhod je úmerné absolútnemu poklesu sérového LDL-cholesterolu. 2. Statíny sú dobre tolerované a ich benefit presahuje potenciálne riziko. 3. Absolútny benefit koreluje s bazálnym rizikom (čím je vyššie, tým je i benefit vyšší). 4. Aj osoby s nižšou hladinou LDL-cholesterolu majú benefit (v dlhšom čase, a za vyššiu ekonomickú cenu). Statínové štúdie nás veľa naučili. Výhodami statínov (dobrými stránkami) sú vysoká účinnosť, už dnes nízka cena, dobrá tolerancia. Ich nevýhodami (slabými stránkami) sú nevšímanie si reziduálneho rizika. Aj v štúdii PROVE-IT s vysokou dávkou a silným statínom bolo veľké reziduálne riziko. A preto je čas i toto reziduálne riziko riešiť.

3 5. Budúcnosť hypolipidemickej liečby. Ako nízko môže byť cieľová hodnota LDL-cholesterolu? Osoby narodené s poškodeným/defektným či neprítomným PCSK9 génom (približne 3 % populácie) mávajú veľmi nízky LDL-cholesterol, nemávajú ICHS a majú o 80 % nižšie riziko kardiovaskulárneho ochorenia alebo ICHS. Nemajú depresiu, ani abnormálnu kogníciu, sú zdraví. Ich LDL-cholesterol v sére je okolo 0,52 mmol/l, bez nežiaducich účinkov. Majú z toho vlastne benefit. A tak vznikol záujem ísť s hladinou LDL-cholesterolu ešte nižšie, ktorý viedol k objavu PCSK9 inhibítorov. Inhibítory PCSK9 predstavujú potentnú triedu hypolipidemík, hladinu LDL-cholesterolu v sére znižujú o %. Aké sú dôsledky mutácie génu PCSK9? Za normálnych okolností funguje odstraňovanie LDL-cholesterolu z krvi tak, že sa častica LDL-cholesterolu naviaže na LDL-receptor na povrchu hepatocytu, následne prejde komplex LDL-cholesterolu a LDL-receptora v klatrínom obalenej vezikule do vnútra hepatocytu, kde sa v lyzozómome rozpadne. LDL-receptor sa následne vráti do bunkovej membrány, aby sa naň mohla naviazať ďalšia častica LDL-cholesterolu. Naviazanie proteínu PCSK9 na komplex LDL-cholesterolu a LDL-receptora vedie k deštrukcii nielen LDL-cholesterolu, ale aj LDL-receptora v lyzozóme. Získanie funkcie génu PCSK9 vedie k zníženiu počtu LDL-receptorov, zníženiu metabolizmu LDL-cholesterolu a zvýšeniu hladiny LDL-cholesterolu v sére. Naopak, strata funkcie PCSK9 vedie k zvýšeniu počtu LDL-receptorov, zvýšeniu metabolizmu LDL-cholesterolu a zníženiu hladiny LDL-cholesterolu v sére. V štúdii JUPITER, publikovanej P. M. Ridkerom a spol. v roku 2016 v časopise European Heart Journal, bolo možné na základe redukcie LDL-cholesterolu po liečbe statínom vo vysokej intenzite rozdeliť do štyroch skupín: 1. Žiadna redukcia/ zvýšenie LDL-cholesterolu. 2. Zníženie LDL-cholesterolu o < 40 %. 3. Zníženie LDL-cholesterolu o %. 4. Zníženie LDL-cholesterolu o > 60 %. V prvých dvoch skupinách je možné očakávať najväčší teoretický benefit z PCSK9 inhibítora (n = [34,8 %]). V tretej skupine je možné očakávať stredný teoretický benefit z PCSK9 inhibítora (n = [45,2 %]). Vo štvrtej skupine je možné očakávať najmenší teoretický benefit z PCSK9 inhibítora (n = [20,0 %]). Prehľad programu klinického skúšania alirokumabu zahŕňa 14 globálnych štúdií fázy 3 zahŕňajúcich viac ako pacientov vrátane populácie s familiárnou hypercholesterolémiou, populácie s hypercholesterolémiou vo vysokom kardiovaskulárnom riziku a ďalších populácií vo viac ako výskumných centrách. (Obrázok 4) Obrázok 4 V štúdii ODYSSEY COMBO I, publikovanej D. J. Kereiakesom a spol. v roku 2015 v časopise American Heart Journal, boli pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom na maximálne tolerovanej dávke statínov s/bez inej hypolipidemickej liečby, ktorí nedosahovali cieľové hodnoty LDL-cholesterolu (t.j. 1,8 mmol/l [70 mg/dl] alebo 2,6 mmol/l [100 mg/dl]) randomizovaní na alirokumab v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne versus placebo s.c. každé 2 týždne. Pacienti v obidvoch ramenách boli na diéte (NCEP-ATPIII liečebné zmeny životného štýlu [TLC] alebo ekvivalent) plus statíne v maximálne tolerovanej dennej dávke s/bez inej hypolipidemickej liečby. Priemerný východiskový LDL-cholesterol v ramene s alirokumabom v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne bol 2,59 mmol/l (100,3 mg/dl) v ramene s placebom s.c. každé 2 týždne 2,70 mmol/l (104,6 mg/dl). Zvýšenie dávky podľa protokolu bolo možné v závislosti od LDL-cholesterolu v 8. týždni. V 12. týždni bola dávka zvýšená na 150 mg s.c. každé 2 týždne u 82 (18,4 %) pacientov liečených dlhšie ako 12 týždňov. V 24. týždni bol hodnotený primárny cieľový ukazovateľ. V 52. týždni bola dvojito zaslepená liečba ukončená. Primárnym cieľom bolo preukázať zníženie LDL-cholesterolu pomocou alirokumabu ako pridanej terapie k stabilnej, maximálne tolerovanej dennej dávke statínov s/bez inej hypolipidemickej liečby versus placebo. Percentuálna zmena LDL-cholesterolu a iných lipidových parametrov v porovnaní s východiskovou hladinou v 24. týždni bola nasledovná: V ITT populácii došlo k poklesu LDL-cholesterolu o 45,9 % (p < 0,0001), non-hdl-cholesterolu o 37,5 % (p <0,0001), Apo B o 35,8 % (p < 0,0001) a Lp (a) o 14,6 % (p < 0,0001). V on treatment populácii došlo k poklesu LDL-cholesterolu o 49,9 % (p < 0,0001), non-hdl-cholesterolu o 40,4 % (p < 0,0001), Apo B o 37,5 % (p < 0,0001) a Lp (a) o 17,3 % (p < 0,0001). Alirokumab viedol v 24. týždni k 48 % zníženiu LDL-cholesterolu oproti východiskovej hodnote, ktoré sa udržiavalo 52 týždňov. (Obrázok 5) Obrázok 5 Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu 1,81 mmol/l v 24. týždni v ramene s alirokumabom versus v ramene s placebom, bol v ITT populácii 75,0 % versus 9,0 % (p <0,0001) a v on treatment populácii 77,5 % versus 8,0 % (p <0,0001). Kľúčové body štúdie ODYSSEY COMBO I boli nasledovné: Všetci pacienti mali vysoké kardiovaskulárne riziko 78 % malo anamnézu ICHS, 45 % malo DM, 61,7 % užívalo statíny vysokej intenzity a 38,3 % malo inú hypolipidemickú liečbu. Alirokumab viedol k 48 % zníženiu LDL-cholesterolu v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré sa udržiavalo 52 týždňov. V 24. týždni došlo k redukcii ďalších lipidových parametrov - non-hdl-cholesterolu o 37,5 %, ApoB o 35,8 % a Lp (a) o 14,6 %. 75 % pacientov liečených alirokumabom dosiahlo hladiny LDL-cholesterolu <1,8 mmol/l (70 mg/dl). V závere svojej prednášky prof. Murín pripomenul, že viaceré pracoviská v SR spolupracujú na štúdii ODYSSEY OUTCOMES, ktorej plánované ukončenie je na budúci rok pacientov na maximálne účinnej tolerovanej dávke statínov (atorvastatín v dávke mg, rosuvastatín v dávke mg) alebo pacienti s intoleranciou statínov v nej boli po fáze nábehu zahŕňajúcej skríningovú návštevu a návštevu na zaškolenie injekčného podávania randomizovaní na alirokumab v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne s potenciálom zvýšenia dávky do 150 mg s.c. každé 2 týždne + placebo p.o. (jednorazová injekcia 1 ml s použitím naplneného pera pre podávanie samotným

4 pacientom) (n = 9 000) versus placebo s.c. (n = 9 000). Pacienti v obidvoch ramenách súčasne dodržiavali diétu NCEP-ATP III TLC alebo jej ekvivalent. Populáciu tvorili pacienti 4 až 52 týždňov po akútnom koronárnom syndróme (AKS) vo veku 40 rokov. Vstupné kritéria pre lipidy boli LDL-cholesterol 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alebo Apo B 0,8 mmol/l (80 mg/dl) alebo non-hdl-cholesterol 2,59 mmol/l (100 mg/dl). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol zložený ukazovateľ srdcovej smrti, nefatálneho IM, cievnej mozgovej príhody a vysoko rizikovej nestabilnej anginy pectoris s potrebou hospitalizácie. Prof. Murín citoval Nai Ching, prvý čínsky medicínsky text, pochádzajúci od Huang Dee z roku 2600 pr. n. l.: Vynikajúci lekár chce prevenciu ochorenia. Dobrý lekár lieči ochorenie skôr, než sa navonok prejaví. Inferiórny lekár lieči ochorenie v plnom rozkvete. MUDr. Dávid Martinický, PhD. Čo prinesie alirokumab do klinickej praxe na Slovensku? Odpoveď na túto otázku prinesol vo svojej prednáške prof. MUDr. D. Pella, PhD. z I. internej kliniky UPJŠ LF a UNLP Košice. Ako uviedol v jej úvode, alirokumab je plne humánna monoklonálna protilátka (mab), ktorá inhibuje aktivitu PCSK9 na úrovni komplexu LDL-cholesterol/LDL-receptor. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bol stredný zjavný polčas alirokumabu v rovnovážnom stave 17 až 20 dní u pacientov užívajúcich alirokumab ako monoterapiu a bol znížený na 12 dní po podaní so statínom. Tento rozdiel však nie je klinicky významný a nemá vplyv na odporúčania dávkovania. Polčas 17 až 20 dní umožňuje podkožné podávanie raz za dva týždne. Alirokumab sa s vysokou afinitou a špecifickosťou viaže na proteín PCSK9. Alirokumab nie je imunomodulačná monoklonálna protilátka (mab). Ako väčšina terapeutických monoklonálnych protilátok, aj tu ide o molekulu IgG1. Alirokumab je ľudská IgG1 mab a skladá sa z 2 disulfidových viazaných humánnych ťažkých reťazcov, z ktorých každý je kovalentne spojený prostredníctvom disulfidovej väzby s humánnym ľahkým kappa reťazcom. Alirokumab obmedzuje voľný PCSK9 v závislosti od koncentrácie. Po jedinom podkožnom podaní došlo k maximálnemu potlačeniu voľného PCSK9 do 4 až 8 hodín. Ako dokáže alirokumab inhibovať aktivitu PCSK9? Bez inhibície PCSK9 sa PCSK9 viaže na LDL-receptor (LDLR) na hepatocytoch. Zníženie hladín LDLR pomocou PCSK9 vedie k vyšším hladinám LDL-cholesterolu v krvi. Väzba PCSK9 podporuje degradáciu LDLR v pečeni. S inhibíciou PCSK9 alirokumab zabraňuje väzbe PCSK9 na LDLR. Recyklácia LDLR prebieha normálne. Zvýšením počtu LDLR dostupných na odstraňovanie LDL-cholesterolu alirokumab vedie k zníženiu LDL-cholesterolu (obrázok 1). Obrázok 1 Prof. Pella poukázal na synergické pôsobenie statínov a alirokumabu. Inhibítory PCSK9 zosilňujú účinky statínov zvýšením expresie LDLR na povrchu buniek. Súčasné podávanie inhibítorov PCSK9 so statínmi znižuje plazmatické hladiny LDL-cholesterolu cez zvýšenú expresiu LDLR proteínu na bunkovom povrchu (obrázok 2). Statíny zvyšujú expresiu proteínov LDLR aktiváciou sterolového regulačného prvku proteín viažucej transkripcie (SREBP). Hladiny PCSK9 sa zvyšujú pomocou SREBP a sprostredkúvajú degradáciu LDLR. Inhibítory PCSK9 zvyšujú účinky statínov zvýšením expresie LDLR na bunkovom povrchu.

5 Obrázok 2 Obrázok 3 Klinický program ODYSSEY mal mnoho cieľov a zahŕňal veľký počet pacientov. Tvorilo ho 10 multicentrických štúdií fázy 3. V 8 štúdiách došlo k zvýšeniu dávky alirokumabu zo 75 mg každé 2 týždne na 150 mg každé 2 týždne na podklade dosiahnutia vopred špecifikovaného konkrétneho cieľa (hladiny LDL-cholesterolu v 8. týždni). Vo 2 štúdiách všetci pacienti začali s dávkou 150 mg každé 2 týždne. Všetkých 10 štúdií malo rovnaký primárny cieľ: úroveň percentuálnej zmeny hladiny LDL-cholesterolu oproti východiskovému stavu v 24. týždni. V klinických štúdiách fázy 3 bolo randomizovaných pacientov, väčšina z nich bola na maximálnej tolerovanej dávke statínov. 5 štúdií bolo kontrolovaných placebom. 5 štúdií bolo kontrolovaných ezetimibom. Na užívanie alirokumabu bolo randomizovaných 3188 pacientov. 97 % pacientov (n = 5 137) malo veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko, 64 % pacientov (n = 3 389) malo ischemickú chorobu srdca (ICHS) a 31 % pacientov (n = 1 642) malo komorbiditu diabetes mellitus (DM). Kategórie pacientov sa mohli prekrývať. Účinok alirokumabu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený. V štúdii ODYSSEY LONG TERM boli zaradení pacienti s primárnou hypercholesterolémiou vo vysokom alebo veľmi vysokom kardiovaskulárnom riziku na maximálne tolerovanej dávke statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby. Boli v nej randomizovaní na alirokumab v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne versus placebo s.c. každé 2 týždne. Priemerná východisková hladina LDL-cholesterolu v ramene s alirokumabom v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne bola 3,17 mmol/l (122,8 mg/dl). Priemerná východisková hladina LDL-cholesterolu v ramene s placebom s.c. každé 2 týždne bola 3,15 mmol/l (122,0 mg/ dl). Pacienti v obidvoch ramenách mali odporúčanú diétu (NCEP ATP III liečebné zmeny životného štýlu [TLC] alebo ekvivalent) plus statín na maximálne tolerovanej dávke s/bez inej hypolipidemickej liečby. Dvojito zaslepená liečba trvala 18 mesiacov. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť dlhodobú bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť alirokumabu. Randomizácia sa uskutočnila v 0. týždni, primárny cieľový ukazovateľ bol hodnotený v 24. týždni a dvojito zaslepená liečba bola ukončená v 78. týždni. Priemerné trvanie liečby bolo 70 týždňov, pričom väčšina pacientov bola liečená počas minimálne 52 týždňov. 80 % pacientov malo veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko a 20 % pacientov malo familiárnu hypercholesterolémiu (HeFH), užívali maximálne tolerované dávky statínov (68 % malo v anamnéze koronárnu chorobu srdca). Základné demografické údaje štúdie ODYSSEY LONG TERM uvádza obrázok 3. HeFH malo 16,8 % (n = 276) pacientov v ramene s alirokumabom (n = 1 553) versus 17,6 % (n = 139) pacientov v ramene s placebom (n = 788), anamnézu ICHS 67,9 % pacientov (n = 1055) versus 70,1 % pacientov (n = 552), anamnézu ekvivalentu ICHS 41,1 % pacientov (n = 639) versus 41,0 % pacientov (n = 323) a DM 2. typu 34,9 % pacientov (n = 542) versus 33,9 % pacientov (n = 267). 80 % pacientov liečených alirokumabom dosiahlo cieľové hodnoty pre LDL-cholesterol po 12. a 24. týždni. Podiel pacientov, ktorí dosiahli určené cieľové hodnoty LDL-cholesterolu po 12. týždni bolo 82,1 % v ramene s alirokumabom v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne (pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby) versus 7,2 % v ramene s placebom (pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby) bez ohľadu na kardiovaskulárne riziko (< 1,8 mmol/l [70 mg/dl]) a po 24. týždni 82,8 % versus 8,5 % pri cieľovej hladine podľa kardiovaskulárneho rizika (t.j. < 1,8 mmol/l [70 mg/dl] alebo < 2,6 mmol/l [100 mg/dl]), resp. 81,2 % versus 8,0 % bez ohľadu na kardiovaskulárne riziko (< 1,8 mmol/l [70 mg/dl]). Priemerná vstupná hladina LDL-cholesterolu bola 3,2 mmol/l (122 mg/ dl). V štúdii ODYSSEY LONG TERM viedol alirokumab k rýchlemu, výraznému a pretrvávajúcemu zníženiu hladín LDL-cholesterolu počas 52 týždňov. Priemerná zmena LDL-cholesterolu oproti východiskovému stavu v ramene s alirokumabom v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne (pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby) versus placebo (pri súčasnom užívaní statínu s/bez inej hypolipidemickej liečby) bola v 24. týždni -61,0 % versus +0,8 % (rozdiel -61,9 % pre alirokumab versus placebo; 95 % CI -64,3; -59,4; p < 0,001) a v 52. týždni -56,8 % versus +4,4 % (rozdiel -61,3 % pre alirokumab versus placebo). Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. týždni v ramene s alirokumabom v dávke 150 mg s.c. každé 2 týždne (plus maximálnou tolerovanou dávkou statínov) (n = 1 530) versus v ramene s placebom (plus maximálnou tolerovanou dávkou statínov) (n = 780) bola pri LDL-cholesterole v analýze populácie s cieľom liečiť (intention to treat, ITT) -61 % (priemerný absolútny rozdiel -74,2 mg/dl) versus 0,8 % a v analýze obmedzenej na časové obdobie, počas ktorého boli pacienti v skutočnosti liečení (on treatment) -62,8 % versus 0,7 %, celkovom cholesterole -37,8 % versus -0,3 %, non-hdl-cholesterole -51,6 % versus 0,7 %, Apo B -52,8 % versus 1,2 %, Lp (a) -29,3 % versus -3,7 %, triacylglyceroloch -15,6 % versus 1,8 %, HDL-cholesterole 4 % versus -0,6 % a Apo A-1 4 % versus 1,2 %. Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hodnoty LDL-cholesterolu v 24. týždni bol v ramene s alirokumabom versus v ramene s placebom pri cieľovej hladine podľa kardiovaskulárneho rizika (t.j. < 1,8 mmol/l [70 mg/dl] pri veľmi vysokom riziku, < 2,6 mmol/l [100 mg/ dl] pri vysokom riziku) 81 % versus 9 % (p < 0,0001) a pri cieľovej hladine bez ohľadu na kardiovaskulárne riziko (< 1,8 mmol/l [70 mg/dl]) 79 % versus 8 % (p < 0,0001). Vo výskyte nežiaducich účinkov nebol štatisticky signifikantný rozdiel medzi ramenom s alirokumabom (n = 1550) a ramenom s placebom (n = 788). Výskyt reakcie v mieste vpichu bol štatisticky nesignifikantne vyšší v ramene s alirokumabom ako v ramene s placebom (5,9 % versus 4,2 %). Post-hoc analýza MACE poukázala na signifikantný 48 % pokles MACE pri liečbe alirokumabom oproti kontrolnej skupine (HR 0,52; 95 % CI 0,31 0,90; p = 0,02). (obrázok 4) V klinických štúdiách fázy 3 s alirokumabom bolo randomizovaných pacientov, z ktorých väčšina bola na maximálnej tolerovanej dávke statínov. 97 % pacientov malo vysoké kardiovaskulárne riziko. 26 % pacientov (n = 1377) malo HeFH. 6 % pacientov (n = 314) netolerovalo statín. Všetko, čo je potrebné vedieť o statínovej intolerancii,

6 Obrázok 4 V štúdii ODYSSEY ALTERNATIVE boli pacienti s dokázanou statínovou intoleranciou (pacienti s intoleranciou statínov boli definovaní ako tí, ktorí prestali užívať najmenej 2 statíny [aspoň 1 v najnižšej schválenej dávke] a mali príznaky súvisiace s kostrovým svalstvom) randomizovaní na alirokumab v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne + placebo p.o. raz denne versus ezetimib v dávke 10 mg p.o. raz denne + placebo s.c. každé 2 týždne versus atorvastatín v dávke 20 mg p.o. raz denne + placebo s.c. každé 2 týždne (znovunastavenie na liečbu). Priemerná východisková hladina LDL-cholesterolu bola v ramene s alirokumabom v dávke 75 mg s.c. každé 2 týždne (dávka bola zvýšená na 150 mg s.c. každé 2 týždne u 54 [49,5 %] pacientov liečených dlhšie ako 12 týždňov) + placebom p.o. raz denne 4,94 mmol/l (191,1 mg/dl), v ramene s ezetimibom v dávke 10 mg p.o. raz denne + placebom s.c. každé 2 týždne 5,02 mmol/l (194,2 mg/dl) a v ramene s atorvastatínom v dávke 20 mg p.o. raz denne + placebom s.c. každé 2 týždne 4,84 mmol/l (187,3 mg/dl). Pacienti vo všetkých troch ramenách boli na diéte (NCEP-ATP III TLC alebo ekvivalent) plus základnú hypolipidemickú liečbu (okrem statínov, ryže s červenými kvasnicami a ezetimibu). Kontrolná línia statínu bola zahrnutá naslepo pre ďalšie potvrdenie diagnózy intolerancie statínov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti alirokumabu u pacientov s dokázanou intoleranciou statínov a stredným až veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Primárny cieľový ukazovateľ bol hodnotený v 12. týždni po randomizácii. Dvojito zaslepená liečba sa skončila v 24. týždni po randomizácii. Základné demografické údaje uvádza obrázok 5. Obrázok 5 je možné nájsť vo voľne dostupnom článku Statin intolerance an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel, publikovaného M. Banachom a spol. v roku 2015 v časopisoch Expert Opinion on Drug Safety a Archives of Medical Science. Pokiaľ ide o nežiaduce účinky statínov, v randomizovaných kontrolovaných štúdiách (randomized controlled trials, RCT) je incidencia statínovej myopatie 5 % (zvyčajne okolo 3 %). Ďalšími možnými nežiaducimi účinkami sú svalové symptómy, bolesti hlavy, poruchy spánku, dyspepsia, nauzea, kožné zmeny, alopécia, erektilná dysfunkcia, gynekomastia a artritída. Prevalencia tzv. statínovej intolerancie je asi %, avšak len u veľmi malého počtu pacientov (< 1 %) dochádza k vývoju závažných nežiaducich účinkov, ako sú myopatia, myozitída alebo rabdomyolýza. Statínová intolerancia sa v individuálnych prípadoch definuje ako vedľajšie účinky (symptómy, príznaky, resp. laboratórne abnormality), ktoré lekár a/alebo pacient pripisuje statínovej terapii. Statínová intolerancia je definovaná ako neschopnosť tolerovať dva statíny, z nich jeden v najnižšej dávke. Pacient sa spravidla sám rozhodne prerušiť terapiu alebo znížiť dávku. Lekár prerušenie, resp. ukončenie terapie indikuje zväčša až pri objavení sa laboratórnych odchýlok alebo pri závažných symptómoch. Najzávažnejším nežiaducim účinkom, ktorý môže lekár pacientovi spôsobiť, je nesprávne vysadenie statínovej liečby. Podľa možnosti by mali byť pacienti na statínoch ponechaní, zdôraznil prof. Pella. Anamnézu ICHS malo 20,8 % pacientov v ramene s alirokumabom (n = 126) versus 43,2 % pacientov v ramene s ezetimibom (n = 125) versus 44,4 % pacientov v ramene s atorvastatínom (n = 63). DM 2. typu malo 28,6 % pacientov v ramene s alirokumabom (n = 126) versus 19,2 % pacientov v ramene s ezetimibom (n = 125) versus 23,8 % pacientov v ramene s atorvastatínom (n = 63). Priemerná zmena LDL-cholesterolu od východiskovej hodnoty bola v 24. týždni -45,0 % v ramene s alirokumabom versus -14,6 % v ramene s ezetimibom (priemerný rozdiel v účinku oproti ezetimibu v percentuálnej zmene LDL-cholesterolu od východiskovej hodnoty bol -30,4 % (95 % CI -36,6 % ; -24,2 %; p < 0,0001). V 12. týždni (pred zvýšením dávky) 34,9 % pacientov dosiahlo hladinu LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) (žiadny na ezetimibe). Medzi pacientmi, ktorým sa dávka zvýšila v 12. týždni, dosiahlo ďalších 3,6 % zníženie LDL-cholesterolu v 24. týždni. Medzi nežiaducimi účinkami, vyskytujúcimi sa u 5 % pacientov v akejkoľvek skupine (alirokumab, ezetimib, atorvastatín), boli bolesť svalov, zápal nosohltana, bolesti kĺbov, infekcia horných dýchacích ciest, bolesti hlavy, únava, svalové kŕče, bolesti chrbta, parestézie, vracanie a svalová slabosť. Svalové kŕče sa vyskytli u 4,0 % pacientov na alirokumabe oproti 7,3 % pacientov na ezetimibe a 11,1 % pacientov na atorvastatíne. Miera výskytu nežiaducich účinkov súvisiacich s kostrovým svalstvom bola štatisticky významne nižšia pri alirokumabe oproti atorvastatínu (HR 0,61; 95 % CI 0,38-0,99; p = 0,042). Podobný trend bol pozorovaný pri alirokumabe oproti ezetimibu (HR 0,71; 95 % CI 0,47-1,06; p = 0,096), ale nedosiahol hranicu štatistickej významnosti. Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. týždni bola pri alirokumabe v dávke 75 mg/150 mg (n = 126) versus pri ezetimibe (n = 122) pre LDL-cholesterol v analýze ITT -45 % (priemerná absolútna zmena -2,17 mmol/l) versus -14,6 %, pre LDL-cholesterol v analýze on treatment -52,2 % versus -17,1 %, pre celkový cholesterol -31,8 % versus -10,9 %, pre non-hdl-cholesterol -40,2 % versus -14,6 %, pre Apo B -36,3 % versus -11,2 %, pre Lp (a) -25,9 % versus -7,3 %, pre triacylglyceroly -9,3 % versus 3,6 % a pre HDL-cholesterol 7,7 % versus 6,8 %. Priemerná východisková hodnota LDL-cholesterolu bola 4,94 mmol/l (191,1 mg/dl) v ramene s alirokumabom a 5,02 mmol/l (194,2 mg/dl) v ramene s ezetimibom. Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové hladiny LDL-cholesterolu v 24. týždni bol pri alirokumabe v dávke 75 mg/150 mg versus ezetimibe v analýze ITT 42 % versus 4 % (p < 0,0001) a v analýze on treatment 51 % versus 6 % (p < 0,0001). Výrazne viac pacientov netolerujúcich statíny dosiahlo cieľové hladiny LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l alebo < 2,6 mmol/l (v závislosti od kardiovaskulárneho rizika) pri alirokumabe oproti ezetimibu. Závery štúdie ODYSSEY AL- TERNATIVE boli nasledovné: Alirokumab znížil hladiny LDL-cholesterolu v 24. týždni o 45 % oproti východiskovému stavu s absolútnym znížením LDL-cholesterolu o 2,48 mmol/l (96 mg/dl). Aj napriek veľmi vysokej východiskovej hladine LDL-cholesterolu približne 4,9 mmol/l (190 mg/dl) viac ako 40 % pacientov na alirokumabe dosiahlo cieľovú

7 hodnotu LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) alebo < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) (oproti 4 % pacientov s ezetimibom). Nežiaduce svalové účinky sa vyskytli významne menej v skupine s alirokumabom oproti atorvastatínu (33 % versus 46 %; p = 0,042) a boli viditeľné už po 4 týždňoch liečby. Alirokumab je jediný inhibítor PCSK9 s preukázanou účinnosťou a bezpečnosťou v rôznych iniciálnych dávkach. Dve iniciálne dávky v klinických štúdiách fázy 3 boli odporúčaná úvodná dávka 75 mg s.c. každé 2 týždne so zvýšením na 150 mg s.c. každé 2 týždne v prípade potreby alebo 150 mg s.c. každé 2 týždne. Zvyčajná iniciálna dávka je 75 mg podávaná podkožne raz za 2 týždne, keďže väčšina pacientov dosiahne dostatočné zníženie hladiny LDL-cholesterolu s dávkou alirokumabu 75 mg. Celkovú bezpečnostnú analýzu programu ODYS- SEY (4 štúdie fázy 2 a 10 štúdií fázy 3) uvádza obrázok 6. Obrázok 6 Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky alirokumabu boli lokálne reakcie v mieste vpichu, príznaky ochorenia horných dýchacích ciest a pruritus. Výskyt vybraných nežiaducich účinkov vrátane výskytu prerušenia liečby v ramene s alirokumabom (pri základnej liečbe statínom) versus v ramene s placebom (pri základnej liečbe statínom) bol nasledovný: celkové alergické reakcie 8,1 % versus 7,0 %, lokálne reakcie v mieste vpichu (frekvencia prerušenia liečby v dôsledku lokálnych reakcií v mieste vpichu injekcie) 6,1 % (0,2 %) versus 4,1 % (0,3 %), frekvencia prerušenia liečby kvôli nežiaducim účinkom na kostrové svalstvo 0,4 % versus 0,5 % (v piatich placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov, ktorí mali maximálne tolerovanú dávku statínov. Celkové alergické reakcie boli pri liečbe alirokumabom hlásené častejšie ako v skupine užívajúcej placebo, najmä kvôli rozdielom vo výskyte svrbenia. Pozorované prípady svrbenia boli zvyčajne mierne a prechodné. Terapeutické indikácie alirokumabu sú nasledovné: Alirokumab je indikovaný u dospelých jedincov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte: * v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDL-cholesterolu na statínoch alebo; * samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný. Indikačné obmedzenie alirokumabu je nasledovné: Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov po zlyhaní hypolipidemickej liečby v maximálnych tolerovaných dávkach v trvaní minimálne 7 mesiacov (6 mesiacov liečby statínom a 1 mesiac liečby ezetimibom) alebo v trvaní minimálne 1 mesiac s ezetimibom u pacientov s dokumentovanou intoleranciou alebo kontraindikáciou statínov: * s non-familiárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, ktorí majú invazívnym alebo neinvazívnym vyšetrením (napr. koronarografia, záťažová echokardiografia, USG) dokumentované kardiovaskulárne ochorenie, AKS (predchádzajúci infarkt myokardu alebo nestabilnú angínu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu), chronickú ICHS, ischemickú náhlu CMP, periférne arteriálne ochorenie alebo revaskularizačné výkony na koronárnych (PCI alebo CABG) a ostatných artériách, a u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 4 mmol/l; * s non-familiárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou a veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, t.j. s najmenej dvomi predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi príhodami alebo polyvaskulárnym ochorením, a u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 3,5 mmol/l; * s familiárnou hypercholesterolémiou (FH) a vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, ktorí majú invazívnym alebo neinvazívnym vyšetrením (napr. koronarografia, záťažová echokardiografia, USG) dokumentované kardiovaskulárne ochorenie, AKS (predchádzajúci infarkt myokardu alebo nestabilnú angínu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu), chronickú ischemickú chorobu srdca, ischemickú náhlu CMP, periférne arteriálne ochorenie alebo revaskularizačné výkony na koronárnych (PCI alebo CABG) a ostatných artériách, alebo s veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnej príhody, t.j. s najmenej dvomi predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi príhodami alebo polyvaskulárnym ochorením, a u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 3,5 mmol/l; * s FH bez kardiovaskulárneho ochorenia, u ktorých pretrváva hladina LDL-cholesterolu 5 mmol/l. Podmienkou hradenej liečby je abstinencia alkoholu, fajčenia a nedostatočný efekt minimálne trojmesačného diétneho stravovania s nízkym obsahom cholesterolu a živočíšnych tukov spolu s trojmesačným pravidelným telesným cvičením. Pri hodnotách BMI nad 30 kg/m 2 je podmienkou začiatku hradenej liečby hypolipidemikami pokles hmotnosti najmenej o 3 kg po trojmesačnom diétnom režime. Ak po mesačnej liečbe nedôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. Ako uviedol na záver prof. Pella, guidelines ponúkajú širšie uplatnenie alirokumabu v porovnaní so slovenským indikačným obmedzením. Relatívne vysoká cena je však dôvodom pre takýto začiatok. Cenné je, že sme v SR vôbec začali, aj statíny prežívali neľahký štart. Lekár by mal každého potenciálneho kandidáta na liečbu alirokumabom starostlivo vyšetriť, pretože tak ako je v súčasnosti mnoho pacientov nedostatočne liečených, tak je zrejme aj veľká časť z nich vhodná práve na liečbu alirokumabom. MUDr. Dávid Martinický, PhD.

8 AD test otázky a možnosti odpovedí na základe prednášok prezentovaných na odbornom seminári Otvorenie novej kapitoly v liečbe pacienta s dyslipoproteinémiou Vaše odpovede z AD testu vyznačte na e-learningovej stránke v sekcii AD testy v termíne od 15. februára 2017 do 15. júna 2017 Kredity budú pripočítané na Váš účet v elektronickom kreditnom systéme CME. 1. Vyberte správne tvrdenie: a) PCSK9 majú všetci ľudia. b) Rizikový marker je charakteristika človeka obvykle z mladosti v asociácii s neskorším ochorením. c) Ak vieme rizikový marker ovplyvniť a pacienta ochrániť, stane sa rizikovým faktorom (artériová hypertenzia, dyslipoproteinémia, glykémia a pod.). d) Štúdia Treating to New Targets (TNT) bola prvou veľkou štúdiou, ktorá preukázala priaznivé klinické výsledky (znížené riziko mortality a vaskulárnych príhod) zo zníženia cholesterolu simvastatínom. 2. Vyberte nesprávne tvrdenie: a) Napriek liečbe štandardnou terapiou má veľká väčšina pacientov s hypercholesterolémiou naďalej nedostatočne kontrolovanú hladinu LDL-cholesterolu a pretrvávajúce riziko kardiovaskulárneho ochorenia. b) Z pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom 76 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl). c) Z pacientov so statínovou intoleranciou 80 % nedosahuje cieľ LDL-cholesterolu 2,59 mmol/l ( 100 mg/dl). d) Z pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) 79 % nedosahuje cieľ LDLcholesterolu 2,59 mmol/l ( 100 mg/dl). 3. Z výsledkov statínových štúdií vyplynulo: a) Zníženie relatívneho rizika kardiovaskulárnych príhod nie je úmerné absolútnemu poklesu sérového LDL-cholesterolu. b) Statíny sú zle tolerované a ich potenciálne riziko presahuje benefit. c) Absolútny benefit zo statínov koreluje s bazálnym rizikom (čím je vyššie, tým je i benefit vyšší). d) Aj osoby s nižšou hladinou LDL-cholesterolu majú benefit zo statínov (v dlhšom čase, a za vyššiu ekonomickú cenu). 4. Výhodami statínov (dobrými stránkami) sú: a) Vysoká účinnosť. b) Dnes už nízka cena. c) Dobrá tolerancia. d) Nevšímanie si reziduálneho rizika. 5. Vyberte správne tvrdenie o štúdii ODYSSEY COMBO I: a) Všetci pacienti mali vysoké kardiovaskulárne riziko 78 % malo anamnézu ICHS, 45 % malo DM, 61,7 % užívalo statíny vysokej intenzity a 38,3 % malo inú hypolipidemickú liečbu. b) Alirokumab viedol k 48 % zníženiu LDL-cholesterolu v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré sa udržiavalo 52 týždňov. c) V 24. týždni došlo k redukcii ďalších lipidových parametrov - non-hdl-cholesterolu o 37,5 %, ApoB o 35,8 % a Lp (a) o 14,6 %. d) 75 % pacientov liečených alirokumabom dosiahlo hladiny LDLcholesterolu < 1,8 mmol/l (70 mg/dl). 6. Pre alirokumab platí: a) Alirokumab je humanizovaná monoklonálna protilátka (mab), ktorá inhibuje aktivitu PCSK9 na úrovni komplexu LDLcholesterol/LDL-receptor. b) Polčas 17 až 20 dní umožňuje 2- týždňové podkožné podávanie. c) Alirokumab sa s vysokou afinitou a špecifickosťou viaže na proteín PCSK9. d) Ako väčšina terapeutických monoklonálnych protilátok, aj tu ide o molekulu IgG4. 7. Vyberte správne tvrdenie o klinickom programe ODYSSEY: a) Tvorilo ho 10 multicentrických štúdií fázy 3. b) 97 % pacientov (n = 5 137) malo ischemickú chorobu srdca (ICHS). c) 64 % pacientov (n = 3 389) malo veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko. d) 31 % pacientov (n = 1 642) malo komorbiditu diabetes mellitus (DM). 8. Pre nežiaduce účinky statínov platí: a) V randomizovaných kontrolovaných štúdiách (randomized controlled trials, RCT) je incidencia statínovej myopatie 50 % (zvyčajne okolo 30 %). b) Možnými nežiaducimi účinkami statínov sú svalové symptómy, bolesti hlavy, poruchy spánku, dyspepsia, nauzea, kožné zmeny, alopécia, erektilná dysfunkcia, gynekomastia a artritída. c) Prevalencia tzv. statínovej intolerancie je asi %, avšak len u veľmi malého počtu pacientov (< 1 %) dochádza k vývoju závažných nežiaducich účinkov, ako sú myopatia, myozitída alebo rabdomyolýza. d) Statínová intolerancia je definovaná ako neschopnosť tolerovať tri statíny, z nich dva v najnižšej dávke. 9. Alirokumab je indikovaný: a) U dospelých jedincov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDLcholesterolu na statínoch. b) U dospelých jedincov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný. c) U detí s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte v kombinácii so statínmi alebo so statínmi a inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorým sa nedarí dosiahnuť cieľové hladiny LDLcholesterolu na statínoch. d) U detí s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotná familiárna aj nefamiliárna forma) alebo so zmiešanou dyslipidémiou ako doplnok k diéte samostatný alebo v kombinácii s inou hypolipidemickou liečbou u pacientov, ktorí netolerujú statíny, alebo u ktorých je statín kontraindikovaný. 10. Pre indikačné obmedzenie alirokumabu patrí: a) Podmienkou hradenej liečby je abstinencia alkoholu, fajčenia a nedostatočný efekt minimálne trojmesačného diétneho stravovania s nízkym obsahom cholesterolu a živočíšnych tukov spolu s trojmesačným pravidelným telesným cvičením. b) Pri hodnotách BMI nad 30 kg/m 2 je podmienkou začiatku hradenej liečby hypolipidemikami pokles hmotnosti najmenej o 3 kg po trojmesačnom diétnom režime. c) Ak po mesačnej liečbe nedôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou. d) Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne. SACS.ALI